Neumologia: Pediatrica

ISSN 0718-3321 (versin impresa) ISSN 0718-333X (versin en lnea)
2008 Volumen 3 Nmero 2 Pginas 148-190
SOCIEDAD CHILENA DE NEUMOLOGIA PEDIATRICA
NEUMOLOGIA P E D I A T R I C A
Organo Oficial de la Sociedad Latinoamericana de Neumologa Peditrica
CONTENIDO
Desarr ollo pulmonar Determinacin de volmenes pulmonares Neumona asociada a ventilacin Tuberculosis y SIDA Mini simposio VRS
Disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl
Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA

La Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA de la Sociedad Chilena de Neumologa Pediatra, rgano oficial de la Sociedad Latinoamericana de Neumologa Peditrica, publica artculos relevantes con la Salud Respiratoria Infantil y del Adolescente; dirigida principalmente a mdicos generales, familiares, pediatras, subespecialistas en medicina respiratoria, kinesilogos y enfermeras, con especial inters en aspectos clnicos, diagnsticos y teraputicos. El Comit Editorial revisa cuidadosamente los trabajos enviados a nuestra seccin y selecciona aquellos que brindan temas de revisin, controversia o actualidad cientfica. Nuestro propsito es difundir conceptos actuales y herramientas clnicas para una prctica mdica adecuada con nuestros pequeos pacientes.
Editor Responsable
Dr. Luis Enrique Vega-Briceo Pediatra Broncopulmonar Departamento de Pediatra Pontificia Universidad Catlica Santiago de Chile, Chile
Cuerpo Editorial
Dr. Jos A. Castro-Rodriguez Pediatra Broncopulmonar Profesor Auxiliar Pontificia Universidad Catlica Santiago de Chile, Chile Dra. Ilse Contreras Pediatra Broncopulmonar Hospital Padre Hurtado Santiago de Chile, Chile Dr. Luis Miguel Franchi Neumlogo Pediatra Pediatras Asociados Lima, Per Dr. Oscar Fielbaum Pediatra Broncopulmonar Profesor Asistente de Pediatra Universidad de Chile Centro Resiratorio Peditrico Clnica las Condes Santiago de Chile, Chile Dr. Cristin Garca Radilogo Infantil Profesor Titular de Radiologa Departamentos de Radiologa y Pediatra Pontificia Universidad Catlica Santiago de Chile, Chile Dr. Manuel Gutirrez Neumlogo Pediatra Profesor Asociado de Pediatra Universidad Peruana Cayetano Heredia Lima, Per Dr. Fernando Iiguez Pediatra Broncopulmonar Hospital Base Puerto Montt Puerto Montt, Chile Dr. Viviana Lezana Pediatra Broncopulmonar Profesor Auxiliar Universidad de Valparaso Hospital Auxiliar - Hospital Doctor Gustavo Fricke Valparaso, Chile Dr. Rodrigo Parra Radilogo Infantil Profesor Auxiliar de Radiologa Departamento de Radiologa Pontificia Universidad Catlica Santiago de Chile, Chile Dr. Carlos Rodrguez Neumlogo Pediatra Bogot, Colombia Dr. Ivn Stand Neumlogo Pediatra Clnica de los Andes ISS Docente Universidad del Norte Barranquilla, Colombia Dr. Renato Stein Neumlogo Pediatra Departamento de Pediatra Pontifcia Universidad Catlica de Ro Grande Porto Alegre, Brasil Dr. Alejandro Teper Neumlogo Pediatra Hospital de Nios Ricardo Gutirrez Buenos Aires, Argentina Dr. Santiago Vidaurreta Neumlogo Pediatra Hospital de Nios Ricardo Gutirrez Buenos Aires, Argentina
Editor Grfico
Fernando Surez J. Laboratorio Boehringer Ingelheim
2008 Volumen 3 Nmero 2 Pginas 148-190 CONTENIDO
Desarrollo pulmonar F. Iiguez, I. Sanchez ...................................................................................................................................................148 Determinacin de valores de referencia para volumenes pulmonares en escolares y adolescentes S. Caussade ................................................................................................................................................................156 Neumona asociada a ventilacin mecnica en nios L. Delpiano .................................................................................................................................................................160 Tuberculosis y SIDA en el nio J. Villarroel ..................................................................................................................................................................165 Conociendo al VRS V. Luchsinger ..............................................................................................................................................................171 Mecanismo de infeccin y relacin entre bronquitis y asma: Anticuerpos monoclonales ms all del prematuro? O. Ramilo ...................................................................................................................................................................172 Patrn epidemiolgico en Chile y el mundo L. F. Avendao ............................................................................................................................................................174 Manejo clnico del paciente hospitalizado por VRS: Rol de los antiinflamatorios P Bertrand ..................................................................................................................................................................175 . Infeccin respiratoria baja por VRS: Mitos y realidades R. Gonzlez ................................................................................................................................................................177 Manejo epidemiolgico de los brotes de VRS P Astudillo ..................................................................................................................................................................179 . Programa de profilaxis VRS en nios con displasia broncopulmonar en Atencin Primaria de Salud F. Prado .......................................................................................................................................................................181 Estudio de costo-efectividad de la profilaxis VRS en Chile M. A. Palomino, F. Prado, P Salinas, M. Morgues, P Astudillo ....................................................................................185 . . Tendremos una vacuna contra el VRS? L. F. Avendao ............................................................................................................................................................188 Calendario Cientfico ...................................................................................................................................................190
disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl
EDITORIAL
Uno de los aspectos respiratorios que plantea desafos es la comprensin del desarrollo pulmonar que experimentan los nios. Muchos eventos que ocurren en la vida fetal e infancia tienen una influencia directa en diversas enfermedades respiratorias crnicas, incluso en adultos. Como es sabido, el desarrollo pulmonar no termina con el nacimiento; por el contrario, este contina en la vida extrauterina y se prolonga incluso hasta la edad escolar. Durante la ltima dcada se han publicado numerosas investigaciones en torno a ello que han intentado explicar el complejo proceso de la vasculognesis y el rol de diversas citoquinas involucradas. En este nmero de la revista, me permito presentarles una interesante revisin de este apasionante tema. La determinacin de volmenes pulmonares es una herramienta muy til para medir y cuantificar la severidad de muchas enfermedades pulmonares crnicas en nios. Lamentablemente, cuando deseamos establecer si el valor obtenido por nuestro instrumento es normal, caemos necesariamente en la ociosa pregunta de con quin estamos comparando? o que ecuacin estamos empleando?. La literatura recomienda que -idealmente- cada centro o laboratorio tenga sus propias ecuaciones a partir de sujetos con caractersticas similares. Les presentamos una interesante revisin que no puede dejar de leer. La sobrevida de muchos pacientes peditricos es uno de los grandes retos que enfrentan cada da las unidades de cuidados intensivos. La neumona asociada a ventilacin mecnica es una de las complicaciones ms temidas; no slo prolonga la estada hospitalaria sino que incrementa la morbimortalidad. Por otra parte, muchos mdicos crean -errneamente- que la tuberculosis (TBC) era un problema controlado. Durante las ltimas dos dcadas se ha observado una explosin a nivel mundial en el nmero de pacientes con TBC y SIDA. Existe evidencia que demuestra que la infeccin por el virus de inmunodeficiencia humano determina un incremento del riesgo de TBC hasta en 7 veces ms que los controles. Les presentamos dos revisiones en torno infecciones intrahospitalarias asociadas a ventilacin mecnica y otra de tuberculosis y SIDA en nios. A principios de mayo del presente ao, tuvimos la oportunidad de asistir a las V Jornadas para Especialistas organizadas por la Sociedad Chilena de Neumologa Peditrica. El tema elegido para este ao por poda ser menos interesante para los pediatras: Novedades en VRS. En este nmero, les presentamos un breve resumen de estas conferencias, en donde la calidad de los invitados extranjeros fue envidiable. Esperamos que el lector, disfrute de este nuevo nmero de la revista que con mucho entusiasmo hemos preparado para uds.
Afectuosamente,
Luis E. Vega-Briceo Editor Responsable
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Desarrollo pulmonar
Dr. Fernando Iiguez(1), Dr. Ignacio Snchez(2)
Pediatra Broncopulmonar 1. Hospital Base de Puerto Montt 2. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Catlica de Chile
Resumen El desarrollo pulmonar es un proceso complejo y altamente organizado, en el que se reconocen varias etapas dinmicas: embrionaria, pseudoglandular, canalicular, sacular, alveolar, maduracin microvascular, hiperplasia activa e hipertrofia. El desarrollo de la va area es seguido de modo estrecho por el desarrollo de la vasculatura pulmonar, para concluir en la formacin de la unidad alvolo-capilar. Todos estos procesos se encuentran controlados estrechamente por factores genticos, tales como factores de crecimiento y otras molculas, de accin slo parcialmente comprendida. Para alcanzar un normal desarrollo, son fundamentales los movimientos respiratorios fetales, un adecuado espacio intratorcico, fluido intra y extrapulmonar en volumen suficiente y una adecuada irrigacin y nutricin. Durante los procesos de organognesis pueden ocurrir diversas alteraciones, debidas a factores materno-fetales, genticos o ambientales, originando as anomalas del desarrollo, tanto en el perodo prenatal como postnatal. La respiracin fetal y el fluido pulmonar juegan un papel importante en la delicada relacin entre los epitelios de la va area y el mesnquima, al promover el crecimiento pulmonar. Los movimientos respiratorios son fundamentales en la preservacin del volumen pulmonar. Se postula que las contracciones peristlticas espontneas de la va area, favorecen la expansin de los brotes pulmonares al facilitar su crecimiento hacia el mesnquima circundante. Los corticoides, administrados en el perodo pre o postnatal, aceleran el crecimiento pulmonar por variados mecanismos, a costa de acortar el perodo de formacin de los septos y disminuir el nmero final de alvolos.
Palabras Claves: Desarrollo pulmonar, organognesis, pulmn, va area.
INTRODUCCIN Muchos eventos que ocurren durante la vida fetal y postnatal temprana, tienen influencia en la salud respiratoria del nio y del adulto. El estudio del desarrollo pulmonar constituye una atractiva y dinmica rea de investigacin constante. El desarrollo alveolar es un fenmeno principalmente postnatal y las posibles injurias que afecten al feto o recin nacido (RN) sin duda van a afectar este complejo proceso(1). Los RN prematuros (RNPT) con frecuencia son sometidos a terapias como ventilacin mecnica a presin positiva y administracin de oxgeno, intentando salvar sus vidas, pero estas mismas terapias, junto a posibles infecciones respiratorias asociadas, pueden conducir a dao pulmonar(2). Con el propsito de comprender la funcin pulmonar de un RN es necesario conocer el desarrollo normal del pulmn fetal. Para que el RN se adapte al ambiente extrauterino es necesario que se absorba el fluido pulmonar, que los pulmones se llenen de aire y que exista una adecuada superficie de intercambio gaseoso(3).
ETAPAS DEL DESARROLLO El desarrollo pulmonar ocurre como una serie de eventos dinmicos que se relacionan estrechamente entre s. Para efectos de su comprensin, se han descrito varias etapas en el desarrollo prenatal del pulmn humano, que se basan en su morfologa (tabla 1). La relacin entre el desarrollo de la va area y la vasculatura pulmonar se demuestra en la figura 1. Etapa embrionaria: 3-7 semanas El brote pulmonar se origina a partir de clulas epiteliales del endodermo del intestino primitivo anterior, como un divertculo ventral alrededor del da 24-26 de gestacin, que penetra hacia el mesnquima circundante y crece por divisiones dicotmicas en direccin caudal, para formar las estructuras proximales del rbol traqueobronquial. El epitelio de todo el rbol respiratorio, desde las vas areas (VA) centrales hasta los neumocitos que recubren los alvolos, se deriva de este brote, mientras que el cartlago, msculo liso, tejido conectivo y vasculatura pulmonar tienen su origen en el mesnquima. Alrededor del da 33, ocurre la divisin en las dos ramas principales y los brotes pulmonares yacen a ambos lados del futuro esfago. Al parecer, es el mesoderma circundante el que regula la ramificacin del rbol traqueobronquial. Los bronquios lobares inician su formacin por el da 37 y hacia
NEUMOLOGIA PEDIATRICA
Correspondencia: Dr. Fernando Iiguez Osmer. Pediatra Broncopulmonar. Servicio de Pediatra. Hospital Base de Puerto Montt. Seminario s/n, Puerto Montt. Telfono (fono-fax): 56-65490140 E-mail: finiguezo@gmail.com ISSN 0718-3321
149 Tabla 1.- Etapas del desarrollo pulmonar FASE Embrionaria Pseudoglandular EDAD GESTACIONAL O POSTNATAL 3 - 7 semanas 7 - 17 semanas PRINCIPALES EVENTOS Desarrollo de las vas areas mayores.
Desarrollo pulmonar
Aparicin de circulacin pulmonar (vasculognesis) Desarrollo del rbol bronquial hasta nivel de bronquolos terminales (preacinar). Crecimiento vascular sigue al de la VA. Formacin de acinos. Crecimiento del lecho capilar (angiognesis) Diferenciacin epitelial, aparece el surfactante. Formacin de los espacios areos transitorios. Depsito fibras elsticas en futuros septos secundarios. Aparicin de septos secundarios, formacin de alvolos. Adelgazamiento de la pared interalveolar; fusin de la bicapa capilar a una singular. Aumenta el nmero de alvolos, poco cambio en su tamao. Aumento del tamao alveolar, con crecimiento celular mayor al corporal.
Canalicular
17 - 27 semanas
Sacular Alveolar Maduracin microvascular Hiperplasia activa Hipertrofia
28 - 36 semanas 36 semanas - 2 a 3 aos 0 - 3 aos 0 - 3 aos 3 - 8 aos
el fin de esta etapa (da 42) ya pueden ser reconocidos los 19 segmentos pulmonares(2-5). El mesnquima que rodea los brotes pulmonares contiene un nmero de clulas que se tien positivamente para un marcador de clulas endoteliales (CD31), indicando as el origen de los futuros capilares(6). Para el da 34 de gestacin, ya se ha formado una red de capilares alrededor de cada futuro bronquio principal y este plexo se comunica en direccin ceflica con el saco artico mediante las arterias pulmonares y hacia caudal con el seno venoso (futura aurcula izquierda) mediante las venas pulmonares. En este momento ya hay evidencia de clulas sanguneas circulantes(7). Los primeros vasos pulmonares se formaran entonces de novo desde el mesnquima subyacente por el proceso de vasculognesis: diferenciacin celular para formar clulas endoteliales nicas que se organizan en tubos capilares(4,5). Estos capilares coalescen para formar pequeos vasos sanguneos a lo largo de la VA. Etapa pseudoglandular: 7-17 semanas En esta etapa se desarrollan las VA principales, a travs de sucesivas divisiones dicotmicas. El nombre de esta etapa deriva del aspecto glandular en los estudios histolgicos, ya que los bronquiolos terminan en forma ciega en el estroma primitivo. Desde el mesnquima se desarrollan las clulas de la pared bronquial que darn origen al cartlago, msculo liso
bronquial y glndulas submucosas. El nmero definitivo de bronquiolos terminales se ha completado al final de esta etapa. El epitelio columnar seudoestratificado va siendo reemplazado en forma progresiva por clulas columnares altas en la VA proximal y clulas cuboidales hacia la periferia (2-4). En este perodo, la vasculatura se ramifica siguiendo a la VA, que acta como un molde. En la medida que cada nuevo brote penetra el mesnquima, un nuevo plexo capilar lo rodea como un halo para unirse luego con los vasos preexistentes, extendiendo as los vasos arteriales y venosos. La vasculognesis contina hasta la semana 17, al cabo de la cual todas las VA preacinares y sus respectivas venas y arterias ya se han formado, con poco mesnquima indiferenciado remanente entre estas estructuras(4-6). Etapa canalicular: 17-27 semanas Los bronquiolos terminales se dividen para formar los bronquiolos respiratorios y ductos alveolares en forma de sacos, los que constituyen las estructuras acinares. Ocurre un progresivo adelgazamiento del epitelio, con aproximacin de los capilares los que yacen justo por debajo de este. El epitelio cuboidal se diferencia y los ductos alveolares estn revestidos de clulas alveolares (neumocitos) tipo II -las que darn originen a los neumocitos tipo I- que recubrirn los
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150 Figura 1.- Esquema de la va area con su respectivo epitelio regional.
Va area
1 2 3 4 5 6 7 8 clula caliciforme clula cilndrica ciliada clula de la membrana basal clula muscular lisa glndula mucosa cartlago capa mucosa superficial clula en cepillo (Brush Cell)
0 - 9 semanas Trquea y Bronquios
9 clula columnar ciliada 10 capilar
10 - 14 semanas Bronquolos 15 - 19 semanas Bronquiolo respiratorio 19 - 23 semanas Alvolo

11 clula Clara 12 clula cuboidal ciliada 13 clula epitelial alveolar (neumocito) tipo 1 14 macrfago alveolar 15 clula epitelial alveolar (neumocito) tipo 2 16 surfactante
sacos distales adelgazndose en la medida que se relacionan estrechamente con los capilares. Hacia las 24 semanas de gestacin, ya se ha establecido la barrera alveolo-capilar, con un grosor similar al del adulto (0.2 _m) y el rea disponible para el intercambio gaseoso permite que algunos prematuros extremos puedan sobrevivir(5). Los neumocitos tipo II aumentan su maquinaria metablica, preparndose para sintetizar surfactante y hacia las 24 semanas ya se pueden observar protenas del surfactante en la forma de cuerpos lamelares en su citoplasma. Hacia el final de esta etapa la periferia del pulmn esta constituida por sculos transitorios, de paredes finas, que se han formado gracias a la disminucin en la cantidad de mesnquima(2-5). Los capilares en esta etapa se forman por angiognesis (brote de vasos sanguneos desde vasos preexistentes) y las clulas en divisin se encuentran en los tbulos capilares ms que en el mesnquima indiferenciado(5,8). Etapa sacular: 28-36 semanas En este perodo contina la divisin de la VA perifrica. Cada bronquiolo terminal ha originado 3 generaciones de bronquiolos respiratorios, cada uno de los cuales origina una generacin de ductos transitorios, los que a su vez generan 3 sculos que desembocan en los sculos terminales. De este modo aumenta el tamao de la VA perifrica y crece la superficie para el intercambio gaseoso en la medida que la
pared contina adelgazndose (septos primarios). Por otra parte, ocurre una preparacin para la etapa alveolar al depositarse fibras elsticas en los puntos donde surgirn los futuros septos secundarios. Los neumocitos tipo II aumentan el nmero de cuerpos lamelares y contina la diferenciacin hacia neumocitos tipo I(2-5). Las arterias que irrigan los ductos alveolares se desarrollan desde las 25 semanas hasta los 18 meses despus del nacimiento. Los alvolos comienzan a aparecer despus de las 30 semanas y junto a ellos se van desarrollando los pequeos vasos pre y post capilares(5,8). Etapa alveolar: 36 semanas a 2-3 aos postnatal El inicio de esta etapa se define por la aparicin de pequeas prominencias a ambos lados de las paredes saculares, en los puntos donde se depositaron fibras elsticas. Estas crecen en forma perpendicular al espacio areo, dividiendo los sculos en forma incompleta en unidades menores, los alvolos, los que tambin se formarn en menor medida en bronquolos respiratorios y en los ductos transitorios. Estos septos secundarios consisten en una doble asa capilar separada por una vaina de tejido conectivo. En este perodo tiene lugar una marcada proliferacin de todos los tipos celulares. Las clulas mesenquimticas proliferan, depositando la matriz extracelular necesaria y los neumocitos tipo I y II aumentan su nmero para delinear las
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151 paredes alveolares, donde aproximadamente un 85-90% de la superficie estar recubierta de neumocitos tipo I(2,3). En la medida que se forman nuevos alvolos, tambin se forman nuevos capilares por angiognesis. Por otra parte, se incrementa el tamao de las venas y arterias proximales, acomodando as el aumento de flujo y volumen sanguneo al lecho capilar en crecimiento(5,7). Los procesos mencionados tienen como resultado un aumento en la superficie de intercambio gaseoso y una preparacin de las clulas de la VA que respondern al ambiente extrauterino (2). DESARROLLO DE LA CIRCULACIN BRONQUIAL El segundo sistema circulatorio del pulmn humano es la circulacin bronquial, mediante la cual se suministra oxgeno y nutrientes a las paredes de la VA y grandes vasos pulmonares. En adultos, las arterias bronquiales alcanzan hasta la periferia de los ductos alveolares. Su formacin no es simultnea con la circulacin pulmonar, ya que se inicia alrededor de las 8 semanas con el nacimiento de uno o dos vasos que nacen de la aorta dorsal y se dirigen hacia el pulmn, relacionndose con las placas cartilaginosas de los bronquios fuentes y extendindose luego hacia la periferia, en la medida que las VA crecen y se diferencian los componentes de sus paredes. Estos vasos forman una red a travs de la pared de la VA, tanto bajo el epitelio como en la pared externa, con un tamao pequeo si se les compara con los vasos pulmonares cercanos. Varias venas bronquiales pequeas de la VA drenan en las venas pulmonares, mientras que las venas bronquiales de mayor tamao en el hilio drenan en las venas cardinales y aurcula derecha ( 4 , 5 ) . CRECIMIENTO POSTNATAL El gran desarrollo del parnquima pulmonar ocurre despus del nacimiento. La formacin de alvolos ocurre aceleradamente en los primeros meses de la vida, sobre todo en los dos primeros, con maduracin de los ductos transicionales y sculos alveolares. La fase alveolar se prolonga hasta los 2-3 aos, con aumento del nmero ms que del tamao de los alvolos(2-4). En los septos secundarios, las clulas epiteliales experimentan un masivo crecimiento, seguido de fenmenos de apoptosis (muerte celular programada sin inflamacin) que remodelan la irrigacin del septo, desde un asa capilar doble hacia la morfologa definitiva con un asa capilar nica, proceso conocido como maduracin microvascular. Este fenmeno se inicia al nacer y se prolonga hasta los 3 aos aproximadamente(2,4,9). Entre los 3 y 8 aos, ocurre crecimiento pulmonar por aumento del nmero y tambin del tamao de los alvolos. Posteriormente, el crecimiento del pulmn es acorde con
Desarrollo pulmonar
el del resto del organismo hasta los 18 aos. Se estima que al nacer el nmero de alvolos es de 20-50 millones. Hacia los 8 aos este nmero ha alcanzado unos 300 millones, muy semejante al del adulto. En cuanto a la superficie de intercambio gaseoso, se estima que esta corresponde a unos 2,8 mt2 al nacer, 32 mt2 hacia los 8 aos y 75 mt2 en la adultez(2,9,10). MECNICA RESPIRATORIA Se estima que la capacidad residual funcional (CRF) es alrededor de 21 mL/Kg en RN de trmino de ambos sexos (11) y la distensibilidad (compliance) total del sistema respiratorio (Crs) de 5 mL/cmH2O, dada fundamentalmente por el pulmn, ya que la pared torcica a esta edad es muy distensible o complaciente. Esto difiere de la situacin del adulto, donde la distensibilidad del pulmn y de la pared torcica es muy similar. La resistencia total del sistema respiratorio est cercana a 70 cmH2O/L/seg, la mayor parte de la cual est en el rbol bronquial. Se estima que la distensibilidad del RN es 1/12 de la del adulto y la resistencia 15 veces mayor(9). En la primera respiracin se puede generar una presin intra torcica cercana a -70 cmH2O(10). El volumen corriente de un RN de trmino es 6-8 ml/Kg. y el volumen minuto es cercano a 0.6 litros. El espacio muerto anatmico se aproxima a la mitad del volumen corriente, lo que se traduce en una ventilacin alveolar de 0,3 l/min. El consumo de oxgeno est en el rango de 20-30 mL/min.(10,12). Tabla 2.- Algunos factores de crecimiento (FC) y su rol en el desarrollo pulmonar. FACTOR FC transformante FC epidrmico FC de keratinocitos FC de fibroblastos Protena morfogentica sea FC derivado de plaquetas Factor estimulante de colonias macrfago-granulocito FC del endotelio vascular FC insulino-smil ROL 1,2 2,0 2,0 2,3 2,5 3,0 4,7 5,0 6,0
Rol ms importante de algunos FC sobre el desarrollo pulmonar embrionario y postnatal. 1 = Produccin de matriz extracelular; 2 = Ramificacin, crecimiento y diferenciacin del epitelio de la va area; 3 = Desarrollo alveolar; 4 = Diferenciacin de los macrfagos; 5 = Neovascularizacin; 6 = Ramificacin temprana del epitelio de la va area; 7 = Catabolismo del surfactante.
Iiguez F. et al
152 Figura 2.- Factores pre y postnatales que influyen sobre el desarrollo pulmonar
Bienestar materno - fetal Carga gentica Movimientos respiratorios Tabaquismo pasivo
Anomalas del desarrollo Contraciones paristlticas de la V A
CRECIMIENTO PULMONAR
DAP Infeccin
Hormonal Nutricional
P R E N A T A L
Toxicidad O2 Biotrauma por VM Enfermedad por dficit de surfactante Prematurez
P O S T N A T A L
Los factores nutricionales y hormonales actan tanto en el perodo prenatal como en el postnatal. El factor infeccin tambin puede actuar de modo prenatal. adaptado de ref. 2 (DAP: diuctus arterioso persistente. O2: oxgeno. VA: va rea. VM: ventilacin mecnica).
NDICE PESO PULMONAR/PESO CORPORAL La evaluacin del desarrollo pulmonar es un componente muy importante en el caso de una autopsia perinatal. Uno de los elementos a considerar es el ndice peso pulmonar/peso corporal. Se han publicado recientemente valores de referencia en poblacin de Estados Unidos(13). Este ndice permanece ms o menos estable entre las 17-27 semanas, con una media cercana a 3%, para disminuir a medida que la gestacin progresa, siendo la media en RN de trmino 1,79%. Puede resultar til la comparacin con el percentil 10 en caso de sospecha de hipoplasia pulmonar. Este valor es cercano a 2.2% entre las 16-23 semanas, 2.59% entre las 24-27 semanas, 2.27% entre las 28-36 semanas y 1.24% entre las 37-41 semanas. La comparacin con el percentil 10 puede detectar grados ms leves de hipoplasia pulmonar que los tradicionales valores propuestos por Wigglesworth(14) en 1981, de 1.2% como el lmite inferior de la normalidad para RNPT de ms de 28 semanas y de 1.5% para los menores de esa edad gestacional. CONTROL GENTICO DEL DESARROLLO PULMONAR El desarrollo pulmonar constituye un proceso altamente organizado, en el cual las interacciones del mesnquima con el epitelio controlan y coordinan la expresin temporal y espacial de mltiples factores regulatorios, los que son necesarios para la adecuada formacin y crecimiento del
pulmn. Diversos factores tanto endgenos como exgenos pueden alterar este delicado equilibrio, lo que conduce a desordenes en el crecimiento, maduracin o funcin de los tejidos en formacin(15). Para cada una de las etapas del desarrollo pulmonar, se han identificado una serie de factores controladores, principalmente factores de transcripcin y de crecimiento (junto a sus respectivos receptores), molculas de la matriz extracelular, integrinas y molculas de adhesin intercelular, entre otras. En su conjunto, estos factores interactan a lo largo del eje proximal-distal del sistema respiratorio, influenciando localmente mltiples genes, que en definitiva controlan el modelamiento del endodermo y la morfognesis de las ramificaciones pulmonares, la asimetra derecha-izquierda, la vascularizacin y la respuesta a las fuerzas mecnicas(2,16). Los factores de crecimiento (FC) son protenas difusibles que actan a corta distancia desde su sitio de produccin, induciendo variadas actividades celulares por medio de intricadas seales bioqumicas. No solo promueven la proliferacin celular, sino tambin son importantes mediadores de interacciones titulares, tanto durante la embriognesis pulmonar as como tambin en la vida postnatal. En la organognesis, estas molculas proveen informacin para las adecuadas respuestas de retroalimentacin entre las diferentes capas germinales. Los FC definen los centros de seales celulares que controlan el comportamiento de las clulas vecinas, al formar gradientes en una estructura en desarrollo. En el pulmn en desarrollo, los FC definen patrones de
153 Tabla 3.- Etapas del desarrollo pulmonar en que se generan ciertas malformaciones congnitas, asociadas a desarrollo pulmonar anmalo. 1. Embrionario Agenesia pulmonar, larngea o traqueal Estenosis larngea o traqueal Traqueomalacia y broncomalacia Malformaciones bronquiales Pulmn en herradura Malformaciones arterio-venosas Quistes pulmonares congnitos (incluye Q. broncognico) Fstula traqueoesofgica 2. Pseudoglandular Malformacin adenomatodea qustica Hipoplasia pulmonar Quistes pulmonares Linfangectasia pulmonar congnita Hernia diafragmtica congnita Secuestro pulmonar 3. Canalicular Hipoplasia pulmonar Displasia acinar 4. Sacular-alveolar Hipoplasia pulmonar Displasia acinar Displasia alveolo-capilar ramificacin y controlan el tamao de la VA y el destino celular, entre otras funciones. En general, los FC que ejercen su seal mediados por receptores del tipo tirosina-kinasa promueven la diferenciacin y multiplicacin celular (ej. FC de fibroblastos, FC epidrmico, FC vascular endotelial, FC derivado de las plaquetas). Se oponen a estos efectos los FC que actan a travs de receptores del tipo serina-treonina kinasa (ej. FC transformante 1, protena morfogentica sea 4). Estas seales logran un delicado equilibrio cuando el pulmn ya est desarrollado, de modo de preservar las actividades celulares y la estructura y funcin pulmonar(17). La tabla 2 incluye algunos FC y su funcin en diferentes etapas del desarrollo(1522). FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE EL DESARROLLO PULMONAR Para que exista un normal desarrollo pulmonar, es fundamental la presencia de movimientos respiratorios fetales (MRF), un adecuado espacio intratorcico, fluido intra y extrapulmonar en volumen suficiente y una adecuada irrigacin. La salud materna en aspectos tales como nutricin, factores endocrinos,
Desarrollo pulmonar
consumo de tabaco y morbilidades -tanto relacionadas con el embarazo (diabetes gestacional, sndrome hipertensivo) como no relacionadas con l- tambin influyen sobre el desarrollo del feto (figura 2). Anomalas del desarrollo En cualquiera de las etapas del desarrollo pulmonar descritas, pueden ocurrir anormalidades debidas a factores maternofetales (ej. oligohidroamnios), genticos (ej. dficit de protena B del surfactante) o anomalas del desarrollo. La tabla 3 ilustra algunas de estas condiciones, segn la etapa en que ocurren (2,3). La tabla 4 enumera los factores que influyen de modo adverso en el desarrollo pulmonar, tanto en el perodo prenatal como postnatal(23,24). Respiracin fetal y fluido pulmonar El fluido pulmonar es producido por las clulas epiteliales del pulmn, sobre todo por aquellas de la VA distal y fluye hacia el lquido amnitico (LA) o es deglutido. Este fluido es pobre en protenas y bicarbonato y rico en cloro; su velocidad de produccin aumenta a medida que la gestacin progresa. Su presencia en la VA establece una ligera presin positiva con respecto a la existente en el LA y previene el colapso. Hacia el final de la gestacin la va area del feto contiene aproximadamente 40 ml, de rpido recambio. Es el balance entre la produccin y el drenaje lo que parece crucial en el desarrollo del pulmn(3,25). Se han detectado MRF desde las 11 semanas y hacia el final de la gestacin estan presentes durante la tercera parte del tiempo, aumentando en los perodos de actividad fetal, siendo el diafragma el principal msculo involucrado. Existe un ritmo circadiano de los MRF con disminucin de ellos en , las horas previas a la medianoche y aumento entre las 4 y 7 AM. Los MRF aumentan tras la alimentacin materna (hiperglicemia), al igual que en situaciones de hipercapnia, acidosis, aumento de la temperatura y ante administracin de indometacina, cafena y teofilina. Una depresin en los MRF se observa en condiciones de hipoxia (depresor global de la actividad fetal), hipoglicemia, infeccin intrauterina o consumo materno de tabaco, alcohol o sedantes como el diazepam y la morfina(3). Los MRF son fundamentales porque permiten mantener un adecuado volumen pulmonar. En los perodos de apnea, la faringe est colapsada y la laringe ofrece resistencia a la salida del lquido, con mantencin de la gradiente de presin. En la fase inspiratoria, la VA superior se dilata y el diafragma se contrae, permitiendo la entrada del lquido, lo que contribuye a la expansin pulmonar ( 2 6 ) . Hacia el final de la gestacin, el volumen del fluido pulmonar y su velocidad de produccin disminuyen. Estos cambios ocurren en una etapa del desarrollo pulmonar en que se
Iiguez F. et al
154 incrementa la expresin en el epitelio de los canales de sodio y la bomba sodio-potasio ATPasa. Estos cambios en el transporte de iones en las clulas epiteliales pulmonares en la gestacin tarda, reflejan el cambio desde un patrn de secrecin de cloro a uno de absorcin de sodio cerca del nacimiento, preparando as al pulmn para su adaptacin postnatal(27). Contracciones peristlticas Estudios en animales han destacado la importancia de las contracciones peristlticas espontneas que ocurren en la VA (21). Estas ondas peristlticas se originan en la trquea y se propagan por el rbol bronquial, con lo que impulsan el lquido pulmonar hacia distal. Al relajarse los tbulos, el flujo se revierte. En pulmones fetales de cerdos en etapas pseudoglandular y canalicular, la frecuencia es de 2-3/min, mientras que en pulmones de conejo en etapa sacular es de 10-12/min. La presin intraluminal medida en la traquea del feto de conejo es 2.3 cmH2O. Es muy probable que la expansin de los brotes ms perifricos se vea favorecida por este fenmeno, al facilitar su crecimiento hacia el mesnquima circundante(28). Corticoides La administracin prenatal de corticoides acelera el crecimiento pulmonar por variados mecanismos. Entre ellos, favorecen la maduracin del pulmn con incremento en la densidad volumtrica de los espacios areos junto con un aumento en la maduracin del epitelio pulmonar. Se promueve un adelgazamiento precoz de la doble asa capilar durante las etapas sacular y alveolar, pero disminuye el nmero final de septos secundarios y con ello el nmero final de alvolos. Los neumocitos tipo II aumentan en nmero, adems de desarrollarse funcionalmente, con aumento en los niveles de ARN mensajero para las protenas del surfactante. Otros efectos incluyen el aumento en la transcripcin de genes responsables del crecimiento y la maduracin, adems del incremento en los niveles de enzimas antioxidantes. Administrados en forma postnatal, los corticoides aceleran la maduracin del tejido pulmonar en desarrollo, acortando el tiempo en el que se encuentra presente la doble asa capilar que es vital para el desarrollo de los septos secundarios. De este modo, se acorta la septacin y se limita el nmero total de alvolos que pueden desarrollarse(29). Por otra parte, los corticoides antenatales (CA), cuando hay amenaza de parto prematuro, van a afectar la mecnica respiratoria. Un estudio prospectivo reciente(30) compar la compliance del sistema respiratorio (Crs) de RNPT ( 32 semanas de gestacin, < 3 das de vida, previo a administrar surfactante si se requera) que recibieron los CA ms de una
Tabla 4.- Factores que afectan de modo adverso el desarrollo pulmonar. I. Prenatal A.- Reduccin del espacio intratorcico: Alteraciones del diafragma: - Agenesia diafragmtica - Hernia posterolateral o de Bochdaleck - Hernia anterior o de Morgagni - Eventracin Malformacin adenomatodea qustica: - Tipo 0: displasia acinar - Tipo I: mltiples quistes grandes o uno dominante - Tipo II: mltiples quistes pequeos - Tipo III: masa slida - Tipo IV: quistes perifricos Secuestro pulmonar: - Intralobar - Extralobar Enfisema lobar congnito Derrame pleural: - Idioptico - Quilotrax - Asociado con anomalas cromosmicas, cardiopata congnita, hernia diafragmtica congnita. - Hidrops generalizado: inmunolgico y no inmunlogico Desrdenes esquelticos: - Distrofia asfixiante torcica (Sndrome de Jeunne) - Sndrome de Ellis and van Creveld - Sndrome de Saldino y Noonan (Sndrome de costillas cortas tipo I) - Sndrome de Majewski (Sndrome de costillas cortas tipo II) - Displasia diastrfica - Dwarfismo tanatofrico - Osteognsis imperfecta - Acondrognesis - Hipofosfatasia - Displasia campomlica - Sindrome de Jarcho-Levine Disminucin de los movimientos respiratorios fetales: - Anomalas neurolgicas: Sindrome de Werdnig-Hoffmann, distrofias musculares congnitas - Defectos de la pared abdominal anterior: onfalocele, gastrosquisis - Drogas: tabaco B.- Reduccin del volumen de lquido amnitico: (oligohidroamnios) - Produccin disminuida: nefropatas (ej. Potter) - Prdida de lquido amnitico (rotura prematura de membranas) - Procedimientos invasivos: amniocentsis II. Postnatal Prematurez Drogas: - Humo de tabaco ambiental - Corticoides
155 semana antes de nacer, con aquellos que los recibieron 1-7 das antes del parto. La Crs se midi con la tcnica de oclusin en respiracin nica, con 28 pacientes en cada grupo. Los nios nacidos despus de una semana de administrados los CA tuvieron valores significativamente menores de Crs, tanto en el valor absoluto como al normalizar por peso, al comparar con aquellos que nacieron entre 1-7 das despus de administrado el medicamento (1.52 mL/cmH2O versus 2.12 mL/cmH2O y 0.98 mL/cmH2O/Kg versus 1.41 mL/cmH2O/Kg). Los autores especulan que la menor Crs puede reflejar la disipacin del efecto benfico sobre la funcin pulmonar de los CA cuando el parto ocurre despus de 7 das de recibida la terapia. Nutricin La malnutricin fetal parece disminuir los volmenes pulmonares pero no la maduracin de las vas areas. Estudios en animales muestran que la disminucin en la nutricin fetal altera el proceso de desarrollo de los septos secundarios, con disminucin del rea de intercambio, sin afectarse el tamao final del alveolo(2). Se postula que ocurre menor depsito de elastina en las fases sacular y alveolar. Este hecho, sumado a que en el lactante desnutrido existe menos masa muscular, aumenta la tendencia al colapso bronquiolar durante las infecciones respiratorias. Estudios realizados en adultos, hijos de madres que sufrieron hambruna en el perodo 19441945, realzan la importancia de la adecuada nutricin intrauterina sobre el desarrollo pulmonar. Aquellos sujetos expuestos a malnutricin materna durante el segundo o tercer trimestre de la gestacin tenan una incidencia mayor de enfermedades obstructivas de la VA en la adultez, sin alteracin en el nivel de Ig E ni en las pruebas de funcin pulmonar(31). CONCLUSIONES El desarrollo pulmonar es un proceso altamente coordinado y complejo, sobre el que aun falta mucho por conocer. En el ser humano, este proceso es especialmente intrincado, al nacer con solo una parte de los alvolos que se tendrn en la vida adulta, ya que el desarrollo alveolar es fundamentalmente postnatal. Los avances futuros quizs nos entreguen herramientas concretas para poder ayudar a los RN aquejados de displasia broncopulmonar o de otras condiciones congnitas en que se alter el normal desarrollo pulmonar (32) . AGRADECIMIENTOS El autor agradece al Dr. Luis E. Vega-Briceo por sus consejos y constante aliento para la confeccin de este artculo. REFERENCIAS
Desarrollo pulmonar
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156
Determinacin de valores de referencia para volumenes pulmonares en escolares y adolescentes

Dra. Solange Caussade
Pediatra Broncopulmonar Departamento de Pediatra Pontificia Universidad Catlica de Chile
Resumen El uso de ecuaciones de referencia adecuadas para determinar y predecir valores normales es un aspecto importante para optimizar la utilidad clnica de las pruebas de funcin pulmonar. Debido a la diversidad de ecuaciones existentes, cada laboratorio de funcin pumonar debe saber elegir las apropiadas para su poblacin de estudio. Estas ecuaciones deberan ser consistentes y representativas, deberan derivar de estudios que utilicen procedimientos y equipos estandarizados y por supuesto, deberan estar validadas. Existen muchos factores determinantes de la funcin pulmonar en un nio o adolescente, como son: la estatura, sexo y edad; y recientemente se ha publicado evidencia que sugiere el rol de la influencia racial, ambiental y de los potenciales efectos de la pubertad. En esta revision se brinda una revision de estos factores y de su efecto en la determinacion de volumnes pulmonares en nios escolares y adolescente.
Palabras Claves: volmenes pulmonares, pletismografa, factores, nios, adolescentes.
INTRODUCCIN La medicin de volmenes pulmonares es una herramienta til para detectar, caracterizar y cuantificar la severidad de diversas enfermedades pulmonares. En pediatra, sus principales indicaciones son la evaluacin de pacientes con enfermedad obstructiva crnica (fibrosis qustica, bronquiolitis obliterante, etc), enfermedad restrictiva (enfermedad intersticial crnica de diversas etiologas, enfermedades de la caja torcica, etc) y pacientes que muestran una capacidad vital forzada disminuida en una maniobra con espirometra. Las tcnicas actualmente utilizadas para determinar volmenes pulmonares totales son: pletismografa corporal (considerada como gold standard), lavado de nitrgeno, dilucin de gas (Helio) y mtodos imagenolgicos. La Figura 1 muestran los volmenes y capacidades pulmonares posibles de medir. Los valores de referencia utilizados para interpretar un resultado, tienen un rol fundamental para establecer si los resultados obtenidos por el paciente estan en rango de normalidad o si deben considerarse alterados. Para esto, los patrones de referencia deben ser consistentes, provenir de poblacin sana representativa -acorde a las caractersticas del paciente- y deben haber sido obtenidos por el mismo mtodo de medicin. Al elegir ecuaciones predictivas debieran tomarse en cuenta diversos factores, que sern discutidos a continuacin, lo que permitir optimizar decisiones clnicas en relacin
Correspondencia: Dra. Solange Caussade Pediatra Broncopulmonar. Departamento de Pediatra. Pontifcia Universidad Catlica de Chile. Email: mcaussa@.med.puc.cl ISSN 0718-3321
a cada paciente en particular. A la fecha, la sociedad americana de torax (ATS) y la sociedad europea de respiratorio (ERS), sugieren utilizar los valores predictivos de Cook y Hamann Figura 1.- Volmenes y capacidades pulmonares estticos
VRI CV VC VRE
CI
CPT CRF VR
VRI: Volumen de Reserva Inspiratoria: volumen mximo inspirado luego de una inspiracin a volumen corriente. VC: Volumen Corriente: volumen de gas inhalado o exhalado durante la respiracin de reposo. VRE: Volumen de Reserva Espiratoria: volumen mximo de gas exhalado luego del final de una espiracin de reposo. CV: Capacidad Vital: es el volmen medido luego de una inspiracin mxima seguida de una espiracin mxima. VR: Volumen Residual: volumen de gas restante en el pulmn luego de ulna espiracin forzada. CI: Capacidad Inspiratoria: volumen mximo de gas inspirado a partir de CRF. CRF: Capacidad Residual Funcional: volumen de gas presente en el pulmn luego del final de una espiracin de reposo. CPT: Capacidad Pulmonar Total: es la suma de todos los volmenes. NEUMOLOGIA PEDIATRICA
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para mtodos de dilucin, y Zapletal y colaboradores para pletismografa; ambos derivados de escolares y adolescentes caucsicos(1,2). FACTORES CONDICIONANTES DE LA PRECISIN DE VALORES PREDICTIVOS DE FUNCIN PULMONAR EN NIOS Talla En relacin a los volmenes pulmonares, la talla es la variable predictiva ms potente(2-4). Durante la edad pre-escolar y escolar, la relacin entre talla y volmenes pulmonares muestra una relacin lineal. Posteriormente en la adolescencia el crecimiento pulmonar se ve retrasado luego del rpido aumento de la talla que ocurre durante el estirn puberal, y por ello se observa un cambio en la relacin entre volumen pulmonar y talla durante este perodo(2). Este aspecto se presentar en la seccin siguiente. En pacientes con enfermedades que disminuyen la talla tales como la cifoescoliosis o en aquellos que no logran bipedestacin, tales como pacientes con alguna enfermedad neuromuscular , debe sustituirse sta por la envergadura(2,5,6). Algunos investigadores sugieren medir la talla sentado en vez de pie, para evitar problemas con las ecuaciones predictivas a utilizar en diferentes razas(5,7,8), otros sostienen que el uso de la talla sentado no resuelve el problema de las diferencias raciales(2). Se debe considerar que la medicin de la talla sentado est sujeta a mayores errores que la medicin de la talla en bipedestacin o de pie(9). Edad En pediatria, debido a la amplia variacin en los patrones de crecimiento, la mayora de las ecuaciones de regresin no incluyen la edad como factor predictivo, sino slo la talla. Si se agregaran la edad y el peso; el intervalo de confianza de estas ecuaciones no siempre se estrecha (Figura 2). En el grupo de edad entre 15 y 20 aos se debe ser cauteloso al momento de utilizar valores predictivos ya que los estudios peditricos habitualmente incluyen sujetos hasta los 15 aos y los estudios hechos en poblacin adulta se basan en un nmero escaso de sujetos entre 15 y 18 aos. Si en este grupo consideramos por ejemplo, un sujeto hombre de 18 aos y uno de 70 aos, ambos de 1,75 cm de talla, los valores de funcin pulmonar tericos sern iguales; sin embargo, los valores obtenidos por el sujeto joven sern superiores a los obtenidos en el adulto mayor, subestimndose los valores tericos del primero(5). La evolucin de la funcin pulmonar vara segn el estado de desarrollo del nio, incrementandose de manera lineal con la edad hasta la aparicin del estirn puberal aproximadamente a los 10 aos en las nias y 12 aos en los varo-
nes(2,10). El crecimiento pulmonar se retrasa en relacin a la estatura durante este perodo, observndose luego un peak alrededor de 18 meses posterior al estirn puberal. Este crecimiento pulmonar acelerado se ha observado especialmente en los varones; la altura del trax aumenta en forma desproporcionada a la talla total y a diferencia de las mujeres, el tamao del trax en los hombres tambien aumenta en su ancho(1,11,12). Peso La mayora de estudios no considera el peso como factor predictor(5,13) . Se ha visto que la CRF y el VRE, se correlacionan inversamente con el peso y en los casos de obesidad se observa disminucin de CPT y CV(5); FRC y VRE(14). Gnero En general a partir de la edad escolar se observa diferencia en los valores de funcin pulmonar segn el gnero, siendo superiores en los nios. Esto se debera a diferencias en el tamao y configuracin de la caja torcica y a diferencias en la fuerza muscular respiratoria(5). En las nias no se ha encontrado discontinuidad durante el perodo puberal, mientras que en los varones se ha visto un incremento importante de la funcin pulmonar en aquellos con talla entre 162,6 y 175,5 cms. quienes progresaban de estadio 3 a 4 de Tanner(12). Raza La raza negra presenta volmenes pulmonares inferiores a los individuos de raza blanca, pudiendo alcanzar diferencias de hasta 23%(5). Los orientales e indios tambin muestran cifras inferiores a los blancos(15). Si no se cuenta con valores propios, se sugiere utilizar un factor de correccin(5). Figura 2.- Medicin de volumenes pulmonares en un nio escolar mediante pletismgrafo
Laboratorio respiratorio peditrico. Pontificia Universidad Catlica de Chile.
Caussade S.
158 de neumonia ni ciruga torcica, sin enfermedad crnica de ningn sistema, sin historia de infeccin respiratoria alta las 3 semanas previas al examen. - No fumadores activos. - Estado nutricional representativo de la poblacin. De la tcnica - Tcnicos validados. - Mediciones reproducibles. - Tcnica y equipo semejantes. De los valores de referencia a utilizar - Todos los parmetros a utilizar deben provenir de la misma fuente. - Si no corresponden a la raza, deben ajustarse. - Evitar el uso de ecuaciones que no incluyan el rango de edad ni talla del sujeto que realiza medicin de su funcin pulmonar. - Las ecuaciones deben ser diferentes para hombres y mujeres. - Para cada ecuacin de referencia debiera existir la definicin del valor mnimo y mximo. L os valores inferiores al percentil 5, se consideran bajo el rango normal. En pediatra puede aceptarse utilizar el valor de un 80% del predictivo, pero en adultos puede conducir a errores de interpretacin(2). SITUACIN EN CHILE En Chile existen algunos laboratorios de funcin pulmonar que cuentan con pletismgrafo corporal, otros con equipo para realizar lavado de nitrgeno. La medicin de volmenes pulmonares mediante pletismografa puede ser realizada sin dificultad en nios desde los 7 aos y es considerada como el gold standard. Si bien existe un estudio nacional, utilizando el mtodo de lavado de nitgeno, ste incluy slo nios entre 4 y 13 aos(21). El estudio de Daz y colaboradores demostr una buena correlacin con la estatura del nio. Por otra parte, un estudio publicado por Gutirrez y colaboradores(22) realizado en poblacin sana residente en las ciudades de Via del Mar y Valparaso, encontr que las variables espiromtricas eran significativamente superiores a las reportadas por Knudson(23) utilizadas como referencia. CONCLUSIN Debido al nmero creciente de nios con enfermedad o dao pulmonar crnico en nuestro medio, es fundamental contar con ecuaciones de referencia propias para la determi-
La magnitud de estas diferencias no ha sido bien definida ya que se ha visto que estas son menores en asiticos que se han crecido en un ambiente y dieta occidental(2). La ATS sugiere no realizar correciones para TLC y VR en hispanos o nativos americanos que viven en USA, pero s para americanos africanos, asiticos e indios(2). No existe an una explicacin para estas diferencias raciales, pudiendo tratarse de factores como forma y altura de la caja torcica, mayor masa pulmonar (mayor nmero o tamao alveolar), diferente relacin tronco:extremidades, diferencias en la proporcin masa muscular/grasa, fuerza muscular respiratoria(1,2,15-18). Tabaquismo Al elaborar ecuaciones de referencia en adultos no fumadores, exfumadores y fumadores actuales, se observ que exista diferencia significativa entre ellas(19). Con respecto al tabaquismo pasivo, se vi que la disminucin en la funcin pulmonar no era significativa(19). Se sugiere seleccionar sujetos no sometidos a tabaquismo activo para definir valores normales de funcin pumonar en nios o adolescentes(5). Altitud No se ha encontrado diferencia entre individuos que viven a nivel del mar y a 1400 metros sobre el nivel del mar. Sin embargo, estas diferencias si aparecen al vivir en una altitud superior a los 3000 m.s.n.m(5). Existen estudios realizados en ciudades de la cordillera de los Andes que muestran que los nios originarios de baja altitud, al migrar a grandes alturas precozmente durante su vida, o que han nacido y crecido en esta situacin muestran valores de funcin pulmonar significativamente mayores que los nios que han nacido y crecido a bajas altitudes(20). SELECCIN DE ECUACIONES ADECUADAS Para asegurarnos una correcta interpretacin de resultados, debemos tomar en cuenta los siguientes aspectos de las ecuaciones elegidas. Sujetos elegidos para muestras de referencia - De preferencia seleccin de sujetos al azar , y no volutarios. - Muestra > 200 sujetos. - Nmero adecuado de sujetos en edades peditricas extremas. - Raza acorde al paciente en estudio. - Definicin de sano(1): libre de enfermedad respiratoria aguda ni crnica, sin anomala congnita, sin antecedente
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nacin de volmenes pulmonares. El uso de valores predictivos inapropiados podra conducir a errores de comparacin y por lo tanto, en el tratamiento de estos pacientes, por lo que el empleo de las ecuaciones sugeridas por ATS y ERS para volmenes pulmonares plantea un cuestionamiento sencillo: estaramos tambin subestimando estos valores en nios y adolescentes chilenos?. Creemos en la necesidad e importancia de contar con ecuaciones de referencia propias para determinar los volmenes pulmonares en nios y adolescentes, y as establecer una correcta comparacin y evaluacin de la funcion pulmonar en pacientes con diversas condiciones crnicas y eventualmente agudas.
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Neumona asociada a ventilacin mecnica en nios

Dr. Luis Delpiano Mndez
Pediatra Infectlogo Hospital San Borja Arriarn
Resumen La neumona asociada a ventilacin mecnica es una infeccin intrahospitalaria en pacientes de unidades crticas. Su presencia determina una mayor estada hospitalaria, elevacin de los costos de atencin, mayor uso de antibiticos y un aumento en morbimortalidad. Las estrategias de prevencin se encuentran en permanente revisin. La tasa de esta enfermedad ha mostrado una disminucin significativa en nuestro medio durante los ltimos 10 aos. Existen diversos patgenos asociados a su etiologa, siendo S. aureus y P aeruginosa los mas frecuentes en Chile. Existen muchos factores . de riesgo identificados. Aunque no existe un criterio especfico para su diagnstico, se reconoce la presencia de criterios clnicos y radiolgicos. Todas las estrategias de prevencin descritas han demostrado un efecto significativo. No existe una recomendacin general para el tratamiento, por lo que esta debe basarse en la epidemiologa local de cada unidad critica.
Palabras Claves: Neumona, ventilacin mecnica, nios.
DEFINICIN Y EPIDEMIOLOGA La neumona asociada a ventilacin mecnica (NAVM), corresponde a una infeccin intrahospitalaria en pacientes, habitualmente de unidades crticas, que estn o han recibido apoyo ventilatorio invasivo por ms de 24 horas y que no la presentaban al momento de su intubacin y conexin al ventilador(1). Como infeccin nosocomial, determina una mayor estada hospitalaria en promedio (26,1 17,3 vs. 10,6 6 das), elevacin de los costos de atencin mdica, mayor consumo de antimicrobianos y dado su gravedad, determina un importante aumento en morbimortalidad(2). Es una infeccin nosocomial denominada trazadora, y est incorporada por el Ministerio de Salud (MINSAL) al sistema de vigilancia activa de los hospitales nacionales, y su tasa o indicador se expresa como el nmero de episodios de NAVM por 1.000 das de ventilacin mecnica (VM). Este valor, a nivel de cada hospital del pas, representa un referente de evaluacin relacionado a calidad de atencin en el tiempo y adems permite su comparacin con el indicador nacional o estndar propuesto por el MINSAL; valor que corresponde al percentil 75 de aos previos. En la Figura 1, se aprecia la evolucin de las tasas peditricas de NAVM en Chile revelando un descenso progresivo de ellas desde 15 episodios en 1996 hasta 6 episodios por 1.000 das de VM el ao 2006; valor an ligeramente por sobre los reportes extranjeros de pases desarrollados pero inferior a la obtenida en pacientes adultos que alcanz en 2006 una tasa de 22 episodios por 1.000 das de VM(3).
La NAVM representa habitualmente la segunda infeccin nosocomial de unidades de cuidados intensivos, por lo que sus estrategias de prevencin se encuentran en permanente difusin y supervisin. Hoy en da, se le menciona como un importante indicador de calidad de atencin al paciente fomentando la permanente mejora de las prcticas relacionadas al cuidado del enfermo sometido a VM y el benchmarking que permita modificar elementos que favorezcan la disminucin de brotes de NAVM y reduccin de sus tasas(4). ETIOLOGA Algunos autores clasifican la NAVM en precoz o tarda si es que sta aparece antes o despus de 72 horas (hasta 5 das para otros) respectivamente, de intubacin y soporte con VM. En los episodios precoces, se reconocen como etiologa a diversos patgenos comunitarios de la va respiratoria como: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis , agentes de la va respiratoria alta probablemente arrastrados al momento de la intubacin, pero en general la verdadera NAVM y en donde se focalizan las medidas de prevencin estudiadas es en el fenmeno que aparece mas tardamente. En este caso, las etiologas reconocidas son Staphilococcus aureus y bacilos gram negativo como Pseudomonas auruginosa, Klebsiella sp. y Enterobacter sp. entre otros(5). En Chile durante el ao 2006 y sobre una base de 99 NAVM notificadas en servicios peditricos y con identificacin de etiologa en el 90%, los agentes fueron S. aureus (21,3%), Pseudomonas aeruginosa (20,2%), A. baumannii (11,2%), Klebsiella pneumoniae (6,78%) entre otros. En neonatologa; sin embargo, de 107 episodios notificados se identific slo un 38,3% de etiologas, predominando A. baumannii (29,3%),
Correspondencia: Dr. Luis Delpiano Mndez. Unidad de Infectologa Peditrica, Hospital San Borja Arriarn. Email: ludelpia@.net.cl ISSN 0718-3321
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Figura 1.- Tasa de NAVM por 1.000 das de ventilacin mecnica en servicios de pediatra y neonatologa. 1996 a 2006. MINSAL Chile.
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tasa por 1000 das VM
12 8 4 0
96
98
00
02
05 20
Pediatra
19
19
20
20
Neonatologa
S. aureus (26,8%), y K. pneumoniae (12,2%)(3). No debemos olvidar los virus respiratorios, frecuentes como etiologa a nivel nacional y en diferentes series publicadas.
FACTORES DE RIESGO La mayora de los estudios que identifican factores de riesgo estn basados en poblacin adulta, muchos extrapolables a nios y reconociendo entre ellos como mecanismos patognicos a la aspiracin de secreciones orofarngeas, aspiracin de flora gastrointestinal e inhalacin de bacterias en aerosoles, fenmenos facilitadores de la llegada de agentes patgenos a la va respiratoria inferior. Particularmente los factores de riesgo dependientes de la atencin clnica son: Duracin de la ventilacin mecnica. Prolongada estada en unidades crticas. Empleo de dispositivos venosos centrales. Exposicin a antimicrobianos. Uso de bloqueadores H2.. Re-intubaciones. Intubacin naso-traqueal. Aspiracin repetitiva de secreciones por traqueostoma. Traslados del paciente intubado fuera de la unidad.
En la poblacin peditrica, dos estudios identificaron como factores de riesgo a la inmunodeficiencia, inmunosupresin y al bloqueo neuromuscular(6) y tambin a la presencia de sndromes genticos asociados a bloqueo neuromuscular, reintubaciones, grandes quemados, y transporte fuera de la unidad crtica(7). Sin embargo, el ms importante factor de riesgo es evidentemente la intubacin traqueal ya que elimina los mecanismos de defensa naturales y permite el ingreso de potenciales bacterias patgenas DIAGNSTICO Claramente el establecer el diagnstico de NAVM en nios presenta mayor dificultad que en pacientes adultos. As entonces, para la definicin de caso, debe existir un episodio febril que apoye un cuadro infeccioso con sospecha de foco pulmonar clnico y/o radiolgico y el descarte de otra eventual fuente de infeccin(1). El estndar de oro como es la biopsia pulmonar resulta habitualmente impracticable y por tanto de escasa ayuda clnica. No existe un criterio especfico, por tanto se consideran varios elementos clnicos y radiogrficos aplicables a nios, explicitados en Tabla 1(1,8) . An as, la sensibilidad y especificidad de ellos es pobre en comparacin a la histopatologa y no valora por ejemplo huspedes particulares como el nio inmunocomprometido. Para mejorar el diagnstico e identificar etiologa, estos criterios deben acompaarse de estudios microbiolgicos que en muestras obtenidas del rbol respiratorio deben ser cuantitativos. Los criterios microbiolgicos en bsqueda de etiologa incluyen:
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162 Tabla 1.- Criterios diagnsticos de NAVM en nios.
Edad A) Menor de 1 ao
Criterio Cambio en el intercambio de oxgeno (aumento requerimiento, desaturacin) y al menos 3 de los siguientes: 1. inestabilidad trmica sin causa reconocible 2. leucopenia (< 4.000) o leucocitosis (> 15.000) y baciliformes 10% 3. aparicin esputo purulento, o cambio de caractersticas o aumento en secreciones 4. apnea, taquipnea, aleteo nasal con retracciones 5. aparicin sibilancias o roncus 6. tos 7. bradicardia o taquicardia (< de 100 > de 170 x` ms criterio radiolgico: Al menos 2 radiografas seriadas que muestren un nuevo o progresivo infiltrado pulmonar, consolidacin o cavitacin o neumatocele *.
B) Mayor de 1 ao
Al menos uno de los siguientes criterios clnicos: 1. fiebre sin otra causa reconocible 2. leucopenia (< 4.000) o leucocitosis (> 12.000) y al menos 2 de los siguientes: 1. aparicin esputo purulento, o cambio en caractersticas o aumento en secreciones 2. tos, disnea, apnea o taquipnea 3. estertores o roncus 4. cambio en el intercambio gaseoso: desaturacin, mayor requerimiento oxgeno ms criterio radiolgico: Al menos 2 radiografas seriadas que muestren un nuevo o progresivo infiltrado pulmonar, consolidacin o cavitacin o neumatocele*.
* En nios no afectados por patologa cardiaca o pulmonar previa se requiere slo una radiografa de trax.
a) Hemocultivo positivo sin otra causalidad. b) Cultivo positivo de lquido pleural. c) Cultivo positivo de lavado broncoalveolar (LBA). d) Mas de 5% de clulas con bacterias intracelulares obtenidas por LBA. e) Estudio histopatolgico (neumona, absceso) o cultivo bacteriano positivo o visualizacin de hifas. Respecto de los estudios microbiolgicos cuantitativos, mas difciles de obtener que en pacientes adultos, el aspirado endotraqueal a travs de traqueostoma tiene alto riesgo de contaminacin por patgenos de la va respiratoria alta(1). Los otros mtodos endoscpicos tienen mayor soporte en pacientes adultos y los valores o puntos de corte se exponen en la Tabla 2(9). El nico reporte prospectivo en poblacin peditrica(10) que evalu estudio endoscpico con cepillo protegido o LBA en 103 nios con criterio clnico de NAVM, revel interesantes hallazgos como que la inespecfica presencia de secreciones traqueales purulentas estuvo presente en el 50% de los pacientes sin neumona bacteriana; en segundo
lugar que los aspirados fueron sensibles pero no especficos para neumona bacteriana (sensibilidad 93% y especificidad 41%) y tercero, que con puntos de corte de 103 UFC/ml para cepillo protegido y 104 UFC/ml para LBA con ms de 1% de clulas con bacterias intracelulares se obtiene una sensibilidad de 90% y especificidad de 88%. Este ensayo tiene como limitacin, el incluir pacientes de un slo centro y ejecutado por un nico endoscopista respiratorio. Por lo anterior, cada centro debe contar con criterios definidos desde el punto de vista clnico, radiolgico y microbiolgico de acuerdo a su disponibilidad y adems diferenciar episodios de colonizacin de aquellos de infeccin verdadera. MEDIDAS DE PREVENCIN Las consecuencias clnicas, econmicas y legales justifican sobremanera la incorporacin y mantencin de estrategias de prevencin de NAVM. Como en la mayora de las infecciones hospitalarias, las medidas bsicas cobran gran importancia en su control. El lavado de manos antes y despus de manipular al paciente o su unidad con jabones antispticos o alcohol
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Tabla 2.- Cultivos cuantitativos de secreciones respiratorias bajas en pacientes adultos con diagnstico de NAVM. Tcnica diagnstica Cultivo cepillo protegido ( 103 UFC /ml) Cultivo LBA ( 104 UFC/ml) Microscopa en LBA 5% microorganismos intracelulares
VPP: Valor predictivo positivo; VPN: Valor predictivo negativo.
Sensibilidad 82% 91% 91%
Especificidad 89% 78% 89%
VPP 90% 83% 91%
VPN 89% 87% 89%
gel, el empleo de guantes y eventualmente mascarilla al momento de manipular la traqueotoma constituyen medidas primarias(1,11). Recientemente en adultos, se han establecido bundles que incorporan slo 4 medidas con gran impacto en prevencin de NAVM y que son: Mantener elevacin de la cabeza 30 a 45, reducir sedacin y/o bloqueo neuromuscular transitoriamente durante el da y tener protocolos de extubacin, mantener profilaxis para lceras de stress y mantener profilaxis de trombosis venosa profunda. Sin embargo, existe carencia de reportes relacionados a bundles en nios. Claramente entre las estrategias generales de prevencin, cuyo objetivo es evitar la contaminacin del paciente y evitar la emergencia de patgenos resistentes en los hospitales tenemos: a) Prevenir la difusin iatrognica: Instaurando higiene de manos como medida supervisada, prctica que ha demostrado estadsticamente la disminucin de infeccin nosocomial(12), pero que desafortunadamente no se cumple al 100%. Respecto del insumo para el lavado de manos, la instalacin de dispensadores de alcohol gel facilitan la adherencia y se le ha demostrado ser superior al agua y jabn. El uso de guantes como barrera aunque efectivo, por s slo tiene menor impacto que el lavado de manos por lo que debieran emplearse en forma sinrgica como medida de prevencin(13). b) Reduccin de emergencia de microorganismos resistentes: Evitar el uso indiscriminado de dispositivos invasivos como catteres venosos centrales, lneas arteriales y catteres urinarios entre otros, ya que facilitan la colonizacin bacteriana por lo que debieran ser retirados lo antes posible. As tambin, los profesionales involucrados deben mantener la tcnica asptica y las barreras necesarias durante la instalacin de estos dispositivos. Otro pilar importante, lo constituye la estrategia de trabajo con una poltica de uso racional de antimicrobianos evitando presin selectiva y desarrollo de resistencia microbiana(14). Estrategias puntuales dirigidas a prevencin de NAVM incluyen: a) Posicionamiento semisentado del paciente: El supino facilita neumona por mayor riesgo de reflujo gstrico. Esta medida ha sido corroborada en pacientes adultos mejorando
adems la optimizacin del volumen corriente y la aparicin de atelectasias. No existen datos especficos en poblacin peditrica, se debe tener cuidado en pacientes sometidos a ciruga cardiotorcica por las consecuencias hemodinmicas, pero para la mayora de los pacientes en unidades crticas esta intervencin parece ser beneficiosa y de bajo riesgo, recomendndose 15 a 30 en neonatos y 30 a 45 en nios. b) Drenaje de secesiones subglticas, bajo el postulado de que las secreciones acumuladas en esta zona y alrededor del tubo traqueal se pueden colonizar y posteriormente ser aspiradas ocasionando neumona, su remocin permanente reducira la incidencia de esta complicacin. Esta prctica requiere de tubos especialmente diseados que incorporan un lumen que permite la aspiracin continua. Un reciente meta anlisis, evalu esta conducta en 5 estudios que incluyeron a pacientes adultos demostrando reduccin significativa en tasas de NAVM(15). An esta pendiente su validacin en la poblacin peditrica. c) Profilaxis de lceras de stress. De amplia evaluacin en adultos con ensayos y meta anlisis comparando bloqueadores H2 y sucralfato muestran una amplia variedad de resultados e impacto en reduccin de NAVM y letalidad asociada, promoviendo su indicacin a pacientes con factores de riesgo particulares como aquellos con shock, coagulopatas y falla respiratoria(14) . Slo un reporte retrospectivo no mostr efecto de la profilaxis para lcera de stress en la incidencia de NAVM en nios que recibieron ranitidina, sucralfato o placebo(16). d) Otras dos estrategias, con algn impacto en adultos son la higiene de la cavidad oral con clorhexidina y la descontaminacin digestiva selectiva. Si bien es cierto la primera medida ha mostrado en disminuir la neumona del postrado y la NAVM en pacientes cardioquirrgicos, requiere de estudios bien diseados en nios y no debiera emplearse en neonatos. La descontaminacin selectiva con diversas modalidades como antibiticos tpicos asociados o no a parenterales, resultados expuestos en gran nmero de experiencias y otros tantos metaanlisis muestran impacto en reduccin de tasas e incluso mortalidad(17), datos que nuevamente no estn disponibles en nios y que originan detractores ante la eventual emergencia de resistencia futura. e) Medidas destinadas al manejo de los circuitos del ventilador mecnico incluyen: cambio de circuito semanal o
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cuando est visiblemente sucio, vaciar el condensado de los circuitos al menos cada 4 horas, higiene de manos antes y despus de su manipulacin, aspiracin de secreciones con guantes estriles y 2 operadores(18). As, los encargados de control de infecciones y profesionales de cada Unidad, debieran seleccionar la mejor evidencia en relacin a las prcticas en uso a fin de confeccionar guas, difundirlas en un proceso educacional programado y supervisar las prcticas de atencin de estos pacientes de forma permanente(19). Respecto del tratamiento, resulta imposible emitir una recomendacin general, evidentemente este debiera basarse en la epidemiologa microbiolgica local para su inicio emprico fomentando exhaustivamente la bsqueda etiolgica y aprendiendo a modificar posteriormente la terapia de acuerdo a los hallazgos microbiolgicos. Otro aspecto importante, es que aunque no se discute su inicio parenteral, tambin debiera incorporarse el concepto de switch terapia de antimicrobianos a va oral en pacientes seleccionados con buena respuesta clnica y tracto intestinal indemne(20). Muchos tpicos en diagnstico y prevencin an nos deben evidencia en el paciente peditrico y neonatolgico, motivacin para mantener alerta en esta complicacin que afecta al paciente crtico.
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Tuberculosis y SIDA en el nio

Dra. Julia Villarroel Barrera
Pediatra Infectloga Hospital Clnico Flix Bulnes
Resumen La reemergencia de la tuberculosis a nivel mundial se vincula a diferentes factores dentro de los cuales est la infeccin VIH, esto tambin se ve reflejado en la poblacin peditrica, planteando dificultades en el diagnstico y tratamiento oportuno, lo que obliga a tratar a nuestros nios por un equipo multidisciplinario.
Palabras Claves: Tuberculosis, SIDA, manifestaciones, nios.
INTRODUCCIN La tuberculosis (TBC) es una enfermedad que se crea controlada, pero en las ltimas dcadas ha sufrido un incremento considerable debido a varios factores, tales como la pobreza, la limitada atencin en salud, las constantes migraciones, el hacinamiento y en el ltimo tiempo se ha agregado la pandemia de SIDA(1). Los infectados con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), tienen 5 a 7 veces mayor posibilidad de adquirir la TBC que la poblacin general, donde la frecuencia es de 3 a 5% versus 17 a 37% cuando coexisten ambas infecciones. La tuberculosis puede aparecer en cualquier etapa de la infeccin VIH y tampoco no constituye una enfermedad indicadora de SIDA. EPIDEMIOLOGA La TBC contina siendo un problema de salud pblica, se ha producido una reemergencia de esta patologa, especialmente despus de la epidemia de SIDA. La OMS debi postergar la meta que tena de erradicar la TBC en el ao 2000 y ha declarado este problema como una emergencia global(2). Se estima que un tercio de la poblacin mundial porta el bacilo de Koch en forma latente, se originan ms de 8 millones de casos nuevos por ao, de los cuales 800.000 son nios. Durante el ao 2002 hubo 600.000 nios muertos por SIDA en el mundo, 200.000 estaban co-infectados con TBC(3). Si el riesgo de desarrollar TBC en una persona infectada con M. tuberculosis es de 10% en toda la vida, al estar coinfectado con VIH este riesgo asciende a 10% por ao. Se calcula que en el mundo habr un exceso de 80 a 100 millones de casos nuevos slo por la asociacin de TBC y SIDA y se producirn ms de 30 millones de muertes(3). Los sujetos infectados con VIH tienen 5 a 7 veces mayor frecuencia
de adquirir una TBC. En la poblacin general tras la exposicin al Mycobacterium tuberculosis el 3-5% desarrollaran la enfermedad activa, en cambio en los pacientes VIH positivos el 17-37% tendrn TBC en los cuatro meses siguientes a la exposicin. En el continente americano se aprecia una situacin variable, algunos pases presentan tasas superiores a 85 x 100.000 como Bolivia, Ecuador, Hait, Repblica Dominicana y Honduras y otros con tasas menores a 24 x 100.000 como Costa Rica, Cuba, Chile, Uruguay, EE.UU, Canad, Jamaica y Puerto Rico. En nuestro pas se ha producido un descenso sostenido en la morbilidad y mortalidad en todas las edades, con tasas de 18,4 x 100000, cifras que lo sitan como un pas de baja endemia(2). La co-infeccin VIH y TBC es de 3% a los 15 aos y de 6% a los 30 aos, la disminucin de la incidencia de TBC y el aumento moderado de la infeccin VIH registrado en Chile en los ltimos aos a condicionado una tasa de coinfeccin relativamente baja. FISIOPATOLOGA La mayor susceptibilidad de los pacientes infectados con VIH para contraer TBC se ha relacionado con una disminucin en los linfocitos T1 lo que ocasiona un descenso en la produccin de interfern gama, el interfern gama es fundamental en las defensas contra los mycobacterium. Por otra parte, los macrfagos representan la primera lnea de defensa contra la TBC, son responsables de la fagocitosis del bacilo, inhiben el crecimiento, procesan y presentan el antgeno a las clulas efectoras, activan los CD4 y liberan citokinas como interleukina 2 (IL-2) e interfern gama. En los pacientes VIH positivos hay una profunda alteracin funcional del sistema macrofgico de tal manera que no es capaz de ejercer las funciones antes mencionadas y el M. tuberculosis induce al macrfago a producir factor de necrosis tumoral, IL-1, IL-6, sustancias pro-inflamatorias que van a
Correspondencia: Dra. Julia Villarroel Barrera. Pediatra Infectloga. Hospital Clnico Flix Bulnes. Email: julia.villarroel@vtr.net ISSN 0718-3321
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Figura 1.- Fisiopatologia de TBC Linfocitos T1 Macrfago Linfocito T2
1nterfern gama
Fagocita bacilo, presentan antgenos, inhibe crecimiento, activan CD4, liberan 1L-2, 1nterfern gama
1L-4, 1L-10
Control de la infeccin tuberculosa
oc asionar una mayor replicacin del virus VIH en las zonas infectadas por el bacilo tuberculoso(4,5) (Figuras 1 y 2). MANIFESTACIONES CLNICAS En los nios es siempre difcil el diagnstico de tuberculosis, esto se ve agravado ms an cuando coexisten la TBC y la infeccin por VIH, ya que, la sintomatologa se hace atpica en la medida que disminuye la inmunidad, apareciendo formas miliares y localizaciones extrapulmonares (36%), como son el compromiso del sistema nervioso central (SNC) (15%) o la TBC de piel y osteoarticular, dos formas que han resurgido en los ltimos aos en asociacin con la pandemia de SIDA(69). Es importante considerar que el 40% de los nios VIH positivo presentan patologa pulmonar con imgenes radiolgicas persistentes, lo que hace an ms difcil el diagnstico. En la edad peditrica deberamos sospechar la tuberculosis en un nio infectado con el virus VIH cuando presenta fiebre persistente por ms de una semana (75%), taquipnea, adenopatas perifricas, prdida de peso superior al 10%, mantenida por ms de tres meses y la persistencia de imgenes pulmonares a pesar de tratamientos bien llevados. Tambin se debe descartar una infeccin por el bacilo tuberculoso cuando hay adultos en la casa que son tosedores crnicos(10). Figura 2.- Fisiopatologia de la TBC y SIDA Alteracin funcional Estimulacin macrfago
La tuberculosis pulmonar en estados precoces puede mostrar un patrn clnico y radiolgico que no difiere de los pacientes no infectados por VIH. Se puede presentar como una neumona no resuelta, infiltrados pulmonares difusos, linfoadenopatas torcicas que pueden ser relevantes en los VIH positivos(10-11). La forma abdominal, produce lesiones viscerales, linfoadenopatas y necrosis visceral, lo que se visualiza mejor con un TAC. En contraste, la ascitis es caracterstica de la TBC abdominal en los pacientes VIH negativos(11). En cuanto a las manifestaciones clnicas de meningitis tuberculosa, estas son semejantes en los VIH positivos as como en los negativos, excepto por las lesiones de masas intracerebrales las que son ms frecuentes en los pacientes co-infectados. El compromiso menngeo es 5 veces ms frecuente en los co-infectados en reas endmicas. La meningitis se puede desarrollar incluso en pacientes que estn recibiendo terapia antituberculosa, esto se explica por la presencia de tuberculomas que se rompen en el espacio subaracnodeo, o por la interaccin de drogas que impiden concentraciones adecuadas de los medicamentos antituberculosos en el lquido cefalorraquideo. Las alteraciones en el LCR son semejantes en pacientes VIH positivos y negativos. Los nios co-infectados presentan sintomatologa menngea a edades menores, la sintomatologa es de evolucin ms corta y en general tienen PPD negativo. El pronstico es muy malo, con 30% de mortalidad y los sobrevivientes presentan graves secuelas(10,11). En zonas endmicas la TBC extrapulmonar se manifiesta ms frecuentemente por linfoadenopatas, compromiso seo, menngeo, pericrdico, peritoneo y pleura(11). En hijos de madres VIH positivas con tuberculosis activa, se puede presentar en el recin nacido un cuadro de tuberculosis congnita, esta forma puede resultar por la diseminacin hematgena secundaria a micobacteriemia materna, rotura de un tubrculo placentario en la circulacin fetal o por la deglucin in tero de lquido amnitico. La madre puede no tener sintomatologa y estar cursando una forma subclnica genital, resultando en un recin nacido con sntomas inespecficos, como inapetencia, falla en el crecimiento, fiebre,
Interfern gama Proteccin bacilo de Koch

FNT: Factor de necrosis tumoral.
Aumento IL-1, IL-6, FNT
> replicacin viral
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Figura 3.- Neumona condensante del segmento apical del lbulo inferior izquierdo asociada aTBC.
Villarroel J.
Figura 4.- Milia pulmonar y condensacin en lngula asociada a TBC.
hepatoesplenomegalia, neumona, meningitis y en ocasiones puede debutar como un distres respiratorio, apneas, ictericia y distensin abdominal(12). EXMENES DE LABORATORIO El diagnstico de TBC es siempre difcil en los nios, ms an si co-existen con la infeccin por VIH. Las baciloscopas en general tienen baja sensibilidad (30 60%) y especificidad (50%), ya que, a esta edad la infeccin es poco bacilfera y este examen requiere para visualizar el bacilo de Koch entre 5000 a 10000 bacilos/ml. de muestra, por lo tanto una baciloscopa negativa no descarta el diagnstico. No permite diferenciar entre M tuberculosis y otros bacilos atpicos. La baciloscopa de contenido gstrico es positiva en menos del 20% de los casos. Las baciloscopas en muestras extrapulnares como ndulos linfticos, LCR, lquido articular son positivas en menos del 25%(13). Lavado bronco-alveolar presenta una positividad de 8090%. L os cultivos pueden ser con medios convencionales, como el de Loewenstein-Jenssen, mtodo que requiere de una observacin no menor de ocho semanas, o en medios lquidos radiomtricos que acortan el tiempo a 10 das. Cuando el nmero de bacilos es considerable y permite tener baciloscopas positivas, ambos mtodos tienen igual rendimiento, pero si las baciloscopas son
negativas o frente a infecciones por mycobacterias atpicas los medios de cultivo lquidos son los mejores(13). Reaccin en cadena de polimerasa (RPC) es costosa, no reemplaza a los mtodos tradicionales y est aprobada por la FDA para uso solo en muestras respiratorias o en pacientes que han recibido menos de siete das de tratamiento antituberculoso. Su sensibilidad y especificidad es de 95% cuando las baciloscopas son positivas, pero si las baciloscopas son negativas la sensibilidad baja alrededor del 50%(14-17). Radiografa de trax se observa alterada en el 90% de los casos de TBC pulmonar , con infiltrados insterticiales difusos o localizados muy semejantes a los descritos en la neumocistosis, se aprecian adems linfoadenopatas torcicas, compromiso de varios lbulos (25%) y compromiso pleural (20%); sin embargo en pacientes con SIDA avanzado y TBC la radiografa de trax es normal(17,18) (figura 3 y 4). Ecografa abdominal, demuestra las adenopatas y las lesiones necrticas viscerales. Scanner abdominal, permite localizar mejor las lesiones necrticas intraabdominales. Scanner cerebral, en los casos de meningitis tuberculosa muestra el compromiso ventricular y la gran atrofia glial y cerebral. Biopsias ganglionares. PPD: en los pacientes VIH positivo slo el 10 a 35% son PPD positivo. El PPD no ayuda en el diagnstico,
168 En las formas menngeas y del SNC el tratamiento es con 4 drogas donde se incluye la Estreptomicina por un periodo de 2 meses, con una duracin total del tratamiento de 10 a 12 meses(21,22) . Generalmente se esteriliza la expectoracin entre uno y tres meses y se producen fracasos de tratamiento en el 15% de los casos. Se debe iniciar primero el tratamiento antituberculoso y posponer el tratamiento antiretroviral a lo menos 4 a 8 semanas. En los casos en que el paciente est con terapia antiretroviral esta se puede suspender para iniciar el tratamiento antituberculoso, si esto no es posible, se deben adecuar las drogas antituberculosas para que no se produzcan interacciones, por lo que siempre es aconsejable en los casos de coinfeccin que el tratamiento se evale en conjunto con mdicos infectlogos y broncopulmonares(21,22). Es importante recordar que las drogas de primera lnea en el tratamiento antituberculoso actan en diferentes niveles de la multiplicacin del bacilo de Koch. La Isoniazida es bactericida, acta en la fase de rpida multiplicacin de los bacilos y alcanza elevadas concentraciones en LCR semejantes a las concentraciones en el suero. Rifampicina tambin acta en la fase de multiplicacin rpida, alcanza concentraciones en el LCR 20% de las del suero pero estas son suficientes. La Pirazinamida acta sobre los bacilos que estn en lenta multiplicacin y los que estn contenidos en los macrfagos y en el ambiente cido del casium, alcanza concentraciones adecuadas en el LCR. El Etambutol ayuda a prevenir la resistencia a la Rifampicina, penetra al LCR slo con meninges inflamadas(21-23). Hay que considerar las interacciones medicamentosas, es as como la Rifampicina induce actividad del citocromo P450 lo que disminuye la concentracin de los inhibidores de proteasas y de los inhibidores de transcriptasa reversa no nuclesidos, por lo que no es recomendable usarlos juntos. El uso de Rifampicina y Nevirapina juntas debe ser slo cuando no hay otras opciones teraputicas(11,17,19,21,22). Los efectos adversos de la terapia antituberculosa son menos frecuentes en los nios que en los adultos, se ven especialmente con la asociacin de Rifampicina e Isoniazida. Se pueden producir los siguientes efectos: Compromiso heptico, evidenciado por la elevacin de las transaminasas o por la aparicin de ictericia. Se deben suspender temporalmente los medicamentos, se ve ms frecuentemente con Isoniazida (10 a 20%) y aparece entre 60 a 90 post tratamiento, en cambio para Rifampicina la incidencia es de 1-4% y aparece entre 8-10 das postratamiento. Alergias, se pueden producir con la Estreptomicina y en menor grado con la Isoniazida y Pirazinamida. La Rifampicina ocasiona alergias cuando se administra en
pero una induracin mayor o igual a 5 mm. es considerada positiva. Un PPD negativo en un paciente VIH positivo no descarta la infeccin ya que el 50% de las TBC miliares y menngeas tienen PPD negativo y lo mismo se aprecia en los nios menores de 2 aos(17). Hemocultivos con tcnica especial para el aislamiento del mycobacterium, es de utilidad en las formas disem nadas y febriles. TRATAMIENTO Tratamiento profilctico L a profilaxis se describe efectiva para reducir la morbimortalidad por TBC en los pacientes con infeccin por VIH, pero el efecto protector desaparece rpidamente una vez que es suspendida. En los pacientes VIH positivo con PPD negativo la profilaxis no reduce el riesgo de infeccin tuberculosa. La quimioprofilaxis se recomienda en recin nacidos hijos de madres bacilferas positivas, pacientes VIH positivos con PPD positivo mayor de 5 mm y en pacientes VIH positivos con PPD negativo pero con antecedentes de contacto tuberculoso. Se debe administrar Isoniazida (5 mgr/kg/da) por 9 a 12 meses o Rifampicina (10 mgs/kg/da) asociado a Pirazinamida (15 mgs/kg/da) administrado 2 veces por semana durante 2 meses, ambos esquemas seran igualmente efectivos, aunque este ltimo producira mayor compromiso heptico. Antes de efectuar quimioprofilaxis se debe descartar siempre una TBC activa, efectuar exmenes tendientes a medir la funcin heptica y conocer la interaccin con otros medicamentos(20). Tratamiento de la enfermedad tuberculosa En los pacientes inmunocompetentes, la participacin activa del sistema inmunitario celular del husped juega un rol fundamental en el proceso de curacin. En el paciente inmunocomprometido es importante considerar que la terapia debe ser iniciada precozmente y no solo en los casos en que se produjo aislamiento del Mycobacterium, sino tambin cuando hay fundadas sospechas clnicas. Se deben utilizar antimicrobianos bactericidas, la terapia debe ser asociada para evitar la resistencia y controlada para asegurar que efectivamente se cumpla(21,22). En pacientes infectados con VIH y TBC ocasionada por bacilos susceptibles se recomienda una duracin del tratamiento de por lo menos 9 meses, si por el contrario, la clnica y la respuesta bacteriolgica no son buenas, el tratamiento debe prolongarse ms de 12 meses o mantenerse hasta cuatro meses despus que los cultivos se hacen negativos(21,22). En las formas pulmonares graves o de localizacin extrapulmonar se deben administrar 4 drogas por 2 meses y luego 2 frmacos por 10 meses, incluso hasta dos aos si los bacilos son resistentes.
169 dosis altas, los exantemas que se presentan con estas drogas son generalmente mculo-papulares. Toxicidad auditiva ocasionada por la Estreptomicina, compromete el sistema vestibular, produce mareos y vrtigos y es reversible. Cuando se prolonga la toxicidad se compromete el nervio coclear y esta es irreversible. Toxicidad renal, dada por el uso de Estreptomicina, se produce un dao tubular. Parestesias bucales, ocasionadas por el uso de Estreptomicina. Reacciones inmunolgicas severas como trombocitop nia, anemia hemoltica, insuficiencia renal aguda. Poliartralgias, son ocasionadas por la Pirazinamida en 40% de los casos, se ven en la primera fase del tratamiento. Neurotoxicidad perifrica, es raro con frecuencias de 0,2%, es ms comn cuando hay patologa neurolgica agregada, se recomienda usar Piridoxina. Neuritis retrobulbar es ocasionada por el Etambutol, hay una disminucin en la agudeza visual o alteraciones en la visualizacin de los colores verde y rojo. Hiperuricemia ocasionada por la Pirazinamida(22-24). Sndrome de reconstitucin inmune, se produce durante el tratamiento antituberculoso, se aprecia un deterioro clnico, con reaparicin de la sintomatologa previa, aumento del PPD, aumento de los infiltrados pulmonares, adenopatas perifricas y mediastnicas. Se ve en el 36% de los pacientes que estn recibiendo terapia antituberculosa y terapia anti VIH versus slo el 7% de los pacientes que reciben slo terapia antituberculosa. Esta reaccin es autolimitada pasa en 10 a 40 das, en los casos en que la reaccin es severa se debe indicar corticoides(25-27). Se han usado quinolonas tales como Ciprofloxacino en el tratamiento antituberculoso, han sido bien tolerados y no se han asociado a artropatas(28,29). Tendran indicacin en los casos de resistencia o intolerancia a drogas de primera lnea. Una alternativa al uso de la Rifampicina en el tratamiento de todas las formas de TBC, es el Rifabutin, su uso en pediatra es limitado, tambin aumenta el metabolismo heptico de muchas drogas pero es un inductor menos potente del citocromo P450 que la Rifampicina. La co- administracin de Rifabutin con ciertas drogas como los inhibidores de proteasas puede resultar en aumento de los niveles de Rifabutin, por lo que se debe disminuir la dosis en 50%. No debe ser usado junto a Fluconazol.
Villarroel J.
Dentro de las drogas de segunda lnea que se han probado en pediatra est la Cicloserina que tendra indicacin cuando hay compromiso heptico, alcanza concentraciones en el LCR semejantes al suero, puede desencadenar psicosis y crisis convulsivas. El uso de corticoides en TBC est indicado en meningitis, tuberculosis abdominal, pericarditis, TBC diseminada y en TBC endobronquial o con atelectasias. Se indica prednisona (2 mgr/kg/d) durante 2 semanas y luego se reduce a un cuarto de la dosis semanalmente hasta suspender. SEGUIMIENTO Es importante efectuar un control clnico y bacteriolgico mensual para ver la respuesta a la terapia. Se deben medir las pruebas hepticas mensualmente, si se produjera elevacin de las transaminasas en niveles menores a 3 veces el nivel basal no se requiere suspender las drogas, con niveles superiores a 4 veces el nivel basal de las enzimas hepticas se deberan discontinuar las drogas antituberculosas. La radiografa de trax debe ser controlada segn el caso lo amerite, es importante considerar que una radiografa de trax normal no es criterio para discontinuar la terapia y que las adenopatas hiliares pueden persistir por 2 a 3 aos. CONCLUSIONES Podemos concluir que los pacientes peditricos infectados por VIH y TBC son complejos, requieren de un equipo multidisciplinario para decidir su tratamiento, que el tratamiento debe ser vigilado para evitar recadas y resistencia. Pero por otro lado es necesario lograr avances en la investigacin que nos permitan disponer de tcnicas de diagnstico rpido, uso de inmunomoduladores que permitan efectuar tratamientos acortados y poder disponer de nuevas vacunas que nos permitan lograr las metas propuestas por la OMS para el siglo 21.
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V Jornadas para Especialistas Mini-simposio: Novedades en Virus Respiratoro Sincicial
Conociendo al VRS
Dra. Vivian Luchsinger PhD
Programa de Virologa Instituto de Ciencias Biomdicas Facultad de Medicina Universidad de Chile.
El virus respiratorio sincicial (VRS) pertenece al gnero Pneumovirus de la subfamilia Pneumovirinae de la familia Paramixoviridae(1). Al igual que los otros miembros de esta familia, como el metapneumovirus humano, mide entre 100 y 300 _m y posee un manto - bicapa lipdica que deriva de la membrana citoplasmtica de la clula husped- que recubre una cpsula de simetra helicoidal. Esta contiene al genoma viral constituido por una hebra de ARN lineal de polaridad negativa de 15,2 kb de longitud, que codifica para 10 protenas. Entre ellas se encuentran las glicoprotenas (gp) F y G que forman las espculas(1) que sobresalen del manto; la protena hidrofbica pequea no glicosilada -SH- de funcin desconocida; las protenas no glicosiladas M (28 kDa) y M2 (22 kDa) que constituyen la capa proteica entre la cpsula y el manto, denominada matriz viral; la nucleoprotena N, la fosfoprotena P y la polimerasa L que conforman la cpsula del virus y se asocian al ARN genmico, y dos protenas no estructurales - NS1 (15 kDa) y NS2 (14 kDa), capaces de inhibir la accin del interfern, presentes en muy pequea cantidad en los viriones, pero que se acumulan en las clulas infectadas(1). La protena de fusin F es muy conservada entre las distintas cepas de VRS(1), siendo fundamental para el ingreso del virus a la clula y su diseminacin entre ellas al fusionar las membranas, determinando los caractersticos sincicios (clulas gigantes multinucleadas) de esta infeccin. La protena G participa en la unin al receptor celular y vara entre los VRS, especialmente en su porcin extracelular(2). Existe slo un serotipo de VRS, aunque a nivel antignico y gentico se diferencian dos grupos virales, A y B(1,2), principalmente en base a los cambios en la protena G. Asimismo, dentro de cada grupo existen variantes virales identificadas por distintos mtodos, como la digestin enzimtica de los genes N y G, obtenindose patrones de restriccin (NP1-11)(3), y por los anlisis filogenticos de la secuencia nucleotdica del gen de la gpG, establecindose genotipos virales. Se han definido 8 genotipos (GA1-GA5) entre los VRS del grupo A y 10 genotipos (GB1-GB4, URU1, URU2, BA) entre los B(4-7). Los genotipos estn diseminados en el mundo y en cada epidemia se detecta la presencia simultnea de varios de ellos, tanto del grupo A como del B, en proporciones variables
ISSN 0718-3321
segn la estacin, el rea geogrfica y el ao(1). Por otra parte, se ha tratado de relacionar el genotipo viral con la gravedad de la enfermedad por VRS, pero los resultados han sido contradictorios. El diagnstico de laboratorio de una infeccin por VRS se puede realizar mediante diversos procedimientos. Existen tcnicas rpidas como la deteccin de antgenos virales por inmunofluorescencia (IF), por ensayo inmunoenzimtico (ELISA) e inmunocromatografa, fciles de utilizar, de mayor disponibilidad y de bajo costo, pero de menor sensibilidad que el aislamiento viral, considerado el mtodo de referencia. Los requerimientos tcnicos, el rendimiento y la demora en el resultado del aislamiento limitan su uso, por lo que est siendo reemplazado por la amplificacin del genoma viral mediante transcripcin reversa y reaccin en cadena de la polimerasa (RT-PCR), tcnica de mayor sensibilidad, especificidad y rapidez, por lo que es de eleccin especialmente en el estudio de muestras de adultos. Sin embargo, an est restringida su utilizacin masiva por el costo del examen y la necesidad de infraestructura y personal especializado(8). El estudio serolgico permite detectar los tipos de anticuerpos dirigidos contra distintas protenas del VRS(1), pero no es de utilidad clnica.
REFERENCIAS
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Mecanismo de infeccin y relacin entre bronquitis y asma: Anticuerpos monoclonales ms all del prematuro?
Dr. Octavio Ramilo
Divisin of Pediatric Infectious Diseases UT Southwestern Medical Center and Childrens Medical Center Dallas
El virus respiratorio sincicial (VRS) es uno de los agentes infecciosos con mayor importancia en la poblacin peditrica. Estudios realizados en la ltima dcada han demostrado que el VRS es el principal patgeno que afecta a lactantes y nios pequeos, y la causa ms frecuente de hospitalizacin en este grupo de edad. Estudios epidemiolgicos efectuados en distintas partes el mundo han confirmado su distribucin universal. Hasta hace pocos aos, la atencin de los expertos se focalizaba nicamente en la morbilidad y mortalidad asociada a las infecciones agudas, sobretodo del tracto respiratorio inferior en forma de bronquiolitis. Sin embargo, trabajos prospectivos ms recientes han demostrado una clara asociacin entre la bronquiolitis por VRS y el riesgo subsiguiente de padecer sibilancias de repeticin o asma. El VRS es un virus ARN, de cadena nica y ordenada en sentido inverso. Su genoma esta constituido por 10 genes y codifica 11 protenas. Pese a esta aparente simplicidad, este virus ARN explota de forma muy eficaz su limitado nmero de genes para poner en marcha mecanismos immunopatognicos complejos y multifacticos que le permiten escapar del control del sistema inmune del husped. Su capacidad para alterar la respuesta inmune es evidente y se refleja en su habilidad para ocasionar infecciones severas en los lactantes e infecciones de repeticin en todos los grupos de edad, evitando el desarrollo de una respuesta inmune eficaz y protectora, as como en su tendencia a ocasionar morbilidad respiratoria crnica. La complejidad de los mecanismos immunopatognicos implicados en las infecciones por VRS fue evidente pocos aos despus de su descubrimiento en el ao 1956. Los intentos iniciales de desarrollar un vacuna se vieron frustrados por la falta de eficacia y los marcados efectos adversos documentados en los lactantes vacunados y expuestos al VRS durante el siguiente brote epidmico. Este fracaso inicial retras los esfuerzos de investigacin y la posibilidad de desarrollar vacunas eficaces, a la vez que cre escepticismo y confusin acerca de la funcin de los anticuerpos dirigidos contra el virus. A esta falta de progreso en el desarrollo de immunoterapias, se uni el limitado xito para desarrollar frmacos antivirales eficaces o medidas teraputicas dirigidas a controlar la inflamacin del tracto respiratorio y los sntomas de la bronquiolitis.
ISSN 0718-3321
Es importante recordar, especialmente a nuestros compaeros ms jvenes, que este era el panorama, un tanto desalentador con que nos encontrbamos hace solo 15 aos. La aparicin de mtodos de laboratorio para medir los anticuerpos neutralizantes contra el VRS permiti iniciar una nueva era en la desarrollo de immunoterapias dirigidas contra este virus. Estos mtodos permitieron distinguir los anticuerpos antiVRS neutralizantes y con papel beneficioso, de anticuerpos sin capacidad de neutralizar este virus. Usando esta tecnologa se pudieron seleccionar donantes adecuados con anticuerpos neutralizantes anti-VRS y obtener las primeras preparaciones policlonales de inmunoglobulina intravenosa con altos ttulos de anticuerpos neutralizantes contra el VRS, conocida como RSV-IVIG (o Respigam). Utilizando esta preparacin policlonal de inmunoglobulina se realizaron los estudios iniciales, randomizados que demostraron la eficacia de esta inmunoglobulina, RSV-IVIG, para disminuir las infecciones respiratorias graves por VRS causantes de hospitalizacin en lactantes prematuros o con enfermedad pulmonar crnica. Aunque estos trabajos demostraron la validez de este enfoque teraputico, la administracin de la preparacin policlonal de RSV-IVIG tena problemas en la prctica clnica debido a la necesidad de establecer acceso intravenoso, el volumen de la solucin y el tiempo necesario para su administracin. Estos inconvenientes impulsaron el desarrollo de molculas ms potentes, fundamentalmente anticuerpos monoclonales neutralizantes dirigidos contra el VRS. De este grupo de anticuerpos, solo uno, palivizumab, demostr una clara eficacia clnica disminuyendo las hospitalizaciones debidas a infecciones por VRS en nios prematuros y con enfermedad pulmonar crnica. Es importante recordar que la aprobacin de palivizumab supuso un hito histrico, ya que es el primer anticuerpo monoclonal aprobado para prevenir una enfermedad infecciosa, y adems en el grupo edad peditrica y en los nios ms vulnerables. Estudios randomizados posteriores demostraron la eficacia de palivizumab en la prevencin de infecciones graves por VRS en nios con cardiopatas congnitas hemodinmicamente significativas. Publicaciones subsiguientes han confirmado estos hallazgos iniciales en diferentes pases y aqu es justo destacar
Mecanismo de infeccin y relacin entre bronquitis y asma Anticuerpos monoclonales ms all del prematuro?
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el papel fundamental, reconocido internacionalmente, desempeado por los investigadores espaoles. Sin embargo la potencial utilidad teraputica de palivizumab no se limita a estas tradicionales poblaciones de riesgo bien caracterizadas. Adems de los grupos de riesgo clsicos, existen otros grupos de pacientes que claramente se pueden beneficiar de profilaxis con anticuerpos anti-VRS, como los pacientes con enfermedades pulmonares severas como la fibrosis qustica, pacientes con afectaciones neurolgicas y neuromusculares importantes, pacientes con terapia immunosupresora debido a transplantes de rganos slidos o de mdula sea. Incluso existe una limitada experiencia administrando este anticuerpo en forma de tratamiento en casos de infeccin VRS ya establecida en pacientes de alto riesgo. Sin embargo, es importante dejar claro que en estas otras poblaciones no tradicionales la experiencia es limitada, ya que desde un punto de vista prctico los nmeros de pacientes impiden realizar estudios randomizados controlados. Adems de la morbilidad aguda causada por las infecciones por VRS, estudios epidemiolgicos y experimentales realizados en los ltimos aos han confirmado la capacidad de este virus para causar patologa pulmonar crnica, manifestada fundamentalmente en forma de sibilancias recurrentes que pueden ocurrir hasta una dcada despus de la infeccin aguda. Estudios experimentales han demostrado que la administracin de anticuerpos anti-VRS disminuy no solo la patologa aguda sino tambin las secuelas pulmonares crnicas causadas por el VRS. Muy recientemente, un estudio caso-control, multinacional ha demostrado que nios prematuros sin enfermedad pulmonar crnica que recibieron profilaxis con palivizumab tuvieron disminucin significativa de sibilancias recurrentes comparados con nios control que no recibieron profilaxis. Pese a ciertas limitaciones, este es un estudio fundamental ya que por primera vez establece el principio que intervenciones teraputicas dirigidas contra el VRS pueden disminuir las secuelas pulmonares posteriores. A partir de palivizumab se ha desarrollado un anticuerpo de mayor potencia tambin dirigido contra la protena F del VRS. Este nuevo anticuerpo, motavizumab, ha demostrado clara eficacia disminuyendo las hospitalizaciones por bronquiolitis causadas por VRS en prematuros. Sin embargo su mayor potencia sugiere la posibilidad de utilizarlo en otras situaciones clnicas complejas y con otras poblaciones de pacientes ms all de las tradicionales poblaciones de riesgo.
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Patrn epidemiolgico en Chile y el mundo

Dr. Luis Fidel Avendao
Se reconoce que el 50-68% de los nios se infectan con virus respiratorio sincicial (VRS) durante el primer ao de vida y al segundo cumpleaos virtualmente todos se han contagiado. La tasa de ataque depende de la exposicin y de la inmunidad previa: en salas cunas se contagia el 98% de los expuestos por primera vez. En la patogenia de la infeccin por VRS participan factores dependientes del virus, del ambiente y del husped. El ambiente: El VRS tiende a presentase en brotes, dependiendo de condiciones geogrficas: temperatura, humedad, contaminacin area, concentracin y caractersticas de la poblacin. El VRS puede mantenerse viable en climas fros y calientes, secos y hmedos. El VRS puede permanecer viable por 6 horas o ms en el ambiente, dependiendo de ciertas condiciones. Existe controversia sobre la influencia de la contaminacin area en la gravedad de la enfermedad. El mayor impacto en salud coincide con la epidemia de VRS. La concentracin de la poblacin implica mayor riesgo de contagio, no necesariamente de ms gravedad: hay seleccin de lactantes de ms riesgo? El virus: Las cepas de VRS circulantes localmente y en el mundo se pueden clasificar y caracterizar usando la tecnologa actualmente disponible: grupos A y B (IFI), lineajes (RFLP) y genotipos (secuenciacin gpG). Los grupos A y B circulan juntos o se alternan, predominando el A; no hay clara relacin con gravedad; los aos en que circula una buena cantidad de VRS-B las epidemias son ms precoces, bruscas y molestosas. Los distintos lineajes y genotipos muestran variaciones geogrficas y temporales: circulan diversas cepas durante una temporada y en diversas partes del mundo a veces circulan las mismas cepas. Podran explicar variaciones en la forma de presentacin de las epidemias, por eventuales presiones selectivas. No habra una cepa ms transmisible o ms virulenta.
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Manejo clnico del paciente hospitalizado por VRS: Rol de los antiinflamatorios
Dr. Pablo Bertrand
Pediatra Broncopulmonar Hospital Clnico Universidad Catlica
La infeccin por virus respiratorio sincicial (VRS) es la causa ms importante de hospitalizacin en nios menores de dos aos. En nuestro pas anualmente se registran cerca de 3000 hospitalizaciones en la temporada invernal, lo que constituye un desafo para nuestra situacin hospitalaria. Esta situacin se ve empeorada debido a que la infeccin por VRS no produce inmunidad adecuada y por tanto la reinfeccin es un hecho comn. Aunque la fisiopatologa de la bronquiolitis por VRS se ha estudiado en forma exhaustiva, y se ha reconocido como fenmeno importante la presencia de inflamacin de la va area, no existe claridad de cuales seran los mecanismos ms importantes en este proceso. Se ha descrito la importancia que podra tener la infeccin por VRS en gatillar inflamacin de tipo neutroflica a diferencia de la eosinoflica, caracterstica del asma. Esto ha motivado a muchos investigadores en el mundo a buscar aquellos mediadores que pudieran jugar un rol protagnico en la etapa aguda de la infeccin, pero todava no existe claridad al respecto. El tratamiento de la bronquiolitis por VRS del nio hospitalizado se ha orientado a detener la progresin de los hallazgos patolgicos que ocurre en la va area, es decir, obstruccin bronquial e inflamacin principalmente. La utilidad de los antiinflamatorios (corticoesteroides) ha sido objeto de gran controversia. Inicialmente, los resultados de los corticoesteroides en bronquiolitis por VRS en animales fueron muy optimistas, corroborando la importancia de la inflamacin en este modelo. Sin embargo, la mayora de los estudios realizados en humanos no han logrado demostrar utilidad de los corticoesteroides sistmicos en la fase aguda de bronquiolitis por VRS. Estudios de metanlisis realizados en este tiempo muestran resultados contradictorios. En un metanlisis realizado por Garrison y colaboradores se ejecut una bsqueda de todos los estudios que comparaban corticoesteroides y placebo en la fase aguda de bronquiolitis. Se seleccionaron 5 estudios (n: 347 pacientes) cuyos principales indicadores fueron: estada en el hospital, das con sntomas y puntaje clnico. El anlisis final concluye que existe una diferencia favorable de -0.43 das en el grupo tratado comparado con el placebo que resulta ser significativo. Sin embargo, uno de los estudios, incluy pacientes de mayor gravedad (ventilacin mecnica) cuyas estadas se escapaban claramente del promedio de bronquiolitis, y que produjeron una desviacin importante de los das de estada en el hospital. Este estudio pudiera
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justificar el uso de esta droga en pacientes graves en UCI, donde puede tener mayor indicacin, cosa que los autores discuten en forma bastante clara, pero no justifica su utilizacin en los dems pacientes hospitalizados. En el anlisis de subgrupos no fue posible encontrar estas diferencias en das de hospitalizacin. En la revisin Chocrane realizada por Patel y colaboradores se llev a cabo una nueva seleccin de 13 estudios (n:1198) que compararon placebo y corticoesteroides y se encontr la misma diferencia que en el metanlisis previo, pero sin alcanzar poder estadstico. Esta revisin presenta un nmero mayor de pacientes y en el anlisis de subgrupos (menores de 12 meses, pacientes con bronquiolitis slo VRS y primer episodio de sibilancias) las comparaciones tampoco alcanzaron poder estadstico. En conclusin, el uso de corticoesteroides tiene escaso fundamento como tratamiento de rutina para la bronquiolitis por VRS y la excepcin la constituye la forma grave de manejo en UTI con ventilacin mecnica. En esta misma lnea de tratamiento antiinflamatorio se ha investigado el rol que presentan las citoquinas proinflamatorias y los leucotrienos en bronquiolitis por VRS. En un estudio realizado por Bisgaard, se insina una potencial respuesta al tratamiento con el uso de montelukast (inhibidor de leucotrienos) en pacientes menores de 30 meses con su primer episodio de bronquiolitis por VRS. En este estudio el sntoma tos present una significativa mejora en el grupo tratado versus el con placebo, pero no hubo diferencias en otros parmetros clnicos. Esta respuesta se intent validar a travs de un estudio multicntrico cuyo principal parmetro de medicin fue estada en el hospital, sin embargo los resultados de este estudio no se han dado a conocer en forma oficial. De momento no es posible concluir que los inhibidores de leucotrienos sean una alternativa teraputica en bronquiolitis por VRS. Recientemente se ha estudiado la importancia de superxidos en la inflamacin de clulas epiteliales por VRS y el bloqueo de seales de transduccin por medio del uso de antioxidantes como posibles mediadores importantes en la inflamacin de bronquiolitis VRS. Con esta idea se realiz un estudio en modelo animal donde se encontr que la situacin de productos de peroxidacin lipdica se altera en aquellos ratones expuestos a la enfermedad por VRS, y que el uso de antioxidantes logr disminuir la gravedad clnica de aquellos protegidos y disminuy las citoquinas mediadoras de infeccin y dao pulmonar agudo. Frente a estos resultados nuevamente
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Manejo clnico del paciente hospitalizado por VRS: Rol de los antiinflamatorios
debemos tener cautela por cuanto en la infeccin por VRS el comportamiento del humano no necesariamente es reflejo de los modelos animales. En resumen, los avances recientes permiten entender mejor el panorama respecto de los mecanismos en inflamacin involucrados en bronquiolitis, pero no han logrado ofrecer un tratamiento farmacolgico especfico que tenga resultados significativos en la prctica clnica.
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Infeccin respiratoria baja por VRS: Mitos y realidades

Dr. Ramiro Gonzlez
Pediatra Broncopulmonar Clnica Las Condes
La severidad de las infecciones por virus respiratorio sincicial (VRS) en lactantes vara de subclnica o infeccin respiratoria alta leve, a una afeccin respiratoria baja grave que puede requerir hospitalizacin, manejo en cuidado intensivo y eventualmente ser causa de muerte. Algunos nios son mas propensos que otros a una evolucin mas severa de la enfermedad, lo que parece estar determinado por una compleja interaccin de factores entre los cuales lo mas determinantes son la corta edad, el antecedente de prematurez, la presencia de enfermedad pulmonar crnica y cardiopatas congnitas. Tambin existe alguna evidencia de que factores ambientales, regionales y tnicos pueden influir. El serotipo del virus no parece modificar el cuadro clnico, pero si la carga viral, que es mayor en los casos graves. Esta mayor carga viral puede ser consecuencia del inoculo o de la incapacidad del husped para limitar la replicacin viral y confinarla a la va area superior, lo que a su vez puede explicarse por su respuesta inmune e inflamatoria. De hecho los estudios para identificar los mecanismos biolgicos, que expliquen la gran variabilidad del curso clnico, parecen demostrar que polimorfismos que ocurren en forma natural en genes que determinan la respuesta inflamatoria, influyen en la severidad del cuadro. La expresin clnica de la infeccin va a depender de distintas combinaciones de edema, inflamacin, hipersecrecin y broncoespasmo, que se den en un paciente. Estas estn determinadas por los factores ya mencionados, de modo que la enfermedad por VRS se presenta con un espectro de cuadros clnicos. El distress es uno de ellos y suele verse en prematuros con antecedentes de displasia broncopulmonar. En otros casos, especialmente lactantes menores, encontramos neumonas de distinta gravedad. Los mecanismos patognicos del distress pueden tener relacin con la propiedad del VRS de inactivar la bomba de sodio, con la mayor permeabilidad de la circulacin pulmonar de los pacientes con displasia y con prdida de actividad del surfactante, lo que tambin podra estar implicado en las formas ms severas de neumona. Esto podra explicar los resultados promisorios que se han tenido con el uso de surfactante en estas situaciones. Los episodios obstructivos, se manifiestan por un predominio de sibilancias y la asociacin con crepitaciones puede reflejar cierre de la va area pequea o un cuadro mixto, en el que coexisten obstruccin, neumona y atelectasia, como parecen demostrarlo los escasos estudios de funcin pulmonar que existen durante el episodio agudo y que muestran en algunos casos patrones obstructivo y restrictivo.
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Por mucho tiempo la atencin de los investigadores y clnicos se ha centrado en la primoinfeccin o bronquiolitis, que es definida de manera diferente por distintos autores; para algunos las sibilancias son parte del cuadro, mientras que para otros son las crepitaciones el elemento clnico principal. As mismo el agente etiolgico puede o no ser VRS o cualquier virus respiratorio, dentro de los cuales actualmente se le da mucha importancia al rinovirus. Estos hechos mas las distintas situaciones en los que se ha evaluado la respuesta a los tratamientos (UCI, hospitalizados, SU, nivel primario), lo heterogneo de los pacientes, la falta de mtodos sencillos para medir la funcin pulmonar en el paciente agudo, han conducido a un panorama en el que en algunos pases se use solo tratamiento de sostn, mientras que en otros como el nuestro, los B2 y los corticoides son usados ampliamente en la prctica diaria. El momento en el que se usen las distintas terapias es clave, ya que de acuerdo a lo que se sabe de la biologa de la infeccin por VRS, los fenmenos inflamatorios ocurren muy precozmente y rpido en el curso de la enfermedad, incluso antes de que se alcance el peak de la replicacin viral. Esto puede explicar los buenos resultados conseguidos en el programa de IRA, en el que a pacientes ambulatorios se le aplican terapias intensivas, en un momento de la enfermedad en el que los cambios an no son tan severos y no se ha producido un cierre importante de la va area. En etapas mas avanzadas asociadas a falla respiratoria, los beneficios que se puedan observar con el uso solo de B2 o solo de corticoides es esperable que sean modestos y que no se demuestren en todos los pacientes. As parecen corroborarlo algunos estudios de funcin pulmonar, hechos en pacientes hospitalizados o en ventilacin mecnica, en los que se demuestra que solo un grupo de ellos responde a los broncodilatadores y que esto no se ve en los casos con componente restrictivo. Con el anlisis de sonido se han obtenido hallazgos similares. Hay pocos estudios que evalen el uso conjunto de B2 y esteroides en esquemas similares a los usados en crisis de asma grave. El uso de terapias mas agresivas podra evitar ingresos a UCI y uso de apoyo ventilatorio. Esto ha sido la experiencia de nuestro hospital con el uso de B2 en infusin EV. continua y corticoides, en lactantes en riesgo de requerir conexin a respirador. Otro punto fundamental en relacin al uso de B2, tiene que ver con la forma de administracin. Un estudio con (99m) Tc-albuterol, que evalu mediante Cinti- grafa el deposito pulmonar, muestra que solo el 0.6% de una nebuNEUMOLOGIA PEDIATRICA
178 lizacin alcanza la zona perifrica en lactantes con bronquiolitis. De acuerdo a esto los B2 deberan administrarse en aerosoles superfinos. Dos publicaciones recientes muestran el xito del uso de solucin salina al 3% y epinefrina. Quizs lo ms relevante de estos estudios, es que el mtodo de administracin, fue con un sistema que genera un aerosol con partculas de 1 micrn de masa media. Por ltimo el uso del BIPAP aparece como una alternativa de tratamiento eficaz incluso en pacientes con hipercapnia, lo que hace pensar que su uso mas precoz pude evitar la progresin a situaciones de mayor gravedad. Es posible que ambas posiciones, llevadas a su extremo, tratar y no tratar, tengan mitos y que la realidad est en lo que observamos en nuestros pacientes.
Infeccin respiratoria baja por VRS: Mitos y realidades
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Manejo epidemiolgico de los brotes de VRS

Dr. Pedro Astudillo
Neumlogo Pediatra Jefe Unidad de Salud Respiratoria, Ministerio de Salud Jefe Servicio de Pediatra, clnica INDISA
Las enfermedades respiratorias constituyen la causa ms importante de hospitalizacin en menores de 5 aos (35,4% en 2004). De ellas, destacan las infecciones virales, especialmente el virus respiratorio sincicial (VRS), que representa las tres cuartas partes de los hallazgos de virus respiratorios en Chile. Se estima que 240.000 nios menores de 2 aos se infectan con VRS cada ao, requiriendo hospitalizacin aproximadamente el 2% de ellos ( 4800 egresos), situacin que se presenta en forma estacional en los meses de invierno, perodo en el que los virus concurren junto a otros factores de riesgo como el fro y la contaminacin atmosfrica. El VRS se presenta en brotes epidmicos, cuyo peak coincide cada ao exactamente con el ms alto nivel de hospitalizaciones peditricas. Durante este perodo, se tensiona al mximo la red asistencial, en especial por el alto requerimiento de camas hospitalarias en los Servicios de Pediatra de la regin metropolitana. Anualmente se calcula que se hospitalizan aproximadamente 5.000 menores de 2 aos por IRA baja debida a VRS en Chile. Una alta proporcin de estas hospitalizaciones ocurre en la regin metropolitana. Dado que la mayor parte de dichas hospitalizaciones ocurren en un plazo no mayor de 3 meses, se produce una gran demanda de camas, que sobrecarga y tensiona al sistema de salud, tanto pblico como privado. Durante el perodo peak de VRS, los ingresos diarios a camas peditricas por causa respiratoria superan el nmero de 100 en los hospitales de Santiago, habindose alcanzado la cifra record de 168 en un da, en julio de 2004. CAMPAA DE INVIERNO Para abordar este importante problema epidemiolgico, el Ministerio de Salud desarrolla desde el ao 1994 una estrategia denominada Campaa de Invierno, destinada a focalizar esfuerzos en el perodo peak de enfermedades respiratorias. Esta estrategia tiene 2 vertientes fundamentales: a) una lnea preventiva y de comunicaciones, que incluye vacunacin antiinfluenza y mensajes a la poblacin a travs de medios masivos, destinados a prevenir factores de riesgo y a reconocer gravedad de las infecciones respiratorias, y b) un componente asistencial, que consiste en el refuerzo estacional de todos los niveles de atencin, con el foco puesto en Servicios de Urgencia y sobre todo en camas hospitalarias, tanto bsicas como de cuidados crticos.
CRONOGRAMA DE LA CAMPAA DE INVIERNO Cada ao, la Campaa se inicia en el mes de enero con la elaboracin de planes por parte de los Servicios de Salud, los que son evaluados a nivel del Ministerio por la Unidad de Salud Respiratoria, transfiriendo a los Servicios los recursos requeridos para ejecutar dichos planes, en el marco del presupuesto de la Campaa. Paralelamente, se elaboran escenarios epidemiolgicos predictivos sobre la probable situacin que afectar al pas; estos escenarios se construyen sobre la base de los antecedentes epidemiolgicos de los aos anteriores en el pas, la informacin del invierno del hemisferio norte y las probables condiciones de temperatura, pluviometra y contaminacin del prximo otoo-invierno. Estos escenarios se discuten con el Subsecretario de Redes Asistenciales, a fin de implementar las medidas necesarias para hacerles frente. En el mes de marzo, se inicia la vacunacin antiinfluenza, que normalmente alcanza alta cobertura en los grupos de riesgo. En la parte asistencial, los meses de abril a junio se caracterizan por una fuerte demanda asistencial ambulatoria, traducida en una gran sobrecarga en atencin primaria y Servicios de Urgencia. Esta alta demanda ambulatoria, se debe a la circulacin de virus influenza. Posteriormente, generalmente a contar de la 2 quincena de junio, se inicia el brote anual de VRS, debiendo adaptarse toda la red hospitalaria peditrica para pacientes respiratorios, suspendindose la ciruga electiva e implementando todas las camas con oxgeno. Esta reconversin de camas tambin ocurre en las unidades paciente crtico. Esta transformacin de los hospitales peditricos y Servicios de Pediatra en hospitales respiratorios es una estrategia nica, que no tiene reportes en otros lugares del mundo y ocurre generalmente hasta fines del mes de agosto, perodo en que toda la red asistencial vuelve a la normalidad. Todo el esfuerzo asistencial es apoyado simultneamente por la campaa de comunicaciones. Permanentemente, desde su inicio, la Campaa de Invierno es apoyada por un completo sistema de vigilancia epidemiolgica, que permite anticipar, con una antelacin de 1 a 2 semanas, los momentos claves de la Campaa, permitiendo organizar y gestionar ptimamente la red asistencial. PRINCIPALES RESULTADOS Desde hace varios aos, todos los nios que requieren hospitalizacin en el marco de la Campaa de Invierno, logran ser hospitalizados, aunque en el perodo de alta demanda,
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180 deben esperar, a veces horas, hasta acceder a una cama. Esto conduce al principal resultado de impacto, como es la cada de la mortalidad infantil por neumona, desde una tasa de 2.39 por 1000 RNV en 1990 a una de 0.19 por 1000 RNV en 2007, lo que significa una cada de 92.2%, constituyendo el mejor resultado sanitario de los ltimos 20 aos en Chile.
Manejo epidemiolgico de los brotes de VRS
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Programa de profilaxis VRS en nios con displasia broncopulmonar en Atencin Primaria de Salud
Dr. Francisco Prado
Pediatra Broncopulmonar Unidad Salud Respiratoria, Ministerio de Salud Subsecretaria de Redes
DEFINICIN DEL PROBLEMA Existe una alta proporcin de enfermedades respiratorias agudas bajas (IRAB) que motiva anualmente el establecimiento de la Campaa de Invierno destinada a fortalecer las estrategias resolutivas en la Red Asistencial. Los pacientes ms vulnerables son los extremos de la vida, principalmente aquellos pacientes con enfermedades pulmonares crnicas, las cuales en la primera infancia, se relacionan fuertemente a secuelas respiratorias de la prematurez. Este grupo de lactantes tiene mayor riesgo de requerir cuidados especiales y monitorizacin permanente. Para esto, los pacientes deben ser ingresados a camas crticas, obligando en muchos casos a altos costos por la necesidad de comprar servicios en clnicas privadas. Una estrategia de prevencin especfica permitira mejorar los indicadores sanitarios y ahorrar una importante suma de recursos. En nuestro pas nacen anualmente (Anuario INE MINSAL 2004) 259.069 nios. De ellos, alrededor de un 1% (2565) son menores de 1500 g o tienen < de 32 semanas de edad gestacional, con una prevalencia variable de displasia broncopulmonar (DBP) de 20 a 60% en nios con PN de 1500 1000 g o < de 1000 g respectivamente (Guas GES). La necesidad de oxigenoterapia prolongada (> 36 semanas ) es variable segn el peso de nacimiento y puede ir desde el 10% (1250 - 1500 g) al 35 % en < de 1000 g. De estos nios un 10% requiere oxigenoterapia ambulatoria durante el primer ao de vida. Todos ellos tienen cobertura por el Programa Nacional de Oxigenoterapia Ambulatoria. Cerca del 50% de los pacientes se encuentra en la Regin Metropolitana (Anexo A). Los prematuros abordados en el Plan de Acceso Universal con Garantas Explcitas (PN menor a 1500 g o menores de 32 semanas de edad gestacional) corresponden a dos tipos de pacientes, primero aquellos con DBP sin oxigenoterapia ambulatoria y segundo, los nios con enfermedad pulmonar crnica o DBP con oxigenoterapia ambulatoria. Este ultimo grupo tiene significativo mayor riesgo de desarrollar una por IRAB grave por Virus Respiratorio Sincicial (IRAB - VRS), siendo el grupo que concentra los mayores costos e impacto social. Estos dos grupos de lactantes prematuros tienen una alta tasa de readmisin durante los primeros 2 aos de vida (50%), causada hasta en el 30% de los casos por IRAB ISSN 0718-3321
VRS, obligando a hospitalizaciones no menores de 5 das en unidades peditricas de cama crtica (UCIP/ Unidad de Intermedio), generalmente por insuficiencia respiratoria aguda que requieren ventilacin mecnica invasiva en no menos del 10% de los pacientes ingresados. La ventilacin mecnica invasiva tiene implcito el riesgo secundario a establecer una va area artificial (tubo endotraqueal) aumentando las posibilidades de infeccin intrahospitalaria, dao secundario irreparable de la va area (estenosis subgltica adquirida), dao pulmonar crnico y enfermedad pulmonar obstructiva. Tambin es posible el dao cerebral por hipoxia o apneas preferentemente en nios con injurias anteriores. Todas estas condiciones limitan severamente en el nio la calidad de vida durante la infancia, posiblemente adolescencia y adultez. Con relacin al costo directo de estas hospitalizaciones para el sector pblico de salud, la Unidad de Respiratoria de MINSAL, estima que la hospitalizacin de los pacientes peditricos a los cules va dirigido este programa, considerando la frecuencia de das de estada mencionados y valorizando slo el da cama critica en Unidades de Cuidados Intensivos - UCI en $190.000 diarios tiene un costo mnimo de $ 1.000.000 en el sistema pblico. Los costos relacionados a la ventilacin mecnica y otras prestaciones pueden elevar considerablemente esta cifra, ms an de ser necesario comprar servicios en el extrasistema, situacin posible en Campaa de Invierno. Las desventajas que las hospitalizaciones por IRAB - VRS conllevan para estos pacientes, sus familias y para el sector pblico se resumen en: Mayor taza de hospitalizacin utilizando preferentemente camas crticas (Intensivo e Intermedio), fundamentalmente durante la campaa de invierno. Mayor taza de mortalidad (> al 5%, para una tasa referencial no mayor del 1% de los hospitalizados sin factores de riesgo ) y complicaciones pulmonares y extrapulmonares. Deterioro de la calidad de vida de estos nios y sus familias prolongando la condicin de pacientes con enfermedad pulmonar crnica y requerimientos de tecnologas especiales en domicilio (oxigenoterapia ambulatoria, ventilacin mecnica domiciliaria) durante los primeros aos de la infancia. Aumento del riesgo de morbimortalidad durante los 2
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Tabla 1.- PREVENCIN DE LA INFECCIN POR VRS Recomendaciones AAP (American Academy of Pediatrics) Prematuros 28 semanas Prematuros 29 a 32 semanas Prematuros 32 a 35 semanas Nios con DBP Nios con Cardiopata Congnita Hemodinmicamente significativa Hasta los 2 aos
Hasta los 12 meses de edad
Hasta los 6 meses de edad al inicio estacin VRS.
Hasta los 6 meses de edad al inicio estacin VRS con 2 ms factores de riesgo adicionales
Hasta los 2 aos, en tratamiento ltimo 6 meses con O2, broncodilatadores
primeros aos de vida y aumento de la prevalencia de asma en la primera infancia. Aumento de la presin social sobre el sistema pblico, por las familias, entorno y los medios de comunicacin. Separacin del nio y su familia con deterioro en su desarrollo psicomotor y serios trastornos en la dinmica familiar y social. Aumento del costo social por perdida de aos de vida ajustados por calidad (QALYS o quality-adjusted life years) No obstante conocer que la principal causa de morbimortalidad en estos nios altamente vulnerables se relaciona al VRS, actualmente slo existe cobertura de inmunizacin desde los primeros 2 meses de vida con vacuna conjugada antineumoccica a seis valencias y vacuna antigripal en los mayores de 6 meses de edad. La cobertura con anticuerpos monoclonales anti VRS se encuentra disponible en nuestro pas desde hace varios aos sin existir estudios disponibles de costo efectividad. Las controversias que han limitado su indicacin extendida han sido ampliamente abordadas en literatura mdica, relacionas principalmente por la ausencia en la dcada de los 90 de este tipo de estudio (1) . Los pacientes mencionados suman la totalidad de la poblacin objetivo con enfermedad pulmonar crnica o DBP broncopulmonar (DBP) , dentro del sistema pblico, con mayor riesgo de enfermar y morir por IRAB - VRS, sin que hasta la fecha haya una solucin programada, sistemtica y regular determinando una marcada inequidad con aquellos beneficiarios de salud del sistema privado que puedan costear esta intervencin preventiva disponible sin restricciones en nuestro pas. En la Gua GES para DBP (www.minsal.cl) se hacen recomendaciones genricas de prevencin de la morbimortalidad en los 2 primeros aos de vida. Sin incluir recomendaciones especficas de profilaxis para el VRS. Luego de esta publicacin, la informacin cientfica disponible ha motivado su inclusin en diferentes guas clnicas internacionales(2,3). La Tabla 1, resume las recomendaciones de la Academia Americana de Pediatria (AAP)(1).
JUSTIFICACIN DEL PROGRAMA El avance de la medicina en nuestro pas, como el desarrollo de las Unidades de Neonatologa y el aporte de programas nacionales (surfactante, IRA, y oxigenoterapia ambulatoria), han permitido mejorar la sobrevida en forma creciente de los prematuros < de 32 semanas de edad gestacional. No obstante, la alta tasa de reingreso durante los 2 primeros aos de vida, se traduce en un mayor riesgo de hospitalizacin, ventilacin mecnica, letalidad y complicaciones respiratorias en la infancia temprana y tarda. Por otra parte, la profilaxis con anticuerpos monoclonales anti VRS ha demostrado disminuir las tasas de hospitalizacin en un 50% en los nios con factores de riesgo como DBP , prematuros menores de 35 semanas y lactantes con cardiopata congnita. En los pases desarrollados y en prematuros menores de 32 semanas de EG se logro disminuir la tasa de hospitalizacin por IRAB-VRS en 50% (10 a 5%)(4), llegando incluso al 70% con una admisin del 4% en el reporte de la red de seguimiento espaol(7). Esta disminucin promedio fue mayor en los prematuros sin DBP. En los pases latinoamericanos la tasa de hospitalizacin durante el primer ao de vida es significativamente mayor(20 a 30%), en Argentina los anlisis de costo efectividad considerando una reduccin hipottica de la tasa hospitalizacin (78% para los nios sin DBP y 39% para los nios con DBP) incorporando diferentes grupos de riesgo sealan un NNT para impedir una hospitalizacin significativamente menor (4 a 7) al haber nios menores de 10 aos y pobre escolaridad materna comparada con la identificada en pases desarrollados (NNT=16)(4). En Chile en un seguimiento de 10 aos (1994-2004) en la Regin Metropolitana (SSMC) se identifico como factor de riesgo la dependencia de oxigeno. An cuando las tasas de hospitalizacin por causas respiratorias disminuyeron casi en un 50% (67% - 26%), se logro identificar al VRS en 22% de las hospitalizaciones por IRAB. Esta tasa de hospitalizacin aumenta significativamente en los nios con PN menor de 1000 gr. (Datos SSMC). Existen 2 publicaciones internacionales recientes que demuestran costo-efectividad en la profilaxis en contra de
Prado F.
183 Tabla 2.- Criterios de ingreso para profilaxis VRS. Lactante menor de 2 ao con: DBP Oxigenodependiente (ingresado o propuesto al Programa de Oxigeno Ambulatorio)
IRAB - VRS en nios con alto riesgo en las poblaciones anteriormente sealadas desde la perspectiva de los sistemas de salud con efectos clnicos y de costo positivos que se podran prolongar ms all de la temporada de VRS incluida en la profilaxis(5,6). La profilaxis pasiva con anticuerpos monoclonales anti glicoproteina F del VRS, disminuye significativamente los costos directos e indirectos al disminuir las hospitalizaciones por IRAB - VRS en los pacientes altamente susceptibles. Los estudios de costo efectividad, medida en funcin de los aos de vida ajustados por calidad (AVAC) ganados o QALYS (quality-adjusted life years), en distintos escenarios han demostrado una efectividad creciente para los sistemas de salud (redes sanitarias) desde una perspectiva socialmente aceptable. A travs del programa propuesto se pretende aumentar la capacidad resolutiva de la red asistencial entregando medidas de prevencin especificas para la poblacin de prematuros ms susceptible de enfermar y morir por IRAB - VRS. Pacientes con riesgo de enfermedad grave o potencialmente mortal por VRS: Nios prematuros (<35 semanas de gestacin), Mayor riesgo a menor edad gestacional. Nios con enfermedades pulmonares crnicas: DBP , Fibrosis qustica. Nios con cardiopatas congnitas. Nios inmunocomprometidos. Factores de riesgo que facilitan la infeccin: Hermanos en edad escolar. Pobre escolaridad materna. Guarderas. Contaminacin ambiental, tabaquismo. Ausencia lactancia materna o menor a 3 meses. Menor 10 semanas al momento temporada VRS. EL OBJETIVO Consiste en disminuir los costos directos por hospitalizacin relacionados con IRAB - VRS para el sistema de salud pblico (MINSAL) y los costos indirectos derivados por la asociacin de sibilancias a repeticin y asma en la primera infancia con un apropiado efecto costo-efectividad. El Programa consiste en la administracin mensual de Palivizumab intramuscular en forma ambulatoria durante la temporada VRS como estrategia complementaria a la Campaa de Invierno en 100 prematuros con DBP menores de 2 aos incluidos en el Programa de Oxigenoterapia Ambulatorio, cifra que corresponde a la totalidad de nios prematuros con mayor riesgo de enfermar y morir por IRAB - VRS, segn
catastro efectuado por el Programa IRA del Minsal (2007, datos del Registro del Programa Chileno de Oxigenoterapia Ambulatoria). Durante la campaa de invierno 2008 se entregara profilaxis a 40 nios con DBP < de 1 ao y , dependientes de oxigenoterapia. COBERTURAS En virtud de los anlisis de costo efectividad en poblaciones con riesgos sociales similares a los nuestros (Argentina Espaa) y considerando que independiente del nivel de desarrollo de los pases el grupo de mayor riesgo de enfermar y morir son los lactantes con DBP menores de 2 aos y , dependientes de oxigeno se platea como grupo target para profilaxis VRS en este piloto a los nios con las caractersticas sealada en la tabla 2.
PRESTACIONES ENTREGADAS POR EL PROGRAMA PROFILAXIS Se utilizar profilaxis pasiva con anticuerpos monoclonales humanizado contra la glicoproteina F del VRS, producto comercial Palivizumab. Caractersticas del Producto: SYNAGIS (Palivizumab) Palivizumab es el primer anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 (inmunoglobulina) diseado para prevenir la infeccin por VRS. Este anticuerpo monoclonal humanizado se obtiene a travs de ingeniera gentica (95% de secuencias aminoacdicas humanas y en un 5% de secuencias aminoacdicas murinas). Palivizumab es un anticuerpo que se une a la protena F del VRS. Palivizumab bloquea la fusin del VRS con los receptores de las clulas. Palivizumab reduce la actividad viral y la transmisin del virus entre clulas. Palivizumab est indicado para la prevencin de la enfermedad respiratoria grave baja causada por el VRS en pacientes peditricos de alto riesgo de enfermedad por VRS.
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L a seguridad y la eficacia fueron establecidas en lactantes con DBP lactantes con historia de prematurez (35 , semanas o menos de edad gestacional), y nios con cardiopata congnita hemodinmicamente significativa. PRESENTACIN Viales de 50 100 mg. de polvo liofilizado. Cada vial tiene suficiente producto para cubrir las necesidades de: - Un nio de 6.6 Kg. de peso durante un mes (100 mg). - Un nio de 3.3 Kg. de peso durante un mes (50 mg). DOSIFICACIN 15 mg/Kg peso (administracin en sus domicilios). Vida media de 30 das, por lo que su dosificacin es una vez al mes. La primera dosis se administra antes del inicio de la temporada del VRS en la comunidad, y las dosis sucesivas a intervalos mensuales hasta fin de temporada. (mximo 5 dosis). La primera dosis idealmente debe ser administrada 3 das antes del alta de neonatologa. SERVICIO COMPLEMENTARIO (FULL SERVICE) Servicios Adicionales asociados a la venta del producto: Despacho oportuno del producto al lugar donde se realizar la inmunizacin. Manejo de base de datos de pacientes (sofware de registro y anlisis estadstico). Manejo logstico: Chequeo del listado de pacientes que deben recibir Synagis: - Chequeo de los datos del paciente. - N de dosis que corresponde recibir. - Fecha de inmunizacin. - Telfono de contacto. Chequeo del n de viales disponibles para asegurar que todos los pacientes puedan recibir su dosis. Material de apoyo en la jornada de inmunizacin: - Ficha paciente. - Tarjeta de control de inmunizacin. - Ficha para registro de nuevos pacientes. - Ficha para registro de pacientes en dosis subsiguientes. - Ficha para registro de asistencia (cumplimiento)
Asesora y atencin telefnica personalizada a los padres o representantes de los pacientes. Entrega de material de apoyo para padres. Contacto telefnico con los padres de los pacientes 2 das antes, para recordar la fecha de la prxima inmunizacin. Inmunizacin en el domicilio. Enfermera coordinadora de seguimiento.
Anexo A.- Distribucin nios < 2 aos con Displasia Broncopulmonar con oxigeno domiciliario Servicio Salud Metro Central Metro Norte Metro Occidente Metro Sur Metro Sur Oriente Metro Oriente Hospital Josefina Martinez Total Nios con Displasia menor 1 ao 10 8 7 12 19 9 2 67 Nios con Displasia menor 2 aos 13 9 7 15 22 11 5 83
Fuente: Programa Nacional de Oxigeno Ambulatorio, sobre un total de 226 pacientes a julio 2007.
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Estudio de costo-efectividad de la profilaxis VRS en Chile

Dra. Mara Anglica Palomino(1), Dr. Francisco Prado(2), E.U. Pamela Salinas(3), Dra. Mnica Morgues(1), Dr. Pedro Astudillo(3)
1. Universidad de Chile. Ministerio de Salud 2. Pontificia Universidad Catlica de chile 3. Ministerio de Salud
La eficacia del palivizumab en la severidad de la enfermedad por virus respiratorio sincicial (VRS) en prematuros y displasia broncopulmonar (DBP) ha sido bien demostrada(1); sin embargo, los costos asociados a la profilaxis en Chile no se conocen claramente. El Ministerio de Salud (MINSAL) comenzar un programa piloto de profilaxis de VRS con palivizumab en 40 prematuros portadores de DBP con dependencia de oxgeno en el rea sur oriente de Santiago en abril del 2008. Los estudios de costo-efectividad son esenciales para establecer el real valor de la intervencin con medidas teraputicas y preventivas. Esta es una pregunta muy importante de resolver, por lo tanto debemos disponer de informacin para realizarlo y as extender el programa a otros nios en riesgo. Proponemos un estudio de seguimiento de 2 cohortes de prematuros portadores de DBP con el fin de obtener datos reales actualizados para realizar un estudio de costo-efectividad y evaluar la eficiencia de la intervencin con palivizumab (Abbott, Synagis) en prematuros con DBP en alto riesgo de infeccin grave por VRS. OBJETIVOS ESPECFICOS 1. Identificar lactantes en riesgo al inicio de la estacin de VRS, que en Chile va desde Mayo a Septiembre(2,3,4,5). 2. Identificar 40 prematuros con DBP en oxgeno ambulatorio, menores de un ao de edad en profilaxis con Synagis en 2 hospitales regionales de Santiago (Padre Hurtado y Stero del Ro), designados por MINSAL para la realizacin de la profilaxis (programa piloto nacional). 3. Se identificarn 30 pacientes controles, consistentes en prematuros con DBP con oxgeno ambulatorio atendidos en las 6 restantes instituciones de Santiago. Todos los centros atienden nios con condiciones socio-demogrficas semejantes. 4. Se realizar seguimiento de pacientes en riesgo de una infeccin severa por VRS, de manera de iniciar la profilaxis inmediatamente previo al inicio de la temporada de VRS y durante ella. 5. Obtener datos de los centros involucrados y aplicar
un cuestionario breve a los padres, con el fin de caracterizar los casos y controles en relacin a historia mdica y aspectos socio-demogrficos. 6. Entrenar a los padres de los prematuros con DBP en relacin a la infeccin por el virus y entregar material educativo preparado especialmente para ello, tanto al inicio como durante la temporada de VRS en casos y controles. 7. Evaluar el impacto de Synagis en relacin a las tasas de hospitalizacin por infeccin respiratoria baja (IRAB) por VRS. 8. Evaluar el impacto de Synagis en tasas de hospitalizacin a unidades de cuidados intensivos por IRAB por VRS. 9. Evaluar el impacto del Synagis en la morbilidad a 1 aos y mortalidad por IRAB por VRS 10. Obtener datos reales en forma prospectiva en una epidemia determinada con el fin de confirmar la hiptesis de que la intervencin con Synagis en prematuros con DBP es costo-efectiva en Chile (prximo estudio). 11. Los casos tendrn una disminucin de la incidencia de IRAB por VRS. Los costos asociados a la profilaxis con Synagis sern menores que los costos asociados a las hospitalizaciones en los controles. ANTECEDENTES Y FUNDAMENTOS DE LA HIPTESIS Las infecciones respiratorias agudas (IRA) representan un problema de salud pblica importante en todo el mundo. Las IRAB - neumonas y bronquitis obstructivas - son la principal causa de hospitalizacin en lactantes, especialmente durante las estaciones fras, y son la primera causa de mortalidad en nios entre 1 mes y 4 ao(6-8). Los virus respiratorios son los responsables de ms del 60% de las IRA en la poblacin peditrica. Se han descrito cinco grupos de virus responsables de las hospitalizaciones en lactantes y nios: VRS, adenovirus (AD), para influenza, influenza y metaneumovirus humano(2,9). Varios estudios han establecido las caractersticas clnica y el impacto epidemiolgico del VRS y AD, siendo el VRS la causa principal(3,10-13). Casi todos los nios se infectan con el VRS durante los 2 primeros aos de la vida(14). Generalmente la infeccin se
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186 presenta como una infeccin respiratoria alta leve, pero hasta el 2% de los lactantes requiere ser hospitalizado en el rea norte de Santiago(2). La epidemia de VRS ocurre cada ao y es responsable del 50 a 80% de las hospitalizaciones durante el invierno. El promedio de duracin de las epidemias durante el invierno va entre 3.5 y 5.5 meses y se extienden entre mayo y septiembre en Chile(2,3,4,5). Hemos descrito 2 tipos de epidemias en nuestro pas, que aparecen ao por medio: una de inicio precoz y se extiende por 3 meses y la otra comienza ms tarde y dura 5.5 meses(2) En pacientes con enfermedades de base, tales como DBP o enfermedad pulmonar crnica del prematuro, cardiopatas congnitas y prematurez, la bronquiolitis o neumona por VRS puede transformarse rpidamente en una enfermedad severa y requerir hospitalizaciones prolongadas y muertes(16,17,18) . Se ha demostrado que los prematuros hospitalizados por una infeccin por VRS requieren 50% ms de cuidados en unidades especializadas, tres veces ms de uso del recurso kinesilogo, y se hospitalizan 8 veces ms frecuentemente en el perodo de seguimiento post alta por enfermedades respiratorias y tienen 5 veces ms riesgo de morir(19,20). En Chile, la hospitalizaciones por infeccin por VRS en 75 lactantes con DBP nacidos entre 1995 y 2001 en el rea norte de Santiago y seguidos por 2 aos fue de 21%(21). Los pacientes portadores de DBP estn tambin en riesgo de infecciones por adenovirus nosocomial que son ms severas y fatales. En nuestra cohorte de pacientes la tasa de mortalidad durante el seguimiento fue de 7%, no asociado al VRS directamente, pero si al motivo de hospitalizacin que facilit la adquisicin de la infeccin intrahospitalaria por adenovirus. En la cohorte de Sampalis en Canad, la mortalidad global fue de 8.1% versus 1.6% en los lactantes hospitalizados por una IRAB no VRS, excluyendo el evento ndice(20). Los prematuros que presentan una bronquiolitis por VRS precozmente en la vida tienen mayor riesgo de sibilancias recurrentes.(23) Recientemente un estudio sugiere que la prevencin de la infeccin por VRS con palivizumab puede reducir las sibilancias recurrentes en lactantes prematuros24. En nuestro seguimiento de prematuros con displasia broncopulmonar en el rea norte de Santiago durante 2 aos se encontr la presencia de al menos un episodio de sibilancias en 53% y de atelectasias crnicas en 22%. Las atelectasias son tambin una complicacin frecuente de la IRAB por VRS que demanda kinesioterapia respiratoria. El manejo de la DBP en Chile est estandarizado de acuerdo a normas nacionales (GES) Los pacientes reciben la vacuna antigripal y antineumoccica. La prevencin del VRS se basa en la educacin de los padres sobre la importancia de reducir la exposicin del nio a la infeccin y la profilaxis pasiva. Desde 1996 existe disponible la immunoglobulina endovenosa (RSV-IGIV)(24,25) y los anticuerpos monoclonales humanizados preparados sobre la glicoprotena F del VRS (palivizumab, Synagis). La US Food and Drug Administration (FDA) aprob el uso de palivizumab en 1998 para la prevencin de la IRAB por
Estudio de costo-efectividad de la profilaxis VRS en Chile
VRS en nios de alto riesgo, en administracin mensual intramuscular. Los resultados de dos ensayos teraputicos randomizados controlados doble ciego con palivizumab, que incluyeron 2789 lactantes y nios prematuros, con DBP o cardiopatas congnitas demostraron una reduccin de la tasa de hospitalizacin por VRS de 39% a 78% en diferentes grupos(1,26) L os resultados de estudios observacionales post licencia, sugieren que la inmunoprofilaxis mensual con palivizumab podra reducir las tasas de hospitalizacin por IRAB por VRS incluso mayores (70%) que las reportadas en los ensayos clnicos controlados(27) El estudio IMpact no fue diseado para investigar mortalidad(1). La Academia Americana de Pediatra ha publicado guas clnicas para la seleccin de pacientes de alto riesgo que se beneficiaran con la inmunoprofilaxis mensual con palivizumab(28,29). Es claro que la profilaxis con palivizumab es beneficiosa26,1. El impacto econmico ha sido evaluado con estudios de costo-efectividad, con diferentes efectos medidos: reduccin del nmero y das de hospitalizaciones y aos de vida ganados. Existe una gran variabilidad en estos estudios que en Chile no se han efectuado(30-39). Basado en el supuesto de que utilizando palivizumab a nuestra cohorte de pacientes con DBP seguidos, podramos haber reducido la tasa de hospitalizacin desde 20 a 10% en vez de 10 a 5% como lo demostr el estudio IMpact(1), podramos hipotetizar que en nuestro pas, la profilaxis de VRS a nios de alto riesgo podra se eficiente. En la poblacin de pacientes analizados en el estudio IMpact es necesario tratar 16 pacientes con palivizumab para evitar una hospitalizacin) (Nmero necesario a tratar o NNT)(1). MINSAL ha estimado los costos de cada hospitalizacin para cada uno de estos nios $1.000.000, lo que no corresponde a lo real. Es importante contar con valores reales para poder realizar estudios de palivizumab. Un aspecto crucial en la prevencin de lactantes de alto riesgo es la educacin de los padres y cuidadores sobre la importancia de disminuir la exposicin de nios al VRS. Los nios de alto riesgo deben ser excluidos de situaciones donde la exposicin a personas infectadas no puedan ser controladas, tales como salas cunas. El nfasis est en el lavado de manos en todo momento, incluyendo la casa y en evitar la exposicin al tabaquismo pasivo(14). Para el ao 2008, el MINSAL decidi iniciar un programa piloto de profilaxis de VRS con palivizumab en 40 lactantes menores de 1 ao portadores de DBP y oxgeno dependencia en el rea sur oriente en Santiago. La decisin tomada se bas en la informacin disponible de que el rea sur-oriente es la ms vulnerable y corresponde al 30% aproximado de la poblacin que atiende FONASA. La inmunizacin se har en los domicilios y estar a cargo de una enfermera. Esta situacin nos obliga a comparar la evolucin de las cohortes de beneficiados y no. En otras circunstancias esto no sera posible desde el punto de vista tico. Nuestra hiptesis a demostrar es que la intervencin con Synagis en lactantes con DBP en Chile es costo-efectiva. Veremos menor morbilidad aguda y a largo plazo en el grupo
Palomino M. et al
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29. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases and Committee on Fetus and Newborn. Revised indications for the use of palivizumab and respiratory syncytial virus immune globulin intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infections. Pediatrics 2003; 112: 1442-1446. 30. Lzaro P Figueras J, Domnech E, Echniz I, Closa R, Wood MA, Fitch K. La , eficiencia (coste-efectividad) de palivizumab como profilaxis para la infeccin por virus respiratorio sincitial en prematuros de 32-35 semanas en Espaa. An Pediatr (Barc) 2006; 65: 316-24. 31. Pedraz C, Carbonell X, Figueras-Aloy J, Quero J and the IRIS Study Group. Effectiveness of palivizumab prophylaxis in decreasing syncytial virus hospitalizations in premature infants. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 823-827. 32. Nuijten MJ, Wittenberg W, Lebmeier M. Cost effectiveness of palivizumab for respiratory syncytial virus prophylaxis in high-risk children: a UK analysis. Pharmacoeconomics 2007; 25: 55-71. 33. Kamal-Bahl S, Doshi J, Campbell J. Economic analysis of respiratory syncytial virus immunoprophylaxis in high-risk infants: a systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 1034-1041. 34. Lofland UH, O'Connoe JP Chatterton ML, et al. Palivizumab for respiratory syncytial , virus prophylaxis in high-risk infants: a cost-effectiveness analysis. Clin Ther 2000; 22: 1357-1369. 35. Shireman TI, Braman KS. Impact and cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis for Kansas Medicaid's high-risk children. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 1251-1255. 36. Numa A. Outcome of respiratory syncytial virus infection and cost-benefit analysis of prophylaxis. J Paediatr Child Health 2000; 36: 422-427. 37. Joffe S, Ray GT, Escobar GJ, et al. Cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis among preterm infants. Pediatrics 1999; 104: 419-427. 38. Roeckl-Wiedmann T, Liese JG, Grill E, et al. Economic evaluation of possible prevention of RSV-related hospitalizations in premature infants in Germany. Eur J Pediatr 2003; 162: 237-244. 39. Prais D, Schonfeld T, Amir J. Admissions to the intensive care unit for respiratory syncytial virus bronchiolitis: a national survey before palivizumab use. Pediatrics 2003; 112: 548-552. 40. www.MINSAL.cl esta referencia esta mal citada. Falta colocar adems la fecha de revisin 41. www.prematuros.cl esta referencia esta mal citada. Falta colocar adems la fecha de revisin 42. Comit de Estudios Fetoneonatales (CEFEN) Actualizacin de las recomendaciones sobre el uso de palivizumab. Arch Argent Pediatr 2007; 105: 67-70. 43. Figueras J, Querob J. y Comit de Estndares de la Sociedad Espaola de Neonatologa. Recomendaciones para la prevencin de la infeccin por virus respiratorio sincicial. An Pediatr (Barc) 2005; 63: 357-62.
protegido y los costos asociados a la profilaxis de la infeccin por VRS sern al menos igual o menor que los costos de la cohorte no intervenida. Si esta hiptesis es verdad, MINSAL podra extender la profilaxis a otros nios de alto riesgo segn las recomendaciones de la AAP(28,29). REFERENCIAS
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Tendremos una vacuna contra el VRS?

Dr. Luis Fidel Avendao
No obstante que existe la conviccin que la vacuna sera el arma ms poderosa de prevencin, o que existe un mejor conocimiento de la biologa del virus respiratorio sincicial (VRS), o que hay sistemas de diagnstico de VRS muy difundidos, o que hay muchos grupos de cientficos trabajando en el tema, no se vislumbra una vacuna en un futuro cercano. PROBLEMAS DERIVADOS DE LA PATOGENIA DEL VRS a) Contagio a temprana edad por alta contagiosidad. Se requiere vacunacin precoz. b) Mala respuesta inmune natural, pues existen re-infecciones en nios y adultos La vacuna debera ser mejor inductora de inmunidad que la infeccin natural qu ejemplo hay? Estos dos puntos representan un problema estratgico para desarrollar y probar un candidato de vacuna en la poblacin blanco, que son los lactantes antes que se infecten y ojala seronegativos. c) Aunque no hay tratamiento especfico, se ha bajado la mortalidad mejorando el manejo clnico y epidemiolgico, pero no se ha controlado la aparicin de brotes epidmicos. d) L a quimioprofilaxis (anticuerpos monoclonales humanizados) tiene aplicacin muy restringida. Estos avances en terapia y quimioprofilaxis son valiosos, pero no influyen en la forma de presentacin de los brotes, que igual sigue afectando anualmente a no menos del 60% de los nios nacidos en el ao. e) La infeccin en adultos e inmunocomprometidos parece ser relevante. Se han agregado dos nuevas poblaciones blanco de vacunacin, resaltando la importancia del VRS como patgeno en adultos. PROBLEMAS PARA DESARROLLO DE VACUNA a) Infeccin temprana: Inmadurez inmunolgica (respuesta LTh1/2, LTc): Una vacuna debera inducir buen nivel de anticuerpos neutralizantes e inmunidad celular de LTh1 y citotxica, para remedar la respuesta que se obtiene en forma natural, posiblemente despus de varios contactos con el virus. b) Beneficio/interferencia de anticuerpos maternos: No hay duda que los anticuerpos transmitidos pasivamente por la madre protegen al hijo, hecho base de la inmunoprofilaxis con monoclonales humanizados. Sin embargo, se ha demostrado que la presencia de anticuerpos maternos interfiere con el desarrollo de una respuesta inmune adecuada.
ISSN 0718-3321
c) Vacuna inactivada con formalina tuvo efecto negativo en la dcada del 60. Hoy da hay explicaciones para ese fenmeno (respuesta Th2, ausencia de anticuerpos neutralizantes) y un candidato de vacuna debe demostrar primero que es inocuo, antes de seguir probando la inmunogenicidad. d) Patogenia no aclarada y variabilidad antignica: protenas F y G. Se ha definido que la inmunidad depende de las dos glicoprotenas de superficie F y G. La protena F es muy conservada y es la meta para preparar vacunas; la gpG es variable y permitira entender variaciones epidemiolgicas. Una vacuna debera inducir anticuerpos neutralizantes contra F y una respuesta tipo Th1, talvez dependiente de G. ESTRATEGIAS DESARROLLO VACUNA VRS Chile tiene tradicin de buen pas para estudiar y usar vacunas. a) Vacunas no infectivas (subunidades): FI-RSV, PFP1-2-3. La forma ms fcil de preparar una vacuna en inactivando el virus completo por medios fsicos o qumicos. Tambin se pueden purificar los componentes inmunognicos superficiales (subunidades) o hacer en forma biosinttica. b) Vacunas vivas atenuadas: La forma tradicional de atenuacin ha sido por pasaje del virus en huspedes no habituales, probando peridicamente la toxicidad e inmunogenicidad de las cepas resultantes. Se pueden usar agentes mutagnicos como alternativa del proceso de seleccin natural. c) Biologa molecular: puede aplicarse para desarrollar ambas estrategias. El gran avance de la biologa molecular permite actualmente preparar antgenos en forma biosinttica; insertar genes codificantes de antgenos en vectores microbianos; atenuar cepas por modificacin de su genoma; preparar cepas quimeras para diversos antgenos; preparar cepas recombinantes por supresin y agregado de genes y propagarlas en diversos vectores (MEDI-534). d) Adyuvantes: ISCOM. La forma de presentacin del antgeno parece vital en el tipo de inmunidad a inducir, y los adyuvantes podran modular y mejorar la respuesta inmune. Cualquier candidato deber avanzar progresivamente superando primero pruebas de tolerancia e inmunogenicidad a diferentes dosis, y proteccin in vivo en animales; luego, en individuos humanos en grupos pequeos (tolerancia e inmunigenicidad: fases I y II), y despus en grupos ms grandes (inmunodeficiencias + eficacia: fase III); finalmente, una vez aprobada formalmente la fase III, se estudia la eficacia en comunidades (fase IV). Una buena estrategia para mejorar la inmunidad pasiva podra ser la vacunacin de embarazadas.
Tendremos una vacuna contra el VRS?
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Actualmente hay muchos candidatos en etapas iniciales y pocos en fase III. La vacuna contra el sarampin -otro paramixovirus, ms clsico en su patogenia y forma de presentacin- se empez a aplicar en Chile en 1964 y slo 40 aos despus se logra controlarlo en nuestro pas, no en las Amricas, ni en el mundo. Cunto se demorara en hacerlo una futura vacuna anti VRS?
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CALENDARIO CIENTIFICO SOCHINEP 2008

Curso de especialistas: Novedades del VRS viernes 9 y sbado 10 de Mayo Con la participacin del Dr. Octavio Ramilo (Dallas) Congreso SOCHINEP 2008 jueves 16, viernes 17 y sbado 18 de octubre Con la participacin de Dr. Flix Ratjen (Toronto): Fibrosis qustica Dr. Manuel Soto Quirs (Costa Rica): Gentica y epidemiologa del asma Dr .Christian Poets (Alemania): Estudios de sueo
Reuniones Mensuales SOCHINEP Reuniones mensuales (primer jueves de cada mes)

Hospital Clnico Universidad Catlica(*) 13 de Marzo Hospital Padre Hurtado 3 de Abril Hospital de Antofagasta (por confirmar) 8 de Mayo Hospital Josefina Martnez 5 de Junio Hospital Carabineros 3 de Julio Hospital Gustavo Fricke 7 de Agosto Hospital Stero del Ro 4 de Septiembre Clnica Las Condes 2 de Octubre Hospital San Borja Arriarn(*) 13 de Noviembre Hospital Ezequiel Gonzalez Corts 4 de Diciembre
(*) segundo jueves del mes
OTRAS ACTIVIDADES CIENTFICAS 2008

INTERNATIONAL CONGRESS ON PEDIATRIC PULMONOLOGY (CIPP VIII) 8 Congreso Internacional de Neumologa Peditrica, 29-31 de Marzo Nice, Francia 27 JORNADAS DE OTOO Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias Imagenologa en Enfermedades Respiratorias: Nios y Adultos 04 y 05 de Abril AMERICAN THORACIC SOCIETY (ATS) Conferencia Internacional, 16-21 de Mayo Toronto, Canad ICPP 4, THE COURSE IV Curso Internacional de Neumologa Peditrica, 12-14 de Junio Portofino, Italia 17 JORNADAS DE INVIERNO Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias Infecciones Respiratorias, Tuberculosis y Sida, en nios y adultos 4 y 5 de Julio EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY (ERS) Conferencia Internacional, 4-8 de Octubre Berlin, Alemania 41 CONGRESO CHILENO DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias 05 al 08 de Noviembre
La Revista Neumologa Peditrica es el rgano oficial de difusin de la Sociedad Chilena de Neumologa Peditrica y publica temas de revisin en torno a la salud respiratoria infantil y del adolescente. Los trabajos enviados a nuestra revista que cumplen con los requisitos solicitados, son sometidos a arbitraje por mdicos investigadores y expertos de nuestro medio. Nuestro comit editorial consulta y selecciona temas, opiniones, polmicas o controversias de actualidad general del medio peditrico respiratorio. Los trabajos pueden enviarse por formato electrnico a o en su defecto a LE. Vega-Briceo, Editor Responsable. Revista Neumologa Peditrica. Lira 85 5to. Piso. Laboratorio Respiratorio. Santiago Centro. Casilla 114-D, Chile. INSTRUCCIONES PARA AUTORES El trabajo debe ser escrito en papel tamao carta (21,5 x 27,5 cm), dejando un margen de al menos 2,5 cm en los 4 bordes. Todas las pginas deben ser numeradas en el ngulo superior derecho, empezando por la pgina del ttulo. Debe entregarse dos ejemplares idnticos de todo el texto, con las Referencias, Tablas y Figuras acompaados por una copia idntica para PC, en CD o diskette de 3,5 con espaciado a 1,5 lneas; tamao de letra 12 pt y justificada a la izquierda. Las Figuras que muestren imgenes (radiografas, histologa, etc.) deben entregarse en copias fotogrficas. Los trabajos enviados no deben sobrepasar de 3000 palabras, pudiendo agregrseles hasta 4 tablas y 2 figuras y no ms de 40 referencias en lo posible. Las Cartas al Editor u Opiniones no deben exceder 1.000 palabras, pudiendo agregrseles hasta 6 referencias y 1 Tabla o Figura. El ttulo del trabajo debe ser conciso pero informativo sobre el contenido central de la publicacin; El o los autores deben ser identificados con su nombre de pila seguido del apellido paterno. Debe de colocarse el nombre de la o las Secciones, Departamentos, Servicios e Instituciones a las que pertenece actualmente el o los autores responsables; el nombre y direccin del autor con quien establecer correspondencia, incluir un nmero de fax y correo electrnico. Exprese su agradecimiento slo a personas e instituciones que hicieron contribuciones substantivas a su revisin. Los autores son responsables por todas las ideas expresadas y sus conclusiones. El lmite las referencias es idealmente 40; prefiera las que correspondan a trabajos originales registradas en el PubMed. Numere las referencias en el orden en que se las menciona por primera vez en el texto. Identifquelas mediante numerales arbigos, colocados (entre parntesis) al final de la frase o prrafo en que se las alude. Los resmenes de presentaciones a Congresos pueden ser citados como referencias slo cuando fueron publicados en revistas de circulacin. Cada tabla deber ir en hojas a parte. Numere las tablas en orden consecutivo y asgneles un ttulo que explique su contenido sin necesidad de buscarlo en el texto del manuscrito (ttulo de la tabla). Sobre cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado. Cuando se requieran notas aclaratorias, agrguelas al pie de la tabla. Use notas aclaratorias para todas las abreviaturas no estndar. Cite cada tabla en su orden consecutivo de mencin en el texto. Las figuras podrn ser dibujos o diseos mediante un programa computacional. Enve 2 reproducciones de cada figura, en blanco y negro (tamao 9x12 cm). Las letras, nmeros, flechas o smbolos deben verse claros y ntidos y deben tener un tamao suficiente como para seguir siendo legibles cuando la figura se reduzca de tamao. Sus ttulos y leyendas no deben aparecer en la figura, sino que se incluirn en hoja aparte. En el respaldo de cada figura debe anotarse con lpiz de carbn o en una etiqueta, el nmero de la figura, el nombre del autor principal. Cite cada figura en el texto en orden consecutivo. Si una figura reproduce material ya publicado, indique su fuente de origen. Presente los ttulos y leyendas de las tablas y figuras en una pgina separada. Cuerpo Editorial
Bromuro de Ipratropio + Bromohidrato de Fenoterol
Doble accin - Doble eficacia
Mayor efecto y duracin broncodilatadora

La asociacin de Ipratropio y 2 agonista disminuye la presencia de efectos adversos como taquicardia y temblor Protege contra el broncoespasmo inducido por el ejercicio
ve
c es al
Respuesta broncodilatadora superior a monoterapias con 2 agonistas Previene la aparicin de broncoespasmos nocturnos
Referencia: 1.- Beakes 1997; Journal of Asthma 34(5): 357-368. 2.- Wright y Martin 1995; Postgraduate Medicine vol 97 N 6.
No genera reacciones alrgicas en pacientes sensibles a la lecitina de soya
Lnea respiratoria
abcd
CH. REV. NEUMOLOGIA PEDIATRICA N 2 - 2008 - Cd. 96208061

Neumologia: Pediatrica

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ISSN 0718-3321 (versin impresa) ISSN 0718-333X (versin en lnea)

2008 Volumen 3 Nmero 2 Pginas 148-190

SOCIEDAD CHILENA DE NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Luis E. Vega-Briceo Editor Responsable

Sacular Alveolar Maduracin microvascular Hiperplasia activa Hipertrofia

28 - 36 semanas 36 semanas - 2 a 3 aos 0 - 3 aos 0 - 3 aos 3 - 8 aos

150 Figura 1.- Esquema de la va area con su respectivo epitelio regional.

0 - 9 semanas Trquea y Bronquios

9 clula columnar ciliada 10 capilar

10 - 14 semanas Bronquolos 15 - 19 semanas Bronquiolo respiratorio 19 - 23 semanas Alvolo

Bienestar materno - fetal Carga gentica Movimientos respiratorios Tabaquismo pasivo

Anomalas del desarrollo Contraciones paristlticas de la V A

Toxicidad O2 Biotrauma por VM Enfermedad por dficit de surfactante Prematurez

Determinacin de valores de referencia para volumenes pulmonares en escolares y adolescentes

Determinacin de valores de referencia para volumenes pulmonares en escolares y adolescentes

Laboratorio respiratorio peditrico. Pontificia Universidad Catlica de Chile.

Determinacin de valores de referencia para volumenes pulmonares en escolares y adolescentes

Neumona asociada a ventilacin mecnica en nios

Neumona asociada a ventilacin mecnica en nios

tasa por 1000 das VM

162 Tabla 1.- Criterios diagnsticos de NAVM en nios.

Neumona asociada a ventilacin mecnica en nios

Sensibilidad 82% 91% 91%

Especificidad 89% 78% 89%

VPP 90% 83% 91%

VPN 89% 87% 89%

Tuberculosis y SIDA en el nio

Tuberculosis y SIDA en el nio

Figura 1.- Fisiopatologia de TBC Linfocitos T1 Macrfago Linfocito T2

Control de la infeccin tuberculosa

Interfern gama Proteccin bacilo de Koch

Aumento IL-1, IL-6, FNT

> replicacin viral

Figura 4.- Milia pulmonar y condensacin en lngula asociada a TBC.

Tuberculosis y SIDA en el nio

Tuberculosis y SIDA en el nio

Vlvula espiratoria unidireccional

CMARA DE RETENCIN CON VLVULA

Mascarilla de silicona flexible

V Jornadas para Especialistas Mini-simposio: Novedades en Virus Respiratoro Sincicial

Patrn epidemiolgico en Chile y el mundo

Infeccin respiratoria baja por VRS: Mitos y realidades

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Manejo epidemiolgico de los brotes de VRS

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Hasta los 12 meses de edad

Hasta los 6 meses de edad al inicio estacin VRS.

Hasta los 2 aos, en tratamiento ltimo 6 meses con O2, broncodilatadores

Estudio de costo-efectividad de la profilaxis VRS en Chile

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Tendremos una vacuna contra el VRS?

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CALENDARIO CIENTIFICO SOCHINEP 2008

Reuniones Mensuales SOCHINEP Reuniones mensuales (primer jueves de cada mes)

OTRAS ACTIVIDADES CIENTFICAS 2008

Bromuro de Ipratropio + Bromohidrato de Fenoterol

Doble accin - Doble eficacia

Mayor efecto y duracin broncodilatadora

No genera reacciones alrgicas en pacientes sensibles a la lecitina de soya

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