Hipotesa 1 Kerusakan basal ganglia (+) Tremor (+) Bradykinesia (+) Slow move (+) Rigidity (+) Small

step (+) Stooped posture Hipotesa 2 Kerusakan ekstrapiramidal (+) Tremor (+) Bradykinesia (+) Slow move (+) Rigidity (+) Small step (+) Stooped posture Hipotesa 3 Psikosis

Chief Complain Tremor Difficult initiating movement Moves slowly

(-) Thought bizare

Hipotesa 4 Delusional disorder (+) Eccentric behave (+) Emotion blunt (+) Social withdrawn (+) Auditory halucination

Hipotesa 5 Parkinsons disease (+) Tremor (+) Bradykinesia (+) Slow move (+) Rigidity (+) Small step (+) Stooped posture NE: (+) Parkinsons disease

Hipotesa 4 Schizophrenia (+) Eccentric behave (+) Emotion blunt (+) Social withdrawn (+) Auditory halucination (+) Thought bizzare & complex

(+) Eccentric behave (+) Emotion blunt (+) Social withdrawn (+) Auditory halucination

Diagnosa Parkinsons disease & Schizophrenia

2 minggu kemudian Psikosis symptom kecuali auditory halusination, bradykinesia, & tremor

Management Farmakoterapi: Pramipexole, trihexyphenidil, & risperidone Nonfarmakoterapi: Psikoterapi & terapi fisik

TIME LINE
Past History Youngest children Domineering & rude parents Complex & bizarre thought No history of other abnormalities One of his sister suffered from resting Tremor Difficult in initiating movement, moves Rigid extremities Walked with small steps Stood posture Eccentric behavior Blunting emotion Social withdrawn Auditory hallucination Now Two weeks later His psychosis symptom revolved except auditory hallucination but no disturb him bradykinesia & tremor

slowly

tremor & rigidity

BASAL GANGLIA
Untuk mengatur aktivitas otot, selain dari area kortikal serebral, masih terdapat dua struktur otak lain yang juga penting untuk fungsi motorik normal. Kedua struktur tersebut yaitu; serebellum dan ganglia basalis. Aktivitas kedua struktur ini selalu barkaitan dengan sistem pengatur motorik selain otot. Serebelum Berperan penting dalam menentukan saat aktifitas motorik dan pengalihan yang cepat dari satu gerakan ke gerakan berikutnya. Juga membantu mengatur intensitas kontraksi otot bila beban otot berubah, seperti juga mengendalikan kontraksi kelompok otot agonis dan antagonis agas sesuai dan berlangsung dengan segera. Ganglia basalis Membantu merencanakan dan mengendalikan pola gerakan otot yang kompleks, mengendalikan intensitas yang relatif dari gerakan yang berurutan, arah gerakan, dan pengurutan gerakan paralel yang multiple dan berturut-turut untuk mencapai tujuan motorik spesifik yang rumit. Ganglia basalis merupakan sistem asosiasi motorik, yang kerjanya berhubungan dengan korteks cerebri dan sistem motorik kortikospinal. Ganglia basalis menerima input sinyal dari korteks, dan mengembalikan sinyal outputnya ke korteks juga. Ganglia basalis terdiri dari: Nukleus kaudatus Putamen Globus palidus Substansia nigra Nukleus subtalamikus Globus palidus terdiri dari: Lateral (external) globus palldus Medial (internal) globus pallidus Substansia nigra terdiri dari: Substansia nigra pars compacta Nucleus caudate dan putamen striatum Putamen dan globus pallidus nucleus lenticularis

Substansia nigra pars reticularis Fungsi nukelus kaudatus dan putamen (striatum): Memicu dan mengatur gerakan-gerakan kasar dari tubuh yang diinginkan yang

dalam keadaan normalnya dilaksanakan secara tidak sadar seprti gerak reflek menangkis. Fungsi globus palidus: Erat hubungannya dengan subtalamus dabn brain stem yang dipakai umtuk membantu gerakan aksial (anggota badannya) dan gerakan korset (pinggang) dari tubuh. Gerakan ini mendasari posisi tubuh dan bagian proksimal anggota badan sehingga Penjalaran impuls pada globus pallidus melalui 2 macam lintasan: 1. Globus pallidus thalamus cerebral cortex corticospinal track spinal cord 2. Globus pallidus dan substansia nigra formasio retikularis reticulospinal track spinal cord Semua komponen tersebut terletak di sebelah lateral dari thalamus, menempati daerah yang luas dari regio yang dalam pada kedua hemisfer. Saraf-saraf motorik dan sensorik yang menghubungkan korteks serebri dan medulla spinalis, berjalan antara bagian utama ganglia basalis; nukleus kaudatus dan putamen. Serat saraf ini disebut kapsula interna dari otak. dapatlah terbetuk fugsio motorik tangan dan kaki yang lebih leluasa lagi.

FUNGSI

GANGLIA

BASALIS

DALAM

MELAKSANAKAN

POLA-POLA

AKTIVITAS MOTORIK PADA LINTASAN PUTAMEN. Prinsip utamanya (ganglia basalis) dalam pengaturan motorik, kerjanya berkaitan dengan sistem kortikospinal. Contoh; menulis huruf, memasukkan bola basket, dll. A. Jaras neuronal pada lintasan putamen Fungsinya: melaksanakan pola-pola gerakan yang telah dipelajari. Jalurnya: Diawali di area motorik suplementer dan premotorik area (pada korteks motorik) dan somatosensorik (korteks sensorik). Menuju putamen (dengan melintasi nukleus kaudatus). Ke bagian interna dari globus palidus. Nuklei pemancar ventroanterior dan ventrolateral pada thalamus. Kembali ke korteks motorik primer dan premotorik & suplementer. B. Lintasan putamen primer; ada 3 lintasan penyokong 1. 2. 3. Dari putamen ke globus palidus external, ke subthalamus, ke nuclei Dari putamen ke globus palidus internal, ke subtansia nigra, ke nuclei Lintasan umpan balik setempat dari globus palidus external, ke subthalamus pemancar di thalamus, kembali ke korteks motorik. pemancar di thalamus, kembali ke korteks motorik. dan kembali ke globus palidus external. C. Abnormalitas fungsi pada lintasan putamen (atetosis, hemibalismus, korea) Lintasan tersebut bisa karena rusak, atau karena tersumbat (abnormal) :

Lesi di globus palidus

Menyebabkan gerakan menggeliat pada tangan, lengan, leher, wajah yang berlangsung spontan dan seringkali terus-menerus disebut atetosis. Lesi di subthalamicus Menimbulkan gerakan menghempas-hempas (flailing) pada seluruh anggota tubuh yang berlangsung secara tiba-tiba disebut hemibalismus. Lesi-lesi kecil yang multiple di putamen Menimbulkan gerakan tersentak-sentak (flicking) pada tangan, wajah, bagian lain tubuh disebut chorea. Lesi pada substansia nigra Menimbulkan gangguan umum yang sangat berat berupa kelakuan, akinesia (miskin gerakan otot volunter / paralisis sementara), dan tremor (parkinson). PERAN GANGLIA BASALIS UNTUK PENGATURAN KOGNITIF TERHADAP POLA-POLA GERAKAN MOTORIK YANG BERURUTAN PADA LINTASAN KAUDATUS. Peran utama nukleus kaudatus yaitu; pengaturan kognitif terhadap aktivitas motorik. Berbeda dengan putamen, karena nukleus kaudatus meluas ke seluruh lobus pada serebrum, mulai anterior lobus frontalis, posterior lobus parietalis, dan lobus oksipitalis, lalu ke lobus temporalis. Nukleus kaudatus menerima sejumlah besar inputnya dari area assosiasi pada korteks cerebri. Yaitu area yang mengintegrasikan berbagai jenis informasi sensorik maupun motorik ke dalam pola pikir yang dapat digunakan. A. Sinyal-sinyalnya: Korteks serebri. Nukleus kaudatus. Globus palidus internal. Nuclei pemancar pada thalamus ventrolateral dan ventroanterior.

Kembali ke area motorik prefrontal, premotorik & suplementer pada korteks serebri. Secara tidak sadar pengatur kognitif untuk aktivitas motorik menentukan suatu pola gerakan yang akan dilakukan bersama-sama dan dalam urutan tertentu untuk mencapai suatu tujuan yang kompleks. B. Fungsi neurotransmiter spesifik pada sistem ganglia basalis Jaras dopamin; dari substansia nigra menuju nukleus kaudatus dan putamen. Jaras asam gamma aminobutirat (GABA); dari nukleus kaudatus dan Jaras asetilkolin; dari korteks ke nukleus kaudatus dan putamen. Jaras umum yang multiple dari batang otak; yang menyekresikan Fungsi dalam ganglia basalis ;

putamen menuju globus palidus dan substansia nigra.

norepineprin, serotonin, enkefalin, dan beberapa neurotransmiter lain dalam ganglia basalis dan bagian lain dari serebrum. Jaras glutamat multiple; menghasilkan banyak sinyal eksitasi. Fungsinya untuk mengimbangi sebagian besar sinyal-sinyal inhibisi, terutama dijalarkan oleh transmiter dopamin, GABA, serotonin. GABA Fungsinya; sebagai zat inhibitor, neuron GABA dalam umpan balik dari korteks lalu melalui ganglia basalis dan kembali lagi ke korteks (umpan balik negatif) bukan positif. Dengan demikian memberikan stabilitas bagi sistem pengatur motorik. Dopamin Fungsinya; sebagai neurotransmiter inhibitor, pada sebagian besar daerah otak, dan sebagai pemberi stabilitasi.

PHYSIOLOGIC CONSIDERATION OF BASAL GANGLIA CEREBRAL CORTEX

Glu/ACh Glu

STRIATUM
inhibitory excitatory DA DA

D2 D1

direct

indirect

GABA GABA

SNpc

GABA

LPG

Glu

STN
Glu

SNpr

MGP
GABA

VL/VA THALAMUS

MOTOR OUTPUT

Keterangan gambar: Internal (medial) segment globus palidus (MGP) dan zona reticulata substantia nigra (SNpr) dipercaya bekerja sebagai satu kesatuan via GABA-containing neuron projection ke thalamus (ventromedial/VL dan ventroanterior/VA nuclei). Dopaminergic neurons (DA) yang berasal dari substantia nigra pars compacta (SNpc) mempunyai pengaruh excitatory pada direct striatopallidal fibers (via D1 receptors) dan efek inhibitory pada indirect striatopallidal fibers (via D2 receptors) yang berjalan (project) ke external (lateral) pallidum(LGP) dan subthalamic nucleus (STN).

Secara fisiologis, terdapat balanced functional architecture di dalam basal ganglia, yang satu excitatory dan yang lainnya inhibitory, yang bekerja pada sirkuitnya masingmasing. The direct striatomedial pallidonigral pathway diaktifkan oleh glutaminergic projection dari sensorimotor cortex dan oleh dopaminergic nigral (pars compacta)striatal projection. Aktivasi direct pathway ini menghambat medial pallidum, dimana, pada gilirannya, disinhibit ventrolateral dan ventroanterior nuclei thalamus. Akibatnya, rangsangan thalamocortical diperkuat dan memfasilitasi inisiasi pergerakan dari cortex. Direct pathway: Cortex
Glutamate/Acetylcholine

Substantia nigra pars compacta

Dopamine

Striatum

Striatum D1 receptors
GABA

Inhibits medial globus pallidum

GABA

Disinhibits thalamus (ventrolateral or ventroanterior nuclei) Enhanced thalamocortical input to motor cortex
Glutamate

Cortex Facilitate initiated movement The indirect circuit berasal dari putaminal neurons yang mengandung gammaaminobutyric acid (GABA) dan sedikit enkephalin. Striatal projection ini mempunyai efek inhibitory pada lateral palidum, dimana, pada gilirannya, disinhibit subthalamic nucleus melalui pelepasan GABA, menyediakan rangsangan subthalamic yang berlebihan ke medial pallidum dan substantia nigra pars reticulata. Efek akhirnya adalah thalamic inhibition yang mengurangi thalamocortical input ke daerah precentral motor dan menghalangi pergerakan volunter. Indirect pathway: Cortex Substantia nigra pars compacta

Glutamate/Acetylcholine

Dopamine

Striatum

Striatum D2 receptors
GABA

Inhibits lateral globus pallidus

GABA Glutamate

Disinhibits subthalamic nucleus

Glutamate

Excessive drive to medial globus pallidum

GABA

Inhibition thalamus (ventrolateral or ventroanterior nuclei) Reduces thalamocortical input to motor cortex
Glutamate

Cortex Impedes voluntary movement

SYMPTOM OF BASAL GANGLIA DISEASE

Secara umum, semua motor disorder terdiri dari gejala-gejala pengurangan fungsi (negative symptom), misalnya bradykinesia, hypokinesia, dan kehilangan postur reflex; dan gejala-gejala peningkatan fungsi (positive symptom), misalnya tremor, rigidity, dan involuntary movements. Hypokinesia and Bradykinesia

Istilah hypokinesia dan akinesia (istilah yang lebih parah) menunjukkan arti dari suatu keseganan sebagian pasien untuk menggunakan bagian-bagian tubuh yang rusak dan menggunakannya dengan bebas dalam berbagai aksi alami tubuh. Bisa juga terjadi kelambatan dalam memulai dan mengakhiri suatu gerakan. Menurut kamus kedokteran Dorland, hypokinesia berarti penurunan aktivitas atau fungsi motorik secara abnormal. Berbeda dengan paralysis, kekuatan otot tidak berkurang pada hypokinesia. Fenomena hypokinesia ini paling jelas terlihat pada penderita Parkinson. Gerakan-gerakan automatic yang sudah menjadi kebiasaan pada orang normal, seperti menyentuhkan tangan ke wajah, melipat tangan, atau berpangku kaki, terlihat menurun bahkan tidak ada pada pasien dengan hypokinesia. Pada saat melihat ke satu sisi, mata bergerak namun kepala tidak bergerak. Pada saat berdiri, ada kegagalan untuk melakukan penyesuaian, seperti menarik kaki kembali, menyimpan tangan pada pegangan kursi, dan lain-lain. Saliva tidak bisa ditelan secepat produksinya, menyebabkan penetesan air liur (drooling). Hypokinesia ini juga menyebabkan kemampuan ekspresi wajah menurun (hypomimia). Berbicara menjadi cepat dan monoton serta suara menjadi lembut. Bradykinesia, lebih diartikan sebagai kelambatan bergerak dibandingkan dengan ketidakmampuan untuk bergerak. Menurut kamus kedokteran dorland, bradykinesia adalah kelambatan respon fisik dan mental, perlambatan abnormal dari gerakan. Biasanya terjadi pada pasien parkinson. Kecepatan gerakan, atau waktu dari mulai sampai selesai suatu gerakan, lebih lambat dari normal pada bradykinesia. Menurut Hallett akinesia adalah perpanjangan waktu reaksi dan bradykinesia adalah perpanjangan waktu eksekusi suatu gerakan. Bradykinesia bisa disebabkan oleh suatu proses atau obat yang menghambat beberapa komponen sirkuit cortico-striato-pallido-thalamic. Contoh klinisnya meliputi penurunan input dopamine dari substansia nigra ke striatum, seperti pada pasien parkinson. Disorder of Postural Fixation, Equlibrium, and Righting Gejala ini paling jelas terlihat pada pasien Parkinson. Ketidakmampuan pasien untuk melakukan penyesuaian yang tepat dalam memiringkan badan atau saat jatuh dan ketidakmampuan seseorang untuk berdiri setelah berbaring. Anticipatory dan compensatory righting reflex juga terganggu. Hal ini terjadi pada rangkaian awal progressive supranuclear palsy dan rangkaian akhir Parkinson disease.

Gejala ini juga merupakan manifestasi negative symptom pada semua gangguan extrapyramidal. Akinesia dan postur yang abnormal merupakan gejala yang sering terjadi pada Parkinson dan Wilson disease. Rigidity and Alteration in Muscle Tone Peningkatan tonus otot disebut sebagai kekakuan (rigidity), ototnya secara terusterusan atau kadang-kadang menjadi lebih kuat dan keras. Kekakuan (rigidity) terjadi pada semua grup otot, flexor maupun extensor, namun cenderung lebih sering pada otot flexor, misalnya pada otot flexor di trunkus atau limbs. Seperti spasticity, kekakuan (rigidity) menggambarkan ambang batas rendah pada eksitasi sinap dan saraf kranial motoris. Kekakuan (rigidity) merupakan gambaran dominan dari berbagai jenis penyakit basal ganglia, seperti Parkinson disease (stadium akhir), Wilson disease, striatonigral degeneration, progressive supranuclear palsy, dystonia musculorum deformans, intoksikasi oleh obat-obat neuroleptic dan calcinosis basal ganglia. Kekakuan (rigidity) dan bradykinesia disebabkan oleh lesi pada nigrostriatal system dan degenerasi sel-sel berpigmen pada substansia nigra. Involuntary Movement Chorea Diambil dari bahasa Yunani yang berarti dance, merupakan gerakan involunter yang tidak beritme, dilakukan secara paksa, cepat dan tersentak-sentak. Sedangkan menurut kamus kedokteran Dorland, chorea adalah gerakan yang tak henti-henti, yang terjadi dengan cepat, menyentak-nyentak, diskinetis dan involunter. Gerakannya bisa sederhana atau bisa juga rumit. Gejala ini sering terlihat pada Huntington disease. Pada Huntington chorea, terdapat lesi pada caudate nucleus dan putamen. Athetosis Diambil dari bahasa Yunani yang berarti unfixed atau changeable. Kondisi ini dikarakteristikan dengan ketidakmampuan untuk menahan jari tangan atau jari kaki, lidah, atau berbagai bagian tubuh pada satu posisi. Menurut kamus kedokteran Dorland, athetosis berarti gerakan menggeliat lambat, berkelok-kelok yang tidak henti-hentinya dan dilakukan secara tidak disadari, khususnya pada tangan. Memang biasanya athetosis ini terjadi pada tangan, jari tangan, wajah, lidah dan tenggorokan. Gerakan yang terjadi biasanya lebih lambat daripada chorea. Athetosis ini juga disebabkan oleh

kegagalan striatum untuk menekan aktivitas yang tidak diinginkan dari sekelompok otot. Athetosis bisa terjadi pada semua limbs atau bisa juga unilateral. Thetosis juga bisa terjadi sebagai akibat dari kelebiha L-dopa pada pengobatan Parkinson, yang digambarkan sebagai penurunan aktivitas subthalamic nuclei dan segmen medial globus pallidus. Ballismus Istilah ini bisa diartikan sebagai gerakan yang tidak terkontrol, tidak terpola pada seluruh limb. Menurut kamus kedokteran Dorland, ballismus adalah gerakan ekstremitas yang kasar seperti pada chorea, kadang-kadang hanya mengenai satu sisi tubuh (hemiballismus). Gerakan ini disebabkan oleh lesi akut pada subthalamic nuclei kontralateral atau pada struktur di sekitarnya. Dystonia (Torsion Spasm) Merupakan gerakan diskinetik akibat gangguan tonisitas otot. Biasanya digambarkan menjadi overextensi atau overflexi pada kepala, torsion pada spinal dengan gerakan memutar punggung, usaha yang kuat untuk menutup kelopak mata, atau fixed grimace. Gangguan ini berhubungan dengan mutasi pada gen DYT1 kromosom 9. Biasanya mempunyai gambaran patologis yaitu hypopigmentation substansia nigra. Gejala ini terlihat pada Parkinson atau Huntington chorea.

PENYAKIT PARKINSON
Epidemiologi o Insiden 1 dalam 5000; 1:500 o Age onset; >50 tahun dan 80 % nya awal umur 40 tahun. Etiologi o Belum diketahui; ada kemungkinan onset genetik (early parkinson) dan lingkungan. o Juga dikenal sebagai agitans paralisis.

o Akibat dari kerusakan yang luas pada bagian substansia nigra, yaitu bagian pars compacta yang mengirim serat-serat saraf yang menyekresi dopamin ke nukleus kaudatus dan putamen. o Perubahan patologi; Loss pigmented cells dalam substansia nigra penurunan dopamin. Atypical eosinophilic inclusion bodies disebut lewy bodies.

Clinical feature o Bradikinesia pada cardinal feature; slowness gait, difficult writing and using hands, turning in bed and penurunan ekspresi wajah. o Resting tremor classically ; dari 4-5 cyclus per second. o Rigidity of lead pipe (cog-wheeling type). o Impaired postural control & hilangnya refleks cahaya, menyebabkan posture menjadi fleksi. o Dementia ; 30 % dari kasus. o Hal lain yang mempengaruhi ; anxiety dan depression. o Kekakuan hampir pada seluruh otot tubuh. o Tremor involunter pada area yang terlibat, bahkan bila penderita dalam keadaan istirahat, dan selalu dalam kecepatan yang tetap yaitu 3-6 siklus per detik. o Kesulitan yang serius dalam memulai gerakan (akinesia).

Diagnosa banding o Benign essential tremor. o Depression & motor retardation. o Drug-induce parkinsonism. o Other degenerative disorder ; Progressive supranuclear palsy (steel-Richardson-Olzewski syndrome), Wilson disease disorder dari metabolisme copper. Diffuse lewy body disease. Alzheimers disease ditandai dengan disease tonus pada leher.

o Diffuse cerebrovascular disease abnormal gait. Investigation o Diagnosis clinical feature dan respon terhadap obat. Treatment o L-Dopa Memperbaiki kekakuan dan akinesia. Mekanismenya di dalam otak ; L-Dopa. Dopamin. Memulihkan keseimbangan normal antara inhibisi & eksitasi dalam nukleus kaudatus & putamen. Pemberiam dopamin tidak memberi efek yang sama, karena memiliki struktur kimia yang tidak dapat melewati sawar darah otak (Blood Brain Barrier). o L-Deprenil Fungsinya ; menghambat oksidase monoamine, yang bertanggungjawab untuk pemecahan sebagian besar dopamin setelah dopamin disekresikan. Kombinasi ; L-Dopa dan L-Deprenil (pengobatan jauh lebih baik daripada penggunaan satu obat). o Pengobatan dengan sel dopamin janin yang ditransplantasikan Transplantasi sel yang menyekresikan dopamin ke dalam nukleus kaudatus & putamen (sel diperoleh dari sel janin yang abortus). Hanya dapat menetap beberapa bulan. o Pengobatan dengan merusak bagian lintasan umpan balik di ganglia basalis Kerena sinyal abnormal dari ganglia basalis ke korteks motor, maka sinyal-sinyal dihambat dengan membuat lesi di nuklei ventrolateral & ventroanterior pada thalamus, yang menghambat umpan balik dari ganglia basalis ke korteks. Efek sampingnya kerusakan neurologis yang serius. Physical therapy for patient with Parkinson disease

o Goals: Maintenance of optimum general health and neuromuscular efficiency Simple aids in daily living Kind: Speech therapy Yoga Massage Emotional support by a planned program of exercise, activity, and rest. o

Course and prognosis Research and studies: o The degenerative forms of Parkinsonism, including PD, worsen with time. Before the introduction of levodopa, PD caused severe disability or death in 25% of patients within 5 years of onset, in 65% in the next 5 years, and in 89% in those surviving 15 years. The mortality rate from PD was three times that of the general population matched for age, sex, and racial origin. Although no evidence indicates that levodopa alters the underlying pathologic process or stems the progressive nature of the disease, indications exist of a major impact on survival time and functional capacity. The mortality rate has dropped 50%, and longevity is extended by several years. o The disorder typically follows a progressive course, with death from aspiration or inanition within 212 (usually 47) years.

PARKINSONISM
Akinesia poverty of movement, usually noticed first by lack of blinking and producing a character expressionless face. Bradikinesia when movement does occur it is very slow.

Tremor a rest characteristically in the hands, it is called a pill-rolling tremor and has a frequency of 3 6 Hz. Rigidity caused by and increased tone in skeletal muscle. When passive movement is attempted, the limbs move in a series of jerks as if catching on something. This is termed cog-wheel rigidity.

Micrographia small handwriting results from inappropriate motor scaling. Shuffling gait which increases in pace as walking distance increases, termed a festinating gait. Abnormal postural reflexes producing a stooped, flexed posture.

CLASSIFICATION OF PARKINSONISM I. Primary Parkinsonism Parkinson's disease Juvenile Parkinsonism Progressive supranuclear palsy (PSP) Multiple system atrophy (MSA) Striatonigral degeneration (SND) Olivopontocerebellar atrophy (OPCA) Shy-Drager syndrome (SDS) Lytico-Bodig or parkinsonism-dementia-ALS complex of Guam (PDACG) Cortical-basal ganglionic degeneration (CBGD) Progressive pallidal atrophy Hereditary juvenile dystonia-parkinsonism Autosomal dominant Lewy body disease Huntington's disease (HD) Wilson's disease (WD) Hereditary ceruloplasmin deficiency Hallervorden-Spatz disease (HSD)

II. Multiple System Degenerations (Parkinsonism-Plus Syndromes)

III. Hereditary Parkinsonism

Olivopontocerebellar and spinocerebellar degenerations (OPCA and SCA) Familial amyotrophy-dementia-parkinsonism Disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex Gerstmann-Strausler-Scheinker disease Familial progressive subcortical gliosis Lubag (X-linked dystonia-parkinsonism) Familial basal ganglia calcification Mitochondrial cytopathies with striatal necrosis Ceroid lipofuscinosis Familial parkinsonism with peripheral neuropathy Parkinsonian-pyramidal syndrome Neuroacanthocytosis (NA) Hereditary hemochromatosis Infectious: postencephalitic, AIDS, SSPE, Creutzfeldt-Jakob disease, prior diseases Drugs: dopamine receptor-blocking drugs (antipsychotic, antiemetic drugs), reserpine, tetrabenazine, alpha-methyldopa, lithium, flunarizine, cinnarizine Toxins: MPTP, CO, Mn, Hg, CS2 , cyanide, methanol, ethanol Vascular: multi-infarct, Binswanger's disease Trauma: pugilistic encephalopathy

IV. Secondary (Acquired, Symptomatic) Parkinsonism

Other: parathyroid abnormalities, hypothyroidism, hepatocerebral degeneration, brain tumor, paraneoplastic diseases, normal pressure hydrocephalus, noncommunicating hydrocephalus, syringomesencephalia, hemiatrophy-hemiparkinsonism, peripherally induced tremor and Parkinsonism, and psychogenic disorders

PARKINSON DISEASE
SEJARAH PENYAKIT PARKINSON Penyakit Parkinson atau lebih tepat bila disebut sebagai sindrom Parkinson adalah suatu kemunduran dari sistem syaraf pusat yang sering merusak kemampuan motorik dan kemampuan berbicara penderitanya.

Penyakit Parkinson memiliki ciri-ciri kondisi kekacauan gerakan yang sering ditandai oleh kekakuan otot, gemetaran, gerakan fisik yang lambat bahkan sampai hilangnya gerakan fisik ( akinesia ). Gejala penyakit Parkinson sudah diketahui sejak lama, tetapi gejala tersebut baru diteliti dan di dokumentasikan dalam buku yang berjudul An Essay on The Shaking Palsy oleh ahli jiwa James Parkinson pada tahun 1817 sebagai kelumpuhan gerak. James Parkinson sendiri menggunakan istilah paralis agitans atau shaking palsy, dan baru pada tahun 1887 dinamakan penyakit Parkinson oleh Jean Martin Charcot KLASIFIKASI Pada umumnya gejala Parkinson disease mudah ditegakkan, namun jenis penyakit ini harus ditentukan untuk mendapatkan gambaran mengenai etiologi, prognosis serta penatalaksanaannya. Penyakit Parkinson dapat dibagi menjadi 3 bagian, yaitu: 1. Primer atau Idiopatik Bentuk Parkinson kronis yang paling sering dijumpai ialah jenis primer, yang disebut jega sebagai paralis agitans. Kira-kira 7 dari 8 kasus adalah jenis ini. 2. Sekunder atau simtomatik Kelainan atau penyakit dapat mengakibatkan sindrom Parkinson, diantaranya: arteriosklerosis, anoksia atau iskemia serebral, obat-obatan zat toksik, penyakit ( ensefalitis viral, sifilis meningo-vaskular, pasca ensefalitis) 3. Paraparkinson ( disebut juga sebagai Parkinson Plus ) Pada kelompok ini gejala Parkinson hanya sebagai gambaran dari penyakit secara keseluruhan. Dari segi terapi dan prognosis perlu dideteksi jenis ini, yang misalnya didapat dari penyakit Wilson, Huntington, sindrom Shy Drager, hidrosefalus normotesif ETIOLOGI Etiologi Parkinson primer belum diketahui, masih gelap. Terdapat beberapa dugaan, di antaranya ialah : infeksi oleh virus yang non-konvensional ( belum diketahui ), reaksi abnormal terhadap virus yang sudah umum, pemaparan terhadap zat toksik yang belum diketahui, terjadinya penuaan yang prematur atau dipercepat. Dua hipotesis yang disebut juga sebagai mekanisme degenerasi neuronal ada

penyakit Parkinson ialah: hipotesis radikal bebas dan hipotesis neurotoksin. 1. Hipotesis radikal bebas Diduga bahwa oksidasi enzimatik dari dopamine dapat merusak neuron nigrotriatal, karena proses ini menghasilkan hidrogren peroksid dan radikal oksi lainnya. Walaupun ada mekanisme pelindung untuk mencegah kerusakan dari stress oksidatif, namun pada usia lanjut mungkin mekanisme ini gagal. 2. Hipotesis neurotoksin Diduga satu atau lebih macam zat neurotoksik berpera pada proses neurodegenerasi pada Parkinson. PATOLOGI DAN PATOFISIOLOGI Gejala Utama sindrom Parkinson ialah bradikinesia, ragiditas dan temor, yang sebagian disebabkan oleh tidak seimbangnya aktifitas system motor alfa dan motor gamma. Didapatkan depresi aktifitas gamma dan peningkatan aktifitas alfa. Saat ini belum dapat diungkapkan dengan baik bagamana berkurangnya dopamin di striatum dapat menyebabkan tremor, rigiditas dan akinesia. Dasar patologinya mencangkup lesi di ganglia basal (kaudatus, putamen, palidum, nucleus subtalamus ) dan batang otak (substansia nigra, nucleus rubra, lokus seruleus) Secara sederhana, penyakit atau kelainan system motorik dapat dibagi sebagai berikut: 1. 2. 3. 4. Piramidal: kelumpuhan, disertai reflek tendon yang meningkat dan refleks superfisial yang abnormal. Ekstrapiramidal: didominasi oleh adanya gerakan-gerakan involuntary. Serebelar: adanya ataksia, walaupun sensasi propioseptif normal, sering disertai nistagmus. Neuromuskular: kelumpuhan, sering disertai atrofi otot, dan refleks tendon yang menurun. Pada tahun 1966 Hornykiewicz dan kawan-kawannya mempelajari 40 otak penderita Parkinson idiopatik atau pasca ensefalitis yang meninggal. Pada semua kasusu didapatkan kadar dopamine di striatum sangat berkurang, demikian juga di substansia nigra dan globus palidus.

GEJALA-GEJALA PARKINSON DISEASE Gejala awal biasanya berupa perasaan lemas pada otot-otot yang cenderung untung gemetar, terutama lengan dan jari-jari tangan. Gemetaran pada tangan dan jari-jari masih dapat ditahan sejenak, namun begitu perhatian dialihkan rasa gemetaran itu muncul kembali. Sewaktu makan, tangan yang memegang sendok sukar mengambil makanan dan sukar menyampaikannya ke mulut. Pada tahap lebih lanjut, penderita mengalami kesulitan untuk berbalik ke kiri dan ke kanan pada saat berbaring terlentang. Perawatan tubuh sehari-hari misalnya makan dan minum membutuhkan bantuan orang lain. Kesulitan menggerakkan otot rahang bawah serta otot wajah akan membat penderita sukar berbicara, berbicara pelan, serta air liur dapat mengalir dari mulut. Berikut ini adalah gejala yang didapatkan pada sindrom Parkinson: A. Gejala motorik 1. Tremor / gemetar Biasanya sebagai gejala pertama pada paralis agitans. Tremor ini biasanya bermula dari bagian atas kemudian ke bagian bawah,. Frekuensi penyakit Parkinson 4-7 gerakan permenit. Tremor akan bertambah hebat dalam keaadaan emosi dan menghilang bila tidur. Tremor merupakan gejala yang paling jelas dan diperkirakan 30% pasien menunjukkan gejala yang jelas seperti ini. Ini dikategorikan sebagai akinetic-rigid 2. Rigiditas / Kekakuan Rigidita merupakan peningkatan jawaban terhadap regangan otot pada otot antagonis dan agonis. 3. Bradikinesia ( gerakan menjadi lamban ) Pada bradikinesia, gerakan-gerakan penderita menjadi lamban dan untuk memulai suatu gerakan menjadi sulit. Bila berbicara gerak lidah dan bibir menjadi lambat. 4. Wajah Parkinson Bradikinesia mengakibatkan kurangnya ekspresi muka serta mimic muka. Disamping itu, kulit muka seperti berminyak dan ludah suka keluar dari mulut karena berkurangnya gerak menelan ludah.

5. Bicara Kemunduran dan kekakuan otot pernafasan, pita suara, otot faring, lidah dan bibir mengakibatkan berbicara atau pengucapan kata-kata yang monoton dengan volume kecil. 6. Disfungsi autonom Diakibatnya kurangnya progresif sel-sel neuron di ganglia simpatis. Ini mengakibatkan keringat berlebih, air ludah yang berlebihan, gangguan sfingter terutama inkontinensia dan hipotensi ortostatik. 7. Dimensia Penderita penyakit parkinso idiopatik banyak yang menunjukkan perubahan status mental selama perjalanan penyakitnya. 8. Gaya berjalan dan gangguan bersikap a. Berjalan tertatih-tatih: gaya berjalan ditandai oleh langkah-langkah pendek/singkat, dengan kaki hampir tidak meninggalkan tanah, dengan suara langkah tertatih-tatih yang dapat di dengar. b. Sedikit ayunan lengan, merupakan salah satu contoh dari bradykinesia c. Memutar sekaligus, lebih dari putaran biasa, tidak hanya leher dan badan tetapi sampai ke kaki ikut berputar semua. Pada penderita Parkinson, leher dan badannya kaku, sehingga memerlukan banyak langkah kecil untuk melakukan putaran. d. Festination: yaitu suatu kombinasi dari badan yang bungkuk, ketidakseimbangan dan langkah-langkah pendek yang akan membuat gaya berjalan penderita semakin cepat dan cepat bahkan sampai terjatuh. e. Cara berjalan yang kaku, kata lain dari akinesia. Cara berjalan yang kaku dapat diindikasikan sebagai ketidakmampuan untuk berjalan. B. Gejala non motorik 1. Gangguan suasana hati, penderita sering mengalami depresi 2. Ganguan kognitif, menanggapi rangsangan lambat 3. Gangguan tidur, penderita mengalami kesulitan tidur ( insomnia ) 4. Gangguan sensasi, Kepekaan kontras visuil lemah, pemikiran mengenai ruang, pembedaan warna,

Penderita sering mengalami pingsan, umumnya disebabkan oleh hypotension orthostatic, suatu kegagalan sistemsaraf otonom untuk melakukan penyesuaian tekanan darah sebagai jawaban atas perubahan posisi badan

5.

Berkurangnya atau hilangnya kepekaan indra perasa bau ( microsmia atau anosmia),

Gangguan Autonomic Kulit berminyak dan infeksi kulit seborrheic Pengeluaran urin yang banyak Gangguan seksual yang berubah fungsi, ditandai dengan melemahnya hasrat seksual, perilaku, orgasme.

PENYEBAB PENYAKIT PARKINSON Kebanyakan orang-orang dengan penyakit Parkinson tidak mempunyai penyebab spesifik. Namun beberapa diantaranya dapat disebabkan karena keturunan, toksin / racun, trauma kepala, dan penyakit Parkinson drug-incuded. 1. Keturunan Di tahun terakhir, sejumlah mutasi genetic yang spesifik penyebab penyakit Parkinson telah ditemukan, termasuk dalam populasi tertentu ( Contursi, Italia) dan terdapat dalam suatu kasus minoritas penyakit Parkinson. Seseorang yang mederita penyakit Parkinson kemungkinan mempunyai keluarga yang juga mempunyai penyakit Parkinson. Namun bagaimanapun juga, hal ini tidak berarti bahwa penyakit tersebut telah diteruskan secara genetik. 2. Toksin / Racun Suatu teori menyebutkan bahwa penyakit bisa mengakibatkan banyak orang mudah terluka yang diakibatkan oleh toksin dan lingkungan. Hipotesis ini berkonsisten dengan fakta bahwa Penyakit parkinson tidakl tersebar secara homogen ke seluruh populasi, melainkan, timbulnya nya bervariasi secara geografis. Timbulnya variasi juga disebabkan oleh waktu. Racun yang disuga sangat kuat saat ini yaitu pestisida dan transition-series logam seperti mangan atau besi, terutama yang menghasilkan species reaktif oksigen dan dapat mengikat neuromelanin, seperti yang disarankan oleh G.C Cotzias. MPPT yang

digunakan sebagai contoh untuk penyakit Parkinson yang dengan cepat mempengaruhi gehjala Parkinson dimanusia dan binatang lain. Racunnya kemungkinan datang dari generasi species reaktif oksigen yang diturunkan. 3. Kepala terluka / Trauma Kepala Kepala yang dulu pernah terluka dan sering di keluhkan oleh penderita kemungkinan untuk terjadinya penyakit Parkinson lebih besar dibandingkan dengan mereka yang belum pernah menderita luka di kepala secara serius. Resiko terkenanya penyakit Parkinson meningkat 8 kali lipat untuk pasien yang pernah di opname karena luka di kepala yang serius. 4. Penyebab obat Anipsychotics yang digunakan untuk penyembuhan penyakit kejiwaan, dapat mempengaruhi gejala penyakit parkison akibat penurunan aktivitas dopaminergic. Dalam mencegah umpan balik, L-dopa juga dapat menyebabkan gejala penyakit Parkinson yang pada awalnya membebaskan Dopamin agonists yang dapat juga berperan untuk timbulanya gejala penyakit Parkinson dengan terus meningkatkan kepekaan dopamine sel yang peka terhadap rangsangan. DIAGNOSIS Dengan melakukan anamnesis dan pemeriksaan yang seksama, umumnya diagnosis penyakit Parkinson sudah dapat ditegakkan. Namun, diperlukan juga pemeriksaan penunjang lain setelah evaluasi klinik yang lengkap. Pada tiap kunjunga perlu diperoleh 1. 2. Tekanan darah untuk mendetaksi hipotensi ortostatik, yang dapat pula diperberat oleh medikasi. Menilai respon terhadap stress Penderita disuruh melakukan tugas sederhana, seperti berdiri dengan tangan direntangkan dan disuruh dengan cepat membuka dan menutup jari-jarinya di satu sisi dan pada waktu yang bersamaan dari angka seratus. Stress ringan ini biasanya telah cukup menimbulkan tremor dan rigiditas pada ekstremitas lainnya bila penderita belum berespon baik terhadap medikasi. 3. Mencatat dan mengikuti kemampuan fungsional

Penderita diminta menulis nama dan tanggal di atas kertas dan menuliskan kalimat sederhana dan menggambarkan lingkaran-lingkaran konsentris dengan tangan kanan dan kiri. Kertas ini disimpan untuk perbandingan waktu follow-up berikutnya. 4. Pemeriksaan penunjang Pemeriksaan EEG dapat menunjukkan perlambatan yang progresif dengan memburuknya penyakit. CT-scan otak menunjukkan atrofi kortikal difus dengan melebarnya sulsi dan hidrosefalus eks vakuo pada kasus yang lanjut. CARA PENEGAKAN DIAGNOSIS Penderita Parkinson dengan gejala yang sudah jelas tidak perlu dirawat di rumah sakit. Banyak terapi yang digunakan untuk menyembuhkan penyakit Parkinson. Terapi obat 1. Levodopa ( L-dopa ) Banyak dokter menunda pengobatan simtomatis dengan levodopa sampai memang dibutuhkan. Bila gejala pasien masih ringan dan tidak mengganggu, sebaiknya terapi dengan levodopa jangan dilakukan. Hal ini mengingat bahwa efektifitas levodopa berkaitan dengan lama waktu pemakaiannya.Levodopa melintasi sawar-darah-otak dan memasuki susunan saraf pusat. Disini ia mengalami perubahan ensimatik menjadi dopamine. Dopamin menghambat aktifitas neuron di ganglia basal. Efek sampingnya dapat berupa: a. Neusea, muntah, distress abdominal b. Hipotensi postural c. Sesekali akan didapatkan aritmia jantung, terutama pada penderita yang berusia lanjut. Efek ini diakibatkan oleh efek beta-adrenergik dopamine pada system konduksi jantung. Ini bias diatasi dengan obat beta blocker seperti propanolol. d. Diskinesia. Diskinesia yang paling serin ditemukan melibatkan anggota gerak, leher atau muka. Diskinesia sering terjadi pada penderita yang berespon baik terhadap terapi levodopa. Beberapa penderita menunjukkan gejala on-off yang sangat mengganggu karena penderita tidak tahu kapan gerakannya mendadak menjadi terhenti, membeku, sulit. Jadi gerakannya terinterupsi sejenak. e. Abnormalitas laboratorium. Granulositopenia, fungsi hati abnormal dan ureum

darah yang meningkat merupakan komplikasi yang jarang terjadi pada terapi levodopa. 2. Inhibitor dopa dekarboksilasi dan levodopa Untuk mencegah agar levodopa tidak diubah menjadi dopamin di luar otak, maka levodopa dikombinasikan dengan inhibitor enzim dopa dekarboksilase. Untuk maksud ini dapat digunakan karbidopa atau benserazide ( madopar ). Dopamin dan karbidopa tidak dapat menembus sawar-otak-darah. Dengan demikian lebih banyak levodopa yang dapat menembus sawar-otak-darah, untuk kemudian dikonversi menjadi dopamine di otak. Efek sampingnya umunya hamper sama dengan efek samping yang ditimbulkan oleh levodopa. 3. Bromokriptin Bromokriptin adalah agonis dopamine, obat yang langsung menstimulasi reseptor dopamine, diciptakan untuk mengatasi beberapa kekurangan levodopa. Efek samping dari bromokriptin sama dengan efek samping levodopa. Obat ini diindikasikan jika terapi dengan levodopa atau karbidopa tidak atau kurang berhasil, atau bila terjadi diskinesia atau on-off. Penelitian jangka panjang menunjukkan bahwa efek baik dari bromokroptin akan menurun. Masih belum jelas apakah penurunan ini disebabkan karena usia lanjut atau karena adanya toleransi terhadap obat. 4. Obat antikolinergik Obat ini akan menghambat sistem kolinergik di ganglia basal. Berkurangnya input inhibisi mengakibatkan aktifitas yang berlebihan pada system kolinergik. Pada penderita Parkinson yang ringan dengan gangguan ringan antikolinergik paling efektif. Obat antikolinergik mempunyai efek samping bila dimakan bersama dengan levodopa. Mulut kering, konstipasi dan retensio urin merupakan komplikasi yang sering dijumpai pada penggunaan obat antikolinergik. Gangguan memori, ganggua pertimbangan dapat terjadi, demikian juga halusinasi pada penggunaan obat ini. 5. Antihistamin Cara kerja obat antihistamin pada penyakit Parkinson belum terungkap. Sebagian besar

dari obat ini mempunyai sifat antikolinergik ringan yang mungkin mendasari kasiatnya pada Parkinson. Antihistamin berguna untuk mengontrol tremor. Pada stadium dini, obat ini digunakan tunggal, bila penyakit Parkinson sudah lanjut obat ini digunakan sebagai tambahan pada levodopa atau bromokriptin. 6. Amantadin Amantadin barangkali membebaskan sisa dopamine dari simpanan presinaptik di jalur nigrostriatal. Obat ini dapat memberikan perbaikan lebih lanjut pada penderita yang tidak dapat mentolerasi dosis levodopa atau bromokriptin yang tinggi. Efek sampingnya edeme di ekstremitas bawah, insomnia, mimpi buruk,. Jarang dijumpai hipotensi postural, retensio urin, gagal jantung. 7. Selegiline (suatu inhibitor MAO jenis B) Inhibitor MAO diduga berguna pada penyakit Parkinson karena neuotransmisi dopamine dapat ditingkatkan dengan mencegah perusakannya. Selegiline dapat pula memperlambat memburuknya sindrom Parkinson, dengan demikian terapi levodopa dapat ditangguhkan selama beberapa waktu. Terapi Fisik Sebagian terbesar penderita Parkinson akan merasa efek baik dari terapi fisik. Pasien akan termotifasi sehingga terapi ini bisa dilakukan di rumah, dengan diberikan petunjuk atau latihan contoh diklinik terapi fisik. Program terapi fisik pada penyakit Parkinson merupakan program jangka panjang dan jenis terapi disesuaikan dengan perkembangan atau perburukan penyakit, misalnya perubahan pada rigiditas, tremor dan hambatan lainnya. Terapi Suara Perawatan yan paling besar untuk kekacauan suara yang diakibatkan oleh penyakit Parkinson adalah dengan Lee Silverman Voice Treatment ( LSVT ). LSVT focus untuk meningkatkan volume suara. Suatu studi menemukan bahwa alat elektronik yang menyediakan umpan balik indera pendengar atau frequency auditory feedback (FAF) untuk meningkatkan kejernihan suara. Terapi gen Pada saat sekarang ini, penyelidikan telah dilakukan hingga tahap terapi gen yang melibatkan penggunaan virus yang tidak berbahaya yang dikirim ke bagian otak yang

disebut subthalamic nucleus (STN). Gen yang digunakan memerintahkan untuk mempoduksi sebuah enzim yang disebut glutamic acid decarboxylase (GAD) yang mempercepat produksi neurotransmitter ( GABA ). GABA bertinadak sebagai penghambat langsung sel yang terlalu aktif di STN Pencangkokan syaraf Percobaan pertama yang dilakukan adalah randomized double-blind sham-placebo dengan pencangkokan dopaminergic yang gagal menunukkan peningkatan mutu hidup untuk pasien di bawah umur.

PENYAKIT HUNTINGTON (CHOREA HUNTINGTON)

Epidemiology o Merupakan ganguan herediter yang biasanya menimbulkan gejala-gejala awal pada usia 40-50 tahun. o Autosomal dominantly inherited disorder. o Kerusakan pada gen kromosom 4. o Prevalence 8:100.000 & onset pada middle age.

Etiologi o Mula-mula ditandai dengan ; Gerakan tersentak-sentak pada sendi. Kemudian gerakan menyimpang yang sangat progresif di seluruh tubuh. Timbul dimensia berat bersamaan dengan disfungsi motorik.

o Gerakan abnormal disebabkan ; hilangnya sebagian besar badan sel dari neuron yang menyelesaikan GABA pada nukleus kaudatus & putamen, dan neuron yang menyekresikan asetilkolin di berbagai bagian otak. o Patologinya : Kehilangan neuronal pada striatum ; dengan penurunan GABA, Onset insidous ; chorea (writing, dance-like movement), affective asetilkolin, enkepalin, substance-P. Investigations o Diagnosis klinik genetic study. o Head computed tomography & MRI terlihat atropi pada nuklei caudatus. Treatment o Neuroleptic (contoh ; haloperidol). o Genetic counselling pada keluarganya. disorder & personality changes, dementia dari subcortical.

PSYCHOSIS
Traditional meaning: emphasized loss of reality testing and impairment of mental functioning manifested by delusions, hallucinations, confusions, and impaired memory Psychiatric: severe impairment of social and personal functioning characterized by social withdrawal and inability to perform the usual household and occupational roles.

Abstract thinking: Ability to grasp the essential of a whole, to break a whole into its parts, and to discern common properties. Delusion of reference: A persons false belief that behavior of others refers to himself or herself: that events, objects, or other persons have a particular and unusual significance, usually of a negative nature; derived from idea of reference, in which a person falsely feel that others are talking about him or her (e.g., belief that persons on television or radio are talking to, or about, the person.) SCHIZOPHRENIA Definisi Collection of illness characterized by thought disorder, thought disorder : a break in reality or splitting of the cognitive from the emotional side of ones personality History Emil Kraepelin Eugen Bleuler

Epidemiology Gender and age Onset is earlier in men than in women Peak ages: 10-25 years: men 25-35 years: women Geographical distribution Etiology Stress-Diathesis model o Integration of biological, psychosocial, and environmental factors, a person may have a specific vulnerability (diathesis) that, when acted on by stressful influence, allows the symptoms of schizophrenia to develop. Evenly distributed throughout United States or the world. In all cultures and socioeconomic status groups Socioeconomic and cultural factor

Neurobiology o Pathophysiologic role for certain areas of the brain, including the limbic system, the frontal cortex, cerebellum, and the basal ganglia.

Dopamine hypothesis o The simplest formulation of the dopamine hypothesis of schizophrenia posits that schizophrenia results from too much dopaminergic activity.

Other neurotransmitter o o o o o Serotonin Norepinephrine GABA Glutamate Neuropeptides Neuropathology o o o Including neuropathological or neurochemical abnormalities Limbic system decrease in the size of the region including Basal ganglia and cerebellum reduction of volume of the in the cerebral cortex, the thalamus, and the brainstem. the amygdale, the hippocampus, and the parahippocampal gyrus. globus pallidus and the substantia nigra. In contrast, many studies shown an increase in the number of D2 receptors in the caudate, the putamen, and the nucleus accumbens.

Neuroimaging o Computed tomography Lateral and third ventricular enlargement and some reduction in Magnetic resonance imaging The volume of the hippocampus-amygdala complex and the

cortical volume.

parahippocampal gyrus are reduced in patients with schizophrenia.

Neuroanatomic alteration : enlargment of lateral 3rd ventricle,

widening of frontal cortical fissure & sulci, reduction in the thalamus & temporal lobe. o Functional MRI Differences in sensorimotor cortex activation between

patients with schizophrenia and control normal subject, as well as decreased blood floe to the occipital lobes. o Positron emission tomography Hypoactivity of the frontal lobes, impaired activation of certain

brain areas after psychological test stimulation, and hyperactivity of the basal ganglia relative to the cerebral cortex. o Genetic factors A person is likely to have schizophrenia when other members of the family have the disorder and that likelihood of the persons having schizophrenia is correlated with the closeness of the relationship. o o Family dynamics o o Clinical Manifestation Major Symptoms a. Positive: Psychotic symptoms : hallucination, delusion Disoranized sympom: speech, behaviour Negative symptoms Double bind Expressed emotion Prenatal & perinatal factor : infection, malnutritional, Genetic predispotition : chromosome 22q 11. Psychosocial factors Psychoanalytic theories Developmental fixation

birth deffect, neonatal asphyxia.

 somatic tangentiality b. Negative:

Hallucinationation : auditory, somatic tactile, visual Delusion: being controlled, mind reading, reference,

religious, thought broadcasting, withdrawal, insertion, guilt, grandiose, persecutory, Positive formal thought disorder : circumstantiality,

derailment, distractible speech, pressure speech, illogically, incoherence, Bizzare behaviour : aggresive, agitated, clothing,

appereance, repetitive, stereotyped, social, sexual behaviour Affective flattening : affective nonresponsivity, decrease

spontaneous movement, inapropriate affect, lack of vocal inflection, poor eye contact, unchanging facial expression content testing Pathophysiology Dopamine hypothesis Dopamine pathways are altered in different ways: a. Mesocortical decrease hydopaminergic transmission in the dorsal lateral frontal cotrex impaired in the initiation & maintenance of goal directed activity & solving cognitive problem related to working memory negative symptoms b. Mesolimbic increase hyperdopaminergic secretion in temporal lobes structure including the hippocampal formation & amygdala impaired emotional regulation, memory function & diverse cortical information positive symptoms Avolition apathy : impaired personal hygiene, lack of persistence, physical anergia Anhedonia asocialty : few recreational interest, few Attention : social inattentiveness, inattentiviness during social relationship, impaired intimacy, litlle sexual interest Alogia : blocking, poverty of speech, poor speech

Diagnosis DSM IV TR criteria: 1. Paranoid type ; delusion of persecution or grandeur or hallucination auditory, onset at age 20 30 2. Ddisorganized type ; disorganized speech, behaviour, flatening affect, grimace and laughing without reason, age before 25 3. Ccatatonic type ; disturbance in motor function: stupor, purposeless movement, extreme negativism 4. Undifferentiated type 5. Residual type; emotional blunting, social withdrawal, eccentric behaviour Differential diagnosis Mental Status Examination General description o The appearance of a patient with schizophrenia can range from that of complately disheveled, screaming, agitated person to an obsessively groomed, completely silent, and immobile person. Mood, feelings, and affect o o o Reduced emotional responsiveness Inappropriate emotions A flat or blunted affect can be a symptom of the illness itself, of the Secondary psychotic disorders Malingering & factitious disorders Oother psychotic disorders Mmood disorders Ppersonality disorders Medical & neurological condition

parkinsonian adverse effects of antipsychotic medications, or of depression, and differentiating these symptom can be clinical challenge. Perceptual disturbances Hallucination

o are common. Illusion Thought

The most common hallucination, however, are auditoy, with voices

that are often threatening, obscene, accusatory, or insuting. Visual hallucinations

o The core symptoms of schizophrenia. o Thought content disorder of thought content reflect the patients ideas, beliefs, and interpretation of stimuli. Delusions, the most obvious example of a disorder of thought content, are varied in schizophrenia and may assume persecutory, grandiose, religious, or somatic forms o Form of thought objectively observable in patientsspoken and written language. o Thought process disorder in thought process concern the way ideas and language are formulated. o o deficiencies. o treatment. Treatment Biological theraphy : a. b. Pharmacotheraphy; dopamine receptor antagonist, serotonindopamine Other biological theraphy ; e;ectro convulsive theraphy. antagonist. Vocational theraphy Psychosocial theraphy : a. Social skill training Judgment and insight Having poor insight into the nature and severity of their disorder. The so-called lack of insight is associated with poor compliance with Impulsiveness, violence, suicide, and homicide Sensorium and cognition Orientationusually oriented to person, time, and place Memoryusually intact, but there can be minor cognitive

b. c. d. e. f. g. Goals:

Family oriented theraphy Case management Assertive community treatment Group theraphy Cognitive behavioral theraphy Individual psychotheraphy

Psychosocial treatment and rehabilitation in schizophrenia Improved social skills in specific situations Moderate generalization of acquired skills in specific situations Acquisition or relearning of social and conversational skills Decreased social anxiety

Course and prognosis Research and studies: Over the 5-to 10-year period after the first psychiatric hospitalization for schizophrenia, only about to 10 to 20 percent of patients can be described as having a good outcome. More than 50 percent of patients can be described as having a poor outcome, with repeated hospitalization, exacerbations of symptoms, episodes of major mood disorders, and suicide attempts. In spite of these glum figures, schizophrenia does not always run a deteriorating Reported remission rates range from 10-6- percent, and a reasonable estimate is that course, and several factors have been associated with good prognosis. 20-30 percent of all schizophrenia patients are able to lead somewhat normal lives. About 20-30 and 40-60 percent of patients continue to experience moderate symptoms, and 40-60 percent of patients remain significantly impaired by their disorder for their entire lives.

FARMAKOTERAPI
PHARMACOTHERAPY FOR PARKINSON DISEASE Levodopa Dopamine tidak dapat melewati blood-brain barrier dan jika diberikan di dalam sirkulasi periferal tidak memiliki efek terapeutik pada penderita parkinsonisme. Sehingga diberikan (-)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-alanine (levodopa), precursor metabolis dopamine yang dapaat berpenetrasi ke otak, tempat ia di dekarboksilasi menjadi dopamine. Levodopa adalah stereoisomer levorotatorik dari dopa. Farmakokinetik: Levodopa diserap dengan cepat dari usus kecil, tapi penyerapannya bergantung pada laju pengosongan lambung dan pH isi lambung. Sehingga makanan dapat menunda munculnya levodopa di plasma. Konsentrasi plasmanya mencapai puncak antara 1-2 jam setelah dosis oral. Half-life plasamanya 1-3 jam. 2/3 dosis oral keluar bersama urin setelah mengalami metabolisme selama 8 jam.

Hasil metabolisme utamanya 3-methoxy-4-hydroxyphenylacetic acid (homovalinic acid, HVA) dan dihidroxyphenylacetic acid (DOPAC).

Hanya 1-3% levodopa yang benar-benar masuk ke otak tanpa perubahan, sisanya

mengalami metabolisme di luar cerebal, sehingga levodopa harus debirikan dalam jumlah yang besar bila diberikan secara tunggal. Levodopa biasanya dikombinasikan dengan inhibitor dopa decarboxylase periferal, yang tidak dapat menembus blood-brain barrier, sehingga menurunkan metabolisme periferal levodopa, meningkatkan kadar dalam plasma, waktu paruhnya bertambah lama, dan lebih banyak levodopa yang masuk ke otak. Hal ini dapat menurunkan kebutuhan harian levodopa hingga 75%. Penggunaan klinis: 1. Hasil terbaik akan didapat pada tahun-tahun pertama pengobatan. Dosis harian levodopa harus dikurangi seiring dengan waktu, guna menghindari Manfaat pengobatan levodopa sering mulai berkurang setelah sekitar 3-4 tahun Terapi dengan levodopa tdak menghentikan progresivitas parkinsonisme, namun Levodopa umumnya dikombinasikan dengan carbidopa, inhibitor dopa carboxylase Levodopa sebaiknya dikonsumsi 30-60 menit sebelum makan. Sinemet adalah preparat dopa yang terdiri dari carbidopa dan levodopa dengan Levodopa ini terutama sekali efekyif untuk meredakan bradykinesia. Gastrointestinal Levodopa tanpa inhibitor dopa decarboxylase periferal biasanya menyebabkan anorexia, nausea, dan muntah pada 80% pasien. Hal ini dapat diminimalkan dengan cara mengkonsumsi obat dalam dosis terbagi, pada saat makan atau segera sesudah makan, peningkatan dosis secara perlahan-lahan; mengkonsumsi antasida 30-60 menit sebelum levodopa. Toleransi akan berkembang pada beberapa bulan pengobatan.

efek samping yang pada permulaan pengobatan dapat ditoleransi. pengobatan. penyegeraan awal terapi dapat mmengurangi angka kematian. periferal.

proporsi yang tetap, 1:10 atau 1:4. Efek samping:

 2. 3.

Anti-emetik phenothiazine sebaiknya dihindari karena mengurangi efek Levodopa yang dikombinasi dengan carbidopa pada 20% kasus menurunkan Cardiovascular Aritmia jantung, termasuk takikardia, ekstrasistol ventrikular, dan yang jarang Manfaat levodopa yang dikombinasi dengan carbidopa lebih besar daripada Hipertensi Hipotensi postural biasa terjadi dan berkurang sejalan dengan berlanjutnya Diskinesia 80% pasien dengn terapi levodopa dalam jangka waku yang lama dapat terjadi Chorea, ballismus, athetosis, distonia, myoclonus, tics, dan tremor mungkin

levodopa. efek samping pada gastrointestinal.

terjadi fibrilasi atrial. resiko menginduksi aritmia jantung.

pengobatan.

diskinesia. muncul sendiri-sendiri atau muncul secara bersamaan pada wajah, badan, dan anggota tubuh lainnya. Choreoathetosis sering muncul. Dapat diredakan atau dikurangi dengan cara penurunan dosis harian levodopa, namun dengan kerugian menurunkan efek antiparkinsonisme; dan rehat pemberian obat (a drug holiday). 4. Efek perilaku Depresi, kecemasan, agitasi, insomnia, somnolen, kebingungan, delusi, halusinasi, mimpi buruk, euforia, dan perubahan mood ataupun perubahan kepribadian pasien merupakan efek sampinf yang sering terjadi pada pasien yang mengkonsumsi levodopa dengan kombinasi, karena dicapainya kadar yang lebih tinggi didalam otak. Untuk mengatsinya diperlukan pengurangan atau penghentian pengobatan. Obat antipsikosis atipikal dapat mengatasi komplikasi efek perilaku dari levodopa. Clozapine dan olanzapine, merupakan antipsikosis yang sering digunakan.

5.

Fluktuasi respon Fluktusi berhubungan dengan saat levodopa dikonsumsi dan kemudian On-off phenomenon: rapid and sometimes unpredictable change in the patient, mengarah pada reaksi wearinf-off atau enf-of-dose akinesia. in a matter of minutes or from one hour to the next, from a state of relative freedom from symptoms to one of complete or nearly complete immobility. On-off phenomenon tampak pada 75% pasien yang mengkonsumsi levodopa Dapat diatasi dengan cara pemberian obat pada jarak waktu yang lebih pendek lebih dari 5 tahun. dengan dosis yang lebih kecil; dengan penambahan agonis dopamine; pengurangan asupan protein dan penyesuaian gaya hidup; pemberian sinemet dalam bentuk cair; penambahan selegiline; pengobatan dengan unsur COMT inhibitor; atau pemberian levodopa intragrasik atau intraduodenal.

6.

Efek samping lainnya Midriasis Galucoma akut Discracia darah Hot flushes Abnormalitas dari membau dan mengecap Discolorization kecoklatan dari saliva, urin, atau sekresi vaginal Peningkatan BUN, transaminase serum, alkaline phosphatase, dan bilirubin. Pyridoxine (vitamin B6) meingkatkan metabolisme levodopa extracerebral Levodopa tidak diberikan pada pasien yang mengkonsumsi penghambat

Interaksi obat: sehingga mencegah efek terapeutiknya. monoamine oxidase A atau sejak 2 minggu penghentiannya, karena akan mengakibatkan hipertensi krisis. Kontra indikasi: Pasien psikosis memperburuk ganguan mental Galucoma sudut tertutup

Penyakit jantung (lebih baik dikombinasi dengan carbidopa) Ulkus peptikum aktif Melanoma atau lesi kulit, karena levodopa prekursor melanin kulit dan mungkin

mengaktifkan melanoma maligna. Dopamine Receptor Agonist Merupakan kelompok obat anti Parkinson 1. Termasuk golongan ergot derivative : bromocriptine & pergolide 2. Non-ergot drug : ropinirole & pramipexole Memiliki durasi lbih lama daripada levodopa Efektif untuk pasien dengan fluktuasi respon terhadap levodopa Tapi tidak efektif untuk pasien yang tidak berespon terhadap levodopa o vasokonstriktor) o o o o Merupakan dopamine receptor agonist Pergolide lebih potent dibandingkan bromocriptiline Dosis akan meningkat bertahap saat periode 2-3 bulan Adverse effect : halusinasi, confusion, nausea, delirium, Keduanya derivate ergotamine (alkaloid dengan efek

1. Bromocriptiline & Pergolide

orthostatic hypotension, pada pasien dengan peripheral vascular disease sebabkan vasospasme, bisa sebabkan fibrosis pada pulmonary dan retroperitoneal. 2. Pramipexole & Ropinirole o o o o Non-ergot agonist pada dopamine receptor Meredakan motor deficit pada levodopa nave (pasien tanpa Tidak sebabkan vasospasme dan fibrosis Adverse effect : halusinasi, insomnia, dizziness, constipasi,

treatment levodopa) dan padien dengan treatment levodopa

orthostatic hypotension

Pramipexole Bioavailability Vol. distribution Half-life Metabolism Eliminasi Side Effect Somnolence Insomnia Dizziness Halusinasi Headache Orthostatic Nausea Konstipasi Arthalgia Blurred vision Dry mouth Upper Respiratory Infection Amantidine Merupakan aNiviral drug untuk influenza Tapi punya efek antiparkinson Efek pada beberapa neurotransmitter ; o o o glutamate. Peningkatan plepasan dopamine Block cholinergic receptor > 90% 7 L/kg 8 jam negliable Renal +++ ++++ +++ ++ ++ ++++ ++ + ++

Ropinirole 55% 7,5 L/kg 6 jam Extensive Renal ++ + ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++

Inhibiting NMDA (N-methyl-D-Aspartate) type dari reseptor

Jika pelepasan dopamine telah maksimum maka amantidine tidak lagi berefek Side effect : restlessness, agitation, confusion, halusinasi High dose, bisa sebabkan : acute toxic psychoses Efficacy lebih kecil daripada levodopa Efek pada tremor hanya sedikit, tapi efektif untukanticholinergicnya terhadap

rigidity dan bradykinesia Inhibitor COMT (Cathechol-O-methyltransferase)

Inhibisi dopa decarboxylase, berhubungan dengan kompensasi aktivasi jalur lain dari metaboisme levodopa, terutama cathechol-O-methyltransferase (COMT) dan meningkatkan kadar plasma 3-O-methyl dopa (3OMD). 3OMD sebagian bersaing dengan levodopa dalam mekanisme karier aktif yang mengatur pengankutan melalui mukosa intestinal dan blood-brain barrier yang akan menurunkan respon terapeutik levodopa. Inhibitor COMT selektif seperti tolcapone dan entacapone akan memperpanjang masa kerja levodopa dengan mengurangi metabolisme periferalnya sehingga menurunkan klirens, bioavailabilitas relatif menigkat, waktu untuk mecapai konsentrasi puncak maupun konsentrasi maksimal meningkat, dan berguna untuk pasien dengan fluktuasi respon. Entacopen dan tolcapone cepat diabsorpsi, berikatan dengan plasma protein, dan dimetaboisme terlebih dahulu sebelum diekskresikan. Tolcapone mempunyai efek sentral dan periferal, sedangkan entacapone hanya mempunyai efek periferal saja. Entacapone tidak berhubungan dengan hepatotoksitas. Waktu paruhnya sekitar 2 jam, namu n talcapone lebih kuat dan kerjanya lebih lama. Efek samping: diskinesia, mual, kebingungan, diare, nyeri perut, hipotensi ortistatis, gangguan tidur, dan perubahan warna urine menjadi oranye. Tolcapone dapat meningkatkan konsentrasi enzim hati, merupakan penyebab kematian kegagalan hati akut, sehingga memerlukan informed consent secara tertulis dan ter monitor fungsi hati setiap 2 minggu dalam 1 tahun pertama. Acetylcholine blocker (penyakat acetylcholine) Disebut juga sebagai Ach-blocker drugs yang bekerja sebagai antimuskarinik. Farmakokinetika Absorpsi: di usus. Distribusi: sebagian besar ke SSP, mencapai SSP dalam waktu 30 menit-1 jam. Metabolisme: obat jenis ini cepat hilang dalam darah setelah diberikan, mempunyai waktu paruh 2 jam. 60% diekskresi tanpa diubah, sedangkan sisanya merupakan hasil hidrolisis atau konjugasi. Ekskresi: urine. Mekanisme Kerja

Obat antimuskarinik menyebabkan blokade reversible kerja kolinomimetik pada reseptor muskarinik. Hal ini menyebabkan terjadinya kompetisi di situs ikatan pada protein reseptor. Ketika antimuskarinik terikat pada reseptor muskarinik, ini akan mencegah rilis IP3 dan penghambatan adenylyl cyclase yang disebabkan oleh agonis muskarinik. Efek Pada Sistem Organ 1. Sistem Saraf Pusat: dalam dosis yang biasa digunakan di klinik, antimuskarinik mempunyai efek stimulan minimal pada SSP, terutama pusat-pusat parasimpatis di medula, dan efek sedatif yang lebih lambat dan tahan lama di dalam otak. Dalam dosis yang toksik bisa menyebabkan eksitasi, agitasi, halusinasi dan koma. Tremor dan rigiditas pada Parkinson yang disebabkan oleh kelebihan relatif aktivitas kolinergik karena kekurangan dopaminergik di dalam sistem ganglia-striatum basal, dapat dikurangi oleh obat ini. 2. Mata: menghambat konstriksi pupil, melemahkan kontraksi otot silier atau sikloplegia yang menghasilkan kehilangan kemampuan akomodasi mata sehingga seseorang tidak bisa melihat benda pada jarak dekat, dan juga akan menurunkan ekskresi air mata. 3. Sistem kardiovaskular: penyakatan pada vagal dan relatif menyebabkan takikardia. Obat ini juga bisa menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah. 4. Sistem pernapasan: otot polos dan kelenjar sekretorik saluran pernapasan, mendapat inervasi vagal dan memiliki reseptor-reseptor muskarinik. Bahkan pada individu normal, dapat terukur sedikit bronkodilatasi dan penurunan sekresi setelah pemberian obat ini. 5. Saluran gastrointestinal: blokade reseptor muskarinik mempengaruhi motilitas dan beberapa fungsi sekresi usus. Efek obat antimuskarinik pada sekresi saliva terlihat jelas; mulut kering merupakan gejala yang paling sering terjadi. Motilitas otot polos gastrointestinal dipengaruhi dari lambung sampai ke kolon. Secara umum, dinding visera relaksasi, baik tonus maupun gerakan peristaltik jadi hilang. Oleh karena itu, waktu pengosongan lambung menjadi lama, dan waktu transit intestinal diperpanjang. 6. Saluran genitourinaria: otot polos ureter dan dinding kandung kemih relaksasi dan aktivitas buang air besar diperlambat. Mempercepat penimbunan urin pada orang tua yang mungkin mempunyai hiperplasia prostat.

7. Kelenjar Penggunaan Klinis

keringat:

termoregulator

kelenjar

keringat

bisa

ditekan

oleh

antimuskarinik, sehingga menyebabkan temperatur tubuh meningkat. Terapi mulai dengan dosis rendah, kemudian ditingkatkan secara bertahap hingga terlihat manfaatnya atau efek yang tidak diinginkan membatasi peningkatan lebih lanjut. Obat antimuskarinik bisa memperbaiki tremor dan rigiditas pada pasien parkinsonism (benztropine dan trihexyphenidyl), tetapi sedikit pengaruhnya pada bradykinesia. Jika pasien gagal merespon satu jenis obat, percobaan dengan obat lain bisa digunakan. Efek yang Tidak Diinginkan Obat antimuskarinik memiliki sejumlah efek pada SSP termasuk perasaan mengantuk, kelambatan mental, tidak perhatian, keresahan, kebingungan, agitasi, delusi, halusinasi dan perubahan suasana hati. Efek-efek semacam itu kadang-kadang dipicu oleh infeksi yang sedang berlangsung dan biasanya akan menghilang dalam beberapa hari setelah penghentian obat. Efek lain yang mungkin terjadi adalah mulut kering, pandangan kabur, midriasis, retensi urin, mual dan muntah-muntah, konstipasi, takikardia, takipnea, meningkatnya tekanan intraokuler, palpitasi dan aritmia jantung. Jika medikasi harus dihentikan, hal ini haruslah dilaksanakan secara bertahap, untuk mencegah terjadinya eksaserbasi akut dari parkinsonismenya. Kontraindikasi Hiperplasia prostat Penyakit gastrointestinal obstruktif (misalnya: stenosis pilorus atau ileus paralitik) Glaukoma sudut sempit

Pada pasien parkinsonisme yang mendapat medikasi antimuskarinik, pemberian bersama antimuskarinik lain dapat memicu terjadinya beberapa komplikasi. PHARMACOTHERAPY FOR SCHIZOPRENIA DISEASE Psychotropic Drugs Drugs used mainly for treating psychosis disorders Classification Class Typical Chemical Classifications Phenothiazines Drugs Chlorpromazines

antipsychotic Butyrophenones Dibenzodiazepin Benisoxozole Risperidone

Thioridazines Fluphenazines Haloperidol Clozapine Olanzapine Risperidone

Atypical antipsychotic

Termasuk obat psikosis jenis atypical antipsychotic (obat jenis baru). Termasuk juga dalam golongan SDA (Serotonin-Dopamine Antagonist)

mempengaruhi kerja serotonin dan dopamine substansia nigra dan raphe nuclei brain stem. Farmakokinetik: o Mudah diabsorpsi tetapi tidak sempurna. o Sebagaian besar mengalami first-pass metabolism. o Umumnya larut dalam lipid dan terikat dengan protein (92-99%). b. Metabolisme: o Umumnya dimetabolisme sempurna dengan berbagai proses. c. Ekskresi: o Sedikit sekali dari obat-obat ini yag diekskresi tanpa peubahan karena hamper dimetabolisasikan sempurna menjadi substansi yang lebih polar. o Waktu paruh eliminasi (ditetapkan dengan bersihan metabolisma) berkisar antara 10-24 jam. Efek farmakologi: 1. 2. 3. Effective antipsychotic medication with a mild profile of adverse effect. It is not associated with extra pyramidal symptom tidak It causes less sedation and fewer anticholinergic effect than do a. Absorpsi dan distribusi:

menyababkan tremor. dopamine receptor antagonist.

PATOMEKANISME
1. Parkinsons Disease Idiopathic Loss of pigmented cells in substansia nigra and remaining cells contain lewy bodies Replacement gliosis Degeneration of the dopaminergic nigrostriatal pathway Imbalance of dopaminergic (inhibitory) and Dopamine Reduction in dopamine (D1) in the basal ganglia Negative symptoms: Bradykinesia cholinergic (excitatory) activity in striatum

Cholinergic activity Positive symptoms: Resting tremor Rigidity Stoop posture Cogwheel rigidity

2.

Schizophrenia (Dopamine hypothesis) Dopamine pathway are altered in different ways

 Mesocortical Hypodopaminergic transmission in dorsal lateral frontal cortex Impaired in the initiation and maintenance of goal directed activity and solving cognitive problem related to working memory Negative symptoms: Social withdrawn Blunt affected

Mesolimbic Hyperdopaminergic secretion in temporal lobes structure including the hippocampal formation and amygdala

Impaired emotional regulation, memory function, and diverse cortical information

Positive symptoms: Delusion Hallucination Thought disorder (bizarre)

DAFTAR PUSTAKA
Adams & Victor's Principles of Neurology 7th edition (December 19, 2000): by Maurice Victor, Allan H. Ropper, Raymond D. Adams by McGraw-Hill Professional. Kaplan & Sadocks Synopsis of Psychiatry 9th edition. Robbins Pathologic Basis of Disease 6th edition

Harrisons Principles of Internal Medicine, 16th edition. Principles of Anatomy & Physiology, 10th edition. McCance and Huether Pathophysiology the Biologic Basis for Diseases in Children and Adult, 5th edition. Neurologi Klinik Pemeriksaan Fisik dan Mental, Prof. DR. dr. S.M. Lumbantobing, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.