B A B I P E N D A H U L U A N A n e s t e s i ( p e m b i u s a n ; b e r a s a l d a r i H Y P E R L I N K " h t t p : / / i d . w i k i p e d i a .

o r g / w i k i / B a h a s a _ Y u n a n i " \ o " B a h a s a Y u n a n i " b a h a s a Y u n a n i a n - " t i d a k , t a n p a " d a n a e s t h t o s , " p e r s e p s i , k e m a m p u a n u n t u k m e r a s a " ) , s e c a r a u m u m b e r a r t i s u a t u t i n d a k a n m e n g h i l angkan rasa sakit ketika melakukan pembedahan dan berbagai prosedur lainnya yang menimbulkan rasa sakit pada tubuh. Istilah anestesi digunakan pertama kali oleh HYPERLINK "http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Oliver_Wendel_Holmes_Sr&action =edit&redlink=1" \o "Oliver Wendel Holmes Sr (halaman belum tersedia)" Oliver Wendel Holmes Sr pada tahun 1846 yang artinya tidak ada rasa sakit.1 Anestesi yang ideal menunjukkan tiga efek utama yang dikenal sebagai trias anestesi, yaitu efek hipnotik, efek analgesia, dan efek relaksasi otot.2 Untuk mencapai tujuan tersebut, dapat digunakan berbagai obatobatan anesthesia yang terdiri dari anestesi inhalasi, anestesi intravena, anestesi lokal, analgetik dan relaksan otot. Anestesi inhalasi merupakan obat-obatan yang paling sering digunakan untuk keperluan anestesi umum. Penambahan obat anestesi inhalasi ke dalam oksigen inspirasi sebanyak 1% saja dapat menyebabkan ketidaksadaran dan amnesia, yang mana keadaan tersebut adalah komponen esensial untuk

anestesi umum.3 Anestesi inhalasi semakin populer digunakan dalam anestesi umum oleh karena kemudahan penggunaannya (lewat inhalasi), juga karena efeknya dapat dimonitor. Pada anestesi inhalasi, konsentrasi jaringan dapat diperkirakan dengan cara mengetahui konsentrasi akhir tidal dari obat yang bersangkutan, sedangkan hal serupa tidak didapatkan pada penggunaan anestesi intravena. Sebagai tambahan, gas anestesi yang mudah menguap relatif murah dibandingkan dengan keseluruhan ongkos perawatan anestesi si pasien. Kelemahan terpenting dari anestesi inhalasi adalah sempitnya jarak antara dosis terapeutik dan dosis letal, namun hal ini dapat dengan mudah diatasi dengan memonitor konsentrasi di jaringan dan dengan melakukan titrasi ke keadaan akhir klinis yang biasanya. Obat anestesi inhalasi yang paling terkenal poten pada penggunaan untuk operasi bedah dewasa adalah isofluran, dan dua jenis baru yaitu sevofluran dan desfluran. Untuk anak-anak,halotan dan sevofluran adalah yang paling banyak digunakan. Untuk memilih obat yang digunakan tergantung dari kesehatan pasien dan efek yang diinginkan untuk keperluan prosedur operasinya. BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2. 1 Anestesi Inhalasi Obat anestesia inhalasi adalah obat anestesia yang berupa gas atau cairan mudah menguap, yang diberikan melalui pernafasan pasien. Campuran gas atau uap obat anestesia dan oksigen masuk mengikuti udara inspirasi, mengisi seluruh rongga paru, selanjutnya mengalami difusi dari alveoli ke kapiler sesuai dengan sifat fisik masing-masing gas.2 Anestesi inhalasi adalah obat yang paling sering digunakan pada anestesia umum. Penambahan sekurang-kurangnya 1% anestetik volatil pada oksigen inspirasi dapat menyebabkan keadaan tidak sadar dan amnesia, yang merupakan hal yang penting dari anestesia umum.3 Bila ditambahkan obat intravena seperti opioid atau benzodiazepin, serta menggunakan teknik yang baik, akan menghasilkan keadaan sedasi/hipnosis dan analgesi yang lebih dalam. Kemudahan dalam pemberian (dengan inhalasi sebagai contoh) dan efek yang dapat dimonitor membuat anestesi inhalasi disukai dalam praktek anestesia umum. Tidak seperti anestetik intravena, kita dapat menilai konsentrasi anestesi inhalasi pada jaringan dengan melihat nilai konsentrasi tidal akhir pada obat-obat ini. Sebagai tambahan, penggunaan gas volatil anestesi lebih murah penggunaanya untuk anestesia umum. Hal yang harus sangat diperhatikan dari anestesi inhalasi adalah sempitnya batas dosis terapi dan dosis yang mematikan. Sebenarnya hal ini mudah diatasi,dengan memantau konsentrasi jaringan dan dengan mentitrasi tandatanda klinis dari pasien. 2 Obat anestesi inhalasi biasanya dipakai untuk pemeliharaan pada anestesi umum, akan tetapi juga dapat dipakai sebagai induksi, terutama pada pasien anak-anak. Gas anestesi inhalasi yang banyak dipakai adalah isofluran dan dua gas baru lainnya yaitu sevofluran dan desfluran. sedangkan pada anak-anak, halotan dan sevofluran paling sering dipakai. Walaupun dari obat-obat ini memiliki efek yang sama (sebagai contoh : penurunan tekanan darah tergantung dosis), namun setiap gas ini memiliki efek yang unik, yang menjadi pertimbangan bagi para klinisi untuk memilih obat mana yang akan dipakai. Perbedaan ini harus disesuaikan dengan kesehatan pasien dan efek yang direncanakan sesuai dengan prosedur bedah.

2,4,5

2. 2 Mekanisme Kerja Anestesi Inhalasi Mekanisme kerja obat anestetik inhalasi sangat rumit, masih merupakan misteri dalam farmakologi modern. Pemberian anestetik inhalasi melalui pernapasan menuju organ sasaran yang jauh merupakan suatu hal yang unik dalam dunia anestesiologi.6 Rute inhalasi merupakan rute yang unik, karena anestesi inhalasi merupakan jalur dua arah pada paru-paru, maksudnya dimasukkan dan dieliminasi melalui rute yang sama. Kecuali untuk bronkodilator atau pemasukan obat endotrakeal untuk resusitasi jantung, perkecualian tersebut karena rute mereka merupakan jalur satu arah, maksudnya rute pemasukan obatnya berbeda dengan rute eliminasinya.3 Kerja neurofisiologik yang penting pada obat anestesi umum adalah dengan meningkatkan ambang rangsang sel (aloia, 1991). Dengan meningkatnya ambang rangsang, akan terjaadi penurunan aktivitas neuronal. Obat anestetik inhalasi, seperti intravena barbiturat dan benzodoazepin, menekan aktivitas neuron otak sehingga akson dan transmisi sinaptik tidak bekerja. Kerja tersebut digunakan pada transmisi aksonal dan sinaptik, tetapi proses sinaptik lebih sensitif dibandingkan efeknya. Mekanisme ionik yang diperkirakan terlibat adalah bervariasi. Anestetik inhalasi gas telah dilaporkan menyebabkan hiperpolarisasi saraf dengan aktifitas aliran K+, sehingga kterjadi penurunan kemampuan aksi potensial awal, yaitu peningkatan ambang rangsang. Penelitian elektrofisiologi sel dengan menggunakan analisa patch clamp, menunjukkan bahwa pemakaian isofluran menurunkan aktivitas reseptor nikotinik untuk mengaktifkan saluran kation yang smeuanya dapat menurunkan kerja transmisi sinaptik pada sinaps kolinergik. Efek benzodiazepin dan barbiturat terhadap saluran klorida yang diperantarai reseptor GABA akan menyebabkan hiperpolarisasi, terhadap penurunan sensitivitas. Kerja yang serupa untuk memudahkan efek penghambatan GABA juga terjadi pada pemakaian propofol dan anestetik inhalasi lainnya. Mekanisme molekular dengan anestetik gas mengubah aliran ion pada membran neuronal belumlah jelas. Efek ini dapat menghasilkan hubungan interaksi langsung antara molekul anestetik dan tempat hidrofibik pada saluran membran protein yang spesifik. Mekanisme ini telah diperkenalkan pada penelitian interaksi anestetik gas dengan saluran kolinoreseptor nikotinik, interaksi yang tmpaknya untuk menstabilkan saluran pada keadaan yang tertutup. Interpretasi ini deperkuat dengan penilitian lama dimana kekuatan obat anestesi umum berkorelasi baik dengan kelarutan lipidnya (prisip Meyer-Overton).7 2. 3 Farmakologi Anestesi Inhalasi Farmakologi obat secara umum dibagi menjadi dua bagian, yaitu farmakodinamik dan farmakokinetik. Farmakodinamik dapat didefinisikan sebagai bagaimana pengaruh obat terhadap tubuh kita, yang menjelaskan mengenai efek-efek obat baik yang diinginkan maupun yang tidak diinginkan, juga termasuk perubahan di tingkat seluler dan molekuler. Sedangkan Farmakokinetik ialah bagaimana perlakuan tubuh terhadap obat, yang menjelaskan bagaimana perjalanan obat dalam tubuh, bagaimana mereka diubah bentuknya, dan mekanisme seluler dan molekuler yang mendasari

proses-proses tersebut. 2.3.1 Farmakodinamik dan Farmakokinetik Dasar farmakodinamik dari anestesi inhalasi yaitu terjadinya stadium anesthesia karena adanya perbedaan kepekaaan berbagai bagian SSP terhadap anestetik. Sel-sel substantia gelatinosa di kornu dorsalis medulla spinalis peka sekali terhadap anestetik. Penurunan aktivitas neuron di daerah ini menghambat transmisi sensorik dari rangsang nosiseptik, inilah yang menyebabkan terjadinya tahap analgesia. Stadium II terjadi akibat aktivitas neuron yang kompleks pada kadar anestetik yang lebih tinggi di otak. Aktifitas ini antara lain berupa penghambatan berbagai neuron inhibisi bersamaan dengan dipermudahnya penglepasan neurotransmitter eksitasi. Selanjutnya, depresi hebat pada jalur naik di system aktivasi reticular dan penekanan aktivitas reflex spinal menyebabkan pasien masuk ke stadium III. Neuron di pusat napas dan pusat vasomotor relative tidak peka terhadap anestesi kecuali pada kadar yang sangat tinggi. Apa yang menyebabkan perbedaan kepekaan berbagai bagian SSP ini masih perlu diteliti.7,8 Farmaokinetik obat sistemik mencakup empat fase : Absorpsi adalah fase di mana obat ditransfer dari tempat-tempat pemberian (misalnya saluran cerna, paru-paru, otot) ke dalam aliran darah. Distribusi adalah fase di mana obat ditransfer ke jaringan-jaringan pada tubuh. Metabolisme mengacu pada proses fisiokimiawi tentang bagaimana substansi dalam tubuh makhluk hidup disintesis (anabolisme) atau dipecah (katabolisme);tapi dalam konteks anestesi, yang dibahas adalah mengenai katabolisme. Ekskresi ialah fase di mana obat yang telah mengalami perubahan maupun yang tidak mengalami perubahan ditransfer dari darah atau jaringan ke dalam suatu kendaraan (misalnya empedu, udara ekspirasi, urin) yang akan membawanya untuk dibuang keluar dari tubuh. Jaringan tubuh dikelompokkan kedalam kompartemen-kompartemen yang didasarkan pada perfusinya. Implikasi yang terpenting dari pembagian kompartemen an perbedaan perfusi ini terletak pada mekanisme redistribusi. Setelah sejumlah obat dimasukkan ke dalam tubuh, obat itu pertama-tama akan mencapai kompartemen dengan perfusi jaringan tertinggi di mana ia dapat mencapai titik keseimbangan secara cepat, dan mengerahkan efeknya. Sejalan dengan waktu, kompartemen dengan tingkat perfusi yang lebih rendah baru akan menerima obat itu kemudian, dengan titik keseimbangan berada di antara darah dan jaringan-jaringan ini. Dengan diabsorpsinya obat ke jaringan yang perfusinya rendah, maka untuk mempertahankan keseimbangan dalam tubuh perlu adanya perpindahan obat dari jaringan berperfusi tinggi, yaitu di mana sebelumnya telah terjadi absoprsi, kembali ke dalam aliran darah. Penurunan konsentrasi obat di suatu kompartemen dengan cara memindahkan ke kompartemen lain inilah yang disebut redistribusi. Dalam pembahasan mengenai anestesi inhalasi, terminologi-terminologi yang telah disebutkan di atas diberi nama sesuai dengan perbedaan-perbedaan yang mendasarinya. Fase absorpsi disebut uptake / pengambilan, fase metabolisme disebut biotransformasi, dan fase ekskresi disebut dengan eliminasi. Keadaan-keadaan tersebut dapat dipertukarkan.3 Dalamnya anestesi bergantung pada kadar anestetik di sistem saraf pusat, dan kadar ini ditentukan oleh berbagai faktor yang mempengaruhi transfer anestetik dari alveoli paru ke darah dan dari darah ke jaringan otak. Kecepatan induksi bergantung pada kecepatan dicapainya kadar efektif zat

anestetik di otak, begitu pula masa pemulihan setelah pemberian obat dihentikan. Membrane alveoli dengan mudah dapat dilewati zat anestetik secara difusi dari alveoli ke aliran darah dan sebaliknya. Tetapi, bila ventilasi alveoli terganggu, misalnya pada emfisema paru, pemindahan anestetik akan terganggu pula.7,8 Pada anestesi inhalasi, efek akan timbul bila telah tercapai keseimbangan tekanan parsial, bukan karena telah mencapai konsentrasi tertentu. Tercapainya keseimbangan terpengaruh oleh tiga faktor : Perpindahan dua arah anestesi inhalasi melalui paru-paru dari dan ke aliran darah, dan sesudahnya dari dan ke jaringan SSP ketika tekanan parsial mencapai keseimbangan. Plasma dan jaringan memiliki kapasitas yang rendah untuk menyerap obat dibandingkan dengan jumlah yang bisa masuk lewat paru-paru, sehingga akibatnya kita dpat dengan cepat menambah atau mengurangi konsentrasi obat di aliran darah dan SSP. Metabolisme, ekskresi, dan redstribusi obat inhalasi tergolong sedikit bila dibandingkan dengan tingkat pemasukkan atau pengeluarannya dari paru-paru. Hal ini memudahkan kita untuk memelihara konsentrasi di darah dan jaringan SSP.3 Dalam keadaan seimbang, tekanan parsial di SSP setara dengan tekanan parsial di aliran darah, juga tekanan parsial alveolar, di mana P adalah tekanan parsial.

Tekanan parsial adalah proporsi yang menggambarkan kadar suatu gas yang berada dalam suatu campuran gas, misalnya kadar anestetik inhalasi dalam campuran gas yang dihirup oleh pasien (udara inspirasi). Tekanan parsial suatu anestetik dalam udara inspirasi dapat diatur besarnya dengan suatu vaporizer atau alat lainnya. 7,8 Zat anestesi inhalasi mencapai keseimbangan berdasarkan tekanan parsialnya dalam setiap jaringan (atau kompartemen jaringan), dan bukan berdasar kepada konsentrasinya. Tekanan parsial dari gas di dalam larutan digambarkan oleh tekanan parsial di dalam fase gas di mana ia berada di dalam titik keseimbangan. Konsentrasi zat anestesi di jaringan tergantung pada tekanan parsialnya dan daya larut jaringannya. Berikut beberapa faktor yang menentukan kecepatan transfer anestetik di jaringan otak : Kelarutan anestetik dalam darah K e l a r u t a n i n i d i n y a t a k a n s e b a g a i k o e f i s i e n p a r t i s i d a r a h / g a s (
) , y a i t u p e r b a n d i n g a n a n t a r a k a d a r a n e s t e t i k d a l a m d a r a h d e n g a n k a d a r n y a d a l a m u d a r a i n s p i r a s i p a d a s a a t d i c a p a i k e s e i m b a n g a n . A n e s t e t i k y a n g s u k a r l a r u t ( N 2 O , d e s f l u r a n , d a n s e v o f l u r a n ) k o e f i s ien partisinya sangat rendah, sedangkan koefisien partisi dietileter dan metoksifluran yang mudah larut, sangat tinggi. Ketika berdifusi dalam darah, anestetik yang sukar larut, hanya membutuhkan sedikit molekul untuk menaikkan tekanan

parsialnya sehingga tekanan parsial gas di dalam darah segera naik dan induksi anesthesia terjadi lebih cepat. Sebaliknya untuk anestetik yang mudah larut, diperlukan jumlah yang lebih banyak untuk menaikkan tekanan parsial di darah sehingga timbulnya induksi lebih lama. Kadar anestetik dalam udara inspirasi Kadar anestetik dalam campuran gas yang dihirup menentukan tekanan maksimum yang dicapai di alveoli maupun kecepatan naiknya tekanan parsial di arteri. Kadar anestetik yang tinggi akan mempercepat transfer anestetik ke darah, sehingga akan meningkatkan kecepatan induksi anesthesia. Tekanan parsial N2O dalam arteri mencapai 90% tekanan parsial dalam udara yang dihirup setelah 20 menit, sedangkan untuk eter dicapai sesudah 20jam. Untuk mempercepat induksi, anestetik yang tingkat kelarutannya sedang (enfluran, isofluran, halotan) dikombinasikan dengan anestetik yang sukar larut (N2O) dengan cara meninggikan dulu tekanan parsial dalam udara yang dihirup. Setelah induksi dicapai, tekanan parsial dalam udara inspirasi diturunkan untuk mempertahankan anesthesia. 7,8 Ventilasi paru Hiperventilasi mempercepat masuknya gas anestesi ke sirkulasi dan jaringan, tetapi hal ini hanya nyata pada anestetik yang mudah larut dalam darah (halotan, dietileter). 7,8 Kecepatan aliran darah paru Bertambah cepat aliran darah paru bertambah cepat pula pemindahan anestetik dari udara inspirasi ke darah. Namun, hal itu akan memperlambat peningkatan tekanan darah arteri sehingga induksi anesthesia akan lebih lambat khususnya oleh anegestik dengan tingkat kelarutan sedang dan tinggi, misalnya halotan dan isofluran.7,8 Perbedaan tekanan parsial anestetik dalam arteri dan vena Perbedaan kadar anestetik di darah arteri dan vena terutama bergantung pada ambilan anestetik oleh jaringan. Darah vena yang kembali ke paru mengandung anestetik yang lebih sedikit daripada darah arteri. Semakin besar perbedaan kadar anestetik, maka keseimbangan dalam jaringan otak akan semakin lama tercapai. Ambilan anestetik oleh jaringan ditentukan oleh faktor yang sama dengan mempengaruhi transfer anestetik dari paru ke darah, terutama koefisien partisi darah : jaringan. Tekanan parsial dalam jaringan juga meningkat bertahap sampai dicapai keseimbangan. Pada fase induksi, perbedaan kadar arteri-vena sangat dipengaruhi oleh banyaknya perfusi suatu jaringan. Di otak, jantung, hati, ginjal yang perfusinya sangat baik, kadar anestetik awal dalam darah vena rendah sekali sehingga perbedaan kadar anestetik dalam arteri vena sangat besar, makan keseimbangan kadar anestetik dalam darah arteri akan tercapai dengan lambat. Pada fase pemeliharaan, anestetik akan terus didistribusikan ke berbagai jaringan dan umumnya tergantung dari kelarutan anestetik dalam darah.7,8 2.4 MACAM-MACAM OBAT ANESTESI INHALASI Ada berbagai macam pilihan obat anestesi inhalasi, dengan karakteristik masing-masing.

2.4.1 Eter

Eter merupakan obat anestesi inhalasi yang orisinal dibuat oleh Valerius Cardus pada tahun 1540, dengan memanaskan etil alkohol dengan asam sulfur dibawah suhu 130 oC. Eter tidak berwarna , mudah menguap, dan berbau khas. Eter tidak bereaksi dengan soda lime, mudah terbakar atau meledak, dan dapat terurai oleh cahaya, panas, atau udara.10 Secara farmakologi klinis, eter mempengaruhi sejumlah fungsi sistem organ tubuh. Eter mampu meningkatkan denyut nadi, merangsang simpatis, dan mendepresi vagal. Aritmia jarang terjadi. Frekuensi napas bertambah pada permulaan anestesi, dan kemudian melambat. Sekresi saluran napas meningkat. Tekanan intrakranial juga meningkat akibat dilatasi pembuluh darah otak.6 Rangsangan sentral simpatis menimbulkan peningkatan katekolamin plasma, dengan konsekuensi peningkatan denyut jantung, produksi glikogen bertambah, disertai peningkatan kadar gula darah. Mual dan muntah dapat merupakan komplikasi saluran cerna akibat menurunnya otot tonus gastrointestinal. Relaksasi otot sangat baik pada penggunaan eter.6 Keuntungan penggunaan eter adalah harganya yang murah dan mudah didapat, tidak perlu digabung dengan obat anestesi lain, karena memenuhi trias anestesi. Penggunaan alat dan metode sederhana memungkinkan eter sangat portabel. Batas keamanan eter juga cukup lebar sehingga mudah digunakan.6 Kelemahan eter antara lain sifatnya yang mudah terbakar dan meledak, bau yang tidak enak dan iritatif, hipersekresi kelenjar ludah, serta menyebabkan hiperglikemia dan mual muntah.6 2.4.2 Halotan Sifat fisik Halotan merupakan cairan tidak berwarna, berbau enak serta tidak merangsang/iritasi, mudah menguap (volatile), tidak mudah meledak atau terbakar, tidak bereaksi dengan soda lime adsorber.2 Halotan mudah diuraikan oleh cahaya karena itu harus disimpan dalam botol berwarna gelap (ambard), berat molekul 197,39, titik didih 50,2 0 , titik beku 118,3 oC, tekanan uap jenuh 243,3 mmHg pada 20 OC, berat jenis per ml (specific gravity) : 1,87 gr pada 20 oC, blood gas partition coefficient 2,39 pada 37oC, water gas coefficient 0,83 pada 37oC, koefisien lemak darah 60, koefisien otak darah 2,6, konsentrasi alveolar minimal (minimum Alveolar concentration-konsentrasi alveolar minimal-MAC) 0,87%. Sebagai bahan untuk menstabilkan digunakan timol 0,01%, disimpan dalm botol berwarna yang melindungi dari pengaruh cahaya dan panas. Pada penggunaan sehari-hari sering terjadi perubahan warna menjadi kuning kecoklatan, disebabkan oleh karena timol atau karena reaksi dengan bahanbahan (material) karet dari alat anestesi. Hal ini dapat dihindari dengan cara mengeluarkan halotan dari vaporizer setiap kali setelah dipakai. Juga dengan mencuci vaporizer dengan cairan halotan. Perubahan warna ini umumnya tidak menimbulkan gangguan apa-apa.2,4,6,9 Efek Farmakologi Halotan merupakan obat anestesi yang poten, kekuatan 4-5 kali eter atau 2 kali kloroform. Overdosis relative mudah terjadi dengan gejala kegagalan pernapasan dan sirkuklasi yang dapat menyebabkan kematian. Dosis untuk induksi inhalasi adalah 2-4%, dosis untuk induksi anak 1.5 2%. Pada induksi inhalasi kedalaman yang cukup terjadi setelah 10 menit. Dosis untuk pemeliharaan adalah 1 2%, dan dapat dikurangi bila digunakan juga N2O atau narkotik. Pemeliharaan pada anak 0.5 2%. Waktu pulih sadar

sekitar 10 menit setelah obat dihentikan. 2,4 Efek terhadap Sistem saraf pusat Menimbulkan depresi sistem saraf pusat di semua komponen otak. Depresi pusat kesadaran menimbulkan efek hipnotik, depresi pada pusat sensorik menimbulkan efek analgesi dan depresi pada pusat motorik menimbulkan kelemahan otot. Tingkat depresinya tergantung dosis yang digunakan. Terhadap pembuluh darah otak menyebabkan vasodilatasi, sehingga aliran darah otak meningkat dan hal ini menyebabkan tekanan intrakranial meningkat, oleh karena itu tidak dipilih untuk anestesi pada kraniotomi. 2,3,7 Efek terhadap Sistem kardiovaskuler Menimbulkan depresi langsung S-A Node dan otot jantung, relaksasi otot polos dan inhibisi baroreseptor. Keadaan ini akan menyebabkan hipotensi yang derajatnya tergantung dari dosis dan adanya interaksi dengan obat lain, misalnya tubokurarin.6 Gangguan irama jantung seringkali terjadi, seperti bradikari, ekstrasistol ventrikel, takikardi ventrikel, bahkan bisa terjadi fibrilasi ventrikel. Hal ini disebabkan karena meningkatnya kepekaan miokardium terhadap katekolamin endogen maupun eksogen serta adanya retensi CO2. 2,3,7 Faktor-faktor yang membantu terjadinya aritmia antara lain : retensi CO2, rangsangan sensoris pada anestesi dangkal, suntikan adrenalin (katekolamin) atau atropin. Penggunaan adrenalin pada anestesi hlotan harus berhati-hati karena dapat menimbulkan aritmia jantung dan juga henti jantung (cardiac arrest). Mekanisme hipotensi yang disebabkan halotan kompleks dan belum adapt diterangkan. Berbagai teori berdasarkan penelitian dikemukakan antara lain : depresi langsung terhadap kontraktilitas otot jantung yang menyebabkan penurunan isi sekuncup, frekuensi denyut jantung yang tidak adekuat untuk memelihara curah jantung yang cukup, ganglion simpatis dihambat, depresi terhadap otot polos, vasodilatasi yang berlebihan, dan lain-lain.2,4,6,9 Terhadap Sistem respirasi Pada konsentrasi yang tinggi, halotan dapat menimbulkan depresi pusat napas sehingga pola napas menjadi cepat dan dangkal dan mengakibatkan alveolar-ventilation menurun dan resting PaCO2 meningkat. Kadar PaCO2 yang paling tinggi dimana pasien msih apnea (apneic threshold) juga meningkat. Halotan juga mencegah peningkatan minute ventilation yang biasanya mengikuti peningkatan PaCO2. Efek halotan pada ventilasi diduga karena pengaruh sentral (depresi medular) dan perifer (disfungsi otot interkostal). Pengalaman klinis memperlihatkan bahwa penggunaan halotan sangat bermanfaat pada penyakit paru-paru kronis seperti ; bronchitis kronis, asma, emfisema, bronkoektasis, dan lain-lain. Halotan bermanfaat pada anestesi pasien asma, halotan meningkatkan komplains paru dan kelenturan otot bronkial tanpa mengubah besarnya perbedaan tekanan (gradien) transpulmonar, dengan jalan menurunkan tonus bronkomotor (bronkodilatasi). 6,12 Terhadap Sistem pencernaan Berbeda dengan eter, halotan tidak mengiritasi membran mukosa dan juga tidak merangsang kelenjar ludah. Selain itu pula aktivitas dari saluran pencernaan di hambat. BURN dan EPSTEIN (1954), menyelidiki efeknya

terhadap usus kucing, mendapatkan fluotan menekan motilitas dan kontraksi usus dengan menghambat persarafan dan efek langsung terhadap otot polos. Halotan juga jarang menyebabkan mual dan muntah pasca anestesi (0-5%).6 Terhadap Otot rangka Halotan menyebabkan otot skeletal lemas dan dapat meningkatkan potensi pelemas otot nondepolarisasi, sehingga pada pemakaian kombinasi kedua obat ini, perlu dilakukan modifikasi dosis. Pada saat persalinan normal maupun seksio sesaria. Halotan juga dapat menjadi pencetus terjadinya malignant hyperthermia.12 Terhadap hati Halotan mennyebabkan penurunan aliran darah ke hepar sesuai dengan penurunan curah jantung.. Faktor- faktor yang lain disamping halotan yang ikut berpengaruh terhadap aliran darah, antara lain aktivitas saraf simpatis, tindakan pembedahan, hipoksia, hiperkarbia dan reflex splangik. Pada konsentrasi 1,5 vol%, akan menurunkan aliran darah pada lobules sentral hati sampai 25-30%. Penurunan aliran darah pada pada lobulus sentral ini menimbulkan nekrosis sel pada sentral hati yang diduga sebagai penyebab dari hepatitis post-halothane. Kejadian ini akan lebih manifest, apabila diberikan halotan berulang dalam waktu relatif singkat.2,3,7 Halotan di oksidasi di hepar oleh isozyme dari sitokrom P450. Disfungsi hepar postoperative dapat terjadi karena disebabkan oleh viral hepatitis, perfusi hepar yang terganggu, hepar yang sudah terpapar penyakit, sepsis, helolisis dan hepatitis karena obat.12 Terhadap ginjal Halotan akan menurunkan aliran darah ke ginjal, menurunkan filtrasi glomerulus, dan menurunkan urin output. 12 Halotan pada dosis lazim secara langsung akan menurunkan aliran darah ginjal dan laju glomerulus, tetapi efek ini temporer dan tidak mempengaruhi autoregulasi aliran darah ginjal. Hasil metabolitnya terutama bromidnya akan dieksresikan melalui ginjal dan apabila terdapat gangguan fungsi ginjal, eksresinya akan terhambat sehingga akan terjadi akumulasi.2,3,7 Terhadap suhu tubuh Induksi dengan halotan akan segera menurunkan suhu sentral tubuh 1 derajat Celsius, tetapi meningkatkan suhu permukaan tubuh akibat redistribusi panas tubuh ke permukaan. Selanjutnya pada periode pemeliharaan anestesi, suhu permukaan pun akan turun akibat dilatasi pembuluh darah sehingga terjadi pelepasan panas tubuh.2,3,7 Efek lain dari hlotan adalah halotan akan meningkatkan konsentrasi hormone pertumbuhan dalam plasma dan tiroksin serum. Konsentrasi insulin plasma tidak dipengaruhi, begitu juga gula darah. Namun penggunaan halotan pada pasien diabetes harus berhati-hati karena sensitivitas insulin akan meningkat sehingga dapat terjadi hipoglikemi.2,4,9 Kontraindikasi Penggunaan halotan tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan funsi hati, gangguan irama jantung dan oprasi kraniotomi. 2,3,7 Lebih baik dihindari penggunaan halotan pada pasien dengan disfungsi hepar. Halotan digunakan dengan pengawasan yang ketat pada pasien dengan lesi masa intracranial. Pasien yang hipovolemia dan pasien dengan

penyakit jantung (stenosis aorta) tidak dapat mengkompensasi negative ionotropik dari halotan. Karena halotan dapat meningkatkan sensitifitas jantung terhadap katekolamin, maka penggunaannnya pada pasien yang diberi epinephrine eksogen perlu dibatasi atau pada pasien dengan pheokromositoma.12 Keuntungan dan kerugian Keuntungan : induksi cepat dan lancar, tidak mengiritasi jalan napas, bronkodilatasi, pemulihan cepat, proteksi terhadap syok karena vasodilatasi, jarang menyebabkan mual-muntah dan tidak mudah terbakar dan meledak. Kerugian : sangat poten, relatif mudah terjadi overdosis, analgesic dan relaksasi yang kurang, harus dikombinasi dengan obat analgetik dan relaksan, harga mahal, menimbulkan hipotensi, aritmia, meningkatkan tekanan inttrakranial, menggigil pasca anestesi dan hepatotoksik.6 Metabolisme dan eksresi Dieksresi sebagian besar melalui paru-paru, selain itu 12-20% halotan dimetabolisme oleh hepar dan dieksresi melalui urin. Setelah anesthesia\ 75 menit halotan akan ditemukan dalam urin dengan bentuk bromda, klorida dan asam trifluroasetat. Halotan baru dikeluarkan dari tubuh sesudah 1320 hari kemudian.6

Enfluran Enfluran, suatu halogenasi eter dengan metil-etil, merupakan isomer isofluran.Pada temperatur kamar relatif tidak mudah terbakar, namun berbau. Dengan dosis tinggi diduga menimbulkan aktivitas gelombang otak seperti kejang (pada EEG). Metabolisme enfluran dalam tubuh meningkatkan kadar fluor darah dan jarang menyebabkan penurunan kadarnya pada ginjal. Penggunaannya lebih luas dibandingkan isofluran karena terbukti memiliki efek samping lebih sedikit. Akhir-akhir ini penggunaannya mulai berkurang dan obat anestesi baru dengan kelarutan rendah lebih banyak digunakan.3 Absorbsi Dan Distribusi, Metabolisme dan Eliminasi Setelah diabsorbsi dari paru ke dalam darah, enfluran akan didistribusikan ke seluruh tubuh. Kelarutan enfluran dalam lemak lebih rendah dibandingkan halotan. Ekskresi melalui paru dan sebagian kecil melalui urin. 2,3,7 Efek Farmakologi Terhadap Sistem saraf pusat Pada dosis tinggi menimbulkan twitching (tonik-klonik) pada otot muka dan anggota gerak. Hal ini terutama dapat terjadi bila pasien mengalami hipokapnia. Kejadian ini bisa dihindari dengan mengurangi dosis obat dan mencegah terjadinya hipokapnia. Obat ini tidak dianjurkan pemakaiannya pada pasien yang mempunyai riwayat epilepsy walaupun pada penelitian terbukti bahwa enfluran tidak menimbulkan bangkitan epilepsi. Walaupun menimbulkan vasodilatasi serebral, tetapi pada dosis kecil dapat dipergunakan untuk operasi intrakranial karena tidak menimbulkan peningkatan tekanan intracranial. 2,3,7

Terhadap sistem Kardiovaskuler Enfluran menimbulkan depresi kontraktilitas miokard, disritmia jarang terjadi, tidak meningkatkan sensitifitas miokard terhadap katekolamin. Hipotensi dapat terjadi akibat menurunnya curah jantung. 2,3,7

Terhadap respirasi Pada sistem respirasi tidak meningkatkan sekresi bronchial dan ludah, tidak meningkatkan iritabilitas faring dan laring. Frekuensi nafas meningkat tetapi ventilasi semenit berkurang karena volume tidal yang menurun. 2,3,7 Terhadap ginjal Enfluran menurunkan aliran darah ginjal, menurunkan laju filtrasi glomerolus dan akhirnya menurunkan diuresis. Harus berhati-hati menggunakan enfluran pada pasien yang mempunyai gangguan fungsi ginjal. 2,3,7 Terhadap hati Terjadi gangguan fungsi hati yang ringan setelah pemakaian enfluran yang sifatnya reversible. 2,3,7 Terhadap uterus Menimbulkan depresi tonus otot uterus, namun respon uterus terhadap oksitosin tetap baik selama dosis enfluran rendah. 2,3,7 Terhadap otot Meningkatkan relaksasi, tapi untuk laparotomi masih perlu penambahan pelumpuh otot. 2,3,7 Dosis Untuk induksi, konsentrasi yang diberikan pada udara inspirasi adalah 23% bersama dengan N2O. Untuk pemeliharaan dengan pola nafas spontan, konsentrasinya berkisar antara 1- 2,5%, sedangkan untuk nafas kendali berkisar antara 0,51%.2,3,7 Penggunaan Klinik Sama seperti halotan. Untuk mengubah cairan enfluran menjadi uap, diperlukan alat penguap (vaporizer) khusus enfluran. 2,3,7 Isofluran Isofluran merupakan isomer dari enfluran dengan efek-efek samping yang minimal. Induksi dan masa pulih anestesi dengan isofluran cepat. 6 Sifat fisik Isofluran, suatu halogenasi eter dengan metil-etil, berupa cairan bening, berbau sangat kuat, tidak mudah terbakar dalam suhu kamar. Pada penggunaan klinis isofluran menempati urutan ke-2, dimana stabilitasnya tinggi dan tahan terhadap penyimpanan sampai dengan 5 tahun atau paparan sinar matahari dan merupakan gold standard sejak anestesi mulai dikenalkan pada tahun 70an. Titik didih 58,5, koefisien patisi darah/gas

1,4, MAC 1,15%.3,6 Efek Farmakologi Susunan saraf pusat Berbeda dengan enfluran, obat ini tidak menimbulkan perubahan pada gambar EEG seperti epileptiform yang merupakan predisposisi terhadap aktifitas kejang pada stadium dalam anestesi. Aliran darah otak dan tekanan intrakranial tidak dipengaruhi.6 Sistem kardiovaskuler Depresi terhadap jantung minimal dibandingkan enfluran dan halotan. Pada beberapa pasien menyebabkan takikardi. Dapat menurunkan tekanan darah arteri dengan cara menurunkan resistensi perifer total, karena itu dapat dikombinasikan dengan teknik hipotensi kendali.6 Sistem pernapasan Seperti anestesi inhalasi yang lain isofluran juga mendepresi pernapasan dengan posisi enfluran dan halotan. Volume tidal dan frekuensi napas dapat menurun menimbulkan dilatasi bronkus sehingga baik untuk kasus-kasus penyakit paru obstruktif menahun dan asma bronkial.6

Otot Isofluran mempunyai efek relaksasi otot yang baik dan berpotensiasi dengan obat relaksan. Pada kasus obstetric isofluran pada level anestesi tidak menimbulkan relaksasi uterus sehingga tidak menambah perdarahan.6 Fungsi hati Karena metabolisme yang minimal dari isofluran ini sehingga tidak menimbulkan efek hepatotoksik.6 Fungsi ginjal Pada dosis anestesi, isofluran menurunkan aliran darah ginjal dan laju filtrasi glumerulus menurun sehingga produksi urin berkurang, akan tetapi masih dalam batas normal.2,3,7 Kontraindikasi Isofluran tidak memilki kontraindikasi selain dari kemungkinan terjadi coronary steal. Pada pasien dengan hipovolemia berat tidak dapat mentoleransi efek vasodilatasi dari isofluran. Pemberian epinephrine sampai 4,5g/kg dapat diberikan dengan aman.12 Keuntungan dan Kelemahan Keuntungan : induksi cepat dan lancar, tetapi cukup iritatif terhadap mukosa jalan napas, pemulihannya lebih cepat dibandingkan dengan halotan dan enfluran, tidak menimbulkan mual-muntah dan tidak menimbulkan menggigil pasca anestesi dan tidak mudah meledak atatu terbakar. Penilaian terhadap pemakaian isofluran saat ini adalah bahwa isofluran tidak menimbulkan goncangan terhadap fungsi kardiovaskuler, tidak mengubah sensivitas otot jantung terhadap katekolamin, sangat sedikit yang mengalami pemecahan dalam tubuh dan tidak menimbulkan efek eksitasi sistem saraf pusat. Kelemahan : batas keamanan sempit (mudah terjadi kelebihan dosisi),

analgesik dan relaksasinya kurang sehingga harus dikombinasikan dengan obat lain.2,3,7 Metabolisme dan ekskresi Hampir seluruhnya dikeluarkan melalui udara ekspirasi, hanya 0,2% dimetabolisme dalam tubuh. Konsentrasi metabolitnya sangat rendah, tidak cukup untuk menimbulkan gangguan fungsi ginjal.2,3,7 Dosis Untuk induksi, konsentrasi yang diberikan pada udara inspirasi 2-3% bersama-sama dengan N2O. Untuk pemeliharaan dengan pola napas sponntan, konsentrasinya berkisar antara 1%-2,5%, sedangkan untuk napas kendali, berkisar antara 0,5-1%. 2,3,7 Desfluran Sifat fisik Desfluran merupakan fluorinasi eter dengan metil-etil yang berbeda 1 atom dengan isofluran yaitu penggantian atom k l o r d e n g a n f l u o r p a d a k o m p o n e n e t i l . F l u o r i n a s i t e r s e b u t m e n y e b a b k a n p e r b e d a a n e f e k , k e l a r u t a n d a l a m d a r a h d a n j a r i n g a n l e b i h r e n d a h ( d a r a h : k e l a r u t a n d e s f l u r a n s a m a d e n g a n N O ) d a n m e n g h i l a n g k a n p o t e n s i ( M A C d e s f l u r a n 5 k a l i l e b i h t i n g g i d i b a n d i n g k a n i sofluran), selain itu fluorinasi metil etilsecara lengkap akan meningkatkan tekanan penguapan (mengurangi ikatan antar molekul). Sekarang dikembangkan teknologi penguapan agar konsentrasi gas desfluran tetap terjaga, disini diperlukan adanya penghangatan dan pengaturan penguapan dengan tenaga listrik. Satu keunggulan desfluran adalah tidak adanya metabolisme terhadap trifluoro asetat dalam serum sehingga tidak menyebabkan immune-mediated hepatitis.Karena berbau sangat kuat maka desfluran tidak dapat diberikan melalui facemask karena dapat menimbulkan batuk, salivasi, penderita akan menahan nafasnya dan terjadi spasme laring. Dalam CO2 yang sangat kering, desfluran dapat terurai menjadi karbon monoksida, begitu pula dengan isofluran dan enfluran (namun lebih rendah). Desfluranmemiliki tingkat kelarutan paling rendah diantara golongan anestesi volatil, terlebihkelarutannya dalam lemak hanya setengah dari jenis volatil yang lain. Secara teoritis desfluran baik digunakan untuk pembedahan yang lama dengan saturasi jaringan yang rendah. Desfluran diduga menyebabkan aktivasi simpatis (sementara), hipertensi dan takhikardia bila digunakan dengan konsentrasi tinggi atau diinspirasi secara sering/cepat.3 Efek Farmakologi Efek klinisnya sama dengan isofluran. Hanya respirasi dapat menimbulkan rangsangan pada jalan digunakan untuk induksi. Bersifat simpatomimetik, tetapi tidak bermakna meningkatkan tekanan darah. ginjal sama dengan sevofluran.2,3,7 Kontraindikasi efeknya terhadap nafas sehingga tidak menyebabkan takikardi Terhadap hepar dan

Kontraindikasi pada desfluran hampir menyerupai pada volatil anestetik lain yaitu hipovolemia, malignan hyperthermia dan hipertensi intrakranial. Epinephrine dapat digunakan dengan aman sampai 4,5 g/kg pada penggunaan desfluran, karena desfluran tidak meningkatkan sensitifitas jantung terhadap epinheprine.12 Keuntungan dan Kelemahan Keuntungan : hampir sama dengan isofluran Kelemahan : batas keamanan sempit (mudah terjadi kelebihan dosis) : analgesik dan relaksasinya kurang sehingga harus dikombinasikan dengan obat lain.2,3,7 Metabolisme dan ekskresi Hampir seluruhnya dikeluarkan melalui udara ekspirasi, hanya <0,1% dimetabolisme dalam tubuh.2,3,7 Penggunaan Klinik Sama seperti agen volatil yang lain, desfluran digunakan terutama sebagai komponen hipnotik dalam pemeliharaan anestesia umum. Disamping efek hipnotik, juga mempunyai efek analgetik ringan dan relaksasi otot ringan.2,3,7

Dosis Untuk induksi, disesuaikan dengan kebutuhan. Untuk pemeliharaan tergantung dengan racikan obat yang lain dan disesuaikan dengan kebutuhan.2,3,7 2.4.6 Sevofluran

Sifat fisik Sevofluran merupakan halogenasi eter, dikemas dam bentuk cairan, tidak berwarna, tidak eksplosif, tidak berbau dan tidak iritatif sehingga baik untuk induksi inhalasi. Proses induksi dan pemulihannya paling cepat dari semua obat-obat anestesi inhalasi yang ada pada saat ini. Dapat dirusak oleh kapur soda tetapi belum ada laporan yang membahayakan.2,3,7 Sevofluran merupakan isoprofil eter dengan fluorinasi metil dan berbau. Tekanan penguapannya hampir sama dengan enfluran dan dapat digunakan pada evaporizer konvensional, kelarutan sevofluran dalam darah sedikit lebih rendah dibandingkan desfluran namun tetap lebih unggul dari golongan volatil lainnya. Potensi sevofluran sekitar setengah dari isofluran dan perubahan strukturnya (kecuali fluorinasi) paling sering disebabkan oleh lepasnya rantai profil pada molekul eternya. Sevofluran tidak terlalu berbau (tidak menusuk) dan memiliki efek bronkodilator sehingga banyak dipilih untuk induksi melalui sungkup wajah pada anak dan orang dewasa. Efek vasodilator koroner sevofluran sama degan isofluran tetapi lebih cepat 10-20x dimetabolisme. Seperti halnya isofluran dan metoksifluran, metabolisme sevofluran akan menghasilkan fluoride namun peninggian kadar fluride oleh metabolisme sevofluran diduga tidak menyebabkan penurunan kadarnya pada ginjal seperti yang terjadi pada metabolisme metoksifluran. Berbeda dari golongan volatil lainnya,

sevofluran tidak dimetabolisme menjadi trifluoroasetat, namun metabolitnya berupa asil halide (hexafluoro-isopropanol) yangtidak menstimuli pembentukan antibodi sehingga tidak pernah dilaporkan kejadianimmune-mediated hepatitis setelah penggunaannya. Sevofluran tidak membentuk karbonmonoksida (CO) bila terpapar CO2 absorbents. Bila terpapar CO2 sevofluran akan terurai menjadi vinil halida yang disebut unsur (compound) A, yang dalam dosis tertentu bersifak nefrotoksik pada percobaan (tikus) namun diduga tidak berhubungan dengangagal ginjal pada manusia bahkan dengan aliran (gas flow) 11/menit atau kurang.3 Efek Farmakologi Terhadap Sistem Saraf Pusat Efek depresinya pada SPP hampir sama dengan isoflurane. Aliran darah otak sedikit meningkat sehingga meningkatkan tekanan intrakranial pada normocarbia, walaupun pada beberapa penelitian menunjukkan adanya penurunan aliran darah otak. Laju metabolisme otak menurun cukup bermakna, sama dengan isofluran. Sevofluran kosentrasi tinggi (>1,5 MAC) dapat merusak autoregulasi aliran darah otak, hal tersebut menyebabkan penurunan pada aliran darah otak selama hipotensi perdarahan. Efek-efek pada autoregulasi otak tersebut muncul lebih sedikit dibanding dengan penggunaan isofluran. Metabolisme oksigen otak menurun dan kejadian kejang tidak pernah dilaporkan.2,3,7 Terhadap Sistem Kardiovaskuler Relatif stabil dan tidak menimbulkan aritmia selama anestesia. Tahanan vaskuler dan curah jantung sedikit menurun sehingga tekanan darah sedikit menurun.a Dibandingkan dengan isofluran atau desfluran, penurunan tekanan darah oleh sevoflurane sedikit lebih rendah. Karena curah jantung tidak dipertahankan sebaik isofluran atau desfluran. 2,3,7 Terhadap Sistem Respirasi Seperti halnya dengan obat anestesi inhalasi yang lain sevoflurane juga menimbulkan depresi pernafasan yang derajatnya sebanding dengan dosis yang diberikan sehingga volume tidak akan menurun, tapi frekuensi nafas sedikit meningkat.2,3,7 Terhadap Otot Rangka Efeknya terhadap tonus otot rangka lebih lemah dibandingkan dengan isofluran. Namun Sevofluran menyokong cukup pelemas otot untuk intubasi pada anak-anak dalam proses induksi inhalasi.2,3,7 Terhadap Ginjal Pada dosis anestesia, efek sevoflurane terhadap aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus lebih ringan dibandingkan isofluran. Belum diketahui dengan pasti efeknya terhadap laju filtrasi glomerulus dan produksi urin. Namun beberapa pustaka menyebutkan bahwa Sevofluran sedikit menyebabkan penurunan aliran darah renal. Metabolisme dari sevofluran berhubungan dengan penurunan fungsi tubulus ginjal (contoh penurunan kemampuan pengkosentrasian).2,3,7 Terhadap Hati Tidak toksik dan tidak menimbulkan perubahan fungsi hati. Sevofluran

menurunkan aliran darah vena portal, tetapi meningkatkan aliran darah arteri hepatik, dengan demikian dapat mempertahankan total aliran darah hepatik dan penyaluran oksigen.2,3,7 Biotransformasi Hampir seluruhnya dikeluarkan untuk melalui udara ekspirasi, hanya sebagian keci 2-3% dimetabolisme dalam tubuh. Kosentrasi metabolitnya sangat rendah, tidak cukup untuk menimbulkan gangguan fungsi ginjal.2,3,7 Penggunaan Klinik Sama seprti agen volatil yang lain, sevoflurane digunakan terutama sebagai komponen hipnotik dalam pemeliharaan anestesia umum. Disamping efek hipnotik, juga mempunyai efek analgetik ringan dan relaksasi otot ringan. Pada bayi dan anak-anak yang tidak kooperatifm sangat baik digunakan untuk induksi. Untuk mengubah cairan isofluran menjadi uap, diperlukan alat penguap (vaporizer) khusus sevofluran.2,3,7 Kontra Indikasi Hati-hati pada pasien yang sensitif terhadap drug induce hyperthermia, hipovolemik berat dan hipertensi intrakranial.2,3,7

Keuntungan dan kelemahan Keuntungannya adalah : induksi cepat dan lancar, tidak iritatif terhadap mukosa jalan nafas, pemulihannya paling cepat debandingkan dengan agen volatil yang lain. Kelemahannya adalah: batas keamanan sempit (mudah terjadi kelebihan dosis): analgesia dan relaksasinya kurang sehingga harus dikombinasikan dengan N2O.2,3,7 Dosis : Untuk induksi, kosentrasi yang diperikan pada udara inspirasi adalah 3,05,0% bersama-sama dengan N2O. Untuk pemeliharaan dengan pola nafas spontan, kosentrasinya berkisar antara 2,0%-3%. Untuk pemeliharaan dengan pola nafas kendali, kosentrasinya berkisar antara 0,5%-1,0%.2,3,7 Xenon Xenon merupakan suatu gas inert, namun sulit didapat dan mahal karena dianggap memenuhi kritera sebagai anestesi inhalasi yang ideal. Koefisien partisinya dalam darah mencapai 0,14 dan tidak seperti anestesi volatil lain (kecuali metoksifluran), xenon memiliki beberapa tingkat analgesi. Namun pada MAC 71% efek tersebut akan menghilang. Xenon tidak eksplosif dan tidak berbau sehingga dapat diinhalasi dengan mudah, selain itu tidak menyebabkan depresi myokardium. Karena dapat meninggalkan bekas dan harganya yang mahal, diperlukan sistem anestesi baru untuk mendaur ulang xenon, bila hal tersebut sulit dilakukan maka sebaiknya xenon diberikan dalam aliran yang sangat kecil atau dengan sistem tertutup sehingga mengurangi sisa metabolitnya. 3

Nitrogen Oksida Sifat Fisik Nitrous oksida ditemukan oleh Priestley pada tahun 1772, kemudian pada tahun 1779, oleh Humphrey Davy menyatakan bahwa N2O mempunyai efek anestesia. Pada tahun 1844 Cotton dan Wells mempergunakannya dalam praktik klinik. Nitrous oksida lebih populer dengan nama gas gelak. N2O adalah satu-satunya gas inorganik yang masih dipakai dalam praktek anestesia. N2O merupakansatu-satunya gas anorganik yang dipakai dalam bidang anestesiologi. N2O merupakan gas yang tidak berwarna, berbau manis, tidak iritatif. Berat molekul 44,02, titik didih 88,44 oC, berat jenis 1,5 kali udara, suhu kritis 36,5o C, koefisien partisi darah gas 0,47, otak darah 1, lemak darah 3. Didalam silinder N2O sebagian besar berupa cairan (2/3 sampai dengan 4/5 bagian). N2O didalam pabrik diperoleh dengan memanaskan kristal amonium nitrat sampai 240oC.6 N2O merupakan gas yang stabil, tidak bereaksi dengan soda lime atau logam, berdifusi ke dalam karet. Tidak mudah terbakar atau meledak. N2O mempunyai sifat 15 kali lebih mudah larut dalam plasma dibandingkan dengan oksigen. 1 ml cairan N2O dapat menghasilkan uap 440 ml pada 20 oC dan tekanan 51 atm.6 N2O adalah anestesi lemah dan harus diberikan dengan konsentrasi besar (lebih dari 65%) agar efektif. Paling sedikit 20%atau 30% oksigen harus diberikan sebagai campuran, karena konsentrasi N2O lebih besar dari 7080% dapat menyebabkan hipoksia. N2O tidak dapat menghasilkan anestesia yang adekuat kecuali dikombinasikan dengan zat anestesi yang lain, meskipun demikian, karakteristik tertentu membuatnya menjadi zat anestesi yang menarik, yaitu koefisien partisi darah / gas yang rendah, efek anagesi pada konsentrasi subanestetik, kecilnya efek kardiovaskuler yang bermakna klinis, toksisitasnya minimal dan tidak mengiritasi jalan napas sehingga ditoleransi baik untuk induksi dengan masker. Efek anestesi N2O dan zat anestesi lain bersifat additif, sehingga pemberian N2O dapat secara substansial mengurangi jumlah zat anestesi lain yang seharusnya digunakan. Pemberian N2O akan menyebabkan peningkatan konsentrasi alveolar dari zat anestesi lain dengan cepat, oleh karana sifat efek gas kedua dan efek konsentrasi dari N2O. Efek konsentrasi terjadi saat gas diberikan dengan konsentrasi tinggi. Semakin tinggi konsentrasi gas diinhalasi, maka semakin cepat peningkatan tekanan arterial gas tersebut. Seorang pasien menerima 70-75% N2O akan menyerap sampai 1.000 ml/menit N2O saat fase awal induksi. Pemindahan volume N2O dari paru ke darah, menyebabkan aliran gas segar seperti disedot masuk dari mesin anestesi ke dalam paru-paru, sehingga meningkatkan laju gas lain. Pasien menerima hanya 10-25% N2O, pengambilan N2O oleh darah hanya 150 ml/menit, hal ini tidak menghasilkan perubahan yang signifikan pada laju penyerapan agen/gas lain. Efek gas kedua terjadi saat agen inhalasi kedua diberikan bersama dengan N2O. efek ini berkaiatan dengan pengambilan N2O yang cepat, sekitar 1.000 ml/menit saat induksi anestesi. Pengambilan cepat volume N2O yang besar, menimbulkan suat keadaan vakum di alveolus, sehingga memaksa lebih banyak gas segar (N2O bersama dengan agen inhalasi lain) masuk ke dalam paru-paru.12 MAC bangun N2O adalah 65% diatas konsentrasi tersebut pasien tidak sadar

atau lupa terhadap tindakan pembedahan. Analgesia yang dihasilakan oleh 50% N2O kira-kira sama dengan 10 mg morfin.12 Absorpsi, Distribusi Dan Eliminasi Absorbsi dan eliminasi nitorus oksida relatif lebih cepat dibandingkan dengan obat anestesi inhalasi lainnya, hal ini terutama disebabkan oleh koefisien partisi gas darah yang rendah dari N2O. total ambilan N2O oleh tubuh manusia diteliti oleh Severinghause. Pada menit pertama, N2O (75%) dengan cepat akan diabsorbsi kira-kira 1.000 ml/menit. Setelah 5 menit, tingkat absorbsi turun menjadi 600 ml/menit, setelah 10 menit turun menjadi 350 ml/menit dan setelah 50 menit tingkat absorbsinya kira-kira 100 ml/menit, kemudian pelan-pelan menurn dan akhirnya mencapi nol. Konsentrasi N2O yang diabsorbsi tergantung antara lain oleh konsentrasi inspirasi gas, ventilasi alveolar dan ambilan oleh sirkulasi, seperti koefisien partisi darah/gas dan aliran darah (curah jantung). N2O akan didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh. Konsentrasi di jaringan adalah berbanding lurus dengan perfusi per unit volume dari jaringan, lamanya paparan dan koefisien partisi darah / jaringan zat tersebut. Jaringan dengan aliran darah besar/banyak seperti otak, jantung, hati dan ginjal akan menerima N2O lebih banyak sehingga akan menyerap volume gas yang lebih besar. Jaringan lain dengan suplai darah sedikit seperti jaringan lemak dan otot menyerap hanya sedikit N2O, ambilan dan penyerapan yang cepat menyebabkan tidak terdapatnya simpanan N2O dalam jaringan tersebut sehingga tidak menghalangi pulihnya pasien saat pemberian N2O dihentikan. N2O tidak atau sedikit mengalami biotransformasi dalam tubuh, namun telah ditemukan bakteri anaerob yang memetabolisir N2O dan menghasilkan radikal-radikal bebas meskipun tidak terdapat bukti bahwa radikal-radikal bebas tersebut menimbulkan kerusakan organ yang spesifik. N2O dieliminasi melalui paru-paru dan sebagian kecil diekskresikan lewat kulit. Pada saat N2O dihentikan pemberiannya, N2O berdifusi keluar dari darah dan masuk ke alveoli secepat difusinya ke dalam darah saat induksi. Jika pasien dibiarkan menghirup udara atmosfir saja pada saat tersebut akan mengalami hipoksia difusi. Selama beberapa menit pertama pasien menghirup udara atmosfir, sejumlah besar volume N2O berdifusi melalui darah ke dalam paru-paru dan dikeluarkan lewat paru-paru. Kira-kira sebanyak 1500 ml N2O dikeluarkan pada menit pertama oleh pasien yang menerima N2O : O2 dengan rasio 75% : 25%. Jumlah tersebut menurun menjadi 1.200 ml pada menit ke dua dan 1.000 ml pada menit ke tiga. Difusi N2O yang cepat dan dalam jumlah besar ke dalam alveoli akan menyebabkna pengenceran dan mendesak O2 keluar dari alveoli., sehingga mudah terjadi hipoksia dan juga menyebabkan terjadinya pemindahan volume CO2 yang lebih besar dari darah, sehinga akan menurunkan tekanan CO2 dalam darah dan akan memperberat hipoksia. Efek hipoksia difusi dapat dicegah dengan pemberian 100% O2 selama minimal 3-5 menit pada akhir operasi. 2,3,7 Efek Farmakologi Terhadap sistem saraf pusat Berkhasiat analgesia dan tidak mempunyai khasiat hipnotik. Khasiat analgesianya relatif lemah akibat kombinasinya dengan oksigen. Pada konsentrasi 25% N2O menyebabkan sedasi ringan. Peningkatan konsentrasi menyebabkan penurunan sensasi perasaan khusus seperti ketajaman, penglihatan, pendengaran, rasa, bau dan diikuti penurunan respon sensasi somatik seperti sentuhan, temperatur, tekanan dan nyeri. Penurunan

perasaan membuat agen ini cocok untuk induksi sebelum pemberian agen lain yang lebih iritatif. N2O menghasilkan analgesi sesuai besarrnya dosis. N2O 50% efek analgesinya sama dengan morfin 10 mg. Bukti menunjukkan bahwa N2O memiliki efek agonis pada reseptor opioid atau mengaktifkan sistem opioid endogen. Area pusat muntah pada medula tidak dipengaruhi oleh N2O kecuali jika terdapat hipoksia.2,3,,7 Nitrous oksida tidak mengikuti klasifikasi stadium anestesi dari guedel dalam kombinasinya dengan oksigen dan sangat tidak mungkin mencoba memakai nitrous oksigen tanpa oksigen hanya karena ingin tahu gambaran stadium anestesi dari guedel. Efeknya terhadap tekanan intrakranial sangat kecil bila dibandingkan dengan obat anestesi yang lain. Dalam konsentrasi lebih dari 60%, N2Odapat menyebabkan amnesia, walaupun masih diperlukan penelitian yang lebih lanjut.2,3,7 Terhadap susunan saraf otonom, nitrous oksida merangsang reseptor alfa saraf simpatis, tetapi tahanan perifer pembuluh darah tidak mengalami perubahan. Terhadap sitem kardiovaskuler Depresi ringan kontraktilitas miokard terjadi pada rasio N2O : O2 = 80% : 20%. N2O tidak menyebabkan perubahan laju jantung dan curah jantung secara langsung. Tekanan darah tetap stabil dengan sedikit penurunan yang tidak bermakna. 2,3,7 Terhadap sistem respirasi Pengaruh terhadap sistem pernapasan minimal. N2O tidak mengiritasi epitel paru sehingga dapat diberikan pada pasien dengan asma tanpa meningkatkan resiko terjadinya spasme bronkus. Perubahan laju dan kedalaman pernapasan (menjadi lebih lambat dan dalam) lebih disebabkan karena efek sedasi dan hilangnya ketegangan. 2,3,7 Terhadap sistem gastrointestinal N2O tidak mempengaruhi tonus dan motilitas saluran cerna. Distensi dapat terjadi akibat masuknya N2O ke dalam lumen usus. Pada gangguan fungsi hepar, N2O tetap dapat digunakan.2,3,7 Terhadap ginjal N2O tidak mempunyai pengaruh yang signifikan pada ginjal maupun pada komposisi urin.2,3,7 Terhadap otot rangka N2O tidak menyebabkan relaksasi otot rangka. Karena tonus otot tetap tidak berubah sehingga dalam penggunaannya mutlak memerlukan obat pelumpuh otot.2,3,7

Terhadap uterus dan kehamilan Kontraksi uterus tidak terpengaruh baik pada kekuatan maupun frekuensinya. N2O melewati barrier plasenta dengan mudah masuk ke dalam sirkulasi fetus yang dapat mengakibatkan konsentrasi O2 di darah fetus turn dengan drastis bila kurang dari 20% O2 diberikan bersama dengan N2O. kehamilan bukan merupakan kontra indikasi penggunaan N2O O2 sebagai

sedasi inhalasi.2,3,7 Terhadap sistem hematopoeitik Dilaporkan pada pemakaian jangka panjang secara terus menerus lebih dari 24 jam bisa menimbulkan depresi pada fungsi hemato-poietik. Anemia megaloblastik sebagai salah satu efek samping pada pemakaian nitrous oksida jangka lama.2,3,7 Efek Samping Walaupun nitrous oksida dikatakan sebagai obat anestetik non toksik dan mempunyai pengaruh yang sangat minimal pada sistem organ seperti tersebut di atas, kadang-kadang terjadi juga efek samping seperti berikut : 2,3,7 1. Nitrous oksida akan meningkatkan efek depresi nafas dari obat tiopenton terutama setelah diberikan premedikasi narkotik. 2. Kehilangan pendengaran pasca anestesia, hal ini disebabkan adanya perbedaan solubilitas antara N2O dan N2 sehingga terjadi perubahan tekanan pada rongga telinga tengah. 3. Pemanjangan proses pemulihan anestesia akibat difusinya ke rongga tubuh seperti pneumotorak. 4. Pemakaian jangka panjang menimbulkan depresi sumsum tulang sehingga menyebabkan anemia aplastik. 5. Mempunyai efek teratogenik pada embrio terutama pada umur 8 hari 6 minggu, yang dianggap periode kritis. 6. Hipoksia difusi pasca anestesia. Hal ini terjadi sebagai akibat dari sifat difusinya yang luas sehingga proses evaluasinya terlambat. Oleh karena itu pada akhir anestesia, oksigenasinya harus diperhatikan.

Penggunaan Klinik Dalam praktik anestesia, N2O digunakan sebagai obat dasar dari anestesia umum inhalasi dan selalu dikombinasikan dengan oksigen dengan perbandingan N2O : O2 = 70 : 30 (untuk pasien normal), 60 : 40 (untuk pasien yang memerlukan tunjangan oksigen yang lebih banyak), atau 50 : 50 (untuk pasien yan gberesiko tinggi). 2,3,7 Oleh karena N2O hanya bersifat analgesia lemah, maka dalam penggunaannya selalu dikombinasikan degnan N2O yang berkhasiat sesuai dengan target trias anestesia yang ingin dicapai. 2.5 Anestesi Inhalasi pada Pediatri Neonatus ( 1-1 bulan), bayi ( 1-12 bulan), batita (1-3 thn), dan anakanak (3-12 thn) memiliki kebutuhan anestetik yang berbeda. Manajemen anestetik yang aman bergantung pada fisiologi, anatomi, dan karakteristik farmakologi pada masing-masing kelompok. Mereka memiliki ventilasi alveolar yang lebih tinggi dan FRC yang rendah jika dibandingkan dengan remaja dan dewasa. Tingginnya ventilasi semenit terhadap rasio FRC dengan aliran darah yang relatif tinggi berkontribusi terhadap peningkatan kosentrasi anestetik alveolar secara cepat dan induksi inhalasi yang juga cepat. Lebih lanjut koefisien darah/gas dari anestetik inhalasi lebih rendah pada neonatus dibandingkan dengan dewasa, sehingga menghasilkan waktu induksi yang lebih cepat dan lebih berpotensi menimbulkan risiko overdosis. Pada neonatus, MAC untuk agen halogen juga lebih tinggi. Namun tidak seperti agen yang lain, sevofluran memiliki MAC yang sama pada neonatus

dan bayi. Dengan alasan yang belum diketahui, penggunaan N2O pada anakanak tidak memperbesar efek dari desfluran dan untuk beberapa pengembangan dr sevofluran seperti pada agen lainnya. Table 2.4. Nilai MAC4 untuk Pasien Pediatrik.2 Agent Neonates Infants Small Children Adults Halothane 0.87 1.11.2 0.87 0.75 Sevoflurane 3.2 3.2 2.5 2.0 Isoflurane 1.60 1.81.9 1.31.6 1.2 Desflurane 89 910 78 6.0 1MAC, minimum alveolar concentration. 2Values are derived from various sources. Tekanan darah pada neonatus, dan bayi cenderung lebih sensitif terhadap anestetik volatil, mongkin dikarenakan mekanisme kompensasi yang belum penuh berkembang (cth. Vasokonstriksi, takikardi) dan myocardium yang imatur sangat sensitif terhadap agen-agen yang mendepresi miokardial. Seperti pada dewasa, halotan juga membuat peka jantung terhadap katekolamin. Depresi kardovaskular, bradikardia dan aritmia terjadi sangat kurang pada penggunaan sevofluran dibanding dengan menggunakan halotan. Halotan dan Sefoluran paling sedikit menyebabkan iritasi jalan nafas dan spasme laring selama induksi. Anestetik volatil mendepresi ventilasi lebih pada bayi dibanding remaja. Sevofluran berhubungan dengan paling sedikit depresi pernafasan. Anak-Anak yang belum pubertas memiliki resiko disfungsi hepatik yang diinduksi halotan lebih banyak dibandingkan pada dewasa. Tidak ada laporan mengenai toksitas ginjal dari produksi anorganik florida selama anestetik sefofluran pada anak-anak. Secara keseluruhan, sevofluran tampaknya memiliki terapeutik indeks yang lebih tinggi dibandingka halotan dan telah menjadi agen induksi yang lebih disukai pada anestesi pediatrik.

Anestetik volatil modren dapat membuat anak-anak menjadi tidak sadar dalam beberapa menit. Ada banyak sekali perbedaan antara anatomi dewasa dan pediatrik yang dapat mempengaruhi masker ventilasi dan intubasi. Oleh sebab itu pemilihan sungkup dan peralatan lain harus lebih diperhatikan pemilihannya. Secara khusus, anak-anak dibujuk untuk menghirup gas tak berbau gabungan dari N2O (70%) dan oksigen (30%). Sevofluran atau halotan ditambahkan dalam gas anestesi dengan penambahan 0,5% pada setiap 3-5 kali pernafasan. Seperti pada diskusi sebelumnya, sevofluran memiliki terapeutik indeks yang lebih luas dalam hal depresi kardiovaskuler dan depresi ventilasi. Desfluran dan isofluran tidak digunakan untuk induksi karena mereka memiliki bau yang lebih tajam dan sering berhubungan dengan batuk, penahanan nafas, dan kejang laring. Beberapa klinisi menggunakan induksi nafas tunggal dengan sevofluran (7%-8% sevofluran pada 60% N2O) untuk mempercepat induksi inhalasi.

2.6 Anestesi Inhalasi pada Geriatri MAC untuk obat inhalasi dikurangi 4% per 10 tahun setelah usia diatas 40 tahun. Seperti contoh MAC dari halotan untuk pasien usia 80 tahun, dapat diperkirakan menjadi:( 0.77- [ 0.77 x 4 % x 4 ] ) = 0.65 ( jadi MAC halotan untuk 80 tahun adalah 0,65 ). Onset kerja akan lebih cepat bila jika cardiac output di tekan, sebaliknya ini akan di perlambat jika ventilasi / perfusi terjadi gangguan secara signifikan. Efek depresi myocardial yang sangat berlebihan / kuat dari voletail anesthesi pada pasien tua, Sebaliknya takikardi cenderung akan ada pada pemberian isofluran dan desfluran. Jadi, jelas berbeda efeknya terhadap pasienpasien muda, isofluran mengurangi cardiac output dan Heart rate pada pasien-pasien tua . Pemulihan dari pengaruh anesthesi dengan voletail anesthesi dapat lama, karena terjadi peningkatan volume distribusi (peningkatan lemak tubuh), penurunan fungsi hati (penurunan metabolisme dari halotan), dan penurunan pertukaran gas/udar dalam paru. Eliminasi yang cepat dari desfluran mungkin menjadi anesthesi inhalasi pilihan untuk pasien-pasien tua. Pada kenyataannya, banyak sekali persamaan antara pasien tua dan pasien pediatrik. yaitu : Menurunannya kemampuaan untuk meningkatkan HR dalam merespon terjadinya hipovolemi, hipotensi atau hipoksia Menurunyan komplain paru Menurunnya Tekanan Oksigen di arteri Kemampuan batuk terganggu Menurunya fungsi tubular ginjal. Meningkatnya kelemahan terhadap hypotermi Dibandingkan dengan pasien pediatrik, bagaimanapun juga orang yang telah tua mempelihatkan variasi range yang besar pada parameter tersebut. Frekuensi yang relatif tinggi terhadap gangguan fisiologi yang serius pada orang tua menjadi hal yang utama dalam mengevaluasi preoperative.

BAB III PENUTUP Zat-zat anestesi inhalasi tergolong cepat berefek pada tubuh, dan untuk keperluan anestesi umum, efek yang cepat timbul ini memberikan keamanan. Kemampuan untuk meningkatkan atau menurunkan level anestesi sesuai kebutuhan dapat mencegah suatu kecelakaan anestesi. Kecepatan timbulnya efek juga berpengaruh terhadap efisiensi. Proses induksi yang cepat dapat menghasilkan persiapan operasi yang lebih baik dan cepat. Penghilangan efek yang cepat berakibat pada singkatnya masa pemulihan dan tentunya lebih cepat diperbolehkan pulang. Prinsip dari tekanan parsial dan daya larut digunakan dalam campuran gas dan cairan. Maksudnya, konsentrasi dari suatu gas di dalam campuran gas di dalam larutan tergantung dari dua faktor : (1) tekanan parsialnya di dalam fase gas dalam keseimbangan dengan larutan, dan (2) daya larutnya dalam larutan tersebut. Jadi, tekanan parsial dari suatu gas tertentu proporsional dengan volume fraksionalnya di dalam fase gas, tetapi tidak proporsional dengan volume fraksionalnya di dalam larutan. Keadaan ini berimplikasi besar. Gas anestesi yang dimasukkan melalui paru-paru berdifusi ke dalam darah sampai seimbangnya tekanan parsial antara alveoli dan darah. Konsentrasi zat di dalam darah tergantung tekanan parsial pada titik keseimbangan dan daya larut dalam darah. Sepertinya, perpindahan dari darah ke jaringan juga berjalan ke arah penyeimbangan tekanan parsial. Konsentrasi zat di jaringan target tergantung tekanan parsial pada titik keseimbangan dan daya larut pada jaringan target. Karena anestesi inhalasi berupa gas, dan karena tekanan parsial dari gas akan mencari keseimbangan dengan sistem, pemantauan konsentrasi anestesi inhalasi memberikan data indeks pengaruhnya pada otak. Ringkasannya : Zat anestesi inhalasi mencapai keseimbangan berdasarkan tekanan parsialnya dalam setiap jaringan (atau kompartemen jaringan), dan bukan berdasar kepada konsentrasinya. Tekanan parsial dari gas di dalam larutan digambarkan oleh tekanan parsial di dalam fase gas di mana ia berada di dalam titik keseimbangan. Konsentrasi zat anestesi di jaringan tergantung pada tekanan parsialnya dan daya larut jaringannya. Kecepatan transfer anestesi jaringan ke otak ditentukan oleh beberapa faktor yaitu kelarutan zat anestetik, kadar anestetik dalam udara yang dihirup oleh pasienatau disebut tekanan parsial anestetik, ventilasi paru, aliran darah paru , dan perbedaan antara tekanan parsial anestetik di darah arteri dan di darah vena. Anestesia inhalasi yang sempurana adalah yang masa induksi dan masa pemulihannya singkat dan nyaman, peralihan stadium anestesinya terjadi cepat, relaksasi ototnya sempurna, berlangsung cukup aman, tidak menimbulkan efektoksik atau efek samping yang berat dalam dosis anestetik yang lazim.

DAFTAR PUSTAKA 1. Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, Larson CP. Inhalational Anesthetic. In : Clinical Anesthesiology. 3rd ed. New York: Lange Medical Books/McGrawHill Medical Publishing Edition; 2002; 127-51. 2. Mangku, Gde.; Senapathi, Tjokorda Gde Agung Senaphati. Obat-obat anestetika. Buku Ajar Ilmu Anestesi dan Reanimasi. Jakarta : Indeks Jakarta. 2010. p.5-10, p23-86. 3. Ebert, TJ. Inhalation Anesthesia. In. Barash PG, Cullen BF. Stoelting RK. Clinical Anesthesia 5th edition. Lippincott Williams & Wilkins. 2006. P.385 4. Latief, Said A.; Suryadi, Kartini A,; Dachlan, M. Ruswan. Petunjuk Praktis Anestesiologi Edisi 3. Jakarta : Fakultas Kedokteran Indonesia. 2007. p.48-53. 5. Aitkenhead, Alan R.; Rowbotham, David J.; Smith, Graham. Textbook of Anesthesia 4th edition. London : Churchill Livingstone. 2001. p.15263. 6. Dachlan R. Farmakologi obat-obat anestesia. Dalam Anestesiologi FKUI. Editor: Muhiman M, Thaib MR, Sunatrio S, Dachlan R. Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif FKUI, Jakarta, 1989 7. Katzung, Bertram G. Basic and Clinical Pharmacology 10th edition. Singapore : Mc Graw Hill Lange. 2007. p.401-17. 8. Gunawan, Sulistia Gan. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta : Gaya Baru. 2007. p.127-133. 9. Soenarjo; Jatmiko, Heru Dwi. Anestesiologi. Semarang : Ikatan Dokter Spesialis Anestesi dan Reanimasi. 2010. p.121-135. 10. Bevan David R, Donati Francois. Muscle relaxants and clinical monitoring. In: Healy Thomas EJ, Cohen Peter J, editors. Wylie and Churchill-Davidsons A Practice of Anaeshtesia. London: Edward Arnold, 1994; p147-71. 11. Barash, Paul G.; Cullen, Bruce F.; Stoelting, Robert K. Basic principles of clinical pharmacology. Dalam Clinical Anesthesia 5th edition. Lippincott Williams & Wilkins. 2006. p.801-65. 12. Wargahadibrata H. Anestesiologi Untuk Mahasiswa Kedokteran. Jakarta : PB.Saga Olah Citra. 1994. P.34-47.

Lampiran I: Tabel Perbandingan Farmakologi Klinik Anestesi Inhalasi N2O Halotan Enfluran Isofluran Desfluran Sevofluran Kardiovaskuler

Tekanan darah Laju nadi Tahanan vascular Curah jantung TB TB TB TB

{ { { { { { { #

( 8 l n & L {p{[{F.. . hD h\ = 6 B* CJ OJ QJ \ ] aJ ph ( hD h\ = 5 B* CJ OJ QJ aJ ph ) hD h\ = 0J B* CJ OJ QJ aJ ph hD h\ = B* ph - j hD h\ = B* U ph % hD h\ = B* CJ OJ QJ aJ ph ( hD h\ = B* CJ OJ QJ \ aJ ph # h'0 h'0 0J 5 CJ OJ h'0 h

&

QJ

aJ

6- 0J

5 CJ

OJ

QJ

aJ

' h'0

60J

5
@CJ
OJ

QJ

aJ

' h'0

h'0 0J

5
@CJ
OJ

QJ

aJ

&

d5YD m$

dh

gd4J

$



dh

`
a$
g

$ dh a$
gd4J
$



dh

`
a$
gd'0
$



dh
`
a$
gd\ =
$



dh

`
a$
gd\ = m$
$



dh

` a$ gd\ = m$

$ ; < S T

dh

a$ gd'0

lYIY7IYIY " h> B* CJ H* OJ QJ aJ ph h'0 B* CJ OJ QJ aJ ph % hD { h'0 B* CJ OJ QJ aJ ph ( hD { h\ = B* CJ H* OJ QJ aJ ph , h\ = h\ = 0J >* B* CJ OJ QJ J ph h\ = h\ = B* ph - j h\ = h\ = B* U ph % h\ = \ = B* CJ OJ QJ aJ ph h\ = B* CJ OJ QJ aJ ph % hD { h\ = B* CJ OJ QJ aJ ph + hD { h\ = 6 B* CJ OJ QJ ] aJ ph

a h

( )

= > K ugg aJ h

e f h'0 0J

CJ OJ QJ

6- 0J

CJ

OJ

QJ

aJ

6-

6- 0J

CJ

OJ

QJ

aJ

hT> 0J

CJ

OJ

QJ

aJ

6-

6- 0J

CJ

OJ

QJ

aJ

6-

6- 0J

CJ

OJ

QJ

aJ

h5YD 0J

CJ

H* OJ

QJ

aJ

6- 0J

CJ

OJ

QJ

aJ

hT> 0J

CJ

OJ

QJ

aJ

6-

60J CJ OJ QJ aJ #f h o


0 2 zhzzhZL> h\ CJ OJ PJ QJ aJ h5YD CJ OJ PJ QJ aJ

hw' CJ OJ PJ QJ aJ " h5YD B* CJ H* OJ QJ aJ ph ( hD { h5YD B* CJ H* OJ QJ aJ ph % hD { h5YD B* CJ OJ QJ aJ ph #
hw'
hw' 5 CJ OJ PJ QJ aJ h | 5 CJ OJ PJ QJ aJ h

6- CJ

OJ

PJ

QJ

aJ

hw' 5 CJ

OJ

PJ

QJ

aJ

# h =j

65 CJ OJ PJ QJ aJ
! " % % $% b'

h'0 CJ '
$

OJ

PJ

QJ

aJ

dh `

a$ gd6'

dh

a$ gd6'

$



dh

`
a$
gd6'

dh

a$ gd6'

$

7

dh

`7
a$
gd6'

a$ gd5YD gd4J
$



dh

`
a$
gd5YD m$ %

( ) }pZE8*8 hJ h6' CJ H* OJ QJ hJ h6' CJ OJ QJ ( h h6' CJ OJ PJ QJ aJ nH! tH! + hm<= h6' CJ H* OJ PJ QJ aJ nH! tH! hm<= CJ H* OJ QJ aJ hm<= hm<= CJ OJ QJ aJ % hm<= CJ H* OJ PJ QJ aJ nH! tH! % h6' CJ H* OJ PJ QJ aJ nH! tH! " h6' CJ OJ PJ QJ aJ nH! tH! + h h5YD 5 CJ OJ PJ QJ aJ nH! tH! % h5YD 5 CJ OJ PJ QJ aJ nH! tH! # h5YD h5YD 5 CJ OJ PJ QJ aJ dh

dh

! ! ! ! " $ $ % % % $% {' ' ' ' ' ' &+ '+ u+ y+ + ]c]cVu h h> H* ^J h h> ^J hc h h> ^J h h> hm<= 5 h6' h6' 5 h6' 6 h6' 5 h6' 5 CJ OJ PJ QJ aJ h5YD 5 CJ OJ PJ QJ aJ h6' h5YD J QJ hm<= CJ OJ QJ h6' CJ OJ QJ

ho h6' 6 CJ OJ QJ ' y+ + 7, i. 3 6 6 n7 ^8 G9

%% % % ~& & b' h' + }}upulc

h6' h | 5 CJ OJ PJ QJ aJ CJ OJ QJ h6' CJ H* O hJ h6' CJ OJ QJ , e

" & F

dh

a$ gd!

" & F

dh a$ gdm<=
$




dh

7$ 8$ H$ ^ `
a$
gd!


dh

7$ 8$ H$ `
a$
gd h>
$



dh

`
a$
gd h> $ & F dh a$ gd6'
$



dh

`
a$
gd6'

+ n7

7, A, , , e- m- i. -/ 9/ )1 A2 M2 2 2 3 3 83 I3 j3 s3 3 3 3 5 6 ;6 R6 Z6 [6 6 E9 F9 f9 g9 |xqib^

h

h h> h>

h! h!

h H*

h h> hm<= hm<= h h> CJ OJ QJ aJ h! h! hm<= CJ H* OJ QJ H* h! hm<= H*

CJ aJ

OJ

QJ h!

aJ hm<= CJ

h! OJ

h! QJ

CJ aJ

OJ

QJ h!

aJ h6'

h!

hm<=

h!

h6' 6

h!

h6'

h6' 6

h6'

h6'

h6' 5

h6' h6' $g9 p9 q9 9 9 9 9 9 ': (: ): g; = M= ^= > ? ? A "B NC OC jD kD E #E $E 3E |m|^N^NN^ h h> h h> CJ H* OJ QJ aJ

h
h h> CJ OJ QJ aJ h!
h
CJ OJ QJ aJ

h
CJ h h> CJ H* OJ QJ aJ h h> h h> CJ H* OJ QJ aJ h h> h h> CJ OJ QJ aJ # h h> h6' 5 CJ OJ PJ QJ aJ h h> h! 6 OJ QJ h h> h! 6 H* OJ QJ j h h> h! U mH nH u h h>

h

l;

m;

OJ

QJ

aJ

h h> & F

h!

-G9

9 (:

): y

m;

<

<

_=

y
$



dh

7$ 8$ H$ `
a$
gd

dh a$ gd h>
$



dh

7$ 8$ H$ `
a$
gd h> dh gd4J - $ dh a$ gd!
$

dh ` a$ gd!
$

dh ` a$ gd h>
$



dh ^
` a$ gd h> _= = A "B $E 3E E E @G zG H v ] $



dh

7$ 8$ H$ ^

a$
gd

$




dh

7$ 8$ H$ ^

a$
gd
$ & F




dh

7$ 8$ H$ ^

`a$
gd h>
$



dh

7$ 8$ H$ ^
a$
gd
$ & F


dh

^
a$
gd

$



dh

^
a$
gd
$ & F



dh

7$ 8$ H$ ^
`a$
gd
3E E E E E <G ?G @G zG |G H H K K K K K K K K K K 4L xfWH: h 9 CJ OJ PJ QJ aJ h 9 5 CJ OJ PJ QJ aJ h

6- 5 CJ

OJ

PJ

QJ

aJ

# hA

65 CJ OJ PJ QJ aJ # hA hA 5 CJ OJ PJ QJ aJ

h
5 CJ OJ PJ QJ aJ h\ 5 CJ OJ PJ QJ aJ h | 5 CJ OJ PJ QJ aJ h h> 5 CJ OJ PJ QJ aJ

h
CJ OJ QJ aJ

h
h h> CJ OJ QJ aJ h h> h h> CJ H* OJ QJ aJ h h> h h> CJ OJ QJ aJ H K K K 6L 7L 8L 9L :L EL M O ]P ~ Q 4R 5R CR PR
$



dh

7$ 8$ H$ `
a$
gdKPS m$ $ dh 7$ 8$ H$ a$ gdKPS m$

dh

a$ gd!

dh

a$
gd

$ dh a$ gd h>
$




dh

^

a$
gd
4L 5L 6L 9L =L ?L EL M M M O O O [P \P ]P |Q }Q ~Q 2R 4R 5R 8R :R ;R
n
n
n
n
\OB hKPS 5 CJ OJ QJ aJ

h#= 5 CJ OJ QJ aJ " hKPS B* CJ H* OJ QJ aJ ph % hKPS B* CJ H* OJ QJ \ aJ ph % hD { hKPS B* CJ OJ QJ aJ ph + hD { hKPS 5 B* CJ OJ QJ \ aJ ph
h

h
5 CJ OJ QJ aJ h\ 5 CJ OJ QJ aJ h! 5 CJ OJ QJ aJ h 9 h 9 CJ OJ PJ QJ aJ 4 j h: h: CJ OJ PJ QJ U aJ mH nH u ;R CR DR IR OR PR rR R R R S

S S S S S S -S S S S T T BT CT hT iT U U |m]m] m]m]m]m]mQ

h
CJ OJ QJ aJ
h

h
% CJ H* OJ QJ aJ

h

h
% CJ OJ QJ aJ h 9 CJ H * OJ QJ aJ h 9 CJ OJ QJ aJ

h
hGy CJ OJ QJ aJ h hn CJ OJ QJ aJ h<r
h
5 CJ OJ QJ aJ h<r hn 5 CJ OJ QJ aJ h<r 5 CJ OJ QJ aJ

h

h
CJ OJ QJ aJ
h
h

6- 5 CJ OJ QJ aJ PR U *W +W <W X Y Y Y Z [ [ [ \ ] ` ` $ dh a$ gd! $ & F




dh


`a$
gd),

$



dh

7$ 8$ H$ `
a$
gd!

dh

a$ gd!

$ dh a$ gd!
$



dh

`
a$
gd!
U !W "W & (W )W *W +W 0W ;W <W W W X @X NX ;Y <Y Y Y |paUaEa5 h 9 h 9 CJ H* OJ QJ aJ h 9 h 9 CJ H* OJ QJ aJ h 9 CJ OJ QJ aJ h 9 h 9 CJ O J QJ aJ h 0 CJ OJ QJ aJ

h
CJ OJ QJ aJ h),
h
5 CJ OJ QJ aJ h), h), 5 CJ OJ QJ aJ h), h 0 5 CJ OJ QJ aJ h 9 hg CJ H* OJ QJ aJ

h
f CJ H* OJ QJ aJ h 9 CJ H* OJ QJ aJ

h
h 0 CJ OJ QJ aJ

h
hg CJ OJ QJ aJ Y -Y Y Y Y Y Y Z J[ i[ j[ [ [ [ [ [ [ [ [ [ zj^QB2 h), h 9 6 CJ OJ QJ aJ

h
hnK3 CJ OJ QJ aJ

h
f CJ H * OJ QJ aJ

h
f CJ OJ QJ aJ -
h`
CJ OJ QJ aJ mH! sH! h `
CJ OJ QJ aJ

h
hi h CJ OJ QJ aJ

h
h 0 CJ OJ Q J aJ h),
h
6 CJ OJ QJ aJ h), h 0 6 CJ OJ QJ aJ h), hi h 6 CJ OJ QJ aJ h 9 h 0 CJ OJ QJ aJ h 9 h 9 CJ OJ QJ aJ h! CJ H* OJ QJ aJ [ \ \ \ u] ] ] ] ] ] ] ] ] ?^ @^ U^ ^ ^ )_ +_ ` ` ` ` ` ` ` {nnaR h! h! CJ OJ QJ aJ h^8% CJ H* OJ QJ aJ h! CJ H* OJ QJ aJ h 9 h^8% CJ OJ Q J aJ h 9 CJ OJ QJ aJ h 9 h CJ H* OJ QJ aJ h 9 hdg CJ OJ QJ aJ h 9 hnK3 CJ H* OJ QJ aJ h 9 h CJ OJ QJ aJ
h
f h 9 CJ H* OJ QJ aJ

h
f CJ H* OJ QJ aJ h 9 hnK3 CJ OJ QJ aJ ` ` ` ` &a Aa a a a a yb zb b b d d d d d d zk^N? h 9 h! CJ OJ QJ aJ
h
f h) CJ H* OJ QJ aJ

h
f CJ H* OJ QJ aJ h 9 hX~ CJ OJ QJ aJ h 9
h4J CJ OJ QJ aJ h 9 CJ OJ QJ aJ h 9
h 6 CJ OJ QJ aJ h 9 h X CJ H* OJ QJ aJ

h
f CJ OJ QJ aJ h 9 h X CJ O J QJ aJ h<r h 9 6 CJ OJ QJ aJ h<r hi h 6 CJ OJ QJ aJ h<r h), 6 CJ OJ QJ aJ d d d ef ff {f g g g Cj Fk Gk ~ o W X


$

dh ^ a$ gd>
$




dh

^ `
a$
gd!
$ gd! $ & F

$

dh

`
a


h

dh

$ & F

^h
a$
gd>




dh


`a$
gd> $ & F
0
dh

`0a$
gd>
$



dh

`
a$
gd!
d d d d d d d [e \e ]e e cf df ef ff gf of zf { f g g -g g g |m^N^A^ h?F CJ H* OJ QJ aJ h 9
h@
6 CJ OJ QJ aJ h 9
h@
CJ OJ QJ aJ h 9 h! CJ OJ QJ aJ
h
f h O CJ H* OJ QJ aJ

h
f CJ H* OJ QJ aJ h 9 CJ OJ Q J aJ h 9 h-r+ CJ OJ QJ aJ h> CJ OJ QJ aJ h 9 h O CJ OJ QJ aJ h<r hi h 6 CJ OJ QJ aJ h<r h 9 6 CJ OJ QJ aJ h<r h> 6 CJ OJ QJ aJ g g g g g g h j 4j =j Bj Cj Ck Ek Fk Gk Hk Xk Yk k k k k k l ~n~^O?~^ h> h` 6 CJ OJ QJ aJ

h
h! CJ OJ QJ aJ h?F h` CJ H* OJ QJ aJ h?F h3_x CJ H* OJ QJ aJ h?F CJ H* OJ QJ aJ h?F CJ OJ Q J aJ

h
h3_x CJ OJ QJ aJ

h
h` CJ OJ QJ aJ h<r h) 6 CJ OJ QJ aJ h<r hi h 6 CJ OJ QJ aJ h<r h> 6 CJ OJ QJ aJ h 9 h! CJ OJ QJ aJ

h@
CJ OJ QJ aJ Gk Yk k 1m 2m Fm n o o np dr er s t v v
$


*

dh

^ `*
a$
gd!

$ & F

dh

a$ gd!




dh


`a$
gd>
$

dh ^ a$ gd)3
$




dh

^ `
a$
gd!
$ gd! $ & F Z
0
dh

`0a$
gd>

$

dh

^

`
a

l l +m 0m 1m 2m Em Fm n n n n n o o o o thYL<, h), hgJ 5 CJ OJ QJ aJ h! hP2: CJ H* OJ QJ aJ h! CJ H* OJ QJ aJ h! hP2: CJ OJ QJ aJ h! CJ OJ QJ aJ h)3 hP2: CJ H* OJ QJ aJ

h
hP2: CJ OJ QJ aJ h<r h) 6 CJ OJ QJ aJ h<r hi h 6 CJ OJ QJ aJ h<r
hq 6 CJ OJ QJ aJ h)3 h` CJ H* OJ QJ aJ h)3 CJ H* OJ QJ aJ

h
h` CJ OJ QJ aJ
h
h` 6 CJ OJ QJ aJ o hp mp np r ar cr dr er |r r r r r r r Ls ks s s s s s s t t yj^Nj^jjy -
h`
CJ OJ QJ aJ mH! sH!

h`
CJ OJ QJ aJ h! h. CJ OJ QJ aJ h! h. >* CJ OJ QJ aJ h), h! 5 CJ OJ QJ aJ h), hgJ 5 CJ OJ QJ aJ h! CJ OJ QJ aJ h)3 h! CJ H* OJ QJ aJ

h
h. CJ OJ QJ aJ h)3 hD CJ H* OJ QJ aJ h)3 CJ H* OJ QJ aJ

h
hD CJ OJ QJ aJ t t t t t u v v v v v v -v v v o\H6%
h
h.$M CJ OJ PJ QJ aJ # h! h.$M 5 CJ OJ PJ QJ aJ ' h ! h.$M 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ $
h
h.$M @CJ
OJ PJ QJ aJ h)3
hi$ CJ H* OJ QJ aJ hi$ CJ H* OJ QJ aJ hA CJ H* OJ QJ aJ h)3 CJ H* OJ QJ aJ

h
hA CJ OJ QJ aJ

h
hg CJ OJ QJ aJ h! CJ OJ QJ aJ h), hg 5 CJ OJ QJ aJ h! h! CJ OJ QJ aJ h)3 hg CJ H* OJ QJ aJ

t t t v v v \x ]x x

7$ 8$ H$ ^ }

$
h

dh

7$ 8$ H$ `h
a$
gd$8

$

dh a$ gd4`
$

h

h

dh

^h
`h
a$
gd!
$ & F- dh a$
gdi$
$



dh

`
a$
gd!


$

dh ^ a$ gd!
$




dh

^ `
a$
gd!
v v w w w w x x Zx [x \x ]x x x x x ey ky l y my }y ~y y ueXH h4` h: 6 CJ OJ QJ aJ h: CJ H* OJ QJ aJ h4` h: CJ H* OJ QJ aJ h4` h: CJ OJ QJ aJ h4` h: 5 CJ OJ QJ aJ heL 5 CJ OJ QJ aJ h4` heL 5 CJ OJ QJ aJ h4` h4` CJ OJ QJ aJ # h)3 h.$M CJ H* OJ PJ QJ aJ h)3 CJ H* OJ PJ QJ aJ
h
h.$M CJ OJ PJ QJ aJ h)3 CJ OJ PJ QJ aJ x ly my ~y y { { | | | | q X
$

h

h

dh

7$ 8$ H$ ^h
`h
a$
gd

t $ & F


dh

7$ 8$ H$ ^
a$
gd

dh

7$ 8$ H$ a$ gd

t $ & F



dh

7$ 8$ H$ ^
`a$
gd$8

$

h

dh

7$ 8$ H$ `h
a$
gd$8

$





dh

7$ 8$ H$ ^
`
a$
gd: $ h

h

dh

7$ 8$ H$ ^h
`h
a$
gd$8
y y y { { { { { | | | | | | | | | | } } } } } ~ ~ ~ ~ # $ % 4 p^ " h4` h: 6 CJ OJ QJ \ aJ h4`
hi$ CJ OJ QJ aJ hi$ CJ OJ QJ aJ h4 ` CJ OJ QJ aJ h4` h4` 6 CJ OJ QJ aJ h4` h4` CJ OJ QJ aJ h: CJ H * OJ QJ aJ h4` h: CJ H* OJ QJ aJ h4` h: CJ OJ QJ aJ h4` h: 6 CJ OJ QJ aJ h4` 6 CJ OJ QJ aJ | | | } } } ~ ~ ~ $ % 5


$



dh

7$ 8$ H$ `
a$
gd :
$



h

dh

7$ 8$ H$ ^
`h
a$
gd$8
$ & F dh 7$ 8$ H$ a$ gd4`
$





dh

7$ 8$ H$ ^
`
a $ gd: 4 5



! " } ~

ufVfG:

t 5 CJ OJ QJ aJ h$8 h4` CJ OJ QJ aJ h4` h4` CJ H* OJ QJ aJ h4` h4` CJ OJ h4` h4` 5 CJ OJ QJ aJ h4` h$8 5 CJ OJ QJ aJ h4` CJ H* OJ QJ h4` h: 6 CJ OJ QJ aJ h4` h4` CJ H* OJ QJ aJ h: CJ H* OJ QJ h4` h: CJ H* OJ QJ aJ h4` h: CJ OJ 6 CJ OJ QJ \ aJ
" % t d $ & F- dh a$
gdi$

QJ aJ

aJ -

aJ QJ aJ

" h4`

h4` t

dh a$ gd4`
$





dh

7$ 8$ H$ ^
`
a$
gd:
$



dh

7$ 8$ H$ `
a$
gd: $ dh 7$ 8$ H$ a$ gd i$ $ & F dh 7$ 8$ H$ a$ gd$8 $ & F dh 7$ 8$ H$ a$ gd4`
$



dh

7$ 8$ H$ `
a$
gd4` $ % - ; < = >
{hXG5$ h F
h`
CJ OJ PJ QJ aJ # h)3
h`
CJ H* OJ PJ QJ aJ ! h)3 @CJ
H* OJ PJ QJ aJ -
h`
@CJ
OJ PJ QJ aJ $
h_

h`
@CJ
OJ PJ QJ aJ -
hi$ @CJ OJ PJ QJ aJ #
h`
h.$M 5 CJ OJ PJ QJ aJ ' hKPS h.$M 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ
h

hi$ CJ OJ PJ QJ aJ h: CJ OJ PJ QJ aJ h4` h: CJ H* OJ QJ aJ h4` h: CJ OJ QJ aJ h4` h: 5 CJ OJ QJ aJ = > M 3 . / E R S p p
$



dh

^
a$
gdi$
$



dh

^
a$
gd`
$ & F


L
dh

^
`La$
gd`

$

h

h

dh

^h
`h
a$
gd`

dh a$
gd`

$

L
dh

`La$
gd`
^
a$
gd`

$



dh

^
a$
gd)3

$



dh

>

2 ubP> # h/
h`
6 CJ OJ PJ QJ aJ # h/
h`
5 CJ OJ PJ QJ aJ % h B 5 CJ OJ PJ QJ aJ mH!
sH!

h_

h`
CJ OJ PJ QJ aJ ' h)3
h`
@CJ
H* OJ PJ QJ aJ ! h)3 @CJ
H* OJ PJ QJ aJ

h`
CJ OJ PJ QJ aJ h.$M
h`
CJ OJ PJ QJ aJ -
h`
@CJ
OJ PJ QJ aJ !
h`
5
@CJ
OJ PJ QJ aJ ' h/
h`
5
@CJ
OJ PJ QJ aJ 2 3 k , . / D E I P R S d e vdR@. " hT CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! # hT
h`
6 CJ OJ PJ QJ aJ #
hi$
hi$ CJ H* OJ PJ QJ aJ " hr C CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! # h B
h`
6 CJ OJ PJ QJ aJ # h/
h`
6 CJ OJ PJ QJ aJ ( h B h B CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! # h)3
h`
CJ H* OJ PJ QJ aJ h)3 CJ H* OJ PJ QJ aJ " h B CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH!

h`
CJ OJ PJ QJ aJ

h`
6 CJ O J PJ QJ aJ S e y z { | Z [ g [
$



dh

^
a$
gd

$



dh

^
a$
gd`

$



dh

^
a$
gd)3 $

$



dh

^
a$
gd33

& F


L
dh

^
`La$
gd`
w x y z { | X Y Z [ g -n_Q?._Q
h8
h`
CJ OJ PJ QJ aJ # h)3
h`
CJ H* OJ PJ QJ aJ

h`
CJ OJ PJ QJ aJ

h`
6 CJ O J PJ QJ aJ # h/
h`
6 CJ OJ PJ QJ aJ h33
hi$ CJ OJ PJ QJ aJ

hi$ CJ OJ PJ QJ aJ h33 CJ O J PJ QJ aJ # h)3 hT CJ H* OJ PJ QJ aJ h)3 CJ H* OJ PJ QJ aJ " hT CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! h)3 CJ OJ PJ QJ aJ " h)3 CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! -zkZ-Z-H7 h9*s h

t CJ OJ PJ QJ aJ # h)3 h33 CJ H* OJ PJ QJ aJ h9*s
h`
CJ OJ PJ QJ aJ

h`
5 CJ OJ PJ QJ aJ # h/
h`
5 CJ OJ PJ QJ aJ #
h8
h`
6 CJ OJ PJ QJ aJ h)3 CJ H* OJ PJ QJ aJ

h`
CJ OJ PJ QJ aJ # h/
h`
6 CJ OJ PJ QJ aJ

h`
6 CJ OJ PJ QJ aJ
h8
h`
CJ OJ PJ QJ aJ # h)3
h`
CJ H* OJ PJ QJ aJ r w x y i
|n|] nNn= h9*s
h`
CJ OJ PJ QJ aJ

h`
CJ H* OJ PJ QJ aJ h d
h`
CJ OJ PJ QJ aJ

h`
CJ OJ PJ QJ aJ # h)3 h`
CJ H* OJ PJ QJ aJ h)3 CJ H* OJ PJ QJ aJ h)3 5 6 CJ OJ PJ QJ aJ ho
h`
CJ OJ PJ QJ aJ h33 CJ OJ PJ QJ aJ & h$8
h`
5 6 CJ OJ PJ QJ aJ

h`
5 CJ OJ PJ QJ aJ h)3 5 CJ OJ PJ QJ aJ x y p q { ~
$



dh ^
a$
gd?

$ dh a$ gd? $ & F- dh a$
gdi$
$



%
dh

^
`%a$
gd`
& F



dh

^
`a$
gd`

$



dh

`a$
gd`

$



dh

^
a$
gd`

$ ^

i j o p q z { B lTD3%3 h? CJ OJ PJ QJ aJ
h
h? CJ OJ PJ QJ aJ - h? @CJ
OJ PJ QJ aJ / h? hC # 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ mH! sH! , hi: hC # @CJ
OJ PJ QJ aJ mH! sH! ' h/ hC # 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ # hKPS h.$M 5 CJ OJ PJ QJ aJ ' h KPS h.$M 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ (
h`

h`
CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! h9*s
h`
CJ OJ PJ QJ aJ h)3 CJ H* OJ PJ QJ aJ h)3 CJ OJ PJ QJ aJ B D , ! " w x   h i

sdW h)3 CJ H* OJ QJ aJ h hJE CJ OJ QJ aJ hJE CJ OJ QJ aJ h hJE 5 CJ OJ QJ aJ # hJE hC # 5 CJ OJ PJ QJ aJ # h) 3 h? CJ H* OJ PJ QJ aJ h)3 CJ H* OJ PJ QJ aJ hJE CJ OJ PJ QJ aJ h? CJ OJ PJ QJ aJ
h
h? CJ OJ PJ QJ aJ
h
h? CJ OJ PJ QJ aJ

" ` a z o o Z
$



L
dh

^
`La$
gdd
$

dh ` a$
gdi$
$

dh ` a$ gdJE

$ dh a$ gdJE
$

h

h

dh

^h
`h
a$
gdJE $

dh

`a$
gdJE
$




dh

^ `
a$
gdJE
$

dh ^ a$ gdJE
$




dh

^
`a$
gd?


! " % p q ] ` a p y z --zh-R:- . h9" hC # 5 6 CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! +
h : hC # 5 CJ OJ PJ QJ aJ mH!
sH!
#
hi$
hi$ CJ H* OJ PJ QJ aJ h)3 CJ H* OJ PJ QJ aJ " hJE CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! " hC # CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! % hC # 5 CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! hC # 5 CJ OJ PJ QJ aJ # h/ hC # 5 CJ OJ PJ QJ aJ hC # CJ OJ PJ QJ aJ h)3 hJE CJ H* OJ QJ aJ z ? @ Y

$ dh dh

dh a$ gd$8 ^ `
a$
gdd ^ a$ gd)3

$




dh


$



dh

`

a$
gd$8
^
a$
gd$8

$




$

dh

a$ gd

t
$



L
dh

^
`La$
gdd 9 > ? @ S T X Y
~oo]O?0 h hd CJ OJ QJ aJ h hd 5 CJ OJ QJ aJ h$8 CJ OJ PJ QJ aJ hd CJ H* OJ PJ QJ aJ hC # 5 CJ OJ PJ QJ aJ

# h)3 h

t 5 CJ OJ PJ QJ aJ # h)3 hC # CJ H* OJ PJ QJ aJ h)3 CJ H* OJ PJ QJ aJ " hC # CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! % hC # 5 CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! . h9" hC # 5 6 CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! ( hYhC # CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! E J K L O Q R xcRA0A ! hKPS 5
@ CJ OJ PJ QJ aJ ! h | 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ hRz hKPS CJ OJ PJ QJ aJ ( hYhC # CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! hc' CJ H* OJ PJ QJ aJ " hC # CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! % hC # 5 CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! hC # 5 CJ OJ PJ QJ aJ h$8
hi$ CJ OJ QJ aJ

hi$ CJ OJ QJ aJ h$8 CJ OJ QJ aJ hc' hC # CJ H* OJ QJ aJ hc' CJ H* OJ QJ aJ

K $

& F


L
dh

^
`La$
gd
K
gd
K
$



dh

^
a$
gdR@

$

dh

`
a$

dh

a$ gd?

dh

a$ gd*

$

h

dh

`h
a$
gd!

$ & F

dh

a$ gdRz

dh

^
`a$
gdC
#

R ] ^ _ j r - t u o[K:,:,:,: h? CJ OJ PJ QJ aJ hGf h? CJ OJ PJ QJ aJ - h? @CJ
OJ PJ QJ aJ ' hR@ h* @CJ
H* OJ PJ QJ aJ ! hR@ @CJ
H* OJ PJ QJ aJ , h? h* @CJ
OJ PJ QJ aJ mH! sH! ) h* 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ mH! sH! ' h/ h* 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ + h* h* 5 CJ OJ PJ QJ aJ mH! sH! ) hGf 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ mH! sH! ' hKPS hGf 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ ! ! , J K b c S T U V f g h 
rbSF hR@ CJ H* OJ QJ aJ h hRz CJ OJ QJ aJ
h
K hRz 6 CJ OJ QJ aJ h
h
K 5 CJ OJ QJ aJ hRz 5 CJ OJ QJ aJ h hRz 5 CJ OJ QJ aJ $ h? h? @CJ
OJ PJ QJ aJ # hR@ h? CJ H* OJ PJ QJ aJ hR@ CJ H* OJ PJ QJ aJ hR@ CJ OJ PJ QJ aJ hGf h? CJ OJ PJ QJ aJ h? CJ OJ PJ QJ aJ : - q r s L z z
$



dh ^
a$
gdRz

$




dh

^
`a$
gdRz

$

P

dh

`P
a$
gd4d& $ & F
8

dh

^8
a$
gd4d& $ & F



dh

^
`a$
gd
K
$




dh

`

a$
gd
K
$




dh

`

a$
gd4d&

 : - j o p q r s F K ueuYM>u

h
hi$ CJ OJ QJ aJ h4d& CJ OJ QJ aJ hRz CJ OJ QJ aJ hR@ h4d& CJ H* OJ QJ aJ h4d& hRz 6 CJ OJ QJ aJ h h4d& CJ OJ QJ aJ hR@ hRz CJ H* OJ QJ aJ hR@ CJ H* OJ QJ aJ h hRz CJ H* OJ QJ aJ h hRz CJ OJ QJ aJ
h
K hRz 6 CJ OJ QJ aJ h
h
K CJ OJ QJ aJ hR@
h
K CJ H* OJ QJ aJ K L M [ N- S- T- U- e- j7 < = > P U * |p`Q|D hRz 5 CJ OJ QJ aJ hR@ hRz CJ OJ QJ aJ h hRz 6 CJ OJ QJ aJ hR@ CJ OJ QJ aJ

h
K 5 CJ OJ QJ aJ h4d& CJ OJ QJ aJ h hRz 5 CJ OJ QJ aJ h' hRz CJ OJ QJ aJ hR@ CJ H* OJ QJ aJ h hRz CJ OJ QJ aJ h4d& hRz 6 CJ OJ QJ aJ h h4d& CJ OJ QJ aJ hR@ hRz CJ H* OJ QJ aJ L M [ T- U- e- = > P y d y
$



dh ^
` a$ gdR@
$

dh ^ a$ gdRz
$



dh ^
` a$ gd4d&
$




dh

^ `
a$
gd4d&
$

dh ^ a$
gd
K
$

h

dh

`h
a$
gd4d& $ & F
8

dh

^8
a$
gd4d&
$

Z
P

dh

^Z `P
a$
gd4d& * B r w x y { 6 7 @ A C D
~~l\~~M h4d& h* CJ OJ QJ aJ h hRz CJ H* OJ QJ aJ # h hRz 5 CJ OJ QJ mH! sH! h4d& hRz CJ OJ QJ aJ h4d& CJ OJ QJ aJ h hRz 5 CJ OJ QJ aJ

hi$ 5 CJ OJ QJ aJ

h
K 5 CJ OJ QJ aJ hR@ hRz CJ H* OJ QJ aJ hR@ CJ H* OJ QJ aJ h hRz CJ OJ QJ aJ h hRz 6 CJ OJ QJ aJ x y z { 7 D v v v $ & F
8

dh ^8
a$
gd4d&
$




dh

^ `
a$
gd4d&
$

8

dh

^8
a$
gdRz
$ & F
8

dh

^8
a$
gd4d&
$




dh

^ `
a$
gd4d&
$

dh ^ a$ gdRz
$



,

dh

^
`,
a$
gd4d &

r gd2
$

h


dh

`a$
gd2 $ & F


dh

^
a$
gdi$
$

h

h

dh

$ & F
*


dh

^*
`a$
gdi$

$

h

dh

7$ 8$ H$ ^h
a$
7$ 8$ H$ ^h
`a$
gd2
$


dh

^h
`h
a$
gd!

$ dh a$ gd4d& " B J K A B : ; m_N h ]C
hi$ CJ OJ PJ QJ aJ hKPS CJ OJ PJ QJ aJ # hR@ hGf CJ H* OJ PJ QJ aJ hR@ CJ H* OJ PJ QJ aJ hR@ CJ OJ PJ QJ aJ

hi$ CJ OJ PJ QJ aJ h ]C CJ OJ PJ QJ aJ h ]C hGf CJ OJ PJ QJ aJ # hKPS h ]C 5 CJ OJ PJ QJ aJ ' hK PS hGf 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ hGf h ]C CJ OJ PJ QJ aJ

} ~ > C D E t v zjV?V*V*V)
h* @CJ
H* OJ PJ QJ aJ mH! sH! , h* h* @CJ
OJ PJ QJ aJ mH! sH! & h* @CJ
OJ PJ QJ aJ mH! sH! - h2 @CJ
OJ PJ Q J aJ heL CJ OJ QJ aJ h heL CJ OJ QJ aJ ! h2 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ ! heL 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ ! h* 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ ' h/ h* 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ ! h

t 5
@CJ
OJ PJ QJ aJ # hKPS hGf 5 CJ OJ PJ QJ aJ c d f g h x F H I k\O?\O? hR@
h
n CJ H* OJ QJ aJ hR@ CJ H* OJ QJ aJ h
h
n CJ OJ QJ aJ & h<^ @CJ
OJ PJ QJ aJ mH! sH! ' hR@ h]3 @CJ
H* OJ PJ QJ aJ ! hR@ @CJ
H* OJ PJ QJ aJ ) h]3 @CJ
H* OJ PJ QJ aJ mH! sH! - h2 @CJ
OJ PJ QJ aJ & h2 @CJ
OJ PJ QJ aJ mH! s H! heL h* CJ OJ QJ aJ & h]3 @CJ
OJ PJ QJ aJ mH! sH! h ] I J m r h h h
$

h

h

dh

7$ 8$ H$ ^h
`h
a$
gd2
$

h

dh

7$ 8$ H$ `h
a$
gd2 $ dh 7$ 8$ H$ a$ g d
n
$

h



dh

7$ 8$ H$ ^h
`
a$
gd2
$

h




dh
7$ 8$ H$ ^h
`

a$
gd2
$

h


dh

^h
`a$
gd2
$

h

dh

^h
a$
gd2 I J m y z - E F G d e M R S T U m wgWE " h2 h2 6 CJ OJ QJ \ aJ h2 h2 6 CJ OJ QJ aJ h2
h
n 6 CJ OJ QJ aJ h heL CJ OJ QJ aJ

h
n CJ OJ QJ aJ " h2
h
n 6 CJ OJ QJ \ aJ hR@
h
n CJ H* OJ QJ aJ hR@ CJ H* OJ QJ aJ hR@ CJ OJ Q J aJ h
h
n CJ OJ QJ aJ " h
h
n 5 CJ OJ QJ \ aJ " h hR@ 5 CJ OJ QJ \ aJ - F G e S T n m m $ & F

dh 7$ 8$ H$ `
a$ gd2
$





dh

7$ 8$ H$ ^
`
a$
gd
n
$



&

dh

7$ 8$ H$ ^
`&
a$
gd2 $ & F

dh

7$ 8$ H$ `a$
gd2
$

h

dh

7$ 8$ H$ `h
a $ gd2
$

v



dh

7$ 8$ H$ ^v
`
a$
gd
n

n o sdR " h
hi$ 5 CJ OJ QJ \ aJ

hi$ 5 CJ OJ QJ \ aJ

h
n 5 CJ OJ QJ \ aJ ' h2 h2 6 CJ OJ QJ aJ mH! sH! " h2 h
n 6 CJ OJ QJ \ aJ h h2 CJ OJ QJ aJ hR@
h
n CJ H* OJ QJ aJ hR@ CJ H* OJ QJ aJ h
h
n CJ OJ QJ aJ h2 CJ OJ QJ aJ h2
h
n 6 CJ OJ QJ aJ 9
$

v



dh

7$ 8$ H$ ^v
`
a$
gd
n
$





dh

7$ 8$ H$ ^
`
a$
gd
n $ & F

dh 7$ 8$ H$ `
a$ gd2
$



&

dh

7$ 8$ H$ ^
`&
a$
gd2 3 8 9 : X < A B P " % * + V W X Y ^ p whVG h2 5 CJ OJ QJ \ aJ " h
hi$ 5 CJ OJ QJ \ aJ

hi$ 5 CJ OJ QJ \ aJ

h
n 5 CJ OJ QJ \ aJ hR@ CJ OJ QJ aJ " h
h
n 5 CJ OJ QJ \ aJ h
h
n CJ OJ QJ aJ " h2
h
n 6 CJ OJ QJ \ aJ h2 hR@ CJ OJ QJ aJ hR@
h
n CJ H* OJ QJ aJ hR@ CJ H* OJ QJ aJ h2
h
n CJ OJ QJ aJ 9 : X B C P + S u \ \ \ \
$




dh

7$ 8$ H$ ^
`a$
gd
n
$





dh

7$ 8$ H$ ^
`
a$
gd2
$



dh

7$ 8$ H$ `
a$
gd2
$

v



dh

7 $ 8$ H$ ^v
`
a$
gd
n
$



&

dh

7$ 8$ H$ ^
`&
a$
gd2 $ & F

dh 7$ 8$ H$ `
a$ gd2 $ dh 7$ 8$ H$ a$
gdi$ s
$



dh

`
a$
gdi$
$

7

dh

`7
a$
gd


V
dh

7$ 8$ H$ ^
`Vgd

$ dh 7$ 8$ H $ a$ gd
$

h

h

dh

7$ 8$ H$ ^h
`h
a$
gd2 $ dh 7$ 8$ H$ a$ gd2
$




dh

7$ 8$ H$ ^
`a$
gd
n V W X Y p g h

 t k l pTp4p ? h!M h B* CJ H* OJ PJ QJ \ aJ mH! nH! ph333 sH! tH! 6 h B* CJ OJ PJ QJ \ aJ mH! nH! ph333 sH! tH! < h!M h B* CJ OJ PJ QJ \ aJ mH! nH! ph333 sH! tH! hR@ h 5 CJ OJ QJ aJ ! hR@ 5 CJ OJ QJ aJ mH! sH! h 5 CJ OJ QJ aJ

hi$ 5 CJ OJ QJ aJ h CJ OJ QJ aJ

h
n CJ OJ QJ aJ h
h
n CJ OJ QJ aJ hOq
h
n CJ OJ QJ aJ I J pP7 0 h+2D h CJ OJ PJ QJ aJ mH! nH! sH! tH! ? h+2D h 5 B* CJ OJ PJ QJ \ aJ mH!
nH!
ph6_ sH!
tH!
4
hi$ h B* CJ OJ PJ QJ \ aJ nH! ph333 tH! 4
hi$ 5 B* CJ H* OJ PJ QJ \ aJ nH!
ph tH! 9 h 5 B* CJ OJ PJ QJ \ aJ mH!
nH!
ph sH! tH! 7 h h 5 B* CJ OJ PJ QJ \ aJ nH!
ph tH! ? h!M h 5 B* CJ OJ PJ QJ \ aJ mH!
nH!
ph sH! tH! " + 3 B I

dh $ If
$




dh

^

a$
gd

I J T Y a f k 6 6 6 6 6 dh $ If gdmb^ K$ kd(u $ If K$ L$ r ' H + B B B B B t 0O O



6


O O O O O O O O O O 4 4 l B a ' ytmb^ J T k l x - - sTTs7 9 h 5 B* CJ OJ PJ QJ \ aJ mH! nH! ph eJ sH! tH! < h!M h B* CJ H* OJ P J QJ aJ mH! nH! ph333 sH! tH! 0 h!M h CJ OJ PJ QJ aJ mH! nH ! sH! tH! 9 h!M h B* CJ OJ PJ QJ aJ mH! nH! ph333 sH! tH! 0 h+ 2D h CJ OJ PJ QJ aJ mH! nH! sH! tH! 9 h+2D h B* CJ OJ PJ QJ aJ mH! nH! ph333 sH! tH! ? h+2D h 5 B* CJ OJ PJ QJ \ aJ mH! nH! ph333 sH! tH! k l kd v $ If K$ L$ r ' H + B B B B B gdmb^ K$ F t 2 0O O



6


4 4 l B a ' p2 ytmb^ l x | 6 kdOw $ If K$ L$ r ' H + B B B B B

0O 4 l B a ' ytmb^ -

O 4 dh

$ If

6

gdmb^ K$

H + t B

kd x

dh $ If

$ If K$ L$ r ' B

gdmb^ K$ B

2 0O O



6


4 4 l B a ' p2 ytmb^ 6 kdZy $ If K$ L$ r ' H + B B B B B t 0O O



6


4 4 l B a ' ytmb^ dh $ If gdmb^ K$
'

d

B t 6 B ` a p ytmb^ $ If ^'
gdmb^ Z kd z 3 $ $ If 4

dh }

$ If w j

gdmb^ - y z { | } j j j

$ dh a$ gd dh a$ gd


dh

`
gd

t 6 ` a p ytmb^

$
$



dh

W kdz $ $ If

`
a$
gd




3 4

P w x y { | r\F0 +
hi$ B* CJ OJ PJ QJ aJ nH! ph333 tH! + hR@ B* CJ OJ PJ QJ aJ nH! ph333 tH! + h B* CJ OJ PJ QJ aJ nH! ph 333 tH!
9
hw h B* CJ OJ PJ QJ aJ mH! nH! ph333 sH! tH! < h!M h B* CJ H* OJ PJ QJ aJ mH! nH! ph333 sH! tH! 9 h!M h B* CJ OJ PJ QJ aJ mH! nH! ph333 sH! tH! 3 h B* CJ OJ PJ QJ aJ mH! nH! ph333 sH! tH! 3 h!M h CJ OJ PJ QJ \ aJ mH! nH! sH! tH! | } ( G & ' . = > J O raaaaaaaM &
h7 h 6 CJ OJ PJ QJ ] aJ
h7 h CJ OJ PJ QJ aJ % h CJ OJ PJ QJ \ aJ mH! sH! # h7 h CJ OJ PJ QJ \ aJ h 0J& 5


h7 h 0J& 5
h
% h 5 CJ OJ QJ aJ ' h!M h 5 CJ OJ QJ aJ mH! sH! h 5 CJ OJ QJ aJ h | 5 CJ OJ QJ aJ 1 h!M hR@ B* CJ OJ PJ QJ aJ nH! ph333 tH! } . > X Y Z [ \ } } } } $ dh 7$ 8$ H$ a$ gd4d&
$




dh

`

a$
gd

& F




dh

^
`
gd

& F




dh

^
`
gd





dh

`

gd

%
$




dh

[$ \$ `

a$
gd

dh

7$ 8$ H$ gd

O |

W }

^ n o ~n[J[J[7[7[7 $ hX= hf @
CJ OJ PJ $ hX= hX= @
CJ h Q CJ OJ QJ aJ OJ PJ QJ

[ \ QJ aJ aJ -

hX= hX= CJ OJ PJ QJ aJ hX= @
CJ OJ PJ QJ aJ

h heL hT> hf CJ h4d& 5 OJ QJ aJ & h h 6 CJ OJ t }



dh

& F dh a$ & F dh a$

h heL CJ OJ QJ aJ OJ PJ QJ aJ h CJ OJ QJ aJ

hi$ 5 CJ OJ QJ aJ hR@ 5 CJ heL 6 CJ OJ PJ QJ ] aJ PJ QJ ] aJ \ ] ^ f n o . > } $

^
`
a$
gd
Q $ gd Q gdeL $

dh a$ gdeL `
a$
gd4d&

$



dh

`
a$
gdeL

$



dh

dh :

a$ gd4d& < = >

$ ?

dh @

7$ 8$ H$ a$ gd4d& B C D E F

$ d a$ gdX= $ d a$ gdX= $ dh a$ gdr $ dh a$
gd4J
$

h

h

dh

^h
`h
a$
gdX= : ; < D E F H I X , y

qbbVJ

hU1 CJ OJ QJ aJ hX= CJ OJ QJ aJ hr hr CJ OJ QJ aJ hX= hr 5 CJ OJ QJ aJ

hi$ CJ OJ QJ aJ h#c CJ OJ QJ aJ h$8 CJ OJ QJ aJ hr CJ OJ QJ aJ hf CJ OJ QJ aJ h

6- CJ OJ QJ aJ hX= hf CJ OJ PJ QJ aJ $ hX= hf @
CJ OJ PJ QJ hX= hX= @
CJ OJ PJ QJ aJ ^

E

aJ $

p

$ $ $ d

dh a$ gd#c dh a$
gd4J dh a$ gdr
$

h


d ^
`>a$
gdX=
$

^h
`a$
gdU1

$



>




d


`a$
gdX= $ d a$ gdX= '

$

R h

zxhYQ

hgZ U

6-

hr CJ OJ QJ aJ h h#c CJ H* OJ QJ aJ U " h h#c 5 CJ H* OJ QJ aJ h h#c 5 CJ OJ QJ aJ h h#c CJ OJ QJ aJ $ h h#c CJ OJ QJ aJ mH! sH!

h# CJ OJ QJ aJ hX= CJ OJ QJ aJ hr CJ OJ QJ aJ hr hr CJ OJ QJ aJ hr hX= CJ OJ QJ aJ

dh

$ If

gdw

dh

a$ gd#c kdK{ $ $ If


" ;_ 9 D ' 6 5 < $ If ^ gdw $ ? P dh ^ = K

(
6


4 4 _ b e h $ If a

l 6 z % ? t 0

l a ytw l $ * , 2 $ gdw
dh

dh ! T B ! !! ! ! !! !! ! !! T B !! T B !! T B ! T B ! ! V o l L A j I s t C h ! ! T B ! !! !! ! ! !! !! !! !! !! ! ! ! ! ! !! !! ! ! ! ! A l i T e k L a j s e ! !

$ If

gdw

!!

a t a u a t a u

! !

R u u i a

e s m e n r a l l

p i t a p h a e n

r i a t g

a s i d a l s P a C O 2 e

S r a u i

e r e a n n a n m e z u r

b r a d a r i n t a b e

l a h t r a k r a n i a l o l i s m

! ! !! !! ! ! ! !! ! ! ! ! !! ! ! ! !! ! ! ! !! ! B l o k a d e P e l u m p u h o t o t ! !! !!! !!! !!! !! G i n j A l i r a n d L a j u f i l O u t p u t u !! !! !! !! !! !! !! !! !! !! !! !! ! ? ? !

n o n

d e p o l a r i s a s i

a a t r

l r a h r a s i i n

g l o m e r u l u s

? ? A l i ! !! !! ! ! ! 5 % H e p a r r a n d a r a h

M e t a b o l i s m e 0 , 2 % < 0 , 1 %

0 , 0 0 4 % 2 - 3 %

1 5 - 2 0 %

2 -

P A G E

\ *

M E R G E F O R M A T

3 2

P S S P

P d a r a h

P a l v e o l i

<

J ^

$ dh

"

$ If

a$ gdw

dh l 6 z % ? t 0

$ If $

gdw "

kdZ| $ $ If
;_ 9 D

= K

(
6


4 4

l a ytw

&

- 4

<

r $ If x z

$ dh ^ gdw~

dh d h l

$ If

a$ gdw

$


"

dh

$ If

a$ gdw

dh l 6 z % ? t 0

$ If $

gdw "

kde} $ $ If
;_ 9 D

= K

(
6


4 4 T $ dh $ If X \ a$ b f

l a ytw
$ ( * 0 6 : gdw
dh $ If ^ gdwh l p v z |

>

@ D J N R

$
"

dh

$ If

a$ gdw

dh l 6 z % ? t 0

$ If $

gdw "

kdp~ $ $ If
;_ 9 D

l a ytw

= K

(
6


4 4

dh

$ If

dh ^ gdw

$ If

a$ gdw-

"

dh l 6 z % ? t 0

$ If $

gdw "

kd{ $ $ If
;_ 9 D

= K

(
6


4 4 $ dh $ If

l a ytw $ > p

a$ gdw
dh $ If

^ gdw

dh

$ If

a$ gdw

"

dh l 6 z % ? t 0

$ If $

gdw "

kd $ $ If
;_ 9 D

= K

(
6


4 4

l a ytw

>

$ R

dh j

"

$ If

a$ gdw

dh

$ If

^ gdw

dh l 6 z % ? t 0

$ If $

gdw "

kd $ $ If
;_ 9 D

= K

(
6


4 4

l a ytwj x

$ $ dh a$
gd4J l 6 z % $ ? t 0 l a yt#c kd " $ $ If M
;_ 9 D

dh

$ If

a$ gdw

= K

(
6


4 4

dh d

a$
gd4J gd

$ a$ gd!

$ a$

> h

6hr CJ OJ QJ aJ h.H> h! h! h! 5 CJ 5 6 CJ H* aJ h! h! 5 6 CJ aJ hwh h | mH nH u h\ j h\ U j C 0 P &P 1h :p\ . A! " # $ % ! aJ h! h hgZ hgZ U

 Dp