Universidad Nacional del Nordeste Facultad de Medicina Ctedra de Bioqumica

REGULACION HORMONAL DEL BALANCE FOSFOCALCICO

Actualizacin 2007

Brandan, Nora C.
Profesora Titular. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Llanos, Isabel Cristina.

Jefa de Trabajos Prcticos. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Ruiz Daz, Daniel A. N.

Ayudante Alumno por Concurso. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

INDICE Estructura y metabolismo seo.......................................................................................................................... 1 Metabolismo del Calcio..................................................................................................................................... 2 Metabolismo del Fsforo................................................................................................................................... 2 Metabolismo del Magnesio ............................................................................................................................... 3 Glndula paratiroides......................................................................................................................................... 3 Hormona paratiroidea........................................................................................................................................ 3 Estructura ...................................................................................................................................................... 3 Biosntesis, Secrecin y Metabolismo .......................................................................................................... 3 Sntesis...................................................................................................................................................... 3 Regulacin de la secrecin de PTH .......................................................................................................... 4 Receptor sensor del calcio extracelular..................................................................................................... 4 Receptor de PTH....................................................................................................................................... 4 Metabolismo ............................................................................................................................................. 4 Acciones........................................................................................................................................................ 5 Sobre el Rion .......................................................................................................................................... 5 Sobre el Hueso .......................................................................................................................................... 5 Sobre el Intestino ...................................................................................................................................... 5 Vitamina D ........................................................................................................................................................ 5 Sntesis .......................................................................................................................................................... 5 Metabolismo.................................................................................................................................................. 6 Receptor de Vitamina D................................................................................................................................ 6 Acciones de la Vitamina D ........................................................................................................................... 7 A nivel intestinal....................................................................................................................................... 7 A nivel seo .............................................................................................................................................. 7 A nivel de la glndula paratiroides ........................................................................................................... 7 Dficit de vitamina D .................................................................................................................................... 7 Calcitonina......................................................................................................................................................... 8 Conclusin: Esquema Integrado del Sistema .................................................................................................... 8 Accin de otras hormonas sobre el metabolismo fosfoclcico.......................................................................... 9 Las hormonas tiroideas. ................................................................................................................................ 9 Los estrgenos............................................................................................................................................... 9 Los esteroides corticosuprarrenales. ............................................................................................................. 9 La hormona del crecimiento.......................................................................................................................... 9 Bibliografa........................................................................................................................................................ 9 Cuadros anexos................................................................................................................................................ 10

Estructura y metabolismo seo

El hueso es un tejido dinmico que se remodela constantemente durante toda la vida. Este constituye un depsito de calcio, magnesio, fsforo, sodio y otros iones necesarios para las funciones homeostticas. El esqueleto se haya muy vascularizado y recibe casi el 10% del gasto cardaco. El remodelamiento del hueso se logra gracias a dos tipos de clulas caractersticas: los osteoblastos, que producen la matriz sea, y los osteoclastos, que la resorben. Los componentes extracelulares del tejido seo constan de una fase mineral slida ntimamente ligada a una matriz orgnica, de la que 90 a 95% es colgeno de tipo I y protenas sricas, como la albmina, al igual que muchas protenas de produccin local, cuyas funciones no se conocen del todo. Entre stas hay protenas de adhesin y sealizacin celular, como la trombospondina, la osteopontina y la fibronectina; protenas fijadoras de calcio, como la protena gla de la matriz y la osteocalcina, y proteoglicanos, como el biglucano y la decorina. Algunas de estas protenas organizan las fibrillas de colgena; otras inician el proceso de mineralizacin y de fijacin de la fase mineral a la matriz. La fase mineral est constituida por calcio y fosfato y la mejor manera de clasificarla es como una hidroxiapatita mal cristalizada. La fase mineral del hueso se deposita al principio en relacin ntima con las fibrillas de colgeno y se encuentra en sitios especficos de los "agujeros" situados entre las fibrillas de colgeno. Los osteoblastos sintetizan y secretan la matriz orgnica. A medida que el osteoblasto secreta matriz, que luego se mineraliza, la clula se convierte en un osteocito. Se piensa que estos son mecanosensores del hueso y que comunican seales a los osteoblastos de la superficie y a sus progenitores a travs de la red canalicular. Aunque esta mineralizacin aprovecha las altas concentraciones sricas de calcio y fosfato, prximas a la saturacin, la mineralizacin es un proceso regulado que depende de la actividad de la fosfatasa alcalina derivada de los osteoblastos. Los estudios genticos en seres humanos y en ratones han identificado varios genes decisivos que controlan el desarrollo del osteoblasto (ver tabla 1).

Tabla 1. Factores que regulan el desarrollo de los osteoblastos Factor Tipo Comentarios
CBFA1 (RUNX2) Factor de transcripcin Regula expresin de diversas protenas: osterix (factor de transcripcin), osteopontina, sialoprotena sea, colgeno tipo I, osteocalcina y RANK.

CBFA1: core-bindig factor A1 (factor de fijacin de ncleos A1). Tambin llamado RUNX2. RANK: receptor-activator of NFkB (ligando del receptor activador de NFkB). FGF: fibroblast growth factor (factor de crecimiento fibroblstico). PDGF: platelet-derived growth factor (factor de crecimiento derivado de plaquetas). IGF: insulin-like growth factor (factor de crecimiento similar a la insulina). Ihh: Indian hedgehog (erizo indio)

FGF 2 y 18 PDGF IGF I y II Ihh BMP

Factor de crecimiento Factor de crecimiento Factor de crecimiento Molcula paracrina Protenas de sealizacin Regulan la expresin de CBFA1

BMP: bone morphogenic proteins (protenas morfgenas seas).

La resorcin sea es realizada principalmente por los osteoclastos, clulas multinucleadas que se forman por la fusin de clulas derivadas del precursor comn de macrfagos y osteoclastos. Se han identificado mltiples factores que regulan el desarrollo del osteoclasto (ver tabla 2). Los factores producidos por los osteoblastos o las clulas del estroma medular permiten que los osteoblastos controlen el desarrollo y la actividad del osteoclasto. La mayor parte de las hormonas que influyen en el funcionamiento del osteoclasto no actan directamente sobre esta clula, sino que ms bien influyen en la sealizacin del M-CSF y el ligando de RANK por parte de los osteoblastos. La hormona paratiroidea como la 1,25-(OH)2D aumentan el nmero y la actividad de los osteoclastos, en tanto que el estrgeno disminuye el nmero y la actividad de los osteoclastos por este mecanismo indirecto. Por su parte la calcitonina se une a su receptor en la superficie basal de los osteoclastos e inhibe directamente la funcin de estas clulas. La resorcin sea mediada por osteoclastos se produce por una adhesin, a travs de una integrina v3 especfica, a componentes de la matriz sea como la osteopontina. El osteoclasto queda as fijado a la matriz subyacente, secretando protones, cloro y proteinasas, lo que solubiliza la fase mineral. El remodelamiento del hueso ocurre a lo largo de las lneas de fuerza generadas por la tensin mecnica. Las seales de estas fuerzas mecnicas son percibidas por los osteocitos, que transmiten seales a los osteoclastos, a los osteoblastos o a sus precursores. Los productos de la actividad del osteoblasto y del osteoclasto ayudan a diagnosticar y tratar las enfermedades seas. La actividad del osteoblasto puede valorarse determinando los niveles sricos de fosfatasa alcalina especfica del hueso.

Tabla 2. Factores que regulan el desarrollo de los osteoclastos Factor Tipo Comentarios
M-CSF Factor de crecimiento Provoca la fusin de las clulas progenitoras de los osteoclastos: osteoclastos activos multinucleados. Se expresa en progenitores de osteoblastos y fibroblastos. Tras su unin a RANK estimula la diferenciacin y activacin del osteoclasto. Fija RANK e inhibe la diferenciacin. Modulan diferenciacin y funcin..

M-CSF: macrophage colonystimulating factor (factor estimulador de colonias de macrfagos). TNF: tumor necrosis factor (factor de necrosis tumoral). IL: interleukine (interleucina). INF: interfern gamma

Ligando de RANK

Miembro de la familia del TNF

Osteoprotegerina IL 1,6 y 11 TNF e INF

Receptor

Metabolismo del Calcio

El calcio (Ca) es uno de los constituyentes inicos ms importantes en el organismo. Se combina con el fsforo para formar las sales que constituyen el componente principal de los huesos y los dientes. Tiene un rol esencial en la transmisin neuromuscular del impuso nervioso. Es un componente clave en la cascada de la coagulacin, cofactor de muchas enzimas del organismo, influye en la secrecin de gastrina y es participe esencial en la contractilidad muscular. En el adulto, el Ca corporal total asciende a unos 1200 mg, ms del 90% esta fijo en los huesos, principalmente en forma de cristales de hidroxiapatita, el Ca restante se halla en el lquido extracelular. El Ca de los huesos esta en equilibrio dinmico permanente con el Ca del lquido extracelular. En la sangre la concentracin total de Ca es de 8,5 a 10,5 mg/dl. El Ca srico total se compone de tres fracciones: El 50% ionizado (aproximadamente), que es la porcin biolgicamente activa y regulada directamente por hormonas. Un 5% formando complejos con fosfato, citrato, lactato, heparina , sulfato y bicarbonato. Estas dos constituyen la fraccin difusible o ultrafiltrable de calcio. El 45% ligado a protenas de carga negativa, como la albmina e inmunoglobulinas, esta fraccin es no difusible. Las alteraciones sricas de protenas afectan directamente a la concentracin total de Ca en sangre, aun cuando el Ca ionizado permanezca normal (por cada gr/dl de albmina por debajo de 4g/dl se eleva el Ca total en 0,8 mg/dl, esto se llama calcio corregido). La acidosis tambin altera el Ca ionizado al disminuir su unin a protenas. La absorcin intestinal de Ca ingerido requiere de cido gstrico, e implica mecanismos activos (transcelulares) y pasivos (paracelulares). La absorcin pasiva de Ca no es saturable y corresponde al 5% del Ca ingerido diariamente, en tanto que el mecanismo activo, el cual es controlado por calcitriol, flucta entre el 20 y 70%. Este tiene lugar en duodeno y yeyuno proximal. Alrededor de 8 a 10 gr/da de Ca son filtrados por los glomrulos renales, de los que solo 2 a 3% aparecen en la orina. El 65 % del Ca filtrado se reabsorbe en los tbulos proximales de manera pasiva no regulada especficamente. La rama ascendente gruesa del asa de Henle reabsorbe un 20% del Ca tambin de manera pasiva, que requiere una protena llamada paracelina-1, la que es inhibida por el aumento de las concentraciones sanguneas de Ca o magnesio que acta a travs del receptor sensor de Ca; este es un mecanismo independiente de la PTH y Calcitriol mediante el cual el Ca inico controla la reabsorcin renal de Ca. En los tbulos contorneados distales (TCD) se reabsorbe el 10% del Ca filtrado por un mecanismo transcelular (activo) que es regulado directa e indirectamente por PTH.

Metabolismo del Fsforo

El contenido de fsforo (P) del organismo es de alrededor de 700 gr, de los cuales el 85% est en el esqueleto y el resto, en los tejidos blandos y los lquidos corporales. El P seo est ntimamente asociado con el Ca, formando los cristales de hidroxiapatita. El P extraseo es fundamentalmente intracelular y una parte mnima inorgnico, ya que el resto est ligado a hidratos de carbono, lpidos y protenas. El P es necesario para la integridad funcional de la clula y de los procesos metablicos orgnicos; regulando un buen nmero de enzimas. Desempea un papel importante en el aporte de oxgeno a los tejidos (a travs de los niveles de 2,3difosfoglicerato), forma parte de los sistemas tampn de la orina y el plasma e interviene en los procesos de almacenamiento de la energa del organismo (ATP). Dada la amplia distribucin del P en los alimentos, es difcil que en condiciones normales exista dficit de origen alimentario. El adulto ingiriere unos 1400 mg/da de P, con grandes oscilaciones, describindose dficit de P exgeno solo

en los pacientes sometidos a nutricin parenteral. Se lo encuentra en alimentos como la leche de vaca, carne rojas, pescados y legumbres. La concentracin normal de P en sangre oscila entre 2,5 a 4,5 mg/dl en los adultos y es algo superior en los nios. Las determinaciones de P en el extracelular pueden no reflejar con precisin la disponibilidad de fosfato dentro de las clulas. Se absorbe eficientemente (65%) en el intestino delgado (por difusin pasiva y transporte activo), incluso en ausencia de vitamina D, mediante los procesos activos (mediado por una protena transportadora) que son aumentados por calcitriol e intensificndose la misma hasta el 85-90% de lo ingerido, siendo entonces la absorcin de 500 a 1000 mg/da. El control de P srico est determinado principalmente por la tasa de reabsorcin renal. El 90 % del P inorgnico circula libre y unido a aniones mono y divalentes (ultrafiltrable) y el 10% ligado a protenas. La cantidad de P absorbida en el tbulo se incrementa a medida que aumenta la carga de P filtrada hasta alcanzar un mximo por encima del cual toda elevacin de la carga filtrada es enteramente excretada.

Metabolismo del Magnesio

La concentracin srica de magnesio (Mg) es de 1,9 a 2,1 mg/dl. Es uno de los cationes ms abundantes del organismo y est muy concentrado dentro de las clulas, interviene en mltiples funciones celulares como la adhesin celular, activacin de membrana, transporte de membrana, transmisin del impulso nervioso y contraccin muscular, pero sobre todo es un catin importante en el control del metabolismo del Ca y P, de la vitamina D y sus metabolitos, de la calcitonina y parathormona. Una dieta normal contiene unos 300 mg, de los cuales se absorbe unos 30-35%, en su mayor parte se encuentra en el hueso y en menor proporcin en msculo estriado, hgado, cerebro, rin y bazo. Su absorcin intestinal es proporcional a la dieta pero es saturable. Los alimentos abundantes en Mg son cacao, nueces, mariscos, arroz y cereales. La eliminacin de Mg se realiza principalmente por la orina, pero tambin por sudor y la leche materna.

Glndula paratiroides
Las cuatro glndulas paratiroides estn localizadas por detrs de la glndula tiroides. Producen la hormona paratiroidea (parathyroid hormone, PTH), que es segregada por las clulas principales, clulas oxfilas y clulas del ncleo claro, sta hormona es el principal regulador de la fisiologa del calcio. La PTH acta directamente sobre el hueso y sobre el rin e indirectamente sobre el intestino. Las concentraciones sricas de PTH estn estrechamente reguladas por un mecanismo de retroalimentacin negativa. El Ca, a travs del sensor de Ca, y la vitamina D, a travs de su receptor nuclear, inhiben la sntesis y liberacin de PTH.

Hormona paratiroidea
Estructura
La PTH es un pptido de cadena sencilla de 84 aminocidos (aa) de longitud. La zona de actividad biolgica de la PTH se encuentra en los primeros 34 aa del extremo N-terminal. Bastan los fragmentos sintticos modificados de la secuencia aminoterminal tan pequeos como PTH(1-11) para activar al receptor principal. La regin carboxiloterminal de la PTH se fija a un receptor separado (cPTH-R), pero que an no ha podido clonarse. Los fragmentos acortados sobre la terminacin amino se fijan al cPTH-R e inhiben las acciones de la PTH(1-84) de longitud completa o a los fragmentos PTH(1-34) activos.

Biosntesis, Secrecin y Metabolismo

Sntesis Las clulas paratiroideas tienen mltiples mtodos para adaptarse al incremento de la demanda de PTH: 1) El ms rpido (en minutos) es la secrecin de hormona preformada como respuesta a la hipocalcemia. 2) En segundo lugar, en el lapso de horas, la hipocalcemia sostenida induce a la expresin de RNAm de PTH. 3) Finalmente, las necesidades prolongadas producen en das replicacin celular, que incrementa la masa de la glndula. Esta hormona se sintetiza como un precursor de 115 aa llamado pre-pro-PTH, que por medio de proteasas pasa a pro-PTH de 90 aa, que se transformar en la hormona activa de 84 aa, la PTH. La sntesis de PTH en condiciones fisiolgicas est activada y su control regulado bsicamente por los niveles de RNAm. El nivel de pre-pro-PTH se incrementa al aumentar el RNAm, el cual aumenta con la hipocalcemia

y disminuye con la hipercalcemia y la elevacin de la 1,25(OH)2D3. Otro regulador de menor intensidad es el Mg. La regulacin de la destruccin proteoltica de la hormona preformada (regulacin postraduccional de la produccin de hormona) es un mecanismo de importancia para mediar los cambios rpidos (en minutos) de la disponibilidad de la hormona. A concentracin elevada el calcio incrementa la destruccin proteoltica de las reservas de la hormona, y a concentracin baja la inhibe. Regulacin de la secrecin de PTH La secrecin de PTH aumenta bruscamente hasta cinco veces como mximo por encima de la secrecin basal cuando el Ca desciende desde su concentracin normal hasta valores de 7.5 a 8 mg/dl de Ca total. La fraccin ionizada del Ca sanguneo es el determinante que cuenta para la secrecin hormonal. Un dficit intenso del Mg intracelular disminuye la secrecin de PTH. Existen 2 mecanismos de regulacin de PTH: Control y regulacin de la sntesis Control y regulacin de la secrecin El control de la secrecin por las clulas paratiroides depende de la concentracin de Ca ionizado del lquido extracelular y del nivel de 1,25(OH)2D3. Tambin influyen las catecolaminas y sus derivados, el glucagn, la secretina, la calcitonina, la prostaglandina E, los corticoides y los niveles de Mg, litio y aluminio. El Ca del lquido extracelular controla la secrecin de PTH al entrar en interaccin con un sensor de este in, un receptor acoplado a protena G (G protein-coupled receptor, GPCR) para el que los iones Ca actan como ligandos. Receptor sensor del calcio extracelular El clonaje de los receptores de PTH y calcitriol ha ayudado a dilucidar mejor los mecanismos celulares involucrados en la rama eferente de la regulacin del calcio extracelular. Precisamente fue de paratiroides bovinas de donde se aisl la secuencia de DNA que codifica el receptor denominado sensor del calcio extracelular (CaSR). Este receptor es un miembro de una subfamilia distintiva de la superfamilia GPCR que se caracteriza por un gran dominio extracelular adecuado para "pinzar" a la pequea molcula Ca. El receptor se encuentra en las glndulas paratiroides y las clulas secretoras de calcitonina (clulas C) de la glndula tiroides, as como en otros sitios como cerebro y rin. El Ca ionizado acta como si fuera una hormona; al activarse el receptor, genera los segundos mensajeros DAG e IP3, inhibe la adenilciclasa y por consiguiente disminuye la concentracin intracelular de AMPc. El clonaje del gen para este receptor ha mostrado un mecanismo que permite la liberacin de PTH en respuesta al Ca por parte de la glndula paratiroides y la regulacin de la reabsorcin tubular de Ca medida por el propio Ca ionizado, que juega un importante papel en la homeostasis normal del Ca. Afecta pues directamente la sntesis y secrecin de la PTH y de la calcitonina. Receptor de PTH Se han descripto 2 tipos de receptores (PTH1R y PTH2R) El PTH1R pertenecen al grupo de receptores tipo 2 de la familia de la protena G, estos se acoplan a la protena Gs y Gq. El PTH1R se localiza en las clulas del tbulo contorneado del rin, en los osteoclastos y en el tejido fetal. El PTH2R cuyo mecanismo de accin no est bien dilucidado, se expresa en tejidos cerebral, pancretico, clulas parafoliculares de la tiroides y clulas del endotelio vascular y cardacas. El ligando endgeno de este receptor es un pptido diferente a la PTH, es un pptido hipotalmico de 39 aa, denominado pptido infundibular tubular (TIP-39). Metabolismo La metabolizacin de la PTH se realiza cerca del 60 % en hgado, 30% en rin y es posible que un porcentaje pequeo en la propia clula paratiroidea. Se producen y se liberan unos fragmentos N-terminales y C-terminales. No parece que el metabolismo perifrico de la PTH est regulado por estmulos fisiolgicos (Ca elevado o bajo, etc.); de ah que el metabolismo perifrico de la hormona, aunque ocasione rpida eliminacin de la hormona secretada, se trate al parecer de un proceso catablico de gran capacidad y metabolicamente invariable. La eliminacin de la sangre del pptido secretado de 84 aminocidos es ms rpida (8-10 minutos) que la depuracin de los fragmentos correspondientes a las regiones central y C-terminal de la PTH, biolgicamente inactivos. En consecuencia, la interpretacin de los radioinmunoanlisis est influida por la naturaleza de los fragmentos de pptidos detectados por los anticuerpos.

Acciones
La hormona acta directamente sobre el hueso y el rin e indirectamente sobre el intestino a travs de sus efectos en la sntesis de 1,25(OH)2D para elevar las concentraciones de Ca en el suero. Sobre el Rin Estimulacin de la reabsorcin tubular del Ca: estimula la reabsorcin de Ca en el tbulo distal (5-10%), en la porcin gruesa del asa ascendente de Henle (20%) y no influye sobre la que tiene lugar en el tbulo proximal (70%) y el resto de la nefrona. La PTH tambin potencia la reabsorcin de Mg en el tbulo distal. Inhibicin del transporte de fosfato: la reabsorcin del P ocurre principalmente en los tbulos proximales. La PTH se liga a un receptor en la cara basal de la clula tubular activando el sistema adenilciclasa e incrementando el AMPc, el cual, al unirse a la subunidad reguladora de la proteincinasa del borde luminal, disocia a sta de la subunidad cataltica. La fosforilacin de protenas de la membrana celular por la subunidad cataltica activada inhibe el transporte de sodio y fosfato hacia el interior. Mecanismos similares podran estar implicados en otras acciones de la PTH como inhibicin de la reabsorcin tubular proximal de bicarbonato, sodio y agua. Otros efectos renales de la PTH: la PTH estimula la sntesis de la 1,25(OH)2D en el tbulo proximal por la estimulacin de la 25(OH)D1--hidroxilasa y disminuyendo la actividad de la 24hidroxilasa renal. Sobre el Hueso Estimula la resorcin sea: mediante el incremento de la actividad y nmero de osteoclastos por varios mecanismos. Los osteoclastos, que median la desintegracin del hueso, carecen de receptores de PTH. La estimulacin de los osteoclastos mediada por la PTH es indirecta y se produce en parte por medio de citocinas secretadas por los osteoblastos (que cuentan con receptores para PTH) para activar a los osteoclastos; se ha visto en estudios experimentales sobre la resorcin sea in vitro que debe haber presentes osteoblastos a fin de que la PTH active a los osteoclastos para que resorban hueso. El efecto neto es aumentar la liberacin de Ca y P a la sangre. Sobre el Intestino La PTH estimula indirectamente la absorcin intestinal de Ca y P, al promover la biosntesis de la 1,25(OH)2D.

Vitamina D
Sntesis
La 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D) tambin conocida como Calcitriol, es la principal hormona esteroide que interviene en la regulacin de la homeostasis del in mineral. La vitamina D y sus metabolitos son hormonas y precursores hormonales ms que vitaminas, ya que en las condiciones biolgicas apropiadas pueden sintetizarse de manera endgena. En el cual por reaccin a la radiacin ultravioleta sobre la piel, se produce un desdoblamiento fotoqumico formndose la de vitamina D a partir de 7deshidrocolesterol. Tambin se puede obtener vitamina D a travs de los alimentos, es decir de fuentes exgena. Estas son en gran medida los cereales fortificados y los productos lcteos, adems de los aceites de pescado y las yemas de huevo. La vitamina D de origen vegetal se encuentra en forma de vitamina D2, mientras que la procedente de animales est en forma de vitamina D3. Estas dos formas tienen una actividad biolgica equivalente y se activan con la misma eficacia por medio de las hidroxilasas de vitamina D en el ser humano. Desde su lugar de absorcin en el intestino o de sntesis en la piel: 1) La vitamina D entra en la circulacin unida a la protena transportadora de vitamina D, una globulina alfa que se sintetiza en el hgado. 2) La vitamina D sufre despus una 25-hidroxilacin en el hgado por enzimas semejantes a las del citocromo P450 que se encuentran en la mitocondria y los microsomas. La actividad de esta 25-hidroxilasa no est muy bien regulada y el metabolito resultante, la 25-hidroxivitamina D (25[OH]D), es la principal forma circulante y de depsito de la vitamina D. Alrededor de 88% de la 25(OH)D circula unida a la protena

transportadora de vitamina D, 0.03% se encuentra en estado libre y el resto circula unido a la albmina. La vida media de la 25(OH)D es de casi dos a tres semanas; sin embargo, se acorta espectacular- mente cuando se reducen los niveles de protena transportadora de vitamina D, como puede ocurrir cuando aumentan las prdidas urinarias en el sndrome nefrtico. 3) La hidroxilacin final necesaria para la formacin de hormona madura ocurre en el rin. La enzima 25(OH)D-1hidroxilasa es una oxidasa de funcin mixta semejante a la del citocromo P450 que est estrechamente regulada en las clulas del tbulo contorneado proximal: Es estimulada por la PTH. Es reprimida por el Ca y el producto de la accin de la enzima, la 1,25(OH)2D. La 25(OH)D-1-hidroxilasa tambin se encuentra en los queratinocitos epidrmicos, pero la produccin de 1,25(OH)2D por el queratinocito no se considera que contribuya a los niveles de esta hormona en la circulacin sangunea. Tambin se halla en la capa trofoblstica de la placenta.

La produccin cutnea de vitamina D disminuye con la melanina y con los protectores solares que contienen factor de proteccin solar en gran concentracin, que eficazmente alteran la penetracin de la luz ultravioleta en la piel. En las personas de piel oscura la produccin de vitamina D3 es menor, requirindose mayor exposicin solar para la biosntesis de similares cantidades de vitamina D. En los nios y adultos jvenes la produccin cutnea de vitamina D3 durante la primavera, verano y otoo es suficiente y se almacena principalmente en tejido adiposo y msculo, para cubrir las necesidades del invierno. Esto no sucede en los individuos de mayor edad. El mayor uso de protectores solares y la menor exposicin de la poblacin general en los ltimos decenios han llevado a que cada vez se confe ms en las fuentes alimentarias de vitamina D.

Metabolismo
La principal va de inactivacin de los metabolitos de la vitamina D es un paso de hidroxilacin adicional que lo realiza la D-24-hidroxilasa, una enzima que se expresa en casi todos los tejidos. El calcitriol, el principal inductor de la enzima D-24-hidroxilasa, promueve as su propia inactivacin, limitando con ello sus efectos biolgicos. Los metabolitos polares de la 1,25(OH)2D se secretan hacia la bilis y se resorben a travs de la circulacin enteroheptica.

Receptor de Vitamina D
La 1,25(OH)2D ejerce sus efectos biolgicos mediante su unin a un miembro de la superfamilia de los receptores nucleares, el receptor de vitamina D (vitamin D receptor, VDR), que se expresa en una amplia gama de clulas y tejidos. Este receptor pertenece a la superfamilia que incluye los receptores de hormona tiroidea, los receptores retinoides y los receptores activados del proliferador de peroxisomas. No obstante, a diferencia de otros miembros de esta superfamilia, nicamente se ha aislado un receptor de vitamina D. ste se une a las secuencias de DNA especficas en forma de heterodmero con el receptor de retinoide X (RXR), esta unin origina un cambio conformacional y una fosforilacin en residuos de serina especficos producindose un complejo activado Hormona-VDR (VDR*), reclutando un conjunto de coactivadores que dan por resultado la induccin de la transcripcin de determinados genes. Cuando el VDR reprime la expresin de los genes, interfiere en la accin de los factores activadores de la transcripcin o recluta protenas nuevas hacia el complejo del VDR, que producen una represin transcripcional. El VDR presenta 3 dominios; un dominio N-terminal, uno de unin al DNA y uno de unin al ligando. El dominio de unin al DNA posee 2 estructuras en dedos de zinc que hacen contacto con bases especficas de nucletidos en el DNA. Dentro de este dominio se encuentra una secuencia de residuos aminoacdicos importantes en la heterodimerizacin con el RXR. El dominio de unin al ligando presenta una estructura muy compleja en forma de bolsillo tridimensional que interacciona con el ligando. El VDR aparte de su localizacin nuclear tiene receptores de membrana, estos ltimos participan en efectos no genmicos de la hormona que implican activacin de fosfolipasas, produccin de DAG, IP3, regulacin de los canales de Ca, activacin de PK-C y MAP-K. La va no genmica modula un transporte rpido de Ca llamado transcaltaquia que involucra la apertura de canales de Ca operados por voltaje a travs de la membrana , transporte vesicular de Ca asociado a la polimerizacin de microtbulos que marcan el trfico entre membranas. El receptor de membrana de la va no genmica es peculiar porque es afn con el del citosol (ligan el mismo esteroide: 1,25-dihidroxivitamina D), pero con diferente dominio proteico para la unin. La afinidad del VDR por la 1,25(OH)2D es alrededor de tres veces mayor que la que tiene por los dems metabolitos de la vitamina D. En circunstancias fisiolgicas normales, estos otros metabolitos no estimulan las acciones dependientes del receptor. Sin embargo, en los estados de toxicidad por vitamina D, los niveles tan altos de 25(OH)D originan hipercalcemia al interactuar directamente con el VDR y adems de desplazar a la 1,25(OH)2D de la protena transportadora de vitamina D en el suero, lo que trae consigo una mayor biodisponibilidad de la hormona activa. El VDR tambin se expresa en tejidos y rganos que no intervienen en la homeostasia de iones minerales. En este sentido, es notable la observacin de que la 1,25(OH)2D ejerce un efecto antiproliferativo sobre varios tipos de clulas, entre los que se incluyen los queratinocitos, las clulas del cncer mamario y las clulas del cncer prosttico.

Acciones de la Vitamina D
A nivel intestinal Favorece la absorcin de Ca por difusin facilitada: sta hormona es un inductor importante de la calbindina D 9K, una protena fijadora de Ca que absorbe el Ca por difusin facilitada. Liga el Ca en el borde en cepillo (superficie luminal) que se incorporaron a travs de los canales del Ca o transportadores, posteriormente ocurre el traslado del complejo calbindina D-Ca a la membrana basal, donde se transfiere el in Ca a una bomba Ca2+ATPasa que lo lleva a la circulacin. Tambin induce la produccin de la fosfatasa alcalina (FAL), la Ca2+-ATPasa de baja afinidad, la actina del borde en cepillo, la calmodulina y las protenas del borde en cepillo de 80 a 90 KDa. Induce a los dos principales transportadores de Ca expresados en los epitelios intestinales que son ECaC e IcaC. Al inducir a la expresin de estos y otros genes en el intestino delgado, la 1,25(OH)2D aumenta la eficiencia de la absorcin intestinal de Ca. A nivel seo Favorece la diferenciacin del osteoclasto y aumenta la actividad osteoclstica: al igual que la hormona paratiroidea induce la expresin del ligando de RANK. Regula la expresin de varios genes en los osteoblastos: los genes diana incluyen las protenas de la matriz sea, la osteocalcina y la osteopontina, que son regulados al alza y suprime la expresin del colgeno de tipo I. Todas la acciones a nivel seo mediados por el calcitriol se traducen en un aumento de la resorcin sea con el consiguiente aumento de Ca y P sanguneos. A nivel de la glndula paratiroides Ejerce efectos antiproliferativos sobre las clulas paratiroideas Suprime la transcripcin del gen de la PTH.

Dficit de vitamina D
El sndrome clnico del dficit de vitamina D puede deberse a produccin deficiente de esta vitamina en la piel, falta de aporte en los alimentos, prdidas aceleradas de esta vitamina, alteraciones en su activacin o resistencia a los efectos biolgicos de la 1,25(OH)2D. Los ancianos y los residentes en hospicios corren particular riesgo de sufrir dficit de vitamina D, ya que tanto la eficiencia de su sntesis en la piel como su absorcin en el intestino declinan con el envejecimiento. La absorcin intestinal deficiente de grasas alimentarias tambin puede llevar a un dficit de vitamina D. Esto se exacerba ms con la presencia de una enfermedad del ileon terminal, que produce alteraciones en la circulacin enteroheptica de los metabolitos de la vitamina D. La alteracin de la 1-hidroxilacin prevalece en la poblacin con insuficiencia renal crnica (ver aplicaciones clnicas), y habr que pensar en realizar intervenciones teraputicas en los pacientes cuya depuracin de creatinina sea menor de 30 ml/min. El dficit leve a moderado de vitamina D es asintomtico, en tanto que el dficit crnico de esta vitamina produce: Hipocalcemia acompaada de hiperparatiroidismo secundario. Alteraciones en la mineralizacin del esqueleto (osteopenia en las radiografas o disminucin en la densidad mineral sea) Miopata proximal. En ausencia de alguna enfermedad intercurrente, la hipocalcemia que acompaa al dficit crnico de vitamina D rara vez se manifiesta por sntomas agudos de hipocalcemia, como entumecimiento, sensacin de hormigueo o convulsiones.

Calcitonina
La tiroides es la principal fuente de calcitonina (CT) y las clulas que intervienen en la sntesis de esta hormona proceden del tejido de la cresta neural. Durante la embriognesis, estas clulas migran al cuerpo ultimobranquial, derivado de la ltima bolsa branquial Las calcitoninas naturales consisten en una cadena peptdica de 32 aminocidos. Se observa variabilidad considerable de la secuencia entre las especies. La concentracin de CT circulante en el ser humano es menor que en otras especies de mamferos. En seres humanos incluso las variaciones extremas de la produccin de CT no cambian el metabolismo del calcio y del fosfato; no se pueden atribuir efectos especficos a la deficiencia de CT (los pacientes sometidos a tiroidectoma total slo reciben reemplazo de tiroxina) o al exceso de esta hormona (pacientes con carcinoma medular tiroideo, que es un tumor secretor de CT). Es una hormona hipocalcmica que acta en diversas especies de mamferos como antagonista de la PTH. Parece tener poca importancia fisiolgica en el ser humano, tal vez en la homeostasia del Ca. La accin hipocalcmica se obtiene principalmente a: En primer lugar a la inhibicin de la resorcin sea mediada por osteoclastos. En segundo lugar, estimulando la eliminacin renal del calcio. Estos efectos estn mediados por los receptores que poseen los osteoclastos y las clulas del tbulo renal. La CT ejerce otros efectos mediante receptores presentes en el cerebro, tubo digestivo y sistema inmunitario. Esta hormona posee efectos analgsicos directos sobre el hipotlamo y estructuras afines, posiblemente al actuar sobre los receptores de las hormonas peptdicas relacionadas, como el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (calcitonin gene-related peptide, CGRP) o amilina. Estos ltimos ligandos tienen receptores especficos de gran afinidad y tambin pueden unirse a los receptores de la CT y activarla. Los receptores de CT tienen una estructura homloga con respecto al PTH1R. Existen dos genes de la CT, y ; el control transcripcional de estos genes es complejo. Hay dos molculas distintas de RNAm que son transcriptas por el gen ; una se traduce en el precursor de la CT y el otro mensaje se transcribe en un producto distinto, el CGRP. El CGRP se sintetiza siempre que se expresa el RNAm de CT, por ejemplo, en el carcinoma medular del tiroides. El gen , o CGRP-2, se transcribe en el RNAm del CGRP en el sistema nervioso central (SNC); este gen no produce CT. El CGRP posee acciones sobre el aparato cardiovascular y puede actuar como neurotransmisor o intervenir en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC).

Conclusin: Esquema Integrado del Sistema

La homeostasis mineral se mantiene para fines prcticos por la interaccin de dos grandes sistemas, a saber: un sistema hormonal que puede considerarse como el componente modulador y en el que la PTH y la vitamina D tienden a conservar minerales y a elevar su concentracin en plasma y la CT tiende a disminuir la concentracin de los minerales en plasma; un grupo de rganos blanco o componente efector, cuyas principales funciones son: a) La adquisicin de minerales a partir de la dieta. b) Su remocin o almacenamiento en las reservas corporales. c) Su eliminacin o conservacin en los lquidos corporales. El componente modulador estimula o inhibe la actividad del componente efector, mediante la secrecin o no de sus hormonas; la actividad secretora de este componente hormonal determina la concentracin intra y extracelular de minerales y por la concentracin de las mismas hormonas calciotrpicas. En endocrinologa esta interaccin se conoce como un sistema de retroalimentacin o servomecanismo y peculiarmente, en el metabolismo mineral, est constituido por tres componentes: modulador, efector, y regulador; ste ltimo representado por la concentracin de minerales en los fluidos corporales (intra- y extracelulares). Para resumir: Cuando la concentracin srica de Ca disminuye, se produce una respuesta instantnea a nivel de las glndulas paratiroides que secretan un pulso de hormona; esta PTH aumentar el recambio esqueltico a nivel de la ostelisis y compensar, o sea, elevar la calcemia. Si la hipocalcemia persiste o su correccin es incompleta, se secretar ms hormona PTH, lo que a su vez aumentar la reabsorcin intestinal y renal de Ca por medio de la produccin de calcitriol. Si a pesar de ello persiste la hipocalcemia, se estimular aun ms la reabsorcin de Ca a partir de la matriz mineral del esqueleto, al activarse los osteoclastos. Las distintas lneas de respuesta a una hipocalcemia aguda son: Inmediatas: ostelisis osteoctica y reabsorcin tubular de Ca. Tardas: absorcin intestinal y reabsorcin esqueltica. Una vez que la concentracin de Ca en suero regresa a lo normal, el CaSR en las glndulas paratiroides inactiva la secrecin hormonal y mantiene su nivel normal, tambin conocida como secrecin basal. El ritmo

de biosntesis de PTH depende tanto de la actividad secretora como de los niveles producidos de calcitriol. Ambos reguladores (seales retroalimentarias o servomecanismos) dependen a su vez de la concentracin extracelular de Ca y de la cantidad de PTH circulante (ver cuadro anexo N1). Cuando el Ca srico aumenta, se secreta CT a la circulacin en cantidad suficiente para inhibir la ostelisis osteoctica y favorecer la excrecin urinaria de Ca; de este modo, la calcemia retorna a su valor normal. Si la calcemia persiste elevada, la CT inhibe la reabsorcin osteoclstica y trata de compensar el defecto; simultneamente se inhibe la secrecin de PTH y se inhibe tambin la sntesis de calcitriol. Estos mecanismos, conllevan a una eliminacin mayor de Ca por el rin, a una disminucin del recambio esqueltico y a una pobre absorcin intestinal del catin, de esta manera la calcemia regresa a los valores normales. (ver cuadro anexo N2) Con estos dos ejemplos se pretende ilustrar como se integra el sistema al utilizar tres componentes; el modulador de naturaleza hormonal, el efector, que radica en los rganos blancos (hueso, intestino y ilen) de estas hormonas, y el regulado, o sea, la homeostasis del Ca corporal.

Accin de otras hormonas sobre el metabolismo fosfoclcico

Las hormonas tiroideas.
Disminuyen la absorcin intestinal y la reabsorcin tubular del Ca. Aumentan la resorcin sea. Son hipercalcemiantes.

Los estrgenos.
Inhiben la resorcin sea.

Los esteroides corticosuprarrenales.

Disminuyen la absorcin intestinal y la reabsorcin tubular del Ca. Aumentan la resorcin sea y disminuyen la actividad de los osteoblastos. Aumentan la absorcin intestinal y la reabsorcin tubular del Ca y del P.

La hormona del crecimiento.

Aumenta la absorcin intestinal y la reabsorcin tubular del Ca y del P. Activa la formacin del hueso.

Bibliografa
Jara Albarrn A. Endocrinologa. Primera edicin. Editorial Mdica Panamericana. Madrid 2001. Harrison, et al. Principios de Medicina Interna. Decimosexta edicin. Editorial McGraw-Hill Interamericana. Madrid 2005. 3. Farreras-Rozman. Medicina Interna. Volumen II. Decimocuarta edicin. Editorial Hardcourt. 2000.
1. 2.

Cuadros anexos
Cuadro N 1

Disminucin de la calcemia

Secrecin de CT

Secrecin de PTH

Resorcin sea

Rin

Sntesis 24,25(OH)2D3

Hueso

Sntesis calcitriol

Intestino: absorcin Ca/P

Rin: Calciuria Fosfaturia

Calciuria Fosfaturia

Salida de Ca del LEC Ostelisis periostiocitaria Activ y N de osteoclastos

Cuadro N2

Aumento de la calcemia

Secrecin PTH

Sntesis 24,25(OH)2D3

Secrecin CT

Hueso

Rin

Sntesis calcitriol

Rin

Hueso

Intestino: absorcin Ca/P Salida Ca del LEC Activ y N osteoclastos Calciuria Fosfaturia Calciuria Fosfaturia Ostelisis periostiocitaria Activ y N osteoclastos

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