Welcome to Scribd, the world's digital library. Read, publish, and share books and documents. See more
Download
Standard view
Full view
of .
Save to My Library
Look up keyword
Like this
2Activity
0 of .
Results for:
No results containing your search query
P. 1
Factores de Virulencia H. Pilory

Factores de Virulencia H. Pilory

Ratings: (0)|Views: 39 |Likes:

More info:

Published by: Natalia Belén Olate Vasquez on Jun 26, 2012
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOCX, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

09/18/2012

pdf

text

original

 
 H. Pylori
FACTORES VIRULENCIA
 
Cag:
Debido a la actual heterogeneidad genética
PAI
dentro de la
 H.
genomas
 pylori,
factores devirulencia bacteriana probablemente juegan un papel importante en la determinación del resultado dela
 H.
 
 pylori
infección. La isla de patogenicidad
cag (cag
PAI) es un elemento de ADN de 40 kb de
 
inserción que contiene 27 a 31 genes, flanqueada por 31 pb repeticiones directas y codifica una de las másintensamente investigadas
 H.
proteínas
 pylori,
CagA ( 
7
 ). CagA fue inicialmente identificado enla década de 1990, y la expresión de CagA se encontró que se asocia fuertemente con úlcera péptica( 
 ). Debido a su asociación con la enfermedad clínica, la
cag
PAI es ahora un biencaracterizado
 H.
determinante
 pylori
virulencia, y CagA se utiliza con frecuencia como un indicador de lapresencia de toda la
cag
PAI.Aproximadamente 60 a 70% de Western
 H.
 
 pylori
y casi el 100% de las cepas de Asia Oriental expresaCagA ( 
 ). Aunque todos
 H.
 
 pylori
induce gastritis, las cepas que contienen el PAI
cag(cag
 
+)
aumentan los riesgos para la gastritis severa, gastritis atrófica y cáncer gástrico distal encomparación con aquellos con cepas que carecen de la isla
cag (cag-mutantes
deficientes)( 
 ). Al menos 18 genescodifican
cag
componentes de un aparato de secreción tipo IV bacteriana que funciona para exportar
 
proteínas bacterianas través de la membrana bacteriana y en acogida células epiteliales gástricas.
CagA
 H.
 
 pylori
son frecuentemente segregados en cepas
cagA-positivas
y
cagA-negativas,
dependiendode la presencia o ausencia del producto génico terminal de la isla
CAG,
CagA. El
 H.
 
 pylori
proteína CagAes de 120 - a la proteína de 140 kDa, que se desplaza en las células huésped por el sistema de secrecióntipo IV
cag
después de la adhesión bacteriana. Una vez dentro de la célula huésped, CagA es fosforilada
 
en tirosina glutamato-prolina-isoleucina-tirosina-alanina (EPIYA) los motivos de células e inducecambios morfológicos, inicialmente se denominó "el fenotipo colibrí", que se asocian con aumento de la
 
migración celular ( 
 ) (véase "fosforilación dependiente de la señalizacióncelular CagA de acogida").Hasta la fecha, cuatro distintos motivos EPIYA (EPIYA-A,-B,-C, y D) han sido identificados dentro de laregión polimórfica carboxi-terminal de CagA, y se distinguen por diferentes secuencias de aminoácidosque rodean el motivo EPIYA ( 
 ). EPIYA-A y B motivos están presentes en las cepas en
 
todo el mundo, mientras que EPIYA-C se encuentra normalmente sólo en las cepas de los paísesoccidentales (Europa, Norteamérica y Australia). El número de sitios EPIYA-C puede variar, sin
 
embargo, la mayoría de las proteínas CagA contienen un único sitio EPIYA-C (tipo ABC), y EPIYA-A ysitios EPIYA-B son fosforilados a un menor grado que EPIYA-C sitios. En las cepas occidentales, unmayor número de CagA EPIYA-C sitios es un indicador importante del riesgo de desarrollar cáncergástrico ( 
 ). El motivo EPIYA-D se encuentra casi exclusivamente en las cepas de Asia del Este deJapón, Corea del Sur y China), y las cepas que contienen este motivo inducir a una mayor cantidad deinterleuquina-8 (IL-8) a partir de las células epiteliales gástricas que lo cepas portadoras de Occidentaltipo ABC CagA ( 
 ).
 
CagA fosforilación dependiente de la señalización celular de acogida.
Una vez que se fosforila pormiembros de las familias Abl y Src de quinasas, CagA fosfo-objetivos e interactúa con numerososefectores intracelulares. Fosfo-CagA activa una fosfatasa de tirosina eucariotas (SHP-2), lo que lleva a laactivación sostenida de las reguladas por señales extracelulares-quinasas 1 y 2 (ERK1 / 2), adaptador deCrk ( 
 ), y C-terminal quinasa Src, en una fosforilación de la tirosina dependiente de la forma en queAsia Oriental ABD tipo CagA exhibe fuerte actividad de unión de SHP-2 que Occidental del tipo ABCCagA ( 
 ).Interacciones de la fosfo-CagA con C-terminal quinasa Src se activan rápidamente un
 
circuito de retroalimentación negativa a regular a la baja Src de señalización ( 
 ).En una línea celular de adenocarcinoma gástrico humano (AGS), el desplazamiento y posteriorfosforilación de CagA resultado en el "fenotipo colibrí", un fenotipo asociado con el alargamiento de lascélulas y la dispersión de células ( 
). En las células AGS, la interacción entre los fosfo-CagA ySHP-2 aumenta la duración de la activación de ERK, de una manera independiente de Ras ofosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), y los resultados en la elongación celular ( 
). La interacción entreCagA y SHP-2 también desfosforila e inactiva la quinasa de adhesión focal (FAK), lo que resulta en laelongación celular ( 
 ). Fosforilado CagA también induce la elongación celular mediante la inducciónde un defecto en la retracción de células, sin embargo, las moléculas de señalización requeridos para estefenotipo permanecer indefinido ( 
 ). Además, la actividad catalítica de c-Src es inhibida porfosforilados CagA, que conduce a la desfosforilación de tirosina de la actina proteínas cortactin unión,ezrina, y vinculina, que conduce a la elongación celular ( 
 ).
 
CagA fosforilación independiente de la señalización de la célula huésped.
Fosforilada CagA tambiénejerce efectos dentro de la célula que contribuyen a la patogénesis. Translocación, pero no la fosforilaciónde CagA conduce a la activación aberrante de
β
-catenina, la alteración de los complejos de unión apical, yuna pérdida de la polaridad celular ( 
 ). Fosforilada CagA se dirige a la
 
proteína de adhesión celular E-cadherina, el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos c-Met, lafosfolipasa C gamma (PLC-
γ),
los Grb2 adaptador de proteínas, y la partición-quinasa defectuosa1b/microtubule afinidad regulación de la quinasa 2 (PAR1b / Mark2) ( 
 ), lo queconduce a las respuestas pro-inflamatorias y mitogénico, la interrupción de las uniones célula-célula, y lapérdida de la polaridad celular.Fosforilada CagA asociados con la estrecha unión del epitelio andamiosproteínas zonula occludens 1 (ZO-1) y la molécula de proteína de la transmembrana de adhesión de la
 
unión A (JAM-A), que conduce a la naciente Asamblea, pero incompleto de las uniones estrechas ensitios ectópicos de la adhesión bacteriana ( 
 ) . Recientemente, CagA fue demostrado que se unendirectamente PAR1b/MARK2, un regulador central de la polaridad celular, y para inhibir su actividadquinasa, así como a dysregulate formación huso mitótico, promoviendo así una pérdida de la polaridadcelular (véase "apical-junctional complejos") ( 
 ). Si bien es evidente que no tirosina
 
fosforilados formas mutantes de CagA ejercen efectos en las células epiteliales gástricas, a nuestroentender, actualmente no hay evidencia directa de CagA fosforilada en la célula huésped.
 
CagA es uno de los más intensamente investigado
 H.
proteínas
 pylori,
y hasta la fecha, es la proteínabacteriana efector sólo sabe que ser trasladadas por el sistema de secreción tipo IV
cag.
Como semencionó anteriormente, los estudios con modelos animales y cultivos celulares han proporcionadopruebas de la importancia de CagA de
 H.
patogénesis
 pylori
y han puesto de relieve la amplia gama defunciones de la célula huésped con el que pueden interferir CagA. La generación de ratones transgénicos
 
que expresan CagA ha proporcionado una evidencia más directa de una relación causal entre CagA y laoncogénesis, demostrando que la expresión transgénica de CagA conduce a la proliferación de células
 
epiteliales gástricas y el carcinoma. Estos cambios no se observaron en ratones que expresan lafosforilación resistente CagA ( 
 ). En general, hay una fuerte evidencia de que funciona como unaoncoproteína CagA bacteriana en los mamíferos. Sin embargo, los modelos experimentales que estánactualmente disponibles no han proporcionado todas las respuestas. Cultivo de células y modelosanimales a menudo proporcionan datos contradictorios, y los cambios patológicos reportados para ratones
 
transgénicos CagA se produjo en ausencia de inflamación, que está en marcado contraste con lo que se veen los seres humanos ( 
 ). Además, sólo una pequeña fracción de los individuos colonizados por
 
CagA-positivo
 H.
 
 pylori
desarrollar cáncer gástrico. Aún queda mucho por aprender acerca de lascircunstancias que se unen para permitir CagA para iniciar la carcinogénesis. Hasta hace muy poco, noestaba claro cómo CagA se entrega realmente en la célula huésped. Sin embargo, Murata-Kamiya y suscolegas han informado de que el
 H.
 
 pylori
induce la aparición de un fosfolípido anfitrión, fosfatidilserina,en el folleto externa de la membrana plasmática, donde CagA específicamente pueden interactuar y ganar
 
la entrada en las células ( 
 ).Áreas fértiles para la investigación futura se incluyen estudios paradeterminar el mecanismo específico por el cual CagA se internaliza y cuando durante la infección crónica
 
CagA se desplaza en las células huésped.
Peptidoglicano
Además de CagA, el sistema de secreción
cag
también puede ofrecer componentesde
 H.
 
 pylori
peptidoglicano en las células huésped. Peptidoglicano interactúa con la molécula huéspedNod1 intracelular de reconocimiento de patrones, que actúa como un sensor para componentespeptidoglicano procedentes de bacterias Gram-negativas. La interacción de
 H.
 
 pylori
peptidogylcan conNOD1 conduce a la activación de NF-kB que dependen de las respuestas pro-inflamatorias, tales como lasecreción de IL-8 ( 
 ) o
β
-defensinas-2 ( 
 ).
 H.
peptidoglicano
 pylori
trasladadas se ha demostradopara activar otro host vías de señalización que se asocian con un mayor riesgo de desarrollar cáncergástrico. Por ejemplo, un estudio reciente ha demostrado que el
 H.
 
 pylori
trasladadas peptidoglicano puedeactivar PI3K-AKT señalización, lo que lleva a la disminución de la apoptosis y la migración celularaumentada ( 
). Otro estudio reveló que la detección de
 H.
intracelulares
 pylori
componentespeptidoglicano desencadena una cascada de señalización intracelular, que culmina en la producción de
 
interferón de tipo I (IFN) ( 
 ).
La toxina VacA
Un independiente
 H.
lugar
 pylori
relacionado con el riesgo de enfermedad mayores
vacA,
que codifica la toxina secretada Vaca ( 
 ). Vaca fue identificado por primeravez como una citotoxina proteica que induce vacuolización intracelular de las células en cultivo( 
 ). Se purificó posteriormente a la homogeneidad de
 H.
 
 pylori
sobrenadantes de cultivo de caldo y seidentificó como una proteína de aproximadamente 87 kDa en su forma desnaturalizada ( 
 ). VacAinhibe respuestas de células T a
 H.
 
 pylori,
que puede contribuir a la longevidad de la infección
 
( 
 ).El gen
vacA
está presente en la mayoría de
 H.
 
 pylori,
sin embargo, diferencias considerables en lasactividades vacuolizante se observan entre las cepas. Esta variación se atribuye a las variaciones en lasestructuras de genes
vacA
dentro de la señal (s) región, la región media (m), y el más recientementeidentificados intermedio (i) región, que se encuentra entre la s y regiones m ( 
 ). La región s es
 
estratificada en subtipos S1 y S2 y codifica un componente del péptido señal y el extremo N de laproteína madura. La región m parcialmente codifica la 55-kDa C-terminal de la subunidad y se clasifica
 
como del tipo M1 o M2.
VacA
s1/m1 cepas quiméricos inducen una mayor vacuolización de hacer s1/m2cepas, y típicamente no hay actividad en el vacuolizante s2 / cepas m2 ( 
 ). En lapoblación occidental, el alelo
vacA
s1/m1 está fuertemente asociada con la enfermedad de úlceraduodenal y gástrica y con cáncer gástrico ( 
 ). Las cepas de Asia Oriental son casi todoss1/m1
vacA
y, como se predijo, no están asociados con ningún resultado clínico específico. Hay dossubtipos i región, I1 e I2, la región que juega un papel funcional en la vacuolización, ya que las
 
cepas
vacA
s1/i1/m2 se vacuolizante tipos y cepas
vacA
s1/i2/m2 no inducen vacuolización. Todos losalelos s1/m1
vacA
son de tipo I1, todos los alelos S2/M2 son de tipo i2, y s1/m2 alelos puede ser I1 o I2( 
 ). En un estudio de 73
 H.
infectados
 pylori
pacientes iraníes, la colonización con cepas
vacA
i1 estáfuertemente asociada con el cáncer gástrico. Esta asociación con el cáncer gástrico puede ser más fuerteque las asociaciones de
vacA
s m u otro tipo o estado
cag
( 
 ). Entre
 H.
 
 pylori
aisladas de pacientes en
 
Irak y en Italia, las cepas
vacA
i1 se asociaron con la enfermedad de úlcera gástrica ( 
 ). Sinembargo, en Asia oriental y el sudeste de Asia las poblaciones, donde la incidencia de cáncer gástrico es
 
alto, la
vacA
i-región de subtipo no está asociado con el riesgo de la enfermedad ( 
 ).Recientemente, una deleción de 81 pb entre la región m, y la región i se identificó y se denomina laregión d; cepas d1 no tienen supresión, mientras que las cepas del tipo D2 contienen un 69 - a 81-bpsupresión. Para un pequeño número de cepas occidentales, pero las cepas asiáticas no al este,
vacA
tipoD1 se asoció significativamente con la infiltración de neutrófilos y la atrofia de la mucosa gástrica, lo que
 
podría hacer que el genotipo de la región d otro locus de riesgo para el cáncer gástrico y de úlcera pépticaen las cepas de Occidente ( 
 ).
 
Las consecuencias de VacA dentro de la célula huésped.
Similares a los elementos codificados porel
cag
PAI, VacA ejerce múltiples efectos sobre la estructura de las células epiteliales y los resultados enlos fenotipos que incluyen alteración de la función barrera del epitelio gástrico y la modulación de larespuesta inflamatoria. Otros efectos de la VacA incluyen la interrupción de finales de endosomalcompartimentos, lo que resulta en la formación de vacuolas
in vitro
( 
 ), y la focalización de las
 
mitocondrias, lo que lleva a una disminución en el potencial de membrana mitocondrial, la liberación decitocromo
c,
activación de la caspasa-8 y caspasa-9, y la inducción de
 
la
apoptosis
in
vitro
( 
 ).Uno de varios receptores que se une a VacA sobre las células epiteliales gástricas es el receptor de tipotirosina fosfatasa
RPTPβ
proteína. Este receptor regula la proliferación celular, la diferenciación, y laadhesión, todo lo cual probablemente juegan papeles en ulcerogénesis ( 
 ). La administración oral deácido activado y después se neutralizó VacA de tipo salvaje
RPTPβ
 
+ / +
ratones tiene un profundo efecto
 
sobre el epitelio gástrico. Dentro de 2 días de la administración VacA, sangrado abundante se desarrollaen el estómago, lo cual conduce al desarrollo de úlceras gástricas y la atrofia gástrica. En marcadocontraste,
RPTPβ
 
- / -
ratones que recibieron VacA son resistentes al desarrollo de daño gástrico(
 ). Curiosamente, en cultivos primarios de células aisladas de cualquier
RPTPβ
- / -
o
RPTPβ
 
± +
ratones,VacA induce vacuolización. Sin embargo, sólo las células aisladas de
RPTPβ
 
+ / +
ratones desprenderse deMatrigel en respuesta a Vaca, lo que sugiere que VacA induce úlceras gástricas a través de la señalizaciónno
RPTPβ,
vacuolización ( 
 ).Informes recientes sugieren que CagA es capaz de regular a la baja los efectos de la Vaca envacuolización de la célula huésped, y por el contrario, VacA puede regular a la baja actividad de CagA( 
 ). Mecánica, Oldani et al.determinó que la tirosina fosforilados CagA bloques tráfico Vaca,que le impiden alcanzar su objetivo intracelular y la inducción de formación de vacuolas. A través de unmecanismo separado, unphosphorylated vacuolización CagA antagoniza mediante el bloqueo de laactividad VacA en la mitocondria ( 
 ). Por el contrario, VacA antagoniza los efectos de CagA en ladispersión y el alargamiento celular mediante la inactivación del receptor de factor de crecimiento
 
epidérmico (EGFR) y HER2/neu, que suprime la activación de ERK1 / 2, activadas por mitógenos (MAP)quinasa y el fenotipo colibrí ( 
 ). Estos hallazgos resaltan aún más los mecanismos a través delcual
 H.
 
 pylori
puede evitar la inducción de daño celular en exceso y mantener a largo plazo lacolonización del nicho gástrico.
Adhesinas y
adherencia
OMPs
de
 H.
 
 pylori
al epitelio gástrico facilita la colonización inicial, lapersistencia de la infección, y la entrega de los factores de virulencia para albergar las célulasepiteliales. Análisis de secuencias de seis
 H.
completamente secuenciado
 pylori
revela que
 
aproximadamente el 4% de la
 H.
genoma
 pylori
se prevé que codifican proteínas de membrana externa(OMP), que es mucho más que la de otras especies de bacterias conocidas. Expresión de OMP se haasociado con enfermedades gastroduodenales (como veremos más adelante) y por lo tanto puedeaumentar el riesgo de desarrollar cáncer gástrico ( 
 ).
Baba.
Sangre grupo de unión al antígeno adhesina (BABA) está codificado por el gen
babA2,
que se une
 
a fucosilado antígeno Lewis
b
(Le
b)
en las superficies de las células epiteliales gástricas y es el más biendescrita
 H.
OMP
 pylori
( 
 ). Los ratones transgénicos que expresan Le
b
en células de pozo y

You're Reading a Free Preview

Download
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->