PROTENAS G - Fosfolipasa C

PROFESOR JANO @profesorjano www.profesorjano.info www.jano-coach.blogspot.com Victor Vitoria WIX - Profesor Jano Una de las vias de sealizacion intracelular mas generalizadas se basa en la utilizacion de segundos mensajeros derivados del fosfolpido de membrana fosfatidil inositol 4,5-bifosfato (PIP2). El PIP2 es un componente minoritario de la membrana plasmatica, que se localiza en la cara interna de la bicapa fosfolipidica. Diversidad de hormonas y factores de crecimiento inducen la hidrlisis del PIP2 por la fosfolipasa C una reaccin que da lugar a dos segundos mensajeros diferentes, el diacilglicerol y el inositol 1,4,5trifosfato (IP3) El diacilglicerol y el IP3 activan vias de sealizacion intracelular diferentes (a la protena quinasa C y la movilizacin del Ca2+, respectivamente), por lo que la hidrolisis del PIP2 dispara una doble cascada de seales intracelulares.

Hay que destacar que la hidrlisis del PIP2 es activada posteriormente (downstream) a los receptores acoplados a las protenas G y a las proteina-tirosina quinasas. Esto se debe a que una isoforma de la fosfolipasa C (PLC) es activada por las proteinas G, mientras que otra (PLC-) contiene dominios SH2 responsabies de su asociacion con receptores proteina-tirosina quinasas activados. Esta interaccin es la responsable de la localizacion de la PLC- prxima a la membrana
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plasmtica, as como de la fosforilaci-on de sus tirosinas, lo que aumenta su actividad cataltica. El diacilglicerol, que se genera por la hidrlisis del PIP2 activa a protena-serina/treonina quinasas pertenecientes a la familia de la proteina quinasa C, muchas de las cuales desempean un papel importante en el control del crecimiento y de la diferenciacion celular. Un buen ejempio de este papel de la protena quinasa C lo proporciona la accin de los esteres de forbol que han sido muy estudiados porque inducen el desarrollo de tumores en animales. Esta actividad inductora de tumores por parte de los esteres de forbol sebasa en su capacidad para activar la proteina quinasa C, actuando como anlogos del diacilglicerol. Entonces, la proteina quinasa C activa otras dianas intracelulares, entre las que se incluye una cascada de proteina quinasas conocida como la via de las MAP quinasas (que se tratara en detalle en la seccion siguiente), que conduce a la fosforilacion de factores de transcripcion, a variaciones en la expresion gnica, y a la estimulacin de la proliferacin celular. Mientras que el diacilglicerol permanece asociado a la membrana plasmtica, el otro segundo mensajero producido por la ruptura del PIP2, el IP3, es una pequea molcula polar que es liberada al citosol, donde interviene induciendola liberacion de Ca2+ de los reservorios intracelulares. Como se senal en el Capitulo 12, la concentracion de Ca2+ se mantiene en niveles extremadamente bajos (aprox. 0,1 M) debido a la accion de las bombas de Ca2+ que expulsan el Ca2+ del interior celular por transporte activo. El Ca2+ no slo se bombea a traves de la membrana plasmtica, sino tambien al reticulo endoplasmtico, sirviendo asi, ste, como un reservorio intracelular de Ca2+. El IP3 libera el Ca2+ del reticulo endoplasmico mediante su unin a receptores que son canales de Ca2+ regulados por ligando. Debido a esto, los niveles de Ca2+ citosolico aumentan hasta cerca de 1 M, lo que afecta a la actividad de diversas protenas diana, incluyendo proteina quinasas y fosfatasas. Por ejemplo, algunos miembros de la familia de la proteina quinasa C
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requieren Ca2+ as como diacilglicerol para su activacin, por lo que estas protena-quinasas son reguladas por ambas ramas de la via de sealizacion del PIP2. En la mayoria de las clulas, el incremento transitorio de Ca2+ intracelular resultante de la produccin de IP3 desencadena un incremento ms mantenido causado por la entrada de Ca2+ extracelular a traves de canales presentes en la membrana plasmtica. Esta entrada de Ca2+ del exterior de la clula sirve para prolongar la seal iniciada por la liberacin de Ca2+ del reticulo endoplasmico y para permitir rellenar las reservas de Ca2+ del retculo endoplasmtico. Muchos de los efectos del Ca2+ estn medidos por la protena de unin del Ca2+ calmodulinas, que se activa por la union del Ca2+ cuando la concentracion del Ca2+ citoslico aumenta hasta aproximadamente 0,5 M . Entonces, la Ca2+/calmodulina se une a diversas protenas diana, incluyendo las protena quinasas. Un ejemplo de estas protena quinasas dependientes de Ca2+/calmodulina es la quinasa de la cadena ligera de la miosina, que induce la contraccin actina-miosina mediante la fosforilacion de una de las cadenas ligeras de la miosina. Otras proteina quinasas que son activadas por la Ca2+/calmodulina incluyen a miembros de la familia de las quinasas CaM, que fosforilan a distintos tipos de proteinas, entre las que se incluyen enzimas metabolicas, canales ionicos y factores de transcripcin. Una de las formas de quinasa CaM abunda especialmente en el sistema nervioso, donde regula la sntesis y la liberacion de neurotransmisores. Ademas, las quinasas CaM regulan la expresin gnica a traves de la fosforilacin de factores de transcripcin. Es interesante sealar que uno de los factores de transcripcin fosforilados por la quinasa CaM es el CREB, que (como ya se indico anteriormente) es fosforilado en el mismo sitio por la proteina quinasa A. Esta fosforilacin del CREB ilustra una de las multiples interacciones entre las vias de sealizacin del Ca2+ y del AMPc Otros ejemplos seran la regulacion de las adenilato ciclasas y de las fosfodiesterasas por la Ca2+/calmodulina, la regulacion de los canales de Ca2+ por el AMPc, y la fosforilacion de determinadas proteinas diana tanto por la proteina quinasa A como por quinasas dependientes de Ca2+/calmodulina. Por lo tanto, las vias de sealizacin del Ca2+ y del AMPc funcionan de manera coordinada en la regulacion de multitud de respuestas celulares. La entrada de Ca2+ extracelular es particularmente importante en las celulas nerviosas y musculares elctricamente excitables, en las que los canales de Ca2+ regulados por voltaje de la membrana plasmatica se abren debido a la despolarizacin de la membrana. El incremento de Ca2+ resultante dispara, a su vez, la liberacin de Ca2+ de los depositos intracelulares, mediante la activacion de canales de Ca2+ diferentes denominados receptores de rianodina En las neuronas, uno de los efectos del aumento del Ca2+ intracelular es activar la liberacion de los neurotransmisores, por lo que el Ca2+ desempea un papel fundamental en la conversin de
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seales elctricas a seales qumicas en el sistema nervioso. En las clulas musculares el Ca2+ se acumula en el retculo sarcoplsmico de donde se libera a partir de la apertura de los receptores de rianodina en respuesta a la variacion en el potenctal de membrana.

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