doi :10.1016/j.ehj.2004.09.

014

European Heart Journal (2004) 25, 2243-2278

Ghidurile ESC

Ghid de diagnostic i tratament al hipertensiunii pulmonare arteriale

Grupul de lucru al Societii Europene de Cardiologie privind diagnosticul i tratamentul hipertensiunii pulmonare arteriale
Membrii grupului de lucru : Nazzareno Galie (preedinte) (Italia), Adam Torbicki (Polonia), Robyn Barst (SUA), Philippe Dartevelle (Frana), Sheila Haworth (Marea Britanie), Tim Higenbottam (Marea Britanie), Horst Olschewski (Germania), Andrew Peacock (Marea Britanie), Giuseppe Pietra (Elveia), Lewis J. Rubin (SUA), Gerald Simonneau (co-presedinte) (Frana)
Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice : Silvia G. Priori (preedinte) (Italia), Maria Angeles Alonso Garcia (Spania), Jean Jacques Blanc (Frana), Andrzej Budaj (Polonia), Martin Cowie (Marea Britanie), Veronica Dean (Frana), Jaap Deckers (Olanda), Enrique Fernandez Burgos (Spania), John Lekakis (Grecia), Bertil Lindahl (Suedia), Gianfranco Mazzotta (Italia), Keith McGregor (Frana), Joao Morais (Portugalia), Ali Oto (Turcia), Otto A. Smiseth (Norvegia) Au revizuit documentul : Gianfranco Mazzotta (coordonator) (Italia), Joan Albert Barbera (Spania), Simon Gibbs (Marea Britanie), Marius Hoeper (Germania), Marc Humbert (Frana), Robert Naeije (Belgia), Joanna Pepke-Zaba (Marea Britanie) Sumar. Introducere Clasificarea clinic a hipertensiunii pulmonare Hipertensiunea pulmonar arterial idiopatic Factori de risc i condiii clinice asociate Boala pulmonar veno-ocluziv i hemagiomatoza capilar pulmonar Clasificarea unturilor congenitale sistemico-pulmonare Fiziopatologia hipertensiunii pulmonare arteriale Arteriopatia pulmonar Venopatia ocluziv pulmonar Microvasculopatia pulmonar Patogeneza hipertensiunii pulmonare arteriale Strategia de diagnostic Suspiciunea clinic de hipertensiune pulmonar Detectarea hipertensiunii pulmonare ECG Radiografia toracic Ecocardiografia Doppler transtoracic Identificarea clasei clinice de hipertensiune pulmonar Teste funcionale pulmonare i gazometria arterial Scintigrafia pulmonar ventilaie/perfuzie Tomografia computerizat de nalt rezoluie Tomografia computerizat spiral cu contrast, angiografia pulmonar, rezonana magnetic nuclear Evaluarea hipertensiunii arteriale pulmonare (tip, capacitate de efort, hemodinamic) Teste sanguine i imunologice Ecografia abdominal Capacitatea de efort Hemodinamica Biopsia pulmonar Evaluarea severitii Variabile clinice Capacitatea de efort Parametrii ecocardiografici Hemodinamica Testele sanguine Tratament Introducere la nivele de eviden i grade de recomandare

. Autor corespondent. Nazzareno Galie, MD, Institute of Cardiology, University of Bologna, Via Massarenti, 9, 40138 Bologna, Italy. Tel.: + 39 051 349858; fax: +39 051 344859. E-mail addresses: n.galie@bo.nettuno.it, amanes@orsolamalpighi. med.unibo.it (N. Galie)

Msuri generale Activitatea fizic Cltorii/altitudine Prevenirea infeciilor Sarcina, controlul naterilor i terapia hormonal post-menopauz Nivelele de hemoglobin Medicaia concomitent Asistena psihologic Chirurgia electiv Tratamentul farmacologic Tratamentul cu anticoagulante orale Diuretice Oxigen Digitala i dobutamina Blocantele canalelor de calciu Prostacicline sintetice i analogi de prostaciclin Epoprostenol Treprostinil Beraprost sodic Iloprost inhalator Iloprost intravenos Antagoniti ai receptorilor de endotelin Bosentan Sitaxsentan Ambrisentan Inhibitori ai fosfodiesterazei 5 Sildenafil Terapia combinat Proceduri interveionale Septostomia atrial cu balon Transplantul pulmonar Algoritm de tratament Condiii specifice Hipertensiunea pulmonar arterial n populaia pediatric Hipertensiunea pulmonar arterial asociat cu sindromul Eisenmenger Hipertensiunea porto-pulmonar Hipertensiunea pulmonar arterial asociat cu infecia HIV Hipertensiunea pulmonar arterial asociat cu bolile de esut conjunctiv Boala pulmonar veno-ocluziv i hemangiomatoza capilar pulmonar Lista de prescurtri Referine

n ciuda faptului c standardul pentru elaborarea unor documente de bun calitate a fost bine definit, trecerea n revist a acestor documente publicate ntre 1985-1998 a evideniat c n majoritatea cazurilor standardele metodologice nu sunt respectate. De aceea este foarte important ca ghidurile i recomandrile s fie prezentate ntr-o form uor de interpretat. De asemenea, programele de implementare trebuie bine conduse. Au fost fcute o serie de ncercri pentru a determina dac ghidurile mbuntesc calitatea actului medical i utilizarea resurselor medicale. Comitetul pentru Ghiduri Practice al ESC supervizeaz i coordoneaz redactarea unor noi ghiduri si documente elaborate prin consensul experilor, produse de grupurile de lucru sau la ntruniri de consens. Experilor alei n grupul de redactare li se cere s furnizeze declaraii asupra oricror relaii ce pot fi privite ca un potenial sau real conflict de interese. Aceste declaraii sunt nregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Comitetul este responsabil i de susinerea acestor ghiduri sau declaraii. Grupul de lucru a clasificat utilitatea sau eficacitatea procedurilor recomandate i / sau a tratamentelor, iar nivelul de eviden este indicat mai jos: Clase de recomandare Condiii pentru care exist dovezi i/sau Clasa I acordul unanim asupra beneficiului i eficienei unei proceduri diagnostice sau tratament Condiii pentru care dovezile sunt Clasa II contradictorii sau exist o divergen de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentului pledeaz pentru Clasa IIa Dovezile/opiniile Clasa IIb beneficiu/eficien Beneficiul/eficiena sunt mai puin concludente Clasa III* Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim c tratamentul nu este util/eficient, iar n unele cazuri poate fi chiar dunator * Utilizarea Clasei III este descurajat de ESC Nivele de eviden Dovezi de Date provenite din mai multe studii clinice nivel A randomizate sau metaanalize Dovezi de Date provenite dintr-un singur studiu nivel B randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizate Dovezi de Consensul de opinie al experilor i/sau nivel C studii mici, studii retropective, registre

Preambul
Ghidurile i documentele elaborate prin consensul experilor au scopul de a prezenta toate datele relevante asupra unui anumit subiect, pentru a ajuta medicii s cntreasc beneficiile i riscurile unui anumit diagnostic sau ale unei anumite proceduri terapeutice. Aceste documente ar trebui s fie utile pentru luarea deciziilor clinice de zi cu zi. Un numr mare de ghiduri i documente elaborate prin consensul experilor au aprut n ultimii ani, sub egida Societii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor organizaii i societi. Aceast abunden ar putea ridica un semn de ntrebare asupra autoritii i veridicitii ghidurilor, care pot fi garantate doar dac au fost elaborate prin decizii dincolo de orice discuii. De aceea ESC i alte organizaii au instituit recomandri n formularea ghidurilor i documentelor elaborate de consensul experilor.

Introducere
Hipertensiunea pulmonar arterial (HTP) se definete ca un grup de boli caracterizat prin creterea progresiv a rezistenei vasculare pulmonare (RVP), determinnd insuficien cardiac dreapt i moarte prematur.1 Sperana medie de via de la momentul diagnosicului la pacienii cu HTP idiopatic (HTPI), cunoscut formal ca hipertensiune pulmonar primar, fr tratament specific, a fost de 2,8 ani la mijlocul anilor 80.2 HTP include HTP idiopatic3 i HTP asociat unor diverse condiii, cum ar fi bolile de esut conjunctiv, unturile congenitale sistemico-pulmonare, hipertensiunea portal i infecia cu virusul imunodeficienei umane (HIV)4. Toate aceste condiii se asociaz cu modificri patologice obstructive ale microcirculaiei pulmonare5,6, sugernd aceleai procese patologice.7

estimare a severitii, fie biomarkeri, fie teste fiziologice, n ultima decad, suntem martorii unor progrese i, implicit, monitorizarea mai bun a evoluiei clinice.11,12 remarcabile n nelegerea mecanismelor de dezvoltare a bolii, n procesul diagnostic i n tratamentul HTP. n sfrit, numeroase studii clinice au fost Identificarea de mutaii n receptorul proteinei efectuate recent, ceea ce ne permite ndeprtarea de morfogenetice osoase (BMPR2) la majoritatea cazurilor de strategia de tratament bazat pe estimri clinice i HTP familial a constituit un mare pas n elucidarea adoptarea unei noi strategii, bazat pe evidene, cu noi clase secvenei patogenice a HTP8,9. Au fost descrise o varietate de medicamente, precum prostanoizii, antagonitii receptorilor de endotelin14 i inhibitorii de fosfodiesteraz de anomalii celulare n vascularizaia pulmonar, ceea ce poate juca un rol important n dezvoltarea i progresia 515. 7 HTP . Aceste modificri includ disfuncia endotelial Acest ghid are intenia de a oferi indicaii clare i concise pentru utilizarea clinic a noii clasificri, o scurt pulmonar10, caracterizat prin alterarea sintezei oxidului descriere a noii clasificri patologice i cteva incursiuni nitric, tromboxanului A2, prostaciclinei i endotelinei, patogenice. Procesul diagnostic va fi discutat pentru a disfuncia canalelor de potasiu, alterarea expresiei propune o secven logic de investigaii pentru transportorului de serotonin n celulele musculare netede identificarea etiologiei, evaluarea bolii i urmrirea i creterea matricei extracelulare n adventice.7 periodic. Atenie special va fi acordat algoritmului de Diagnosticul este mult mai bine definit, conform tratament bazat pe evidene, definit conform propunerilor unei noi clasificri clinice; s-a ajuns la un consens privind ESC de clasificare a Nivelelor de eviden i Gradelor de algoritmul de explorare paraclinic pentru excluderea Recomandare16 pentru toate terapiile disponibile. cauzelor secundare i acurateea diagnostic a HTP11. n plus, s-a extins aplicarea unor markeri neinvazivi de Tabel 1 Clasificarea clinic a hipertensiunii pulmonare Veneia 2003 1. Hipertensiune pulmonar arterial 1.1. Idiopatic 1.2. Familial 1.3. Asociat cu: 1.3.1. Boli de esut conjunctiv 1.3.2. unturi congenitale sistemico-pulmonare 1.3.3. Hipertensiune portal 1.3.4. Infecia HIV 1.3.5. Medicamente i toxine 1.3.6. Altele (afeciuni tiroidiene, boli cu stocare de glicogen, boala Gaucher, telangiectazia hemoragic ereditar, hemoglobinopatii, sd. mieloproliferative, splenectomie) 1.4. Asociat cu modificri semnificative capilare sau venoase 1.4.1. Boal pulmonar veno-ocluziv 1.4.2. Hemangiomatoza capilar pulmonar 1.5. Hipertensiunea pulmonar persistent a nou-nscutului 2. Hipertensiunea pulmonar asociat cu bolile cordului stng 2.1. Boli ale atriului stng sau ventriculului stng 2.2. Boli ale valvelor cordului stng Hipertensiunea pulmonar asociat cu bolile pulmonare i/sau hipoxia 3.1. Boal pulmonar cronic obstructiv 3.2. Boal interstiial pulmonar 3.3. Tulburri respiratorii n timpul somnului 3.4. Hipoventilaie alveolar 3.5. Expunerea cronic la altitudini crescute 3.6. Anomalii de dezvoltare Hipertensiunea pulmonar datorat trombozei i/sau emboliei cronice 4.1. Obstrucia trombombolic a arterelor pulmonare proximale 4.2. Obstrucia tromboembolic a arterelor pulmonare distale 4.3. Embolism pulmonar non-trombotic (tumori, parazii, materiale strine) Diverse Sarcoidoza, histiocitoza X, limfangiomatoza, compresia venelor pulmonare (adenopatii, tumori, mediastinit fibrozant)

3.

4.

5.

Clasificarea clinic hipertensiunii pulmonare

Hipertensiunea pulmonar (HTP) se definete printr-o presiune medie n artera pulmonar (PAPm) > 25 mm Hg n repaus sau > 30 mm Hg la efort17. Clasificarea actual a HTP este prezentat n Tabelul 1. Este rezultatul multor discuii i reprezint un consens ntre noiunile

fiziopatologice cunoscute i diferenele sau similaritile clinice n cadrul HTP. n continuare sunt cteva date menite s ajute la nelegerea acestei clasificri i aplicarea ei corect n practica clinic. HTP a fost definit iniial n 2 categorii: HTP primar i HTP secundar, n funcie de absena sau prezena unor factori de risc sau cauzatori3,17. Diagnosticul de HTP primar se fcea prin excluderea tuturor cauzelor de HTP secundar.

n 1998, la a 2-a ntlnire Mondial asupra HTP de la Evian Frana, a fost propus clasificarea HTP pe baze clinice18. Scopul Clasificrii Evian era acela de a individualiza cteva categorii cu similariti n mecanismele fiziopatologice, tabloul clinic i opiunile terapeutice. O astfel de clasificare clinic este esenial pentru comunicarea datelor despre pacieni, standardizarea diagnosticului i tratamentului, n conducerea studiilor cu grupuri omogene de pacieni i, n final, pentru analizarea noilor anomalii fiziopatologice la populaii bine caracterizate. Bineneles c acest clasificare clinic nu exclude alte clasificri bazate pe date morfopatologice, sau clasificarea funcional bazat pe severitatea simptomelor. n 2003, la al 3-lea Simpozion Mondial asupra HTP de la

Veneia Italia s-a putut estima impactul privind utilitatea clasificrii Evian i au fost propuse o serie de modificri. S-a decis s se menin arhitectura general a clasificrii Evian. Totui, au fost propuse i o serie de modificri: termenul de HTP primar s fie abandonat i nlocuit cu cel de HTP idiopatic, reclasificarea bolii pulmonare venoocluzive i a hemangiomatozei capilare pulmonare, actualizarea factorilor de risc i a condiiilor asociate cu HTP, precum i propunerea unui ghid pentru clasificarea unturilor congenitale sistemico-pulmonare. Scopul acestor modificri este de a face clasificarea de la Veneia mai uor de neles, de urmrit i de rspndit.

Tabel 2 Factori de risc i condiii asociate clasificate conform nivelurilor de eviden 1. Medicamente i toxice 1.1. Definit Aminorex Fenfluramina Dexfenfluramina Ulei de rapi toxic 1.2. Foarte probabil Amfetamine L-triptofan 1.3. Posibil Meta-amfetamine Cocain Ageni chimioterapeutici 1.4. Puin probabil Antidepresive Contraceptive orale Terapie estrogenic Fumatul 2. Condiii medicale i demografice 2.1. Definit Genul 2.2. Posibil Sarcina Hipertensiunea sistemic 2.3. Puin probabil Obezitatea 3. Boli 3.1. Definit Infecia HIV 3.2. Foarte probabil Hipertensiunea portal / hepatopatii Boli de esut conjunctiv unturi cardiace congenitale sistemico-pulmonare 3.3. Posibil Boli tiroidiene Condiii hematologice Asplenia secundar splenectomiei chirurgicale - talasemie Siclemii Boli cronice mieloproliferative Boli rare genetice sau metabolice Gliogenoza tip 1a (boala Von Gierke) Boala Gaucher Telangiectazia hemoragic ereditar (Osler-Weber-Rendu)

Hipertensiunea idiopatic

pulmonar

arterial

Termenul de hipertensiune pulmonar primar a fost pstrat n clasificarea Evian datorit utilizrii sale frecvente i ntruct a fost emblematic n anii 50, ani cu intense cercetri stiinifice i clinice. Totui, termenul de

primar facilitez introducerea termenului de secundar, care a fost abandonat n clasificarea Evian deoarece era utilizat pentru a descrie condiii clinice foarte heterogene. Pentru a evita orice confuzii, la Veneia s-a decis ca prima categorie, de hipertensiune pulmonar arterial, s includ 3 subgrupuri principale: hipertensiunea pulmonar arterial idiopatic (1.1.), familial (1.2.) sau asociat cu diverse condiii sau factori de risc (1.3).

Factori de risc i condiii asociate

Un factor de risc pentru HTP este orice factor sau condiie care ar purtea juca un rol predispozant n dezvoltarea bolii. Factorii de risc pot include medicamente sau diverse substane chimice, un anume fenotip (vrst, sex). Termenul de condiii asociate este utilizat cnd exist o inciden crescut semnificativ a HTP n prezena unui anumit factor predispozant, fr ns ca acesta s ntruneasc postulatul lui Koch pentru relaiile cauzale. ntruct riscul absolut al tuturor factorilor de risc cunoscui este destul de redus, se pare c un rol important l joac susceptibilitatea individual sau predispoziia genetic. n timpul ntlnirii de la Evian din 1998, diferii factori de risc i condiii asociate au fost clasificate n funcie de puterea de asociere cu HTP i rolul lor posibil cauzal. Termenul de definit indic o asociere bazat pe cteva observaii concordante, inclusiv un studiu mare caz-control sau date epidemiologice foarte clare. Termenul foarte probabil indic cteva observaii concordante (inclusiv studii sau serii de cazuri mari) care nu sunt atribuibile cauzei identificate. Termenul posibil indic o asociere bazat pe serii de cazuri, registre sau opinia experilor. Termenul puin probabil indic factorii de risc care sunt suspeci, dar la care studiile caz-control nu au demonstrat asocierea. n concordan cu nivelele de eviden, Tabelul 2 prezint factorii de risc i condiiile asociate cunoscute19, precum i noii factori de risc posibili, identificai recent, prin cteva serii de cazuri sau prezentri de caz. Noii factori de risc posibili includ condiii hematologice precum asplenia secundar splenectomiei chirurgicale20, siclemia21,

-talasemia22, sd. mieloproliferative23 (policitemia vera, trombocitopenia esenial i mielofibroza cu metaplazie mieloid ce acompaniaz leucemia cronic mieloid sau sd. mielodisplazice). Posibili factori de risc sunt i bolile metabolice rare, precum boala cu stocare de glicogen tip 1a (Von Gierke)24, boala Gaucher25 i telangiectazia hemoragic ereditar (boala Osler-Weber-Rendu)26.

Boala pulmonar veno-ocluziv (PVOD) i hemangiomatoza capilar pulmonar (PCH)

n clasificarea Evian, PVOD fusese inclus n categoria hipertensiune pulmonar venoas, ce cuprinde n principal bolile cordului stng, iar PCH fusese inclus ntrun grup larg de boli heterogene care afecteaz direct vascularizaia pulmonar. Similaritile ntre modificrile fiziopatologice i tabloul clinic, precum i posibilitatea apariiei de edem pulmonar la tratamentul i.v. cu epoprotenol sugereaz c aceste dou afeciuni se suprapun n mare parte. Astfel, este mai logic s includem PVOD i PCH n acelai grup, mai adecvat situat n categoria HTP arteriale. De fapt, tabloul clinic al PVOD/PCH seamn foarte mult cu cel al HTP idiopatice, iar factorii de risc i condiiile asociate sunt de asemenea superpozabile (infecia HIV, sclerodermia, utilizarea anorexigenelor). n noua clasificare (Tabel 1), clasa clinic 1 include un subgrup numit HTP asociat cu afectare semnificativ a capilarelor i venelor (1.4.).

Tabel 3 Clasificarea unturilor congenitale sistemico-pulmonare 1. Tipul Simple Defect septal atrial (DSA) Defect septal ventricular (DSV) Persistena canalului arterial Anomalii pariale sau totale de ntoarcere venoas pulmonar Combinate Descrierea combinaiei i a defectului principal Complexe Trunchi arterial Ventricul unic fr obstrucia fluxului pulmonar Defecte septale atrio-ventriculare 2. Dimensiuni Mici (DSA 2 cm i DSV 1 cm) Mari (DSA > 2 cm i DSV > 1 cm) 3. Anomalii cardiace asociate 4. Stadiul de corecie Necorectate Corectate parial (vrsta) Corectate: spontan sau chirurgical (vrsta)

Clasificarea pulmonare

unturilor

sistemico-

Clasificarea propus a unturilor sistemicopulmonare ine cont de tipul i dimensiunile defectului, prezena anomaliilor extracardiace asociate i gradul de corectare (Tabel 3). Toi aceti factori au importan n dezvoltarea HTP, n fiziopatologia i prognosticul sd. Eisenmenger. Sd. Eisenmenger poate fi determinat de anomalii cardiace congenitale simple sau complexe (aproximativ 30% din cazuri)27. Dintre defectele simple, defectele septale

ventriculare par s fie cele mai frecvente, urmate de defectele septale atriale i persistena canalului arterial27. Sa calculat c 10% din pacienii cu defecte septale ventriculare de orice mrime, cu vrsta peste 2 ani pot dezvolta sd. Eisenmenger, n comparaie cu 4-6% din subiecii cu defecte septale atriale28,29. Dintre pacienii cu defecte largi, aproape toate cazurile cu trunchi arterial, 50% din cazurile cu defecte septale ventriculare i 10% din defectele septale atriale vor dezvolta HTP i boal pulmonar vascular30. La pacienii cu defect septal atrial, cei cu defecte de tip sinus venos au o inciden a HTP mai

mare (16%), dect cei cu defecte tip ostium secundum (4%)31. Dezvoltarea HTP cu boal vascular pulmonar pare s fie legat de mrimea defectului. n cazul defectelor septale ventriculare mici-moderate, doar 3% dezvolt HTP32,33, n timp ce n cazurile cu defecte mari (> 1,5cm) 50% vor face HTP. Nu se cunoate exact rolul fiziopatologic al defectului cardiac asupra dezvltrii HTP n cazul defectelor mici (defecte septale ventriculare <1 cm sau defecte septale atriale < 2 cm). La unii pacieni se constat prezena HTP severe dup corecia chirurgical cu succes a unui defect cardiac. n multe cazuri nu este clar dac existau naintea operaiei leziuni vasculare pulmonare ireversibile sau dac boala vascular pulmonar a progresat, n ciuda coreciei

chirurgicale. De obicei, corecia precoce a defectului previne dezvoltarea HTP ulterioare.

Fiziopatologia HTP arteriale

HTP include variate forme cu diverse etiologii, dar cu tablou clinic similar, iar n multe cazuri cu rspuns similar la tratamentul medical. Modificrile morfopatologice n diferitele forme de HTP sunt relativ similare, existnd diferene n distribuia i prevalena modificrilor patologice n diferite componente ale patului vascular (artere, capilare, vene). La al 3-lea Simpozion Mondial de HTP de la Veneia a fost propus o clasificare patogenic revizuit (Tabel 4)6.

Tabel 4 Clasificarea patogenic a vasculopatiilor din hipertensiunea pulmonar (1) Arteriopatie pulmonar a (arterele pre- i intra-acinare) Subseturi Arteriopatie pulmonar cu hipertrofie medial izolat Arteriopatie pulmonar cu hipertrofie medial i ngroare intimal (celular, fibrotic) - concentric laminar - excentric, concentric non-laminar Arteriopatie pulmonar cu leziuni plexiforme i/sau dilatative sau arterit Arteriopatie pulmonar cu arterit izolat (1a) Ca mai sus, dar cu modificri veno-venulare consecutive (ngroare intimal celular i/sau fibroas, hipertrofie muscular) (2) Venopatia ocluziv pulmonar (vene de mrimi diferite i venule) cu/fr arteriopatie consecutiv (3) Microvasculopatie pulmonar cu/fr venopatie i/sau arteriopatie consecutiv (4) Neclasificabil. Modificri histopatologice atipice sau prob inadecvat a Aceste modificri se ntlnesc tipic n grupurile 1.1. (HTP idiopatic), 1.2. (HTP familial) i 1.3. (HTP asociat cu alte condiii) din clasificarea clinic (Tabel 1) b Aceste modificri se ntlnesc tipic n grupul 1.4.1. (boala pulmonar veno-ocluziv) din clasificarea clinic (Tabel 1) c Aceste modificri se ntlnesc tipic n grupul 1.4.2. (hemangiomatoza capilar pulmonar) din clasificarea clinic (Tabel 1)

Arteriopatia pulmonar
Principalele modificri morfopatologice n teritoriul arterial pulmonar sunt reprezentate de hipertrofia mediei, ngroarea intimal, ngroarea adventicial i leziunile complexe. Hipertrofia mediei reprezint creterea ariei de expunere a mediei pe seciune transversal n artera pulmonar, pre- i intra-acinar. Se datoreaz att hipertrofiei, ct i hiperplaziei fibrelor musculare netede, precum i creterii matricei de esut conjunctiv i fibre elastice n media arterelor musculare. ngroarea intimal poate fi concentric laminar, excentric sau concentric non-laminar. Celulele intimale la examenul ultrastructural i imunohistochimic prezint caractere de fibroblai, miofibroblati i celule musculare netede. ngroarea adventicial apare n multe cazuri de HTP, dar este mai dificil de evaluat. Leziunile complexe. Leziunile plexiforme sunt proliferri focale de celule endoteliale, nconjurate de miofibroblati, celule musculare netede i matricea esutului conjunctiv. Aceste leziuni sunt situate la punctele de ramificare a arterelor sau la originea arterelor supranumerare, distal de zone cu ngroare intimal marcat a arterei supraiacente. Frecvena leziunilor plexiforme n HTP rmne nedeterminat. Arterita poate fi asociat cu leziuni plexiforme i este caracterizat prin necroza peretelui arterial, cu infiltraie fibrinoid i de celule inflamatorii.

Toate modificrile de mai sus sunt prezente n grupurile 1.1. (HTP idiopatic), 1.2. (HTP familial), 1.3. (HTP asociat cu alte condiii) din clasificarea clinic (Tabel 1).

Venopatia ocluziv pulmonar (numit i boala pulmonar veno-ocluziv)

Venopatia ocluziv pulmonar determin un numr relativ mic de cazuri cu HTP; principala modificare morfopatologic const n ocluzia difuz i extins a venelor i venulelor pulmonare. Obliterarea lumenului poate fi complet sau excentric. n plus, media poate fi ngroat. n venopatia ocluziv pulmonar, depozite de hemosiderin se gsesc n citoplasma macrofagelor alveolare i pneumocitelor tip II, precum i n interstiiu. Capilarele sunt angorjate i proeminente, pot fi tortuoase, mimnd hemangiomatoza capilarelor pulmonare. Arteriolele pulmonare pot prezenta hipertrofia mediei i fibroza intimal. Leziunile plexiforme i arterita fibrinoid nu sunt descrise n venopatia ocluziv pulmonar. Intersiiul pulmonar prezint frecvent edem n septurile lobulare, ce poate progresa spre fibroz interstiial. Limfaticele pulmonare i pleurale sunt dilatate. Aceste modificri sunt evideniate tipic n grupul 1.4.1. (PVOD) din clasificarea clinic (Tabel 1).

Microvasculopatia pulmonar (denumit i hemangiomatoza capilar pulmonar)

Microvasculopatia este alt condiie caracterizat prin proliferarea capilar pulmonar. Distribuia microvasculopatiei pulmonare este de obicei panlobular i nodular. Proliferrile capilare infiltreaz pereii arteriali i venoi, invadnd stratul muscular i ocluzionnd lumenul. Sunt prezente, de asemenea, arii de proliferare capilar i

zone de hemosideroz pulmonar, caracterizate prin macrofage i pneumocite de tip II ncrcate cu hemosiderin. La fel ca n venopatia ocluziv pulmonar, arterele pulmonare prezint hipertrofie muscular marcat i ngroare intimal. Aceste modificri sunt tipice n grupul 1.4.2 (PCH) din clasificarea clinic (Tabel 1). n final, exist situaii neclasificabile, cu modificri morfopatologice atipice sau eantioane inadecvate din vasele sanguine.

Predispoziia genetic
Mutaii BMBR-2 Mutaii ALK1 Polimorfism 5HTT Polimorfism ec-NOS Polimorfism CPS Etc.

Factori de risc
Anorexigene Infecia HIV Creterea fluxului pulmonar Hipertensiune portal Boala de esut conjunctiv Etc.

Afectarea vascularizaiei pulmonare

Modificrile matricei , activarea trombocitelor i celulelor inflamatoare

Disfuncie endotelial

Disfuncia celulelor musculare netede

Vasoconstricie Tromboz

Proliferare Inflamaie

Iniierea i progresia hipertensiunii vasculare pulmonare

Fig.1 Hipertensiunea pulmonar arterial: posibilele mecanisme patogenice. BMPR-2: gena receptorului proteinei 2 morfogenice osoase; ALK1: gena kinazei activin-receptor-like; 5-HTT: gena transportorului de serotonin; ec-NOS: gena sintezei de oxid nitric; CPS: gena carbamil-fosfat sintetazei.

Patogeneza HTP arteriale

Procesul ce iniiaz modificrile patogenice din HTP este nc necunoscut, dei nelegem acum mult mai multe mecanisme implicate. Se tie c HTP are o etiologie multifactorial care implic ci biochimice variate i diferite celule. Creterea RVP este legat de diferite mecanisme: vasoconstricie, remodelarea obstructiv a pereilor vasculari pulmonari, inflamaie i tromboz. Vasoconstricia pulmonar pare a fi o component precoce n procesul dezvoltrii HTP. Vasoconstricia excesiv a fost legat de expresia sau funcia anormal a canalelor de potasiu n celulele musculare netede35 i de disfuncia endotelial10. A fost evideniat i reducerea nivelurilor plasmatice ale substanelor vasodilatatoare i antiproliferative, precum peptidul vasoactiv intestinal (VIP)36.

Disfuncia endotelial determin producia deficitar cronic de substane vasodilatatoare, precum oxidul nitric (NO) i prostaciclina, dar i supraexpresia vasoconstrictoarelor tip tromboxan A2 (TxA2) i endotelin 1 (ET-1)10. Multe dintre aceste anomalii cresc tonusul vascular i promoveaz remodelarea vascular. Procesul de remodelare vascular implic toate straturile peretelui vascular i se caracterizeaz prin modificri proliferative i obstructive ce implic diverse tipuri celulare (fibroblati, celule endoteliale i celule musculare netede)6,7. Exist i o proliferare suplimentar a matricei extracelulare n adventice, ce implic fibrele de colagen, elastin, fibronectin i tenascin37. Este crescut, de asemenea, expresia angiopoetinei 1, un factor angiogenic esenial n dezvoltarea vascularizaiei pulmonare, corelndu-se direct cu severitatea bolii38.

i celulele inflamatorii i trombocitele joac un rol esenial n HTP. Celulele inflamatorii sunt ubicuitare n modificrile patogenice din HTP, iar citokinele inflamatorii au niveluri plasmatice crescute.39 S-a evideniat i alterarea cilor metabolice ale serotoninei, substan vasoconstrictoare pulmonar stocat n trombocite.40 Au fost demonstrate i anomalii protrombotice la pacienii cu HTP41; trombii sunt prezeni att n microcirculaie, ct i n arterele pulmonare elastice6. Sunt crescute nivelele de fibrinopeptid A, ce reflect activitatea trombinic42 i nivelele de TxA243. n ciuda identificrii mutaiei BMPR2 la majoritatea cazurilor de HTP familial8,9, cile fiziopatologice ntre anomaliile genetice i dezvoltarea bolii vasculare hipertensive pulmonare nu sunt clarificate. Pe de alt parte, frecvena crescut a HTP idiopatic sporadic i penetrana redus a HTP familial (doar 20% din puttorii mutaiei genei BMPR2 prezint boala) sugereaz c sunt necesari triggeri adiionali pentru dezvoltarea acestei boli. Mecanismul ar putea fi mutaii somatice pe calea BMPR244, polimorfismul genelor legate de HTP (gena transportoare a serotoninei 5HTT40, gena sintetazei oxidului nitric ec-NOS45, gena carbamil-fosfat sintetazei CPS46) sau orice stimul capabil s distrug controlul creterii celulelor vasculare pulmonare. Ar mai putea fi implicate i alte gene, posibil legate de calea BMP/TGF-v. Mutaiile receptorilor TGF-v, kinazei activin-receptor-like

(ALK-1) i endoglinei au fost identificate la pacienii cu HTP cu istoric personal sau familial de telangiectazie hemoragic ereditar Osler-Weber-Rendu26,47. Dei multe mecanisme fiziopatologice au fost identificate n celulele i esuturile pacienilor cu HTP, interaciunile exacte ntre aceste mecanisme n iniierea i progresia proceselor patologice nu sunt bine nelese. Calea teoretic clasic (Fig.1) ar putea fi interaciunea predispoziiilor genetice i a factorilor de risc, ceea ce induce modificri n diferite tipuri celulare (celule musculare netede, celule endoteliale, celule inflamatorii, trombocite) i n matricea extracelular a microcirculaiei pulmonare. Disproporia ntre factorii vascoconstrictori, proinflamatori, mitogeni i trombogenici pe de o parte, i mecanismele vasodilatatoare antimitotice i anticoagulante, pe de alt parte, poate iniia i perpetua procese de tipul vasoconstricie, proliferare, tromboz i inflamaie n microcirculaia pulmonar. Aceste mecanisme sunt responsabile de iniierea i progresia modificrilor obstructive patologice n HTP. Creterea constant a RVP va determina suprasarcina de volum a ventriculului drept i, eventual, insuficiena ventricular dreapt i deces. Studii suplimentare sunt necesare pentru a stabili care dintre aceste anomalii iniiaz HTP i care ar reprezenta inta terapeutic principal pentru vindecarea bolii.

I.

Suspiciunea HTP

II.

Detectarea HTP

{ {

Simptome i examen fizic Proceduri screening Descoperiri ntmpltoare ECG Radiografia toracic Ecocardiografia transtoracic Teste funcionale pulmonare i gazometrie Scintigrafie ventilaie/perfuzie CT de nalt rezoluie CT spiral Angiografie pulmonar Teste sanguine i imunologie Testul HIV Ecografie abdominal Test de mers 6 min, VO2 Cateterism cardiac dr, vasoreactivitate

III.

Identificarea clasei HTP

{
{

IV.

Evaluarea HTP: Tipul Capacitatea de efort Hemodinamica

Fig.2 Diagnosticul hipertensiunii pulmonare. CT: tomografie computerizat; VO2: consumul de oxigen

Strategia de diagnostic
Diagnosticul HTP necesit o serie de investigaii necesare pentru diagnosticul pozitiv, ncadrarea n clasa clinic i tipul de HTP, precum i evaluarea hemodinamic i funcional. n practic, este util de adoptat o strategie n 4 pai (Figura 2). I. Suspiciune clinic de HTP

II. III. IV.

Detectarea HTP Identificarea clasei clinice a HTP Evaluarea HTP arteriale (tip, capacitate funcional i hemodinamic)

Suspiciunea clinic de HTP

Suspiciunea clinic de HTP se ridic la orice caz de dispnee fr semne de boal specific pulmonar sau cardiac sau la pacieni cunoscui cu boal cardiac sau pulmonar la care se constat agravarea brusc a dispneei, neexplicat de boala subiacent. Simptomele de HTP 48 pot include fatigabilitate, slbiciune, sincop, distensie abdominal. Simptomele n repaus sunt raportate doar n cazuri foarte avansate. Semnele de HTP48 pot necesita experien pentru a fi corect apreciate i includ: impuls parasternal stng, accentuarea componentei pulmonare a zgomotului II, suflu pansistolic de regurgitare tricuspidian, suflu distolic de insuficien pulmonar i zgomot III ventricular drept. Distensia venelor jugulare, hepatomegalia, edemele periferice, ascita i extremitile reci caracterizeaz pacienii n stadiile avansate cu insuficien cardiac dreapt de repaus. Cianoza central (i uneori cianoza periferic sau forma mixt) poate fi, de asemenea, prezent. Auscultaia pulmonar este de obicei normal. Suspiciunea clinic apare cnd sunt prezente semne i simptome la subieci cu patologie ce poate fi asociat cu HTP, cum ar fi boli de esut conjunctiv, hipertensiunea portal, infecia HIV i bolile cardiace congenitale cu unturi sistemico-pulmonare. n prezena acestor anomalii predispozante, unii experi susin ideea unei evaluri-screening periodice pentru a identifica pacienii asimptomatici n stadii precoce de HTP49 (vezi Condiii speciale mai jos). n final, HTP poate fi suspectat i cnd se identific anomalii pe electrocardiogram, radiografia toracic sau la ecocardiografie, cnd aceste proceduri sunt efectuate din alte motive medicale.

Detectarea HTP
Detectarea HTP necesit investigaii capabile s confirme diagnosticul de HTP. Acestea includ electrocardiograma (ECG), radiografia toracic i ecocardiografie Doppler transtoracic. ECG ECG-ul poate oferi informaii care s sugereze sau s susin diagnosticul de HTP prin demonstrarea hipertrofiei de ventricul drept tip ncrcare presional i a dilataiei atriului drept. Hipertrofia de ventricul drept pe ECG este prezent la 87% din pacienii cu HTP idiopatic, iar deviaia axial dreapt la 79% din pacieni48. Totui, ECG nu are o sensibilitate i specificitate adecvat (55%, respectiv 70%) pentru a fi folosit ca metod sceening de identificare a HTP50. Un ECG normal nu exclude prezena HTP sever. Radiografia toracic 90% din pacienii cu HTP idiopatic au radiografiile modificate la momentul diagnosticului48. Anomaliile includ dilatare arterial pulmonar ce contrasteaz cu srcia vascularizaiei periferice. Se pot observa dilatarea atriului i ventriculului drept cu progresie treptat n cazurile avansate. Radiografia toracic permite excluderea bolilor pulmonare moderat-severe sau a hipertensiunii venoase pulmonare datorat anomaliilor cordului stng. Totui, o radiografie toracic normal nu exclude hipertensiunea pulmonar postcapilar uoar din boala cordului drept sau boala pulmonar veno-ocluziv. Ecocardiografia-Doppler transtoracic

Ecocardiografia Doppler transtoracic (TTE) este o metod excelent non-invaziv de screening pentru pacienii cu suspiciune de HTP. TTE estimeaz presiunea sistolic n artera pulmonar (PAPs) i furnizeaz informaii despre cauza i consecinele HTP. PAPs este echivalent cu presiunea sistolic n ventriculul drept (PSVD), n absena obstruciei tractului pulmonar. PSVD se estimeaz prin msurarea velocitii fluxului de regurgitare tricuspidian (v) i a presiunii estimate n atriul drept (PAD), conform formului PSVD=4v2 + PAD. PAD este fie o valoare standardizat, fie estimat conform caracteristicilor venei cave inferioare51 sau distensiei venelor jugulare. Jetul de regurgitare tricuspidian poate fi estimat la majoritatea pacienilor cu HTP (74%)52. Multe studii raporteaz o corelaie crescut (0,57-0,93) ntre TTE i cateterizarea cordului drept n ceea ce privete msurarea PAPs53. Totui, pentru a micora numrul de rezultate fals pozitive54 este important de identificat valorile folosite la definiia HTP, estimate prin TTE. Valorile PSVD la subiecii sntoi au fost bine caracterizate. ntr-o populaie de brbai i femei cu vrsta ntre 1-89 ani, PSVD a fost raportat ca 28 5 mm Hg (interval 15-57 mm Hg). PSVD crete cu vrsta i indexul de mas corporal55. Conform acestor date, HTP uoar poate fi definit ca valori ale PAPs ntre 36-50 mm Hg sau o velocitate de repaus a regurgitaiei tricuspidiene de 2,83,4 m/sec (presupunnd o valoare normal a PAD de 5 mm Hg). Trebuie reinut c i cu aceast definiie ne putem atepta la un numr de rezultate fals pozitive, n special la subiecii vrstnici, astfel c este necesar confirmarea prin cateterism cardiac drept la pacienii simptomatici (clasa funcional II-III NYHA). La pacienii asimptomatici (clasa funcional I NYHA) trebuie exclus boala de esut conjunctiv, iar ecocardiografia se repet peste 6 luni. Nivelul definit de PSVD crescut nu stabiliete valorile de la care creterea PSVD este important din punct de vedere clinic, este predictiv pentru consecinele ulterioare i/sau necesit tratament specific. De asemenea, trebuie avut n vedere posibilitatea de rezultate fals negative la examenul ecocardiografic Doppler n cazurile de nalt suspiciune clinic56. Parametrii adiionali ecocardiografici sunt importani pentru confirmarea diagnosticului i evaluarea severitaii HTP : dimensiunea i funciile VD i VS, anomaliile valvelor mitral, tricuspid, pulmonar, caracteristici de umplere ale VS i ejecie a VD, dimensiunile venei cave inferioare, prezena i mrimea lichidului pericardic.57,58 n afara identificrii HTP, TTE permite diagnosticul diferenial al posibilelor cauze i iniierea fazelor III i IV din procesul diagnostic. TTE poate diagnostica anomalii miocardice sau valvulare ale cordului stng responsabile de hipertensiunea venoas pulmonar (Clasa Clinic 2) i bolile congenitale cardiace cu unt sistemico-pulmonar (Clasa Clinic 1.3.2). Injectarea intravenoas de substan de contrast salin ajut la identificarea unui foramen ovale patent sau a unui mic defect septal atrial tip sinus venos, ce pot fi trecute cu vederea la examinarea TTE standard. Ecocardiografia transesofagian (TEE) este rar necesar, fiind utilizat pentru confirmarea prezenei i estimarea exact a dimensiunilor unor mici defecte septale atriale.

Identificarea clasei clinice de HTP

Urmtorul pas dup detectarea HTP este identificarea clasei clinice, conform clasificrii de la

Veneia (Tabel 1)1. Aceasta se va realiza prin utilizarea unor teste obligatorii precum TTE (dup cum a fost explicat mai sus), teste funcionale respiratorii (inclusiv gazometria sngelui arterial) i scintigrafie pulmonar de ventilaie i perfuzie (V/Q). Dac este necesar, se pot efectua teste adiionale, cum ar fi tomografia computerizat (CT) de nalt rezoluie, CT spiral i angiografia pulmonar. Testele funcionale pulmonare i gazometria arterial Testele funcionale arteriale i gazometria arterial pot identifica contribuia unor boli ale parenchimului pulmonar sau ale cilor aeriene inferioare. Pacienii cu HTP prezint scderea capacitii de difuziune a CO (de obicei la 40-80% din valoarea predictiv), precum i reducerea uoar-moderat a volumelor pulmonare. Presiunea arterial a oxigenului (PaO2) este normal sau uor sczut, n timp ce presiunea arterial a CO2 (Pa CO2) este sczut, ca rezultat al hiperventilaiei alveolare. Boala pulmonar cronic obstructiv, cauz de HTP hipoxic, este diagnosticat pe baza evidenierii obstruciei ireversibile a cilor aeriene, de obicei prin msurarea volumului expirator maxim ntr-o secund (FEV1, VEMS). Aceti pacieni au de obicei PaCO2 normal sau crescut, odat cu limitarea fluxului respirator, creterea volumelor reziduale i reducerea capacitii de difuziune a CO. Emfizemul este acum diagnosticat utiliznd CT de nalt rezoluie. Scderea volumelor pulmonare, mpreun cu scderea capacitii de difuziune a CO, poate indica diagnosticul de boal pulmonar interstiial. Din nou, CT de nalt rezoluie este principala metod de estimare a severitii bolii pulmonare interstiiale60. Dac este suspicionat clinic, screening-ul oximetriei nocturne i polisomnografia vor exclude apneea obstructiv de somn i desaturaia nocturn. Scintigrafia pulmonar de ventilaie i perfuzie (V/Q) n HTP, scintigrafia pulmonar V/Q poate fi complet normal. Totui, investigaia poate evidenia mici defecte de perfuzie periferice, nesegmentare. Aceste defecte sunt normal ventilate, ceea ce reprezint un dezechilibru ventilaie-perfuzie. Scintigrafia pulmonar V/Q reprezint o metod diagnostic pentru HTP tromboembolic (CTEPH, Clasa 4)61. n CTEPH defectele de perfuzie se gsesc de obicei n regiuni lobare i segmentare. ntruct aceste arii sunt normal ventilate, defectele de perfuzie nu se potrivesc cu cele de ventilaie. Scintigrafia V/Q are o sensibilitate de 90-100% i o specificitate de 94-100% pentru diferenierea CTEPH de HTP idiopatic61. De reinut c, defecte de perfuzie asemntoare se ntlnesc i n boala veno-ocluziv. Aceti pacieni necesit investigaii suplimentare (vezi seciunea de CT de nalt rezoluie). La pacienii cu boal pulmonar parenchimatoas, defectele de perfuzie se suprapun pe defectele de ventilaie. CT pulmonar de nalt rezoluie Aceast metod ofer detalii asupra parenchimului pulmonar i uureaz diagnosticul de emfizem i boal pulmonar interstiial. Prezena unor modificri interstiiale asementoare celor din insuficiena ventricular stng, cum ar fi opacifieri centrale, difuze, n sticl-mat i ngroarea septurilor interlobulare sugereaz boal venoocluziv ; modificri suplimentare sunt reprezentate de limfadenopatii, pleurezie sau pahipleurit62. ngroarea

difuz bilateral a septurilor interlobare i prezena de opaciti mici, nodulare, centrolobulare, slab circumscrise, sugereaz hemangiomatoza capilar pulmonar. CT spiral de contrast, angiografia pulmonar i rezonana magnetic nuclear CT spiral este o metod indicat la pacienii cu HTP la care scintigrafia pulmonar V/Q evideniaz defecte de perfuzie subsegmentare, cu ventilaie normal, deci cu dezechilibru ventilaie perfuzie. Poate evidenia modificrile tromboembolice pulmonare cronice: ocluzia complet a arterelor pulmonare, defecte de umplere excentrice, recanalizri sau stenoze.63,64 Angiografia pulmonar este nc necesar la pacienii cu trombembolism pulmonar cronic, pentru a identifica acele cazuri ce pot beneficia de endarterectomie61. Angiografia pulmonar are acuratee mai mare n identificarea obstruciilor distale i este indicat n cazurile n care CT spiral cu contrast nu ofer date suficiente dac exist suspiciunea de CTEPH. Procedura poate fi efectuat n siguran de echipe experimentate, chiar i la pacienii cu HTP sever. Detalii tehnice utile sunt folosirea substanei de contrast moderne, injectarea selectiv n ramul stng i cel drept, obinerea de seciuni multiple. Rezonana magnetic nuclear este folosit din ce n ce mai mult la pacienii cu HTP, pentru evaluarea modificrilor patogenice i funcionale ale circulaiei pulmonare i ale cordului.63 Este necesar ns experiena suplimentar nainte de introducerea metodei n evaluarea de rutin a pacienilor cu HTP.

Evaluarea HTP arteriale capacitate de efort, hemodinamic)

(tip,

Odat ncadrat hipertensiunea pulmonar n clasa clinic 1 (de tip arterial), sunt necesare i investigaii suplimentare pentru identificarea tipului de HTP, evaluarea capacitii de efort i a hemodinamicii. Teste sanguine i imunologice Sunt necesare evaluarea de rutin hematologic i biochimic, precum i testarea funciei tiroidiene. Trebuie efectuat screening-ul trombofiliilor, inclusiv anticorpii antifosfolipidici (anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipin). Bolile de esut conjunctiv sunt diagnosticate iniial pe criterii clinice i de laborator, astfel c testarea autoimunitii const n evaluarea anticorpilor antinucleari, inclusiv anticorpi anti-centromeri, anti SCL70 i RNP. O treime din pacienii cu HTP idiopatic prezint titruri crescute de anticorpi antinucleari (1:80)65. Pacienii cu anticorpi antinucleari n titruri mult crescute i/sau cu suspiciune clinic de boal de esut conjunctiv necesit evaluri serologice ulterioare i consult reumatologic. De asemenea, la toi pacienii trebuie fcut, cu consimmntul acestora, testarea serologic pentru HIV. Ecografia abdominal Ciroza hepatic i/sau hipertensiunea portal pot fi relativ uor excluse prin ecografia abdominal. Examinarea Doppler color permite i diferenierea ntre hipertensiunea portal pasiv (datorat insuficienei cardiace drepte) i hipertensiunea portal determinat de creterea gradientului venos transhepatic, asociat cu ciroza hepatic. Utilizarea substanelor de contrast pot mbunti diagnosticul.66 Hipertensiunea portal poate fi confirmat prin detectarea

unui gradient crescut ntre presiunea din captul liber i ocluzionat al venelor hepatice, n timpul cateterismului cordului drept (vezi seciunea Hipertensiunea portopulmonar).67 Capacitatea de efort Evaluarea capacitii de efort la pacienii cu HTP reprezint un important mijloc de evaluare a severitii bolii68,69 i a eficacitii tratamentului.70,71 Cele mai frecvent utilizate teste pentru HTP sunt testul de mers de 6 minute i testul de efort cardiopulmonar cu msurarea schimburilor gazoase. Testul de mers de 6 minute se realizeaz simplu i nu cost72. Are valoare predictiv pentru supravieuirea pacienilor cu HTP idiopatic i se coreleaz invers proporional cu clasa funcional NYHA.68 Testul se combin de obicei cu scorul Borg de evaluare subiectiv a dispneei n timpul exerciiului. Reducerea saturaiei n oxigen > 10% n timpul testului crete riscul de mortalitatea de 2,9 ori pe o perioad medie de urmrire de 26 luni.73 Testul de mers de 6 minute este obiectivul primar tradiional la majoritatea studiilor clinice caz-control efectuate la pacienii cu HTP.70 Testul de efort cardiopulmonar (CPET) permite msurarea ventilaiei i schimburilor gazoase pulmonare n timpul testului de efort, furniznd informaii adiionale fiziopatologice. Pacienii cu HTP prezint reducerea VO2, att valoarea maxim, ct i rata de cretere raportat la rata de cretere a exerciiului, se reduce pragul anaerobic, cresc, de asemenea, VE i VCO2, semn de ineficien ventilatorie.69 Valoarea maxim VO2 este factor de prognostic la pacienii cu HTP.69 CPET a fost utilizat n multe studii multicentrice recente, dar nu a confirmat mbuntirile observate la testul de mers de 6 minute74,75. O posibil explicaie ar fi c CPET este mai dificil de efectuat tehnic, astfel c rezultatele sale pot fi influenate de experiena diferitelor centre. O alt explicaie ar fi lipsa sensibilitii CPET n ceea ce privete evaluarea rspunsului la tratament, care afecteaz mai puin exerciiile maximale dect pe cele submaximale. Hemodinamica Cateterismul cardiac este necesar pentru a cofirma diagnosticul de HTP, pentru a evalua severitatea afectrii hemodinamice i pentru a testa vasoreactivitatea circulaiei pulmonare. Urmtorii parametrii trebuiesc evaluai: frecvena cardiac, PAD, PAP (sistolic, diastolic i medie), presiunea capilar pulmonar blocat (PCB), debitul cardiac (prin termodiluie, sau metoda Fick n cazul unturilor sistemico pulmonare), presiunea arterial, rezistena vascular sistemic i pulmonar, saturaia arterial i venoas (i saturaia sanguin n vena cav superioar n cazul unturilor stnga-dreapta). Hipertensiunea arterial pulmonar este definit ca o PAPm > 25 mmHg n repaus sau > 30 mmHg la efort, de o PCB < 15 mmHg i de o RVP > 3 mmHg/l/min (uniti Wood). Cataterismul cavitilor cardiace stngi este necesar n cazurile rare n care nu se poate obine o PCB. Confirmarea diagnosticului prin cateterism cardiac drept este necesar n cazul pacienilor simptomatici (clasa II sau III NYHA) cu HTP uoar la evaluarea ecocardiografic Doppler pentru a diagnostica pacienii ce necesit proceduri diagnostice i terapeutice suplimentare. Evaluarea PCB poate asigura distincia ntre hipertensiunea pulmonar arterial sau venoas la pacieni cu afectare cardiac stng concomitent.

Cateterismul cardiac drept este important i la pacienii cu HTP moderat sau sever deoarece parametrii hemodinamici au relevan prognostic.2 Creterea PAD, a PAP medii i scderea debitului cardiac i a saturaiei O2 n venele centrale identific pacienii cu HTP idiopatic ce au prognosticul cel mai rezervat. Parametrii hemodinamici au fost folosii pentru a estima evoluia natural a HTP idiopatice la un pacient, prin folosirea unei ecuaii2 de predicie care a fost de asemenea folosit la evaluarea efectelor pe termen lung a noilor tratamente.76-78 Totui, aceast formul a fost determinat prin urmrirea unor pacieni aflai pe terapie convenional i urmrii n urm cu 15 -20 de ani, iar aceti pacieni ar putea s nu reprezinte un grup de control corect pentru populaia cu HTP actual. Studiile nerandomizate au sugerat c administrarea pe termen lung a blocanilor canalelor de calciu (BCC) prelungete supravieuirea numai la pacienii care au rspuns vasodilatator acut.79 Este n general acceptat c pacienii care ar putea beneficia de tratamentul pe termen lung cu BCC pot fi identificai print-un test vasodilatator n timpul cateterismului.80 Totui s-a propus s se considere ca sigur benefic terapia cu BCC dac (1) exist un rspuns pozitiv la testul de vasodilataie pulmonar i (2) exist confirmarea unui rspuns susinut la tratamentul ndelungat cu BCC.81 Testul la vasodilatatoare trebuie efectuat numai folosind vasodilatatoare pulmonare cu aciune scurt i trebuie efectuat la momentul evalurii iniiale prin cateterism ntr-un centru cu experien pentru a minimiza riscurile poteniale82. La ora actual se folosesc urmtorii ageni: prostaciclina i.v. sau adenozina i.v. sau oxid nitric inhalator83,84. Timpul de njumtire, dozele i durata administrrii acestor compui sunt descrise n Tabelul 5. Un test acut pozitiv al vasoreactivitii pulmonare (positive acute responders) este definit prin scderea cu cel puin 10 mmHg a presiunii pulmonare medii cu ajungerea la o valoare absolut a presiunii pulmonare medii sub 40 mmHg, asociat cu meninerea sau creterea debitului cardiac11,81,85. n general numai 10-15 % dintre HTP idiopatice vor respecta aceste criterii.81,83 Pacieni care au un test acut pozitiv sunt cei mai probabili s demonstreze un rspuns susinut la terapia ndelungat cu doze mari de BCC i sunt singurii pacieni care pot fi tratai n siguran cu acest tip de terapie. Un tratament empiric cu BCC fr un test de determinare a vasoreactivitii acute este contraindicat datorit posibilitii apariiei unor efecte adverse severe. Pacienii cu rspuns pozitiv ndelungat la tratamentul cu doze nalte de BCC sunt definii ca acei pacieni aflai n clasa funcional I sau II NYHA cu parametrii hemodinamici aproape normali dup cteva luni de tratament numai cu BCC. Numai jumtate din pacienii cu HTP idiopatic i test acut pozitiv au un rspuns pozitiv ndelungat81 la tratamentul cu BCC i numai aceti pacieni pot continua terapia unimedicamentoas cu BCC. Valoarea testului de vasoreactivitate acut i a tratamentului ndelungat cu BCC la pacienii cu HTP asociat cu alte boli, cum ar fi bolile de esut conjuctiv sau bolile congenitale cardiace, este mai puin evident comparativ cu HTP idiopatic.81,86 Totui, experii recomand ca n aceste cazuri s se efectueze un test de vasoreactivitate acut i s se urmreasc eficiena unui tratament ndelungat cu BCC. Biopsia pulmonar.

Biopsia pulmonar deschis sau prin toracoscopie are un grad de morbiditate i mortalitate ridicat. Datorit unei probabiliti mici de schimbare a diagnosticului i tratamentului, biopsia de rutin este descurajat. Tabelul 5. Tipul administrrii, timpul de njumtire, dozele, ritmul de cretere i durata de administrare al celor mai folosite substane folosite pentru testarea vasoreactivitii pulmonare. Medicament Tipul Timp de Dozea administrrii njumtire Epoprostenol Intravenous 3 minute 2-12 ng/kg/min Adenosine Intravenous 5-10 secunde 50-350 g/kg/min Oxid nitric Inhalator 15-30 secunde 10-20 ppm a doza iniial i doza maxim sugerat b nivelul de cretere c durata de administrare la fiecare treapt d pentru NO se recomand o singur administrare, cu doza n intervalul precizat Ritmul de cretereb 2 ng/kg/min 50 g/kg/min Durata de administrarec 10 minute 2 minute 5 minuted

Tabelul 6. Elemente prognostice la pacienii cu hipertensiune arterial pulmonar idiopatic Parametrii clinici Clasa funcional NYHA. Clasa funcional NYHA de-a lungul tratamentului cu epoprostenol Istoric de insuficien cardiac dreapt Capacitatea de efort Testul de mers 6 minute Testul de mers 6 minute dup tratament cu epoprostenol Consumul maxim de O2 (VO2) Parametrii ecocardiografici Revrsat pericardic Dimensiunea atriului stang Indexul de eccentricitate a ventriculului stng Indicele Doppler al ventriculului drept ( Tei ) Hemodinamica Presiunea atrial dreapt Presiunea atrial medie pulmonar Debitul cardiac Saturaia cu oxigen a sngelui venos Testare pozitiv la testul de vasoreactivitate pulmonar. Scderea rezistenei vasculare pulmonare cu cel puin 30% dup tratamentul cu 3 luni cu epoprostenol Teste paraclinice Hiperuricemie Nivelul peptidului natriuretic atrial Nivelul peptidului natriuretic atrial dup trei luni de tratament cu epoprostenol Nivelul troponinei , n special nivelul persistent Norepinefrina plasmatic Endotelina -1 plasmatic

Evaluarea severitii
Mai muli parametri s-au demonstrat a avea un rol n determinarea prognosticului la pacienii cu HTP idiopatic.71 n schimb, la pacienii cu HTP asociat cu boli reumatismale, cu unturi cardiace stnga-dreapta, infecia HIV sau cu hipertensiunea portal exist foarte puin informaie privind prognosticul. n aceste circumstane, factorii adiionali pot contribui la prognosticul general. De fapt, HTP asociat cu bolile reumatismale are un prognostic mai sever fa de HTP idiopatic, iar pacienii cu HTP asociat cu unturi congenitale stnga-dreapta au o progresie mai lent fa de pacienii cu HTP idiopatic.

n practic, valoarea prognostic a unei singure variabile poate s fie mai mic dect mai multe variabile concordante (Tabel 6). Parametrii clinici Printre parametrii clinici, clasa funcional NYHA are o valoare prognostic sigur la pacienii cu HTP idiopatic aflai n tratament convenional.2 Acest valoare prognostic este conservat cnd clasa funcional NYHA este evaluat nainte sau dup 3 luni de tratament cu epoprostenol.77,87 Istoricul de insuficien cardiac dreapt nainte de iniierea tratamentului cu epoprostenol are o

valoare prognostic negativ.87 Clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) propus la Evian este o adaptare a sistemului NYHA pentru HTP i muli clinicieni folosesc ambele clasificri care sunt aproape identice (Tabelul 7)11,12. Capacitatea de efort Mai muli autori au artat c testul de mers de 6 minute are o valoare prognostic mare n HTP: Miyamoto et al.68 au artat c pacienii cu HTP idiopatic care merg mai puin de 332 m au o rat a supravieuirii mai mic semnificativ fa de pacienii care merg mai mult. ntr-un alt studiu a fost demonstrat c exist o scdere a riscului de deces cu 18% pentru fiecare 50 de metri parcuri de pacienii cu HTP idiopatic73. Datele preliminare au artat c desaturarea arterial cu cel puin 10% n timpul testul de mers de 6 minute crete riscul mortalitii de 2.9 ori de-a lungul unei perioade de urmrire de 26 de luni73. Pacienii n clasa funcional NYHA III sau IV care merg mai puin de 250m nainte de iniierea tratamentului cu epoprostenol sau mai puin de 380m dup trei luni de tratament cu

epoprostenol au un prognostic mai rezervat comparativ cu pacienii care merg mai mult.87 Valoarea absolut a diferenei ntre distanele parcurse dup testul de mers de 6 minute nainte i dup epoprostenol nu are valoare prognostic. Un VO2 maxim < 10.4 ml/kg/min calculate prin test de efort cardiopulmonar este corelat cu un prognostic sever la pacienii cu HTP.69 Parametrii ecocardiografici Prezena i dimensiunea revrsatelor pericardice evaluate prin TTE are o relevan prognostic clar la pacienii cu HTP idiopatic88,89. De asemenea dimensiunile atriului drept i indexul de excentricitate al ventriculului stng sunt factori de prognostic pentru pacienii cu HTP idiopatic89. Indicele Doppler al ventriculului drept90, Tei index, este o variabil care evalueaz funcia sistolic i diastolic a ventricului drept i are o valoare prognostic cert.91

Tabelul 7 Clasificarea NYHA/OMS a statusului funcional al pacienilor cu hipertensiune pulmonar Clasa Descriere I Pacieni cu hipertensiune pulmonar la care nu exist o limitare a capacitii de efort; activitatea fizic obinuit nu determin dispnee, fatigabilitate, durere toracic sau presincop II Pacieni cu hipertensiune pulmonar la care exist o limitare uoar a capacitii de efort; nu exist simptomatologie de repaus, iar activitatea fizic obinuit determin dispnee, fatigabilitate, durere toracic sau presincop III Pacieni cu hipertensiune pulmonar la care exist o limitare marcat a capacitii de efort; nu exist simptomatologie de repaus, iar activitatea fizic mai puin dect obinuit determin dispnee, fatigabilitate, durere toracic sau presincop IV Pacieni cu hipertensiune pulmonar care nu sunt capabili s efectueze activitate fizic i care pot avea semne de insuficien cardiac dreapt n repaus, dispneea i/sau fatigabilitatea pot s fie prezente n repaus i aceste simptome sunt crescute de orice activitate fizic. Hemodinamica Creterea PAD i PAP n repaus, scderea debitului cardiac i scderea saturaiei O2 venose, identific pacienii cu HTP idiopatic cu prognostic rezervat. Pacienii cu un test al vasoreactivitii pozitiv au un prognostic mai bun dect pacienii nonresponders.79,83,92 La analiza univariat, parametrii hemodinamici asociai cu prognosticul cel mai rezervat la pacienii cu HTP idiopatic tratai cu epoprostenol au fost: PAD > 12 mmHg, i presiunea pulmonar arterial medie < 65 mmHg87, chiar dac acest marker final nu a fost confirmat i de alte studii77. Dup 3 luni de epoprostenol, o scdere a RVP < 30 % fa de nivelul de referin este asociat cu un prognostic rezervat.87 Teste sangvine Hiperuricemia apare cu o frecven crescut la pacienii cu HTP i se coreleaz cu PAD i cu o cretere a mortalitii n HTP idiopatic 93. Brain natriuretic peptide (BNP) este crescut n suprasolicitarea de presiune a ventriculului drept i se coreleaz cu severitatea disfunciei ventriculare drepte i mortalitatea n HTP94. i ali mediatori neurohormonali se coreleaz cu supravieuirea ; de exemplu norepinefrina95 i ET196. Mai recent nivelul troponinei97 att la nceputul tratamentului, ct i dup atingerea terapiei optime se coreleaz cu supravieuirea.

Tabel 8 Nivele de eviden a eficacitii Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalize Dovezi de nivel A Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizate Dovezi de nivel B Consensul de opinie al experiolor i/sau studii mici, studii retropective, registre Dovezi de nivel C Tabel 9 Clase de recomandare Clasa I Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim asupra beneficiului i eficienei unei proceduri diagnostice sau tratament Clasa II Condiii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exist o divergen de opinie privind

utilitatea/eficacitatea tratamentului Dovezile/opiniile pledeaz pentru beneficiu/eficien Beneficiul/eficiena sunt mai puin concludente Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim c tratamentul nu este util/eficient, iar n unele cazuri poate fi chiar duntor * Utilizarea Clasei III este descurajat de ESC Clasa IIa Clasa IIb Clasa III*

Tabelul 10 Gradul de recomandare i nivelul de eviden pentru eficacitate n hipertensiunea arterial pulmonar idiopatic Tratament I Grad de recomandare IIa IIb Nivel de eviden

Msuri generale X C Anticoagulante orale a X C Diuretice X C Digoxin X C Oxigen b X C Blocante canale de calciu c X C Epoprostenol X A Treprostinil X B Iloprost (inhalator) X B Iloprost (intravenous) X C Beraprost X B Bosentan Xd A Sitaxsentan e B Ambrisentan e C Sildenafil Xd A Terapie mixta X C Septostomie atrial cu balon X C Transplant plmn X C a IIa pentru HTPI, IIb pentru alte condiii HTP b dac saturaia cu O2 arterial < 90% c numai la pacieni cu test pozitiv la testul vasoreactivitii, I pentru HTPI, IIb pentru alte condiii HTP d IIa n clasa NYHA IV e aceste droguri sunt disponibile numai n trialuri, i ca urmare nu este disponibil nici un grad de recomandare. Tabelul 11 Modaliti de tratament n funcie de aprobarea n fiecare ar Tratament ar Etiologie Anticoagulante orale Digoxin Oxigen Blocante ale canalelor de calciu Epoprostenol Europa A HTPI USA , Canada HTPI i HTP din colagenoze Treprostinil Iloprost (inhalator) Iloprost (intravenous) Beraprost Bosentan USA Uniunea European Australia Noua Zeeland Japonia, Coreea Uniunea European USA, Canada HTP HTPI HTPI, HTP din colagenoze i HTP cronic tromboembolic HTP HTPI HTP B HTP

Clasa NYHA/OMS

III-IV III-IV II-III-IV III III-IV III-IV II-III-IV III III-IV

Sitaxsentan Ambrisentan Sildenafil Septostomie atrial cu balon Transplant de plmn A epoprostenolul nu este aprobat de Agenia European a Medicamentului (EMA), dar este aprobat n diferite ri europene B eficiena a fost demonstrat n HTPI i HTP din colagenoze dar fr boal pulmonar semnificativ interstiial

Tratamentul
Tratamentul HTP a fost tradiional caracterizat de opiuni puine i dificile98. Recent, observm schimbri dramatice de la progresul lent al ultimelor decenii la numrul remarcabil de trialuri randomizate desfurate n ultima decad. De asemenea, am motenit diferite terapii medicamentoase care sunt general acceptate ca fiind eficiente (anticoagulante orale, oxigen, BCC) dei nu sunt demonstrate de trialuri i nu sunt formal aprobate de ageniile reglatoare ca indicaii pentru terapia HTP. Obiectivul acestei seciuni este s revizuiasc fiecare form de terapie n acord cu clasificarea Nivelului de Eviden recomandat de Comitetul pentru Ghiduri Clinice al Societii Europene de Cardiologie16. De asemenea, vom descrie i Gradul de Recomandare16 al fiecrei forme terapeutice, inclusiv acelea care nu au fost testate n trialuri, ca anticoagulantele orale, oxigenul, BCC, septostomia atrial cu balon, i/sau transplantul pulmonar. De asemenea vom descrie informaii specifice referitoare la fiecare ar. n final este propus un algoritm de tratament85 bazat pe dovezi care poate fi folosit ca un ghid al fiecrei forme de terapie. Introducere pentru nivelul de eviden i gradul recomandrii Sistemul de gradare pentru Nivelul de Eviden se bazeaz pe un numr de trialuri randomizate favorabile pentru un plan terapeutic specific16 (Tabelul 8) i a fost adaptat pentru cerinele specifice unei boli rare. Singura diferen a fost c nu am inclus n categoria B studiile nerandomizate, deoarece toate aceste studii n HTP sunt mai degrab mici i ca urmare au fost incluse n categoria C. n categoria B am inclus trialuri multiple randomizate cu rezultate heterogene deoarece aceast situaie se poate ntmpla (i s-a ntmplat) iar aceast definiie este mai cuprinztoare, chiar dac rezultatul final este c un singur trial randomizat a avut rezultat pozitiv. Acest analiz a luat n considerare studiile i trialurile randomizate privind HTP ce au fost publicate n jurnale de circulaie internaional i prezentate la ntruniri majore recente. Sistemul de gradare pentru Nivelul de eviden bazat pe numrul de trialuri randomizate prezint unele limitari care trebuie s fie cunoscute i posibil corectate99. De fapt, nivelul de eviden se poate schimba n timp ce apar studii adiionale. De asemenea, sistemul de gradare nu se adreseaz mrimii studiului, de vreme ce un studiu mic are aceeai greutate cu un studiu mare. De asemenea, Nivelul de Eviden pentru eficacitate nu trebuie confundat cu Nivelul de Eficacitate Clinic, care depinde de efectul farmacodinamic net al substanelor i de posibilele efecte adverse. De exemplu, o strategie de tratament cu rezultate mai bune dar cu un singur trial randomizat este desemnat cu B sau C spre deosebire de un tratament cu rezultate mai slabe i efecte adverse majore dar care a fost evaluate n mai multe trialuri deci va fi desemnat cu A. Aadar Gradul de Recomandare (Tabelul 9) a fost bazat pe Nivelul de Eficien Clinic care este ateptat de la procedura terapeutic. Nici un grad de recomandare nu este alocat pentru medicamente care sunt disponibile numai pentru pacienii ncadrai ntr-un trial clinic. Statusul de aprobare specific fiecrei ri i eticheta fiecrui compus este evideniat n tabelul 11.

Msuri generale
Msurile generale includ strategii terapeutice ce limiteaz impactul negativ al unor circumstane externe asupra pacienilor cu HTP. Ca i pentru alte condiii clinice, aceste recomandri nu au fost testate tiinific, indicarea acestora bazndu-se pe opinia experilor. Gradul recomandrii = IIa; Nivelul de Eviden = C. Activitatea fizic Nu este clar dac activitatea fizic poate avea un impact negativ asupra evoluiei HTP. Totui simptomele potenial periculoase ca dispneea sever, sincopa sau durerea toracic, trebuie s fi evitate. Activitatea fizic trebuie meninut la un nivel asimptomatic pentru a menine condiionarea adecvat a musculaturii scheletice. Activitatea fizic dup mese i la temperaturi extreme trebuie evitat. Ajustarea adecvat a activitii fizice zilnice poate s mbunteasc calitatea vieii i s reduc frecvena simptomelor. Cltoriile i altitudinea. Hipoxia poate s agraveze vasoconsticia pulmonar i este recomandat s se evite expunerea la hipoxia hipobaric care apare la altitudini ntre 1500 si 2000m. Aeronavele comerciale sunt presurizate la o altitudine echivalent ntre 1600 2500m i terapia cu oxigen suplimentar la pacienii cu HTP este recomandat. nainte de planificarea cltoriei trebuie cutate informaii referitoare la locaia clinicilor cu experien n HTP. Prevenirea infeciilor. Pacienii cu HTP sunt susceptibili la dezvoltarea pneumoniei care este cauza de deces n 7 % din cazuri. Infeciile pulmonare sunt prost tolerate i trebuie recunoscute i tratate prompt. Se recomand vaccinarea mpotriva virusului gripal i pneumoniei cu pneumococ. Orice febr persistent la pacienii tratai cu epoprostenol n perfuzie continu cu cateter intevenos trebuie s ridice suspiciunea unei infecii la nivelul cateterului. Sarcina, terapia anticoncepional i terapia cu estrogeni postmenopauz100 - Sarcina i naterea la pacientele cu HTP se nsoete de un risc crescut de deteriorare i deces101,102. Chiar dac sarcini cu final fericit au fost semnalate la pacientele cu HTP idiopatic 103 se recomand folosirea unei metode anticoncepionale adecvate la pacientele fertile cu HTP. Exist un consens ntre ghidurile Colegiul American de Cardiologie i Societii Europene de Cardiologie care recomand ca sarcina s fie evitat sau ntrerupt la pacientele cu afeciuni congenitale cianogene cardiace, cu HTP sau sindrom Eisenmenger. Consensul experilor ESC privind managementul bolilor cardiovasculare n timpul sarcinii recunoate c boala vascular sever pulmonar are o mortalitatea de 30-50%.104 Totui, nu exist un acord ntre specialiti privind modalitatea optim a terapiei anticoncepionale. Terapia contraceptiv hormonal este marcat de o cretere ngrijortoare a activitii procoagulante. Totui sunt disponibile tratamente hormonale cu un nivel sczut de estrogeni i tratamentul concomitent cu anticoagulante orale poate s limiteze riscul asociat acestor ageni. De asemenea studii recente cu un numr mare de pacieni au euat n a evidenia o legtur ntre tratamentul contraceptiv i dezvoltarea ulterioar a HTP.105 Unii experi recomand folosirea preparatelor fr estrogeni sau sterilizarea chirurgical sau mijloacele de barier. Nu este clar dac terapia cu estrogeni postmenopauz este recomandat sau nu. Probabil c este recomandat n cazul simptomelor de menopauz intolerabile i n conjuncie cu anticoagularea.

Nivelul hemoglobinei - Pacienii cu HTP sunt foarte sensibili la scderea nivelului hemoglobinei. Orice grad de anemie uoar trebuie s fie prompt tratat. Pe de alt parte, pacienii cu hipoxie cronic cum ar fi cei cu unturi dreapta-stnga, tind s dezvolte eritrocitoz nsoit de creterea nivelului hematocritului. n aceste circumstane, flebotomiile sunt indicate (vezi seciunea privind Sindromul Eisenmenger) dac hematocritul este peste 65% n cazul pacienilor simptomatici (dureri de cap, confuzie), pentru a reduce efectele adverse ale hipervscozitii.106 Medicaii concomitente Este necesar a se evita medicamentele care interfer cu medicaia anticoagulant sau care cresc riscul sngerrilor gastro-intestinale. Chiar dac antiinflamatoarele nonsteroidiene nu sunt asociate cu HTP105, folosirea acestora poate s scad filtrarea glomerular la pacienii cu debit cardiac sczut i azotemie prerenal. Medicaia anorexigen care a fost asociat cu HTP nu mai este disponibil pe pia. Efectele secundare ale unor generaii noi de anorexigene dependente de serotonin nu sunt cunoscute, dar nu exist rapoarte ale unei afectri vasculare pumonare pn n prezent. Eficacitatea tratamentului cu IEC sau beta blocante pentru insuficiena cardiac cronic biventricular nu a fost confirmat i la pacienii cu HTP107. De asemenea, folosirea empiric a acestor tratamente chiar cu doze mici poate s provoace efecte adverse severe ca hipotensiune sau insuficiena cardiac dreapt, folosirea lor fiind descurajat. Asistena psihologic - Pacienii cu HTP au o speran de via medie de 40 de ani i limitarea capacitii de efort poate s influeneze considerabil stilul lor de via. n plus, informaii privind severitatea bolii pot fi obinute din multiple surse non-profesionale. Astfel de surse pot s nu fie recente sau pot fi confuze sau insuficient de explicite. Din acest motiv muli pacieni cu HTP sunt afectai de grade variate de anxietate i/sau depresie care pot avea un efect profund asupra calitii vieii. Rolul expertului n domeniul HTP este important n suportul pacientului cu informaii adecvate, inclusiv n comunicarea vetilor proaste108 i consultarea cu psihologul sau psihiatrul. De asemenea, grupurile de suport pentru pacieni i familiile lor coordonate de psihologi sau psihiatri sunt folositoare pentru a crete nelegerea i acceptarea unor astfel de condiii.109 Chirurgia de elecie - Chiar dac studiile referitoare la chirurgia planificat nu exist, este de ateptat ca riscul chirurgical s fie ridicat la aceast categorie de pacieni. n plus, riscul ar trebui s creasc n funcie de clasa funcional NYHA i n cazul chirurgiei toracice i abdominale. Nu este clar ce tip de anestezie s fie recomandat, dar probabil c anestezia epidural este mai bine tolerat dect anestezia general. Anestezia general ar trebui efectuat de anesteziti cu experien, cu suportul unui expert n HTP care s decid tratamentul cel mai eficient n cazul apariiei de complicaii. Pacienii n tratament cu epoprostenol i.v. sau treprostinil subcutanat ar trebui s aib mai puine probleme dect pacienii cu tratament oral sau inhalator. Acetia ar putea suferi din cauza dificultilor n administrarea tratamentului cum ar fi anestezia general sau ventilaia asistat. n cazul n care se ntrevede o perioad lung de retragere a tratamentului (mai mult de 12-24 de ore), se recomand s se administreze temporar tratament intravenos, ulterior revenindu-se la tratamentul oral. Tratamentul anticoagulant ar trebui ntrerupt pentru o perioad scurt de timp i profilaxia tromboflebitei venoase profunde se va efectua obligatoriu.

Tratament farmacologic
Tratamentul anticoagulant oral
Raiunea utilizrii tratamentului anticoagulant oral pentru tratamentul pacienilor cu HTP are la baz prezena factorilor de risc tradiionali pentru trombembolismul venos ca: insuficiena cardiac i stilul de viat sedentar precum i evidenierea predispoziiei pentru trombofilie41,42 i a modificrilor trombotice n microcirculaia pulmonar5,6 i n arterele elastice pulmonare.110 Demonstrarea efectului favorabil al terapiei anticoagulante orale n cazul HTP idiopatic i HTP asociat cu medicaia anorexigen are la baz analiza retrospectiv a studiilor unicentru79,111,112. Designul acestor studii nu a fost randomizat i doar HTPI i HTP asociat substanelor anorexigene au fost incluse n aceste studii. INR-ul int n cazul HTPI a variat ntre 1,5 2,5 n centrele din America de Nord i ntre 2,0 3,0 n centrele din Europa. Dovezile care susin anticoagularea la pacienii cu HTPI pot fi extrapolate i la ali pacieni cu HTP avnd n vedere raportul risc/beneficiu. De exemplu, se consider c riscul de hemoragie gastro-intestinal este mai mare la pacienii cu HTP asociat cu boli ale esutului conjunctiv. Pacienii cu HTP asociat cu boli cardiace congenitale cu unt intracardiac au un risc crescut de hemoptizie precum i de embolii paroxistice pulmonare i tromboze de vene cerebrale27. Pacienii cu hipertensiune porto-pulmonar au un risc crescut de hemoragii gastro-intestinale datorit prezenei varicelor i a trombocitopeniei. Pacienii cu HTP care primesc terapie cronic cu epoprostenol i.v. vor fi anticoagulai n absena contraindicaiilor, datorit riscului adiional de tromboz asociat cu prezena cateterului. n trialurile randomizate recente, anticoagulantele orale au fost administrate n 51-86% din cazuri. Interesant, cea mai mare prevalen a utilizrii terapiei anticoagulante a fost prezent n trialurile cu pacieni cu HPTI aflai n clasele III-IV NYHA, n timp ce cea mai mic prevalen a fost observat n trialurile care au inclus pacieni cu sclerodermie.113 Trebuie subliniat faptul c nu exist diferene n ceea ce privete eficacitatea terapiei anticoagulante orale raportat la clasa funcional sau la alte grade ale severitii. Grad de recomandare = IIa ; Nivel de eviden = C pentru HTPI. Grad de recomandare = IIb; Nivel de eviden = C pentru alte HTP

Diuretice
Pacienii cu insuficien cardiac dreapt decompensat fac retenie de fluide, care crete presiunea venoas central, produce congestia organelor abdominale, edeme periferice i, n cazuri avansate, ascita. Tratamentul adecvat diuretic n cazul insuficienei cardiace drepte aduce beneficii evidente simptomatice i clinice la pacienii cu HTP, chiar dac nc lipsesc trialurile clinice randomizate n acest sens. n cele mai recente trialuri clinice randomizate privind tratamentele int, 49-70% din pacieni au fost tratai cu diuretice. Totui, lipsa trialurilor cu clase specifice de diuretice la pacienii cu HTP, precum i variabilitatea individual a rspunsului, las alegerea tipului i dozei adecvate de diuretic la alegerea clinicianului, n funcie de experiena acestuia. Elecroliii serici precum i funcia renal trebuie monitorizate n cazul terapiei diuretice la aceti pacieni.

Grad de recomandare = I ; Nivel de eviden = C

Oxigen
Cei mai muli pacieni cu HTP (cu excepia celor care au boli cardiace congenitale) prezint doar nivele reduse de hipoxemie n repaus. Mecanismul fiziopatologic n acest caz are la baz un nivel sczut al saturaiei O2 mixt venoas, datorit debitului mic cardiac, i doar alterri minime ale raportului ventilaie/perfuzie. La pacienii cu hipoxemie marcat, aceasta poate fi datorat deschiderii secundare a unei foramen ovale patent. La pacienii cu HTP asociat cu boli cardiace congenitale, hipoxemia este legat de inversarea untului stngadreapta, i este refractar la administrarea de oxigen. Nu exist date consistente referitoare la efectul pe termen lung al terapiei cu oxigen la pacienii cu HTP. Dei a fost observat o ameliorare a nivelelor presionale pulmonare prin suplimentarea cu O2 n cantiti reduse la pacienii cu HTP, acest lucru nu a fost confirmat prin studii controlate. Totui, este general acceptat faptul c saturaia O2 trebuie meninut n permanen la valori mai mari de 90%. Controverse i mai mari sunt legate de utilizarea O2 n cazul HTP asociat cu unt cardiac. De fapt, ntr-un studiu controlat la pacienii cu sindrom Eisenmenger, s-a demonstrat c terapia nocturn cu O2 nu are nici un efect pe parametrii hematologici, calitatea vieii sau supravieuire114. n orice caz, efectul terapiei continue cu O2 n aceste cazuri nu este cunoscut. Grad de recomandare = IIa ; Nivel de eviden = C

Digitala i dobutamina
Deoarece scderea contractilitii miocardice pare s fie unul din evenimentele primare n progresia insuficienei cardiace drepte, au fost luai n calcul agenii inotropi pentru tratamentul acestei condiii. Administrarea pe perioade scurte de digoxina i.v. n HTPI produce o cretere modest a debitului cardiac, nsoit de scderea semnificativ a nivelului de catecolamine serice115; totui nu exist dovezi ale beneficiului utilizrii pe termen lung. Utilizarea digoxinei la pacienii cu HTP se bazeaz n primul rnd pe judecata clinicianului i mai puin pe dovezi tiinifice ale eficacitii. Digitala poate fi utilizat n rarele cazuri de HTP cu fibrilaie atrial sau flutter atrial, pentru a controla frecvena ventricular. Digoxina a fost utilizat la 18-53% din pacienii HTP nrolai n trialuri clinice randomizate recente. Pacienii cu HTP n stadii terminale sunt tratai cu dobutamin i.v. n cele mai multe centre specializate116. Cel mai adesea acest tratament are ca rezultat o ameliorare clinic care persist pentru o perioada variabil de timp, la fel ca n cazul insuficienei cardiace. Grad de recomandare = IIb ; Nivel de eviden = C

Efectele favorabile clinice i prognostice la pacieni vasoreactivi tratai cu BCC (vezi capitolul Diagnostic i evaluare pentru definirea rspunsului pozitiv vasoreactiv acut) pentru HTPI, au fost puse n eviden prin studii unicentrice, non-randomizate i necontrolate81,79,92,117. n aceste studii, grupul control consta din pacieni nonvasoreactivi care au prognostic mai prost per se n comparaie cu pacienii vasoreactivi92. Totui, nu exist evidene clare pentru aceast ipotez i nu ar fi etic s nu fie administrat o terapie cu doze crescute de BCC la un pacient la care s-a obinut reducerea consistent a presiunii n artera pulmonar prin testare farmacologic, i s se opteze pentru terapia placebo la acesti subieci.98 BCC utilizai n diverse studii au fost nifedipina i ditiazem-ul, alegerea fiind dictat de frecvena cardiac de repaus (pacient cu bradicardie relativ nifedipina, tahicardie relativ diltiazem). Dozele de BCC dovedite a fi eficiente n HTPI sunt relativ mari (ex. 120-240 mg/zi pentru nifedipina i 240-720mg /zi pentru diltiazem)79. Este indicat ca n cazul pacienilor vasoreactivi s se nceap cu doze reduse ex. 30mg nifedipina SR de 2 ori/zi sau 60mg de diltiazem de 3 ori/zi, i s se creasc dozele progresiv n sptmnile urmtoare pn la nivelele maximale tolerate. Factorii limitani pentru creterea dozelor sunt reprezentai de hipotensiunea sistemic i de edemele membrelor inferioare. n unele cazuri, asocirea digoxinei i/sau diureticelor poate reduce din efectele adverse ale BCC119. Nu exist rapoarte privind eficacitatea, tolerabilitatea i dozele eficace ale noii generaii de BCC precum amlodipina, felodipina. Dup cum a fost menionat anterior (Diagnostic i evaluare) n general aproximativ 10-15% din HTPI ndeplinesc criteriile pentru rspuns acut pozitiv vasoreactiv i doar jumtate din acetia vor fi avea beneficiu clinic i hemodinamic prin terapia de durat cu BCC. Este acceptat faptul c doar n aceste cazuri se poate folosi monoterapia cu BCC. Utilitatea testrii vasoreactivitii acute i tratamentul de lung durat cu BCC la pacienii cu HTP asociat cu boli ale esutului conjunctiv sau boli cardiace congenitale este mai puin clar n comparaie cu HTPI81,86. Totui, experii sugereaz ca i n aceste cazuri s se fac testare pentru vasoreactivitatea acut i s se trateze cu atenie pacienii vasoreactivi cu BCC orale, monitoriznd att eficacitatea, ct i sigurana tratamentului n cazul acestei terapii. Rezultate favorabile prin administrarea de lung durat a unor doze crescute de BCC au fost demonstrate i la copiii cu HTPI.118 Grad de recomandare = I, Nivel de eviden = C pentru HTPI. Grad de recomandare = IIb, Nivel de eviden = C pentru alte condtii HTP

Prostacicline sintetice i analogi de prostacicline

Prostaciclinele sunt produse n principal de celulele endoteliale i produc vasodilataia potent a tuturor paturilor vasculare studiate. Acest compus este cel mai potent inhibitor endogen al agregrii plachetare i are i un efect citoprotectiv i antiproliferativ120. O dereglare a cii metabolice de sintez a prostaciclinei a fost menionat la pacienii cu HTP susinut prin existena unor nivele sczute ale expresiei prostaciclin sintetazei n arterele pulmonare i a metaboliilor urinari ai prostaciclinei.13 Dei nu este clar dac aceast anomalie a cii metabolice a prostacilinei are un rol cauzal sau este doar o consecin a

Blocante ale canalelor de calciu

Demonstrarea hipertrofiei tunicii medii a arterelor pulmonare mici precum i reducerea RVP prin folosirea vasodilatatoarelor l-a facut pe Paul Wood, n urm cu muli ani34, s elaboreze ipoteza vasoconstriciei ca baz a nelegerii patogenezei i fiziopatologiei HTPI. Acum este clar c la o minoritate din pacienii cu HTPI se poate obine o reducere clinic semnificativ a presiunii arteriale pulmonare prin utilizarea terapiei vasodilatatoare precum BCC.

HTP, ea reprezint totui un argument convigtor pentru utilizarea terapeutic a prostaciclinei la pacienii cu HTP. Iniial, utilizarea clinic a prostaciclinei (ex. epoprostenol), a avut la baz efectele sale vasodilatatoare pe circulaia pulmonar, demonstrate n trialuri de scurt durat, iar acest efect acut se utilizeaz curent pentru testarea vasoreactivitii circulaiei pulmonare. Pe de alt parte, chiar i pacienii care nu manifest vasodilataie acut la epoprostenol beneficiaz att clinic ct i hemodinamic de pe urma tratamentului cronic121. De fapt, tratamentul de lung durat cu epoprostenol i.v. reduce RVP la valori inferioare celor obinute la testele de vasoreactivitate acut.84 Ipotezele care explic aceste rezultate se bazeaz pe efectul inhibitor al prostaciclinelor pe creterea i remodelarea vascular, care faciliteaz restaurarea parial a funciilor alterate a microcirculaiei pulmonare. Totui, mecanismul de aciune exact al prostaciclinelor n HTP este parial elucidat i pare cel mai probabil a fi multifactorial. Poate include relaxarea musculaturii netede vasculare, inhibarea agregrii plachetare, reglarea anomaliilor de agregare, dispersia plachetelor agregate, ameliorarea injuriilor celulelor endoteliale, inhibarea migrrii i proliferrii celulelor vasculare, ameliorarea clearance-ului pulmonar ET-1, efect inotropic direct, creterea utilizrii periferice a O2 la nivelul musculaturii scheletice.13 Utilizarea clinic a prostaciclinei la pacienii cu HTP a fost extins prin sinteza de analogi stabili care posed proprieti farmacokinetice diferite, dar care au efecte farmacodinamice similare din punct de vedere calitativ. Iniial a fost utilizat epoprostenolul care este o sare de sintez a prostaciclinei. Epoprostenol Epoprostenol-ul este disponibil ca un preparat stabil sub form de pulbere, congelat, care trebuie dizolvat ntr-o soluie tampon alcalin (glicina) care permite infuzarea i.v. a preparatului. Epoprostenol-ul are un timp de njumtire n circulaie de 3-5 minute, fiind rapid convertit n produi de degradare stabili sau metabolii, este stabil la temperatura camerei doar aproximativ 8 ore; astfel se explic de ce trebuie administrat n perfuzie i.v. continu printr-o pomp de infuzie folosind un cateter tunelizat permanent (Hickman). Epoprostenol-ul se menine rece folosind cuburi reci, care permit ca infuzia s fie schimbat zilnic. Folosirea cateterelor subcutanate cu rezervoare i ace transcutanate (pentru tratamente intermitente) nu este ncurajat. Eficacitatea administrrii continue a epoprostenolului (prostaciclina sintetic) a fost testat n 3 studii nonoarbe, controlate clinic, la pacieni cu HTPI121,122 i la pacieni cu HTP asociat cu sclerodermie113, ale cror rezultate sunt sumarizate n Tabelul 12. Epoprostenol-ul amelioreaz simptomele, capacitatea de efort i hemodinamica n ambele condiii clinice, i este singurul tratament care a artat c amelioreaz supravieuirea la pacienii cu HTPI n studii controlate randomizate. Recent, 2 marii studii pe pacieni cu HTPI tratai cu epoprostenol au fost raportate77,87. Analizele au artat c supraviuirea a fost de 65 % la 3 ani i c aceasta a fost corelat cu severitatea la nceputul studiului i cu rspunsul dup 3 luni de tratament. Autorii sugereaz c transplantul pulmonar poate s fie luat n discuie ntr-un subgrup de pacieni care au rmas n clasa funcional III sau IV sau la aceia care nu au reuit s obin o mbuntire semnificativ n capacitatea de efort i n hemodinamic dup trei luni de terapie cu epoprostenol.

Terapia pe termen lung cu epoprostenol este iniiat la o doz de 2-4 ng/kg/min i crescut pn la un nivel limitat de efectele adverse (hiperemie, cefalee, diaree sau dureri ale membrelor). Doza int pentru primele 2-4 sptmni este de 10-15 ng/ kg/min i apoi este necesar o cretere periodic a dozelor pentru a optimiza eficiena i pentru a menine rezultatele, datorit posibilei tolerane la administrarea medicamentului. Doza optim variaz de la individ la individ aflndu-se ntre 20-40 ng/ kg/ min dar strategia curent de cretere a dozei variaz ntre diferite centre. n dou serii largi recente de pacieni tratai cu epoprostenol77,87 doza medie a fost ntre 217, respectiv 27 8 ng/kg/min . Efectele adverse n timpul tratamentului cronic cu epoprostenol sunt frecvente i includ hiperemie facial, dureri mandibulare, diaree, cefalee, dureri de spate, dureri ale picioarelor, crampe abdominale, grea, i rareori hipotensiune. Incidena efectelor adverse poate s fie legat de ct de agresiv se realizeaz titrarea medicamentului. Doza de medicament poate s fie sczut dac intensitatea efectelor adverse este moderat sau sever. Reapariia efectelor adverse poate s fie experimentat dup reluarea creterii dozelor, dar de obicei intensitatea acestora este uoar. n unele cazuri a fost descris i ascita secundar creterii permeabilitii membranei peritoneale datorit tratamentului cu epoprostenol. Efectele adverse secundare sistemului de eliberare a medicamentului sunt mult mai serioase i sunt n principiu reprezentate de malfuncia pompei, infecii cutanate locale, obstrucia cateterului i sepsis. n dou studii mari au fost raportate o inciden a sepsisului77,87 de 0,14 i 0,19 episoade pe pacient i pe an i de 8 decese ( 2.8 %) din 340 de pacieni care au fost secundare infeciilor cateterului. Infeciile localizate pot s apar i ca mici infecii la nivelul cateterului, infecii n tunel i celulit. Foarte rar pot s apar pneumotorax i hemotorax secundar inseriei cateterului venos. ntreruperea brusc a infuziei cu epoprostenol trebuie a fi evitat, deoarece la unii pacieni acest lucru poate s fie urmat de un efect de rebound cu deteriorare simptomatic i chiar deces. Managementul pacienilor aflai n tratament cronic cu epropostenol necesit o infrastructur considerabil care include asistente i medici cu experien. Chiar dac trialurile clinice randomizate cu epoprostenol s-au fcut doar pentru HTPI si HTP asociat cu slerodermie, rezultate favorabile au fost obinute i n studii necontrolate pe alte subseturi ca HTPI la copii118, lupus sistemic eritematos123 i alte boli ale esutului conjunctiv124, HTP asociat cu boli cardiace congenitale cu unt stngadreapta corectat sau nu124,125, HTP porto-pulmonar124,126, n HTP asociat cu boala Gaucher127, i infecia HIV128. Nu exist consens ntre experi n legatur cu eficacitatea tratamentului cu epoprostenol la pacienii cu HTP cronic tromboembolic inoperabil, chiar dac s-au semnalat rezultate pozitive.129 Epoprostenolul n Europa nu a fost nregistrat printr-o procedur centralizat a Uniunii Europene, dar este aprobat n diferite ri europene pentru HTPI n clasele NYHA III i IV. Epoprostenolul este aprobat de FDA n USA i Canada pentru HTPI i HTP asociat cu boli ale esutului conjuctiv pentru clasele III i IV NYHA. Grad de recomandare I; nivel de eviden A pentru HTPI i HTP asociat cu boli ale esutului conjuctiv Grad de recomandare IIa; nivel de eviden C pentru alte condiii asociate cu HTP.

Tabelul 12 Trialuri clinice randomizate cu epoprostenol n terapie intravenoas continu la pacienii cu HTP

Studiu

HTPI

HTPI

Numr de pacienti 23 81 Durata (luni) 2 3 Clasa funcional NYHA (%) II 9 III 65 75 IV 26 25 Etiologie (%)a HTPI 100 100 Boli de esut conjuctiv Boli cardiace congenitale HIV Efectul tratamentului Test de mers 6 minute (m) +45 +47 Hemodinamica mbuntit mbuntit Evenimente clinice Reduse Reduse (crete supravieuirea) a Suma procentelor poate s nu ntruneasc 100%, prin rotunjire la cea mai apropiata unitate ; 0,5 a superioar. Patru trialuri randomizate au fost efectuate pentru analogi de prostacicline ( Tabelul 13). Treprostinil- este o benziden triciclic, analog al epoprotenolului, cu stabilitate chimic, ce poate fi admininstrat la temperaura mediului ntr-o soluie fiziologic. Aceste caracteristici permit administrarea compusului att iv ct i subcutanat. Administrarea subcutanat a treprostinilului se realizeaz prin pompe de microinfuzie i mici catetere subcutanate, similare cu cele utilizate pentru administrarea insulinei la diabetici. n acest caz problemele legate de o linie venoas central permanent, ca infeciile, sunt evitate i managementul sistemului este mai simplu. Efectele administrrii continue subcutanate de treprostinil n HTP au fost studiate n cel mai mare trial controlat randomizat pentru aceast condiie i a artat ameliorarea capacitii de efort, a hemodinamicii i a evenimentelor clinice130. Cea mai important ameliorare a capacitii de efort a fost semnalat la pacienii care erau cei mai afectai la nceputul tratamentului i la subiecii care au putut tolera doze mai mari (doze mai mari de 13,8 ng/kg/min). Un studiu pilot controlat iniial, realizat pe 26 de pacieni cu HTP, a artat ameliorarea capacitii de efort la testul de mers de 6 minute i scderea RVP.131 Durerea la locul de infuzie a fost cel mai frecvent efect advers al treprostinil, ducnd la ntreruperea tratamentului n 8% din cazuri i limitarea creterii dozei la un alt procent de pacieni. Mortaliatatea total a fost de 3% i nu exist diferene notabile ntre grupurile tratate. Studii preliminare au artat posibilitatea trecerii epoprostenol iv pe treprostinil subcutanat. 132 n 2002 FDA a aprobat utilizarea treprostinilului n HTP clasele NYHA II, III i IV Grad de recomandare IIa; nivel de evidenta B pentru HTP Sodium beraprost este primul medicament stabil i activ oral dintre analogii de prostacicline; se absorbe rapid pe stomacul gol, concentraia maxim se atinge la 30 de minute i timpul de njumtire este de 35-40 de minute dupa o singur administrare oral. Analogul activ oral de prostaciclin beraprost a fost evaluat la pacienii cu HTP n 2 trialuri randomizate n Europa i USA74 (Tabel 2). n primul studiu medicamentul a fost administrat oral de 4 ori pe zi in doza maxim

HTP asociat cu sclerodermie 111 3 5 78 17 100

+94 mbuntit Nici o schimbare fost rotunjit la unitatea

tolerat (doza medie de 80 g de patru ori pe zi) i o cretere a capacitii de efort a fost evideniat numai la pacienii cu HTPI dup 3 luni de tratament. n al doilea trial randomizat care a durat 12 luni, mbuntirea toleranei la efort a fost evideniat la 3 i 6 luni dar nu i ulterior. Nu sa demonstrat o ameliorare hemodinamic iar evenimentele clinice s-au redus numai la evaluarea de la 6 luni. Beraprostul a fost aprobat n Japonia i Coreea de sud dar promovarea sa pare a se fi oprit n USA i Europa. Grad de recomadare IIb; Nivel de eviden B pentru HTPI Iloprost inhalator- Iloprostul este un analog chimic de prostaciclin stabil, disponibil pentru administrare iv, oral i aerosoli. Terapia inhalatorie pentru HTP este un concept atractiv care are avantajul teoretic de a fi selectiv pentru circulaia pulmonar. De fapt, fiindc arterele pulmonare intraacinare sunt situate n vecinatatea unitilor alveolare, este posibil prin depozitarea alveolar a acestor substane s existe o aciune vasodilatatoare specific. Este important ca particulele aerosolizate s fie suficient de mici (diametru de 3-5 m) pentru a se depozita la nivel alveolar. Dupa o singur inhalare a iloprostului se poate observa o reducere cu 10-20% a presiunii medii n artera pulmonar, efect cu o durat de 45-60 de minute134. Aceast durat scurt de aciune necesit o dozare frecvent (ntre 6 pn la 12 dozri zilnice) pentru a obine un efect persistent pe termen lung. Cu nebulizatoare cu jet durata fiecrei inhalaii dureaz aproape 15 minute; cu dispozitive alternative cum ar fi nebulizatorul cu ultrasunete timpul de inhalare poate s fie redus aproape la 5 minute. Iloprostul inhalator a fost evaluat ntr-un trial randomizat n care s-au administrat inhalaii cu iloprost (de 6-9 ori cte 2,5- 5 g/ inhalaie , n medie 30g pe zi) versus placebo la pacienii cu HTP i HTP cronic tromboembolic135( Tabelul 13). Studiul a evideniat o cretere n capacitatea de efort i mbuntire a simptomelor, a RVP i a evenimentelor clinice numai la pacienii cu HTPI. De asemenea, iloprostul inhalator a fost bine tolerat ; tusea a aprut frecvent n grupul cu iloprost la fel ca cefaleea i hiperemia cutanat. Un studiu nerandomizat efectuat pe 25 de pacieni cu HTPI pe o period mai lung de 1 an cu iloprost inhalator cu doze ntre 100-150g zilnic a fost de asemenea

raportat136: analiza datelor a artat o cretere cu 85 de metri la testul de mers de 6 minute, o reducere cu 7 mmHg a presiunii arteriale pulmonare medii i o cretere a indexului cardiac cu 0,6 l/min/ m2. ntr-un studiu mic pe 8 pacieni cu HTP i fibroz pulmonar, administrarea de iloprost inhalator a determinat o vasodilataie pulmonar marcat cu meninerea schimbului de gaze i a tensiunii arteriale sistemice137 artnd astfel un posibil beneficiu al acestei terapii n acest grup particular de pacieni. Iloprost inhalator a fost aprobat de EMEA n Europa pentru clasa III NYHA n HTPI i n Australia i Noua Zeeland pentru HTP arterial i HTP tromboembolic non-operabil clasa III i IV NYHA.

Gradul recomandrii=IIa; Nivelul de eviden=B Iloprost intravenos administrarea intravenoas continu de iloprost pare a fi la fel de eficient ca epoprostenolul ntr-un studiu mic cu HTP tromboembolic138,139. Iloprostul are avantajul de a fi stabil la temperatura camerei i nu trebuie s fie reconstituit i refrigerat. Administrarea continu de iloprost intravenos a fost aprobat n Noua Zeeland pentru clasa III i IV NYHA n HTP. Gradul recomandrii=IIa; Nivelul de eviden=C pentru HTP

Tabel 13. Studii randomizate caz-control cu analogi de prostaciclina noi la pacienii cu HTP arterial Studiu Treprostinil130 Beraprost EU133 Beraprost SUA74 Iloprost135 Pacieni (nr.) 469 130 116 203 Cale de adm. Subcutan Oral Oral Inhalator Durata (luni) 3 3 12 3 Clasa funcionala NYHA II 11 49 53 III 82 51 47 59 IV 7 41 Etiologie (%) HTPI 58 48 74 54 Boli de tesut conjunctiv 19 7 10 17 Boli cardiace congenitale 24 21 16 Trombembolism pulmonar cronic 28 HIV 7 HTP porto-portal 16 Efectul tratamentului Consumul maxim de O2 N/A N/A Tinde sa creasca N/A Test de mers de 6 minute (m) 16b 25 31bc 36 Hemodinamica mbunatire Nemodificat Nemodificat mbuntired d Evenimente clinice Reducere Nemodificat Reduse Reduse a Suma procentelor poate s nu ntruneasc 100%, prin rotunjire la cea mai apropiata unitate ; 0,5 a fost rotunjit la unitatea superioar. b Modificarea medie c Semnificativ statistic la 3 si 6 luni d Doar mbuntirea rezistenelor vasculare n perioada pre-inhalatorie i o imbuntire mai consistent a altor parametri n perioada post-inhalatorie

Antagoniti ai receptorilor de endotelin 1 (ERA)

Endotelina-1 (ET-1), peptid produs de celulele endoteliului vascular, se caracterizeaz prin proprieti vasoconstrictoare puternice i de proliferare a fibrelor musculare.14 ET-1 se leag de 2 tipuri de receptori (ETA si ETB) : receptorii ETA se gsesc n celulele musculare netede, n timp ce receptorii ETB sunt localizai att n celulele endoteliale, ct i n celulele musculare netede. Activarea receptorilor ETA i ETB n celulele musculare netede mediaz efectele vasoconstrictoare i mitogene ale ET-1. Stimularea receptorilor endoteliali ETB promoveaz clearance-ul ET-1 i activarea eliberrii de NO i prostaciclin. Activarea sistemului ET-1 a fost demonstrat att n plasm140 ct i n esutul pulmonar la pacienii cu HTP.141 Dei nu s-a stabilit cu exactitate n ce msur creterea nivelurilor plasmatice ale ET-1 reprezint o cauz sau o consecin a HTP140, studiile asupra expresiei tisulare a sistemului endotelinei susin rolul important al ET-1 n patogeneza HTP.14

Evidenele activrii sistemului endotelinei n HTP ofer o baz raional pentru testarea antagonitilor de ET-1 la pacienii cu HTP. Cea mai eficient cale de antagonizare a sistemului ET-1 este utilizarea antagonitilor care blocheaz fie receptorii ETA, fie ambele tipuri de receptori (ETA, ETB). n prezent trei antagoniti de endotelin au fost testai n trialuri randomizate placebo-control (Tabel 14). Bosentan Bosentan este un antagonist activ al receptorilor ETA i ETB i reprezint prima molecul sintetizat din aceast clas de medicamente.142 Bosentanul a fost evaluat la pacienii cu HTP n dou studii randomizate placebo-control, care au evideniat mbuntirea capacitii de efort, a clasei funcionale, a variabilelor hemodinamice i ecocardiografice Doppler, precum i rrirea episoadelor de agravare clinic.58,143,144 n cel mai mare studiu, BREATHE-1, pacienii au fost randomizai 1 :1 :1 pentru a primi placebo sau 62,5 mg bosentan de 2 ori pe zi, timp de 4 sptmni, regim urmat de administrarea de 125 mg, versus 250 mg bosentan de 2 ori pe zi, minim 12 sptmni. Dei ambele doze de bosentan au determinat un efect terapeutic semnificativ,

corectarea regimului placebo a demonstrat o mbuntire mai pronunat la doza de 250 mg x 2/zi, fa de cea de 125 mg x 2 /zi (+ 54 m, respectiv + 35 m la testul de mers de 6 minute). Totui, nu s-a certificat o doz formal pentru eficacitatea rspunsului. Dei efecte terapeutice similare sau obinut la pacienii cu HTP idiopatic sau HTP asociat cu sclerodermie, bosentan-ul a mbuntit distana de mers la pacienii cu HTP idiopatic (+ 46 m, versus -5 m n grupul placebo), n timp ce la pacienii cu sclerodermie a prevenit deteriorarea distanei de mers (+ 3m bosentan, versus -40 m n grupul placebo). Creterea transaminazelor hepatice a aprut la 10% din subieci, efectul a fost dependent de doz i reversibil dup reducerea dozei sau ntreruperea tratamentului. Anomaliile funciei hepatice au fost mai frecvente i mai severe n grupul celor cu 250mg x 2/zi bosentan, iar scderea nivelului transaminazelor s-a observat la toate cazurile la care doza a fost redus. Conform acestor rezultate, doza int terapeutic recomandat este de 125 mg x 2/zi. Cel mai probabil mecanism pentru modificarea funciei hepatice n timpul tratamentului cu bosentan este competiia dependent de doz ntre bosentan i metaboliii si cu excreia biliar a srurilor biliare, rezultnd retenia acestora, cu efect citotoxic asupra hepatocitelor.145 Nouzeci i nou de pacieni au primit bosentan ntr-un studiu extins : pacienii i-au meninut mbuntirea distanei de mers timp de 6 luni, iar tratamentul pe termen lung, peste 1 an, s-a asociat cu mbuntirea parametrilor hemodinamici i clasa funcional NYHA. 146 Tratamentul oral cu bosentan a fost propus recent ca terapie de tranziie la pacienii cu reacii adverse severe sau netolerabile sub tratament cu prostanoizi, inclusiv n caz de sepsis la epoprostenol i.v..147 Un studiu deschis, nerandomizat, cu doz unic sau multipl, a fost efectuat la copii cu vrsta ntre 4 i 17 ani, avnd HTP (BREATHE-3), pentru a evalua farmacocinetica, tolerabilitatea i eficacitatea bosentan-ului administrat oral. n acest studiu preliminar s-a observat o mbuntire hemodinamic dup 12 sptmni de tratament la 18 copii nrolai, att cu bosentan n monoterapie, ct i n combinaie cu epoprostenol.148 Datorit potenialului de cretere a enzimelor hepatice, FDA a cerut efectuarea de teste ale funciei hepatice cel puin o dat pe lun la pacienii n tratament cu bosentan. i EMEA a recomandat monitorizarea funciei hepatice lunar, iar datele obinute au fost colectate ntr-un program accesibil pe Internet (TRAX). De asemenea, trebuie controlate regulat valorile hemoglobinei i hematocritului, ntruct tratamentul cu bosentan se poate asocia cu anemie, aceasta fiind de obicei uoar. Retenia de fluide i edemele membrelor inferioare au fost, de asemenea, raportate la pacienii tratai cu bosentan. Atenie sporit trebuie acordat utilizrii contracepiei adecvate la

femeile aflate la vrsta fertil, datorit potenialelor efecte teratogene ale bosentan-ului. n plus, bosentan-ul poate scdea eficacitatea tehnicilor de contracepie hormonal, astfel nct acestea nu trebuiesc utilizate ca singur metod de contracepie. Exist suspiciuni c antagonitii de endotelin pot fi capabili s cauzeze atrofie testicular i infertilitate masculin. Brbaii tineri ar trebui consiliai privind aceast posibilitate naintea utilizrii medicamentului. Bosentan-ul a fost aprobat n SUA i Canada pentru utilizare la pacieni cu HTP i insuficien cardiac clasa funcional III - IV NYHA. n Europa a fost aprobat de EMEA pentru pacienii n clasa III NYHA, cu specificarea c eficacitatea sa a fost demonstrat doar la pacienii cu HTP idiopatic i HTP din sclerodermie, fr fibroz pulmonar semnificativ. Grad de recomandare = I ; Nivel de eviden = A pentru pacienii n clasa III NYHA cu HTP idiopatic i HTP asociat cu sclerodermie, fr fibroza pulmonar semnificativ Grad de recomandare = IIa ; Nivel de eviden = B pentru pacienii n clasa IV NYHA cu HTP idiopatic i HTP asociat cu sclerodermie, fr fibroz pulmonar semnificativ Sitaxsentan Sitaxsentan este un antagonist selectiv al receptorilor ETA, cu administrare oral. A fost evaluat la pacienii cu HTP ntr-un studiu randomizat pe 178 pacieni n clasa funcional II-IV NYHA.75 Etiologia cuprindea HTP idiopatic i HTP asociat cu boli de esut conjunctiv sau boli cardiace congenitale. Pacienii au fost randomizati 1 :1 :1 cu placebo, sitaxsentan 100 mg sau sitaxsentan 300 mg administrat oral, o dat pe zi, timp de 12 sptmni. Studiul a demonstrat mbuntirea capacitii de efort, a hemodinamicii i evenimentelor clinice.75 Incidena testelor funcionale hepatice anormale a fost de 0% pentru 100 mg si 9,5% pentru 300 mg sitaxsentan, reversibile n toate cazurile. Un studiu pilot adiional pe 20 pacieni a evideniat rezultate similare.149 Sitaxsentan poate determina creterea timpului de trombin (PT) i a INR, prin inhibarea enzimei CYP2C9 P450, principala enzim hepatic implicat n metabolizarea warfarinei. Aceast interaciune poate fi remediat prin reducerea dozelor de warfarin, pn la obinerea INR-ului dorit. Un al doilea studiu randomizat cu sitaxsentan, placebo-control, se afl n prezent n desfurare pentru explorarea profilului de eficacitate i a reaciilor adverse, n vederea aprobrii de ctre Ageniile de control a medicamentelor. Momentan nu este gradat recomandarea pentru sitaxsentan, deoarece este accesibil doar pacienilor nrolai n trialuri. Grad de recomandare = nu este dat ; Nivel de eviden = B

Tabel 14 Studiile randomizate caz-control cu antagonitii receptorilor de endotelin-1 la pacienii cu hipertensiune pulmonar arterial. Studiul Bosentan pilot Bosentan pivot Sitaxsentan Pacieni (numr) 32 213 178 Calea de administrare oral oral oral Durata (luni) 3 4 3 Obiectiv primar test mers 6 min test mers 6 min VO2 maxim Clasa funcional NYHA (%) II 33 III 100 91 66 IV 9 1

Etiologie (%)a IPAH 85 70 53 CTD 15 30 24 CHD 24 HIV Efectul tratamentului VO2 maxim (% din valoarea prezis) N/A N/A +3%b Test de mers de 6 minute (metri) +76 +44 +34 Hemodinamica mbuntire N/A mbuntire Evenimente clinice reduse reduse redusec CHD : boal cardiac congenital (unturi congenitale sistemico-pulmonare); CTD: boal de esut conjunctiv; IPAH: hipertensiune pulmonar arterial idiopatic ; N/A : date nedisponibile a suma procentelor poate s nu fie 100% datorit rotunjirii la unitatea cea mai apropiat, 0,5 este rotunjit la unitatea superioar b doar pentru doza de 300 mg c doar pentru doza de 100 mg Ambrisertan Ambrisentan este antagonist selectiv al receptorilor ETA, activ, cu administrare oral. Pn acum a fost evaluat ntr-un studiu dublu-orb de comparare a dozelor, pe 64 pacieni cu HTP. Rezultatele preliminare au evideniat mbuntirea capacitii de efort i a hemodinamicii, similar cu rezultatele obinute cu ali antagoniti ai receptorilor de endotelin.150 Dou trialuri randomizate, placebo-control, sunt n prezent n desfurare, pentru explorarea profilului de siguran i a efectelor adverse, n vederea obinerii aprobrii de la Ageniile de control a medicamentelor. Recomandarea nu este gradat, deoarece medicamentul este accesibil doar pacienilor nrolai n trialuri. Grad de recomandare = nu este dat ; Nivel de eviden = C administrat de 3 ori pe zi. Toate dozele de sildenafil au redus PAPm la 12 sptmni cu 3-5 mm Hg. La momentul redactrii acestui document, tratamentul cu sildenafil nu este nc aprobat de nici una dintre Ageniile de control a medicamentelor pentru tratamentul HTP.162 Tratamentul cu sildenafil trebuie luat n considerare la pacienii cu HTP, la care alte tratamente aprobate au euat sau nu pot fi administrate. Grad de recomandare = I ; Nivel de eviden = A

Terapia combinat
Terapia combinat este o opiune atractiv, ce se adreseaz multiplelor mecanisme fiziopatologice prezente n HTP. Terapia combinat se poate efectua prin iniirea simultan a tratamentului cu dou sau mai multe medicamente sau prin adugarea unui al doilea (sau al treilea) medicament, dac tratamentul iniial nu este considerat suficient. nc nu se cunoate care dintre aceste strategii este alegerea cea mai bun. Eficacitatea i sigurana iniierii simultane a tratamentului cu bosentan i epoprostenol a fost investigat la 33 pacieni cu HTP, n clasa funcional III-IV NYHA, randomizai n dou grupuri : epoprostenol + placebo, versus epoprostenol + bosentan (BREATHE-2). mbuntirea hemodinamicii, a capacitii de efort i clasei funcionale, a fost observat n ambele grupuri. Datele au evideniat o mbuntire mai mare a parametrilor hemodinamici n grupul epoprostenol + bosentan, totui nu semnificativ statistic.163 O cretere a reaciilor adverse s-a observat n grupul cu terapie combinat, fa de grupul cu epoprostenol n uniterapie. Alte trialuri randomizate sunt n desfurare sau planificate pentru a evalua efectele asocierii de sildenafil la pacienii care primesc deja epoprostenol. La pacienii cu HTP care se deterioreaz n ciuda tratamentului cronic cu prostanoizi, adugarea de bosentan164 sau sildenafil165 a mbuntit capacitatea de efort i parametrii hemodinamici pulmonari, ntr-un studiu fr lot de control. Grad de recomandare = II b ; Nivel de eviden = C

Inhibitori ai fosfodiesterazei-5
Sildenafil Sildenafil este inhibitor selectiv al fosfodiesterazei (PDE)-GMPc tip 5, cu administrare oral. Efectul su farmacologic se produce prin creterea concentraiei intracelulare de GMPc.151 Creterea acestui nucleotid induce relaxare i efecte antiproliferative asupra celulelor musculare netede vasculare.152 PDE-5 se gsete selectiv, n cantiti crescute, n circulaia pulmonar,153,154 iar expresia i activitatea genei PDE-5 sunt crescute n HTP cronic.155,156 Astfel, este posibil ca sildenafil s aib efect preponderent asupra vascularizaiei pulmonare. Un numr de studii fr lot de control au raportat efectele favorabile ale administrri sildenafil n HTP157-159, HTP cronic tromboembolic160 i HTP asociat cu fibroza pulmonar161. Medicamentul, administrat n doze ntre 2575 mg, de trei ori pe zi, pare s mbunteasc capacitatea de efort i parametrii hemodinamici cardiopulmonari. Aceste studii au raportat cteva reacii adverse minore (ex.: cefalee, congestie nazal, tulburri vizuale). Un studiu randomizat, cu design ncruciat, a fost de curnd publicat: sildenafil 25-100 mg x 3 /zi, administrat la 22 pacieni, n clasa funcional II-III NYHA, au mbuntit capacitatea de efort, dup 6 sptmni, evaluat prin protocolul Naughton (de la 475 168 sec. timp de exerciiu la sfritul fazei placebo, la 686 224 sec. la sfritul fazei de tratament cu sildenafil), precum i a parametrilor hemodinamici.15 Rezultatele unui studiu randomizat pivot, pe 278 pacieni, n clasa II-III NYHA, au fost recent prezentate la ntrunirea Colegiului American al Medicilor Pneumologi, la sfritul lunii octombrie 2004. Datele arat c efectul mediu la testul de mers de 6 minute, ntre placebo i corecia ulterioar prin tratament este de aproximativ 45 m pentru 20, 40 i 80 mg sildenfil,

Proceduri intervenionale
Cteva observaii clinice167 i experimentale166 au sugerat c un defect interatrial poate constitui un beneficiu n HTP sever. Prezena DSA permite un unt dreaptastnga care crete debitul sistemic i, dei scade saturaia

Septostomie atrial cu balon (BAS)

sistemic n oxigen, se produce o cretere a transportului de oxigen n circulaia sistemic. Mai mult, untul atrial va permite decompresia atriului drept i ventriculului drept, ameliornd semnele i simptomele insuficienei cardiace drepte. Rolul septostomiei atriale cu balon n tratamentul pacienilor cu HTP este nc incert, deoarece eficacitatea sa a fost raportat doar n studii mici sau prezentri de caz, totaliznd aproximativ 120 cazuri publicate168,169. n majoritatea cazurilor intervenia a fost efectuat la pacienii cu boal sever, ca punte paleativ ctre transplantul pulmonar, ceea ce explic rata de mortalitate a procedurii ntre 5-15%. n plus fa de mbuntirea simptomatologiei i hemodinamicii, s-a evideniat i o cretere a supravieuirii n comparaie cu grupul de control.76 n prezent, septostomia atrial cu balon este indicat la pacienii n clasa III-IV NYHA, cu sincope recurente i / sau insuficiena cardiac dreapt, n ciuda tuturor tratamentelor medicale disponibile. Septostomia este utilizat att ca punte paleativ ctre transplantul pulmonar, ct i ca modalitate unic de tratament, cnd ale opiuni nu sunt accesibile.169 Septostomia atrial cu balon ar trebui efectuat doar n centre cu experien, pentru reducerea riscului procedural. Grad de recomandare = II a ; Nivel de eviden = C

Eisenmenger i la cei cu insuficien cardiac n stadiu terminal, opiunea transplantului cord-pulmon trebuie atent cntrit. n unele cazuri de defecte complexe i n defectele septale ventriculare s-a demonstrat o mbuntire a supravieuirii n caz de transplant cord-pulmon. Transplantul pulmonar sau cord-pulmon este indicat la pacienii cu HTP n clasa funcional III-IV NYHA, cu simptomatologie refractar la tratamentul medical disponibil. Imposibilitatea estimrii perioadei de ateptare i numrul mic de organe donate complic decizia privind momentul adecvat de nscriere pe lista de transplant. Grad de recomandare = I ; Nivel de eviden = C

Algoritm de tratament
Algoritmul de tratament bazat pe gradul de recomandare i nivelul evidenelor deriv din studiile clinice i este prezentat n Figura 3. Algoritmul este restrns la pacienii n clasa funcional III - IV NYHA, deoarece ei reprezint populaia dominant a celor inclui n studiile randomizate. Pentru pacienii n clasele I sau II NYHA sunt puine date disponibile, astfel c strategia adecvat urmeaz a fi determinat i validat prin studii specifice. n mod obinuit, pacienii n clasele funcionale I i II NYHA ar trebui tratai cu terapie de fond i, dac sunt vasoreactivi, cu blocante ale canalelor de calciu. n cazurile cu indicatori prognostici multipli favorabili (vezi seciunea Evaluarea severitii) este recomandat o strategie de ateptare i observaie sau includerea ntr-un trial randomizat. Tratamente diferite au fost evaluate n principal n HTP idiopatice i HTP asociate cu sclerodermie sau utilizarea de anorexigene. Extrapolarea acestor recomandri la alte subgrupe de HTP trebuie fcut cu precauie (vezi seciunea Condiii specifice). Abordarea iniial recomandat dup diagnosticarea HTP este adoptarea de msuri generale i terapie de fond, ce include medicaie anticoagulant oral (dac nu exist contraindicaii), diuretice n caz de retenie de fluide, suplimentarea oxigenului n caz de hipoxemie i digoxin n caz de insuficien cardiac dreapt refractar i / sau aritmii supraventriculare.

Transplantul pulmonar
Transplantul pulmonar sau cord-pulmon a fost evaluat doar n studii prospective, fr lot de control, avnd n vedere c trialurile randomizate placebo-control nu sunt considerate etice n absena alternativelor de tratament.169 Supravieuirea la 3-5 ani dup transplant pulmonar sau cord-pulmon este de aproximativ 55%, respectiv 45%.170 S-au efectuat att transplant pulmonar unilateral, ct i bilateral, n HTP idiopatic, operaiile fiind combinate cu repararea defectelor cardiace n sindromul Eisenmenger. Rata de supravieuire este similar ntre transplantul uni- sau bilateral i, dac tehnica este fezabil, ambele operaii reprezint o alternativ acceptabil n majoritatea cazurilor de HTP. Totui, multe centre de transplant prefer efectuarea transplantului pulmonar bilateral, n parte datorit faptului c apar mai puine complicaii post-operatorii. La pacienii cu sindrom

HTP, clasa III-IV NYHA(1) Terapie de fond i msuri generale Anticoagulante orale (IIa C), diuretice (I C), O2 (IIa C), digoxin (IIb C) ndrumarea ctre specialist(2) Test de vasoreactivitate acut(3)
Pozitiv(4) Negativ

Ca-blocante orale (I C) Rspuns susinut(5)

Clasa III NYHA(6) Antagonitii R de endotelin

Bosentan (I A) sau

Clasa IV NYHA(8) Epoprostenol (I A)

Bosentan (IIa B) Treprostinil (IIa B) Iloprost iv (IIa C)

Analogi prostanoizi Da Nu
Iloprost inh (IIa B), Treprostinil (IIa B), Beraprost (IIb B) sau
Fr mbuntire sau deteriorare: Terapie combinat ? (IIb C)

Prostaciclina PEV Continu tratamentul cu Ca-blocante oral

Epoprostenol (I A) sau

Inhibitori de PDE5 (7)

Sildenafil

BAS (IIa C)
i/sau

Transplant pulmonar (I C)

Fig.3 Algoritm de tratament bazat pe dovezi. (1) Algoritmul se adreseaz pacienilor n clasa funcional III-IV NYHA deoarece ei reprezint cea mai mare categorie populaional inclus n studii clinice. Pentru pacienii n clasa I-II NYHA sunt foarte puine date disponibile. Diferitele tratamente au fost evaluate n principal la pacienii cu HTP idiopatic sau asociata cu scleroderimie sau utilizarea de anorexigene. Extrapolarea acestor reomandri la alte subgrupuri de HTP trebuie fcut cu atenie. (2) Datorit complexitilor testelor de vasoreactivitate acut i posibilitilor terapeutice disponibile, se recomand ndrumarea pacienilor cu HTP ctre centre specializate. (3) testul de vasoreactivitate acut trebuie efectuat la toi pacienii cu HTP, chiar dac rspunsul cel mai bun la test l au pacienii cu HTP idiopatic i cei cu HTP asociat consumului de anorexigene. (4) Un rspuns pozitiv acut la vasodilatatoare se definete scderea presiunii arteriale pulmonare medii cu cel puin 10 mm Hg la 40 mm Hg, cu debit cardiac crescut sau nemodificat n timpul inhalrii NO sau administrrii i.v. de epoprosteol sau adenozin. (5) Rspunsul susinut la Ca-blocantele orale se definete prin meninerea pacientului n clasa funcional I-II NYHA sau cu variabile hemodinamice aproape de normal, dup cteva luni de tratament. (6) La pacienii n clas funcional III NYHA prima linie terapeutic poate include antagoniti ai receptorilor de endotelin, epoprostenol i.v. sau analogi prostanoizi. (7) La momentul redactrii documentului, sildenafil nu a fost aprobat de ageniile de monitorizare a medicamentelor pentru utilizarea n HTP. (8) Muli experi consider clasa funcional IV NYHA ca o condiie instabil ce trebuie tratat cu epoprostenol i.v. (mbuntirea supravieuirii, experien mondial i aciune rapid). Gradul recomandrilor e n concordan cu Tabelele 4 i 5 ; inh=inhalator ; i.v.=intravenos PDE=fosfodiesteraza ; BAS=septostomie atrial cu balon ; R=receptori

Datorit complexitii evalurii adiionale i opiunilor terapeutice disponibile, se recomand ca pacientul cu HTP s fie ndrumat ctre un centru de specialitate. Testarea vasoreactivitii acute ar trebui efectuat la toi pacienii cu HTP, dei pacienii cu HTP idiopatic sau asociat cu anorexigene cel mai probabil dezvolt un rspuns pozitiv acut i vor beneficia de tratament cu antagoniti ai canalelor de calciu n doze mari. Pacienii vasoreactivi, aa cum au fost definii mai sus, ar trebui tratai cu doze maxim tolerate de blocani ai canalelor de calciu; meninerea rspunsului (definit ca variabile hemodinamice apropiate de normal i clas funcional I II NYHA) trebuie confirmate dup 36 luni de tratament. Non-responderii la testarea vasoreactivitii, aflai n clas funcional I II NYHA vor continua terapia de fond sub strict observaie clinic. Non-responderii la testarea vasoreactivitii aflai n clasa funcional III NYHA ar trebui considerai candidai la tratamentul cu un antagonist al receptorilor de endotelin (ERA) sau un prostanoid. n prezent, singurul antagonist al receptorilor de endotelin disponibil i aprobat este Bosentan-ul, cu administrare oral. Dintre prostanoizi, Treprostinil se administreaz subcutanat i a fost aprobat n SUA; Iloprost, administrat prin aerosoli, a fost aprobat n Europa i Australia, n timp ce Beraprost este aprobat n Japonia i Koreea de Sud. Epoprostenol, administrat n perfuzie endovenoas poate fi, de asemenea, utilizat la pacienii n clasa funcional III NYHA care sunt refractari la ERA sau ali prostenoizi. Unii autori nc folosesc ca tratament de prim intenie epoprostenol la pacienii n clasa funcional III NYHA, datorit beneficiilor sale bine demonstrate asupra supravieuirii. Alegerea medicamentului potrivit depinde de o serie de factori, printre care aprobarea de utilizare, calea de administrare, profilul reaciilor adverse, preferinele pacientului i experiena medicului. Inhibitorul de fosfodiesteraz-5, sildenafil, cu administrare oral, nu a fost nc aprobat pentru tratamentul HTP de ctre nici o agenie de monitorizare a medicamentelor, astfel c utilizarea sa este de luat n considerare la pacienii la care tratamentele aprobate nu sunt accesibile sau nu ofer un beneficiu. Rolul acestui medicament va fi mai bine definit dup evaluarea datelor din trialul randomizat pivot de ctre Ageniile de monitorizare a medicamentului. Epoprostenol, administrat n perfuzie endovenoas, aprobat n SUA i Europa, poate fi considerat ca tratament de prim linie la pacienii cu HTP idiopatic n clasa funcional IV NYHA,

datorit beneficiului demonstrat pe supravieuire la acest subset de pacieni. Dei att bosentan-ul, ct i treprostinil-ul sunt aprobate la pacienii n clasa funcional IV NYHA, doar un numr mic de pacieni din aceast categorie au fost inclui n studii clinice cu respectivele medicamente. Muli experi consider aceste medicamente ca terapie de a doua linie la pacienii cu boal foarte sever. Dei nu s-au efectuat trialuri randomizate asupra administrrii i.v. de Iloprost, acest analog de prostaciclin a fost aprobat n Noua Zeeland. Terapia combinat (ex : ERA + prostenoizi) poate fi luat n considerare la pacienii fr beneficiu sau cu deteriorare dup tratament de prima linie, dei datele disponibile despre aceast strategie sunt limitate i nc neverificate. Nu au fost nc elaborate protocoale adecvate privind momentul iniierii tratamentului i doza adecvat pentru limitarea posibilelor reacii adverse. Septostomia atrial cu balon i/sau transplantul pulmonar sunt indicate pacienilor cu HTP refractar sau dac tratamentul medical nu este accesibil. Aceste proceduri trebuie efectuate doar n centre experimentate.

Condiii specifice
HTP la copii
Inciden Prevalena bolilor cardiace congenitale este mai mare la copii fa de aduli i este necesar mult atenie pentru a recunoate aceast important cauz de HTP. Spre deosebire de aduli, prevalena HTP legat de bolile de esut conjunctiv, hipertensiune portal, infecie HIV, medicamente/toxice este mai sczut n rndul copiilor. Dei persistena HTP a nou-nscutului (PPHN) este de asemenea clasificat la HTP, istoria sa natural i tratamentul sunt diferite de alte forme de HTP pentru a justifica excluderea sa de la discuiile ulterioare. PPHN este de obicei tranzitorie;171,172 copiii fie se recupereaz complet, fr s necesite tratament medical cronic, fie mor n perioada neonatal, n ciuda interveniilor terapeutice maximale.173 Patogenez Nu au fost identificate diferene clare ntre mecanismele implicate n dezvoltarea HTP la aduli i la copii. Totui, PPHN poate prezenta unele mecanisme fiziopatologice specifice datorit persistenei caracteristicilor vasculare pulmonare fetale i persistenei foramen ovale174. n plus, prevalena vasoreactivitii acute este mai mare la copiii cu HTP idiopatic, sugernd c vasoconstricia poate fi mai semnificativ dect modificrile vasculare obstructive fixe la acest subgrup de pacieni.79,118 Modificri clinice i investigaii Manifestrile clinice, diagnosticul pozitiv i datele prognostice au fost colectate predominant n populaia adult i deseori extrapolate n populaia

pediatric. Pe baza registrului NIH, s-a observat o mortalitate mai mare n rndul copiilor dect la aduli n lipsa tratamentului. Totui, aceste date au fost colectate pe un numr mic de cazuri pediatrice i au precedat perioada actual de accesibilitate la tratamente medicamentoase. Teoretic, ne-am putea atepta ca i rspunsul la tratament s fie mai bun la copii, deoarece vascularizaia se remodeleaz pe perioada creterii copilului. ntr-adevr, tratamentele medicamentose noi par a avea succes crescut la copii fa de aduli, dar evoluia bolii e mai putin predictibil.175 Rmne neclar de ce copiii se comport diferit dei au acelai grad de HTP. n ciuda faptului c sunt disponibile date de la un singur centru asupra strategiei diagnostice, copiii cu HTP sever urmeaz acelai plan de evaluare diagnostic descris la aduli (vezi mai sus).176 Investigaiile includ msurarea gazelor sanguine arteriale i saturaia n oxigen, radiografia toracic, teste funcionale respiratorii i de stres, ecocardiografia, scintigrafia de ventilaie i perfuzie, CT toracic, teste de hipercoagulabilitate i testare HIV; diagnosticul necesit confirmare prin cateterism cardiac drept. Ca i la adulii cu HTP sever, testarea vasoreactivitii pulmonare n timpul cateterismului cardiac drept include evaluarea rspunsului acut la un vasodilatator cu durat de aciune scurt, cum ar fi NO inhalator, epoprostenol i.v. sau adenozina i.v., pentru a determina dac ar putea fi eficient terapia cronic cu blocante ale canalelor de calciu. Prevalena vasoreactivitii acute este mai mare la copii fa de aduli i aceasta permite mai multor copii dect aduli s beneficieze de tratamentul cu BCC.79,118 Tratament Algoritmul terapeutic al copiilor care au HTP este similar cu cel folosit la aduli; totui, sunt cteva particulariti. De exemplu, la copiii responsivi la strategii specifice de tratament, rspunsul este mult mai bun dect cel observat la aduli. Dac ns nu rspund la variantele de tratament, supravieuirea este deseori mai scurt dect la adulii cu boal sever. ntruct copiii cu HTP au deseori un pat vascular pulmonar mai reactiv dect adulii, orice infecie de tract respirator care perturb echilibrul ventilaie/perfuzie prin hipoxie alveolar poate reprezenta o catastrof, dac nu e tratat agresiv. Recomandm spitalizarea copiilor cu pneumonie pentru iniierea tratamentului antibiotic, cu antipiretice administrate la creterea temperaturii peste 1010 F (380 C), pentru a minimaliza consecinele creterii necesitilor metabolice. nc nu s-a determinat eficacitatea anticoagulrii cronice la copiii cu HTP, precum i profilul de siguran risc/beneficiu. Totui, abordarea actual a experilor este de a anticoagula copiii cu insuficien cardiac dreapt. Sigurana i eficacitatea blocantelor canalelor de calciu se bazeaz pe rspunsul pacienilor la testarea vasodilatatorie acut ;

eficacitatea acestui tratament este similar la copii i aduli. Dozele optime utilizate sunt de obicei mai mari dect la aduli (vezi mai jos); copiii tolereaz i par s aib nevoie de doze mai mari per kilogram corp dect adulii. Indicatorii clinici pentru terapia cu epoprostenol i.v. sunt aceiai la aduli i copii. Doza optim nu este nc stabilit nici la copii, nici la aduli. La copii, doza de nceput este de 2 ng/kg/min, ca i la aduli, cu creterea ulterioar a dozelor, dac este necesar. Creterea dozei este, de obicei, necesar n primele luni de la iniierea tratamentului. Dei doza medie pe an la adult este de 20-40 ng/kg/min, la copii aceast doz se apropie de 50-80 ng/kg/min, n special la copiii mici, iar doza variaz considerabil de la pacient la pacient. Beraprost administrat oral, iloprost inhalator i treprostinil subcutanat au fost utilizate n tratamentul copiilor cu HTP, cu rate variabile de succes. n practic, poate fi dificil dozarea efectiv a iloprost-ului administrat inhalator, chiar i atunci cnd copilul coopereaz bine, iar administrarea subcutanat de treprostinil poate fi prea dureroas. Experiena sugereaz c sunt necesare doze mai mari la copii, per kilogram corp, ca i la epoprostenolul administrat i.v.. Un studiu deschis, fr lot de control, a fost efectuat la copiii ntre 4-17 ani cu HTP (BREATHE3) pentru a evalua farmacocinetica, tolerabilitatea i sigurana administrrii orale de bosentan. n acest studiu preliminar s-a observat o mbuntire semnificativ la 18 copii nrolai dup 12 sptmni de tratament cu bosentan singur sau n combinaie cu epoprostenol. 177 Utilizarea inhibitorilor de fosfodiesteraz-5, precum sildenafil, a fost descris i la copii, dar la un numr limitat de cazuri.178

Hipertensiunea arterial asociat Eisenmenger

pulmonar cu sindrom

Inciden Vezi discuiile de la sindromul Eisenmenger n seciunea de clasificare a unturilor sistemico-pulmonare. Patogenez Sindromul Eisenmenger se definete ca un defect cardiac congenital care determin iniial un unt stnga dreapta care induce boala vascular pulmonar sever i HTP, avnd ca rezultat inversarea untului.179 Datorit untului iniial stnga dreapta, expunerea circulaiei pulmonare la flux sanguin crescut poate determina boal vascular pulmonar obstructiv i, cnd rezistenele pulmonare vasculare le depesc pe cele sistemice untul este inversat. Manifestri clinice i investigaii Majoritatea pacienilor au toleran sczut la efort i dispnee de efort, dar aceste simptome sunt bine compensate pe perioada multor ani. Hemoptiziile pot apare prin ruptura arterelor bronice dilatate. ntruct pacienii cu saturaia arterial a oxigenului sczut prezint anomalii ale hemostazei, exist un risc mai

mare att de sngerare, ct i de tromboz. Accidentele cerebro-vasculare pot apare ca rezultat al embolizrilor paradoxale, trombozei venoase a vaselor cerebrale sau hemoragiilor intracraniene. n plus, pacienii n aceast condiie au risc crescut de dezvoltare a abceselor cerebrale. Pacienii cu sindrom Eisenmenger pot prezenta sincope datorit debitului cardiac inadecvat sau, mai rar, datorit aritmiilor. Simptomele de insuficien cardiac apar cnd boala este mult avansat i sunt semne de prognostic sever. Supravieuirea pacienilor cu sindrom Eisenmenger este mai bun dect a celor cu HTP idiopatic sau legat de alte condiii asociate, aflai n clas funcional similar. ntr-o serie de 100 pacieni propui pentru transplant pulmonar, supravieuirea pacienilor care nu au primit transplant a fost de 97% la un an, 89% la 2 ani i 77% la 3 ani pentru pacienii cu sindrom Eisenmenger, n timp ce pentru pacienii cu HTP idiopatic supravieuirea a fost de 77%, 69% i, respectiv 35%.180 Tratament Recomandrile de tratament pentru sindromul Eisenmenger se bazeaz n principal pe experiena clinic a experilor i nu pe trialuri randomizate caz-control.106,181 Flebotomia cu nlocuire izovolumic este indicat la pacienii cu simptome moderate sau severe de hipervscozitate (ex.: cefalee, lipsa concentrrii), prezente de obicei la un hematocrit de > 65%; nu ar trebui efectuat la pacieni asimptomatici sau uor simptomatici, indiferent de valoarea hematocritului. Simptomele sunt de obicei ameliorate dup ndeprtarea unei uniti de snge, ntotdeauna cu nlocuire volumic egal cu dextroz sau ser fiziologic.106 Flebotomiile n-ar trebui efectuate mai des de 2-3 pe an, pentru a evita depleia depozitelor de fier i producia de hematii cu deficit de fier, care cresc vscozitatea sanguin. Diureticele pot fi folosite n caz de semne de insuficien cardiac dreapt. Utilizarea suplimentrii de oxigen este o terapie controversat,182 util doar n cazurile n care produce o cretere semnificativ a saturaiei arteriale n oxigen i/sau mbuntirea strii clinice (component pulmonar restrictiv). n unele centre, pacienii cu sindrom Eisenmenger primesc tratament anticoagulant similar cu ali subieci cu HTP, n absena contraindicaiilor. Ali autori sugereaz evitarea acestui tratament care poate exacerba diateza hemoragic.183 Din pcate, puine trialuri randomizate cazcontrol efectuate pentru evaluarea efectelor noilor tratamente medicamentoase la pacienii cu HTP au inclus i pacieni cu sindrom Eisenmenger.127,130,133 Una dintre cauze a fost aceea c dei evoluia sindromului Eisenmenger netratat este semnificativ mai proast ca la populaia sntoas, n majoritatea cazurilor boala are o progresie foarte lent, fcnd dificile studiile randomizate. Dei istoria natural a HTP idiopatic i HTP asociat bolilor cardiace congenitale este foarte diferit, similaritile histopatologice sugereaz c tratamentul bazat pe

aceleai principii poate fi adecvat i eficient. Totui eficacitatea noilor tratamente ar trebui testat riguros pentru stabilirea raportului risc-beneficiu. Utilizarea de epoprostenol i.v. a evideniat efecte favorabile asupra capacitii de efort125 i variabilelor hemodinamice; de asemenea efectele administrrii de treprostinil subcutanat nu au fost diferite ntre pacienii cu HTP idiopatic i cei cu sindrom Eisenmenger.132 Un studiu randomizat cazcontrol privind eficacitatea bosentan-ului pe 65 pacieni cu sindrom Eisenmenger este n prezent n desfurare (BREATHE-5). Transplantul pulmonar cu repararea defectului cardiac sau transplantul cord-pulmon reprezint opiuni la pacienii cu markeri de prognostic sever (sincop, insuficien cardiac dreapt refractar, clasa funcional III-IV NYHA sau hipoxemie sever). Datorit succesului relativ limitat al transplantului i supravieuirii relativ rezonabile a pacienilor tratai medical, se impune o selecie atent a pacienilor pentru indicaia de transplant.

Hipertensiunea porto-pulmonar
Inciden HTP reprezint o binecunoscut complicaie a bolilor hepatice cronice.184.185,186 Mai degrab dect disfuncia hepatic n sine, hipertensiunea portal pare s fie factorul de risc determinant pentru dezvoltarea HTP, ducnd la conceptul de hipertensiune porto-pulmonar.185 Descris iniial de Mantz i Craige n 1951, hipertensiunea porto-pulmonar este relativ rar, astfel c a strnit numeroase dezbateri dac asociaia este cauzal sau simpl coinciden.185,187 ntradevr, incidena HTP la pacienii cu hipertensiune portal este mult mai mare dect incidena estimat a HTP idiopatic n populaia general. Un mare studiu retrospectiv realizat prin autopsii a artat c HTP apare la 0,13% din toi pacienii neselectai autopsiai, fa de 0,73% la pacienii cu ciroz i hipertensiune portal. Dou studii prospective hemodinamice au evideniat c 2% din pacienii cu ciroz i hipertensiune portal aveau HTP semnificativ. Dou studii recente efectuate pe pacieni selectai pentru transplant hepatic au evideniat o prevalen a HTP de 4% i, respectiv, 3,5%. i studiul IPPHS a confirmat c ciroza reprezint un factor de risc pentru HTP188. Hipertensiunea portal nu este o cauz rar de HTP; proporia pacienilor cu hipertensiune portopulmonar a fost de 8% n registrul NIH. unturile porto-sistemice chirurgicale cresc incidena HTP la pacieni cu hipertensiune portal; ntr-un studiu retrospectiv 65% din pacienii cu HTP aveau n antecedente un unt chirurgical.189 Aceste date sugereaz clar c dezvoltarea HTP la pacienii cu hipertensiune portal este legat direct de dezvoltarea unturilor porto-sistemice. Prezena bolii cronice de parenchim hepatic i severitatea acesteia nu se asociaz cu creterea riscului de HTP, atta

timp ct aceast complicaie poate apare i la pacienii cu hipertensiune portal extrahepatic.189 De asemenea, gradul hipertensiunii portale estimat prin gradientul presional venos hepatic i modificrile hemodinamice sistemice nu sunt asociate cu dezvoltarea HTP.184 Doar evoluia ndelungat a hipertensiunii portale poate crete riscul de a dezvolta HTP. Patogenez Mecanismul prin care hipertensiunea portal favorizeaz dezvoltarea HTP rmne nc necunoscut.185 Prezena unturilor porto-sistemice pot permite substanelor vasoconstrictoare i vasoproliferative, care n mod normal sunt metabolizate hepatic, s ajung n circulaia pulmonar. Serotonina, produs de celulele enterocromafine ale intestinului, poate fi una dintre aceste substane. Modificrile histopatologice din hipertensiunea porto-pulmonar sunt la fel cu cele observate n HTP idiopatic.190 Manifestri clinice i investigaii Tabloul clinic al pacienilor cu hipertensiune portopulmonar poate fi identic cu cel al HTP idiopatic sau poate include semne i simptome ale bolii hepatice.185 Screening-ul ecocardiografic pentru detecia HTP la pacienii cu boli hepatice se impune n cazul pacienilor simptomatici i / sau cu indicaie de transplant hepatic. Cateterismul cardiac drept trebuie efectuat n toate cazurile cu presiune crescut n artera pulmonar pentru a clarifica modificrile hemodinamice subiacente i pentru a defini implicaiile terapeutice i prognostice. Din punct de vedere hemodinamic, prin comparaie cu pacienii cu HTP idiopatic, pacienii cu hipertensiune porto-pulmonar au debitul cardiac semnificativ mai mare, precum i rezistene vasculare sistemice i pulmonare semnificativ mai sczute.191 Diagnosticul hipertensiunii portale cu un cateter Swan Ganz la momentul cateterismului cardiac drept necesit determinarea gradientului ntre presiunea ntre vena hepatic libera i ocluzionat (sau gradientul presional venos hepatic) cu valori mai mari de 10 mmHg (normal < 5 mmHg).67 ntr-un studiu retrospectiv185, pacienii cu hipertensiune porto-pulmonar au avut o supravieuire mai bun dect pacienii cu HTP idiopatic, dei sunt nc dezbateri pe aceast tem.192 Tratament Tratamentul hipertensiunii pulmonare reprezint nc o provocare, nefiind nc ndeajuns studiat. Suplimentarea oxigenului ar trebui utilizat pentru meninerea saturaiei arteriale a oxigenului la peste 90%. Tratamentul diuretic este indicat pentru controlul suprancrcrii volumice, edemelor i ascitei. Tratamentul anticoagulant nu a fost atent studiat la aceast populaie i este probabil de evitat la pacienii cu disfuncie hepatic i trombocitopenie, precum i la pacienii cu risc crescut de sngerare prin varice gastro-esofagiene. n absena unui debit cardiac crescut i rezistenelor

vasculare pulmonare relativ joase, pacienilor cu HTP uoar-moderat ar trebui s li se testeze vasoreactivitatea acut n laboratorul de cateterism. Dac aceti pacieni demonstreaz un rspuns acut favorabil la vasodilatatoare trebuie luat n considerare introducerea cu atenie a tratamentului cu blocante ale canalelor de calciu. Beta-blocantele, utilizate de obicei n tratamentul hipertensiunii portale i pentru reducerea riscului de sngerare variceal, pot fi prost tolerate n cazurile cu HTP asociat, datorit efectului inotrop negativ asupra miocardului ventricului drept. Exist un numr mic de cazuri raportate privind utilizarea de epoprostenol i.v. pentru tratamentul hipertensiunii porto-pulmonare.188,193,194 Se pare c pacienii rspund la tratament ntr-o manier similar cu cei cu HTP idiopatic. Totui, sa raportat o inciden crescut a ascitei i splenomegaliei n timpul tratamentului.195 HTP semnificativ crete substanial riscul asociat transplantului hepatic, astfel c HTP reprezint o contraindicaie dac PAP medie este 35 mmHg i / sau RVP sunt 250 dynes.s.cm.196. Uneori este posibil reducerea valorilor PAP medie i RVP cu tratament agresiv, inclusiv utilizarea de epoprostenol, pentru acceptarea pe lista de transplant hepatic a unui pacient aflat la limit.192 n cazurile cu boal sever ce ar necesita transplant multiorgan, cum ar fi transplantul hepatic i pulmonar (sau cord-pulmon) riscul este considerat a fi foarte mare.198 La unii pacieni pare s se produc o ameliorare a HTP dup transplantul hepatic.199 Aceasta se poate ntampla la pacienii cu un debit cardiac relativ crescut pretransplant, care scade ulterior transplantului. La ali pacieni are loc agravarea HTP dup transplantul hepatic. Uneori aceasta se produce datorit ntreruperii epoprostenol i.v. post-transplant, care trebuie efectuat gradat, sub strict observaie. Datorit potenialei hepatotoxiciti, majoritatea experilor ar recomanda evitarea antagonitilor de endotelin, precum bosentan-ul, la aceast populaie. n ciuda unei serii de cazuri cu rezultate favorabile, raportul risc-beneficiu al antagonitilor receptorilor de endotelin trebuie atent evaluat la pacienii cu boal hepatic.

HTP asociat cu infecia HIV

Inciden HTP reprezint o complicaie rar, dar binecunoscut a infeciei HIV; peste 200 cazuri au fost raportate n literatur.19,200,201 Manifestrile cardiovasculare neinfecioase n infecia HIV, precum cardiomiopatia dilatativ, pericarditele lichidiene, endocardita trombotic nonbacterian, ateroscleroza accelerat i HTP sunt frecvent detectate, ca rezultat al creterii supravieuirii acestei categorii de bolnavi i profilaxiei mai bune contra infeciilor oportuniste202. ntr-un studiu mare caz-contol, 3349 pacienti infectai cu HIV au fost urmrii pe o perioada de 5,5

ani, demonstrndu-se o inciden cumulativ a HTP de 0,57%, cu inciden anual de 0,1%.203 Patogenez Mecanismele dezvoltrii HTP sunt necunoscute. Este ncriminat aciunea indirect a HIV asupra mesagerilor secundari, precum citokine204, factori de cretere204 sau ET-1205, datorit absenei ADN-ului viral n celulele endoteliale pulmonare.204,205 Aceast ipotez este susinut de prezena de celule inflamatorii perivasculare n HTP asociat HIV.207,208 n plus, poate fi invocat predispoziia genetic, deoarece aceast complicaie afecteaz o minoritate de pacieni infectai HIV. Absena mutaiei BMPR-2 la un subset de 30 pacieni testai, cu HTP asociat HIV, sugereaz c i ali factori de susceptibilitate sunt implicai.209 Manifestri clinice i investigaii HTP asociat HIV prezint similariti clinice, hemodinamice i histologice cu HTP idiopatic i nu are legtur cu calea de transmitere a HIV i gradul imunosupresiei210. Pacienii cu HIV pot fi de asemenea infectai cu virusul hepatic B sau C i o boal hepatic concomitent poate fi prezent. Screening-ul ecocardiografic pentru detecia pacienilor cu HTP este necesar la pacienii simptomatici. Este necesar, de asemenea, excluderea atent a altor cauze de HTP, cum ar fi bolile cordului stng sau boli pulmonare parenchimatoase. Cateterismul cardiac drept se recomand n toate cazurile cu HTP suspectat, pentru confirmarea diagnosticului, determinarea severitii i excluderea bolilor cordului stng. Mortalitatea pacienilor cu HTP asociat HIV este legat n principal de HTP i mai puin de complicaiile infeciei HIV.210 HTP este un predictor independent de mortalitate la aceti pacieni.203 Tratament La pacienii cu HTP asociat HIV, opiunile terapeutice sunt mai puin stabilite fa de alte forme de HTP. Anticoagularea oral este deseori contraindicat, datorit trombocitopeniei, lipsei complianei i potenialelor interaciuni medicamentoase ntre warfarin i medicaia HIV. Testele de vasoreactivitate i efectele benefice pe termen lung ale blocantelor canalelor de calciu nu au fost raportate la acest subgrup de pacieni. Un studiu deschis, fr lot de control, pe 6 pacieni cu HTP asociat HIV128 sugereaz c administrarea de epoprostenol n perfuzie endovenoas poate fi eficient n ameliorarea statusului hemodinamic i funcional, pn la 12 - 47 luni. Transplantul pulmonar nu se consider indicat la aceast populaie. Rolul terapiei antiretrovirale n managementul HTP asociat HIV rmne nc o necunoscut. Un efect benefic asupra hemodinamicii pulmonare a fost observat la pacienii tratai cu inhibitori ai revers transcriptazei.203 Un singur caz cu mbuntirea hemodinamicii pe termen lung sub acest tratament asociat cu ageni vasodilatatori a fost

recent publicat.211 Un studiu monocentric pe 82 pacieni209 a evideniat la analiza univariat c numrul celulelor CD4 ( > 212 celule/mm3), terapia antiretroviral combinat i utilizarea perfuziei cu epoprostenol s-au asociat cu mbuntirea supravieuirii. La analiza multivariat, doar numrul de limfocite CD 4 a reprezentat un predictor independent al supravieuirii, poate i datorit faptului c terapia antiretroviral i cea cu epoprostenol au fost relativ legate n populaia de studiu. Recent, rezultate favorabile clinice i hemodinamice au fost raportate privind utilizarea bosentan-ului ntr-o serie de 16 pacieni cu HTP asociat HIV.212 n concluzie, studii fr lot de control sugereaz c HTP sever, asociat infeciei HIV, poate rspunde favorabil la terapia antiretroviral, epoprostenol i posibil bosentan. Totui, epoprostenol-ul, antagonitii de receptori ai endotelinei i inhibitori de fosfodiesteraz-5 trebuie evaluate n trialuri randomizate caz-control.213

HTP asociat cu boli de esut conjunctiv

Inciden HTP este o binecunoscut complicaie a bolilor de esut conjunctiv, precum scleroza sistemic214, lupusul eritematos sistemic215, boala mixt de esut conjunctiv216 i, mai rar, n artrita reumatoid, dermatopolimiozit i sindrom Sjogreen primar217. La aceti pacieni, HTP poate apare n asociere cu fibroza interstiial sau ca rezultat al proliferrii vasculare, n absena unei boli semnificative de parenchim pulmonar sau hipoxie cronic. n plus, poate fi prezent HTP venoas din boala cordului stng. Este esenial determinarea mecanismului activ, ntruct tratamentul poate fi diferit n funcie de procesul implicat. Estimarea prevalenei HTP la pacienii cu boal mixt de esut conjunctiv este dificil datorit lipsei unor date epidemiologice consistente. Prevalena estimat a HTP la aceti pacieni este variabil, n funcie de definirea HTP, metoda utilizat pentru estimarea PAP si tendina de preocupare privind studiul populaiei.4 Scleroza sistemic (sclerodermia), i n special varianta sa restrns definit ca sindrom CREST (calcificri, boala Raynaud, dismotilitate esofagian, sclerodactilie i telangiectazii) reprezint principala boal de esut conjunctiv asociat cu HTP. Studiul HTP din registrul cu 722 pacieni cu scleroz sistemic, recent completat n UK, a evideniat o prevalen a HTP de aproximativ 12%.214 n alt serie de 930 pacieni cu scleroz sistemic, incidena cumulativ a fost de 13%.49 Totui ntr-o abordare la nivel populaional, prevalena HTP a fost de 2,6% n 3778 pacieni.218 n registrul NIH, printre 236 cazuri de HTP neexplicate, 18 erau asociate cu boli de esut conjunctiv (8%).48 n cteva centre de HTP, > 10%

din pacienii cu HTP sever aveau boal de esut conjunctiv, cel mai frecvent varianta CREST a sclerodermiei. Patogenez Modificrile histopatologice n HTP asociat cu boal de esut conjunctiv sunt n general similare cu cele din HTP idiopatic. Mai mult, toate modificrile patologice vasculare pulmonare au fost descrise la aceti pacieni, inclusiv boala pulmonar venoocluziv i hemangiomatoza capilar pulmonar. Mecanismele fiziopatologice ce conduc la apariia HTP la pacienii cu boal de esut conjunctiv sunt nc necunoscute. Ar putea fi implicat un vasospasm pulmonar, cunoscut sub numele de fenomen Raynaud pulmonar. Prezena anticorpilor antinucleari, factorului reumatoid, Ig G i fraciuni de complement depozitate n peretele vaselor pulmonare sugereaz rolul unui mecanism imunologic. Manifestri clinice i investigaii Comparativ cu pacienii cu HTP idiopatic, pacienii cu HTP asociat cu boal de esut conjunctiv sunt n principal femei, mai vrstnice, cu debit cardiac semnificativ mai sczut i tendin la supravieuire relativ mai mic. n registrul din UK, timpul mediu dintre diagnosticul sclerozei sistemice i HTP a fost de 14 ani, aceast patologie nregistrndu-se n jurul vrstei medii de 66 ani. Simptomele i tabloul clinic este foarte asemntor cu cel al HTP idiopatice, ocazional pacienii fiind identificai cu boal de esut conjunctiv prin teste screening imunologice. Tomografia computerizat de nalt rezoluie este cel mai util test de excludere privind prezena sau absena fibrozei semnificative. Mortalitatea este mai mare dect n HTP idiopatic (49% la 1 an la cei cu boal avansat), iar predictorii prognostici sunt aceeai ca la HTP idiopatic (PAP, rezistena arterial pulmonar i indexul cardiac). S-a sugerat c screening-ul ecocardiografic pentru detectarea HTP s se fac annual la pacienii asimptomatici cu sclerodermie49 i doar n prezena simptomatologiei la celelalte boli de esut conjunctiv. Screening-ul pacienilor asimptomatici nu este n totalitate aprobat, ntruct nu exist dovezi c tratamentele ar fi eficiente la acest subset de pacieni. n orice caz, detecia precoce a simptomatologiei legate de HTP trebuie prompt urmat de evaluarea complet ecocardiografic la orice pacient cu boal de esut conjunctiv. Ca i n alte forme de HTP, cateterismul cardiac drept este recomandat n toate cazurile de suspiciune de HTP, pentru confirmarea diagnosticului, determinarea severitii i excluderea bolii cordului stng. Tratament Tratamentul pacienilor cu HTP asociat cu boal de esut conjunctiv pare mai complex dect al HTP idiopatic. Terapia imunosupresiv pare eficient doar la o minoritate de pacieni, de obicei suferind de alte afeciuni dect sclerodermie.

Rata de vasoreactivitate acut i rspuns favorabil pe termen lung la tratamentul cu blocante ale canalelor de calciu sunt mai sczute n comparaie cu HTP idiopatic. Nici raportul riscbeneficiu al anticoagulantelor orale nu este bine cunoscut. Terapia cu epoprostenol n perfuzie endovenoas a determinat creterea capacitii de efort, ameliorarea simptomatologiei i hemodinamicii, ntr-un trial randomizat cu pacieni suferind de sclerodermie, pe o perioad de 3 luni.113 n acest studiu nu s-a evideniat creterea supravieuirii. Unele analize retrospective au artat c efectul epoprostenol i.v. asupra supravieuirii pare a fi mai bun la pacienii cu HTP idiopatic dect la cei cu sclerodermie.218,220 Administrarea subcutanat continu de treprostinil a fost evaluat la un subgrup de 90 pacieni cu HTP i boal de esut conjunctiv, inclusiv lupus eritematos sistemic, sclerodermie limitat i extins, boal mixt de esut conjunctiv, nrolai n cel mai mare trial randomizat caz-control asupra HTP. Dup 12 sptmni, s-a evideniat mbuntirea capacitii de efort, simptomatologiei i hemodinamicii. Reaciile adverse au constat din durere la locul injectrii i reaciile adverse obinuite ale prostaglandinelor.221 Un studiu dublu orb randomizat pe o perioad de 12 sptmni, incluznd un subgrup de 47 pacieni cu boal mixt de esut conjunctiv, a evideniat c bosentan-ul mbuntete semnificativ capacitatea de exerciiu comparativ cu placebo. Totui, dei efecte terapeutice similare s-au obinut la pacienii cu HTP idiopatic sau asociat sclerodermiei, bosentan-ul a mbuntit distana de mers la pacienii cu HTP idiopatic (+46 m la bosentan, versus 5 m la placebo), n timp ce n sclerodermie a prevenit deteriorarea distanei de mers (+ 3 m la bosentan, versus 40 m la placebo).144 n concluzie, pacienii cu HTP asociat cu boal de esut conjunctiv par s rspund mai slab la tratament i s aib o supravieuire mai sczut n comparaie cu HTP idiopatic.

Boala veno-ocluziv pulmonar (PVOD) i hemangiomatoza capilar pulmonar (PCH)

Inciden Att PVOD ct i PCH sunt condiii rare, dar implicate tot mai frecvent n etiologia HTP.220 Au fost raportate n literatur sub 200 cazuri de PVOD i PCH. Patogenez Aa cum a fost discutat la clasificarea clinic i seciunea de patogenez (vezi mai sus), PVOD i PCH prezint aspecte similare, n special n legtur cu modificrile parenchimului pulmonar, precum hemosideroza pulmonar, edemul interstiial i dilatarea limfaticelor, ca i cu fibroza intimei arteriale pulmonare i hipertrofia mediei.6

Interesante sunt rapoartele despre agregarea familial, att a PVOD, ct i a PCH.223 Mutaia BMPR2, gena asociat cu HTP familial i idiopatic a fost evideniat la un pacient cu PVOD224. Aceste date sugereaz c PVOD, PCH si HTP reprezint componente ale unei singure boli. Manifestri clinice i investigaii Tabloul clinic al acestor pacieni este deseori identic cu cel al pacienilor cu HTP idiopatic. Totui, examenul fizic poate evidenia date ce sugereaz alt diagnostic dect HTP idiopatic, cum ar fi hipocratismul digitalic i / sau raluri bazale la auscultaie. Cazurile raportate arat c PVOD/PCH se asociaz cu hipoxemie mai sever i reducerea capacitii de difuziune a monooxidului de carbon, n timp ce msurtorile spirometrice i volumice sunt, n general, n limite normale. Scderea semnificativ a capacitii de difuziune a CO este des ntlnit i poate fi explicat prin edemul interstiial cronic secundar obstruciei venoase pulmonare. Datele hemodinamice sunt similare ntre PVOD/PCH i HTP idiopatic, dei, la unii pacieni, hipoxemia este mult mai mare proporional cu HTP i disfuncia cordului drept. Interesant este c PWP este deseori normal, n ciuda implicrii patului vascular postcapilar. ntr-adevar, modificrile patologice apar de obicei la nivelul venulelor, deseori fr implicarea venelor mari. Coloana static de snge produs n timpul msurrii PWP este neafectat de modificrile venelor pulmonare mici, atta timp ct conexiunea se menine cu venele pulmonare mari, neafectate, acolo unde presiunea va fi msurat n ocluzia segmentului arterial. Datele radiologice pot fi foarte utile n detectarea PVOD/PCH.62,225-227 Prezena liniilor Kerley B, a lichidului pleural i neregularitii segmentare pe radiografia toracic standard pot sugera diagnosticul. La tomografia computerizat se evideniaz modificri caracteristice. Cele mai frecvent raportate sunt un pattern nodular centrolobular de opaciti n sticl mat , ngroarea liniilor septale, lichid pericardic i adenopatie mediastinal. Aceste anomalii se coreleaz puternic cu dezvoltarea edemului pulmonar la perfuzia endovenoas cu epoprostenol ; opacitile n sticl mata (GGO) sunt semnificativ mai multe dect n HTP idiopatic (p = 0,03). n PVOD / PCH, GGO sunt frecvente, cu o dispoziie aleatorie. Profilul morfologic al GGO este, de asemenea, important. Distribuia centrolobular este mai frecvent n PVOD / PCH (p = 0,03). Distribuia panlobular (regiuni de atenuare pulmonar cu margini relativ bine definite) a fost observat n 2 grupuri i nu are valoare semnificativ. Liniile interstitiale subpleurale (p < 0,0001) i adenopatiile (p < 0,0001) sunt, de asemenea, semnificativ mai frecvente n PVOD / PCH dect n HTP idiopatic. Asocierea acestor 3 caracteristici este foarte specific pentru PVOD ( specificitate 100%), cu sensibilitate de 66%. De aceea, pe tomografia computerizat toracic, asocierea de GGO (n special cu distribuie

centrolobular), liniile interstiiale i adenopatiile indic PVOD / PCH, la pacienii care prezint HTP. Asemenea modificri radiologice trebuie s impun atenie n iniierea terapiei vasodilatatoare. Alt metod investigaional pentru diagnosticul PVOD este bronhoscopia cu lavaj bronho-alveolar. n comparaie cu HTP idiopatic, PVOD / PCH a fost caracterizat prin nivelul semnificativ mai crescut al numrului de celule n lavajul bronho-alveolar. Totui, procentul de macrofage, limfocite i neutrofile este similar. Cum PVOD / PCH afecteaz vascularizaia postcapilar, se asociaz cu hemoragia alveolar acut i macrofage ncrcate cu hemosiderin. ntr-o serie recent, procentul de macrofage ncrcate cu hemosiderin a fost mai mare n POVD dect n HTP idiopatic (54 37%, versus 3 6%, p=0,0006). Scorul Golde a fost mult crescut n PVOD (109 97, versus 4 10, p = 0,0004). n concluzie, asocierea ntre HTP, numrul crescut de macrofage bronho-alveolare ncrcate cu hemosiderin i infiltrat interstiial pulmonar este foarte sugestiv pentru diagnosticul de PVOD / PCH. Tratament n noua clasificare clinic, PVOD i PCH sunt incluse n categoria numit HTP asociat cu afectare semnificativ venoas sau capilar. Acest subgrup necesit probabil management similar cu alte subgrupuri de HTP. Totui, prognosticul pare s fie mai prost, cu deteriorare mai rapid. n plus, vasodilatatoarele, i n special epoprostenol-ul trebuie utilizate cu mare precauie, datorit riscului crescut de edem pulmonar.229,230 Totui, exist rapoarte privind ameliorarea clinic semnificativ la pacienii tratai cu aceast medicaie. Nu exist date privind utilizarea noilor terapii medicale, precum ERA n tratamentul PVOD / PCH. Utilizarea oricrei terapii medicale la aceti pacieni trebuie efectuat doar n centre cu experien mare n diagnosticul i managementul pacienilor cu HTP, iar pacienii trebuie avertizai asupra riscului nainte de iniierea tratamentului. Septostomia atrial poate fi luat n considerare, dar este limitat de hipoxemie, mult mai frecvent n PVOD / PCH dect n alte clase de HTP. Singura terapie curativ este transplantul pulmonar, i la fel ca la HTP idiopatic, nu exist date privind recurena bolii dup transplant. Prescurtri BAS : septostomie atrial cu balon BCC : blocante ale canalelor de calciu BMPR2: receptorul proteinei morfogenetice osoase cGMP: guanozin monofosfat ciclic CPET : estul de efort cardiopulmonar CT: tomografie computerizat CTEPH : HTP tromboembolic cronic EMEA : European Agency for the Evaluation of Medicinal Products ESC : Societatea European de Cardiologie ET-1 : endotelina-1

FDA : Food and Drug Administration HIV: virusul imunodeficienei umane HTP: hipertensiune pulmonar HTPI: hipertensiune pulmonar arterial idiopatic IEC: inhibitor al enzimei de conversie NO : oxid nitric NYHA: New York Heart Association OMS: Organizaia Mondial a Sntii PAD : presiunea n atriul drept PAPm: presiunea arterial pulmonar medie PAPs: presiunea arteriala pulmonar sistolic PCB : presiunea capilar blocat PCH: hemangiomatoza capilar pulmonar PDE5: fosfodiesteraza 5 PSVD : presiunea sistolic n ventriculul drept PVOD: boala pulmonar veno-ocluziv RVP: rezistene vasculare pulmonare TTE: ecocardiografie transesofagian TxA2 : tromboxan A2 V/Q: ventilaie/perfuzie VO2 : consumul de O2

Bibliografie
1. Simonneau G, Galie N, Rubin L et al. Clinical classification of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:S512. 2. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres 5M et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991 ;115:3439. 3. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N En$l J Med 1997;336:111-7. 4. Galie N, Manes A, Uguccioni L et al. Primary pulmonary hypertension: insights into pathogenesis from epidemiology. Chest 1998; 114 (3 Suppl):1845-94S. 5. Pietra GG, Edwards WD, Kay JM et al. Histopathology of primary pulmonary hypertension. A qualitative and quantitative study of pulmonary blood vessels from 58 patients in the National Heart, Lung, and Blood Institute, Primary Pulmonary Hypertension Registry [see comments]. Circulation 1989;80:1198-206. 6. Pietra GG, Capron F, Stewart S, et al. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. 2004:S2532. 7. Humbert M, Morrell N, Archer S et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:S13-24. 8. Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW et al. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. The International PPH Consortium. Nat Genet 2000;26:81-4. 9. Deng Z, Morse JH, Slager SL et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-ll gene. Am J Hum Genetr 2000;67:737-44. 10. Budhiraja R, Tuder RM, Hassoun PM. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Circulation 2004;109:15965. 11. Barst R, McGoon M, Torbicki A et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:S40-7. 12. Hoeper M, Oudiz R, Peacock A et al. End-points and clinical trial designs in pulmonary arterial hypertension: clinical and regulatory perspectives. J Am Coll Cardiol 2004;43:S48-55. 13. Galie N, Manes A, Branzi A. Prostanoids for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Med 2003;2:123-37. 14. Galie N, Manes A, Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Res 2004;61:227-37.

15. Sastry BKS, Narasimhan C, Reddy NK et al. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension* 1: A randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. J Am College Cardiol 2004;43:1149-53. 16. Committee for Practice Guidelines (CPG|of the European Society of Cardiology. Recommendations for Task Force Creation and Report Production A document for Task Force members and expert panels responsible for the creation and production of Guidelines and Expert Consensus Documents Committee for Practice Guidelines (CPG) of the European Society of Cardiology; 2003. http:// www.escardio.org. 17. Hatano S, Strasser T. World Health Organization 1975 primarypulmonary hypertension. Geneva: WHO; 1975. 18. Fishman AP. Primary pulmonary arterial hypertension: a look back. J Am Coll Cardiol 2004;43:S2-4. 19. Humbert M, Nunes H, Sitbon 0 et al. Risk factors for pulmonary arterial hypertension. Clin Chest Med 2001;22:459-75. 20. Hoeper MM, Niedermeyer J, Hoffmeyer F et al. Pulmonary hyper tension after splenectomy?. Ann Intern Med 1999;13O:5O6-9. 21. Castro O, Hoque M, Brown BD. Pulmonary hypertension in sickle cell disease: cardiac catheterization results and survival. Blood 2003;101:1257-61. 22. Atichartakarn V, Likittanasombat K, Chuncharunee S et al. Pul monary arterial hypertension in previously splenectomized patients with beta-thalassemic disorders. Int J Hematol 2003;78:13945. 23. Dingli D, Utz JP, KrowkaMJet al. Unexplained pulmonary hypertension in chronic myeloproliferative disorders. Chest 2001; 120:8018. 24. Humbert M, Labrune P, Simonneau G et al. Pulmonary arterial hypertension and type I glycogen storage disease: the serotonin hypothesis. Eur Respir J 2002;20:59-65. 25. Dawson A, Elias DJ, Rubenson D et al. Pulmonary hypertension developing after alglucerase therapy in two patients with type 1 Gaucher disease complicated by the hepatopulmonary syndrome. Ann Intern Med 1996; 125:901-4. 26. Trembath RC, Thomson JR, Machado RDet al. Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hered itary hemorrhagic telangiectasia. N En$l J Med 2001 ;345:325-34. 27. Daliento L, Somerville J, Presbitero Pet al. Eisenmenger syndrome. Factors relating to deterioration and death. Eur Heart J 1998;19:1845-55. 28. Besterman E. Atrial septal defects with pulmonary hypertension. Br Heart J 1961;23:587-98. 29. Hoffman JE, Rudolph AM. The natural history of ventricular septal defects in infancy. Am J Cardiol 1985; 16:634-53. 30. Steele P, Fuster V, Cohen M et al. Isolated atrial septal defect with pulmonary vascular obstructive disease: long-term follow-up and prediction of outcome after surgical correction. Circulation 1987;76:1037-42. 31. Vogel M, Berger F, Kramer A et al. Incidence of secondary pulmonary hypertension in adults with atrial septal or sinus venosus defects. Heart 1999;82:30-3. 32. Kidd L, Driscotl D, Gersony W et al. Second natural history study of congenital heart defects. Results of treatment of patients with ventricular septal defects. Circulation 1993;87:138-51. 33. Neumayer U, Stone S, Somerville J. Small ventricular septal defects in adults. Eur Heart J 1988;19:1573-82. 34. Wood P. Primary pulmonary hypertension, with special reference to the vasoconstrictive factor. Br Heart J 1958;20:557-65. 35. Yuan JX, Aldinger AM, Juhaszova M et al. Dysfunctional voltage-gated K+ channels in pulmonary artery smooth muscle cells of patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 1998;98:1400-6. 36. Petkov V, Mosgoeller W, Ziesche R et al. Vasoactive intestinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension. J Clin Invest 2003; 111:1339-46. 37. Cowan KN, Heilbut A, Humpl T et al. Complete reversal of fatal pulmonary hypertension in rats by a serine elastase inhibitor. Nat Med 2000;6:698-702. 38. Du L, Sullivan CC, Chu D et al. Signaling molecules in nonfamilial pulmonary hypertension. N Engl J Med 2O03;348:50O-9.

39. Dorfmuller P, Perros F, Balabanian K et al. Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2003;22:35863. 40. Eddahibi S, Humbert M, Fadel E et al. Serotonin transporter overexpression is responsible for pulmonary artery smooth muscle hyperplasia in primary pulmonary hypertension. J Clin Invest 2001;108:1141-50. 41. Friedman R, Mears JG, Barst RJ. Continuous infusion of prostacyclin normalizes plasma markers of endothelial cell injury and platelet aggregation in primary pulmonary hypertension. Circulation 1997;96:2782-4. 42. Eisenberg PR, Lucore C, Kaufman L et al. Fibrinopeptide levels indicative of pulmonary vascular thrombosis in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 1990;82: 841-847. 43. Christman BW, McPherson CD, Newman JH et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension [see comments]. N Engl J Med 1992;327:70-5. 44. Thomson JR, Trembath RC. Primary pulmonary hypertension: the pressure rises for a gene. J Clin Pathol 2000;53:899-903. 45. Tsukada T, Yokoyama K, Arai T et al. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans. Biochem Biophys Res Commun 1998;245:190-3. 46. Pearson DL, Dawling S, Walsh WF et al. Neonatal pulmonary hypertension urea-cycle intermediates, nitric oxide production, and carbamoyl-phosphate synthetase function. N Engl J Med 2001;344:1832-8. 47. Chaouat A, Coulet F, Favre C et al. Endoglin germline mutation in a patient with hereditary hemorrhagic telangiectasia and dexfenfluramine-associated pulmonary arterial hypertension. Thorax 2004;59:446-8. 48. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216-23. 49. WacGregor AJ, Canavan R, Knight C et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: risk factors for progression and consequences for survival. Rheumatology (Oxford) 2001;4O:4539. 50. Ahearn GS, Tapson VF, Rebeiz A et al. Electrocardiography to define clinical status in primary pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension secondary to collagen vascular disease. Chest 2002; 122:524-7. 51. Ommen 5R, Nishimura RA, Hurrell DG et al. Assessment of right atrial pressure with 2-dimensional and Doppler echocardiography: a simultaneous catheterization and echocardiographic study. Mayo ClinProc 2000;75:24-9. 52. Borgeson DD, Seward JB, Miller Jr FA et al. Frequency of Doppler measurable pulmonary artery pressures. J Am Soc Echocardiogr 1996;9:832-7. 53. Denton CP, Cailes JB, Phillis GD et. al comparison of doppler echocardiography and right heart catheterization to assess pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1997;36:239-43. 54. Vachiery JL, Brimioulle S, Crasset V et al. False-positive diagnosis of pulmonary hypertension by Doppler echocardiography. Eur Respir J 1998; 12:1476-8. 55. McQuillan BM, Picard MH, Leavitt M et al. Clinical correlates and reference intervals for pulmonary artery systolic pressure among echocardiographically normal subjects. Circulation 2001; 104:2797-802. 56. Mukerjee D, St George D, Knight C et al. Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Rheumatology 2004;43:4616. 57. Hinderliter AL, Willis PW, Barst RJ et al. Effects of long-term infusion of prostacyclin (epoprostenol) on echocardiographic measures of right ventricular structure and function in primary pulmonary hypertension. Primary Pulmonary Hypertension Study Group [see comments]. Circulation 1997;95:1479-86. 58. Galie N, Hinderliter AL, Torbicki A et al. Effects of the oral endothelin-receptor antagonist bosentan on echocardiographic and doppler measures in patients with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003;41:1380-6. 59. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic

60.

61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68.

69.

70. 71. 72. 73.

74. 75.

76.

77. 78.

79. 80.

81.

82.

obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1256-76. Kazerooni EA, Martinez FJ, Flint A et al. Thin-section CT obtained at 10-mm increments versus limited three-level thinsection CT for idiopathic pulmonary fibrosis: correlation with pathologic scoring. AJR Am J Roent$enol 1997;169:977-83. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. New England J Med 2001;345:1465-72. Resten A, Maitre S, Capron F et al. Pulmonary hypertension: CT findings in pulmonary veno-occlusive disease. J Radiol 2003;84:1739-45. Ley S, Kreitner KF, Fink C et al. Assessment of pulmonary hypertension by CT and MR imaging. Eur Radiol 2004;14:359-68. Dartevelle P, Fadei E, Mussot S et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. fur Respir J 2004;23:63748. Rich S, Kieras K, Groves B et al. Antinuclear antibodies in primary pulmonary hypertension. J Am Coli Cardiol 1986;8:130711. Albrecht T, Blomley MJ, Cosgrove DO et al. Non-invasive diagnosis of hepatic cirrhosis by transit-time analysis of an ultrasound contrast agent. Lancet 1999;353:1579-83. Naeije R. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension. Swiss Medical Weekly 2OO3;133:163-9. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T et al. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487-92. Wensel R, Opitz CF, Anker SD et al. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing. Circulation 2OO2;1O6:31924. Galie N, Manes A, Branzi A. The new clinical trials on pharmacological treatment in pulmonary arterial hypertension. fur Respir J 2002;20:1037-49. Peacock A, Naeije R, Galie N et al. End-points for clinical trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2004;23:94753. Guyatt GH, Sullivan MJ, Thompson PJ et al. The 6-minute walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic failure. Can MedAssoc J 1985;132:919-23. Paciocco G, Martinez F, Bossone E et al. Oxygen desaturation on the six-minute walk test and mortality in untreated primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001; 17:647 52. Barst RJ, McGoon M, Mc Laughlin W et al. Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coli Cardiol 2003;41:2115-25. Barst RJ, Langleben D, Frost A et al. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:441-7. Sandoval J, Gaspar J, Pulido T et al. Graded balloon dilation atrial septostomy in severe primary pulmonary hypertension. A therapeutic alternative for patients nonresponsive for vasodilatator treatement. J Am Coli Cardiol 1998;32:297-304. McLaughlin W, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation 2002; 106:1477-82. McLaughlin V, Sitbon O, Rubin L et al. The effect of first-line Bosentan on survival of patients with primary pulmonary hyperten sion. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:A442. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension [see comments]. N Engl J Med 1992;327:76-81. Sitbon O, Humbert M, Jagot JL et al. Inhaled nitric oxide as a screening agent for safely identifying responders to oral calcium-channel blockers in primary pulmonary hypertension. fur Respir J 1998;12:265-70. Sitbon O, Humbert M, loos V et al. Who benefits from longterm calcium-channel blocker therapy in primary pulmonary hyperten sion?. Am J Resp Crit Care Med 2003; 167. Weir EK, Rubin LJ, Ayres SM et al. The acute administration of vasodilators in primary pulmonary

hypertension. Experience from the National Institutes of Health Registry on Primary Pulmonary Hypertension. Am Rev Respir Dis 1989;140:1623-30. 83. Galie N, Ussia G, Passarelli P et al. Role of pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995;75:55A-62A. 84. McLaughlin W, Genthner DE, Panella MM et al. Reduction in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol (prostacydin) therapy in primary pulmonary hypertension [see comments]. N En$l J Med 1998;338:2737. 85. Galie N, Seeger W, Naeije R et al. Comparative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coli Cardiol 2004;43:S81-8. 86. Nootens M, Kaufman E, Rich S. Short-term effectiveness of nifedipine in secondary pulmonary hypertension. 1993:1476. 87. Sitbon O, Humbert M, Nunes H et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coli Cardiol 2002;4O:780-8. 88. Eysmann SB, Palevsky HI, Reichek N et al. Two-dimensional and Doppler-echocardiographic and cardiac catheterization correlates of survival in primary pulmonary hypertension. Circulation 1989;80:353-60. 89. Raymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coli Cardiol Z002;39:1214-9. 90. Tei C, Dujardin K5, Hodge DO et al. Doppler echocardiographic index for assessment of global right ventricular function [see comments]. J Am Soc Echocardiogr 1996;9:83847. 91. Yeo TC, Dujardin KS, Tei C et al. Value of a Doppler-derived index combining systolic and diastolic time intervals in predicting outcome in primary pulmonary hypertension. Am J Cardio! 1998;81:1157-61. 92. Raffy O, Azarian R, Brenot F et al. Clinical significance of the pulmonary vasodilator response during short-term infusion of prostacyclin in primary pulmonary hypertension. Circulation 1996; 93:484-8. 93. Voelkel MA, Wynne KM, Badesch DB et al. Hyperuricemia in severe pulmonary hypertension. Chest 2000;117:1924. 94. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102:86570. 95. Nootens M, Kaufmann E, Rector T et al. Neurohormonal activation in patients with right ventricular failure from pulmonary hypertension: relation to hemodynamic variables and endothelin levels. J Am Coli Cardiol 1995;26:1581-5. 96. RubensC, Ewert R, HalankMet al. Bigendothelin-1 and endothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension. Chest 2001; 120:1562-9. 97. Torbicki A, Kurzyna M, Kuca P et al. Detectable serum cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2003;108:844-8. 98. Galie N. Do we need controlled clinical trials in pulmonary arterial hypertension? Eur Respir J 2001;17:1-3. 99. Badesch BD, Abman 5H, Ahearn GS et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension. ACCP EvidenceBased Guidelines for Clinical Practice. Chest 2004; 126:355625. 100. Manes A, Galie N, Branzi A. Women and pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J(Monograph) 2003;8:21927. 101. Nelson DM, Main E, Crafford W et al. Peripartum heart failure due to primary pulmonary hypertension. Obstet Gynecol 1983;62:58s-63s. 102. Weiss BM, Zemp L, Seifert B et al. Outcome of pulmonary vascular disease in pregnancy: a systematic overview from 1978 through 1996. J Am Coli Cardiol 1998;31:1650-7. 103. Nootens M, Rich 5. Successful management of labor and delivery in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1993;71:11245. 104. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2003;24:76181.

105. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F et al. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group [see comments]. N Engl J Med 1996;335:609-16. 106. Deanfield J, Thaulow E, Warnes C et al. Management of grown up congenital heart disease. Eur Heart J 2003;24:1035-84. 107. Sanguinetti M, Galie N, Magelli C et al. Precapillary pulmonary hypertension: effect of Captopril. C Ital Cardiol 1982;12:436-41. 108. Girgis A, Sanson-Fisher RW. Breaking bad news: consensus guide lines for medical practitioners. J Clin Oncol 1995;13:2449-56. 109. Stewart M, Davidson K, Meade D et al. Group support for couples coping with a cardiac condition. J Adv Nurs 2OO1;33:190-9. 110. Moser KM, Fedullo PF, Finkbeiner WE et al. Do patients with primary pulmonary hypertension develop extensive central thrombi?. Circulation 1995;91:741-5. 111. Fuster V, Steele PM, Edwards WD et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984; 70:580-7. 112. Frank H, Mlczoch J, Huber K et al. The effect of anticoagulant therapy in primary and anorectic drug-induced pulmonary hypertension. Chest 1997;112:714-21. 113. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial [see commentsl. Ann Intern Med 7000:132:475 34. 114. Sandovat J, Aguirre JS, Pulido T et al. Nocturnal oxygen therapy in patients with the eisenmenger syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1682-7. 115. Rich 5, Seidlitz M, Dodin E et al. The short-term effects of digoxin in patients with right ventricular dysfunction from pulmonary hypertension. Chest 1998; 114:787-92. 116. Naeije R, Vachiery F. Medical treatment of pulmonary hypertension. Clin Chest Med 2004;22:517-27. 117. Rich S, Brundage BH. High-dose calcium channel-blocking therapy for primary pulmonary hypertension: evidence for long-term reduction in pulmonary arterial pressure and regression of right ventricular hypertrophy. Circulation 1987;76:13541. 118. Barst RJ, Maislin G, Fishman AP. Vasodilator therapy for primary pulmonary hypertension in children. Circulation 1999;99:1197-208. 119. Rich 5, Kaufmann E. High dose titration of calcium channel blocking agents for primary pulmonary hypertension: guidelines for short-term drug testing. J Am Coli Cardiol 1991;18:1323-7. 120. Jones DA, Benjamin CW, Linseman DA. Activation of thromboxane and prostacyclin receptors elicits opposing effects on vascular smooth muscle cell growth and mitogen-activated protein kinase signaling cascades. Mol Pharmacol 1995;48:890-6. 121. Barst RJ, Rubin U, Long WA et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with convenional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group [see comments]. N Engl J Med 1996;334:296-302. 122. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized trial. Ann Intern Med 1990;112:485-91. 123. Robbins IM, Gaine SP, Schilz R et al. Epoprostenol for treatment of pulmonary hypertension in patients with systemic lupus erythematosus [see comments]. Chest 2000;117:14-8. 124. McLaughlin W, Genthner DE, Panella MM et al. Compassionate use of continuous prostacyclin in the management of secondary pulmonary hypertension: a case series [see comments]. Ann Intern Med1999;130:740-3. 125. Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Long-term prostacyclin for pulmonary hypertension with associated congenital heart defects. Circulation 1999;99:1858-65. 126. Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS et al. Continuous intravenous infusion of epoprostenol for the treatment of portopulmonary hypertension. Transplantation 1997;63:6046. 127. Bakst AE, Gaine SP, Rubin LJ. Continuous intravenous epoprostenol therapy for pulmonary hypertension in

Gaucher's disease. Chest 1999; 116:1127-9. 128. AguilarRV, Farber HW. Epoprostenol (prostacyclin) therapy in HIV- associated pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1846-50. 129. Higenbottam T, Butt AY, McMahon A et al. Long-term intravenous prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatment of severe pulmonary hypertension. Heart 1998;8O:1515. 130. Simonneau G, Barst RJ, Galie N et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:800-4. 131. McLaughlin W, Gaine SP, Barst RJ et al. Efficacy and safety of treprostinil: an epoprostenol analog for primary pulmonary hyper tension. J Cardiovasc Pharmacol 2003;41:293-9. 132. Vachiery JL, Hill N, Zwicke D et al. Transitioning from i.v. epoprostenol to subcutaneous treprostinil in pulmonary arterial hypertension. Chest 2002;121:1561-5. 133. Galie N, Humbert M, Vachiery JL et al. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomised, double-blind placebo-controlled trial. J Am Coli Cardiol 2002;39:1496502. 134. Hoeper MM, Olschewski H, Ghofrani HA et al. A comparison of the acute hemodynamic effects of inhaled nitric oxide and aerosolized iloprost in primary pulmonary hypertension. German PPH study group. J Am Coti Cardiol 2O00;35:17682. 135. Olschewski H, Simonneau G, Galie N et al. Inhaled Iloprost in severe Dulmonarv hVDertension. N Envl J Med 2002:347:322-9. 136. Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S et al. Long-term treatment of primary pulmonary hypeitension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med 2000;342:1866-70. 137. Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D et al. Inhaled prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to lung 160. fbrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:600-7. 138. Higenbottam TW, Butt AY, Dinh-Xaun AT et al. Treatment of pulmonary hypertension with the continuous infusion of a prostacyclin analogue, iloprost. Heart 1998;79:175-9. 139. Ewert R, Opitz C, Wensel R et al. Iloprost as inhalational and intravenous long-term treatment of patients with primary pulmonay hypertension. Register of the Berlin Study Group for Pulmonary Hypertension. Z Kardiol 2000;89:987-99. 140. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P et al. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease?.Ann Intern Med 1991 ;114:464-9. 141. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J 164. Med 1993;328:1732-9. 142. Clozel M, Breu V, Gray GA et al. In vivo pharmacology of Ro 46-2005, the first synthetic nonpeptide endothelin receptor antagonist: implications for endothelin physiology. J Cardiovasc Pharmacol 1993;22:S377-9:S377-S379. 143. Channick R, Badesch DB, Tapson VF et al. Effects of the dual endothelin receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a placebo-controlled study. J Heart Lung Transplant 2OO1;2O:262-3. 144. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ et al. Bosentan therapy for putmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;346:896-903. 145. Fattinger K, Funk C, Pantze M et al. The endothelin antagonist bosentan inhibits the canalicular bile salt export pump: A potenial mechanism for hepatic adverse reactions. Clin Pharmacol Therapeutics 2001;69:223-31. 146. Sitbon O, Badesch DB, Channick RN et al. Effects of the dual endothelin receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a 1-year follow-up study. Chest 2003; 124:247-54. 147. Kim NS, Channick R, Rubin LJ. Successful withdrawal of chronic epoprostenol therapy for pulmonary arterial hypertension. Chest 2003;124:1612-5. 148. Barst RJ, Ivy D, Dingemanse J et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther

2003;73:372-82. 149. Barst RJ, Rich S, Widlitz A et al. Clinical efficacy of sitaxsentan, an endothelin-A receptor antagonist, in patients with 173. pulmonary arterial hypertension: open-label pilot study. Chest 2002;121:1860-8. 150. Rubin LJ, Galie N, Badesch BD, et al. Ambrisentan improves exercise capacity and clinical measures in pulmonary arterial hypertension (PAH). Am J Crit Care Med 2004:169.A210. 151. Corbin JD, Francis SH. Cyclic GMP phosphodiesterase-5: target of sildenafll. J Biol Chem 1999;274:13729-32. 175. 152. Manes A, Tantini B, Galie N et al. Effects of sildenafil on growth and viability of cultured human pulmonary artery smooth muscle cells. J Am Coli Cardiol 2003;41:223A. 153. Polson JB, Strada SJ. Cyclic nucleotide phosphodiesterases and vascular smooth muscle. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996;36: 403-427. 154. Cohen AH, Hanson K, Morris K et al. Inhibition of cyclic 3/-5/-guanosine monophosphate-specific phosphodiesterase selectively vasodilates the pulmonary circulation in chronically hypoxic rats. J Clin Invest 1996;97:172-9. 155. Hanson KA, Burns F, Rybalkin SD et al. Developmental changes in lung cGMP phosphodiesterase-5 activity, protein, and message. Am. J Respir Crit Care Med 1998;158:279-88. 156. Hanson KA, 2iegler JW, Rybalkin SD et al. Chronic pulmonary hypertension increases fetal lung cGMP phosphodiesterase activity. Am J Physiol 1998;275:L931-41. 157. Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis MA. Sildenafil in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 2000;343:1342. 158. Bhatia S, Frantz RP, Severson CJ et al. Immediate and longterm hemodynamic and clinical effects of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension receiving vasodilator therapy. Mayo Clin Proc 2003; 78 1207-13 159. Michelakis ED, Tymchak W, Noga M et al. Long-term treatment with oral sildenafil is safe and improves funcional capacity and hemo-dynamics in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2003;108:2066-9. 160. Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F et al. Sildenafil for longterm treatment of nonoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2O03;167:1139-41. 161. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:895-900. 162. Ghofrani A, for the Sildenafil 1140 Study Group. Efficacy and safety of sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension: results of a multinaional, randomized, double-blind, placebo-controlled trial; American College of Chest Physicians, 2004. 163. Humbert M, Barst R, Robbins I et al. Combination of Epoprosterol and Bosentan in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004;24:353-9. 164. Hoeper M, Taha N, Bekjarova A et al. Bosentan treatment in patients with primary pulmonary hypertension receiving non-parenteral prostanoids. Eur Respir J 2003;3304. 165. Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT et al. Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Co(( Cardiol 2003;42:158-64. 166. Austen WG, Morrow AG, Berry WB. Experimental studies of the surgical treatment of primary pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 1964;48:448-55. 167. Rozkovec A, Montanes P, Oakley CM. Factors that influence the outcome of primary pulmonary hypertension. Br Heart J 1986;55:449-58. 168. Sandoval J, Rothman A, Pulido T. Atrial septostomy for pulmonary hypertension. Clin Chest Med 2001 ;22:547-60. 169. Klepetko W, Mayer E, Sandoval J et al. Interventional and surgical modalities of treatment for pulmonary arterial hypertension. J Am Coli Cardiol 2004;43:S73-80. 170. Hertz Ml, Taylor DO, Trulock EP et al. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Nine-teenth Official Report 2002. J Heart Lung Transplant 2O02;21:950-7O. 171. Long W. Persistent pulmonary hypertension of the newborn syndrome. In: Long WA, editor. Fetal and neonatal cardiol-ogy. Philadelphia: WB Saunders; 1989. p. 627-55. 172. Weigel TJ, Hageman JR. National survey of diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the

181.

newborn. J Perinatol 1990;10:369-75. 173. Clark RH, Kueser TJ, Walker MW et al. Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Clinical Inhaled Nitric Oxide Research Group. N Engl J Med 2000;342:469-74. 174. Walsh MC, Stork EK. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. Raional therapy based on pathophysiology. Clin Perinatol 2001;28:609-27.. vii. 175. Sandoval J, Bauerle O, Gomez A et al. Primary pulmonary hypertension in children: clinical characterization and survival. J Am Coli Cardiol 1995;25:466-74. 176. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Lancet 1998;352:719-25.. [published erratum appears in Lancet 1999 Jan 2;353(9146):74]. 177. Barst R, Ivy D, Widlitz AC et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther 2003;73:372-82. 178. Abrams D, Schulze-Neick I, Magee AG. Sildenafil as a selective pulmonary vasodilator in childhood primary pulmonary hypertension. Heart 2000;84:E4. 179. Vongpatanasin W, Brickner ME, Hillis LD et al. The Eisenmenger syndrome in adults. Ann Intern Med 1998;128:745-55. 180. Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW et al. Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension or Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant 1996; 15:100-5. 181. Berman EB, Barst RJ. Eisenmenger's syndrome: current management. Proj Cardiovasc Dis 2002;45:129-38. 183. Sandoval J, Aguirre JS, Pulido T et al. Nocturnal oxygen therapy in patients with the Eisenmenger syndrome. Am J Respir Crit Care Med BricknerME, Hillis LD, Lange RA. Congenital heart disease in adults. Second of two parts. N En$l J Med 2000;342:334-42..[published erratum appears in N Engl J Med 2000 Mar 30;342(13):988]. 184. Hadengue A, Benhayoun MK, Lebrec D et al. Pulmonary hypertension complicating portal hypertension: prevalence and relation to splanchnic hemodynamics. Gastroenterology 1991 ;100: 520528. 185. Herve P, Lebrec D, Brenot F et al. Pulmonary vascular disorders in portal hypertension. Eur Respir J 1998; 11:1153 66. 186. Hoeper MM, Krowka MJ, Strassburg CP. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome. Lancet 2004;363:14618. 187. McDonnell PJ, Toye PA, Hutchins GM. Primary pulmonary hypertension and cirrhosis: are they related. Am Rev Respir Dis 1983;127:437-41. 188. The International Primary Pulmonary Hypertension Study (IPPHS). Chest 1994;105:375-415. 189. Lebrec D, Capron JP, Dhumeaux D et al. Pulmonary hypertension complicating portal hypertension. Am Rev Respir Dis 1979;120:849-56. 190. RuttnerJR, Bartschi JP, Niedermann R et al. Plexogenic pulmonary arteriopathy and liver cirrhosis. Thorax 1980;35:1336. 191. Kuo PC, Plotkin JS, Johnson LB et al. Distinctive clinical features of portopulmonary hypertension [see comments]. Chest 1997,112:980-6. 192. Robalino BD, Moodie DS. Association between primary pulmonary hypertension and portal hypertension: analysis of its pathophysiology and clinical, laboratory and hemodynamic manifestations. J Am Coli Cardiol 1991;17:492-8. 193. Plotkin JS, Kuo PC, Rubin LJ et al. Successful use of chronic epoprostenol as a bridge to liver transplantation in severe porto pulmonary hypertension. Transplantation 1998;65:4579. 194. Krowka MJ, Frantz RP, McGoon MD et al. Improvement in pulmonary hemodynamics during intravenous epoprostenol (prostacyclin): A study of 15 patients with moderate to severe portopulmonary hypertension. Hepatology 1999;30: 641-8. 195. Findlay JY, Plevak DJ, Krowka MJ et al. Progressive splenomegaly after epoprostenol therapy in portopulmonary hypertension. Liver Transpl Surg 1999;5:362-5. 196. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY et al. Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary-related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing tiver transplantation. Liver Transpl

2000;6:443-50. 197. Tan HP, Markowitz JS, Montgomery RA et al. Liver transplantation in patients with severe portopulmonary hypertension treated with preoperative chronic intravenous epoprostenol. Liver Transpl 2001;7:745-9. 198. Pirenne J, Verleden G, Nevens F et al. Combined liver and (heart) lung transptantation in liver transplant candidates with refractory portopulmonary hypertension. Transplantation 2O02;73:140 2. 199. Schott R, Chaouat A, Launoy A et al. Improvement of pulmonary hypertension after liver transplantation. Chest 1999;115:17489. 200. Mitchell DM, Miller RF. AIDS and the lung: update 1995. 2. New developments in the pulmonary diseases affecting HIV infected individuals. Thorax 1995;50:294-302. 201. Mehta NJ, Khan IA, Mehta RN et al. HlV-related pulmonary hyper tension: analytic review of 131 cases. Chest 2000; 118:1133-41. 202. Mehta NJ, Khan IA, Mehta RN et al. Acute coronary syndrome in patients with human immunodeficiency virus disease.Angiology 2002;53:545-9. 203. Opravil M, Pechere M, Speich R et al. HlV-associated primary pulmonary hypertension. A case control study. Swiss HIV Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:990-5. 204. Humbert M, Monti G, Fartoukh M et al. Platelet-derived growth factor expression in primary pulmonary hypertension: comparison of HIV seropositive and HIV seronegative patients. Eur Respir J 1998; 11:554-9. 205. Ehrenreich H, Rieckmann P, Sinowatz F et al. Potent stimulation of monocytic endothelin-1 production by HIV-1 glycoprotein 120. J Immunol 1993;150:4601-9. 206. Mette SA, Palevsky HI, Pietra GG et al. Primary pulmonary hypertension in association with human immunodeficiency virus infection. A possible viral etiology for some forms of hypertensive pulmonary arteriopathy. Am Rev Respir Dis 1992;145:1196-200. 207. Tuder RM, Groves B, Badesch DB et al. Exuberant endothelial cell growth and elements of inflammation are present in plexiform lesions of pulmonary hypertension. Am J Pathol 1994;144:275-85. 208. Voelkel NF, Cool C, Lee SD et al. Primary pulmonary hypertension between inflammation and cancer. Chest 1998; 114:2255-305. 209. Nunes H, Humbert M, Sitbon O et al. Prognostic factors for survival in human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1433-9. 210. Petitpretz P, Brenot F, Azarian R et al. Pulmonary hypertension in patients with human immunodeficiency virus infection. Comparison with primary pulmonary hypertension. Circutation 1994;89:27227. 211. Speich R, Jenni R, Opravil M et al. Regression of HlVassociated pulmonary arterial hypertension and long-term survival during antiretroviral therapy. Swiss Med Wkly 20O1;131:663-5. 212. Sitbon O, Gressin V, Speich R et al. Bosentan in pulmonary arterial hypertension associated with HIV infection. Eur Respir J 20O3;22:563s. 213. Hoeper M, Galie N, Simonneau G et al. New treatments for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1209-16. 214. Mukerjee D, St George D, Coleiro B et al. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach. Ann Rheum Dis 2003;62:1088~93. 215. Pan TL, Thumboo J, Boey ML. Primary and secondary pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Lupus 2000;9:338-42. 216. Sanchez O, Humbert M, Sitbon O et al. Treatment of pulmonary hypertension secondary to connective tissue diseases. Thorax 1999;54:273-7. 217. Fagan KA, Badesch DB. Pulmonary hypertension associated with connective tissue disease. Prog Cardiovasc Dis 2002;45: 225-34. 218. Yoshida S, Katayama M. [Pulmonary hypertension in patients with connective tissue diseases. Nippon Rinsho 2001;59:11647. 219. Humbert M, Sanchez O, Fartoukh M et al. Short-term and long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in pulmonary

220.

221.

222. 223. 224.

225.

hypertension secondary to connective tissue diseases: results of a pilot study. Eur Respir J 1999;13:1351-6. Kuhn KP, Byrne DW, Arbogast PG et al. Outcome in 91 consecutive patients with pulmonary arterial hypertension receiving epoprostenol. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:580-6. Oudiz R, Schilz R, Barst R et al. Treprostinil, a prostacyclin analogue, in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Chest 2004; 126:420-7. Holcomb Jr BW, Loyd JE, Ely EW et al. Pulmonary venoocclusive disease: a case series and new observations. Chest 2000;118:1671-9. Langleben D, Heneghan JM, Batten AP et al. Familial pulmonary capillary hemangiomatosis resulting in primary pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1988;109:106-9. Runo JR, Vnencak-Jones CL, Prince M et al. Pulmonary veno-occlusive disease caused by an inherited mutation in bone morpho-genetic protein receptor II. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:889-94. Dufour B, Maitre S, Humbert M et al. High-resolution CT of the chest in four patients with pulmonary capillary

226. 227. 228.

229. 230.

hemangiomatosis or pulmonary venoocclusive disease. AJR Am J Roentgenol 1998;171:1321-4. Resten A, Maitre S, Humbert M et al. Pulmonary hypertension: CT of the chest in pulmonary venoocclusve disease. Am J Roentgenol 2004; 183:65-70. Swensen SJ, Tashjian JH, Myers JL et al. Pulmonary venoocclusive disease: CT findings in eight patients. AJR Am J Roentgenol 1996; 167:937-40. Rabiller A, Humbert M, Sitbon M et al. Bronchoalveolar lavage as a diagnostic tool in pulmonary hypertension: occult alveolar hemor-rhage is a common feature of pulmonary venoocclusive disease. Am J Resp Crit Care Med 2004;167:A276. Palmer SM, Robinson LJ, Wang A et al. Massive pulmonary edema and death after prostacyclin infusion in a patient with pulmonary veno-occlusive disease. Chest 1998;113:237-40. Humbert M, Maitre S, Capron F et al. Pulmonary edema complicating continuous intravenous prostacyclin in pulmonary capillary hemangiomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1681-5

Traducere de: Prof. dr. Carmen Ginghin, dr. Ileana Crciunescu, dr. Radu Rducu