FARMACOCINÉTICA

Modelo abierto de un compartimento, cinéticas Datos plasmáticos Constantes: kel, vida media, depuración, volumen de distribución, área bajo la curva

SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA DE DOSIFICACIÓN SÓLIDA
LIBERACIÓN DEL FÁRMACO FORMA DE DOSIFICACIÓN (P.EJ. DESINTEGRACIÓN DE TABLETAS)

FÁRMACOS CRISTALINOS EXPUESTOS A FLUIDOS EN EL TRACTO G.I.

DISOLUCIÓN DE CRISTALES

ABSORCIÓN

FÁRMACO DISUELTO EN EL FLUJO SANGUÍNEO

FÁRMACO DISUELTO EN FLUÍDOS G.I.

ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO Y/O SUS METABOLITOS

Farmacocinética
Tres posibles cinéticas para explicar el proceso LADME:
– Orden cero – Primer orden – Orden mixto (Cinética de Michelis-Menten)

Procesos
Tipo de cinética Orden uno (Primer orden) Cero orden Michaelis-Menten Michaelis-Menten, cantidad de fármaco muy inferior a Km Ecuación de velocidad dQ/dt = -k*Q dQ/dt = -ko dQ/dt = -Vm*Q/km + Q dQ/dt = - Vm*Q/Q = -ko (ecuación de orden cero) Ko = Vm Ecuación diferencial Q = Qo*e –kt lnQ = lnQo - kt Q = Qo – ko*t T = 1/Vm (QoQ+Km*lnQo/Q Unidades de la constante, k Tiempo-1 Masa/tiempo

ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO Y/O SUS METABOLITOS .EJ.I.I. DESINTEGRACIÓN DE TABLETAS) FÁRMACOS CRISTALINOS EXPUESTOS A FLUIDOS EN EL TRACTO G.SISTEMA LADME FARMACOS EN FORMA DE DOSIFICACIÓN SÓLIDA LIBERACIÓN DEL FÁRMACO FORMA DE DOSIFICACIÓN (P. DISOLUCIÓN DE CRISTALES ABSORCIÓN FÁRMACO DISUELTO EN EL FLUJO SANGUÍNEO FÁRMACO DISUELTO EN FLUÍDOS G.

Procesos Factores limitativos. Los procesos son interdependientes y consecutivos. Si la velocidad de liberación del fármaco <<<< velocidad de absorción La liberación del fármaco es limitativa .

En los estudios siempre existen riesgos. . es necesario enfrentarlos de una manera sensible y con responsabilidad.

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Estudios En animales de experimentación (rata. Toma de muestras de todos los tejidos (distribución del fármaco) En humanos. puerco enano. Ideal. ). perro. – Curvas de nivel plasmático – Curvas de excreción urinaria . sangre y orina (datos plasmáticos y cantidades excretadas en orina de fármaco inalterado).

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Análisis compartimental .

y contiene una cantidad de fármaco (Q) – Concentración de fármaco (C). – Puede ser un sector acuoso que ocupa un volumen determinado (V).Modelos compartimentales Compartimento. C = Q/V QV C k . representa fracción de material biológico en el que el fármaco se supone distribuye uniformemente y presenta las mismas propiedades cinéticas (concepto cinético).

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Modelo compartimental Simplificación: se considera al organismo por el mínimo número de compartimentos. siempre que se pueda interpretar una descripción farmacocinética Lineal: Los procesos cinéticos corresponden a una cinética de primer orden (proporcionalidad directa entre concentración y velocidad o velocidad y cantidad y no hay variación de volumen). los parámetros farmacocinéticos no cambian al cambiar la dosis .

y la conc. el valor de uno o más parámetros farmacocinéticos cambia. .Modelo compartimental No lineal: Al variar la dosis de un fármaco dado. A un tiempo dado no es directamente proporcional a la variación de la dosis.

Compartimento único de carácter acuoso. Dost lo desarrolló a aplicaciones clínicas.Modelo monocompartimental Es el más sencillo Un solo compartimento donde existe una distribución instantánea Propuesto por Widmark y Tanberg en 1924. .

Considerando 12 h .

entre Vd: dC/dt = -kel*C .Modelo monocompartimental Esquema: Dosis iv. rápida Div Q Vd C Qel kel Ecuación de desaparición (eliminación) de fármaco: dQ/dt = -kel*Q.

Esquema: Qa ka Q Vd Qel C kel Ecuación: dQ/dt = ka*Qa – kel*Q . existe la fase de absorción.Modelo monocompartimental Cuando la administración no es intravenosa rápida. sino extravasal.

Modelo monocomopartimental Bolo intravenoso – Distribución instantánea y uniforme (ideal) – Se facilita el concepto. que varía a lo largo del tiempo en el compartimento y está regido por el volumen acuoso Vd (constante) y la eliminación del organismo kel (constante de velocidad de primer orden): dQ/dt = -kel * Q Integrando: ln Q –lnQo = -kel *(t-0) Q = Qo * e-kel*t Q = D * e -kel*t. o sea C = D/Vd * e -kel*t C = Co * e -kel*t . parámetros y constantes farmacocinéticas para explicar el tránsito del fármaco en el organismo – El modelaje es útil para la estimación de dosis y pautas de dosificación mas adecuadas para cada medicamento Cantidad de fármaco Q.

303 * t + log Co .kel/2.Unidades kel = dQ/dt/Q . – Proceso de primer orden – Valor absoluto de la inclinación de la recta en la ecuación con ln: lnC = -kel * t + lnCo En base log decimal: Log C = .Parámetros farmacocinéticos Constante de eliminación. kel.Kel = (mg/min)/mg = 1/min = min-1 Kel = velocidad de eliminación del fármaco/cantidad de fármaco remanente en el organismo .

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.Gráficas en papel milimétrico y semilog.

– Valor constante e independiente de la dosis administrada y de la concentración inicial considerada.Parámetros farmacocinéticos Vida media biológica de eliminación. t1/2 : – Información acerca de la permanencia o fugacidad del fármaco en el organismo – Tiempo en que una determinada concentración del fármaco se reduce a la mitad de su valor – Proceso cinético de orden uno. .

se ha eliminado el 75% de la misma. fracción de dosis remanente en el organismo.Parámetros farmacocinéticos Significado de e-kel*t Si tenemos Q/D = e-kel*t Q/D.693n= ½ Fracción de dosis remanente = (1/2)n Ecuación anterior indica: – Cuando ha transcurrido una vida media (n=1) se ha eliminado el 50% de la dosis – Si n=2.693/kel) Q/D = e-0. Si t = n * t1/2 T = n * (0. .693n e-0. solo queda el 25% de dosis.

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– En este modelo el volumen es en el que instantáneamente se distribuye el fármaco. mg /mg/L Unidades. ya que el plasma es una parte alícuota del volumen. en el organismo. la conc. (cuando se conoce la cantidad de fármaco remanente en el organismo D a tiempo cero y Co) . L ó L/kg (D=mg/kg) Unicamente se calcula el Vd tras la administración iv. Vd = Q/C Vd = D/Co.Parámetros farmacocinéticos Volumen de distribución Vd: – Teóricamente representa el volumen acuoso del organismo en el cual se distribuye una cantidad dterminada de fármaco de acuerdo con sus características fisicoquímicas. plasmática equivale a la conc.

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5 27 33 60 % de agua total 7.Volumenes acuosos de los diferentes compartimentos corporales Compartimento acuoso Plasma Agua extracelular total Agua intracelular total Agua corporal total % del peso corporal 4.5 45 55 100 .

51 1.25 0. Salicílico Gentamicina Digitoxina Diazepam Propanolol Digoxina Imipramina Cloroquina Quinacrina Vd (L) (70 kg) 7 12 18 36 77 270 560 1050 18450 43400 Vd (L/kg) 0.17 0.Valores de volumen de distrobución aparente de diferentes fármacos Fármaco Warfarina Ac.1 3.9 8 15 235 620 .11 0.

(Papel milimetrado) Cálculo mediante integración numérica: – Se basa en calcular el área entre dos puntos experimentales consecutivos de la curva de niveles plasmáticos (METODO DE LOS TRAPEZOIDES): – Area = ∆t * (C1+C2)/2. ∆t = t2-t1 .Parámetros farmacocinéticos Area bajo la curva de niveles plasmáticos (ABC) – La mayoría de estudios farmacocinéticos se llevan a cabo utilizando curvas de niveles plasmáticos contra tiempo.

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– Co es la conc.∞ . se obtiene de Co/kel (fracción extrapolada mas allá del último tiempo de toma de muestras). Plasmática del último valor experimental (Ct) – El área total bajo la curva ABCo.Parámetros farmacocinéticos Area bajo la curva de niveles plasmáticos (ABC) desde tiempo cero a tiempo t: – ABCo-t = ∑o-t ∆t * (Ct-1 + Ct)/2 El valor de ABCo-t se obtiene por el método de los trapezoides . el de ABCo. ó mg*h*L-1 .Unidades mg/L*h.∞ = ABCo-t + ABCt-∞ .

para evitar errores se recomienda que el valor del área extrapolada no sea superior al 20% del área total.Parámetros farmacocinéticos Consideraciones de ABC: – El cálculo del valor del área al primer trapecio (de tiempo cero a la primera toma de muestras) presenta la dificultad de que se desconoce el valor de la conc plasmática a tiempo cero y se calcula por extrapolación. Consideraciones de ABC: • El valor de la fracción del área extrapolada no se basa en ningún valor obtenido experimentalmente por lo que se desconoce el tramo recto semilogarítmico. .

Método de los trapezoides .

Método de los trapezoides .

Método de los trapezoides .

∞ = D/ Vd*kel Aclaramiento plasmático (Clp) – Es el volumen de sangre totalmente depurado de fármaco por unidad de tiempo. hepático.∞ * kel .Parámetros farmacocinéticos Relación entre ABC y Vd – Vd = D/Co. por parte del órgano (renal.∞ *kel Sustituyendo en Vd Vd = D/ ABCo. etc) o por el organismo – Relaciona la velocidad de eliminación del fármaco con su conc. y – ABCo.∞ = Co/kel – Despejando Co = ABCo. ó ABCo. Plasmática al mismo tiempo: Cl = dQ/dt / C Donde: dQ/dt = Clp * C .

. puede presentar la misma vida media biológica que un fármaco B con valores bajos de aclaramiento y Vd.693/ Clp Si el Vd y el Clp de un fármaco A presenta valores elevados.693/kel Clp = Vd * 0. o bien T1/2 = Vd * 0. Si t1/2 = 0.Parámetros farmacocinéticos Aclaramiento plasmático (Clp) Si dQ/dt = kel * Q y Vd = Q/C: Kel * Q = Clp * C y Kel * Vd * C = Clp * C donde Clp = Vd * kel. El aclaramiento plasmático representa la eliminación del fármaco en función del volumen de distribución.693/ t1/2.

Q ∞ – Qo = Clp * ABCo.∞ Clp = D / ABCo.693/t12 Vd = D*t1/2 / ABCo. Q a tiempo ∞ es la dosis D D = Clp * ABCo.44 * D*t1/2 / ABCo.∞ El cálculo de Vd se aplica también para infusión iv. ABC y Vd Si dQ/dt = kel * Q y Vd = Q/C: dQ/dt = kel * Vd * C.693 o Vd = 1.Parámetros farmacocinéticos Relación entre Clp.∞ * kel Si kel= 0. Si dQ = Clp*C*dt y ƒo. ABC aumenta Si Clp = Vd * kel Vd =Clp / kel = D / ABCo.∞ Clp*C*dt Clp es constante ƒo.∞ = D / Clp.∞ * 0.∞ A tiempo cero Q es cero y en administración iv.∞ dQ = ƒo.∞ dQ = Clp * ƒo. Si Clp disminuye. o dQ/dt = Clp * C. .∞ ABCo.∞ C*dt.

con modelo monocompartimental en una admon iv. kel NO se modifica (rectas paralelas). (figuras siguientes): – Al aumentar la dosis D aumenta proporcionalmente el valor de Co.Modelo monocompartimental Considerando el comportamiento del fármaco lineal. .

/tiempo presentan inclinaciones mas pronunciadas cuanto menor es el valor de la vida media (t1/2 es inversamente proporcional a kel) .Modelo monocompartimental – Las rectas semilog conc.

que representa el proceso de eliminación .Modelo monocompartimental – Si Vd es constante. variaciones en el aclaramiento (Clp) se observan diferentes inclinaciones de la recta semilog.