Toxicologia medicamentelor neheterociclice

Curs 6

I.Acizi organici şi derivaţi ai acizilor organici  I.1. Acizi organici cu acţiune antiinflamatoare I.1.1. Acizi aril-carboxilici I.1.1.1. Derivaţi de acid salicilic I.1.1.2. Derivaţi de acid antranilic (Fenamaţi) I.1.2. Acizi arilalcanoici I.1.2.1. Acizi aril-acetici şi heteroaril-acetici I.1.2.2. Acizi aril-propionici I.1.3. Acizi enolici I.1.3.1. Derivaţi ai pirazolonei (pirazolidin-dione) I.1.3.2. Oxicami  I.2. Acizi organici cu acţiune antiepileptică: acid valproic

flufenisal. olsalazină.DERIVAŢI DE ACID SALICILIC analgezice-antipiretice. salicilaldehida. salsalat (acid salicil-salicilic). salicilat de metil. diflunisal. salicilamida. AINS  REPREZENTANŢI: acid acetil salicilic (aspirina). salicilat de fenil. sulfasalazină.  . salicil-aldoxima. trisalicilat de magneziu şi colină.

COOH O C O CH3 CONH2 OH COOH O C O HO Acid acetil salicilic Salicilamida Acid salicil salicilic COOH COOCH3 OH COOC6H5 OH OH Salicilat de metil Salicilat de fenil F F Diflunisal .

sinucideri cu aspirină (în unele ţări din Europa şi America reprezintă cca. 20% din sinuciderile prin intoxicaţie.DERIVAŢI DE ACID SALICILIC       ETIOLOGIA INTOXICAŢIILOR: consum cotidian mare de aspirină (în SUA 15 comprimate/lună/locuitor). în SUA se produc mai mult de 10 000 cazuri grave anual). mai ales cu comprimate efervescente (în unele ţări reprezintă 15% din intoxicaţiile medicamentoase). ciroza hepatică. boala ulceroasă. ingerarea concomitentă a mai multor congeneri). folosirea îndelungată → abuz → intoxicaţie cronică . intoxicaţii accidentale propriu-zise la copii. intoxicaţii terapeutice prin hipersensibilitate sau prin supradozare (favorizată de funcţia renală alterată.

aspirina hidroliză şi în intestin sub acţiunea dezacetilazelor bacteriene În sânge:echilibru dinamic între ionul salicilat liber şi cel legat de proteinele plasmatice.responsabil de majoritatea acţiunilor farmacologice. .DERIVAŢI DE ACID SALICILIC        TOXICOCINETICĂ: Absorbţia: în stomac şi duoden (pentru formele neionizate). în cazul aspirinei se adaugă şi capacitatea de a acetila proteinele. în plasmă şi ficat (sub influenţa carboxiesterazelor). salicilatul de metil: şi prin piele (atenţie la copii trataţi cu unguente). Ionul salicilat . Biotransformare: hidroliză (excepţie salicilamida).

DERIVAŢI DE ACID SALICILIC  Acidul salicilic : — glicocol-conjugare la acidul saliciluric CO NH OH CH2 COOH — glucurono-conjugare cu formare de glucuronid-ester sau glucuronid-eter O C O Gluc OH COOH O Gluc — hidroxilare în poziţia 5 COOH OH HO acid 2.5-dihidroxi benzoic (acid gentizic) CO NH OH CH2 COOH HO acid gentizuric .

. în mică măsură. dar lent şi datorită reabsorbţiei tubulare (alcalinizarea urinii cu ajutorul NaHCO3 reduce reabsorbţia tubulară).DERIVAŢI DE ACID SALICILIC   Salicilamida: conjugare cu acidul glucuronic → N-glucuronidă (care nu intră în ciclul enterohepatic) sau se hidroxilează. în poziţia 5 a nucleului aromatic Eliminarea: mai ales pe cale renală (prin filtrare glomerulară).

nefrotoxicitate) Determină formarea unor metaboliţi ce acţionează convertind unle sb la cancerigenul ultim(ex.DERIVAŢI DE ACID SALICILIC      antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Acţiunea terapeutică: inhibarea formării prostaglandinelor şi congenerilor acestora. fenilbutazona – radicalii peroxil formaţi sub act PHS) Determină formarea cancerigenului ultim (aflatoxine. Procesul de cooxidare: Determină activarea unor xenobiotice sporindu-le toxicitatea sau dându-le direcţii noi de acţiune (ex. betanaftilamina) . Formarea eicosanoidelor ne permite şi explicarea unor acţiuni toxice datorate fenomenului de cooxidare cu participarea peroxidazei din PHS (prostaglandin .H . acetaminofen .sintază).

facilitând efectele PGI2 circulante. . fără a afecta formarea PGI2 din peretele vascular.DERIVAŢI DE ACID SALICILIC    Ciclooxigenaza nu este inhibată de corticosteroizi AI Prevenirea trombozei: aspirină. care degradează AMPc) Ciclooxigenaza din peretele vascular este mai puţin sensibilă decât cea plachetară la acţiunea inhibitoare a aspirinei → se vor da doze cu care să se împiedice formarea TXA2. nivelul de AMPc în plachete (aspirina inhibă TXA2. dipiridamol . dipiridamolul inhibă fosfodiesteraza.

filtrarea glomerulară (diureză.Acizi graşi esenţiali Fosfolipide din membranele celulare Fosfolipaza A2 Acizi graşi polinesaturaţi (acidul arahidonic) COOH Acid arahidonic Ciclooxigenaza COX 2 O2 4 2 3 16 15 17 18 19 O Prostaglandin H sintetaza PHS 10 9 7 8 6 14 5 COOH 20 1 O 11 12 13 OOH PGG2 Peroxidază 7 8 10 6 14 11 12 13 15 17 19 5 16 3 18 X sau 2 HX XO sau 2X• + H2O O 9 4 2 COOH 20 1 O OH PGH2 Izomerază Tromboxan sintază Prosataciclin sintază Prostaglandina D2 PGD2 .bronhoconstricţie -secreţie de renină Tromboxan A2 TXA2 .circulaţia renală . natriureză.vasodilatator/ vasoconstrictor .filtrare glomerulară Prostaciclină PGI2 -vasodilatator -bronhodilataţie -relaxare uterină -inhibă secreţia gastrică acidă -secreţie de renină .vasoconstrictor potent .agregare plachetară -bronhoconstricţie -contracţie uterină . kaliureză) .

DERIVAŢI DE ACID SALICILIC MECANISMELE ACŢIUNII TOXICE  stimularea SNC  interferarea cu decuplarea fosforilării oxidative în cadrul transportului de electroni.  Salicilaţii cresc consumul de oxigen prin creşterea metabolismului celular → hipertermie cu acumulare de CO2 → hiperpnee (creşterea amplitudinii respiraţiei) → hiperventilaţie (creşterea ratei respiratorii) → creştere peste normal a cantităţii de CO2 expirat prin plămâni → scade CO2 în plasmă  ALCALOZĂ RESPIRATORIE  compensare: rinichiul excretă HCO3. 1.în cantit mare şi reţine H+  ACIDOZĂ METABOLICĂ  . Stimularea SNC  Centrul respirator : stimulat direct de către salicilaţi (la doze toxice) şi indirect prin creşterea pCO2.

raportul HCO3ˉ/H2CO3 creşte. se formează puţin acid carbonic ceea ce are drept consecinţă scăderea concentraţiei ionilor de H+. conducând la creşterea pH-ului sanguin. pH-ul sanguin este dependent de raportul HCO3ˉ/H2CO3 în conformitate cu ecuaţia Henderson-Hasselbach: H2CO3 : CO2 dizolvat fizic. .DERIVAŢI DE ACID SALICILIC Funcţionarea principalului sistem tampon pentru menţinerea pH-ului sanguin: CO2 + H2O H2CO3 + H + HCO3 Când este puţin CO2 disponibil. H2CO3 nedisociat (se calculează în fctie de pCO2) când pCO2 şi concentraţia H2CO3 scad.

α-cetoglutarat şi oxalacetat → ACIDOZĂ METABOLICĂ 5. REZULTATUL CUMULAT AL ACŢIUNII BIOCHIMICE A SALICILAŢILOR ACIDOZA METABOLICĂ CU DEFICIENŢĂ MARE DE ANION . decuplarea fosforilării oxidative →  producţia de ATP → compensarea prin  glicolizei (eficienţă energetică scăzută) → producerea de acid lactic şi acid piruvic → ACIDOZĂ METABOLICĂ 3. foloseşte şi rezervele de glicogen pt producerea energiei → acestea sunt epuizate → orgs. solicită metabolismul lipidic pt. a acoperi cerinţele energetice (mec. eficient) → acumulare de acizi graşi liberi şi creşterea corpilor cetonici → ceto-acidoză →  ACIDOZĂ METABOLICĂ 4. inhibarea dehidrogenazelor din ciclul Krebs → acumulare de acizi organici. inhibarea metabolismului aminoacizilor → acumulare de aminoacizi → ACIDOZĂ METABOLICĂ.DERIVAŢI DE ACID SALICILIC 2. creşte necesarul de glucoză periferică → orgs.

chiar la glicemii normale .dependentă de doză  se întâlneşte mai frecvent la sugari şi copii foarte mici (dezvoltă rapid acidoza metabolică) 6. salicilaţii influenţează glicemia:  iniţial  glicemia (prin utilizarea rezervelor de glicogen şi mobilizarea grăsimilor la acizi graşi liberi şi cetone)  în final. depleţia rezervelor de glucoză → hipoglicemie (semnificativă în salicilism cronic sau în timpul ultimelor stadii ale intoxicaţiei acute cu salicilaţi)  Scădere semnificativă a glucozei în creier.DERIVAŢI DE ACID SALICILIC Alţi factori care contribuie acidoza metabolică:  efectul deprimant vasomotor (dozele toxice de salicilat deteriorează funcţia renală)  disocierea salicilatului la pH-ul plasmatic (contribuie la scăderea pH-ului)  gravitatea acidozei metabolice .

DERIVAŢI DE ACID SALICILIC    Ingerarea de doze mari de salicilaţi → schimbarea metabolismului salicilaţilor de la o cinetică de ordinul I la o cinetică de ordinul 0 (rata degradării . în special în SNC .independentă de doză → o creştere a dozei determină o creştere peste aşteptări a concentraţiei serice şi tisulare a salicilaţilor) La doze mari  legarea de proteinele plasmatice →  VD şi cantitatea absorbită La supradozări masive →  disproporţionată a conc.

şi reţinere mărită a H+ Stimularea metabolismului lipidelor Epuizarea rezervelor de glucoză Acizi graşi liberi în ficat Acid lactic Corpi cetonici Cetoacidoză Acid piruvic Acidoză metabolică . Efectele la nivelul SNC în intoxicaţia salicilică Creşte nivelul de salicilat din creier Stimularea centrului respirator B. Efectele metabolice în intoxicaţia salicilică Hiperventilaţie p CO2 Inhibarea enzimelor (dehidrogenaze) din ciclul Krebs Inhibarea metabolismului aminoacizilor Creşterea necesarului de glucoză periferică Decuplare a fosforilării oxidative ATP Alcaloză respiratorie Acizi organici alfa-ceto-glutarat oxalacetat Aminoacizi Glicoliza Compensare reală prin eliminare crescută a HCO3.Efecte toxice în intoxicaţia salicilică A.

generate de: tulb electrolitice. acidoza metabolică se adaugă la creşterea producerii de urină şi a pierderii de electroliţi Deshidratarea severă . edem cerebral). K.DERIVAŢI DE ACID SALICILIC Simptomatologie – TOXIDROM SALICILIC    o o o o         Alcaloză respiratorie Acidoză metabolică Deshidratare .consecinţa a:  producerii de căldură (prin stimularea metabolismul lipidic şi glucidic) → hipertermie şi diaforeză (transpiraţie abundentă) compensarea renală a alcalozei respiratorii → pierdere de ion carbonat acid → antrenează pierdere de ionii de sodiu. convulsii (prognostic grav. acido-bazice. coma . asociată cu intoxicaţie moderată până la severă. hipoglicemie. halucinaţii. Tahicardie Hipertermie Tulburări electrolitice (hipoNa+.mai obişnuită la copii. Ca 2+ . greaţă.emie) Modificări ale glicemiei Posibile aritmii (prin hipoK-emie) Tulburări GI (dureri epigastrice. de potasiu şi o cantitate echiosmolară de apă. vomă – consecinţa proceselor iritative) Tulburări de coagulare Tulburări nervos centrale: letargie.

cefalee.şi hipoglicemie. convulsii generalizate. . perturbări acido-bazice ca alcaloză respiratorie şi acidoză metabolică. hiper. comă. confuzie. vărsături. neclaritate în vorbire. acufene Ingerarea de doze mai mari de 400 mg/Kg : voma devine severă. hipertermie.DERIVAŢI DE ACID SALICILIC                  SIMPTOMATOLOGIE Intoxicaţia acută ingerarea de doze mai mari de 150 mg/Kg greţuri. hiperventilaţie.

desfăşurarea clinică poate evolua către: edem pulmonar acut hemoragie (mai ales digestivă) insuficientă renală acută moarte prin colaps cardiovascular .DERIVAŢI DE ACID SALICILIC       Majoritatea acestor manifestări rezultă din stimularea SNC. de altfel gravitatea intoxicaţiei este strâns corelată cu concentraţia salicilatului în creier În cazuri severe.

dar este asociat cu: hiperventilaţie mai pronunţată deshidratare comă convulsii acidoză supradozările acute .30 de ore . semiviaţa medicamentului poate fi prelungită la 15 .DERIVAŢI DE ACID SALICILIC            Intoxicaţia cronică Salicilismul cronic se prezintă clinic într-o manieră similară cu stările acute.la nivele mai scăzute de salicilat (10-15mg/100mL) cinetica salicilaţilor este dependentă de doză la concentraţii serice de salicilat mai înalte.corelate cu nivele de salicilat de peste 2535mg/100mL salicilism cronic .

insuficienta renala complică folosirea diagramei Nomograma tinde sa supraestimeze gravitatea intoxicaţiei în cazuri moderate sau grave Are indice mare predictiv când e folosită pt determinări la 6 – 12 ore de la ingerare (comparativ cu > 12 ore de la ingerare) . limita de detecţie: 10 mg% Nivele toxice: > 25 mg% < 40 mg% : asimptomatic 45 – 70 mg%: intoxicaţie uşoară 60 – 95 mg%: intoxicaţie uşoară-medie 100 – 140 mg%: intoxicaţie gravă > 145 mg%: intoxicaţie probabil letală Nomograma Done – permite aprecierea gravităţii intoxicaţiei acute în funcţie de nivelul plasmatic de salicilat Deshidratarea.DERIVAŢI DE ACID SALICILIC             Diagnostic de laborator: Salicilaţi – metoda Trinder (colorimetric. acidoza. cu FeCl3). febra.

Nomograma Done Co nc en tra tia se ric a (m g %) 180 160 140 120 100 90 *** Grava 80 ** Moderata 70 60 * 50 Usoara 40 Posibil letala 30 20 10 0 12 24 Ore de la ingerare 36 48 60 .

hipoglicemiantele. cafeină intensifică efectele cortizonului prin deplasare. anticoagulantele cumarinice.DERIVAŢI DE ACID SALICILIC           INTERACŢIUNI AINS (indometacinul. metotrexat: salicilaţii măresc efectele ( niv sanguin prin deplasre de pe proteinele plasmatice). fenilbutazona etc)  efectul ulcerigen Alcool. Salicilamida poate potenţa hepatotoxicitatea acetaminofenului Antagonizează efectul uricozuric al probenecidului şi sulfinpirazonei Scad acţiunea salicilaţilor: alcalinizantele urinii (grăbesc eliminarea) Fenobarbitalul (inducţie enz) . Toxicitatea salicilaţilor se poate manifesta aparent în mod neaşteptat chiar dacă corticosteroizii sunt retraşi în timp ce terapia cu salicilaţi continuă.

cresterea eliminarii prin alcalinizarea urinii ( > 10 ori excreţia de salicilat. carbonat acid de sodiu.contraindicată pentru alcalinizarea urinii (poate contribui la acidoza metabolică). metabolică. sustinerea functiilor vitale . soluţie salină. indicator al unei rehidartări corecte: debitul urinar: 100 – 200 ml/ora) Tratarea acidozei: admin. Tratarea convulsiilor: diazepam 5 – 10 mg iv Decontaminare: emeză în primele 4 h spălătură stomacală.DERIVAŢI DE ACID SALICILIC TRATAMENT            Stabilizare: Rehidratare – urgent! (perfuzii cu glucoză %%. calorică. hemodializa (la nivele de salicilat > 100 – 120 mg%) Complicaţii hemoragice în asociere cu un timp de protrombină prelungit indicată vitamina K Tratament de susţinere: reechilibrarea acido-bazică şi hidroelectrolitică. administrând subsecvent cărbune activat (doze repetate de cărbune activat măresc eliminarea intestinală a salicilaţilor şi le scurtează semiviaţa). crescând pH-ul urinar la mai mult de 8). Acetazolamida .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful