12 ‐ Fisiologia del muscolo scheletrico

Le cellule muscolari sono specializzate nella conversione dell’energia chimica in energia meccanica: l’idrolisi dell’ATP è u8lizzata per generare forza 
ed eseguire lavoro:
I 8pi di base di muscolo sono 3:
• muscolo scheletrico: muscolo striato, soAo controllo volontario, garan8sce la postura, la locomozione, il linguaggio e la respirazione
• muscolo cardiaco: muscolo striato, involontario (possiede un pacemaker intrinseco modulato dal SNA)
• muscolo liscio: non è striato, è involontario, riveste la parete degli organi cavi
La forza è generata dall’interazione tra ac8na e miosina, in un processo che richiede incremen8 transitori della concentrazione intracellulare di 
Ca2+

ORGANIZZAZIONE DEL MUSCOLO SCHELETRICO
FIBRE MUSCOLARI
Il muscolo è formato da cellule deAe fibre muscolari, circondate da endomisio
• le fibre muscolari si raggruppano in fascicoli, circonda8 da perimisio (contenente nervi e vasi)
• i fascicoli si uniscono a formare i muscoli, circonda8 da epimisio, che li àncora alle ossa

Le cellule sono soMli e lunghe (fino a 25 cm); all’interno di ogni fibra, si trovano fasci di filamen8, le miofibrille; queste sono formate da filamen8 
soMli e spessi, la cui disposizione regolare, insieme all’allineamento delle fibrille, determina la striatura; le miofibrille sono suddivise 
longitudinalmente in sarcomeri:
• il sarcomero è l’unità funzionale del muscolo scheletrico: è un’unità contraVle ripe88va di lunghezza pari a 2 μ
• ai la8, è delimitato dalle linee Z
• su entrambi i la8 delle linee Z (in 2 sarcomeri appaia8), si trova la banda I chiara
• l’area tra le due aree I di un sarcomero (quelle appartenen8 a due linee Z consecu8ve) è la banda A
• all’interno di ogni banda A si trovano:
• simmetricamente ed esternamente, due aree scure
• simmetricamente ed internamente a queste, sue aree chiare, la banda H
• una linea scura che fa da asse di simmetrica, la linea M
• le zone chiare sono occupate da un solo 8po di filamen8:
• la banda I presenta solo filamen8 soMli
• la banda H presenta solo filamen8 spessi
• le zone scure sono occupate da entrambi i 8pi di filamen8, che si sovrappongono (parte esterna della banda A)

All’interno del sarcomero, quindi, si riscontrano due 8pi di filamen8:
• i filamen8 soMli sono compos8 da ac8na:
• si estendono dalla linea Z verso il centro del sarcomero, fino al bordo della banda H
• si formano per aggregazione di molecole di G‐ac8na a formare un doppio filamento ad elica di F‐ac8na
• all’F‐ac8na si associano la nebulina, la tropomiosina e i complessi tropioninici
• la tropomiosina si estende sull’ac8na (nei solchi), coprendo i si8 di legame per la miosina; è organizzata in dimeri (fila 
a doppia elica) allinea8 in serie (configurazione testa a coda), ognuno dei quali si estende per 7 ac8ne
• le tropionine sono presen8 sulle tropomiosine, influenzandone la posizione (e quindi l’esposizione del sito di legame); 
la tropionina T lega la tropomiosina; la I facilita l’inibizione del legame della miosina operato dalla tropomiosina; la C 
lega il Ca2+: il legame col Ca2+ favorisce l’esposizione dei si8 di legame
• altre proteine associate: tropomodulina, alfa‐ac8nina, capZ
• i filamen8 spessi sono compos8 da miosina
• sono pos8 centralmente, con partenza dalla linea M, e si estendono fino a tuAa la banda A; da qui, vengono un88 alle linee Z 
tramite la proteina 88na; nella regione di sovrapposizione (il traAo esterno della banda A), ogni miosina è circondata da 6 
ac8ne disposte esagonalmente
• la miosina è una proteina formata da 6 polipep8di:
• 2 catene pesan8, legate a formare un’α‐elica; la porzione N‐terminale forma la testa globulare, la porzione che si lega 
all’ac8na e che possiede capacità di idrolizzare ATP
• 2 coppie di catene leggere associate alla testa, nella regione del ponte trasversale (braccio + testa; il filamento spesso 
si piega  e si proieAa fuori dal suo asse per il legame con l’ac8na)
• le 2 catene leggere essenziali, cri8che per l’aVvità ATP‐asica
• le 2 catene leggere regolatorie che influenzano il legame con l’ac8na
• la miosina ha disposizione bipolare, con partenza delle code (“configurazione coda a coda”) dalla linea M verso le 2 linee Z del 
sarcomero

Ciascuna miofibrilla è circondata dal re8colo sarcoplasma8co, una rete di membrane intracellulari, affiancate a un sistema dis8nto di membrane, i 
tubuli T: ques8 sono invaginazioni del sarcolemma, presen8 in corrispondenza della banda A. Nel RS, si dis8nguono le cisterne terminali, affiancate 
ai tubuli T, che rappresentano la sede di rilascio del Ca2+, e la porzione longitudinale che conneAe le cisterne, sede dell’accumulo di Ca2+ (con 
Ca2+‐ATPasi)

1
CONTROLLO DELL’ATTIVITÀ DEL MUSCOLO SCHELETRICO
NERVI MOTORI E UNITÀ MOTRICI
I motoneuroni lasciano il midollo spinale dalla sua radice ventrale, e il loro assone si ramifica nel muscolo; ogni loro terminazione innerva una 
singola fibra muscolare. L’unità motrice è l’unità funzionale contraVle, ed è rappresentata da una fibra nervosa e da tuAe le fibre muscolari che 
innerva; tuAe le fibre di un’unità motoria si contraggono in modo sincrono. Le dimensioni (numero di fibre innervate da un solo neurone) dell’unità 
motoria sono varie, e dipendono dalla funzione del muscolo: piccole unità motorie se serve un fine controllo di movimento, grandi unità motorie se 
serve molta potenza. L’unione tra il nervo e le fibre muscolari avviene a livello della giunzione neuromuscolare, dove il potenziale d’azione 
presinap8co determina la liberazione di ACh; questa determina un potenziale di placca nella fibra muscolare, e il successivo inizio del potenziale 
d’azione, che si diffonde lungo la membrana della cellula muscolare; la durata del PDA varia a seconda del 8po di muscolo (5 ms nello scheletrico, 
200 ms nel cardiaco)

ACCOPPIAMENTO ECCITAZIONE‐CONTRAZIONE
Questo potenziale d’azione, propagandosi sulla cellula muscolare, determina un rapido aumento (20 ms) della concentrazione intracellulare di 
Ca2+, che promuove le interazioni tra ac8na e miosina, e quindi la contrazione.Il Ca2+, prima dell’arrivo del potenziale, è sequestrato nel RS; per 
liberarlo è quindi necessaria un’interazione tra  il sarcolemma che conduce il PDA e la membrana del RS.
InfaV, il sarcolemma presenta delle invaginazioni, i tubuli T (contenen8 liquido extracellulare), e queste specializzazioni sono in gradi di interagire 
con il Re8colo Sarcoplasma8co: un tubulo T e le 2 cisterne terminali dei RS ad esso affiancate formano una triade. Tra gli elemen8 della triade si 
trovano dei pon8 proteici, deV piedi o pedicelli, che aAraversano i 15 nm che li dividono. Ques8 piedi sono canali Ca2+ della membrana del RS, che 
oltre al dominio transmembrana presentano un dominio proieAato verso la membrana del tubulo, la cui apertura permeAe l’efflusso di Ca2+ nel 
mioplasma; sono chiama8 receTori della rianodina RYR. L’apertura di ques8 canali è determinata dall’interazione del dominio proieAato verso i 
tubuli (quindi occupante quella streAa porzione di mioplasma tra le cisterne e i tubuli) con la membrana dei tubuli stessa, o meglio con specifiche 
proteine di questa, deAe receTori della di‐idropiridina DHPR. Ques8 receAori sono canali Ca2+ voltaggio‐dipenden8: la loro variazione di 
conformazione dovuta al passaggio del potenziale d’azione induce un’interazione con RYR, che determina l’apertura di quest’ul8mi, e la 
liberazione di Ca2+ nel mioplasma.
• a RYR e DHPR sono associate la triadina (che partecipa alla loro interazione) e la calsequestrina (che fissa il calcio con bassa affinità, 
garantendo un immagazzinamento a elevate concentrazioni di C2+ nelle cisterne terminali)

Se la liberazione di Ca2+ determina infine la contrazione muscolare, per rilasciare il muscolo è necessario sequestrare il Ca2+ nel RS. La captazione 
del Ca2+ è garan8ta da una pompa Ca2+, la Ca2+‐ATP‐asi del re8colo sarcoplasma8co, deAa SERCA (presente in tuV i re8coli endoplasma8ci); 
trasporta 2 Ca2+ nel lume del RS per ogni ATP idrolizzato

INTERAZIONE ACTINA ‐ MIOSINA: FORMAZIONE DEI PONTI TRASVERSALI
Il meccanismo con il quale la concentrazione intracellulare di Ca2+ regola la contrazione dipende dall’interazione tra il Ca2+ stesso e le proteine 
associate ai filamen8 soVli; si può quindi dire che il processo di contrazione è regolato dal filamento soMle. La forza contraMle, o tensione, 
aumenta in modo sigmoide con l’aumento della concentrazione di Ca2+ (che deve essere almeno di 0,1 μM).

Il Ca2+ si lega alla troponina C: questa interazione favorisce il movimento della tropomiosina associata; si libera così il sito di legame per la miosina. 
Il legame tra la miosina e l’ac8na avviene tramite formazione di un ponte trasversale.
• sulla troponina C sono presen8 4 si8 di legame per il Ca2+:
• 2 ad alta affinità (anche per Mg2+): sono coinvol8 nel controllo e nell’incremento dell’interazione tra le troponina I e T
• 2 a bassa affinità, che legano Ca2+ solo quando le sue concentrazioni con8nuano ad aumentare
Una volta avvenuto il legame con la miosina, la molecola di tropomiosina che è stata spostata induce lo scivolamento di un’altra molecola di 
tropomiosina con8gua (la streAa vicinanza e la conformazione testa‐coda permeAono questa influenza)

CICLO DEI PONTI TRASVERSALI E ACCORCIAMENTO DEL SARCOMERO
Secondo la teoria dello sliTamento dei filamen8, l’accorciamento del sarcomero dipende dal movimento dei filamen8 di ac8na verso il centro del 
sarcomero, provocato dal legame con la miosina e da un successivo cambio conformazionale della miosina stessa
L’insieme di ques8 processi cos8tuisce il ciclo dei pon8 trasversali:
• allo stato di riposo, la testa dei pon8 trasversali si lega con l’ATP e lo idrolizza. I prodoV, ADP e Pi, rimangono lega8. L’idrolisi dell’ATP 
causa un cambio conformazionale: infaV, in questo stato, la testa si estende perpendicolarmente verso l’ac8na.
• il rilascio si Ca2+ permeAe l’interazione di questo con il complesso troponina ‐ tropomiosina, inducendo l’esposizione dei si8 di legame 
per la miosina sull’ac8na;
• una volta che i si8 sono espos8, la miosina si lega all’ac8na; il legame provoca un cambio conformazionale nella testa, che si inclina 
verso il ponte trasversale. L’inclinazione della testa, che è legata all’ac8na, provoca il movimento dell’ac8na stessa; è avvenuto quindi il 
power stroke, la cui energia era immagazzinata nella conformazione della testa (quando questa è perpendicolare, è come se fosse una 
molla carica, che libera energia quando può piegarsi, ovvero nel momento in cui avviene il legame con l’ac8na)
• quando la testa si è piegata, è permesso il rilascio di ADP e Pi
• un nuovo ATP si può legare, causando il distacco della testa dall’ac8na
• il nuovo ATP viene idrolizzato dando inizio ad un nuovo ciclo

In sintesi, il ciclo dipende dalla conformazione della testa di miosina, a sua volta dipendente dall’aVvità ATP‐asica e dal legame con l’ac8na:
• la conformazione perpendicolare si ha quando sono presen8 sulla testa ATP oppure ADP e Pi (derivan8 dall’idrolisi di ATP), e termina 
quando la testa si lega all’ac8na
• la conformazione piegata si ha quando la testa si lega all’ac8na e rilascia ADP e Pi, e termina quando si lega ATP; le teste sono inclinate 
verso il centro del sarcomero (nella direzione di trazione dell’ac8na)

2
Ogni power stroke muove il filamento di ac8na di 10 nm; il ciclo con8nua finchè sono presen8 Ca2+ e ATP. Se si esaurisce ATP, non è possibile 
staccare la testa di miosina piegata dal filamento di ac8na, determinando rigidità muscolare; ciò avviene dopo la morte, e questo stato è chiamato 
rigor mor8s.
L’orientamento bipolare delle molecole di miosina e la loro disposizione ad elica verso i 6 filamen8 di ac8na che circondano ogni molecola, 
garan8scono un’azione con8nua della miosina sul movimento dell’ac8na verso il centro del sarcomero.
Ogni filamento spesso avrebbe 600 teste di miosina, e per ogni testa ci sarebbero 1,8 molecole di ac8na; solo il 20 ‐ 40% delle teste è 
contemporaneamente legato all’ac8na. La conversione dell’energia chimica (ATP) in energia meccanica è molto efficiente, pari al 40 ‐ 57%.

LA FORZA CONTRATTILE DIPENDE DAL LIVELLO DI ATTIVAZIONE DI CIASCUNA FIBRA MUSCOLARE, OLTRE CHE DALLA SUA LUNGHEZZA E DALLA 
SUA VELOCITÀ DI CONTRAZIONE
La forza totale del muscolo deriva dalla somma della sua tensione passiva e della tensione aMva istantanea generata dai pon8 trasversali. La 
tensione aCva dipende dal numero di pon8 trasversali che si formano (quindi dalla s8molazione nervosa e dalla conseguente liberazione di Ca2+) e 
dalla forza prodoAa da ciascun ponte trasversale (dipendente dalla lunghezza del sarcomero, cioè dal suo stato di s8ramento, e dalla sua velocità di 
accorciamento, dipendente dal carico ‐ vedi 8pi di fibre) 

LA FORMAZIONE DEI PONTI TRASVERSALI DIPENDE DALLA DISPONIBILITÀ DI CALCIO IONI
Abbiamo visto come Ca2+ sia sequestrato nel RS e ne venga liberato in seguito all’arrivo di un potenziale d’azione generato da un EPP (per 
interazione DHPR ‐ RYR), e di come un suo aumento della concentrazione intracellulare permeAa l’interazione con il complesso troponina ‐ 
tropomiosina determinando l’esposizione dei si8 di legame per la miosina presen8 sul filamento di ac8na.
La liberazione di Ca2+ è molto rapida, ma occorrono 20 ‐ 50 ms perchè si compiano tuV i processi che portano alla formazione dei pon8 trasversali.  
Nel fraAempo, la concentrazione di Ca2+ liberi diminuisce rapidamente per via del meccanismo di riassunzione da parte delle SERCA: nel giro di 80 ‐ 
200 ms la forza contraVle si esaurisce. In seguito a un singolo PDA, si può osservare quindi una sola contrazione a scossa
• nella contrazione a scossa, le fasi di aumento e di diminuzione della tensione aVva hanno decoris temporali diversi, in quanto 
corrispondono a processi con diversa dipendenza dal tempo (liberazione / riassunzione Ca2+)
• la quan8tà per unità di tempo di Ca2+ liberato è sempre la stessa, solo che nel caso di una liberazione non protraAa nel tempo il Ca2+, 
diminuendo rapidamente, non ha il tempo per aVvare tuV i si8 di legame dell’ac8na e quindi il numero di pon8 trasversali che si 
formano è basso: la forza è piccola (inoltre non riesce a s8rare l’elemento elas8co in serie nel sarcomero, rappresentato dal collo della 
miosina)
Se insorge un altro potenziale d’azione prima che tuV gli ioni Ca2+ libera8 precedentemente vengano sequestra8, il numero di pon8 trasversali che 
si formano è maggiore, e si sviluppa una forza più elevata, che raggiunge un livello medio stabile, ma con visibili oscillazioni: questa condizione è 
deAa tetano imperfeTo
Più elevata è la frequenza dei PDA, maggiore sarà la forza che verrà sviluppata, finchè non si raggiunge una  condizione caraAerizzata 
dall’aVvazione prolungata di tuV i si8 di legame e da uno sviluppo della forza privo di fluAuazioni: tetano completo (cessata la s8molazione, è 
anche visibile un ritardo nel ritorno della forza al livello di riposo)

CONTRAZIONE ISOMETRICA ‐ RELAZIONE TENSIONE‐LUNGHEZZA
La lunghezza viene mantenuta costante, mentre viene misurata la forza generata durante la contrazione; 
diametro
dopo aver misurato la forza passiva esercitata dal muscolo non s8molato, si  fibra
s8mola il muscolo e si misura la forza totale per ogni valore di lunghezza. 
variazioni
SoAraendo la forza passiva dalla forza totale si oVene la forza aMva per  della
ogni valore di lunghezza. lunghezza
della fibra numero
La forza è massima per valori di lunghezza vicini alla lunghezza oMmale,  sarcomeri frequenza di
lunghezza
dalla quale inizia poi la forza passiva. La campana determinata dalla forza  singoli
in parallelo stimolazione
aVva indica che a livelli estremi di lunghezza del sarcomero non si  sarcomeri
produce forza, in quanto le interazioni ac8na‐miosina non sono  sommazione
possibili (o perchè il sarcomero è compresso, con rela8va  delle
forza contrazioni
distorsione delle molecole, o perchè il sarcomero è s8rato e  reclutamento
singole
ac8na e miosina sono troppo distan8 tra loro). fibre

numero
CONTRAZIONE ISOTONICA ‐ RELAZIONE FORZA‐VELOCITÀ fibre attive
In questo caso l’apparato sperimentale non man8ene il muscolo in una 
lunghezza fissa, ma man8ene un carico fisso sul muscolo. Per ogni valore di carico 
il muscolo deve produrre una forza uguale ed opposta; la velocità di accorciamento varia 
con l’en8tà del carico, e quindi con la forza prodoAa. Il carico infaV rappresenta una forza 
s8rante che si oppone alla contrazione, diminuendo la probabilità di formazione dei pon8 
FORZA =- CARICO

trasversali quanto più è maggiore. Quindi la velocità di contrazione del muscolo diminuisce 
con l’aumentare del carico sul muscolo, almeno fino a un valore di carico  maggiore è il carico,
oltre il quale la velocità diventa nega8va, a significare che  minore è la probabilità di
formazione dei ponti
dall’accorciamento si è passa8 all’allungamento del muscolo (il carico  n° di sarcomeri
trasversali isoforma di
(ponti
supera la forza prodoAa ‐ lavoro eccentrico). trasversali) x
miosina (tipo
di fibra)
Per i valori Vmax (in assenza di carico) e P0 (in condizioni  fibra

isometriche, in quanto il muscolo rimane alla stessa lunghezza), il 
muscolo non compie lavoro esterno, ma solo lavoro interno (consumo di 
ATP per il ciclo dei pon8 trasversali); tra ques8 due valori, invece, esercita una certa potenza, 
Velocità
ovvero lavoro (forza su spostamento) su tempo, massima per un valore pari al 30% della massima 
forza sviluppabile.

3
La curva permeAe di calcolare anche il rendimento meccanico oMmale, rapporto tra lavoro eseguito e ATP consumato, pari al 40% ‐ 45%
La velocità di consumo di ATP segue la velocità dell’accorciamento.
La velocità di accorciamento dipende da diversi faAori: il carico, il 8po di fibre (isoforma della miosina, che determina il 8pico Vmax di ogni 8po di 
fibre) e dal numero di sarcomeri, e quindi di pon8 trasversali possibili (maggiore è il numero di sarcomeri in serie, maggiore è la velocità), presen8 in 
una fibra

In conclusione, si può pensare così: i muscoli, per effeAo delle relazioni che incorrono tra le forze aVve e passive e la loro lunghezza (vedi relazione 
forza‐lunghezza), si comportano come molle, in quanto aumentano la loro forza mano a mano che vengono allunga8. Ciò è poi riscontrabile nella 
relazione tra la forza e la velocità di contrazione (relazione forza‐velocità): se aumenta la velocità di contrazione, vuol dire che il muscolo si riscontra 
in una conformazione contraAa, nella quale può sviluppare poca forza per via delle caraAeris8che meccaniche paragonabili a quelle della molla (vedi 
la legge di Hook); minore la velocità di contrazione, minore è lo stato di contrazione, maggiore è la forza istantanea prodoAa (come si è visto in 
condizioni isometriche, maggiore è la lunghezza, maggiore è la forza totale). Una diminuzione della velocità, addiriAura fino a valori nega8vi, 
determina quindi una maggiore forza, massima durante l’allungamento del muscolo (appunto, i valori nega8vi, almeno fino al punto di roAura)

TIPI DI MUSCOLO SCHELETRICO
I muscoli possono essere classfica8 in muscoli a scossa rapida o lenta. La velocità di contrazione è correlata all’aMvità ATP‐asica della miosina, dela 
quale esistono 2 isoforme diverse. Le fibre rapide sono di 8po IIA e IIB, quelle lente sono di 8po I.
Ecco le principali differenze tra i diversi 8pi di muscolo:

TIPO I: lento ossida8vo (rosso) TIPO IIB: veloce glicoli8co  TIPO IIA: veloce ossida8vo (rosso) 

(bianca) rara nell’uomo

Isoenzima della miosina (velocità  lento veloce veloce

di ATP‐asi e di contrazione)

Via metabolica fosforilazione ossida8va  gicoli8ca (anaerobico): pochi  sia glicoli8ca che ossida8va 

(aerobico): mol8 mitocondri,  mitocondri, RS molto sviluppato,  (capacità aerobica)
molta mioglobina (riserva O2;  riserve di glicogeno; producono 
colore rosso) ac. laVco

Affa8camento lento: u8lizzate per aVvità  rapido: u8lizzate  resisten8 alla fa8ca

prolungate (postura) occasionalmente per breve 
resisten8 alla fa8ca tempo (susceVbiili a fa8ca)

SERCA e ricaptazione Ca2+ SERCA 2 a ricaptazione più lenta SERCA 1: maggiore aVvità (ricaptazione Ca2+ più rapida: 

rilasciamento veloce)

Troponina e Tropomiosina Troponina C con 1 sito di legame  Troponina C con 2 si8 di legame per Ca2+ a bassa affinità: sviluppo 

per Ca2+ a bassa affinità:  tensione a [Ca2+] maggiori
sviluppo tensione a basse [Ca2+]

Diametro Medio Grande Piccolo

Numero di fibre x unità Poche Molte

Forza dell’unità (data da ∅ e n°)  → bassa → elevata intermedia

Motoneuroni corpi piccoli, alta eccitabilità corpi e assoni grandi, conduzione  dimensioni intermedie

rapida, bassa eccitabilità

EffeSo producono livelli di tensione  producono eleva8 livelli di forza   producono scosse rapide 

piccoli per lunghi periodi solo per brevi periodi mantenendo resistenza alla fa8ca

LE UNITÀ MOTRICI VENGONO RECLUTATE SECONDO UN ORDINE PRESTABILITO
Le unità motorie vengono reclutate dall’unità che sviluppa meno forza all’unità che sviluppa la forza massima; se serve una forza modesta, vengono 
reclutate solo le fibre a scossa lenta, se la forza necessaria è maggiore, a queste vengono successivamente aggiunte le fibre susceMbili alla fa8ca. 
Quando si riduce la forza, le fibre cessano di scaricare seguendo l’ordine opposto: le unità grandi e rapide cessano prima.
Quindi: prima le fibre di 8po I, poi quelle di 8po IIA e infine IIB

LE RISPOSTE DEI MOTONEURONI AI SEGNALI AFFERENTI SINAPTICI DIPENDONO DALLE LORO PROPRIETÀ ELETTRICHE
Per capire come si instaura questo ordine, bisogna considerare le caraAeris8che dei motoneuroni che fanno parte delle giunzioni muscolari: essi 
ricevono determinate afferenze, che possono o no raggiungere la soglia di origine del potenziale d’azione. Se viene raggiunta la soglia, par8rà il 
potenziale che, raggiungendo la placca neuromuscolare, determinerà la contrazione della fibra muscolare. La facilità di raggiungimento della soglia è 
influenzata dalle caraAeris8che dei neuroni, par8colarmente dalla loro resistenza: dalla legge di Ohm (E = I*R) sappiamo che maggiore è la 
resistenza, maggiore è la differenza di potenziale, in questo caso l’EPSP, e maggiore è l’EPSP, più facilmente questo supererà il valore soglia di 
potenziale. La resistenza del neurone è data dal numero di canali: minore il numero di canali, maggiore la resistenza; quindi, minori sono le 

4
dimensioni del neurone (specialmente del corpo), minore è il numero di canali e maggiore sarà la resistenza. È per questo che le fibre lente 
scaricano per prime, perchè i loro motoneuroni sono piccoli, quindi raggiungono più facilmente la soglia per la genesi di un potenziale d’azione 
(considera anche che maggiore è la resistenza, minore è la capacità, quindi è minore l’intesità di corrente necessaria per caricare il condensatore: C =  
Q / V)
Questo è il principio della dimensione, che svolge due importan8 funzioni:
• minimizza lo sviluppo della fa8ca, perchè sono maggiormente usate le fibre resisten8 alla fa8ca (mantenendo la maggior parte della 
forza totale del muscolo come riserva, soAo forma di fibre susceVbili alla fa8ca inu8lizzate)
• garan8sce che gli incremen8 di forza genera8 da unità motrici aVvate in successione siano approssima8vamente proporzionali al livello 
di forza al quale vengono reclutate le singole unità motrici; consente così un fine controllo motorio a bassi livelli di forza, difficilmente 
possibile se si aVvassero fibre la cui contrazione a scossa sarebbe più intensa

MODULAZIONE DELLA FORZA DI CONTRAZIONE
RECLUTAMENTO
Un modo per incrementare la forza di contrazione è quello di reclutare un numero maggiore di unità motrici: quindi a livello del nucleo motore viene 
aVvato un maggior numero di motoneuroni. La forza complessiva della contrazione dipende sia dal numero di motoneuroni aMva8, sia dalle loro 
dimensioni, che come abbiamo visto hanno un ruolo importante nel determinare quali motoneuroni vengono di volta in volta recluta8.
Questo processo risulta infine come una sommazione spaziale, perchè è una sommazione di forze derivate da fibre muscolari distribuite in una 
vasta area del muscolo

TETANO
Per di più, la scarica dei motoneuroni è asincrona, quindi le contrazioni non fuse prodoAe da tuV i motoneuroni aVva8, come abbiamo visto 
precedentemente, finiscono per fondersi insieme, producendo una contrazione priva di oscillazioni, secondo una sommazione temporale. In questo 
caso, quindi, la forza contraVle è aumentata incrementando la frequenza dei potenziali d’azione

In relazione a quanto deAo precedentemente riguardo la forza di contrazione, ovvero che dipende dal numero di pon8 trasversali e dalla forza di 
ciascun ponte (dipendente dalla lunghezza e dalla velocità di accorciamento del sarcomero), alla luce di queste ul8me informazioni possiamo 
riassumere dicendo che in vivo dipende dal numero (e dalla frequenza) di motoneuroni aMva8 (numero → n° di unità; frequenze → [Ca2+] in ogni 
fibra → n° di pon8 per fibra: vedi il tetano) e dalle loro dimensioni (→ velocità dei sarcomeri → 8pi di fibre: motoneuroni piccoli → poche fibre 
lente; grandi → molte fibre veloci)

Le fibre lente vengono tetanizzate a frequenze più basse (la contrazione ha una durata maggiore), ma la tensione massima generata da un tetano 
di fibre rapide (che necessita di frequenza maggiori) è molto superiore (le fibre rapide presentano un diametro e un numero di fibre per unità 
maggiore)

CONSIDERAZIONI MECCANICHE SULL’AZIONE DEI MUSCOLI A LIVELLO DELLE ARTICOLAZIONI
Le ar8colazioni possono possedere da 1 a 6 gradi di libertà (ovvero il numero di assi rispeAo ai quali possono essere esegui8 movimen8); per ogni 
asse, poichè i muscoli generano trazioni ma non sono in grado di esercitare spinte, perchè avvengano movimen8 in 2 direzioni è necessaria la 
presenza di almeno 2 muscoli che siano tra loro antagonis8. Ogni muscolo esercita sull’ar8colazione una forza che fa ruotare l’ar8colazione, 
descrivibile come un momento; il momento che ogni muscolo esercita su un’ar8colazione è calcolabile aAraverso il prodoSo tra la forza esercitata 
dal muscolo e il braccio del momento, ovvero una distanza corrispondente alla linea perpendicolare alla linea di trazione del muscolo, che cade sul 
centro di rotazione dell’ar8colazione. Il momento neAo di un’ar8colazione è dato dalla differenza dei momen8 esercita8 dai muscoli antagonis8.
L’aMvazione degli antagonis8 non serve solo per garan8re il movimento nella direzione opposta, ma anche per regolare la rapidità di aMvazione di 
un muscolo modulando la forza dell’antagonista (i muscoli rispondono lentamente allo s8molo: la velocità di risposta è aumentata se la frequenza 
di s8molo è maggiore; ma ciò induce anche una contrazione più forte, che potrebbe risultare eccessiva. S8molando anche l’antagonista, la forza 
neAa diminuisce, garantendo così una risposta rapida con la giusta forza), e per garan8re una fine modulazione delle accelerazioni e decelerazioni 
che servono per vincere l’inerzia che si manifesta all’inizio e alla fine del movimento.
Un caso importante in cui risulta u8le la contemporanea contrazione (co‐contrazione) di muscoli tra loro antagonis8 è quando ci si trova in soggeV 
a perturbazioni esterne: le ar8colazioni sono in questo caso mosse da forze esterne, e ques8 movimen8 vanno comunque a modificare lo stato di 
lunghezza dei muscoli. Se i muscoli, antagonis8 tra loro a livello dell’ar8colazione, sono sta8 preven8vamente contraV, l’ar8colazione viene 
irrigidita. Qualsiasi movimento imposto da forze esterne porta quindi all’accorciamento di un muscolo, che produrrà meno forza, e all’allungamento 
dell’antagonista, che produrrà una forza maggiore, secondo quanto espresso dalla relazione forza‐velocità: il vantaggio di queste forze è che 
permeAono un riequilibrio istantaneo intorno all’ar8colazione senza latenza dovuta all’invio e alla ricezione di segnali.
I muscoli generalmente agiscono a livello di più ar8colazioni, e in questo caso la capacità di generare forza a livello di un’ar8colazione dipende dal 
movimento delle altre ar8colazioni a livello delle quali agisce: se i movimen8 di un’ar8colazione permeAono il movimento a livello dell’altra, il 
muscolo è in grado di produrre lavoro (la forza determina uno spostamento). Se viceversa il movimento di un’ar8colazione controbilancia il 
movimento dell’altra, in questo caso, non essendoci variazioni nella lunghezza del muscolo, questo non compie lavoro, ma la forza esercitata lo fa 
agire come un’asta rigida, con la proprietà di trasferire un momento meccanico da un segmento corporeo ad un altro. In questo modo, un muscolo 
in condizioni isometriche può influire sul movimento di altre ar8colazioni (ad esempio, la sua contrazione isometrica blocca un’ar8colazione, 
influenzando così l’azione di un altro muscolo connesso a quell’ar8colazione).
I muscoli potrebbero sembrare trasduAori imperfeV (vedi le loro lente risposte alla variazione di frequenza dei PDA, la variazione non lineare della 
forza generata rispeAo alla lunghezza, velocità e stato di aVvazione), ma in toto garan8scono un sistema solido capace di fornire buone prestazioni 
anche in presenza di numerose perturbazioni, sia interne che esterne.

5
CONSIDERAZIONI METABOLICHE E SULLO SVILUPPO
I muscoli corporei, anche se rilascia8, presentano comunque un certo tono, dovuto a bassi livelli di aVvità contraVle necessari per mantenere la 
giusta postura del corpo. La spesa energe8ca per mantenere il tono è molto bassa.
L’energia per la contrazione deriva direAamente dall’ATP, che deve essere con8nuamente rifornito. Le principali fon8 di energia sono infaV 
molecole che garan8scono un mantenimento di buoni livelli di ATP. Ecco le fon8 principali:
• fosfocrea8na: la fosfocrea8na è un donatore di Pi all’ADP atrtaverso l’azione della crea8na fosfochinasi (CPK), i cui nprodoV sono ATP e 
crea8na. Questo sistema di rimpiazzo dell’ATP è u8lizzato durante l’aVvità molto intensa, ma non può fornire energia per periodi 
prolunga8
• carboidra8: il glicogeno (grandi riserve nelle cellule) e il glucosio (assunzione insulino‐dipendente) vengono u8lizza8 per i processi 
anaerobici (glicolisi ‐ citoplasma8ca) e aerobici (fosforilazione ossida8va ‐ mitocondriale) di produzione dell’ATP. L’aVvazione dei soli 
processi anaerobici può dipendere dalla mancanza di ossigeno (debito di ossigeno: alla fine dell’esercizio, la respirazione permane al di 
sopra dei livelli di riposo, per permeAere di rimpiazzare i livelli di fosfocrea8na e ATP e per metabolizzare il laAato; l’ossigeno acquisito 
deve essere maggiore dell’ossigeno speso, per via dell’aumentato lavoro cardiaco e respiratorio)
• acidi grassi e trigliceridi: assun8 dal sangue, vanno incontro a β‐ossidazione mitocondriale dopo il ciclo della carni8na per entrare nel 
mitocondrio (acil‐Coa cit. → acil‐carni8na → acil‐Coa mit.): la produzione di ace8l‐CoA permeAe la produzione di ATP aAraverso il ciclo 
dell’acido citrico
La fa8ca non è dovuta all’esaurimento di ATP, bensì rappresenta un meccanismo di difesa per  minimizzare la morte cellulare dovuta a mancanza di 
ATP. I meccanismi responsabili della fa8ca potrebbero allora essere lega8 all’accumulo di prodoM del metabolismo (laAato, Pi e ADP), che 
modificano direAamente o indireAamente (es.: aumentando il pH) le interazioni tra Ca2+ e troponina o tra ac8na e miosina

Riguardo i diversi 8pi di fibre descriV, è stato visto che, durante lo sviluppo, è il 8po di motoneuroni che determina il 8po di fibra muscolare.
I muscoli, a  sviluppo ul8mato, presentano una limitata capacità di formare nuove fibre (iperplasia). I muscoli sono però in grado crescere sia 
aAraverso l’aumento di diametro della fibra (più sarcomeri in parallelo, ipertrofia, varia la forza della fibra ma non varia la velocità), sia aAraverso 
allungamento (i sarcomeri vengono aggiun8 in serie alle estremità della fibra: la forza della fibra è invariata, variano invece, raddoppiandosi, la 
velocità e la capacità di accorciamento).
Dopo denervazione i muscoli vanno lentamente incontro ad atrofia (passando per la fascicolazione e la fibrillazione, dovuta ad ipersensibilità 
all’ACh, in quanto i receAori si sono sposta8 dalle placche a tuAa la superficie della fibra), che può regredire in caso di reinnervazione, per ricrescita 
degli assoni (infaV i nervi esercitano effeV trofici sulle fibre).
Esperimen8 hanno anche dimostrato che le fibre a scossa lenta e rapida possono conver8rsi in seguito a determinate s8molazioni eleSriche (da 
notare che queste conversioni non avvengono con l’allenamento): la s8molazione cronica determina la conversione delle fibre rapide in fibre lente, 
probabilmente per via dell’aumentata concentrazione di Ca2+ intracellulare. InfaV le fibre lente sono quelle che rispondono prima, quindi in seguito 
a s8moli cronici, le aumentate risposte di queste fibre determinano la comparsa di mitocondri e dell’altra isoforma della miosina.
I movimen8 muscolari, dopo essere sta8 appresi, possono essere allena8, aAraverso due 8pi di esercizi: gli esercizi di potenza provocano ipertrofia 
cellulare (aumentano la forza aAraverso la sintesi di nuove miofibrille ‐ non fibre!!) e conseguente crescita di tendini e ossa, gli esercizi di resistenza 
invece aumentano le capacità ossida8ve di tuAe le unità motrici interessate.

6
13 ‐ Fisiologia del muscolo liscio
Il muscolo liscio è un muscolo privo di striature, involontario, presente nella parete degli organi cavi, specialmente delle vie aeree, del sistema 
vascolare, del canale alimentare e del traAo urogenitale. La sua contrazione serve per promuovere la mo8lità o modificare la forma dell’organo 
(sviluppando forza o accorciandosi, come lo scheletrico), oppure per generare contrazioni toniche prolungate in modo economico tali da mantenere 
le dimensioni dell’organo contro carichi imposto.

TIPI DI MUSCOLO LISCIO
Ne esistono principalmente due 8pi, quello unitario e quello mul8unitario.
• nel muscolo liscio unitario, le cellule sono eleTricamente accoppiate: la s8molazione eleArica di una cellula è seguita dalla 
s8molazione delle cellule con8gue; questo meccanismo genera un’onda di contrazione, o peristalsi. La s8molazione può essere 
generata da cellule pacemaker, ovvero in grado di depolarizzarsi spontaneamente
• nel muscolo liscio mul8unitario, le cellule non sono eleAricamente accoppiate; esempi sono i muscoli dei vasi deferen8 dell’apparato 
genitale maschile e l’iride dell’occhio
Esiste anche una classificazione sulla base dell’aMvità:
• le cellule muscolari lisce di 8po fasico sono cellule che hanno la caraAeris8ca di contrarsi ritmicamente o intermiTentemente; esempi 
si trovano nel sistema gastrointes8nale e urogenitale. Corrispondono al 8po unitario, perchè il loro accoppiamento eleArico permeAe la 
propagazione tra le cellule dei potenziali d’azione 
• le cellule muscolari lisce di 8po tonico sono cellule con8nuamente aMve. Si trovano nella parete dei vasi e delle vie aeree e negli 
sfinteri. Sono cellule che risultano sempre parzialmente aMvate, ma questa aVvazione non è dipendente dai potenziali d’azione. 
Corrispondono al 8po mul8unitario per via del mancato accoppiamento eleArico tra cellule; presentano una variante cine8ca dei cicli 
dei pon8 trasversali, che gli permeAe di mantenere la forza spendendo meno energia

STRUTTURA DELLE CELLULE MUSCOLARI LISCE
Le cellule muscolari formano strato aAorno agli organi cavi; la disposizione varia in base alle funzioni che svolge nella parete:
• presentano struAura tubulare nei vasi sanguigni e nelle vie aeree, con disposizione circolare: la contrazione riduce il diametro, con 
incremento della resistenza al flusso, ma senza influenzare la lunghezza dell’organo
• struAure più complesse sono presen8 nel traAo gastrointes8nale; la duplice disposizione circolare e longitudinale rifleAe le funzioni di 
mescolamento e progressione; la coordinazione di questo complesso muscolare è garan8ta dalla presenza di plessi nervosi comunican8 
con il SNA, generalmente interpos8 tra i due stra8
• nelle struTure a sacco, come la vescica o il reAo, la funzione è quella di permeAere l’aumento passivo di volume e lo svuotamento 
aVvo: le fibre sono così disposte in maniera varia e complessa.
Il muscolo liscio è sempre separato dal lume dell’organo dagli altri stra8 della parete, specialmente endotelio e mucosa, nonchè dall’abbondante 
conneVvo, responsabile dell’aumento di tensione della parete quando il volume dell’organo aumenta

CONTATTI TRA CELLULA E CELLULA
Esistono diversi contaV tra cellule, che possono funzionare come legami meccanici e come vie di comunicazione (chimica‐eleTrica). A differenza 
delle cellule muscolari scheletriche, le cellule muscolari lisce sono disposte in serie, quindi devono essere unite sia meccanicamente che 
funzionalmente: se non si aCvassero tuSe insieme e allo stesso livello, non avrebbero effeAo sulla regolazione della forma dell’organo (difaV il 
muscolo liscio tende, rispeAo allo scheletrico, a contrarre l’intera massa muscolare piuAosto che le singole unità motrici) .
• la via di comunicazione è garan8ta dalle gap junc8on, che permeAono il passaggio di sostanze chimiche e di onde di depolarizzazione
• il legame meccanico è garan8to da giunzioni aderen8, caraAerizzate dall’unione dei citoscheletri di cellule adiacen8; in par8colare, 
nelle giunzioni aderen8 si iden8ficano le aree dense, che sono analoghi dei corpi densi citoplasma8ci, sulle quali si vanno ad inserire i 
filamen8 soVli che partecipano al meccanismo di contrazione. Per questo la forza contraVle viene trasmessa da una cellula all’altra.
La superficie della membrana è caraAerizzata anche dalla presenza di caveole, invaginazioni della membrana analoghe ai tubuli T  delle cellule 
scheletriche (infaV non sono presen8 presen8 nelle cellule lisce); alcuni disposi8vi giunzionali sono presen8 anche tra le caveole (ed altri traV del 
sarcolemma) e regioni sub‐sarcolemmali del RS, e svolgono un ruolo importante nella regolazione intracellulare di Ca2+

CELLULE E MEMBRANE
A differenza delle cellule scheletriche polinucleate, le cellule lisce sono mononucleate, in quanto non si fondono tra loro durante il periodo 
embrionale. Le cellule lisce sono più piccole di quelle scheletriche; sono soVli alle estremità e rigonfie al centro, in corrispondenza del nucleo. La 
loro forma allungata è mantenuta in condizioni di riposo: durante la contrazione, assumono forma globosa, per via della varia disposizione degli 
elemen8 contraVli.
Le caveole incrementano il rapporto superficie‐volume: sono i si8 dove entra Ca2+ aAraverso i canali Ca2+ voltaggio‐dipenden8. InfaV il potenziale 
di membrana delle cellule muscolari lisce varia tra ‐60 e ‐40 mV, maggiormente depolarizzato rispeAo a quello delle cellule scheletriche (‐90 mV), e 
a ques8 valori di potenziale sono consen88 l’apertura e il passaggio di Ca2+ aAraverso i canali v‐d. Il sarcolemma ha quindi un ruolo aVvo nello 
scambio di Ca2+
Oltre ai disposi8vi di entrata del Ca2+ extracellulare, le cellule lisce sono dotate della rete di RS che funge da riserva di Ca2+. A differenza del 
muscolo scheletrico, dove la liberazione di Ca2+ dal RS dipende dall’arrivo di un potenziale sui tubuli T, nel muscolo liscio l’apertura dei canali Ca2+ 
del RS dipende da numerosi faAori. InfaV sono presen8 diversi 8pi di canali Ca2+ del RS:
• il receTore della rianidina RYR è simile a quello scheletrico, ma invece di essere aVvato dall’interazione con il tubulo T, è aVvato da un 
aumento di Ca2+ intracellulare, è quindi un canale Ca2+ Ca2+‐dipendente
• esistono poi i canali del Ca2+ regola8 dall’inositolo 1,4,5‐trifosfato (IP3), che viene prodoAo in seguito ad interazioni tra ormoni (e altre 
sostanze come i neurotrasmeMtori) e i loro receAori sul sarcolemma

1
La riduzione del Ca2+ intracellulare è anche qui dipendente dal SERCA (Ca2+ ATPasi) del RS, ma anche dalla sua espulsione tramite un an8porto 
(3Na+/Ca2+) sul sarcolemma
Sono inoltre presen8 mitocondri per garan8re il processo di fosforilazione ossida8va, necessario per la produzione di ATP

APPARATO CONTRATTILE E CITOSCHELETRO
Nelle cellule muscolari lisce sono presen8 sia i filamen8 soVli che i filamen8 spessi, come nel muscolo striato, ma la loro disposizione non allineata 
non permeAe la visualizzazione delle miofibrille nè la 8pica striatura dei sarcomeri.
I filamen8 soMli, rispeAo al muscolo striato, sono circa il doppio, non possiedono troponina e contengono invece caldesmone e calponina; i 
filamen8 soVli occupano gran parte dl mioplasma, e sono principalmente orienta8 secondo l’asse longitudinale; sono ancora8 non ai dischi Z, ma ai 
corpi densi mioplasma8ci e alle aree dense del sarcolemma, contenen8 α‐ac8nina; i corpi e le aree dense sono unite anche da filamen8 intermedi 
che completano il citoscheletro (polimeir di desmina e vimen8na)
I filamen8 spessi sono invece presen8 con un contenuto pari a un quarto di quello del muscolo scheletrico; si aggregano in piccoli gruppi di 3‐5 
miosine allineate si pongono in rapporto con i filamen8 soVli, in un disposi8vo analogo al sarcomero

CONTROLLO DELL’ATTIVITÀ DEL MUSCOLO LISCIO
La contrazione, come per il muscolo scheletrico, è Ca2+ dipendente; a differenza del muscolo scheletrico, però, i potenziali d’azione non sono 
sempre necessari per iniziare la contrazione. DifaV, l’aVvità contraVle è controllata da ormoni, nervi autonomi, aMvità pacemaker e molte 
sostanze chimiche, che agiscono incrementando la concentrazione intracellulare di Ca2+ senza modificare il potenziale di membrana.
Ecco alcuni esempi di regolazione della contrazione:
• aCvità contraCle associata con la generazione di potenziali d’azione (→ responsabile della liberazione di Ca2+)
• contrazione dipendente da potenziali d’azione: come nel muscolo scheletrico, un potenziale determina una scossa lenta, potenziali 
ripetu8 permeAono invece la sommazione della risposta; questo meccanismo è 8pico dei muscoli lisci unitari dell’intes8no, ovviamente 
ricchi di gap junc8on
• contrazione dipendente dall’oscillazione del potenziale di membrana in seguito a variazioni dell’aVvità della Na+/K+ ATPasi 
eleArogenica del sarcolemma: queste lente oscillazioni, visto anche l’alto valore del potenziale di riposo, possono facilmente portare alla 
soglia di generazione di un PDA, responsabile direAo della contrazione. Questo meccanismo è 8pico di aMvità ritmiche
• aCvità contraCle non associata con la generazione di potenziali d’azione:
• contrazione dipendente dall’ingresso di Ca2+ aTraverso i canali Ca2+ v‐d del sarcolemma: l’apertura dei canali v‐d per il Ca2+ del 
sarcolemma può avvenire in seguito a piccole variazioni del potenziale di membrana a riposo; i valori ‐60 / ‐40 mV sono abbastanza al8 
da permeAere l’apertura di ques8 canali. Piccole variazioni influiscono quindi sulla concentrazione intracellulare di Ca2+. Questo 
meccanismo è 8pico dei muscoli lisci mul8unitari che mantengono una tensione costante (es: il vascolare) ‐ aCvità contraCle tonica. Da 
notare che, essendo le cellule di questo 8po non accoppiate eleAricamente, le variazioni del potenziale di membrana non si propagano.
• contrazione dipendente dall’accoppiamento farmaco‐meccanico: la contrazione avviene in risposta al legame di un agente alla cellula, 
che provoca un aumento di IP3 (secondo messaggero), che è importante nella liberazione di Ca2+. In questo caso non si ha alcuna 
variazione di potenziale di membrana. Altre sostanze producono una diminuzione della tensione aumentando i livelli intracellulari di 
GMPc e AMPc 
NB: qualsiasi variazione di potenziale (quindi anche per la genesi di PDA) è determinata dall’aVvità di una sinapsi (quindi è necessario il legame di un 
NT al suo receAore), a meno che non dipenda dall’aVvità pacemaker di specifiche cellule

INNERVAZIONE DEL MUSCOLO LISCIO
L’innervazione del muscolo liscio, a contrazione involontaria, origina dal sistema nervoso autonomo, con la sua componente simpa8ca e, a volte, 
anche parasimpa8ca (assente, ad esempio, nelle arterie). Possono anche essere presen8 nervi intrinseci contenu8 nei plessi (ad esempio, nel traAo 
gastrointes8nale) e neuroni afferen8 sensoriali che mediano alcuni riflessi.
Le giunzioni neuromuscolari sono meno complesse della classica placca del muscolo scheletrico, con la differenza che possiedono diversi 
neurotrasmeMtori (Noradrenalina e adrenalina ‐ simpa8co ‐ ace8lcolina ‐ parasimpa8co ‐ angiotensina II, vasopressina, emdotelina, adenosina), il 
cui effeAo dipende dal 8po di receAore e dal secondo messaggero prodoAo dall’aVvità del receAore.
 Abbiamo precedentemente visto le modalità che determinano un aumento di Ca2+ nella cellula, e quindi la contrazione; ques8 meccanismi 
possono avvenire soltanto dopo che la cellula è stata aVvata. InfaV, sia la genesi di un PDA che l’apertura di canali regola8 da ligandi avvengono 
solo dopo l’aMvazione della cellula in risposta a un segnale. Questo segnale può essere di diversi 8pi:
• può derivare dall’aVvità intrinseca delle cellule pacemaker
• può derivare da trasmeVtori  libera8 dalle fibre nervose
• può derivare da ormoni circolan8 o da molecole segnale locali
In generale, i muscoli mul8unitari, le cui cellule non sono accoppiate eleAricamente, sono aVva8 da trasmissione nervosa, come i muscoli 
scheletrici, che permeAe la genesi di un PDA; i muscoli unitari invece, come i muscoli cardiaci, presentano accoppiamento eleTrico tra le cellule, 
potendo così essere aVva8 da terminazioni nervose meno numerose, oltre che da ormoni circolan8

REGOLAZIONE DELLA CONTRAZIONE
Abbiamo deAo che la contrazione è Ca2+ dipendente: una differenza fondamentale rispeAo al muscolo scheletrico è però che il Ca2+ non agisce 
sull’ac8na (nel muscolo scheletrico la contrazione è regolata dall’ac8na), ma agisce sulla miosina, che regola quindi la contrazione. InfaV, un 
aumento di Ca2+ intracellulare aVva una chinasi Ca2+ calmodulina dipendente: il complesso 4 Ca2+ calmodulina aVva la miosina chinasi a catena 
leggera MLCK, che fosforila la catena leggera regolatoria della miosina. Questa fosforilazione è necessaria per l’avvio del ciclo dei pon8 trasversali, 
che, a parte questa importante differenza nel meccanismo di aVvazione, è simile a quello scheletrico: la miosina fosforilata con ADP e Pi sulla testa 
si può legare all’ac8na, il legame induce un cambio conformazionale responsabile del power stroke, la liberazione di ADP e Pi e il legame con un 
nuovo ATP permeAono il distacco della miosina e successive idrolisi dell’ATP e fosforilazione permeAono un nuovo ciclo. Quando viene meno la 
fosforilazione della miosina, il ciclo si interrompe. La fosforilazione viene meno quando diminuisce la concentrazione di Ca2+ intracellulare, quindi la 

2
MLCK si inaVva e il ponte viene defosforilato dalla miosina fosfatatsi. Un’altra differenza rispeAo al ciclo del muscolo scheletrico, è che la cine8ca 
del muscolo liscio è molto più lenta.
Il meccanismo secondo il quale la miosina del muscolo liscio può interagire con l’ac8na solo se fosforilata sos8tuisce il meccanismo scheletrico per il 
quale il legame miosina ‐ ac8na dipende dallo stato della troponina: mancando del tuAo la troponina nel muscolo liscio, è necessario un 
meccanismo di regolazione differente.

CONTRAZIONE FASICA E CONTRAZIONE TONICA
Durante la contrazione fasica la concentrazione di Ca2+ raggiunge un picco e poi decade, mentre durante la contrazione tonica la concentrazione di 
Ca2+ raggiunge un picco e decade solo parzialmente. La fosforilazione dei pon8 segue esaAamente il movimento del Ca2+, mentre la forza, che 
decade presto nella contrazione fasica, nella contrazione tonica risulta aumentata durante il periodo di mantenimento della concentrazione di Ca2+ 
al di sopra del valore di base, per rimanere ad un livello elevato fino alla fine di questo periodo. Questo periodo, caraAeris8co della contrazione 
tonica, è deAo stato allacciato, ed è caraAerizzato da un’elevata forza prolungata mantenuta con il 20‐30% della concentrazione di Ca2+ rispeAo al 
picco e quindi con la stessa percentuale di pon8 fosforila8, garantendo così una bassa spesa di ATP. Probabilmente dipende dalla defosforilazione 
della catena miosinica dopo che è avvenuto il legame con l’ac8na; la defosforilazione avviene per la diminuzione della [Ca2+], ma dato che questa 
non è tornata a livelli di riposo, la defosforilazione non è completa. TuAavia, defosforilando un ponte trasversale aSaccato, la velocità di riciclaggio 
dei pon8 è diminuita (è invece molto alta quando tuAe le miosine sono fosforilate), quindi la miosina passa più tempo in una conformazione 
aAaccata capace di generare forza. Il rilascio del muscolo avviene quando la [Ca2+] cade soAo al livello richiesto per il legame con la calmodulina 
(0,1 μM), ovvero quando cessa la s8molazione, che nella contrazione tonica è molto lunga (dura quanto il periodo di mantenimento della [Ca2+])
Lo stato allacciato è u8le per quei muscoli che devono contrastare forze esterne prolungate, come i muscoli dei vasi sanguigni

ENERGETICA E METABOLISMO
Durante lo stato allacciato i muscoli lisci possono sviluppare la stessa forza dei muscoli scheletrici, usando 300 volte meno ATP. L’ATP è rifornito dalla 
fosforilazione ossida8va.

REGOLAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE MIOPLASMATICA DEL CA2+
Il meccanismo dell’accoppiamento aMvazione ‐ contrazione (aCvazione comprende sia “eccitazione” che “farmaco‐meccanico”) coinvolge, nel 
muscolo liscio, due pool di Ca2+: uno extracellulare e uno nel RS. Mentre la contrazione del muscolo scheletrico non richiede il Ca2+ extracellulare, 
la contrazione del muscolo liscio sì. Quindi la concentrazione mioplasma8ca di Ca2+ dipende sia da aVvità e trasportatori localizza8 sul sarcolemma 
che sul Re8colo Sarcoplasma8co

IL RETICOLO SARCOPLASMATICO
Come nel muscolo scheletrico, l’aVvazione della cellula apre i canali del Ca2+ del RS, di modo che aumen8 la concentrazione mioplasma8ca di Ca2+. 
A differenza del muscolo scheletrico, però, il rilascio di Ca2+ non dipende dalle variazioni del potenziale di membrana e dalle interazioni DHPR ‐ RYR, 
bensì dal legame di un secondo messaggero, IP3 ai suoi receTori sul RS. È quindi la produzione di IP3 che determina l’aVvazione della cellula: dei 
receTori del sarcolemma, dopo il legame al loro specifico agente s8molante, si aVvano, e aAraverso il loro accoppiamento con una proteina G 
(trasduAore), aVvano la fosfolipasi C (effeAore), che idrolizza il fosfa8dilinositolo PIP2 della membrana in IP3 e DAG. IP3 a questo punto raggiunge il 
RS e apre i canali del Ca2+. L’agente s8molante può essere un receAore od un ormone
Oltre al rilascio, RS è deputato anche alla sua ricaptazione, che avviene tramite il SERCA; il RS del muscolo liscio è anche in grado di ricaptare il Ca2+ 
extracellulare, aAraverso canali nella sua regione sub‐sarcolemmale, nel così deAo RS giunzionale
Tra le sostanze i cui receAori sono responsabili della produzione di IP3, si trovano la noradrenalina (→ simpa8co vascolare) con i suoi receAori α1, 
l’angiotensina II e la vasopressina, che a livello dei vasi determinano tuAe vasocostrizione. Inibitori di queste sostanze sono quindi vasodilatatori. Le 
sostanze responsabili della produzione di IP3 agiscono secondo accoppiamento farmaco‐meccanico, inducendo la contrazione senza far variare il 
potenziale di membrana
Avevamo già osservato che sul RS, oltre ai canali aCva8 da IP3, sono presen8 anche canali Ca2+ ‐ dipenden8 del Ca2+ RYR, che si aVvano durante 
l’ingresso di Ca2+ nella cellula; ques8 canali possono aprirsi brevemente in modo spontaneo, determinando le così deAe scin8lle del Ca2+, ovvero 
aumen8 della [Ca2+] localizza8. L’apertura di ques8 canali, specialmente se localizza8 nel RS giunzionale, in seguito a s8molazione da parte di AMPc, 
può determinare iperpolarizzazione della cellula: il RS giunzionale confina pra8camente con l’esterno della cellula, quindi l’apertura di canali in 
questo punto determina una fuoriuscita di Ca2+ dalla cellula, che va così ad aVvare i canali Ca2+ ‐ dipenden8 del K+, che aprendosi permeAono 
l’ingresso di K+ che iperpolarizza la cellula.

SARCOLEMMA
Abbiamo deAo come sul sarcolemma siano presen8 i receTori metabotropici che, in seguito a s8molazione, producono IP3 e altri secondi 
messaggeri, con funzione facilitatoria o inibitoria sull’apertura dei canali del RS. Oltre ai receAori, sono anche presen8 pompe e scambiatori per una 
fine regolazione delle concentrazioni delle specie ioniche, canali Ca2+ regola8 da ligandi, e sopraAuAo sono presen8 i canali Ca2+ voltaggio‐
dipenden8, che permeAono (ad alcune cellule lisce) l’entrata di Ca2+ in risposta a variazioni di potenziale di membrana (come abbiamo visto, per 
l’apertura di ques8 canali non è necessario un PDA, bastano anche piccole variazioni del potenziale; la variazione di potenziale può essere stata 
generata nella cellula stessa, per azione di NT di giunzioni neuromuscolari, per l’azione di pompe eleArogeniche o per s8moli provenien8 da altre 
cellule con8gue, se è presente accoppiamento eleArico).
Oltre ai meccanismi di entrata del Ca2+, anche sul sarcolemma si trovano meccanismi aV all’espulsione di Ca2+: la Ca2+ ATPasi che promuove 
l’an8porto 3 Na+ / Ca2+ è in compe8zione con il SERCA; un faSore di influsso del Ca2+ CIF, liberato dal RS vuoto, permeAe comunque che il RS si 
riempia, prelevando Ca2+ a livello del RS giunzionale dal liquido extracellulare.
Nel paragrafo precedente abbiamo elencato le sostanze responsabili della produzione di IP3; esistono però anche diversi faTori inibitori che, 
riducendo la concentrazione di Ca2+ nella cellula, rilasciano il muscolo, come i farmaci bloccan8 i canali Ca2+ DHPR (8po L) o che aprono i canali K+. 
In generale, si può dire che IP3 sia deputato alla contrazione del muscolo (abbiamo visto la sua azione sui canali del RS), mentre AMPc e GMPc siano 
deputa8 al rilascio del muscolo (anche qui, abbiamo visto l’azione sui canali del RS giunzionale). Le sostanze i cui receAori producono l’una o le altre 
sostanze, presentano quindi, come effeAo indireAo, lo stesso effeAo della sostanza prodoAa. Ad esempio, NO incrementa la produzione di GMPc, e 

3
l’ACh delle fibre parasimpa8che determina la produzione di NO da parte delle cellule endoteliali vascolari: hanno entrambe effeAo vasodilatatore. 
L’AMPc, oltre all’effeAo visto sulle scin8lle del Ca2+ (iperpolarizzando la cellula), può determinare il rilascio del muscolo anche aAraverso 
fosforilazioni AMPc‐dipenden8 della MLCK: questa, non potendo più fosforilare la catena leggera regolatoria della miosina, blocca il ciclo deipon8 
trasversali. Si ri8ene anche che l’incremento di AMPc determini un aumento di adenosina, che apre un canale K+ del sarcolemma, provocando 
iperpolarizzazione. Dato che AMPc è prodoAo dai receTori β‐adrenergici, l’u8lizzo di agonis8 verso ques8 receAori è u8lizzato per indurre 
dilatazione bronchiolare durante l’asma
Si può concludere osservando che la regolazione del tono muscolare liscio dipende da:
• innervazione autonoma
• ormoni circolan8
• dalle sostanze diffusibili liberate dalle vicine cellule endoteliali e scheletriche (NO e adenosina)
• da giunzioni con altre cellule muscolari lisce

SVILUPPO E IPERTROFIA
Oltre alla crescita per proliferazione, le cellule muscolari lisce possono andare incontro a ipertrofia compensatoria in risposta all’incremento del 
carico: in questo caso avviene una duplicazione dei cromosomi non seguita da divisione cellulare, il che comporta un aumento nella sintesi di 
proteine contraVli nella cellula
Alcuni muscoli lisci sono soAo il controllo ormonale, come il miometrio, che è in quiete durante la gravidanza per via dei livelli di progesterone, va 
invece incontro a marcata ipertrofia nei periodi terminali della gravidanza, in seguito all’aumento di estrogeni

FUNZIONI DI SINTESI E SECREZIONE
Lo sviluppo e la crescita dei tessu8 che contengono muscolo liscio sono associa8 ad incremen8 della matrice di tessuto conneVvo. Le cellule 
muscolari lisce possono sinte8zzare e secernere i materiali necessari a  questa matrice, come il collagene, l’elas8na e i proteoglicani

PROPRIETÀ BIOFISICHE DEL MUSCOLO LISCIO
RELAZIONI LUNGHEZZA‐TENSIONE
La notevole quan8tà di tessuto conneMvo, composto da fibrille estensibili di elas8na e fibrille inestensibili di collagene, si oppone alle forze 
distenden8 elevate aAraverso generazione di tensione passiva. La forza aVva della s8molazione dipende dalla lunghezza del tessuto, con una curva 
simile a quella del muscolo scheletrico, ma quan8ta8vamente diversa. Pur con lo stesso meccanismo delle cellule striate, le cellule lisce spesso si 
accorciano di più. I muscoli lisci sono aVva8 solo parzialmente, ma possono generare tensioni aVve paragonabili a quelle del muscolo scheletrico 
anche possedendo solo un quarto della miosina: questo perchè la lo lenta cine8ca permeAe il mantenimento per un tempo più lungo dei pon8 
trasversali aVvi, che nella loro configurazione aAaccata generano forza per più tempo

RELAZIONI VELOCITÀ‐CARICO
Anche la curva velocità‐carico del muscolo liscio riprende quella dello striato, ma presenta velocità di contrazione e consumo di ATP molto più bassi, 
in virtù della presenza di miosina caraAerizzata da bassa aMvità ATPasica.
Nelle cellule scheletriche, la curva velocità‐carico dipende solo dal carico e dall’isoforma della miosina; per il muscolo liscio, invece, è possibile 
derivare una famiglia di curve (la relazione è variabile), in quanto la curva è alterata, per esempio, alterando la frequenza di s8molazione o la 
concentrazione degli ormoni. DifaV ques8 faAori, indireAamente, vanno a regolare il numero dei pon8 trasversali aMva8 e la loro velocità di ciclo 
di aMvazione. Abbiamo deAo che il numero di pon8 e la velocità dei pon8 (→ rallentamento nello stato allacciato) dipendono dalla fosforilazione 
della miosina (della sua catena leggera regolatoria), che dipende dalla concentrazione di Ca2+, che dipende a sua volta dai faAori precedentemente 
elenca8. Quindi, nella relazione velocità‐carico, per ogni muscolo liscio si individua una famiglia di curve in cui la velocità massima di accorciamento 
varia in funzione del grado di fosforilazione della miosina (maggiore è la fosforilazione, minore il numero di sta8 allaccia8, maggiore la velocità a tuV 
i carichi; comunque, per percentuali di fosforilazione superiori al 30% ‐ che è il valore circa dello stato allacciato ‐ la tensione aumenta non più 
linearmente, ma molto lentamente, quasi a raggiungere un plateau)