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Sabal (Serenoa repens) en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

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Revisión bibliográfica sobre la eficacia y seguridad del uso de extractos de Serenoa Repens en el tratamiento de los síntomas de la hiperplasia prostática benigna.
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Eficacia y seguridad del uso de extractos de Serenoa Repens en el tratamiento de los síntomas del tracto urinario bajo asociados

a la hipertrofia benigna de próstata.

AUTOR DE LA REVISIÓN: Colareda Germán Andrés.

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SINOPSIS: A- Introducción.-------------------------------------------------3 B- Estudios clínicos: Parámetros evaluados: 1-Valores de números de síntomas prostaticos (IPSS).-------------------------------------------------6 2-Calidad de vida (QL).----------------6 3-Velocidad de flujo urinario (Qmax)7 4-Niveles de antígeno prostatico especifico (PSA).---------------------------------------------------7 5-Volumen prostatico (V)-------------7 . 6-Seguridad -----------------------------8 C- Estudios preclínicos: 1-Efecto de Serenoa Repens sobre el reflejo de micción y actividad de unión a los receptores autonómicos.------------------------------------------------------8 2-Efectos antiandrogénicos y toxicidad de los extractos de Serenoa Repens.---------------10 3-Efecto simpaticomimeticos de los extractos de Serenoa Repens sobre la glándula prostática aislada de rata.----------------------------------------------------12 4-Estudios experimentales in vivo sobre la hepatotoxicidad de los extractos de Serenoa Repens.-------------------------------------------------------------14 D- Discusión y conclusiones finales------------------------15 E- Bibliografia.------------------------------------------------18

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A-INTRODUCCION:
Serenoa Repens es una palmera perteneciente a la familia de las Palmáceas, caracterizada por presentar una altura entre uno y tres metros; tallos reptantes que hacen que crezcan los palmitos como si fueran matas. Las hojas de color verde azuladas se caracterizan por tener un pecíolo afilado, presentan numerosas divisiones, y alcanzan a medir unos 75 cm de longitud. Sus bordes dentados justifican el nombre popular de palmito aserrado. Los frutos (drupas) son redondeados, de color púrpura oscuro y ásperos al tacto. El sabor de los mismos es dulce y son recogidos entre los meses de septiembre y enero, en el hemisferio norte. Se utilizan los frutos o bayas. Esta palmera debe su nombre científico al botánico norteamericano Sereno Watson quien fue el primero en descubrirla. Asimismo, la forma reptante que presentan sus tallos hizo que se le denominara Repens 1 . Los extractos lipídicos contienen principalmente ácidos grasos libres (oleico, laurico y mirístico). También contienen pequeñas cantidades de fitosteroles, alcoholes grasos, flavonoides y polifenoles 2 . Los frutos del palmito salvaje (Serenoa Repens), luego de ser sometidos a un proceso de secado, son utilizados para la elaboración del extracto hexánicolipídico-esterólico (HLE) con los que se elaboran los comprimidos que utiliza la medicina humana para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna (HPB). Hoy en día, la teoría con mayor peso científico acerca de la formación de la hipertrofia prostática benigna, está referida a la acumulación de dihidrotestosterona (DHT) en el tejido prostático, y en menor medida, a la acumulación de estradiol, el cual aumenta el numero de receptores androgénicos a ese nivel 3, 13, 14 . En esta enfermedad al aumentar el tamaño de la próstata, la uretra se comprime y toma un aspecto similar a una hendidura. Se conocen varios factores implicados en la patogenia: hormonas andrógenas y sus receptores, músculo liso prostático y sus receptores adrenérgicos, las respuestas del detrusor y factores de crecimiento. Del 80 al 90 % de la T se convierte en DHT por acción de la enzima 5- -reductasa, hay 2 subtipos de esta enzima 1 y 2, se encuentran en la piel y el hígado, pero en la próstata esta solo la isoenzima tipo 2. La DHT actúa de manera parácrina sobre las células epiteliales estimulando el crecimiento de la próstata. Se emplean con éxito una

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gran diversidad de tratamientos antiandrogénicos para reducir el tamaño de la próstata y aliviar los síntomas. Dentro de estos los más usados son: agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (nafarelina, leuprolida), inhibidores de los receptores de andrógenos (acetato de ciproterona, flutamida), progestágenos e inhibidores de la 5- - reductasa (finasteride). La mayor parte de estos agentes produce efectos adversos como: impotencia, bochornos y disminución de la líbido. Por otra parte, los estrógenos aumentan el Nro. de receptores de andrógenos, estimulando así el crecimiento de la próstata. El músculo liso prostático también juega un papel importante, la contracción de la próstata esta mediada por receptores 1, al igual que cuello de la vejiga. La estimulación de estos receptores aumenta la resistencia uretral prostática, entonces el bloqueo 1 mejora los síntomas, es por eso que se usan fármacos como prazosina y terazosina, el problema es que estos fármacos producen efectos adversos como hipotensión postural. La respuesta de la vejiga a la obstrucción es una hipertrofia del músculo detrusor y se puede llegar a alterar también la respuesta nerviosa, provocando una insuficiencia del detrusor. Para tratar la inestabilidad obstructiva del detrusor se usan fármacos con actividad autónoma (como antagonistas 1) y fármacos que estabilizan las membranas del músculo liso (anticolinérgicos). Debido a esta gran cantidad de factores, la obstrucción al flujo de salida urinaria y la disfunción vesical son los causantes de los principales signos y síntomas como son: dificultad para iniciar la micción, disminución de la velocidad de flujo, acortamiento del intervalo de micción, nictúria y urgencia miccional 4 . Debido a que los síntomas del tracto urinario bajo asociados a la hiperplasia benigna de próstata son comunes en los hombres maduros y que los tratamientos farmacológicos atacan a un solo factor de patogenia, me interesó investigar una terapia alternativa como lo es el uso de los HLE de Serenoa Repens (SR), ya que estos extractos poseen mas de un principio activo y pueden actuar atacando a mas de un factor de patogenia, además su uso puede evitar los ef. Adversos de los fármacos usados.

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B-ESTUDIOS CLÍNICOS:
Se analizaron 3 estudios clínicos donde se estudió la eficacia y seguridad de los extractos de SR. Dichos estudios tienen las siguientes características: 1. El estudio de Gerber y colaboradores (2001) 5 , es un estudio prospectivo, de doble ciego, aleatorizado, placebo controlado. Se eligieron 41 hombres para recibir SR y 44 para recibir placebo, la edad media en los grupos fue de 64.6 y 65.3 años, respectivamente. Los hombres debían tener un número de síntomas prostáticos (IPSS) mayor a 8. Durante el primer mes de estudio los pacientes recibieron una capsula con placebo 2 veces por día. Luego los hombres fueron distribuidos al azar, a un grupo se le dio SR (160 mg 2 veces al día) y al otro grupo se les dio placebo, el tratamiento duró 6 meses. A los 0,2,4 y 6 meses se completaron los cuestionarios de los números internacionales de síntomas prostáticos (IPSS), cuestionario de la función sexual, se les pregunto sobre la presencia de efectos adversos y se determino la velocidad de flujo urinario. 2. El estudio de Gerber y colaboradores (1998) 6 , es un estudio prospectivo, sin placebo controlado. En este estudio se eligieron pacientes con un IPSS de 10 o mayor. Los pacientes fueron tratados con una preparación asequible comercialmente de SR (160 mg 2 veces al día), durante 6 meses. A los 0,2,4 y 6 meses se completó el cuestionario IPSS, se determinó la presencia de efectos adversos, la velocidad de flujo urinario y los niveles séricos de antígeno protático. 3. El estudio de Hizh y colaboradores (2007) 7 , es un estudio prospectivo, con 3 grupos de tratamiento: A- SR 320 mg por día (n=20) B- Tamsulosin 0,4 mg por día (n=20) C- SR + Tamsulosin (n=20). En este estudio se eligieron 60 hombres con un promedio de edad de 58.6 años (rango 43-73 años), con un IPSS mayor a 10 y se dividieron en 3 grupos de 20 hombres cada uno. El tratamiento se llevo a cabo durante 6 meses. Los pacientes volvieron a los 2,4 y 6 meses. A los 0,2,4 y 6 meses se determinó el IPSS, la calidad de vida (QL), el flujo urinario, el volumen prostático y los niveles séricos de antígeno prostático especifico. Además se registraron los efectos adversos en los tres grupos. En los 3 trabajos además de los IPSS se tomaron otros criterios de exclusión tales como edad, nivel de antígeno prostático especifico, velocidad de flujo

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urinario, aquellos que tuvieron tratamiento previo con otros fármacos, previa cirugía, historia de cáncer uretral. El trabajo de Gerber y col. no tomo como parámetro de exclusión a la velocidad de flujo urinario.

PARÁMETROS EVALUADOS:
En cuanto a la eficacia se tomaron en cuenta en los 3 estudios la escala IPSS, calidad de vida (QL), Qmax y el tamaño de próstata.

 1-NUMERO DE SÍNTOMAS PROSTÁTICOS (IPSS): Se trata de un cuestionario que se les hace responder a los pacientes, dando como resultado un numero que indica el grado de evolución de esta enfermedad. En el trabajo de Gerber y col. (2001) 5 , los hombres que recibieron SR tuvieron una reducción en el valor de IPSS de 4.4 puntos, el grupo tratado con placebo tuvo una reducción de 2.2 puntos, sin embargo las diferencias entre ambos grupos fueron no significativas. En el trabajo de Gerber y col (1998) 6 , se observó una mejoría en los valores de IPSS en comparación con los valores basales, la mejoria fue del 34%. En total 85% (39 de 46) de los pacientes tuvieron una mejoría en los valores de IPSS. En el trabajo de Hizh y col. (2007) 7 , también se observó una disminución significativa en los valores de IPSS en los tres grupos. El grupo tratado con SR es el que tuvo una mayor reducción en estos valores, comparada con el resto de los grupos, pero dichas diferencias no fueron significativas.  2-CALIDAD DE VIDA (QL): Se determinó por medio de cuestionarios éste valor, obteniéndose los siguientes resultados: En el trabajo de Gerber y col. (2001) 5 , se vio un aumento en la calidad de vida, pero este aumento no fue estadísticamente significativo respecto al placebo. En el trabajo de Gerber y col. (1998) 6 , no se realizó este estudio. En el trabajo de Hizh y col. (2007) 7 , se observo que en los tres grupos hubo una mejora en los valores de calidad de vida y esta mejora fue significativa, cuando se compararon los tres grupos no se observaron diferencias significativas en el grado de mejoría.  3-VELOCIDAD DE FLUJO URINARIO (Qmax):

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Los valores de Qmax, son los valores de la velocidad de flujo urinario; si hay una obstrucción parcial en la uretra, a la persona le cuesta mas orinar y la velocidad es menor, por este motivo es que el Qmax es un parámetro de eficacia. En el trabajo de Hizh y col. (2001) 5 , los valores de Qmax mejoraron en los dos grupos, sin embargo las diferencias entre el grupo al que se le dio placebo y el grupo tratamiento, no fueron estadísticamente significativas. En el trabajo de Gerber y col. (1998) 6 , no se observaron cambios significativos en la velocidad de flujo urinario. En el trabajo de Hizh y col. (2007) 7 , se vio que los pacientes en cada grupo de tratamiento aumentaron significativamente su velocidad de flujo urinario, si bien la Qmax fue un poco mas alta en el grupo tratado con SR + Tam, la diferencia en los valores de Qmax no fue estadísticamente significativa.  4-NIVELES DE ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPESIFICO (PSA): Se determinaron los niveles de antígeno prostático especifico (PSA), esto es una medida de la eficacia de los extractos de SR ya que nos da una idea del efecto antiandrogénico que tiene SR. En el trabajo de Gerber y col. (2001) 5 no se realizaron estos análisis bioquímicos. En el trabajo de Gerber y col. (1998) 6 , los resultados obtenidos dieron que los cambios en los niveles séricos de PSA no fueron estadísticamente significativos. En el trabajo de Hizh y col. 7 , los tres grupos produjeron una reducción en los niveles de PSA. Las diferencias entre los tres grupos fueron no significativas, de modo que los extractos de SR son tan efectivos como el tratamiento con Tamsulozina, y no hay beneficios extra usando tamsulozina y SR al mismo tiempo.  5-VOLUMEN PROSTÁTICO: Este parámetro permite determinar la eficacia del tratamiento, ya que el efecto final al que se quiere llegar es a reducir el tamaño de la próstata y así aliviar los síntomas urinarios. En el trabajo de Gerber y col. (2001) 5 , no se realizaron determinaciones sobre el tamaño de la próstata, tampoco se tuvo en cuenta en el trabajo de Gerber y col. (1998) 6 . En el trabajo de Hizh y col. (2007) 7 se determinó el tamaño de la glándula prostática llegando a la conclusión de que el VP se redujo 0,7 cc para el grupo de SR; 1,0 cc para el grupo de tamsulozina; y 0,8 cc para el grupo tratado con tamsulosina + SR. Los tres grupos redujeron el
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tamaño de la glándula significativamente, y además no hubo diferencias significativas entre los grupos. Esto también nos demuestra que la eficacia de SR esta al nivel de tamsulozina .  6-SEGURIDAD: En cuanto a la seguridad del uso de los extractos de SR para tratar los síntomas del tracto urinario bajo, en estos tres estudios clínicos, se registraron los efectos adversos a lo largo del tratamiento. En el trabajo de Gerber y col. (2001) 5 , un paciente en el grupo tratado con SR, denunció haber tenido diarrea a causa del tratamiento. En el trabajo de Gerber y col. (1998) 6 , no se registraron efectos adversos a lo largo del tratamiento. En el trabajo de Hizh y col. (2007) 7 , además de registrar los efectos adversos causados por el tratamiento con SR, se pudo comparar con los efectos adversos provocados por el tratamiento con tamsulozina o con el tratamiento de tamsulozina + SR. Durante los 6 meses de tratamiento, 11 (55%) de los paciente tratados con tansulozina y 4 (20%) de los tratados con SR + tamsulozina tuvieron efectos adversos relacionados con la droga (como: hipotensión postural, vértigo, reducción de la libido, boca seca, rinitis, fatiga y astenia). En el grupo de tratamiento de SR no se detectaron efectos adversos. Además de los resultados de estos estudios se publicó un informe de que SR produjo hepatitis colestásica en un paciente de 55 años, el paciente era alcohólico y había tomado SR por aproximadamente 4 años para la HPB. Cuando se suspendió el extracto los síntomas desaparecieron y luego volvieron a reaparecer al retomar el tratamiento con SR 8 .

C-ESTUDIOS PRECLÍNICOS:
Las bases farmacológicas de estos estudios clínicos pueden encontrarse en varios estudios experimentales para evaluar la eficacia y seguridad de los extractos de SR, de los cuales se describen tres:  1-EFECTO DE SR SOBRE EL REFLEJO DE MICCION Y ACTIVIDAD DE UNION A LOS RECEPTORES AUTONOMICOS: En este trabajo, Oki y colaboradores (2005) 9 realizaron un estudio in situ, donde se usaron ratas machos Sprague-Dawley modificadas genéticamente (espontáneamente hipertensas), estos animales tienen una inervación adrenergica incrementada. Se seleccionaron ratas macho, con un peso entre
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250 y 350 grs., mantenidas en un bioterio con ciclos de luz-oscuridad, con comida y agua ad libitium, mantenidas a una temperatura controlada y a una humedad controlada, con el fin de eliminar el factor biológico que genera diferencias en la respuesta de cada animal a un mismo estímulo. Luego las ratas fueron anestesiadas, el duodeno fue canulado para la administración de los extractos de SR. Se midió la presión en la vejiga mediante un catéter. Dentro de la vejiga se introdujo una sc. salina o ac. Acético 0.1% (el ac. acético produce una respuesta hiperactiva en la vejiga), esto se realizó 20 min antes de administrar los extractos. Luego de que pasaron 30 min. aprox. de la administración de los extractos (6 a 60mg/kg/día), se determinó la presión máxima de micción, intervalo de micción, vol. medio de micción y capacidad de la vejiga (por sistometria). Ensayos de ligandos de los receptores muscarinicos ( M) y 1 adrenérgicos ( 1), fueron realizados usando H3 -n-metil-scopolamina H3 NMS Y H3 prazosin H3 P , respectivamente. Luego de sacrificar las ratas, la vejiga y la próstata fueron extraídas para obtener un homogenato para realizar estudios de ligando. Luego se agregaron concentraciones de extracto (entre 6 y 60 mg/kg), y se incubó con H3 P la próstata y con H3 NMS la vejiga. Luego se terminó la reacción por filtración y se determinó la reactividad de los tejidos, para poder calcular la IC50. Estos autores encontraron los siguientes resultados: Los parámetros urodinámicos en ratas con infusión salina no fueron afectados por la administración intraduodenal de extractos de SR a las dosis de 6 mg/kg, pero a dosis mas altas (60mg/kg), se produjo un aumento significativo (40,5 a 42,6 %) en el intervalo de micción, volumen medio de micción y capacidad de la vejiga, así como una reducción significativa (8,1 %) en la presión urinaria. La administración intraduodenal de los extractos de SR a las dosis de 12 mg/kg y 60 mg/kg, produjo un incremento dosis dependiente, cuando se estimuló con una inyección intravesical de ac. acético en el intervalo de micción ( 15,1 vs 47,7%), volumen medio de micción (15,9 vs 65,0%) y capacidad de la vejiga (14,0 vs 47,5%). En cuanto a los efectos de dosis repetidas, el intervalo de micción fue continuamente incrementado, concomitantemente la frecuencia de micción decreció constantemente. Por otra parte el vol. de micción medio tendió a un incremento constante). Con respecto a los efectos sobre los receptores M en vejiga y receptores 1 en próstata, los extractos de SR a concentraciones de 10 a 300 l/ml compitieron con H3 NMS Y H3 P por los sitios de ligando en la vejiga y próstata de rata, respectivamente, de manera dependiente con la dosis. Los

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valores de IC50 de respectivamente.

H3

MNS Y

H3 P, fueron de 46.1 y 183

l/ml,

 2-EFECTOS ANTIANDROGÉNICOS Y TOXICIDAD DE LOS EXTRACTOS DE SR: Una parte del trabajo de Wadworth y colaboradores (2007) 10 , se trata de un estudio in vitro, donde se usaron células TRAMPC2. Estas son células obtenidas de la próstata de ratones TRAMP modificados genéticamente para desarrollar tumores prostáticos. Una vez extraídas éstas células de los ratones, se cultivaron en condiciones apropiadas, para luego ser fraccionadas en diferentes recipientes (de modo que cada recipiente tenga una dosis diferente de extracto de SR), de modo tal que cada recipiente contenga 2.25x105 células al tiempo 0. Las células fueron tratadas con diferentes concentraciones de extractos de SR. durante 24 hs. Pasado ese tiempo se determinó el número de células en cada recipiente. El resultado obtenido fue que los extractos de SR inhiben la proliferación celular, con una IC50 de alrededor de 100 g/ml. Por otro lado, se realizó un estudio in vivo, en el que se utilizaron ratones TRAMP 10 . Estos modelos son un sistema ideal para investigar la eficacia de los extractos sobre la enfermedad, porque desarrollan las neoplasias intraepiteliales prostáticas (PIN) también denominadas displasias intraductales. Estas están consideradas como las principales precursoras del cáncer de próstata (Pca) ,ya que muestran muchas de las características genéticas y morfológicas del Pca; aunque carecen de invasividad tienen progresión gradual a cáncer invasivo, un proceso que mimetiza la enfermedad humana. Estos ratones fueron obtenidos mediante la cruza de hembras transgénicas con machos no transgénicos, luego los machos se separaron de las hembras y se le realizó una biopsia a cada ratón, el ADN fue extraído y amplificado por PCR. Los ratones fueron criados en un clima controlado, con ciclos de luz-oscuridad de 12 hs y se les dio la misma dieta y agua ad libitium. Luego a estos ratones, se les administró extractos de SR mezclados junto con el alimento a 2 dosis diferentes (50 mg/kg/día y 300mg/kg/día). En este estudio se usaron 4 grupos de entre 15 y 20 ratones en cada grupo: A/ control 1- compuesto por ratones no transgénicos a los que se les dio solo alimento. B/ control 2- compuesto por ratones transgénicos a los que se les dio solo alimento.

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C/ tratamiento 1- compuesto por ratones transgenicos a los que se les dio alimento + extractos de SR de modo que reciban una concentración de 50mg/kg/día de extracto. D/ tratamiento 2- compuesto por ratones transgénicos a los que se les dio Alimento + extractos de SR de modo que reciban una concentración de 300mg/kg/día. Durante todo el estudio cada ratón fue evaluado diariamente, en cuanto a síntomas de toxicidad y pesados semanalmente, el resultado fue que no se observaron síntomas de toxicidad a lo largo del tratamiento y el peso corporal semanal no fue afectado por el tratamiento. Los animales fueron sacrificados a diferentes tiempos, luego los órganos internos fueron extraídos. Los órganos internos y el tracto urinario fueron examinados visualmente para ver tumores, metástasis y otras anormalidades. Los riñones, testículos, bazo y el tracto urogenital (vejiga, vesículas seminales, próstata) fueron separados y pesados. Los resultados demostraron que los extractos de SR no afectaron los pesos en los riñones, testículos y bazo. Los extractos de SR, tampoco afectaron el peso del tacto urogenital, ya que tampoco hubo diferencias significativas de peso entre los grupos . También la próstata dorso lateral y ventral fueron extraídas y pesadas. Luego se congelaron en hielo seco hasta que se realizaron los análisis bioquímicos (niveles prostáticos de andrógenos). En el peso de la próstata dorso lateral no hubo diferencias significativas entre los 4 gupos. La concentración de dihidrotestosterona (DHT) fue 40 o 50 veces más alta que la de testosterona (T) en la próstata en el grupo control . Altas dosis de extracto de SR, disminuyen los niveles de DHT en un 31 % en la próstata, comparado con los ratones TRAMP control. Bajas dosis de extracto no modificaron significativamente los niveles de DHT. Ninguna dosis de extracto modificó significativamente los niveles de andrógenos circulantes, lo cual es bueno porque está indicando que su acción se concentra en la próstata sin tener acción sistémica. También se realizaron análisis patológicos. En éste caso se analizaron cortes de la próstata dorso lateral al microscopio, cada lóbulo fue graduado usando una escala establecida para este tipo de ratones. Los resultados encontrados demostraron que los extractos disminuyen la incidencia de tumor, además la diferenciación a tumores malignos decreció con el tratamiento de los extractos con ambas dosis.

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 3-EFECTO SIMPATICOMIMETICO DE LOS EXTRACTOS DE
SR SOBRE LA GLÁNDULA PROSTÁTICA AISLADA DE RATA: En este estudio realizado por Cao y colaboradores (2006) 11 , se quiso evaluar la actividad in vitro sobre los rc -1 de los extractos de SR. Se usaron ratas macho de la raza Sprague-Dawley. Para eliminar el factor biológico que genera variabilidad en los resultados todos los animales fueron alimentados de igual manera, se criaron con ciclos de luz-oscuridad de 12 hs y se seleccionaron de modo tal que todos tengan un peso entre 250 y 300 grs. A estas ratas se las sacrificó y se les hizo una incisión abdominal para luego extraerles el aparato urogenital y los lóbulos derecho e izquierdo de la próstata. Cada lóbulo de la próstata se aisló de la cápsula prostática, del exceso de grasa y del tejido conectivo. Los tejidos fueron colocados en sc. Krebs y se los oxigenó mediante burbujeado con una mezcla de oxigeno (95%) y dióxido de carbono (5%). Un extremo de la próstata se unió a un transductor de fuerza para ver la respuesta del tejido. Los tejidos fueron equilibrados durante 1 hora con una tensión de reposo o precarga de 0,5 g. Pasado ese tiempo, los tejidos fueron estimulados eléctricamente. Lo que primero se quiso ver es si el extracto inhibe las contracciones mediadas por los nervios estimulados eléctricamente. Para ello se fue aumentando la frecuencia del estimulo eléctrico a lo largo del tiempo y se realizó la curva dosis-respuesta (CDR), otra CDR fue realizada pero con una preincubación del preparado con el extracto, a una concentración de 5mg/ml. Se observó que los extractos de SR, inhiben la respuesta del músculo liso (ML) prostático frente a los estímulos eléctricos. En un conjunto de experimentos aparte, realizados por los mismos investigadores, en lugar de estimular al tejido eléctricamente, se dejó durante 1 hora equilibrándose con extractos de SR. El resultado obtenido fue que los extractos de SR (5mg/ml), además de tener un efecto inhibitorio sobre los estímulos eléctricos, produce una contracción tónica del ML de la próstata. Se realizaron CDR aumentando la concentración del extracto de a media unidad logarítmica, para poder estudiar cuál era el mecanismo por el cual estos extractos provocaban la contracción del ML de la próstata, se preincubó el preparado con distintos agentes farmacológicos, antes de realizar las CDR. Estos ensayos dieron como resultado que la respuesta del ML frente a los extractos de SR se vieron atenuadas por fentolamina (antag ) y prazosin

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(antag 1), de modo que la respuesta podría estar mediada por acción de la noadrenalina sobre los receptores 1. El bloqueante cálcico nifedipina, también atenuó la respuesta contráctil provocada por estos extractos, ya que actúa en el último paso de la respuesta a la activación de los receptores adrenergicos. Al evitar que entre calcio a la célula evita que se genere la respuesta contráctil . Otros fármacos que atenuaron la respuesta contractil fueron guanetidina (bloqueante neuronal adrenérgico), cocaina (inhibidor de la recaptación de noradrenalina) y desipramina (inhibidor de la recaptación neuronal), esto sustenta mas la hipótesis de que actúa como amina de acción indirecta. Además los agentes farmacológicos atropina (antag M) y hexametonio (antagonista nicotinico ganglionar) no tuvieron efecto sobre la contracción mediada por los extractos, lo cual sugiere que no produce efecto a nivel ganglionar. Los resultados anteriores hacen pensar que puede actuar como amina de acción indirecta, ya que aumenta la salida de NA a nivel del terminal nervioso. Para poner en evidencia la acción de los extractos como amina de acción indirecta, se analizaron dos preparados más, uno de ellos sin inervación (vejiga), y el otro con inervación (vaso deferente). El extracto de SR no tuvo efectos contráctiles sobre el preparado de vejiga, lo cual estaría de acuerdo con que actúa como amina de acción indirecta, ya que al no tener inervación, no puede actuar. En el preparado de vaso deferente sí se observó una respuesta contractil frente al agregado de extracto y éste preparado es conocido poseedor de terminales adrenérgicos. Se realizaron CDR aumentando la dosis de extracto de a media unidad logarítmica. Para comparar se realizó en paralelo otra CDR en un preparado de vaso deferente previamente incubado con diferentes agentes farmacológicos. Las CDR, fueron inhibidas por fentolamina y por prazosin, confirmando la acción sobre los rc adrenérgicos. El hexametonio no tuvo efecto sobre la respuesta contráctil, pero si se vio atenuada la respuesta por la acción de cocaina y desipramina, confirmando la hipótesis de que actúa como amina de acción indirecta .  4-ESTUDIOS EXPERIMENTALES IN VIVO SOBRE HEPATOTOXICIDAD DE LOS EXTRACTOS DE SR: LA

En éste estudio, realizado por Singh y colaboradores (2007) 12 , se usaron 36 ratas que fueron divididas en 6 grupos de 6 animales cada uno. Los
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animales fueron tratados por 2 a 4 semanas con placebo o extracto de SR a diferentes dosis (de 9,14 a 22,86 mg/kg). Después de 2 a 4 semanas de tratamiento, los animales fueron pesados y luego fueron sacrificados y se recolectó sangre para realizar ensayos de los niveles séricos de enzimas. Por otro lado una porción del hígado fue extraída, y se preparó un homogenato para hacer ensayos de la peroxidación lipida (se evalúo la formación de malondialdehído que es un producto de la peroxidación lipídica). Estos dos parámetros son indicadores de la toxicidad hepática. Los resultados mostraron que: No se observó diferencias significativas en el peso de los animales, actividad enzimática, o formación de malondialdehído a lo largo del estudio en todo el rango de dosis comparado con el placebo.

 D-DISCUSION Y CONCLUCIONES FINALES:
Los resultados obtenidos en los estudios clínicos aportan evidencia acerca de la eficacia de los extractos de SR para reducir el número de síntomas prostáticos, demostrando así una reducción en los síntomas asociados a la hipertrofia benigna de próstata. A pesar de que en el estudio de Gerber y colaboradores (2001) 5 la reducción de los valores de IPSS fue mayor en el grupo de SR, no hubo diferencias estadísticamente significativas respecto al grupo que recibió placebo. En el resto de los trabajos se vio una mejora de los valores de IPSS, incluso en el trabajo Hizh y colaboradores (2007) 7 , la mejora producida por el grupo tratado con SR, fue estadísticamente igual a la mejora producida por tamsulozin, que es un agente farmacológico usado para tratar esta enfermedad por ser un inhibidor selectivo de los receptores 1. Con respecto a la calidad de vida (QL) en el trabajo de Gerber y colaboradores (2001) 5 , no se vio mejoría estadísticamente significativa en el grupo de SR respecto del grupo tratado con placebo. En cambio en el trabajo de Hizh y colaboradores (2007) 7 , hubo una mejoría que fue equivalente a la producida por tamsulozina. La velocidad de flujo urinario no aumentó significativamente en los trabajos de Gerber y col (2001) 5 y Gerber y col (1998) 6 , pero en el trabajo de Hizh y col (2007) 7 el aumento fue estadísticamente significativo y no hubo diferencias significativas respecto al tratamiento con tamsulozina.

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Los niveles de antígeno prostático espesífico no se redujeron en el trabajo de Gerber y colaboradores (1998) 6 , sin embargo en el trabajo de Hizh y colaboradores (2007) 7 sí se redujo significativamente el nivel de PSA. El tamaño de la próstata se redujo significativamente por el tratamiento con SR en el trabajo de Hizh y colaboradores (2007) 7 y además esa reducción no tuvo diferencias significativas respecto al tratamiento con tamsulozina. En estos tres trabajos tenemos cierta discrepancia en los resultados, ésta discrepancia se puede deber a la variabilidad de la composición que tienen los agentes fitoterápicos, ya que su composición depende de varios factores como por ejemplo la época de recolección, la composición del suelo, la edad de la planta, y una infinidad de factores más. A pesar de esto parece ser que SR es efectivo en el tratamiento de la HPB. En cuanto a los efectos adversos parece ser que SR es mucho más segura que el resto de los tratamientos farmacológicos, ya que solo se produjo un caso de diarrea entre todos los pacientes tratados en los tres estudios clínicos, en cuanto al caso de hepatitis colestásica parece importante tenerlo en cuenta porque describe los síntomas al suspender y retomar el tratamiento. Sin embargo el caso clínico corresponde a un alcohólico desde hace muchos años y es este un factor de riesgo importante para que se desarrolle esta enfermedad. Si bien en los estudios clínicos el extracto demostró ser eficaz, solo explican que actúa reduciendo los niveles de andrógenos y que mejora los síntomas. En los estudios experimentales pudo obtenerse mas información sobre los posibles mecanismos de acción. En el trabajo de Oki y colaboradores (2005) 9 se descubrió que los extractos se unen a los receptores 1 en la próstata y a los receptores M en la vejiga. Además producen un aumento del intervalo de micción y del volumen medio de micción, o sea que su acción tiene que ser antagonista 1 y antagonista M. Además esa competición por los receptores es dosis dependiente y la actividad de union o “binding” es 100 veces más grande para los rc M que para los 1. En el trabajo experimental de Wadworth y colaboradores (2007) 10 , se vió el efecto de éstos extractos sobre los androgénos, dando como resultado una reducción de la DHT prostática, pero sin afectar los niveles de andrógenos sanguíneos. Esto nos demuestra que los extractos de SR se concentran en la próstata e inhiben la 5- -reductasa prostática, pero no tienen efectos a nivel sistémico. Esto explica por qué en los estudios clínicos, si bien hubo una mejoría de los pacientes no son efectos sistemicos adversos asociados a los andrógenos como ginecomastia o reducción de la líbido. En este estudio se demostró también la seguridad de estos extractos, ya que no se vió variación

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en el peso de los órganos estudiados (testículos, bazo, riñon) en ratas, ni en el peso corporal total. Hay que tener en cuenta que son sólo 2 semanas de estudio, habría que realizar estudios de toxicidad a más largo plazo. Además en el estudio in vitro se vió que inhibe la proliferación de células tumorales, y los estudios in vivo demostraron que disminuye la incidencia de cáncer y el grado de tumor. El peso de la próstata y del tracto urogenital no se modificó, esta medida se hizo para ver eficacia ya que una disminución del peso equivale a una reducción del tumor. Esta controversia con el resto de los resultados puede deberse al corto tiempo de tratamiento que no llega a generar una reducción significativa del peso de estos órganos. El trabajo de Cao y colaboradores (2006) 11 nos demuestra que sorprendentemente los extractos de SR tienen una acción simpaticomimetica in vitro, ya que actúa como amina de acción indirecta. Esta acción tendría que empeorar los síntomas asociados a la hiperplasia benigna de próstata y tener efectos adversos tales como hipertensión arterial. Sin embargo este resultado no se vió en los trabajos anteriores y esto puede deberse a que en los estudios clínicos estas aminas presentes en los extractos se metabolizan por la MAO en el hígado y no llegan a la circulación. Por lo tanto solo vemos los efectos benéficos del resto de los pricipios activos sobre la evolución de la enfermedad. En los dos trabajos experimentales anteriores uno de los cuales es in situ 9 con una administracion intraduodenal del extracto y el otro in vivo 10 estas aminas se metabolizan antes de llegar al tejido blanco. Sería interesante hacer un estudio experimental in vivo realizando una administración intavenosa del extracto para ver si se ve ésta acción de amina de acción indirecta. En cuanto a toxicidad, el ensayo experimental de Slingh y colaboradores (2007) 12 nos demuestra que éstos extractos no tienen toxicidad hepática, ya que mide parámetros muy sensibles como los niveles enzimas hepáticas o la formación de malondialdehido. Estos son los cambios que ocurren antes de que se modifique el peso del animal o del órgano. EN RESUMEN: Los extractos de Serenoa repens son eficaces para el tratamiento de los síntomas del tracto urinario bajo, asociados a la hiperplasia benigna de próstata. Su mecanismo de acción es inhibir la conversión de testosterona en dihidrotestosterona y evitar la acción de ésta sobre los receptores androgénicos, reduciendo de este modo el crecimiento de la glándula prostática. Además de este efecto tiene actividad antagonista 1 de modo que reduce el tono del ML prostático y actividad antagonista M de modo que aumenta la capacidad de la vejiga y concomitantemente el intervalo de micción. Parte de sus componentes actúan como amina de acción indirecta en
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estudios in vitro, aunque no se manifiesten in vivo. Sin embargo hay que tener precaución con la posible interacción con IMAO s. Además de ser eficaz, es un tratamiento seguro, ya que solo generó diarrea en el total de pacientes estudiados, y los estudios experimentales demostraron que no genera daño hepático.

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