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Sndrome de reperfusin en el paciente quirrgico: fisiopatologa, manifestaciones clnicas y nuevas alternativas de manejo
Luis Carlos Domnguez Torres, MD* Gabriel Gmez Morales, MD**

RESUMEN

INTRODUCCIN La mayora de las alteraciones bioqumicas que ocurren durante la lesin por isquemia/reperfusin, han sido reproducidas a partir de la experiencia durante el trasplante de rganos y, por lo general, han sido estudiadas casi de manera exclusiva a travs de modelos de isquemia caliente o medianamente cercanos a la temperatura fisiolgica. A partir de la experiencia quirrgica ha sido posible demostrar muchos de los eventos del sndrome de isquemia/reperfusin de manera secuencial y se ha facilitado el estudio de las vas de amplificacin de la respuesta inflamatoria e inmunolgica de los pacientes severamente enfermos y dentro de ellos especialmente de los que han sufrido traumas, quemaduras o han sido sometidos a cirugas mayores. En esta revisin de la literatura se describen en una primera parte los eventos fisiopatolgicos ms relevantes de este sndrome, luego sus manifestaciones clnicas y finalmente sus posibles estrategias de tratamiento con referencia particular al paciente quirrgico.

Con el objetivo de describir los eventos fisiopatolgicos, las manifestaciones clnicas y las estrategias de manejo del sndrome isquemia-reperfusin en el paciente quirrgico, se realiz una revisin de la literatura. Teniendo en cuenta la complejidad de los pacientes sometidos a cirugas mayores, las vctimas de trauma mayor y quemaduras, una comprensin adecuada de los eventos subyacentes a nivel celular y humoral, pero fundamentalmente de todos aquellos relacionados con el aparato energtico permiten enfrentar y prevenir oportunamente las consecuencias que implican el agotamiento de la mitocondria y en general del funcionamiento celular. Las estrategias de tratamiento frecuentemente se refieren en un amplio sentido a la forma de reanimacin utilizada, lquidos, terapia transfusional, nutricin y soporte general en la unidad de cuidado intensivo. No obstante ms all de estas estrategias convencionales, hoy en da existe una creciente literatura que en buena parte se dirige a la comprensin de procesos especficos y tratamientos que son objeto de estudio y experimentacin. En este artculo se pretende revisar especficamente estas estrategias de tratamiento, las cuales se constituyen tambin en una parte integral del manejo de los pacientes quirrgicos severamente enfermos.

Residente IV ao, ciruga general. Hospital Universitario San Ignacio. Pontificia Universidad Javeriana. Bogot, Colombia.

* * Jefe Departamento de Ciruga General. Hospital Universitario San Ignacio. Pontificia Universidad Javeriana. Bogot, Colombia.

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FISIOPATOLOGA DE LA LESIN POR ISQUEMIA/ REPERFUSIN Mediadores inflamatorios: el papel de las citoquinas Las citoquinas son un grupo de protenas de bajo peso molecular (usualmente 16-25kDa) producidas por numerosos tipos de clulas, encargadas de mediar los procesos de comunicacin celular. Cada citoquina tiene una nica estructura proteica y un diferente rango de actividad farmacolgica. La asociacin de las citoquinas proinflamatorias con sndromes como la sepsis, el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS) y la falla orgnica mltiple ha sido firmemente establecida en los ltimos aos. Igualmente, la evidencia creciente que relaciona a estas molculas con el sndrome de reperfusin y, en particular con el que se presenta en el posoperatorio del trasplante de rganos, como el hgado y el rin, ha permitido avanzar en el conocimiento y tratamiento de los desenlaces adversos relacionados como la no funcin primaria del injerto y los rechazos[1]. Las citoquinas inician y mantienen la respuesta inflamatoria resultante de la lesin por reperfusin a travs de diferentes formas de accin a nivel autocrino, endocrino y paracrino, y por su capacidad para producir un nmero considerable de mediadores inflamatorios, incluidas otras citoquinas y eicosanoides[33]. Son especialmente importantes en la fisiopatologa de la lesin por reperfusin la IL-1 y el FNT, como mediadores de la respuesta en el husped, siendo responsables de las manifestaciones locales y sistmicas de este sndrome, incluyendo la produccin de protenas de fase aguda, fiebre, caquexia, hipotensin, coagulacin intravascular diseminada (CID), shock, sndrome de distress respiratorio del adulto (SDRA) e incluso la muerte. Adems, la IL-1 y el FNT son inductores de otras citoquinas como la IL6 e IL8[17, 33, 35]. El FNT y la IL-1 tienen potentes acciones proinflamatorias. Ambas inducen la sntesis de IL-8 y regulan la sntesis de molculas de adhesin como las selectinas y las -integrinas y juegan un papel importante en el posoperatorio del trasplante heptico mediando parte de la severidad de la lesin por isquemia-reperfusin. Estos hechos han sido corroborados mediante la deteccin de niveles elevados en plasma de ambas citoquinas, IL-1 y FNT, usando tcnicas inmuno-histoqumicas y mediante la neutralizacin de su potencial deletreo con el uso de anticuerpos monoclonales y antagonistas de sus receptores[1, 33]. El FNT adems induce la generacin local de la quimiocina epitelial-78 para el neutrfilo (QQE78), la cual tiene un importante papel en la activacin y quimiotaxis y en la induccin de radicales superxido[33]. A nivel heptico est asociado a varios estados patolgicos, como quimiorreactante para

neutrfilos, aumentando la expresin de molculas como el ICAM-1 a nivel del sinusoide heptico, induciendo la liberacin de radicales libres de oxgeno (RLO) por las clulas de Kupffer, e induciendo seales de transduccin a nivel nuclear que resultan en apoptosis de los hepatocitos[1]. Por otra parte, durante el sndrome de isquemia/ reperfusin, ha sido demostrada la disminucin en la actividad de la IL-10, una citoquina antiinflamatoria que vigila la respuesta inmunolgica al ejercer un efecto inhibitorio sobre el factor nuclear transcripcional Kappa-B, el cual regula la produccin de las dems citoquinas y la produccin de molculas de adhesin, limita el reclutamiento local de neutrfilos, disminuye el edema y el dao celular[1, 33]. Entre las citoquinas liberadas durante el proceso de isquemia/reperfusin, tambin tienen un papel importante la IL-6, an cuando algunos estudios han sugerido que puede conferir un efecto protector a travs de la regeneracin celular en los tejidos sometidos a isquemia, particularmente durante el trasplante heptico[2], y el factor activador de plaquetas (FAP), el cual se ha demostrado que incrementa de manera significativa 12 horas despus de la reperfusin de rganos trasplantados como el hgado, alcanzando un pico mximo de accin a las 24 horas, y media procesos relacionados con el dao endotelial, la migracin de neutrfilos y la produccin de RLO[33]. Neutrfilos, molculas de adhesin celular y mediadores vasoactivos La isquemia-reperfusin permite la activacin, quimiotaxis, adhesin y la transmigracin leucocitaria en el endotelio. Los leucocitos interactan con el endotelio vascular a travs de varios modelos que se pueden caracterizar en tres grandes grupos. Inicialmente, mediante un proceso de interaccin intermitente del leucocito con el endotelio, mediada por la expresin a nivel de la superficie celular de las P- selectinas (glucoprotenas transmembrana almacenadas en plaquetas y en clulas endoteliales) y el ICAM-1, se adhieren a la superficie de las clulas endoteliales causan dao celular por liberacin de sustancias proinflamatorias, como elastasa, cido araquidnico y RLO[1] y mantienen, de manera ocasional, un contacto lesivo con la superficie endotelial. Posteriormente en un segundo paso, a medida que progresa la lesin, aparecen una serie de nuevas molculas que garantizan una unin constante del leucocito con la pared endotelial a travs de integrinas leucocitarias de tipo 2, como el CD11a/CD18 o el MaC-1, resultando en una firme y prolongada adherencia celular que ocasiona alteraciones en la funcin de membrana y en el movimiento celular de manera sostenida. En un estado final, la transmigracin leucocitaria, mediada por el factor activador

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de plaquetas (FAP) permite el paso del leucocito al intersticio, en donde se producen los efectos generales del sndrome isquemia-reperfusin a nivel extravascular y se perpeta el disbalance entre prostaglandina I2, xido ntrico (ON) como vasodilatadores y del tromboxano A2 y endotelina como vasoconstrictores[1, 8, 11]. Esta ltima, inducida adems por la presencia de citoquinas proinflamatorias, ha sido asociada con un potente efecto vasoconstrictor que contribuye en los cambios de isquemia-reperfusin en el hgado trasplantado[1, 33]. LA MITOCONDRIA Y LOS EFECTOS DEL METABOLISMO CELULAR DE LA ISQUEMIA Y LA REPERFUSIN La mayora de las alteraciones bioqumicas que ocurren a nivel mitocondrial durante la lesin por isquemia/reperfusin, han sido reproducidas a partir de la experiencia durante el trasplante de rganos y, por lo general, han sido estudiadas casi de manera exclusiva a travs de modelos de isquemia caliente o medianamente cercanos a la temperatura fisiolgica. En estos modelos se ha podido demostrar que los episodios isqumicos de corta duracin incrementan la electronegatividad de la cadena de transporte de electrones y el acoplamiento de electrones, sin alterar la eficacia antioxidante de la mitocondria y, en consecuencia, los RLO son neutralizados efectivamente[3, 4]. Sin embargo, los largos perodos de isquemia, pueden alterar los procesos de transporte de electrones, reduciendo su actividad estructural a travs del dao de sus subunidades, durante perodos de isquemia cercanos a los 60 minutos. El resultado neto es un acmulo de steres de Acetil-CoA, disminucin de los depsitos de ATP, aumento de fosfatos inorgnicos, incremento de la permeabilidad de membrana, alteracin de la gluclisis aerobia, disminucin del Ph intracelular, liberacin de hierro ferroso (Fe+) y formacin de radicales libres de O2 (4). Adicionalmente, los procesos de isquemia tambin conllevan una reduccin de los mecanismos antioxidantes de la mitocondria, hacindola ms susceptible al estrs oxidativo, en particular por una disminucin de enzimas como la glutatin peroxidasa (GP). De la misma forma, la alteracin a nivel de la estructura de la membrana celular y de las bombas celulares como la Na-K ATPasa permite un aumento en el nivel citoslico de Na que deriva de manera secundaria en un aumento en los niveles citoplasmticos y mitocondriales de calcio y en un dao de las membranas de los organelos intracelulares[4, 5]. Dentro de esta secuencia desfavorable de eventos, la apertura de canales no especficos, denominados megacanales que permiten el paso de molculas como hidrgeno, sucrosa y agua al interior de la mitocondria, favorecen el consecuente dao estructural de la misma[4].

El efecto neto del tiempo de isquemia es entonces una acumulacin de hipoxantinas, fruto de la actividad aumentada de la xantina oxidasa (XO) producida a travs de la rpida conversin de la xantina-deshidrogenasa (XDH), que refleja el rpido rompimiento y agotamiento de las molculas de ATP[4, 12]. Dentro de este proceso, el ON ha sido considerado como uno de los mayores factores condicionantes del dao isqumico, en especial a partir del aumento en la actividad de la enzima xido-ntrico sintetasa (ONS). Los efectos particulares aparte de la alteracin de la respiracin mitocondrial, son las modificaciones en la sntesis de protenas y lpidos, la formacin de N2O2, la alteracin en el transporte de electrones, disminucin en la actividad del citocromo C (CC), las alteraciones en la permeabilidad celular y la disminucin en la produccin de ATP[12]. A medida que progresa la lesin y una vez se hacen visibles los eventos que condicionan la etapa de reperfusin, es actualmente aceptado que la conversin de las molculas de hipoxantina a cido rico (AU) a nivel de las membranas celulares y en los polimorfonucleares (PMN), a travs de la XO, es una fuente de produccin de RLO. A la par, los estudios experimentales sobre los fenmenos de reperfusin han demostrado que a nivel mitocondrial el estrs oxidativo es una fuente importante de perxido de hidrgeno (PH) y de liberacin de lactato-deshidrogenasa (LDH). Adems, es ahora evidente, especialmente a nivel del tejido cerebral, que los tejidos no sometidos directamente a la isquemia, muestran un patrn de refuncionamiento celular durante el perodo inicial, que es similar al del rea de isquemia y que se caracteriza especialmente por una disminucin de los niveles de ATP, de fosfocreatina, de la carga de energa acetilada y por un aumento en los niveles de lactato, por mecanismos independientes a los ya anotados, no completamente dilucidados hasta el momento[12]. Las consecuencias reales de todos estos fenmenos se traducen a nivel de la produccin nuclear deficiente de DNA, de la oxidacin crnica de protenas, los fenmenos acelerados de apoptosis-necrosis y la falla de los injertos[4]. Especies de oxgeno reactivo A partir de estas observaciones es posible definir entonces el estrs oxidativo como un estado en el que la cantidad de especies de oxgeno reactivo exceden la capacidad del sistema antioxidante endgeno[7]. Las alteraciones ultraestructurales a nivel celular y en especial a nivel mitocondrial permiten entonces que se formen especies de oxgeno reactivo (RLO), dentro de los cuales una de las ms importantes es el superxido (02), el cual es formado por la reduccin

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univalente del oxgeno. Esta reaccin es mediada por muchos sistemas enzimticos incluyendo NAD(P)H y xantina oxidasa (XO). El 02 ejerce un rol importante en la generacin de otras especies de oxgeno reactivo, en particular mediante la produccin de peroxinitrato, un potencialmente deletreo RLO, a travs de su interaccin con el ON. Adems, la disminucin de O2 por la superxido disminutasa (SOD) produce el ms estable RLO, el perxido de hidrgeno (H2O2), el cual es convertido enzimticamente a H2O por la catalasa y la glutatin peroxidasa (GP) y puede inducir mediante su reaccin con metales en transicin la produccin de radicales hidrxilo altamente reactivos (OH), o ser metabolizado por mieloperoxidasas (MP) para formar cido hipocloroso (HOCl) [7]. El producto final es entonces la produccin de RLO, que no son otra cosa diferente a unas potentes especies de oxgeno que causan dao en las membranas celulares por peroxidacin de los lpidos[8] y que adems estimulan la activacin leucocitaria y la quimiotaxis por la activacin de la fosfolipasa A2 (FLA2) para formar cido araquidnico (AA), un importante precursor para la sntesis de eicosanoides (ej. tromboxano A2 (TXA2) y leucotrieno B4 (LB4))[9]. Una va comn de toda esta reaccin es adems su capacidad para inducir la expresin gentica de citoquinas mediante la activacin de factores de transcripcin tales como el factor nuclear factor-[8, 11] y la induccin de mltiples seales a partir de la produccin de protenas citoesquelticas asociadas con la NADPH oxidasa y en particular a partir de la subunidad p47, que constituye la oxidasa activa y facilita el dao endotelial[14]. El efecto neto de los RLO, es una prdida de los mecanismos de vasodilatacin dependientes del endotelio, los cuales estn mediados por una prdida en la bioactividad del ON a nivel de la pared vascular, apoptosis, expresin de molculas de adhesin como el ICAM-1 (molcula de adhesin intracelular), el V-CAM-1 (molcula de adhesin vascular), que median la presencia de monocitos en el endotelio y causan secundariamente la lesin endotelial[4, 7, 11]. Como ya ha sido anotado, el FNT y la IL 1 inducen la expresin de genes relacionados con en V-CAM-1. Complemento El complemento es uno de los sistemas de defensa del husped y uno de los mayores efectores de inmunidad humoral. Su activacin ocurre a travs de la va clsica, mediante la interaccin con anticuerpos, o mediante la interaccin con superficies de cuerpos extraos como la pared de las bacterias por la va alterna. El producto final es el clivaje del componente C3, con la generacin de productos biolgicamente activos, en especial del complejo de ataque de la membrana C5b-C9, las anafilotoxinas

C3a y C5a y los componentes del complemento iC3b y C5b-9. El ms potente agente proinflamatorio es el factor C5a, el cual es aproximadamente 20 veces ms potente que el C3a. C5a amplifica la respuesta inflamatoria por la induccin de produccin de citoquinas, FNT-1, e IL-1 IL-6[8, 10]. Los resultados efectivos a nivel celular son la formacin de poros en la membrana celular, la transmisin anmala de seales, la posible lisis celular y al final la muerte. Su papel ha sido recientemente reconocido a partir de la produccin de mltiples estudios que han fallado en demostrar la efectividad de la terapia antirradicales libres, el beneficio de los anticuerpos contra las molculas de adhesin leuco-citaria y la efectividad de los antagonistas contra el factor activador de plaquetas (FAP). La evidencia acumulada permite definir ahora al complemento como un mediador fundamental en la lesin de isquemia-reperfusin[6]. La idea creciente es que la lesin por reperfusin origina la activacin de complejos inmunes y en consecuencia la formacin de anticuerpos que median de manera secundaria la activacin de complemento, son ejemplos de esta respuesta la formacin en especial de IgM[6, 11]. Alteraciones en la regulacin de sntesis de protenas La sntesis de protenas es sustancialmente reducida luego de los procesos de reperfusin. Algunos factores implicados han sido la falla en la integridad del DNA, las alteraciones en la maquinaria para la transcripcin, fallas en el transporte y procesamiento del mRNA, la inadecuada recuperacin de los fosfatos de alta energa para soportar la sntesis de pptidos y la inadecuada funcin de los ribosomas. Los resultados netos son la disminucin promedio de la sntesis de aminocidos una disminucin global de la sntesis proteica, la inadecuada transmisin de impulsos y seales que determinan la inadecuada operacin de los procesos celulares y la falla en la sntesis de los componentes celulares bsicos de las membranas y organelos perpetuando el escape de metales pesados al citoplasma, la acelerada peroxidacin de los lpidos y la lesin-reperfusin asociada al escape de mltiples complejos enzimticos al citosol por la inadecuada conservacin de las membranas[6, 7, 11, 12]. El resultado final: apoptosis-necrosis o ambas? Necrosis y apoptosis son dos conceptos diferentes, pero no excluyentes en el sndrome de isquemia-reperfusin. La apoptosis mantiene la homeostasia de los tejidos a travs de la remocin de clulas que han cumplido con su ciclo til y se encuentran daadas[4]. Es controlada a travs de la expresin de genes especficos que estn presentes en los mamferos y en algunas otras especies. Entre stos, el com-

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plejo de protenas antiapoptoicas de la familia del Bcl-2, una familia de genes que ha estado implicada en la prolongacin de la vida celular, mantiene el bloqueo de los mecanismos naturales de necrosis-apoptosis. El Bcl-2 acta a nivel de la membrana plasmtica disminuyendo el potencial Redox (a travs de la disminucin de la peroxidacin de los lpidos, de la inhibicin de las especies de oxgeno reactivo e incrementando la actividad de la catalasa) y a nivel de las proteasas plasmticas, en particular por inhibicin de la caspasa[1]. La apoptosis es entonces un proceso de muerte celular autoprogramada que incluye la activacin de mecanismos relacionados con el genoma de las clulas eucariticas. En el sndrome de isquemia-reperfusin es un proceso dependiente de energa y resulta de la alteracin de la homeostasis del calcio que favorece la exocitosis, el mal funcionamiento del retculo endoplsmico y de la mitocondria, el aumento del estrs oxidativo permitiendo el dao del DNA, la alteracin en la expresin proapoptoica de los genes y la activacin de las proteasas efectoras dependientes del sistema de caspasas y de las endonucleasas llevando a la degradacin final del genoma, todas ellas reguladas por los mecanismos oxidativos[1, 12]. La apoptosis se reconoce adems como un proceso que depende de la disponibilidad celular de ATP y, de esta forma, la reperfusin puede potenciarla al restablecer los depsitos celulares de energa y al favorecer la actividad de los RLO[12]. En consecuencia, la clula comienza a ser fagocitada dentro de un proceso fisiolgico normal, sin que se produzca un estado inflamatorio. La primera va durante los procesos de isquemia/reperfusin es mediada por el llamado receptor de la muerte, al cual se unen el Fas-ligando y el FNT[13]. Los fenmenos de necrosis por el contrario, comienzan por la prdida de energa asociada a la deplecin del ATP inducida por la hipoxia celular y favorecida por los perodos prolongados de isquemia. Los mltiples experimentos realizados al respecto muestran como el sndrome de reperfusin se caracteriza por una forma de muerte celular combinada, caracterizada por la simultaneidad de necrosis y apoptosis en el cual coexisten una variada gama de eventos y secuelas determinantes de la muerte que pueden resumirse en la tabla 1[12]. MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA LESIN POR ISQUEMIA/REPERFUSIN Dao vascular y el fenmeno de no re-flujo Una observacin clnica cotidiana es que el flujo sanguneo de un rgano sometido a isquemia no es completamente restaurado luego de liberar la oclusin vascular. Los mecanis-

mos de la isquemia reperfusin asociados con el fenmeno de no re-flujo incluyen un aumento en la adhesin leucocitaria al endotelio, agregacin de plaquetas, edema intersticial, disminucin de la vasodilatacin dependiente del endotelio; fenmenos que resultan en una obstruccin de tipo mecnico al flujo[9, 19]. Tabla 1 Mecanismos y secuelas posteriores a la reoxigenacin celular Alteracin en la funcin de la mitocondria e incremento en la produccin de RLO Conversin de xantina deshidrogenasa (XDH) a xantina oxidasa (XO) o fosforilacin. Aumento en la produccin de RLO. Disminucin de la actividad de la glutatin-peroxidasa (GP) y de las dems enzimas antioxidantes. Activacin del factor nuclear . Alteracin en el transporte epitelial del hierro. Disminucin de la prostaglandina I2. Induccin de la xido ntrico-sintetasa (ONS) con la consecuente produccin de especies de nitrgeno reactivo (ENR). Incremento en la permeabilidad celular. Activacin de la va de la quinasa y de la protena cinasa. Apoptosis- necrosis. Induccin de protenas de choque trmico.
Fuente: Schaller, B. Cerebral ischemia and reperfusion: The pathophysiologic concept as a basis for clinical therapy. J Cereb Blood Flow Metab, 2004; 24 (4): 351-69.

Tabla 2 Manifestaciones clnicas del sndrome de isquemia/reperfusin Cardiovascular: hipotensin, arritmias (FV, TV, ritmo idioventricular), disminucin de la respuesta a vasopresores, cambios en la distribucin del flujo sanguneo. Pulmonar: hipoxia, SDRA, edema pulmonar. Renal: IRA, uremia, acidosis metablica. Gastrointestinal: alteraciones de motilidad, absorcin, permeabilidad mucosa intestinal y traslocacin bacteriana. Hgado: isquemia por repercusin postrasplante de hgado (aumento severo de transaminasas, hipotensin). Musculoesqueltico: edema, mioglobinuria. Metablico: hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia. SNC: Aumento PIC, edema cerebral, deterioro motor, sensitivo y cognitivo.

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99 liberarlo de cualquier toxina y mediante el control de los electrlitos y de la parte hemodinmica previa a la reperfusin[15]. Msculo esqueltico La interrupcin del flujo sanguneo en una extremidad causa edema posisqumico de los tejidos el cual ocurre como consecuencia de la transudacin de lquido a travs de la membrana basal de los capilares. Una vez la presin aumenta en los compartimientos musculares a causa del edema, los capilares son comprimidos, resultando en un empeoramiento de la isquemia del tejido, con el cambio adicional del metabolismo aerbico por anaerbico. A medida que el cido lctico se aumenta, el funcionamiento de las bombas celulares como la Na-K dependientes de ATP fallan y la membrana celular comienza a ser incapaz de mantener un gradiente osmolar. La compresin de los capilares exacerba an ms la anoxia, induce peroxidacin de las membranas celulares, activa neutrfilos y genera hipoxantina, un producto normal del metabolismo pero potencialmente peligroso como ya ha sido anotado. Adicionalmente la reperfusin resultante de la liberacin de los compartimientos musculares comprometidos condiciona la presencia de mioglobinuria y falla renal, anemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, trombocitopenia, uremia y acidosis metablica[18, 21]. Sndrome de falla orgnica mltiple (FOM) Una de las consecuencias finales del sndrome de isquemia/ reperfusin luego de la resucitacin de pacientes con shock hemorrgico o de isquemias viscerales es el desarrollo de FOM, agravado en muchas ocasiones por la coexistencia de patologas como las quemaduras, pancreatitis, trauma mayor y sepsis[9]. Adems, el incremento en la produccin de xido ntrico ha sido subsecuentemente asociado con el desarrollo de hipotensin, disminucin de la respuesta a agentes vasopresores, mala distribucin del flujo sanguneo, aumento de la permeabilidad microvascular y disoxia tisular[22]. TRATAMIENTO DEL SNDROME DE ISQUEMIA/ REPERFUSIN (TABLA 3) Inmunonutricin La imnumonutricin puede modificar los efectos de la inflamacin en la enfermedad por reperfusin de manera positiva al modular la respuesta inmunolgica, especialmente mediante la regulacin que ejercen las grasas de la dieta sobre los eicosanoides, y stos a su vez sobre el sistema inmunolgico, mediante el uso de glutatin y arginina y a travs de la utilizacin de elementos traza y vitaminas antioxidantes.
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Sistema cardiopulmonar El sndrome de isquemia/repercusin favorece la presencia de arritmias posreperfusin, en particular luego de la terapia tromboltica en el infarto agudo del miocardio (IAM), tpicamente la taquicardia ventricular (TV), la fibrilacin ventricular (FV) y el ritmo idioventricular acelerado (RIA), especialmente si se produce una restauracin sbita del flujo luego de perodos superiores a los 30 minutos de isquemia[9].A nivel pulmonar la lesin por reperfusin media procesos asociados con hipoxemia, hipertensin pulmonar (HTP) e injuria pulmonar aguda (ALI)/SDRA[28]. Sistema nervioso central (SNC) Luego de procedimientos quirrgicos como la endarterectoma carotdea, la correccin de aneurismas, del arresto circulatorio hipotrmico profundo, o durante los eventos relacionados con el trauma craneoenceflico (TCE) o la enfermedad cerebrovascular, las manifestaciones de la isquemia-reperfusin se caracterizan por alteraciones en la barrera hematoenceflica que resultan en la transmigracin de leucocitos al tejido cerebral con la posterior liberacin de enzimas proteolticas, dao de las membranas celulares y liberacin de RLO particularmente en las reas de penumbra isqumica. Las consecuencias reales son la presencia de edema cerebral y aumento de la presin intracraneana (PIC) manifestadas por el deterioro de las funciones motoras, sensitivas y cognitivas[9]. Tracto gastrointestinal La isquemia/reperfusin en el tracto gastrointestinal se asocia a una variada gama de patologas y procedimientos quirrgicos entre los cuales figuran la isquemia mesentrica, la ciruga vascular, el shock hemorrgico y luego de la decompresin del sndrome de compartimiento abdominal (SHA)[9, 20]. Los mecanismos fisiopatolgicos anotados, adems de la presencia de alteraciones en la motilidad, absorcin y permeabilidad de la mucosa intestinal permiten el desarrollo de translocacin bacteriana y el desarrollo ulterior de SRIS y sepsis[9, 36]. Hgado Durante el posoperatorio de trasplante heptico, el sndrome por reperfusin ha sido definido como una cada en el 30% de la presin arterial media (PAM) persistiendo por ms de 1 minuto, 5 minutos luego de la colocacin del injerto, estimndose su incidencia entre el 4-30% de los procedimientos. Esta respuesta parece ser modificada por el uso del bypass veno-venoso, el prelavado del rgano por va portal para

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Dentro de la lesin por isquemia/reperfusin ha sido reconocido el papel inmunodepresor de la prostaglandina E2 (PgE2), la cual depende de la disponibilidad de cido araquidnico en los fosfolpidos de los macrfagos, linfocitos y PMN. Mltiples estudios especialmente en pacientes con quemaduras severas, spticos, politraumatizados e inmunodeprimidos han demostrado que la disponibilidad de cido araquidnico es dependiente de la ingesta de cido linoleco (cido graso poliinsaturado Omega 6) y que las dietas altas en este ltimo se asocian con una produccin elevada de PGe2, la cual suprime las reacciones mediadas por macrfagos y linfocitos, suprime la proliferacin de linfocitos B y T, suprime la migracin leucocitaria, la actividad de las clulas asesinas, la histolisis mediada por clulas, la produccin de IL1-IL2, IgG, la actividad oxidativa de los macrfagos y la inhibicin de la liberacin de enzimas lisosmicas por los granulocitos[29, 31]. An cuando estos efectos pueden ser benficos en pacientes con lesin por reperfusin se acepta que el riesgo inmunodepresor sobrepasa el beneficio de la modulacin de la respuesta inmunolgica y que dichas dietas deben ser en lo posible evitadas. Por el contrario, el uso de cidos grasos como los Omega 3, en particular el cido eicosapentanoico y el cido insaturado gamma-linoleico reducen especficamente la actividad de las citoquinas proinflamatorias y la produccin de eicosanoides sin alterar la respuesta inmunolgica global de defensa e igualmente mejoran el intercambio gaseoso, reducen las alteraciones de la permeabilidad capilar y la resistencia vascular pulmonar[26, 27, 31]. El uso de la arginina y la glutamina tambin producen mejora en la funcin de los linfocitos, y la arginina sola mejora la funcin de los monocitos, an cuando ha sido reconocido su papel en el aumento de la produccin de ON y en el aumento de la produccin de radicales libres mediado por la optimizacin de las defensas antibacterianas[26, 27, 31]. Finalmente los ya tradicionalmente conocidos sistemas antioxidantes mayores a nivel celular incluyen la glutamina, alfa tocoferol (vitamina E), cido ascrbico (vitamina C), caroteno (vitamina A) y numerosas enzimas y sus cofactores, especialmente los minerales traza. Una importante estrategia para alterar de manera indirecta el balance antioxidante es la replecin del elemento traza selenium, el cual es un cofactor crtico para la funcin de la enzima GP, la cual como se ha visto est implicada en la oxidacin del glutatin. Adems con el uso de selenium se ha demostrado particularmente una menor progresin a falla renal aguda en pacientes crticamente enfermos, y en aquellos con FOM instaurada una rpida resolucin de su condicin que en grupos controles[34]. Estos micronutrientes son todos reguladores del estrs oxidativo y en consecuencia de los RLO y participan en importantes procesos titulares que incluyen la inmunomodulacin, la restauracin de las superficies mucosas al

bloquear la peroxidacin de los lpidos y la inhibicin de los procesos de apoptosis[26]. N-acetilcistena, inhibidores de la lisofosfatil-acil transferasa (LAT), superxido dismutasa y elementos lazaroides El uso concomitante de N-acetilcistena (NAC) y de la procistena (L-2-oxotiazolidina-4-carboxilato), han demostrado aumentar los niveles de glutatin a nivel de los eritrocitos, neutrfilos y clulas endoteliales[27]. La Nacetilcistena es convertida in vivo a L-cistena, la cual es usada para repletar los depsitos intracelulares de glutatin. El grupo Tiol de la NAC ofrece adems un efecto directo antioxidante. Los estudios experimentales han demostrado que la NAC es efectiva en reducir la peroxidacin de los lpidos a nivel pulmonar luego de la administracin experimental de endotoxinas, lipopolisacridos o de IL-1 en modelos animales, e incluso ha sido demostrado que la NAC puede ser encapsulada por los lisosomas, lo cual lleva a un efecto protector de la clula de manera prolongada luego de la injuria por isquemia/reperfusin[34]. Adicionalmente, los cidos fosfatdicos son liberados en respuesta a los estmulos inflamatorios por la lisofosfatil-aciltransferasa (LAT) y, como el cido araquidnico (AA), son fuente importante de mediadores de la inflamacin. La pentoxifilina es el ms potente inhibidor de la LAT y de su metabolito principal la lisofilina. Estos compuestos reducen los cidos grasos sricos libres en humanos y disminuyen la produccin de citoquinas, la activacin de neutrfilos, el secuestro pulmonar de PMN y reducen globalmente la respuesta inflamatoria. Su uso principal ha estado encaminado al tratamiento de pacientes con SDRA[30]. Tabla 3 Tratamiento del sndrome isquemia/reperfusin Inmunonutricin N-acetilcistena Manitol, alopurinol y anticlcicos Inhibidores de la lisofosfatil-acil-transferasa (LAT) Superxido dismutasa Elementos lazaroides Prostaglandinas Protena C activada recombinante humana (rhAPC) Inhibidores de la xido-ntrico sintetasa (ONS) Anti-citoquinas Anticuerpos monoclonales Terapia gentica

DOMNGUEZ L.C., GMEZ G., SNDROME DE REPERFUSIN EN EL PACIENTE QUIRRGICO

101 Por otra parte, el uso de enzimas como la superxido dismutasa y la catalasa y de elementos lazaroides, los cuales son 21-aminoesteroides, no glucocorticoides, anlogos de la metilprednisolona, tienen acciones experimentales importantes a nivel de la captacin de RLO, la atenuacin de la inflamacin, la estabilizacin de las membranas celulares y la inhibicin de la produccin de citoquinas[34]. Prostaglandinas, protena C activada recombinante humana (RHAPC) e inhibidores de la xidontrico sintetasa (ONS) La prostacliclina (PgI2), es una prostaglandina derivada del endotelio que inhibe la agregacin plaquetaria y la adhesin de los neutrfilos produciendo vasodilatacin a travs de un aumento en el AMPc a nivel citoplasmtico y modulando parte de la respuesta de la lesin por isquemia/reperfusin. An cuando sus efectos por va endovenosa se han asociado con un aumento en el cortocircuito intrapulmonar, una disminucin en la resistencia vascular pulmonar (RVP) e hipotensin sistmica, su uso por va inhalatoria ha demostrado efectos equivalentes al ON inhalado dentro de las estrategias no ventilatorias del manejo de pacientes con SDRA[27]. Igualmente, la prostaglandina E (PgE1) produce vasodilatacin sistmica y pulmonar en pacientes crticamente enfermos y mejora el gasto cardiaco y la entrega de oxgeno, al igual que el uso de los inhibidores de la 5-lipo-oxigenasa y la tromboxano-sintetasa[27]. Los inhibidores de la xido-ntrico sintetasa (ONS) como la Ng-methyl-L-arginine hydrochloride (546C88) han promovido la resolucin del choque en pacientes con sepsis severa, al mejorar la respuesta hemodinmica y el requerimiento de vasopresores durante perodos de infusin de 72 horas en pacientes severamente comprometidos[22, 23]. Sin embargo, algunos de estos estudios han mostrado resultados contradictorios caracterizados por un aumento en el tono vascular y por una reduccin en el ndice cardiaco y en la entrega de O2, e incluso un aumento en la mortalidad[24]. Igualmente, la protena C activada recombinante humana (rhAPC), ha demostrado ser til en la sepsis severa, dada la gran respuesta inflamatoria asociada y la activacin endotelial secundaria. Actualmente en el contexto de la sepsis y dentro de ella de las implicaciones fisiopatolgicas que en parte pueden ser atribuidas a la injuria por reperfusin, est indicada en pacientes spticos con alto riesgo de muerte (APACHE II>25, FOM inducida por sepsis, SDRA) y contraindicada en los pacientes con coagulopatas[25]. Anti-citoquinas, anticuerpos monoclonales y terapia gentica Aunque experimentalmente un buen nmero de medicamentos anti-citoquinas ha sido evaluado, slo dos han tenido

importantes aplicaciones prcticas, especialmente en el escenario de los pacientes con pancreatitis aguda (PA), el primero es el LEXIPAFANT, un antagonista del receptor del FAP, derivado del imidazol, que ha demostrado in vivo ser siete veces ms afn a este receptor que el mismo FAP y que ha permitido reducir los niveles de IL-8 y la progresin hacia FOM. El otro agente es el CNI-1493, una pequea molcula que inhibe la liberacin de macrfagos y citoquinas inflamatoria, en particular la IL-1 y el FNT[17]. Igualmente, de manera experimental el uso de anticuerpos anti ICAM-1, Anti P-selectina, prostaglandina E1(1), de inhibidores de estearasa antes de la reperfusin en modelos de isquemia miocrdica[6], la terapia gentica para la modificacin del Bcl-2[1] y el uso de los antioxidantes como el ditiocarbamato de pirrolidina (PDTC) para bloquear la accin del FNT y la IL 1, los cuales inducen la expresin de genes relacionados con en V-CAM-1[7], han sido tratamientos adyuvantes en el sndrome de isquemia/reperfusin. Manitol, alopurinol y anticlcicos El alopurinol y los anticlcicos han demostrado su efecto protector al bloquear la produccin de RLO en rganos como el hgado luego de trasplante[16], especialmente mediante la disminucin a nivel heptico la produccin de FAP[33]. Por otra parte, el manitol ha sido utilizado para prevenir no slo el sndrome compartimental sino tambin como un elemento valioso para reducir los RLO[18]. Conclusiones El sndrome de isquemia/reperfusin est representado por una variada gama de manifestaciones clnicas que son a la vez causa y consecuencia de mltiples alteraciones sistmicas que forman parte de la amplificacin de la respuesta inflamatoria e inmunolgica de los pacientes quirrgicos. Su fisiopatologa es el resultado de una compleja interaccin celular y humoral en la que intervienen neutrfilos, complemento, linfocitos, molculas de adhesin, especies de oxgeno reactivo, mediadores de la inflamacin y endotelio, entre otros, los cuales favorecen el dao ultraestructural del aparato energtico celular y la muerte celular. La severidad de esta repuesta est determinada por la severidad de la lesin primaria. La magnitud del trauma, las quemaduras y el sometimiento a cirugas mayores condicionan un primer insulto al paciente crtico, el cual rpidamente es seguido por una respuesta inflamatoria, que se constituye como un segundo golpe que determina en una buena parte de los casos el pronstico crtico y la recuperacin de los enfermos. Por este motivo, la modulacin de esa respuesta, mediante una adecuada reanimacin y manejo dirigido a la patologa subyacente es un factor esencial que permite modificar los desenlaces adver-

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sos. No obstante ms all, la verdadera modulacin de la respuesta recae en la forma de mantener regulado el estrs celular y particularmente el mitocondrial y el favorecer una mejor efectividad de las intervenciones primarias, a travs de una proteccin que se dirige fundamentalmente al aparato energtico. Un gran inters cientfico se ha despertado en torno a estos problemas y, en especial, en la manera en la que debe

restablecerse esa homeostasis en las horas inmediatamente siguientes a los eventos que demandan una atencin integral del cirujano por su complejidad. Mltiples alternativas han sido formuladas, algunas an experimentalmente, lo cual avizora un importante desarrollo de nuevas terapias que permitirn abordar y objetivar rutinariamente un problema mayor de los pacientes quirrgicos.

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