BAB I PENDAHULUAN

Penyakit demam tifoid merupakan suatu penyakit sistemik akut yang disebabkan oleh infeksi kuman Salmonella typhi. Hingga saat ini penyakit demam tifoid masih merupakan masalah kesehatan di negara-negara tropis termasuk di Indonesia. Kejadian demam tifoid di dunia sekitar 16 juta kasus setiap tahunnya, 7 juta kasus terjadi di Asia tenggara dengan angka kematian 600.000 per tahun. Sedangkan di Indonesia ditemukan sekitar 760-810 kasus per 100.000 penduduk pertahun dengan dengan angka kematian 3,110,4 %(1) Berbagai faktor ikut berpengaruh terhadap kejadian dan kematian penyakit demam tifoid, yaitu faktor eksternal dan faktor internal. Faktor eksternal antara lain adalah virulensi kuman salmonella typhi, mutasi genetik sehingga salmonella thypi menjadi lebih virulen, kesehatan lingkungan yang belum memenuhi syarat kesehatan, kebersihan individu serta persediaan air bersih yang belum memadai. Faktor internal adalah menurunnya sistem kekebalan tubuh penderita. Selain dari faktor tersebut masih ada satu faktor lagi yang perlu mendapat perhatian serius adalah mengenai meluasnya resistensi Salmonella thypi terhadap obat obat yang diberikan ( Multi drug resistant Salmonella thypi/ MDRST ). Multi drug resistant Salmonella thypi adalah Strain Salmonella typhi yang resisten terhadap 2 atau lebih jenis antibiotik yang lazim dipergunakan seperti ampisilin, kloramfenikol, dan kotrimoksazol. Dengan ditemukannya MDR Salmonella typhi, maka pemilihan antibiotik yang tepat akan menjadi masalah, termasuk kendala biaya(1,2). Gambaran meningkatnya resistensi suatu mikroba terhadap antibiotik adalah sejalan dengan usia penggunaan antibiotik. Peningkatan resistensi ini dipercepat akibat penggunaan antibiotik yang tidak tepat dalam hal indikasi, dosis, dan lama terapi. Oleh karena itu test sensitivitas organisme yang mempunyai kecenderungan untuk resisten seperti halnya Salmonella sangatlah penting(3). Pola kuman dan sensitivitasnya Salmonella Typhi terhadap antibiotik berbeda beda tergantung pada tempat dan waktu dimana demam tifoid berjangkit. Insiden S.thypi 1

yang resisten terhadap terhadap beberapa obat antibiotik adalah 67,65 di Bombay(India) tahun 1990. Pada awal 1990 di Calcutta 92,3 % dari salmonella typhi ditemukan resisten terhadap kloramfenikol, ampisilin, tetrasiklin, dan kotrimoksazol. Di Bangladesh pada tahun 1990, 38 % dari S. typhi secara simultan resisten terhadap kloramfenikol, ampisilin, dan kotrimoksazol. Dikorea, hampir semua S. typhi sensitif secara in vitro terhadap kloramfenikol, ampisilin, dan kotrimoksazol(4). Dengan adanya data-data tentang variasi pola kepekaan kuman S.typhi pada waktu dan tempat yang berbeda-beda maka perlu dilakukan surveilans resistensi secara berkala, baik dalam skala lokal, nasional maupun internasional. Hal ini dimaksudkan untuk berbagai kepentingan, antara lain ialah untuk strategi pemilihan antibiotik sehingga dapat mempengaruhi kebijakan penggunaan antibiotik di Rumah Sakit, membantu pemerintah dan swasta untuk membuat kebijakan dalam suplai dan promosi antibiotik(3). Saat ini antibiotik golongan kuinolon dapat digunakan untuk pengobatan pada kasus Multi drug resistant Salmonella thypi pada orang dewasa. Obat ini relatif murah, lebih toleran dan sangat aktif terhadap spesies Salmonella in vitro, penetrasinya sangat baik ke dalam makrofag, dan mencapai konsentrasi tinggi dalam rongga usus dan empedu. Obat anti mikroba ini dapat mengurangi carrier kronis dan angka kekambuhan. Sedangkan untuk pengobatan pada kasus Multi drug resistant Salmonella thypi pada anakanak dan wanita hamil dapat digunakan sefalosforin generasi ketiga (4,5). Reperat ini dibuat untuk lebih mengetahui tatalaksana multi drug resisten Salmonela thypi pada kasus demam tifoid.

BAB II 2

DEMAM TIFOID

Penyakit demam tifoid merupakan suatu penyakit sistemik akut yang disebabkan oleh infeksi kuman Salmonella typhi. Kuman Salmonella typhi termasuk kelompok bakteri famili enterobacteriaceae dari genus Salmonella. Kuman berspora, motile, berflagela, berkapsul, tumbuh dengan baik pada suhu optimal 37C (15C-41C), bersifat fakultatif anaerob, dan hidup subur pada media yang mengandung empedu. Kuman ini mati pada pemanasan suhu 54,4C selama satu jam, dan 60C selama 15 menit, serta tahan pada pembekuan dalam jangka lama(6). Salmonella memunyai karakteristik fermentasi terhadap glukosa dan manosa, namun tidak terhadap laktosa dan sukrosa. Kuman ini mempunyai 3 macam antigen(1): 1. Antigen O ( somatik ), terletak pada lapisan luar, yang mempunyai komponen protein, lipopolisakarida, dan lipid. Sering disebut endotoksin 2. Antigen H ( flagella ), terdapat pada flaggela, fimbriae dan pili dari kuman, berstruktur kimia protein. 3. antigen Vi ( antigen permukaan ), pada selaput dinding kuman untuk melindungi fagositosis dan berstruktur kimia protein

Gambar 1. salmonella sp(7) 2.1 Patogenesis 3

Patogenesis demam tifoid secara garis besar terdiri dari 3 proses, yaitu (1) proses invasi kuman S.typhi ke dinding sel epitel usus, (2) proses kemampuan hidup dalam makrofag dan (3) proses berkembang biaknya kuman dalam makrofag. Akan tetapi tubuh mempunyai beberapa mekanisme pertahanan untuk menahan dan membunuh kuman patogen ini, yaitu dengan adanya (1) mekanisme pertahanan non spesifik di saluran pencernaan, baik secara kimiawi maupun fisik, dan (2) mekanisme pertahanan spesifik yaitu kekebalan tubuh humoral dan selular(1,8). Kuman Salmonella typhi masuk ke dalam tubuh manusia melalui mulut bersamaan dengan makanan dan minuman yang terkontaminasi. Setelah kuman sampai di lambung maka mula-mula timbul usaha pertahanan non-spesifik yang bersifat kimiawi yaitu adanya suasana asam oleh asam lambung dan enzim yang dihasilkannya. Ada beberapa faktor yang menentukan apakah kuman dapat melewati barier asam lambung, yaitu (1) jumlah kuman yang masuk dan (2) kondisi asam lambung(1,8). Sebagian kuman yang tidak mati akan mencapai usus halus yang memiliki mekanisme pertahanan lokal berupa motilitas dan flora normal usus. Tubuh berusaha menghanyutkan kuman keluar dengan usaha pertahanan tubuh non spesifik yaitu oleh kekuatan peristaltik usus. Di samping itu adanya bakteri anaerob di usus juga akan merintangi pertumbuhan kuman dengan pembentukan asam lemak rantai pendek yang akan menimbulkan suasana asam. Bila kuman berhasil mengatasi mekanisme pertahanan tubuh di lambung, maka kuman akan melekat pada permukaan usus. Setelah menembus epitel usus, kuman akan masuk ke dalam kripti lamina propria, berkembang biak dan selanjutnya akan difagositosis oleh monosit dan makrofag. Namun demikian S.typhi dapat bertahan hidup dan berkembang biak dalam fagosit karena adanya perlindungan oleh kapsul kuman. Salmonella thypi kemudian dibawa ke plague peyeri ileum distal dan ke kelenjar getah bening mesenterika. Selanjutnya melalui duktus torasikus kuman yang terdapat di dalam makrofag masuk ke dalam sirkulasi darah (mengakibatkan bakteremia pertama yang asimtomatik )dan menyebar keseluruh organ retikuloendotelial tubuh terutama hati dan limpa. Di organorgan ini kuman meninggalkan sel-sel fagosit dan kemudian berkembang biak di luar diluar sel atau ruang sinusoid dan selanjutnya masuk ke dalam sirkulasi darah lagi menyebabkan bakteremia yang kedua kalinya dengan disertai tanda-tanda dan gejala penyakit infeksi sistemik(1,8). 4

Didalam hati, kuman masuk ke dalam kandung empedu, berkembang biak dan bersama cairan empedu dieksresikan secara intermiten ke dalam lumen usus. Sebagian kuman dikeluarkan melalui feses dan sebagian masuk lagi ke dalam sirkulasi setelah menembus usus. Proses yang sama terulang kembali, berhubung makrofag telah teraktivasi dan hiperaktif maka saat fagositosis kuman salmonella terjadi pelepasan beberapa mediator inflamasi yang selanjutnya akan menimbulkan gejala beberapa mediator inflamsi yang selanjutnya akan menimbulkan gejala reaksi inflamasi sistemik seperti demam, malaise, mialgia, sakit kepala, sakit perut, instabilitas vascular, gangguan mental dan koagulasi. Di dalam plague peyeri makrofag hiperaktif menimbulkan reaksi hyperplasia jaringan ( salmonella thypi intra makrofag menginduksi reaksi hipersensitivitas tipe lambat, hyperplasia jaringan dan nekrosis organ ). Perdarahan saluran cerna dapat terjadi akibat erosi pembuluh darah sekitar plague peyeri yang sedang mengalami nekrosis dan hyperplasia akibat akumulasi sel-sel mononuclear di dinding usus. Proses patologis jaringan limfoid ini dapat brkembang hingga kelapisan otot, serosa usus, dan dapat menimbulkan perforasi(1,8). Endotoksin dapat menempel di reseptor sel endotel kapiler dengan akibat timbulnya komplikasi seperti gangguan neuropsikiatrik, kardiovaskular, pernapasan dan gangguan organ lainnya.

Gambar 2. Patofisiologi demam tifoid(8)

2.2 Manifestasi klinis(1,8) Gejala klinis yang ditemukan pada demam tifoid diantaranya adalah: 1. Demam Demam remiten pada minggu pertama, biasanya menurun pada pagi hari dan meningkat pada sore dan malam hari, yaitu mencapai 39,4 40C. Dalam minggu kedua, pasien terus berada dalam keadaan demam, yang turun secara berangsurangsur pada minggu ketiga . Demam seringkali disertai denyut jantung yang lambat dan kelelahan luar biasa . 2. Gangguan saluran pencernaan Sering ditemukan bau mulut yang tidak sedap, bibir kering dan pecah, lidah kotor tertutup oleh selaput putih, sakit tenggorokan serta batuk. Pada umumya penderita sering mengeluh nyeri perut, penurunan nafsu makan, mual, muntah dan keluhan buang air besar 3. Gangguan kesadaran Umumnya terdapat gangguan kesadaran yang kebanyakan berupa penurunan kesadaran ringan dengan kesadaran seperti berkabut. Apabila gejala klinis berat tak jarang penderita sampai koma 4. Hepatosplenomegali Hati dan limpa, ditemukan sering membesar. Hati terasa kenyal dan nyeri jika ditekan. 2.3 Komplikasi(8) Sebagai suatu penyakit sistemik maka hampir semua organ utama tubuh dapat diserang dan berbagai komplikasi serius dapat terjadi. Beberapa komplikasi yang dapat terjadi pada demam tifoid yaitu: a. Komplikasi intestinal. Perdarahan usus, perforasi usus, ileus paralitik, pankreatitis. b. Komplikasi ekstra intestinal Komplikasi tromboflebitis Komplikasi darah: anemia hemolitik, trombositopenia, KID, trombosis. Kompliksi paru: pneumonia, empiema, pleuritis. 7 kardiovaskular: gagal sirkulasi periper, miokarditis,

Kompliksi hepatobilier: hepatitis, kolesistitis. Komplikasi ginjal: glomerulonefritis, pieolonefritis, perinefritis. Kompliksi tulang: osteomyelitis, periostitis, spondilitis, arthritis Komplikasi psikiatrik/ tifoid toksik.

2.4 Penatalaksanaan(1,8) Sampai saat ini masih dianut trilogi penatalaksanaan demam tifoid, yaitu: 1. Istirahat dan perawatan Pasien demam tifoid perlu dirawat di rumah sakit untuk isolasi, observasi dan pengobatan. Bertujuan mencegah komplikasi perdarahan usus dan mempercepat penyembuhan. Pasien harus berbaring total sampai minimal 7 hari bebas demam. Seminggu kemudian boleh duduk dan selanjutnya berdiri dan berjalan. 2. Diet Pertama pasien diberi diet bubur saring, kemudian bubur kasar, dan akhirnya nasi sesuai tingkat kesembuhan pasien. Namun beberapa penelitian menunjukan bahwa pemberian makanan padat dini, yaitu nasi dengan lauk pauk rendah selulosa (pantang sayuran dengan serat kasar) dapat diberikan dengan aman. Makanan harus mengandung cukup cairan, kalori, tinggi protein, tidak boleh mengandung banyak serat, tidak merangsang maupun menimbulkan banyak gas. 3. Obat Pengobatan penderita demam tifoid bervariasi tergantung gejala klinik, status pasien dan sensitivitas antimikroba terhadap kuman. Menurut peranannya di dalam penyembuhan penyakit, pengobatan tersebut dibagi menjadi pengobatan simtomatik, suportif dan spesifik. a. Terapi simtomatik Antiemetik Antipiretik Kortikosteroid. Pasien yang toksik dapat diberikan kortikosteroid dalam dosis yang menurun secara bertahap selama 5 hari. Hasilnya biasanya sangat memuaskan, kesadaran pasien menjadi jernih dan suhu badan

menjadi normal. Akan tetapi kortikosteroid tidak boleh diberikan tanpa indikasi, karena dapat menyebabkan perdarahan intestinal dan relaps. b. Terapi suportif Vitamin, senyawa organik yang diperlukan tubuh dalam jumlah kecil untuk mempertahankan kesehatan tubuh. Terapi cairan, kadang makanan diberikan melalui infus sampai penderita dapat mencerna makanan. Jika terjadi perforasi usus mungkin perlu dilakukan pembedahan untuk memperbaiki bagian usus yang mengalami perforasi. c. Terapi spesifik Terapi spesifik untuk pengobatan demam tifoid adalah pemberian antibiotik. Penggunaan antibiotik yang tepat, dapat menyembuhkan 99% penderita dengan cara menghentikan dan memusnahkan penyebaran kuman. Beberapa kriteria yang harus diperhatikan dalam penggunaan antibiotik adalah khasiat, ketersediaan dan harga obat. Antibiotik yang dapat digunakan pada penderita tifoid adalah

BAB III TATALAKSANA MULTI DRUG RESISTANT SALMONELLA THYPI Demam tifoid masih merupakan masalah kesehatan terutama di negara-negara yang sedang bekembang. Obat standard yang sampai saat ini digunakan berupa kloramfenikol, ampisilin atau amoksilin dan kotrimoksazol. Di Indonesia maupun di negara Asia lainnya masalah Salmonella yang multi resisten terhadap obat-obat standard sudah sering dilaporkan. Strain Salmonella typhi yang resisten terhadap 2 atau lebih jenis antibiotik yang lazim dipergunakan yaitu ampisilin, kloramfenikol, dan kotrimoksazol dinamai strain multi drug resistant kendala biaya(2). 3.1 Dasar resistensi mikroba Paul Ehrlich pada akhir Perang Dunia II menulis dengan kata-kata sederhana, bahwa keberhasilan pengobatan antibiotik ditentukan oleh interaksi obat dengan mikroorganisme patogen, oleh karena itu kualitas anti-mikroba dinilai berdasarkan afinitas antara obat dengan reseptor yang terdapat pada mikroorganisme. Sekali terjadi ikatan antara mikroorganisme dengan obat, maka daya toksis yang dimiliki oleh obat tersebut mampu menghancurkan mikroorganisme(9). Shulman CW dkk mengemukakan bahwa interaksi antara obat dengan mikroba patogen diawali oleh proses transport aktif antibiotik ke dalam sel, sehingga menyebabkan peningkatan konsentrasi antibiotik bebas intraselular, selanjutnya diikuti oleh proses transport pasif dengan enzim atau komponen subselular mikroba(10). Pada keadaan tertentu, apabila interaksi antara obat dengan mikroba kurang baik atau tidak terjadi sama sekali maka dikatakan bahwa antibiotik tersebut telah resisten terhadap mikroba tertentu. Melihat dasar interaksi obat dengan mikroba seperti diterangkan di atas, maka sesungguhnya resistensi merupakan terminologi biokimiawi. Resistensi antibiotik dapat terjadi melalui dua mekanisme yaitu, terjadi sebelum antibiotik bereaksi dengan sel pejamu atau sebagai komplikasi yang timbul selama pengobatan. Salmonella typhi. Dengan ditemukannya MDR Salmonella typhi, maka pemilihan antibiotik yang tepat akan menjadi masalah, termasuk

10

Terdapat 4 jalur mekanisme resistensi antibiotik, yaitu penurunan permeabilitas terhadap antibiotik, adanya proses enzimatik, modifikasi letak reseptor obat, dan peningkatan sintesis metabolit antagonis terhadap antibiotik(10). 3.1.1 Perubahan permeabilitas Antibiotik tidak dapat mencapai lokasi target yang dikehendaki. Keadaan ini berhubungan dengan penurunan permeabilitas dinding mikroorganisme terhadap antibiotik. Perubahan permeabilitas berhubungan dengan perubahan reseptor permukaan sel sehingga antibiotik kehilangan kemampuan untuk melakukan transportasi aktif guna melewati membran sel, dan akhirnya terjadi perubahan struktur dinding sel yang tidak spesifik. Sebagai contoh mekanisme ini terjadi pada Gram negatif. Bakteri Gram negatif mempunyai lapisan lipid pada membran luar dinding sel, membran luar tersebut terdiri dari protein porin yang berbentuk saluran, penuh berisi air. Perubahan yang terjadi pada porin akan menyebabkan penurunan permeabilitas terhadap antibiotik tertentu, misalnya golongan beta laktam(10). 3.1.2 Proses inaktifasi oleh enzim Organisme patogen memacu terjadinya mekanisme biokimia, melalui proses enzimatik yang berperan mengurangi atau mengeliminasi antibiotik. Pada mikroorganisme yang telah mengalami mutasi, terjadi peningkatan aktifitas enzim atau terjadi mekanisme baru sehingga obat menjadi tidak aktif. Contoh, adanya b-laktamase menyebabkan penisilin dan sefalosporin menjadi in-aktif, enzim asetilase menyebabkan golongan aminoglikosid tidak aktif melalui mekanisme fosforilasi, adenilasi, atau asetilasi. Modifikasi biokimia antibiotic oleh enzim bakteri merupakan suatu masalah yang sangat serius dalam pengobatan antibiotik dan kemoterapi(10).

11

3.1.3 Modifikasi lokasi reseptor sel target Melalui mekanisme biokimiawi yang menyebabkan ikatan antara antibiotik dengan mikroorganisme tidak berlangsung lama, interaksi antara obat dengan sel target tidak terjadi. Pada mikroorganisme yang telah mengalami mutasi, perubahan biokimiawi ini terjadi selama fase pengobatan pasien. Contoh, resistensi yang terjadi pada pengobatan eritromisin, klindamisin, dan streptomisin(10). 3.1.4 Peningkatan sintesis metabolit yang bersifat antagonis Peningkatan kemampuan mikroba untuk membuat zat metabolit esensial yang bersifat antagonis terhadap antibiotik, dapat memutuskan kerja antibiotik. Sebagai contoh terjadinya resistensi terhadap kloramifenikol, trimetropim disebabkan oleh plasmid mediated. Sampai saat ini baru diketahui empat faktor tersebut di atas yang dapat memutuskan kerja antibiotik, yang selanjutnya dapat menyebabkan resistensi, masih terdapat faktor fisiologi dari mikroorganisme, tetapi hanya sedikit berpengaruh yaitu replikasi genetik sel (transcription, translocation)(10). 3.2 Penatalaksanaan Gambaran meningkatnya resistensi suatu mikroba terhadap antibiotik adalah sejalan dengan usia penggunaan antibiotik. Peningkatan resistensi ini dipercepat akibat penggunaan antibiotik yang tidak tepat dalam hal indikasi, dosis, dan lama terapi. Oleh karena itu test sensitivitas organisme yang mempunyai kecenderungan untuk resisten seperti halnya Salmonella sangatlah penting(3). Pola kuman dan sensitivitasnya dapat bervariasi pada waktu dan tempat yang berbeda sehingga perlu dilakukan surveilans resistensi secara berkala, baik dalam skala lokal, nasional maupun internasional. Hal ini dimaksudkan untuk berbagai kepentingan, antara lain ialah untuk strategi pemilihan antibiotik sehingga dapat mempengaruhi kebijakan penggunaan antibiotik di Rumah Sakit, membantu pemerintah dan swasta untuk membuat kebijakan dalam suplai dan promosi antibiotik(3)

12

3.2.1 Kloramfenikol Sejak tahun 1948 kloramfenikol merupakan drug of choice untuk infeksi Salmonela. Keampuhan kloramfenikol pada pengobatan demam tifoid telah diakui berdasarkan efektifitasnya terhadap Salmonella typhi di samping harga obat relatif murah. Antimikroba ini menurunkan angka mortalitas dari 20% menjadi 1% dan lamanya demam dari 14-18 hari menjadi 3-5 hari. Dosis yang diberikan adalah 4x 500 mg per hari dapat diberikan secara oral ataupun intravena(1,8). Kasus demam tifoid yang yang disebabkan strain Salmonella thypi yang resisten terhadap kloramfenikol dilaporkan secara sporadis di beberapa Negara. Peneliti India melaporkan adanya kasus demam tifoid yang resisten terhadap kloramfenikol pada tahun 1970, sedangkan di Mexico pertama kali dilaporkan pada tahun 1972. Resistensi tersebut ternyata diikuti oleh adanya resistensi Salmonella typhi terhadap obat-obat lain yang biasa dipergunakan untuk mengobati demam tifoid(4). Disamping adanya resistensi terhadap obat antimikroba, tingginya rata-rata carrier S.thypi yang kronis, toksisitas kloramfenikol terhadap terhadap sumsum tulang, dan tingginya angka kematian di Negara berkembang, maka kesemua hal itu menjadikan kloramfenikol sekarang tidak lagi merupakan obat yang ideal untuk demam tifoid. Selain itu sekalipun diberikan secara oral selama 2 minggu dengan dosis yang tepat, masih terdapat kekambuhan yang bermakna sebesar 10-25 %(4) Triadmodjo pada tahun 1994 melakukan penelitian tentang pola resistensi antibiotik di dua kota di Indonesia yaitu Jakarta dan Palembang. Pada penelitian tersebut didapatkan Hasil pengujian menunjukkan, untuk daerah Jakarta tingkat resistensi salmonella paling rendah terjadi pada antibiotik Kotrimoxazol sebesar 5,0% dan Kanamisin 12,5%. Terhadap 3 jenis antibiotik yang lain yaitu Khloramphenikol, Ampisilin dan Tetrasiklin tingkat resistensi Salmonella mencapai 20,0% ke atas. Untuk daerah Palembang umumnya ke lima jenis antibiotik yang diujikan di sini masih cukup efektif terhadap Salmonella. Namun di antara ke lima jenis antibiotik tersebut yang paling efektif adalah Kanamisin dan Ampisilin karena tingkat resistensi Salmonella terhadap kedua jenis antibiotik masih 0,0%. Sedangkan terhadap Kotrimoxazol, Khloramphenikol dan Tetrasiklin tingkat resistensinya antara 5,0% 6,6%(3)

13

3.2.2. Ampisilin, Amoksisilin Ampisilin merupakan derivat penisilin spektrum luas yang digunakan pada pengobatan demam tifoid, terutama pada kasus resistensi terhadap kloramfenikol. Amoksisilin merupakan turunan ampisilin dan memiliki spektrum antibakteri yang sama namun diabsorpsi lebih baik bila diberikan per oral dan menghasilkan kadar yang lebih tinggi dalam plasma dan jaringan. Dalam hal ini kemampuannya untuk menurunkan demam, efektivitas ampisilin dan amoksisilin lebih kecil dibandingkan dengan kloramfenikol. Indikasi mutlak penggunaannya adalah pasien demam tifoid dengan leukopenia. Ampisillin dan amoksisilin diberikan 50-100 mg/KgBB/hari dibagi dalam 3-4 dosis perhari baik secara oral, intramuskular, intravena(1,8). Mekanisme kerja obat bergabung dengan penicillin binding protein (PBPs) pada kuman. Terjadi hambatan sintesis dinding sel kuman karena proses transpeptidasi antar rantai peptidoglikan terganggu. Kemudian terjadi aktivasi enzim proteolitik pada dinding sel. Ampisilin efektif terhadap beberapa mikroba gram-negatif dan tahan asam, sehingga dapat diberikan per oral. Pada penelitian selama 6 bulan di Quetta (Pakistan) dari 62 pasien demam tifoid, dilaporkan 48 (77%) telah resisten terhadap kloramfenikol,ampisilin dan kotrimoksazol(11). 3.2.3. Trimetropim-Sulfametoksazol (kotrimoksazol) Sulfametoksazol dan trimetoprim digunakan dalam bentuk kombinasi karena sifat sinergisnya. Kombinasi keduanya menghasilkan inhibisi enzim berurutan pada jalur asam folat . Kotrimoksazol dapat diberikan dengan dosis 160 mg trimethoprim dan 800 mg sulfametoksazol 2 kali perhari selama 14 hari. Mekanisme kerja sulfametoksazol dengan mengganggu sintesa asam folat bakteri dan pertumbuhan lewat penghambat pembentukan asam dihidrofolat dari asam paraaminobenzoat. Dan mekanisme kerja trimetoprim adalah menghambat reduksi asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Kotrimoksazol sangat efektif pada pengobatan demam tifoid. Obat antimikroba ini bersifat bakterisidal,bukan seperti kloramfenikol yang bersifat bakteriostatik. Pengobatan dengan kotrimoksazol juga ada kaitannya dengan angka kekambuhan yang lebih rendah daripada kloramfenikol. Yang dikuatirkan adalah timbulnya organisme yang resisten 14

terhadap trimetoprim. Sampai saat ini belum diketahui apakah sulfonamid yang telah diketahui resisten terhadap salmonella menyebabkan resisten pula pada kotrimoksazol. Jenis S.thypi yang resisten terhadap kotrimoksazol telah meningkat cepat di asia timur pada tahun-tahun terakhir ini. Masalah lebih lanjut adalah sebagian besar isolat S typhi yang resisten terhadap kloramfenikol dan ampisilin, juga resisten terhadap kotrimoksazol(8,12). 3.2.4. Sefalosporin Sefalosporin termasuk antibiotik betalaktam dengan struktur, khasiat dan sifat yang mirip dengan penisilin. Mempunyai spektrum kerja yang luas dan aktif terhadap kuman gram positif dan negatif tetapi spektrum masing-masing derivat bervariasi. Mekanisme kerja obat berdasarkan penghambatan sintesis peptidoglikan yang diperlukan kuman untuk ketangguhan dindingnya . Efek obat ini terhadap S. thypi, bila diberikan secara intravena atau intra muscular, sama seperti kloramfenikol pada beberapa penelitian. Meskipun bakteremia lebih cepat diatasi dengan seftriakson namun waktu untuk menurunkan panas lebih cepat dibandingkan dengan kloramfenikol. Kebanyakan penelitian dengan menggunakan sefalosforin generasi ketiga pada infeksi salmonella memberikan obat untuk 10-14 hari. Pada penelitian skala kecil, seftriakson ternyata lebih efektif bila diberikan hanya untuk 2-3 hari, meskipun angka kekambuhan pada pengobatan jangka pendek tidak selalu dapat diukur. Tidak seperti kuinolon, seftriakson dapat digunakan pada anak-anak dan wanita hamil. Dosis yang dianjurkan untuk 7 hari pengobatan dengan seftriakson dapat diturunkan menjadi 3 hari dengan pemberian 3-4 gram sekali sehari pada orang dewasa atau 80 mg/kgbb/hari selama 5 hari pada anak-anak tanpa kehilangan efek penyembuhannya. Ternyata untuk organisme yang resisten terhadap beberapa obat antimikroba, suntikan sefalosforin generasi ketiga ( terutama seftriakson karena waktu paruh lebih lama, angka kekambuhan lebih rendah dibandingkan dengan sefalosforin lain), nampaknya menjadi obat pilihan untuk anak-anak. Bhuta dkk menganjurkan pemberian sefiksim secara oral yang mungkin sama efektifnya dengan seftriakson yang diberikan secara parenteral untuk demam tifoid pada anakanak(4,5,13). 15

3.2.5 Kuinolon Fluorokuinolon adalah antibiotik pilihan pertama untuk pengobatan demam tifoid untuk orang dewasa, karena relatif murah, lebih toleran dan lebih cepat menyembuhkan dari pada antibiotik lini pertama seperti kloramfenikol, ampisilin, amoksisilin dan kombinasi trimethoprim-sulfametoksazol. Siprofloksasin masih merupakan salah satu pilihan antibiotik untuk demam tifoid. Data hasil uji resistensi bakteri di Laboratorium Mikrobiologi Klinik FKUI tahun 2004 menunjukkan bahwa100% S. Typhi masih sensitif terhadap siprofloksasin(14) Mekanisme kerja obat dengan menghambat DNA gyrase sehingga sintesa DNA kuman terganggu. Antibiotik golongan ini antara lain ialah siprofloksasin, ofloksasin, pefloksasin, norfloksasin dan fleroksasin. Kuinolon sangat aktif terhadap spesies Salmonella in vitro, penetrasinya sangat baik ke dalam makrofag, dan mencapai konsentrasi tinggi dalam rongga usus dan empedu. Obat antimikroba ini dapat mengurangi carrier kronis dan angka kekambuhan. Siprofloxacin telah digunakan secara efektif dengan dosis oral 500 mg 2 kali sehari selama 10-14 hari pada penderita demam tifoid yang resisten terhadap beberapa obat antimikroba. Kuinolon lain termasuk norfloksasin, ofloksasin dan flerofloksasin ternyata efektif pada percobaan klinik. Penelitian baru-baru ini menunjukkan adanya keunggulan flourokuinolon oral dibandingkan suntikan sefalosforin spectrum luas pada pengobatan demam tifoid tanpa komplikasi. Wallace dkk melaporkan bahwa terjadi kegagalan pada 6 dari 22 resipien (27 %) dengan seftriiakson 3 g/hari intravena selama 7 hari, penderita ini semuanya berhasil diobati dengan siprofloksasin secara oral 500 mg 2 kali sehari. Pada penelitian di Vietnam, dengan Ofloksasin 200 mg 2 kali sehari selama 5 hari dicapai rata-rata penyembuhan secara bermakna pada 22 penderita dewasa (100 %) dibandingkan rata-rata penyembuhan 72 5 dengan seftriakson 3 gram perhari secara intravena selama 3 hari(15). Sayangnya kuinolon tidak dapt digunakan secara rutin pada anak-anak karena menimbulkan kerusakan tulang pada binatang percobaan dan juga pada wanita hamil. Namun kuinolon tetap harus digunakan untuk demam tifoid yang resisten terhadap beberapa obat antimikroba dimana tidak ada alternatif lain. 16

Sedangkan Thomsen dan Paerregard (1998) dalam 10 Studi kohort retrospektif terhadap 21 anak dengan kultur tinja terhadap S. typhi yang diberi siprofloksasin menyatakan bahwa siprofloksasin merupakan terapi yang efektif dan dapat ditolerir pada anak. Tidak ada subyek yang mengalami kekambuhan baik klinis aupun mikrobiologis, dan semua kultur tinja pada akhir pengobatan menunjukkan hasil negatif. Tidak ditemukan efek simpang, selain dari 2 anak yang mengalami ataksia / lumpuh sementara atau bingung namun tidak mengalami gejala sisa permanent(16). Tabel 1. Anti mikroba untuk penderita tifoid(17)

17

3.3 Pemilihan antimikroba pada tifoid secara umum dan antimikroba pada kasus multi drug resistant Salmonella thypi (MDRST) Antimikroba yang diberikan sebagai terapi awal adalah kelompok dari antimikroba lini pertama untuk tifoid. Pilihan ini sesuai dengan kepekaan tertinggi pada suatu daerah, karena lain daerah akan berbeda tingkat kepekaan antimikroba. Sampai saat ini kloramfenikol masih menjadi pilihan pertama berdasarkan efikasi dan harga. Kekurangannya adalah jangka waktu pemberiannya yang lama, serta cukup sering menimbulkan karier dan relaps. Antimikroba lini pertama untuk tifoid adalah kloramfenikol, ampisilin atau amoxicillin dan kotrimoksazol(4,17). Bila pemberian antimikroba lini pertama dinilai kurang efektif, maka dapat diganti dengan antimikroba lain atau dipilih antimikroba lini kedua yaitu golongan kuinolon dan sefalosforin generasi ketiga. Antimikroba lini ke dua, diberikan pada kasus-kasus demam tifoid yang disebabkan S.typhi yang resisten terhadap dua atau lebih antimikroba yang lazim digunakan (MDRST)(4,17).

18

BAB IV PENUTUP

4.1 Kesimpulan a. Penyakit demam tifoid merupakan suatu penyakit sistemik akut yang disebabkan oleh infeksi kuman Salmonella typhi b. Multi drug resistant Salmonella thypi adalah Strain Salmonella typhi yang resisten terhadap 2 atau lebih jenis antimikroba yang lazim dipergunakan seperti ampisilin, kloramfenikol, dan kotrimoksazol. c. Pola kuman dan sensitivitasnya Salmonella Typhi terhadap antimikroba berbeda beda tergantung pada tempat dan waktu dimana demam tifoid berjangkit d. Saat ini antimikroba golongan kuinolon dapat digunakan untuk pengobatan pada kasus Multi drug resistant Salmonella thypi pada orang dewasa dan sefalosforin generasi ketiga untuk anak-anak dan wanita hamil.

4.2 Saran Perlunya dilakukan tes sensitivitas pada kasus multi drug resistant Salmonella thypi.

DAFTAR PUSTAKA 19

1. Nasronudin. Demam tifoid. Dalam: Penyakit infeksi di Indonesia. Editor Nasronudin, Hadi U, Vitanata dkk.. Airlangga university press. Surabaya 2007:121-25. 2. Masalah Multi Drug Resistance pada Demam Tifoid Anak. Sri Rezeki Hadinegoro Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo. Cermin Dunia Kedokteran. Jakarta 1999:124: 5-8. 3. Triatmodjo P. Distribusi Geografis Pola Resistensi Salmonella terhadap Khloramfenikol dan Antibiotik Pilihan Lainnya di Daerah Jakarta dan Palembang. Pusat Penelitian Penyakit Menular Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Departemen Kesehatan RI, Jakarta. Cermin Dunia Kedokteran. Jakarta 1994:56-9 4. Sutardi H. Penatalaksanaan demam tifoid yang resisten terhadap beberapa obat antimikroba. Bagian Mikrobiologi Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanegara. Ebers papyrus 1997;3(2):83-9. 5. Istiantoro YH. Tinjauan Farmakologi Klinik Sefiksim Sefalosporin Generasi III. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Cermin Dunia Kedokteran. Jakarta 2009:351-2. 6. Sudjana P. Pandangan baru dalam tatalaksana penderita demam tifoid.. Sub Bagian Penyakit Tropik dan Infeksi Bag. Penyakit Dalam FK UNPAD/RS Dr. Hasan Sadikin Bandung. Diakses dari http://index.ipdunpad.com 7. Anonym. Biological characters of Salmonella. Diakses dari : http://www.geocities.com/avinash_abhyankar/salmonella.jpg 8. Widodo D . Demam tifoid. Dalam : Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam. Editor Sudoyo AW dkk. Jilid II Edisi IV. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.Jakarta 2006:1774-9. 9. Bhutta ZA. MDR Typhoid: a potential algorithmic approach to diagnosis and management. Dipresentasikan pada Third Asia-Pacific Symposium Typhoid Fever and Other Salmonellosis. Bali, 11 Desember 1997. 20

10. Corcoran JW, Shulman ST. Molecular biology of sensitivity and resistance to antimicrobial agents. Dalam The Biology & Clinical Basis of Infectious Diseases, Shulman, Phair, Sommers penyunting. Philadelphia, Tokyo, WB Saunders Company, edisi keempat 1992; 512-29. 11. Pakistani tifoid resistance. Medicine digest 1996 March; 14(3):35. 12. Kym YR. Management of Multidrug resistant typhoid fever. Medical progress 1996 December 23(12):27-9. 13. Keusch GT. Salmonellosis. In: Isselbacher et al. Harissons principles of Internal Medicine, 13rd international edition vol 1 new york: Mcrraw-hill 1994:464-78. 14. Sudiro TM, Karuniawati A, editor. Hasil Uji Resistensi Bakteri terhadap Berbagai Antibiotika tahun 2004 di Laboratorium Klinik Mikrobiologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 15. Juniastuti, Kuntaman, Eddy Mudihardi, Debora K, Purwanta M. Bacterial Isolates causing UTI and the Resistance Patterns in Deptartement of Clinical Microbiology, Dr. Soetomo General Hospital, Surabaya. [Free Papers]. Disampaikan pada Simposium Evidence Based Use of Antimicrobials in the Era of Alarming Resistance, Jakarta, 2-3 July 2005. 16. Iravani A, Klimberg I, Briefer C, Munera C, Kowalsky SF, Echols RM. A trial comparing low-dose, short-course ciprofloxacin and standard 7 day therapy with co-trimoxazole or nitrofurantoin in the treatment of uncomplicated urinary tract infection. J Antimicrob Chemother 1999; 43(suppl A):S67-75 17. Keputusan mentri kesehatan tentang pedoman pengendalian demam tifoid tahun 2006. Diakses dari http://www.scribd.com/doc/49303994/KMK-No-364-ttgPedoman-Pengendalian-Demam-Tifoid

21