PREFORMULACI ON DE MEDICAMENTOS

Mgt. Anah Cardona Rivero

La Preformulacin implica la realizacin de diferentes estudios destinados a conocer la compatibilidad de los componentes de una forma farmacutica, que frecuentemente esta supeditada a exigencias clnicas. Todos los componentes se eligen de manera

Justificacin de la prefomulacin
Mejorar las caractersticas organolpticas

Evitar la degradacin por agente externos

Proteger al frmaco de una degradacin temprana en el organismo

Controlar el proceso de liberacin del principio activo Distribucin selectiva de

Facilitar la incorporacin del frmaco directamente a la sangre u otros tejidos Formas farmacuticas para otras vas de

Conocimientos en
Qumicas , ficos ,biofarmaceutic os,y proceso tecnologico

Medicament os:seguros estables y eficaces

Estudios :
Pureza.

Solubilidad
Capacidad de absorcin.

Estabilidad

Perfil biofarmace utico Farmacocin tico

Compatibilidad con excipientes

especificas de la forma

PUREZA:
Que determina lmites mximos permitidos de las impurezas habituales de los componentes. Ya que puede existir el contenido de sales, compuestos orgnicos, metales

Grado de pureza. Variaciacin en los diferentes lotes Impurezas inorgnicas: cloruros, sulfatos, fosfatos y metales pesados. Producidos en los procesos de extraccin etc. Consignados en las farmacopeas.

Impurezas constituidas por productos estructuralmente relacionados al principio activo. Se pueden detectar en estudios de estabilidad acelerada: determinar contaminantes que se generan por degradacin Realizar estudios

Impurezas de medicamentos obtenidos por DNA r

Protenas, hidratos de carbono y cidos nucledos. Productos de contaminacin vrica, bacteriana y fngica. Endotoxinas. Dmeros y polmeros junto con productos de degradacin

Mayor problema con los antibiticos. Mtodos de evaluacin: puntos de fusin, anlisis

SOLUBILIDAD

Baja solubilidad , problema para la preparacin de la formulacin farmacutica. Compromete la absorcin del Frmaco. Mayor dificultad si la solubilidad de la sustancia en agua es menor al 1% en el rango de pH de 1-7 a

Solubilidad vs velocidad de disolucin, ecuacin de NOYES WHITNEY dC/dT = KA(SC)

Perfil pH solubilidad

Morfologa cristalina.

Frmacos : cidos o bases dbiles. Parcialmente disociados. Ecuacin de Henderson Hasselbach:

Aplicaciones: Determinare el pKa del frmaco a partir de la evaluacin de la forma ionizada/ forma no ionizada en funcin del pH Predecir la solubilidad en funcin del pH cuando se conoce la solubilidad intrnseca y el pKa Facilitar la seleccin de posibles sales y predecir sus caractersticas de solubilidad.

Los Pas y los excipientes pueden estar en forma cristalina o amorfa Diferentes disposiciones moleculares en estado slido con diferentes formas polimrficas Cambios de solubilidad , punto de fusin, comportamiento ptico estabilidad con importantes implicancias

Varias formas polimrficas solo una de ellas es termodinamicamente mas estable en condiciones de P y T. Transformaciones polimorficas no deseables se presentan en operaciones unitarias de pulverizado, mezclado, granulacin: por ejempl: digoxina, teofilina, espironolactona, estradiol. Cambios de disolventes, modificaciones de la T| o de la velocidad de enfriamiento. Mtodos: microscopia, espectroscopia infrarroja, difraccin de rayos X analisis

ESTADO DE HIDRATACION

Cristalizacin de frmacos: redes cristalinas de solvatos con una estequiometria fija. Solvatadas o hidratadas cuando el solvente es el agua. Formas anhidras mejor solubilidad, Por ejemplo: ampicilina, cafeina, teofilina. Diferentes velocidades de disolucin. Tcnicas: termogravimtrico , trmico diferencial y difraccin

TAMAO DE PARTCULA Impacto : en el proceso tecnolgico: tanto PA como excipientes.

Influye en:

Propiedades organolpticas. Uniformidad de contenido. Estabilidad fsica y qumica. Propiedades reolgicas. Velocidades de disolucin.

Velocidad de absorcin. Frmacos poco hidrosolubles aumentan su velocidad de disolucin. Estudios de evolucin de niveles sricos vs tamao de partcula. Tcnicas:

Mtodos pticos: microscopia, ultramicroscopia. Mecnicos: tamizacin filtracin Gravitacionales: sedimentacin ultrafiltracin. Osmticos: difusin osmometra. Adsorcin: desorcin trmica. Conductimtricos. Analizador modular de partculas.

METODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDAD Formacin de sales.

Formacin de sales. Mejora la estabilida d de los cidos y base

Modificaci ones Mtodos fisicoqu micos Mtodos qumicos .

Solubilidad Sales con baja solubilidad: adecuadas paras suspensione so formulacin de liberacin sostenida Sales solubles para

Estabilidad de Compatibilidad Velocidad Coeficiente de frmacos fisiolgica de reparto disolucin El tipo de sal Evitar formada : al Equilibrio cambios Mayor condicionar el bruscos de velocidad pH del medio entre la pH que los forma donde se Tanto del frmacos administra ionizada puede tener frmaco no y no como de los implicancias salificado ionizada. s fisiolgicas. recipientes.

METODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDAD Cosolvencia

La solubilidad Seleccin de un Inconvenient depende de la solvente. polaridad del soluto es: El ms utilizado el con respecto a los agua. solventes. Toxicidad, Uso de disolvente Tcnicas: constante no acuosos e dielctrica, tensin Precipitaci hidromiscible como superficial, balance n. cosolventes hidrofilia, lipofilia. Ejem: agua, etanol, Polaridad igual Incompatibil propilenglicol, soluto vs solvente idades. glicerol, polietilenglicol.

METODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDAD Complejacin

Formacin de complejos por interaccin intermolecular. Presenta estequiometria y cambios fisicoqumicos en la solubilidad.

METODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDAD Tensoactivos

Incrementar la solubilidad disminuyendo la tensin superficial. Los ms utilizados naturaleza no inica: los polisorbatos. Tambin se pueden utilizar mezclas

VELOCIDAD DE DISOLUCIN
Mtodo del disco rotativo: La velocidad y temperatur extensin de a, absorcin velocidad depende de la de disolucin y su agitacin , capacidad de pH, atravesar solubilidad membranas y rea de superficie activa

Durante la Preform Parmetros : Caractersticas ulacin fisicoqumicas se Superficie de intercambio entre la deben forma y el medio. conocer Naturaleza del medio de disolucin los Caractersticas del aparato de disolucin . perfiles Carctersticas de los excipientes y del de proceso tecnolgico. disoluci

El proceso global de disolucin se puede definir con la ecuacin de NOYES WHITHNEY Funcin de WEIBULL Parmetros para caracterizar
Tiempo de disolucin: 50 o 90%. Eficacia de disolucin: relacin entre el rea baja la curva del perfil completo de disolucin y el rea del rectngulo definido por el tiempo al que se alcanza la mxima disolucin y el porcentaje disuelto. Tiempo medio de disolucin relacin entere el rea complementaria del perfil de disolucin acumulado y la cantidad disuelta al tiempo mximo considerado.

Proceso de disolucin es un factor limitante puede establecerse correlacn in vitro- in vivo, til para la dosificacin.

ABSORBABILIDAD
Disolucin del principio activo en los fluidos biolgicos Transporte a travs de la biomenbranas.

Para frmacos solubles importante: tamao molecular, coeficiente de reparto y carga inica

Coeficiente de reparto

Constante de ionizacin

Permeabilidad a travs de las membranas biolgicas

Conocer la capacidad de absorcin. Establecer vas de administracin ms apropiadas
Tcnicas; estudios de permeabilidad: intestino invertido. Aclaramiento: cantidad acumulada transferida en 60 minutas por unidad de concentracin del frmaco en disolucin Retraso en el inicio del proceso de absorcin.

Carcter lipofilo de la molcula Trabajar in vivo: en colon de rata Variacin del P en funcin de un solvente oleoso

pH Ka: constante de ionizacin. Solubilidad lpdica de la fraccin no ionizada.

Ecuacin de HENDERSON _ HASSELLBAC H

Orientan sobre el comportamiento de ciertos promotores de la absorcin, el mecanismo implicado en el transporte y la fijacin de frmacos en la pared intestinal

ESTABILIDAD

Los estudios deben encaminarse: a la caraceterizacin de la estabilidad, y medidas para mejorar la estabilidad. Estudio de las reacciones qumica que producen alteracin: siendo las ms importantes la hidrlisis y oxidacin. Para combatir estas reacciones qumicas.
Ajustar

el pH. Control de la temperatura. Control de la polaridad del medio. Proteccin frente a la luz. Restriccin de oxgeno.

Sobre las reacciones fsicas: Alteracin de la estructura cristalina. Alteraciones en la homogeneidad de distribucin. Alteraciones de la consistencia o estado de agregacin. Precipitacin de frmacos en disolucin. Alteraciones del estado de hidratacin. Sobre las alteraciones biolgicas.

INCOMPATIBILIDAD DE EXCIPIENTES

Excipientes tiene por finalidad: facilitar la administracin del frmaco y protegerlo de su degradacin. Estudios sobre incompatibilidad de los componentes de la formulacin. El conocimiento de la fsica qumica permite predecir. Por ejemplo incompatibilidad de la funcin aldehdo con grupos amina. Esteres que varan su comportamiento en medio bsico.

Revisar: Handbook if Pharmaceutical Excipients. Fcos, fcilmente hidrolizables vs excipientes hidratados, hidroscopicos o con elevada humedad de equilibrio. Mayores problemas con: conservantes, antioxidantes, agentes

Reducida actividad conservante: emulsificantes, disolventes, viscosantes. Por ejem: parabenos, acido sorbico y sales de amonio cuaternario forman complejos con polisorbato 80, PEG, metilcelulosa, polivinilpirrolidoona y gelatina.

Bisulfito sdico; (antio) se fija a dobles enlaces reacciona con aldehidos y cetonas. Asimismo acido ascrbico con aminas. CMC, carragenina, alginatos forman complejos: procaina, clorfenamina, clorpromacina, neomicina y kanamicina.

Tomar en cuenta impurezas: por ejem:

Sales ferricas de la bentonita o talco: catalizan la oxidacin de frmacos como los corticosteroides.

Alteraciones de los excipientes por manipulaciones tecnolgicas: Compresin de aspirina con fosfato dicalcico hidratado, acelera la hidrlisis del analgsico

Se requieren mas estudios de investigacin en productos biolgicos. Como realizar los estudios de compatibilidad.? Cromatografia de capa fina. Anlisis trmico diferencial. Refractancia difusa. Difraccin de rayos X.

Frmac o

No Interaccin

Mezcla Excipient e
Interacci n ccf

Excipiente recomendad o

Excipient e alternativ o

si

Degrada cin

n o

OTRAS PROPIEDADES

Densidad. Tamao final de la dosificacin. Problemas de desagregacin y de llenado, la capacidad de flujo. Capacidad de flujo. Critico para polvos, cpsulas, comprimidos. ngulos de reposo entre 25 y 45 inferiores mejor.
Cristales aciculares, baja densidad, y cargas estticas baja capacidad. Mejor: pulverizacin, granulacin o agentes deslizantes.

Capacidad de compresin. : Critico para comprimidos. Utilizar prensas , compactos sin tendencia a la fractura. Comportamiento plstico (lactosa, fosfato diclcico) y capacidad de fragmentacin (celulosa microcristalina o granulacin por va humeda).