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genoma humano

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Redalyc
Sistema de Información Científica
Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal
Salcedo-Cifuentes, Mercedes;Cabrera, Jesús;Cuesta-Astroz, Yesid;Carrascal,Edwin;Eizuru, Yoshito;Domínguez, Martha C.;Sánchez, Adalberto;García-Vallejo,FelipeExpansión clónica y caracterización genómica del proceso de integración del viruslinfotrópico humano tipo I en la leucemia/linfoma de células T en adultosBiomédica, Vol. 29, Núm. 2, junio, 2009, pp. 218-231Instituto Nacional de Salud(Colombia)Colombia
 
Biomédica 
ISSN (Versión impresa): 0120-4157biomedica@ins.gov.coInstituto Nacional de Salud(Colombia)Colombia
www.redalyc.org
Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
 
Biomédica 2009;29:218-31Salcedo-Cifuentes M, Cabrera J, Cuesta-Astroz Y,
et al.
218ARTÍCULO ORIGINAL
Expansión clónica y caracterización genómica delproceso de integración del virus linfotrópico humano tipo Ien la leucemia/linfoma de células T en adultos
Mercedes Salcedo-Cifuentes
1
, Jesús Cabrera
1,2
, Yesid Cuesta-Astroz
1
, Edwin Carrascal
3
,Yoshito Eizuru
4
, Martha C. Domínguez
1
, Adalberto Sánchez
1
, Felipe García-Vallejo
1
1
Laboratorio de Biología Molecular y Patogénesis, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad deSalud, Universidad del Valle, Cali, Colombia
2
Facultad de Ciencias, Universidad de Nariño, Pasto, Colombia
3
Departamento de Patología, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali, Colombia 
4
Center for Chronic Viral Diseases, Faculty of Medicine, Kagoshima University, Kagoshima, Japan
Introducción.
Aunque la integración del virus linfotrópico humano tipo I no es al azar, sedesconocen muchos de los detalles de este proceso.
Objetivo.
Evaluar las características de la cromatina celular adyacente a secuencias proviralesen pacientes con leucemia/linfoma de células T en adultos asociada al virus.
Materiales y métodos.
Se extrajo el ADN de biopsias de siete pacientes colombianos conleucemia/linfoma de células T en adultos y positivos para el virus linfotrópico humano tipo I.Éste se amplificó mediante reacción inversa en cadena de la polimerasa, para determinar elgrado de expansión clónica y su composición de nucleótidos. A partir de 61 secuencias de ADNhumano adyacentes a provirus, provenientes de pacientes leucémicos colombianos y japoneses,se efectuó un análisis
in silico 
para obtener datos sobre su integración, las características de lacromatina y sus funciones asociadas.
Resultados.
La expansión de clones celulares fue predominantemente oligoclónica. De las 61secuencias de ADN adyacente a provirus, se seleccionaron 155 alineamientos que cumplieron con
los criterios de inclusión (homologías≥95%, e-value≤0,05). De éstos, 74,84% fueron secuencias
no codificantes repetidas y no repetidas. El
 
45,95% de las integraciones provirales se localizó
en los cromosomas de los grupos A y B. Se observaron tendencias de integración hacia exonesde genes que se replican tempranamente, regulan el ciclo celular y participan en la transducciónde señales.
Conclusiones.
Los resultados permiten postular que la integración del virus linfotrópico humanotipo I se dirigiría hacia un ambiente genómico caracterizado por elevado contenido de C:G, genesde replicación temprana que regularían el ciclo celular y la transducción de señales.
Palabras clave:
integración viral, virus linfotrópico de células T humanas tipo 1, leucemia/ linfoma de células T en adultos, reacción en cadena de la polimerasa, genoma humano, biologíacomputacional.
Clonal expansion and genomic characterization of the human T-cell lymphotropic virustype I during the integration process in adult T-cell leukemia/lymphomaIntroduction.
Although the integration of human T-cell lymphotropic virus type I into the T-cells isnot a random process, the mechanistic details are not understood.
Objectives.
The characteristics of the flanking host chromatin were evaluated at the integration
sites in adult T-cell leukaemia/lymphoma (ATLL) patients infected with the virus.
Materials and methods.
From seven leukemic Colombian patients positive for the human T-cell
lymphotropic virus type I (HTLV-I), lymphocyte DNA samples were extracted and amplified byinverse polymerase chain reaction (IPCR). Clonal expansion and human genome nucleotide
composition in an extension of 50 bp was determined. To establish the characteristics of thehuman genome flanking provirus, 61 IPCR sequences from Colombian and Japanese ATLLpatients, were analyzed in silico to obtain insights about the genomic structure, functions andnature of associated chromatin.
 
Biomédica 2009;29:218-31
 
Biomédica 2009;29:218-31
219
Genómica del proceso de integración del HTLV-I
Results.
The clonal expansion of cell clones was predominantly oligoclonal. From 61 IPCR
sequences, 155 alignments with homology higher than 95% (e-value <0.05) were screened.
Seventy-five percent of those sequences corresponded to non coding elements that includerepetitive and non-repetitive DNA. Fifty percent of the proviral integrations were associated withchromosomes of A and B groups. Viral DNA integration tended to favor exons of genes thatreplicated early, controlled the cell cycle, or were involved in signal transduction.
Conclusions.
The results indicated that HTLV-I integration was preferentially directed towardsgenomic environments with high C:G content, and toward genes that replicate early, regulate cellcycle or involved with signal transduction.
Key words:
Virus integration, human T-lymphotropic virus 1; leukaemia-lymphoma, adult T-cell;polymerase chain reaction; genome, human; computational biology.
El virus linfotrópico humano tipo I (HTLV-I) fueel primer retrovirus humano descubierto (1) y su
infección es de distribución mundial. Los datosepidemiológicos recientes muestran que hay,aproximadamente, 25 millones de personasinfectadas, con focos endémicos en Japón,el Caribe, algunas zonas de África Central,
Centroamérica y Suramérica (2). En Colombiase registran seroprevalencias del 1% al 2%,
aunque en algunas zonas del Pacífico y de la
región Caribe alcanzan valores de 7,5% y 10%,respectivamente (2-4).
La infección por este retrovirus se asocia conuna amplia gama de manifestaciones clínicasque van desde infecciones asintomáticas hastaalteraciones linfoproliferativas y neurológicas
(1). Entre éstas se incluye un tipo de cáncer
poco común, conocido como leucemia/linfoma
de células T en adultos (5). Esta hemopatía
maligna se caracteriza por una expansión depoblaciones de células T, cuyo fenotipo es CD3+,
CD4+ y CD8-, CD25+, HLA-DR+ (5,6).
A pesar del gran volumen de evidenciasexperimentales sobre la participación del virusen el proceso de transformación malignade células T, existen todavía preguntas sincontestar, principalmente en lo que respecta alos mecanismos celulares y moleculares quecontribuirían a la génesis de la leucemia quese presenta después de un largo periodo delatencia de la infección viral.En este sentido, los estudios recientes aportandatos de que el HTLV-I, en general, tiende aintegrarse en regiones cromosómicas especí-ficas, sensibles al tratamiento con ADNasa,asociadas con zonas de cromatina interfásica
relajada (7), ricas en islas CpG (8-10), ubicadasen las bandas R (11,12), y que contienen una altadensidad de genes (13). Se postula que, como
resultado de la interacción de las características
genómicas del huésped (7,14,15) y de factoresvirales (16), se seleccionarían ambientes genó-
micos específicos para la integración, en dondecambios genéticos y epigenéticos contribuirían
en el desarrollo de la leucemia (17).
Como otros virus, el HTLV-I tiene un gran poten-cial para dirigir la maquinaria de transcripcióncelular hacia su replicación y la producción de
su progenie viral (17). Se ha postulado que
la proteína Tax, producto de expresión viralcon efecto oncogénico, es necesaria pero nosuficiente para la transformación tumoral de loslinfocitos T. Los estudios recientes indican quealgunas proteínas accesorias del genoma viralpodrían estar determinando la progresión delestado asintomático al sintomático, participandoen una serie de etapas intermedias del procesoneoplásico que alterarían, entre otros, el ciclo
celular de la célula huésped (16,18,19).
Aunque la infección por HTLV-I es un importanteproblema de salud pública en Colombia, sedesconoce la prevalencia de la leucemia/linfomade células T en adultos asociada. Esto se debea que no es rutinario, entre el grupo de clínicos,hacer un diagnóstico serológico para la infección
Correspondencia:Felipe García-Vallejo, Laboratorio de Biología Moleculary Patogénesis, Departamento de Ciencias Fisiológicas,Facultad de Salud, Universidad del Valle, Calle 4b No.36-00,Edificio de Microbiología, oficina 226, Cali, Colombia.
Teléfono: (572) 518 5601; fax: (572) 5542468
labiomol@gmail.comRecibido: 25/03/08; aceptado:11/12/08

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