Factores Clatogénicos en Plasma en Psoriasis

Dra.
Lidia Gmez Rocha
Introduccin
Enfermedad crnica, multisistmica a predominio de afectacin de piel y predisposicin gentica reconocida Reacciones autoinmunes juegan un papel importante en la enfermedad 90% casos placas eritematosas descamativas bien delimitadas, mayormente en codos, rodillas y cuero cabelludo
Emerit I et al. Clastogenic plasma factors in psoriasis Comparison of phototherapy and anti TNF- treatments. Photochem Photobiol. 2011;87(6):1427-32
Introduccin
Tratamientos prolongados Tpicos, fototerapia, fotoquimioterapia y terapia sistmica, terapias biolgicas PUVA: carcinoma clulas escamosas, MM. Induce mutaciones en el gen p53 (supresor de tumores) Rol de la fototerapia con UVB es menos claro. Investigaciones en nUVB y bUVB son limitadas
Introduccin
nUVB parece no estar asociado a alto riesgo de carcinognesis en comparacin con b-UVB, y comparado con PUVA es mucho menor Weischer y col (2003) de 10 aos n-UVB o b-UVB no hubo aumentos significativos en el riesgo de carcinognesis Precaucin y seguimiento regular Uso de anti-TNF inmunosupresin prolongada infecciones recurrentes y posiblemente predisposicin a malignidad
Introduccin
Estrs oxidativo: PMN activados son capaces de inducir lesiones en piel liberando especies reactivas de oxgeno al igual que los queratinocitos Malondialdehdo (MDA) y otros productos de la perioxidacin lipdica se encuentran aumentados en plasma, mientras que antioxidantes enzimticos y no enzimticos se encuentran disminuidos
Introduccin
En un estudio previo de pacientes con PUVA sugirieron que factores clastognicos (FC) mediados por oxidoradicales presentes en el plasma y responsables del aumento de la rotura cromosmica podra representar un riesgo adicional de carcinognesis Es importante estudiar la permanencia de este fenmeno posterior a la suspensin de PUVA Aumento en el riesgo de cncer y leucemias es visto en enfermedades con FC elevados (LES,ED) FC: compuestos de productos de la perioxidacin lipdica, citocinas y otros oxidantes con efectos cromosmicos
Introduccin
Asociado a cncer: esfago, estmago, hgado, pncreas, pulmn, rin y vejiga Linfoma de Hodgkin y el linfoma cutneo de clulas T Hasta ahora no hay estudios de FC en pacientes con nUVB y biolgicos Se compar la actividad clastognica en el plasma de los pacientes expuestos a nUVB con PUVA TNF- es un componente clastognico de los FC, se incluyeron los pacientes con anti-TNF
Materiales y Mtodos
Pacientes
50 pacientes con exacerbaciones:
10 PUVA 10 nUVB 10 etarnecept 10 infliximab
40 pacientes controles 17 fueron excluidos:

13 poca respuesta a tratamiento (3 PUVA, 4 nUVB, 3 infliximab, 3 etarnecept) 2 dejaron nUVB 2 etarnecept por efectos adversos
Pacientes
40 pacientes:
17 mujeres 23 hombres Edad media 55,1 + 13,8 PASI: 21,7 + 5,8 Dx: 2 37 aos antes Edades aparicin: 13 59 aos nUVB y PUVA 6-8 meses despus ltima radiacin
Pacientes
Los pacientes con PUVA y nUVB no haban recibido tratamiento sistmico previo 11 de los 20 pacientes con biolgicos recibieron previamente metotrexate, 9 nUVB y acitretin. Ninguno lo haba recibido al meses 6 meses antes de iniciar el biolgico Fueron excluidos pacientes con otras enfermedades de piel o sistmicas como DM, HTA, enfermedad renal o heptica 40 controles similares caractersticas
Pacientes
Tratamientos
PUVA: (320-400 nm) Cabina de Atmos que comprende 48 lmparas Philips TL 09. 2 horas antes se administr 8-metoxipsoraleno (0,6 mg/ kg). Dosis inicial fue de 2-3 cm J2, de acuerdo con el fototipo. En cada sesin (3 v/sem), la dosis se increment en 0,5 cm J) 2, hasta una dosis mxima de 10 cm J) 2
Tratamientos
nUVB: (311 2 nm), cabina Waldmann 7001K (UVA / UVB-TL01, Waldmann Medizintechnik, Villingen-Schwenningen, Alemania). La dosis inicial fue 0.2-0.3 J cm) 2, dependiente del fototipo del paciente en cada perodo de sesiones (2 v/sem), la dosis se increment en 0,1 cm J) 2 hasta una dosis mxima de 2,5 cm J) 2.
Tratamientos
Infliximab Ac monoclonal quimrico, inhibidor especfico de TNF-. Se administra en una dosis de 5 mg kg VIV entre 2-4 horas. Perfusiones adicionales a la misma dosis eran administradas 2 y 6 semanas ms tarde y luego continu cada 8 semanas.
Tratamientos
Etarnecept Protena de fusin recombinante del Rc TNF, competitivamente inhibe los efectos de TNF endgeno por interaccin con receptores de superficie celular . Se administra por va subcutnea dos veces semanalmente a una dosis de 25 mg.
Mtodos
Deteccin plasmtica de actividad clastognica, el CFtest: Sangre heparinizada, centrifugan inmediatamente, ultrafiltracin de molculas de alto peso molecular, -50C Tasa espontnea de aberracin cromosmica de linfocitos del donante fueron restadas de la tasa de aberracin de los cultivos tratados con ultrafiltrado. La diferencia de los dos valores se llama la puntuacin clastognica ajustada (ACS). Para el presente estudio los niveles basales de aberraciones cromosmicas espontneas en los cultivos de 10 pruebas simultneas vari entre 0% y 2%. Todos los cultivos fueron estudiados por el mismo observador.
Mtodos
TCM 199 (Flow Laboratories, Pars) fue el medio de cultivo, clsico en los estudios de mutacin cromosmica debido a la ausencia de eliminadores de radicales libres. Los ultrafiltrados se aadieron en el tiempo 0 y estuvieron presentes en todo el perodo de cultivo de 72 h. Mitosis se obtuvieron a travs de la estimulacin con fitohemaglutinina y detenidas en metafase mediante la adicin de colchicina. Los cromosomas de 50 placas en metafase fueron examinadas buscando roturas de cromtidas y isocromtidas, extrusiones telomricas, fragmentos acntricos u otros estructuralmente reorganizado cromosomas. El nmero total de aberraciones detectadas en 50 mitosis se multiplic por 2 para dar una puntuacin numrica se refiere como un porcentaje para fines de conveniencia.
Mtodos
Una puntuacin clastognica ajustada (ACS) del 8% se considera como CF +, del 6% CF y de <6 como CF-. Personas que consultan por diversos problemas menores de salud (enfermos, controles) puede inducir a ACS a 3,3 2,1%. Las diferencias entre las muestras tomadas de la ACS 2 h de separacin de nueve pacientes con psoriasis sometidos a PUVA, calculado por el mismo observador, fueron de 4,7 1,4% (I. Emrito, P. Filipe, no publicado).
Ensayos Bioqumicos
La peroxidacin lipdica se evalu midiendo sustancias de reaccin de la formacin de cido tiobarbitrico en el suero de los pacientes y controles, expresada como total de MDA, de acuerdo con Yagi (30). Los niveles plasmticos de TNF- se evaluaron mediante inmunoensayoenzimtico
Anlisis Estadstico
El paquete estadstico para Ciencias Sociales (SPSS, versin 16 para Windows, SPSS Chicago, IL) fue utilizado: comparacin de los pacientes y los controles al inicio del estudio (WO), despus del tratamiento (W12) y el seguimiento se realiz con el test de Mann-Whitney; comparacin de las diferencias entre W0, W12 y el seguimiento de la cuatro grupos de tratamiento se realiz con el test de Wilcoxon. Las mediciones se expresan como valores medios desviacin estndar. p <0,05 estadsticamente significativo. El anlisis de correlacin se realiz mediante el coeficiente de correlacin de Spearman.
Resultados
Pacientes
Resultados
Resultados
CF
DISCUSIN
Presencia de FC inducida por rotura cromosmica en pacientes con psoriasis A pesar de PUVA tiene propiedades antiinflamatorias evidencia por la disminucin del PASI en la sem 12, hubo un proceso inflamatorio residual demostrado por los niveles TNF- y MDA elevados en comparacin con el control. Este proceso inflamatorio mnimo puede explicar el persistencia de superxido mediada por la formacin de CF.
DISCUSIN
Las puntuaciones clastognicos antes del tratamiento fueron muy similares, cuando el grupo de estudio previo y el grupo tratado con PUVA de el presente estudio se compararon (9,3 3,5% y 9,0 4,3% respectivamente). Estos valores de referencia ya eran 10 veces mayores en comparacin con los controles. Aumento de las aberraciones a 12,7% despus de la irradiacin en primer lugar, la AEC alcanz 18% despus de la ltima irradiacin (16a exposicin) para el estudio previo. En el presente estudio la AEC antes del tratamiento aument a 20%. Esta vez fue posible seguir los pacientes despus de la detencin de tratamiento con PUVA, y un aumento de aberraciones en los cromosomas se observ an en W32 (12,6%) cuando todos eran CF +.
DISCUSIN
Este dao permanente del ADN excede el sistema de reparacin y representa un factor de riesgo para el desarrollo de cncer de piel y probablemente de otros tumores malignos, esto se conoce de otras enfermedades acompaadas por daos cromosmicos
DISCUSIN
El aumento en las puntuaciones clastognicos tambin se observ despus nUVB, pero era menos importante que PUVA. El dao cromosmico disminuy una vez ms despus de la detencin del tratamiento y ACS eran an ms bajos que al comienzo del tratamiento. Slo uno de los 10 pacientes era todava CF +. En W32, PASI de 10 y ACS correspondientes a controles Baja incidencia de cncer de piel y la baja incidencia de lesiones cromosmicas son una ventaja de nUVB comparacin con PUVA.
DISCUSIN
En contraste con la fototerapia, slo variaciones menores en FC se observ con los anti-TNF-. Infliximab aument ligeramente, pero no significativamente. Una disminucin significativa fue tom nota con etanercept, pero slo se expres en los valores de ACS, mientras que el total de pacientes con FC + no cambi.
DISCUSIN
TNF- es un componente de los FC, tendramos que esperar un descenso ms pronunciado de la AEC con el anti- TNF. Sin embargo, no hubo correlacin entre el TNF- y ACS. No es el nico agente clastognico. No hubo correlacin entre la AEC y el marcador de peroxidacin de los lpidos, la MDA. En efecto, la MDA refleja parcialmente el proceso de peroxidacin de lpidos, y entre productos de peroxidacin de lpido de presentar en FC, slo el producto de degradacin 4-hidroxinonenal es altamente clastognico. Sin embargo, otros encontraron correlaciones entre el TNF o con la MDA en el empeoramiento de la psoriasis.
CONCLUSIONES
Mientras que los cuatro tratamientos resultaron en una reduccin exitosa de las puntuaciones PASI despus de un tratamiento de 12 semanas, slo PUVA y nUVB fueron los responsables de clastogenesis adicional, y slo hubo una regresin durante el seguimiento en el grupo tratados con nUVB. El mismo efecto teraputico se obtuvo con los dos antagonistas del TNF sin esta discapacidad. Seguimiento de los pacientes que reciben etanercept se mostrar si la disminucin observada en el SCA se mantiene por perodos ms largos de tratamiento. Otros efectos secundarios de estos nuevos agentes como las complicaciones infecciosas y predisposicin a tumores malignos, consecuencias de la inmunosupresin crnica, tienen que ser tomadas en consideracin. Sobre la base de este nmero limitado de pacientes en cada grupo, el tratamiento con nUVB pareca ser ms el enfoque de beneficio.
GRACIAS

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40 pacientes controles 17 fueron excluidos:

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