Farmacologie Generala

-
Farmacologie general
SCOALA POSTLICEALA DIMITRIE CANTEMIR TG-MURES
IOAN
RAD
FARMACOLOGIE GENERALA
S U P O R T
( t e o r i e s i
D E
C U R S
t e h n o l o g i c -
l a b o r a t o r A M F I )
2008
1
CAPITOLUL I INTRODUCERE N FARMACOLOGIE

1.1. Generaliti
1.1.1. Definiie
Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de medicament, ca: originea, compoziia, proprietile fizico-chimice, traseul S.M.(substane medicamentoase) de la ingerare pn la eliminare, efectele farmacodinamice, indicaii terapeutice, reacii adverse, contraindicaii, ct i alte aspecte legate de farmacografie i manipularea medicamentului. Etimologic: cuvntul farmacologie deriv de la cuvintele din limba greac: - pharmacon = medicament, leac, remediu etc.
logos = tiin, nvtur
1.1.2. Istoric
Interesul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din cele mai vechi timpuri. Timp de milenii, actul terapeutic se baza pe empirism. Ideea obinerii principiului activ dintr-un produs vegetal, substan responsabil de efectul farmacodinamic a aprut n perioada experimental i a fost emis pentru prima dat de Paracelsius ( sec. XVXVI d. Hristos). Dup aceast perioad a urmat perioada tiinific, n care s-a dezvoltat n mod deosebit: chimia, industria chimic, sintetizndu-se noi substane chimice, astfel nct problemele legate de medicament s-au pus ntr-o nou conjunctur. Preocuparea iniial a fost obinerea unor produse tipizate bine dozate, cu fie tehnice de preparare i control bine puse la punct. O deosebit dezvoltare n domeniul medical i farmaceutic a avut loc ncepnd cu secolul XIX. n decada a VI-a a secolului XX au aprut multe medicamente noi. O parte din aceste medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat reacii adverse
nebnuite. Ca urmare acestui fapt, se dezvolt noi ramuri ale farmacologiei, i anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxicologia farmacoepidemiologia etc., ct i o nou disciplin de grani ntre tehnologia farmaceutic i farmacologie, disciplin numit Biofarmacia (1961). Odat cu dezvoltarea intens a tiinelor biologice (mai ales n ultimii 15 ani) a avut loc o dezvoltare deosebit a farmacologiei, att din punct de vedere al ramurilor cu caracter fundamental, ct i a celor cu aspect aplicativ. Astfel, mai ales n ultimii ani, s-au pus la punct o serie de aspecte legate de farmacologia general, discipiln care mprit n mai multe ramuri, fiecare din ele studiind aspecte importante att cu caracter fundamental ct i aplicativ.
1.1.3. Ramurile farmacologiei

Ramurile farmacologiei sunt mprite n dou categorii: 1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental Din acest grup fac parte urmtoarele ramuri: a. Farmacocinetica Aceast ramur studiaz traseul medicamentului n organism de la ingerare pn la eliminare. n cadrul acestui traseu sunt evaluate aspecte calitative i cantitative legate de medicament, aspecte dependente de doz, calea de administrare, i anume: absorbia, distribuia, metabolizarea i eliminarea medicamentului din organism. b. Farmacodinamia Studiaz mecanismele de aciune i efectele substanelor medicamentoase la diferite niveluri: molecular, celular, organ, esut sau la scara ntregului organism. c. Farmacotoxicologia Este ramura farmacologiei care studiaz reaciile adverse ale medicamentelor ct i aspecte legate de farmacodependen, intoxicaii acute, cronice etc. 1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ a. Farmacoterapia [22] Este tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor cu scop: profilactic, curativ (ameliorarea i vindecarea bolilor) i cu scop investigaional (pentru explorri funcionale).
Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se mparte n funcie de concepia terapeutic n: - alopat, care se bazeaz pe principiul lui Hipocrates contraria contraris curantur; - i homeopat, care utilizeaz principiul lui Hipocrates similia similibus curantur. n afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaz i alte tipuri de terapie, ca de exemplu: - fizioterapia, terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice, ca de exemplu: masajul, electroterapia, balneoterapia etc.; - dietoterapia, terapia care se bazeaz pe un anumit regim alimentar esenial pentru sntatea organismului; - crenoterapia, terapia cu ape minerale; igienoterapia, modalitate care are la baz un mod de via echilibrat, ordonat etc. n funcie de efectul farmacodinamic urmrit sau filozofia aplicat n tratamentul unei suferine, exist urmtoarele tipuri de farmacoterapie: - etiotrop, farmacoterapie care se adreseaz bolii; simptomatic, farmacoterapie care se adreseaz simptomelor bolii; - patogen, farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor fiziopatologice ale boli; - i de substituie, farmacoterapie prin care se substituie o substan biogen carenial. Din punct de vedere farmacoterapic, medicamentele se clasific n urmtoarele grupe: medicamente care acioneaz n anumite dereglri fiziopatologice (aproximativ 2/3 din totalul medicamentelor);
medicamente

care combat agenii patogeni (antibiotice, chimioterapice etc.); medicamente care nlocuiesc produse careniale din organism; medicamente utilizate n explorri funcionale. b. Farmacoepidemiologia
Aceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile, precauiile i posibilele interaciuni medicamentoase. c. Farmacografia Studiaz formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, ct i modalitile de prescriere i respectiv eliberare a medicamentelor din farmacie. 1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologiei a. Farmacologia experimental Studiaz diferite aspecte legate de substane medicamentoase mai vechi sau substane medicamentoase noi introduse n terapie. Studiile substanelor amintite se efectueaz pe animale de experien sau pe organe izolate. b. Farmacologia clinic Studiaz efectele diferitelor substane medicamentoase care au depit faza experimental de laborator. Studiile se realizeaz pe subieci umani n condiiile consimmntului informat. c. Farmacogenetica Aceast ramur studiaz modul n care substana medicamentoas administrat interfereaz cu genotipul uman. d. Cronofarmacologia Studiaz modul n care momentul administrrii din zi poate influena efectul farmacodinamic. e. Farmacocibernetica Studiaz modul n care o substan medicamentoas interfereaz cu mecanismele cibernetice complexe care regleaz activitatea organismului uman. f. Gerontofarmacologia Studiaz anumite particulariti specifice persoanelor n vrst privitore la administrarea medicamentelor. g. Farmacologia informaional Studiaz aspecte complexe legate de capacitatea unei substane medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de informaia pe care o poart, informaie care are ca suport structura chimic a substanei respective. h. Farmacologie fundamental
Studiaz mecanismele complexe care au loc la nivel molecular i celular n urma crora rezult efecte farmacodinamice manifestate la nivelul organelor, aparatelor, esuturilor, sistemelor sau chiar la scara ntregului organism.
1.2. Noiuni generale despre medicament. Substan medicamentoas. Form farmaceutic

1.2.1. Definiie
Substana medicamentoas este o structur chimic capabil s produc un efect farmacodinamic. Forma farmaceutic este modul de prezentare a unei substane medicamentoase asociat cu substane auxiliare potrivite cu scopul de a fi administrat pe o anumit cale n interes terapeutic. Medicamentul este o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau un produs tipizat care se poate administra n interes terapeutic dup o anumit posologie. Din punct de vedere chimic, medicamentul nu se poate delimita net de alte substane cu semnificaie biologic, ca de exemplu de:
aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale

alimentelor care se folosesc uneori ca medicamente; substane biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele, diferii mediatori chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente. Un alt aspect care trebuie luat n calcul n cazul medicamentelor este doza care poate s produc un efect farmacodinamic. La doze mari, medicamentele pot deveni toxice. Substanele toxice sunt produse cu scopul de a provoca tulburri funcionale sau chiar moartea organismului dup administrare. innd cont de acest aspect, administrarea medicamentelor necesit o atenie deosebit.
1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor
Efectul farmacologic reprezint ansamblul de modificri produse de o substan medicamentoas dup ptrunderea acesteia n organism. Pentru a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconul trebuie s ndeplineasc cteva condiii, i anume: a. S posede anumite proprieti pentru a reaciona cu o structur fiziologic. Acest deziderat este dependent de structura chimic a substanei medicamentoase (nucleu+grupare funcional). b. Asigurarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune a farmaconului. Pentru atingerea concentraiei terapeutice sunt importante, pe lng alegerea corect a cii de administrare, i alte proprieti ale substanei medicamentoase, ca de exemplu: b.1. Solubilitatea (lipo- i hidrosolubilitatea). Aceast proprietate este dependent att de structura nucleului de baz, ct i de diferiii substitueni grefai pe acest nucleu. Prezena gruprilor nepolare favorizeaz lipofilia, iar prezena gruprilor polare favorizeaz hidrofilia. Majoritatea substanelor medicamentoase sunt electrolii slabi, avnd n molecul att grupri hidrofile, ct i lipofile n procente variabile i dependent de compusul respectiv. n funcie de acest procent pentru fiecare substan este caracteristic un coeficient de partiie lipide/ap. b.2. Coeficientul de partiie este reprezentat de raportul concentraiei substanei medicamentoase obinut n dou lichide nemiscibile, un lichid nepolar (solvent organic) i un lichid polar (o soluie apoas tampon cu pH=7,4), n urma agitrii acesteia cu lichidele menionate. Pentru a fi facilitat transferul prin membranele biologice, este foarte important ca substana medicamentoas s aib un coeficient de repartiie n favoarea lipofiliei. b.3. Constanta de ionizare (pKa). Acest parametru este caracteristic fiecrei substane medicamentoase i influeneaz hotrtor transferul acestora prin membranele biologice. Forma disociat (ionizat) este mai hidrosolubil, iar forma nedisociat este mai liposolubil. Moleculele disociate n ioni nu traverseaz membranele biologice prin difuziune simpl b.4. Legarea de structuri biologice cu rol de cru sau complexarea, sunt de asemenea, aspecte de importan deosebit pentru transferul substanelor prin membranele biologice.
b.5. Masa molecular. Acest parametru este specific fiecrei substane medicamentoase i influeneaz caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici i solubile n ap pot penetra prin membranele biologice la nivelul porilor apoi dac dimensiunea acestora nu depete diametrul porilor (de aproximativ 8 m).
1.3. Etapele parcurse de medicament de la administrare pn la eliminarea din organism

n cadrul acestui traseu pot fi evideniate trei faze importante
care, ntr-o oarecare msur, se pot desfura simultan, i anume: a. Faza farmaceutic Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele etape:
eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic; i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este
administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic. disponibilizat din form i pus la dispoziia organismului pentru a fi absorbit pe o anumit cale de administrare. b. Faza farmacocinetic (ADME) Aceast faz cuprinde urmtoarele etape:
absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern); distribuia (transferul substanei medicamentoase din compartimentul central n alte compartimente hidrice); metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase); eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din organism.
Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care substana medicamentoas l parcurge n organism, de la absorbie pn la eliminare.
c. Faza farmacodinamic Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare
i producerea efectului farmacodinamic.
C A P I T O L U L II NOIUNI DE BIOFARMACIE
10
2.1. Generaliti
De importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost dintotdeauna obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un efect terapeutic dorit i cu efecte adverse absente sau minime. Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obinerea de forme care s cedeze substana medicamentoas n cantiti ct mai mari i cu vitez rapid. Dei aceste deziderate erau cerine de importan tehnologic i terapeutic, totui aceste aspecte au fost nelese deficitar pn la nceputul celei de a doua jumti a secolului XX, perioad pn la care obinerea unor preparate de calitate, corect dozate, rspunznd exigenelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de fabricare era dezideratul suprem, iar urmrirea eficienei terapeutice era considerat o problem de cercetare. Dezvoltarea tiinelor farmaceutice, dezvoltarea cercetrii i tehnologiei farmaceutice a dus la apariia unor noi ramuri n cadrul farmacologiei ca de exemplu: farmacocinetica, farmacotoxicologia, farmacoepidemiologia etc. Observarea diferenelor ntre forme farmaceutice cu acelai coninut de substan activ a condus la apariia unei tiine noi n anul 1961, tiin numit Biofarmacia. Aceast tiin a fost fondat de J.G. Wagner. Biofarmacia studiaz: - relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i ale formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul farmacodinamic rezultat, pe de alt parte; - ct i factorii fiziologici i fiziopatologici, care pot influena efectul terapeutic.
Pentru a caracteriza diferitele forme farmaceutice, s-a introdus n literatura de specialitate o noiune nou, i anume biodisponibilitatea.
2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor

2.2.1. Definiie 11
Organizaii de prestigiu pe plan mondial definesc biodisponibilitatea n urmtoarele moduri: - Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan activ care este absorbit de la locul de aciune i ajunge n circulaia sistemic. Organizaia Food & Drug Administration (F.D.A) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan medicamentoas eliberat din forma farmaceutic care este absorbit, ajunge la locul de aciune i exercit efectul farmacodinamic [9]. - Organizaia American Pharmaceutical Association (A.P.A) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan activ absorbit i nemodificat cu ocazia primului pasaj (intestinal, hepatic sau pulmonar), [9]. n concluzie, biodisponibilitatea poate fi definit ca fiind parametrul care indic cantitatea de substan activ, cedat din form, absorbit, distribuit i care ajunge la locul de aciune, manifestnd efect terapeutic, precum i viteza cu care se deruleaz acest proces.
2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen; bioechivalena medicamentelor

Pentru evaluarea medicamentelor utilizate n terapie, din punct de vedere al substanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i efect terapeutic, avem urmtoarele tipuri de echivalen: A. Echivalena farmacologic Este cnd exist dou forme farmaceutice care conin substane diferite, dar care sunt capabile s produc acelai efect farmacodinamic. B. Echivalena chimic Este prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin aceleai doze din aceleai substane medicamentoase. C. Echivalena farmaceutic Este cnd exist dou forme identice cu aceleai doze de substan activ, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizai. D. Echivalena biologic (bioechivalena) Este cnd exist dou forme identice sau diferite care conin aceeai substan n cantiti identice i care administrate pe aceeai cale realizeaz aceleai concentraii sanguine n acelai timp.
12
Obiectivul principal n prescrierea i administrarea medicamentelor a fost, pentru o lung perioad de timp, administrarea de forme farmaceutice echivalente din punct de vedere farmaceutic (forme identice care conin doze egale din aceeai substan activ, dar care pot avea auxiliari deosebii). n urma observaiilor clinice, s-a ajuns la concluzia c uneori administrarea unor forme echivalente farmaceutic pot conduce la insuccese de ordin terapeutic datorit supradozrilor sau datorit atingerii unor concentraii plasmatice n domeniul subterapeutic. Cauzele incriminate n apariia unor astfel de probleme erau: - fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare, serii diferite etc.); - fie legate de subiecii crora le-a fost administrat medicamentul. n urma acestor observaii, s-a infirmat postulatul echivalenei medicamentelor i s-a introdus n farmacologie o noiune nou, i anume: bioechivalena medicamentelor. Dou medicamente sunt bioechivalente dac au aceeai biodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind dat de cantitatea de substan medicamentoas absorbit (disponibil biologic), capabil de efect farmacodinamic la locul de aciune i de viteza cu care se realizeaz acest proces.
2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

Variaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot fi rezultatul modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu: latena, durata i intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecine asupra efectului terapeutic al substanelor medicamentoase. n funcie de modul n care sunt afectai parametrii farmacocinetici, pot rezulta urmtoarele situaii, i anume: a. ntrzierea efectului terapeutic prin scderea vitezei de absorbie, evident mai ales la substane medicamentoase cu debut rapid, ca de exemplu: analgezice, hipnotice etc. b. diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de substan absorbit i diminuarea concentraiei sanguine la echilibru (Css), cnd administrarea se face n doze repetate la
13
substane administrate n boli cronice, ca de exemplu: antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc. c. apariia unor efecte adverse locale datorit scderii vitezei de absorbie prin creterea timpului de stagnare la locul administrrii (tetraciclina, doxiciclina etc.) d. apariia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creterea vitezei de absorbie), mai ales la medicamente cu indice terapeutic sczut, ca de exemplu: digoxina, fenitoina etc. Exist substane medicamentoase la care diferena de biodisponibilitate ntre diferitele forme este mare, ca de exemplu: digoxina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc. Datorit problemelor legate de fluctuaii ale biodisponibilitii diferitelor forme farmaceutice, coninnd aceeai substan activ, se recomand urmtoarele: - nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai n cazul n care medicamentele respective sunt bioechivalente; - nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar dac conin aceeai substan medicamentoas n cazul n care: substana medicamentoas coninut are indice terapeutic mic, medicamentul este o form retard, substana medicamentoas are aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic i n cazul n care medicamentele respective sunt utilizate n tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de exemplu: cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.
2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a biodisponibilitii

Determinarea biodisponibilitii are la baz urmtoarele criterii, i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic. Prin criteriul farmacocinetic se determin concentraia substanei medicamentoase n diferite lichide biologice din organism, ca de exemplu: snge, urina, saliv, LCR etc., determinrile fcndu-se la diferite intervale de timp. Rezultatele sunt nscrise pe un grafic cartezian n urmtorul mod: - timpul pe abscis;
14
iar concentraia sanguin a substanei medicamentoase pe ordonat. Prin reprezentare grafic, se poate obine o curb asemntoare curbei Gauss, dar uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat n figura nr. 2.1.
Figura nr.2.1.Curba variaiei concentraiei plasmatice n funcie de timp dup administrare extravascular [9] n mod similar, criteriul farmacoterapic evalueaz modul n care variaz efectul substanei medicamentoase (pe ordonat) n funcie de timp, care este reprezentat pe abscis. Reprezentarea grafic este similar celei anterioare, iar prin determinarea logaritmului concentraiei n funcie de timp se poate obine timpul de njumtire. Din reprezentri grafice, se pot determina urmtorii parametrii [9]: - A.S.C. (aria de sub curb) - latena;
concentraia maxim eficace; concentraia medie eficace (C.ss). Determinnd ASC-ul, se afl cantitatea total de substan medicamentoas din organism. Aceast determinare (concentraia
efectul maxim; timpul efectului maxim; durata efectului; concentraia minim eficace;
15
plasmatic sau efectul n funcie de timp) se poate realiza prin regula trapezelor, care presupune sumarea suprafeelor patrulaterelor rezultate pe ASC prin msurtori efectuate ntre dou intervale de timp. Calcularea ASC se face cu ajutorul urmtoarei relaii:
( C + C n+1 )( t n+1 t n ) ( C + C1 ) ( t1 t 0 ) ASC = 0 + ... + n 2 2
Figura nr. 2.2.Grafic care prezint modul de determinare a ASC.[9] n graficul din figura nr. 2.2. sunt prezentate trapezele rezultate prin determinarea concentraiei la diferite intervale de timp i nregistrarea lor pe graficul cartezian. Biodisponibilitatea opereaz cu dou variabile: - cantitate de substan medicamentoas absorbit; - i viteza de absorbie. Biodisponibilitatea, n funcie de metoda prin care este determinat, este de trei tipuri i anume: - biodisponibilitate absolut; - biodisponibilitate relativ;
- biodisponibilitate optim. a. Biodisponibilitatea absolut

Este reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas care este absorbit i distribuit de la locul administrrii n teritoriul afectat.
16
Determinarea concentraiei substanei medicamentoase n biofaz este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposibil. Avem ns la ndemn determinarea concentraiei substanei medicamentoase n plasm (circulaia arterial, venoas), tiind c aceast concentraie este n echilibru cu concentraia substanei medicamentoase la locul de aciune. Pentru determinarea biodisponibilitii absolute, a unei forme farmaceutice cu o alt administrare dect intravascular, se ia ca i cale de referin calea intravascular. Calea de referin absolut este calea intraarterial, cale n care este eliminat att primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar. Aceast cale este dificil de abordat datorit unor neajunsuri. De aceea, n mod frecvent se utilizeaz, ca i cale de referin absolut, calea intravenoas. Biodisponibilitatea se determin pe un anumit numr de indivizi, care corespund din punct de vedere fiziologic pentru asemenea testri i care se angajeaz s respecte condiiile impuse de studiu, n urma semnrii unui consimmnt informat. Pentru determinarea biodisponibilitii absolute se utilizeaz urmtoarele relaii: - BD abs. =[cantitatea absorbit din preparatul testat / cantitatea absorbit din preparatul administrat intravenos] x 100; - F = ASC p.o. / ASC i.v. [9];
F = ASC p.o. / ASC i.a. [9]; F = fracie de substan absorbit peroral; ASC = aria de sub curb; p.o. = peroral;
i.v. = intravenos; i.a. = intraarterial. n situaia n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru ambele ci i pentru substane medicamentoase cu farmacocinetic liniar, formulele anterioare se pot corecta n urmtorul mod:
F=
ASC p.o. ASC i.v.
Di.v. ; [9] D p .o .
n care D = doza Valoarea lui F trebuie s fie ct mai aproape de 1.
17
Variaii acceptabile ale lui F sunt ntre 0,75-1 Exist medicamente cu biodisponibilitate absolut per os foarte mare (F>0,9). n continuare sunt prezentate substane medicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte mare i F>0,9 ca de exemplu: amoxicilina, cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobarbital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilin, acid valproic etc. Cnd la administrarea per os biodisponibilitatea absolut este mai mic dect 75% (F< 0,75), datorit unei absorbii incomplete sau datorit unor biotransformri, n cazul primului pasaj se impune s fie luate urmtoarele msuri de ordin terapeutic: - alegerea altei ci de administrare, ca de exemplu n cazul: nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administreaz sublingual; - administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraiei sanguine a medicamentelor n domeniul terapeutic, ca de exemplu: oxacilina, neostigmina, nifedipina etc. Pentru substane medicamentoase cu F<0.75 se impune determinarea detaliat a biodisponibilitii absolute. Exist substane medicamentoase care sufer un prim pasaj puternic la administrarea peroral, ca de exemplu: hormoni polipeptidici (insulin, ACTH), hormoni steroizi sexuali (testosteroni] etc. b. Biodisponibilitatea relativ Pentru determinarea biodisponibilitii relative, se utilizeaz urmtoarele relaii:
BDrel = BDrel =
cantitatea de substanta absorbita din preparatul testat 100 canttatea absorbita din preparatul standard ASCT 100 , n care: ASC R
ASCT = aria de sub curb a preparatului testat, ASCR = aria de sub curb a preparatului de referin. Biodisponibilitatea relativ se determin n urmtoarele situaii: - cnd substana medicamentoas nu poate fi administrat intravascular; - cnd se evalueaz biodisponibilitatea unei substanei medicamentoase administrate pe dou ci diferite;
18
cnd se studiaz biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul inovator (leader - primul produs introdus n terapie). Pentru determinarea biodisponibilitii relative este nevoie, n afar de determinarea ASC (care exprim cantitatea de substan medicamentoas absorbit), i de viteza cu care substana medicamentoas este transferat n circulaia sistemic. Chiar dac dou suprafee ASC sunt egale, ele pot diferi ca poziie n grafic, datorit modului de realizare a ASC n raport cu timpul. c. Biodisponibilitatea optim [9, 22] Prin determinarea biodisponibilitii optime se evalueaz dou forme farmaceutice, dintre care una este forma de referin cu biodisponibilitate maxim. Scopul determinrii este gsirea formei cu biodisponibilitate optim pentru o anumit cale de administrare. n continuare se va prezenta n ordine descresctoare biodisponibilitatea relativ optimal a diferitelor forme farmaceutice administrate per os: - soluie apoas;
emulsie U/A; soluie uleioas; emulsie A/U; suspensie apoas; suspensie uleioas; pudr; granule; comprimate, capsule; forme cu eliberare prelungit; forme cu eliberare controlat.
Chiar dac, n general, este valabil ordinea prezentat anterior, totui ea prezint relativitate, deoarece este dependent att de substana medicamentoas respectiv, ct i de substanele auxiliare utilizate. 2.2.5. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate
Aceste studii sunt obligatorii n numeroase situaii, ca de exemplu: formularea unor substane active noi;
19
pentru studiul influenei unor factori patologici (afeciuni hepatice etc.); - pentru studiul interaciunilor dintre diferite substane active, prezente ntr-o form farmaceutic; - pentru studii farmacocinetice; - pentru studii de cronofarmacologie etc. Pentru efectuarea acestor studii se impun cteva reguli care sunt stipulate n protocolul de determinare a biodisponibilitii, i anume: - se stabilete scopul studiului; - se stabilesc metodele de analiz a substanelor medicamentoase - se aleg subieci umani sntoi de vrste apropiate, acelai sex, aceeai greutate i care desfoar activitate asemntoare; - se stabilesc condiiile experimentale (calea de administrare, frecvena prelevrii probelor, tipul alimentaiei etc.).
pentru modificarea formei farmaceutice; cnd se schimb calea de administrare; pentru studiul influenei unor factori fiziologici (vrst, sex etc.);
2.3. Factori care influeneaz biodisponibilitatea

Biodisponibilitatea substanelor dependent de diferii factori, i anume: - factori dependeni de medicament; - factori dependeni de organism; - factori dependeni de alte condiii. medicamentoase este
2.3.1. Factori dependeni de medicament

Factorii dependeni de medicament, care influeneaz biodisponibilitatea medicamentelor, pot fi mprii n urmtoarele grupe: - factori dependeni de substana medicamentoas; - factori dependeni de forma farmaceutic. 2.3.1.1. Factori dependeni de substana medicamentoas n continuare vom prezenta factorii dependeni de substana medicamentoas, care influeneaz biodisponibilitatea medicamentelor, i anume:
20
a. Gradul de dispersie a substanei medicamentoase n general, viteza de dizolvare i absorbia crete proporional cu creterea gradului de dispersie. b. Solubilitatea substanelor Dizolvarea substanelor medicamentoase are loc cnd gradul de dispersie crete pn la nivel molecular i substana este solubil n lichidul biologic existent la locul administrrii. Viteza de dizolvare este dependent de anumii factori, care sunt cuprini n urmtoarea relaie:
V =
dc = Kd S (Cs C ) - relaia lui Noyes - Withney dt
Kd = constanta de dizolvare a substanei medicamentoase; S = suprafaa de schimb substan-solvent; Cs = concentraia de saturaie; C = concentraia substanei medicamentoase la timpul t, n volumul total de solvent. Cs depinde de solubilitatea substanei respective. n vivo, C tinde spre zero n raport cu Cs, iar relaia anterioar poate fi scris astfel.
V = -
dc = Kd S Cs dt
Solubilitatea substanelor depinde de urmtorii factori: caracteristicile fizice a substanei medicamentoase; structura chimic a substanei medicamentoase; pKa (constanta de disociere a substanei) etc.
b1. Starea fizic a substanei medicamentoase Solubilitatea substanelor este dependent de urmtoarele caracteristici, i anume: b.1.1. Starea amorf, polimorfism sau starea cristalin a substanei Formele amorfe ale aceleiai substane medicamentoase sunt mai hidrosolubile dect formele cristaline. Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile dect formele polimorfe stabile. b.1.2. Forma hidratat sau anhidr
21
Forma anhidr a aceleiai substane medicamentoase este mai solubil dect forma hidratat. b2. Structura chimic Dizolvarea substanelor n lichidul biologic de la locul administrrii i biodisponibilitatea sunt influenate i de acest parametru. Dizolvarea i biodisponibilitatea pot fi influenate prin urmtoarele modificri structurale, ca de exemplu: b.2.1. Prin formare de sruri Substanelor medicamentoase slab acide i slab bazice li se poate mri hidrosolubilitatea prin transformare n sruri, ca de exemplu: - alcaloizii sunt transformai n sruri prin combinare cu acizi n sruri, ca de exemplu: papaverin hidrocloric, atropin sulfuric etc.; - substanele medicamentoase sub form de acizi slabi se transform n sruri prin reacii cu baze, ca de exemplu: fenobarbital sodic etc. Prin formarea de sruri nu crete ntotdeauna hidrosolubilitatea. n continuare se va prezenta solubilitatea n ordine descresctoare a diferitelor sruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilin sodic > penicilin potasic > penicilin calcic > penicilin > procain penicilina > benzatin penicilina [9]. b.2.2. Prin formare de esteri Esterificarea este utilizat din diverse motive, ca de exemplu: - mascarea gustului neplcut al unor substane medicamentoase (palmitat de cloramfenicol); - pentru a mpiedica degradarea substanei n tractul digestiv (propionat de eritromicin); - pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi); - pentru creterea hidrosolubilitii (hidrocortizon hemisuccinat). b.2.3. Prin modificarea valenei Prin modificarea valenei se poate modifica absorbia, ca de exemplu: Fe2+ este mai absorbabil dect Fe3+ c. Gradul de disociere Gradul de disociere influeneaz hidrosolubilitatea substanei i depinde de diferena dintre pKa-ul substanei i de pH-ul de la locul de
22
administrare. Modificarea pH-ului influeneaz hidrosolubilitatea substanelor n urmtorul mod: - pentru substane medicamentoase sub form de acizi slabi, substanele auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea; - pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe, substanele auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea; Prin modificarea gradului de disociere, respectiv al coeficientului de partiie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci i transferul substanelor prin membranele biologice, ca de exemplu: - creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei neionizat, care este mai liposolubil, scznd astfel transferul prin difuziune simpl; - scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei neionizate; - pH-urile extreme favorizeaz disocierea i dizolvarea, dar defavorizeaz transferul pasiv. Este important gsirea unui pH optim pentru realizarea transferului prin membrane biologice. d. Mrimea moleculei Influeneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin membrane i implicit biodisponibilitatea diferitelor substane, deoarece prin porii apoi pot traversa odat cu apa substane solubile n ap dependent de raportul dintre mrimea moleculei i mrimea porilor membranei respective. e. Doza Prin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice chiar la substane medicamentoase care au biodisponibilitate peroral mic, ca de exemplu: neostigmina.
2.3.2. Factori dependeni de organism

Factorii dependeni de organism pot fi mprii n dou grupe: factori generali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare; i factori specifici pentru o anumit cale de administrare, stare fizio-patologic etc.
23
In continuare se vor prezenta principalii factori dependeni de organism care influeneaz biodisponbilitatea, fr a-i ncadra strict n una din subgrupele menionate anterior. 2.3.2.1. Tipul de membran biologic Din punct de vedere al permeabilitii avem urmtoarele tipuri de membrane biologice: a. Membrane lipidice uor permeabile pentru medicamente lipofile i neionizabile: - pielea; - mucoasa bucal; - mucoasa gastric; - bariera snge / lichid cefalorahidian; - bariera snge / S.N.C.; - epiteliul tubular renal. b. Membrane lipidice cu pori uor permeabili pentru medicamente lipofile i neionizate i cu permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofile i cu molecul avnd greutate molecular relativ mare: - mucoasa intestinului subire; - mucoasa colonului i a rectului; - mucoasa nazal; - mucoasa ocular; - mucoasa vezicii urinare; - bariera snge / lapte. c. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile i hidrofile cu greutate molecular mare: - alveolele pulmonare; - capilarele din piele i muchi; - placent; - bariera lichid cefalorahidian / snge; - bariera S.N.C. / snge; - bariera snge / ficat; - bariera ficat / bil. d. Membrane poroase uor permeabile pentru substane medicamentoase cu mas molecular relativ foarte mare, chiar pn la 50.000 u.a.m. (uniti atomice de mas): - glomerulii renali.
24
2.3.2.2. pH-ul lichidelor apoase aflate n contact cu membranele absorbante Cantitatea de substan absorbit prin difuziune simpl este dependent de corelaia ntre pKa i pH. pH-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane permeabile este prezentat n continuare. a. pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv: - pH-ul din cavitatea bucal = 6,7 7,2; - pH-ul coninutului gastric = 1,0 3,0; - pH-ul coninutului duodenal = 4,8 8,2; - pH-ul coninutului jejunal = 7,5 8,0; - pH-ul coninutului din colon = 7,0 7,5; - pH-ul coninutului rectal = 5,5 7,5. b. pH-ul existent n alte regiuni ale organismului cptuite de mucoase: - pH-ul coninutului vaginal = 3,5 4,2; - pH-ul coninutului uretral = 5,0 7,0; - pH-ul secreiilor conjunctivale = 7,3 8,0; pH-ul secreiilor nazale = 6,0 7,5. 2.3.2.3. Variaii ale pH-ului gastric cu implicaii asupra biodisponibilitii - pH-ul coninutului gastric variaz n funcie de vrst, i anume: la nou-nscut pH-ul este neutru, ajungnd la un pH acid asemntor adulilor doar n jurul vrstei de aproximativ trei ani; - pH-ul gastric la femei gravide crete cu 40% fa de normal; - exist stri patologice n care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de exemplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.; - pH-ul difer n funcie de bioritm, ca de exemplu: scade n timpul nopii (n timpul somnului), rezultnd acidoz.
2.3.2.4. Numrul de membrane traversate Biodisponibilitatea medicamentelor este dependent att de numrul, ct i de tipul de membrane traversate. Din acest punct de vedere, exist dou tipuri de ci, care presupun diferene privind tipul i numrul de membrane traversate, i anume: a. Ci naturale
25
La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea a dou tipuri de membrane, i anume: - epiteliul mucoasei respective; - i endoteliul capilar din esutul subepitelial. b. Ci artificiale La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea unui singur tip de membran biologic, i anume endoteliul capilar. Datorit acestui fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral este superioar formelor administrate pe ci naturale, cu dou excepii: administrarea sublingual i alveolar. 2.3.2.5. Suprafaa membranei Exist membrane biologice cu suprafa foarte mare, prin care absorbia se realizeaz n procent ridicat, ca de exemplu: - mucoasa intestinului subire, care are aproximativ 100 m2; mucoasa epiteliului alveolar, care are aproximativ 100 m2. 2.3.2.6. Existena membranelor biologice subiri Acest tip de membrane favorizeaz absorbia, iar ca exemple amintim: - mucoasa sublingual; - epiteliul alveolar. 2.3.2.7. Timpul de contact Exist locuri de administrare n care timpul de contact cu mucoasa prin care are loc absorbia este mare, ca de exemplu: - calea peroral, la nivelul intestinului; - calea intramuscular; - calea subcutanat etc. Exist factori care tind s influeneze timpul de contact prin reducerea sau prelungirea acestui timp. n continuare se vor prezenta civa dintre factorii care intervin n modul amintit anterior n cinetica medicamentului, i anume: a. Factori care reduc timpul de contact - la nivelul cii sublinguale, secreiile salivare; - la nivelul mucoasei oculare, secreia lacrimal; - la nivelul cavitii nazale, secreia nazal etc.; b. Factori care prelungesc timpul de contact
26
Dintre factorii care prelungesc timpul de contact n cadrul administrrii perorale amintim : prezena alimentelor n tractul digestiv. 2.3.2.8. Vascularizaia i debitul circulator local Exist mucoase foarte bine vascularizate, unde absorbia este ridicat, ca de exemplu: - mucoasa intestinal (vase limfatice, vase sanguine); - mucoasa nazal; - mucoasa sublingual. 2.3.2.9. Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic i pulmonar) Acest efect se manifest prin metabolizarea substanei medicamentoase nainte de transferul acesteia n circulaia sistemic, avnd ca rezultat scderea biodisponibilitii. Este ocolit total primul pasaj, la cele trei niveluri amintite anterior, numai de ctre medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac. La administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent n mod diferit primul pasaj, i anume: - primul pasaj pulmonar este ntlnit la medicamentele administrate: i.v., sublingual, intrarectal inferior, intraosos, intraseroase; - primul pasaj hepatic i pulmonar este ntlnit prin administrarea medicamentelor n calea rectal superioar; - primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar este prezent la administrarea medicamentelor pe cale peroral. 2.3.2.10. Modul de administrare Este un factor care poate influena biodisponibilitatea n funcie de posologie, i anume: - administrarea prin perfuzare (administrare continu); - administrarea ritmic; - administrare de preparate retard; - administrarea sistemelor terapeutice; utilizarea terapiei la int etc. 2.3.2.11. Factori fiziologici Aceti factori pot fi obinuii sau particulari, ca de exemplu factorii prezeni n: sarcin, alptare, la copii, la btrni sau influena bioritmurilor asupra biodisponibilitii etc.
27
n continuare se vor prezenta civa factori care pot determina modificarea biodisponibilitii n cadrul administrrii perorale, i anume: a. Factori care produc modificri ale funciei aparatului digestiv cu repercusiuni asupra biodisponibilitii a.1. Variaii ale pH-ului gastrointestinal pH-ul gastric poate varia n funcie de: - vrst: la nou-nscut pH-ul este egal cu: 6-8; alimentele, cu excepia celor acide, cresc pH-ul; - dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate); - administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric. Creterea pH-ului gastric influeneaz biodisponibilitatea, prin variaii ale absorbiei, ca de exemplu: - scade absorbia gastric a medicamentelor acide; - scade absorbia Fe3+, deoarece n aceste condiii ionul de fier trivalent nu se mai reduce la ion de fier bivalent, care este uor absorbabil; - poate avea loc dizolvarea precoce a preparatelor enterosolubile. a.2. Variaii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv Debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni asupra absorbiei, poate avea diferite surse de variaie, i anume: a.2.1.Vrsta n primele luni de via, tensiunea arterial a nou-nscutului este mai mare dect la adult, fapt care are consecine asupra debitului sanguin local. a.2.2. Diferite stri patologice, ca: - insuficiena cardiac, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial influeneaz debitul sanguin local. a.2.3. Alimentaia poate influena debitul sanguin local, n funcie de cantitate i compoziie. a.2.4. Poziia corpului culcat crete debitul sanguin local. a.2.5. Medicamentele pot influena debitul sanguin local, ca de exemplu:
vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc. a.3. Variaii ale vitezei de golire a stomacului Surse de variaie a vitezei de golire a stomacului pot fi diverse, i anume:
28
fiziologice (vrsta, starea emoional, poziia corpului, starea somn / veghe etc.); - patologice (afeciuni digestive, hepatice, metabolice etc.) etc.; Scderea vitezei de golire a stomacului scade absorbia intestinal. Scderea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n diferite situaii, ca de exemplu: - administrarea de substane medicamentoase antipropulsive; - la nou-nscut; - ingestia de lipide; - administrarea de medicamente antispastice; - n ulcer gastric; - infarct etc. Creterea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n urmtoarele situaii: - ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsive (metoclopramid) etc. a.4. Variaii ale motilitii intestinale Sursele de variaii ale motilitii intestinale pot fi: vrsta, starea patologic, asocierea medicamentelor cu alimentele etc. Scderea motilitii intestinale este ntlnit la: btrni, bolnavi cu insuficien cardiac etc. Creterea motilitii poate avea loc dup administrarea de: laxative, propulsive, medicamente care scad absorbia sistemic. a.5. Variaii ale primului pasaj Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care, la rndul lui, depinde de urmtorii factori: - clearance-ul hepatic intrinsec; - debitul sanguin hepatic; - fraciunea de medicament nelegat plasmatic. Clearance-ul hepatic crete proporional cu creterea factorilor amintii anterior. Clearance-ul hepatic poate varia n funcie de anumii factori: stri patologice, interaciuni medicamentoase. Strile patologice care influeneaz clearance-ul hepatic sunt: - ciroza i hepatita produc scderea clearance-ul hepatic intrinsec, crescnd astfel fraciunea liber plasmatic;
29
insuficiena cardiac scade debitul sanguin hepatic, conducnd la scderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec crescut, ca de exemplu: propranolol; - hipertiroidia crete metabolismul bazal i biotransformrile hepatice; - hipotiroidia scade metabolismul bazal i biotransformrile hepatice; - insuficiena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor. Interaciunile medicamentoase pot influena clearance-ul hepatic intrinsec n urmtorul mod: - medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, carbamazepin, rifampicin) cresc clearance-ul hepatic intrinsec; - medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazon, cimetidin, contraceptive perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol) scad clearance-ul hepatic intrinsec i primul pasaj hepatic. Debitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de vasodilatatoare i vasoconstrictoare. Efectul factorilor care influeneaz primul pasaj i clearance-ul hepatic este important n cazul medicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat i biodisponibilitate peroral redus, ca de exemplu: -adrenolitice (propranolol), lidocain, verapamil, antidepresive triciclice (amitriptilin), morfin etc. b. Influena bioritmului asupra biodisponibilitii perorale [9] n urma cercetrilor, s-au evideniat la om variaii fiziologice legate de bioritm, i anume: - activitatea enzimatic la om este maxim la ora 8; - viteza de golire a stomacului crete cu peste 50% la ora 8, comparativ cu ora 20 etc. Bioritmul influeneaz biodisponibilitatea prin influena transportului transmembranar, al biotransformrilor i al efectului primului pasaj. c. Influena sarcinii asupra biodisponibilitii medicamentelor administrate peroral Starea de graviditate influeneaz biodisponibilitatea n urmtorul mod: - n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determinnd scderea vitezei de golire a stomacului cu circa 30-50%; - scade secreia acid cu aproximativ 40%, n trimestrul I.
30
Ca rezultat al acestor modificri fiziologice, rezult urmtoarele variaii ale biodisponibilitii: - scderea vitezei de absorbie, datorit scderii vitezei de golire a stomacului, duce la scderea biodisponibilitii; - crete absorbia gastric a medicamentelor cnd scade viteza de golire a stomacului, datorit prelungirii timpului de contact cu medicamentul; - absorbia acizilor i bazelor este realizat n corelaie cu diferena pKa-pH. 2.3.2.12. Factori patologici care influeneaz biodisponibilitatea la administrarea peroral Diferite mbolnviri ale aparatului digestiv pot influena procesele farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilitii, ca de exemplu: - hipoclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor acide; - hiperclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor bazice; - atrofia mucoasei intestinale (vilozitilor) poate duce la o suferin numit malabsorbie, rezultnd o scdere a absorbiei, respectiv a biodisponibilitii; - diverticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la malabsorbie intestinal, diverticulii fiind nite caviti n care se pot acumula resturi din coninutul intestinal i se pot dezvolta diferii germeni patogeni; - diareea scade biodisponibilitatea etc.;
2.3.3 Factori dependeni de alte condiii

2.3.3.1. Factori dependeni de asocierea medicament medicament
31
Interaciunile medicament-medicament pot aprea la diferite niveluri (loc de absorbie, la nivelul etapelor farmacocinetice etc.). Acest tip de interaciuni pot fi de dou feluri: a. Interaciuni directe Dintre interaciunile care se ncadreaz n aceast grup, amintim: - creterea pH-ului gastric de ctre antiacide sau de ctre antiulceroase, anti H2 (cimetidin), factori favorizani pentru dizolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substane active; - administrarea de adsorbani cum sunt caolinul, crbunele, pot adsorbi anumite substane medicamentoase; - interaciunea dintre ionii bivaleni, Ca2+, Mg2+, care formeaz compleci neabsorbabili cu anumite substane medicamentoase, ca de exemplu cu tetraciclina etc.; b. Interaciuni indirecte Acest tip de interaciuni apar cnd se asociaz medicamente care acioneaz asupra unor funcii ale aparatului digestiv i cardiovascular, avnd repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic, fluxului sanguin hepatic, vitezei de golire a stomacului etc. n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni indirecte i modul n care aceste interaciuni influeneaz biodisponibilitatea, ca de exemplu: - este sczut viteza de absorbie intestinal de ctre medicamente care scad viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: antispastice parasimpatolitice, morfinomimetice etc.; - este mrit absorbia intestinal de ctre medicamentele care cresc viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: propulsivele (metoclopramid etc.); - biodisponibilitatea este crescut, rezultnd chiar uneori efecte adverse datorate supradozrii, cnd se administreaz medicamente care scad fluxul sanguin hepatic (propranolol, lidocain), scznd astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coeficient de extracie hepatic ridicat, ca de exemplu: morfin, nifedipin, propranolol etc.; - biodisponibilitatea este crescut de ctre medicamentele care inhib enzimele microzomiale (cimetidin, cloramfenicol), scznd astfel clearance-ul hepatic;
32
biodisponibilitatea unor medicamente, ca Warfarina, este sczut de ctre medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, rifampicin), rezultnd concentraii n domeniul subterapeutic. 2.3.3.2. Factori dependeni de interaciuni medicament-alimente Prezena alimentelor n tractul digestiv influeneaz negativ biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele mecanisme: - interaciuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic; - prin reducerea contactului substanelor medicamentoase cu suprafaa mucoaselor. Datorit acestui fapt se recomand ca medicamentele s fie administrate n intervalele dintre mese, i anume: ncepnd cu dou ore dup mncare i pn la o or naintea mesei urmtoare. Fac excepii de la aceast regul cteva categorii de medicamente: - medicamente iritante pentru mucoas, care se administreaz dup mncare (sruri de Fe, de K, indometacin etc.); - medicamente cu indicaii speciale, cum sunt: anorexigenele, care se administreaz cu 30 de minute naintea mesei; - medicamentele antiacide, care se administreaz la 30-60 minute dup mncare. Interaciunile dintre alimente i medicamente pot fi de asemenea: - directe; - indirecte. a. Interaciuni medicamente-alimente directe Acest tip de interaciuni poate avea la baz diferite mecanisme, ca de exemplu: - mecanisme fizico-chimice (absorbie) cu eliminarea digestiv a medicamentelor, interaciuni exercitate de absorbantele aciditii gastrice; - complexarea ionului de Ca din produsele lactate cu tetraciclina, rezultnd compleci neabsorbabili; - modificarea pH-ului prin administrarea concomitent a medicamentelor cu buturi acidulate; b. Interaciuni indirecte medicament-alimente
33
Acest tip de interaciuni poate avea diferite mecanisme, ca de exemplu: - modificarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digestiv; - modificarea activitii enzimatice prin inducie sau inhibiie enzimatic. n continuare vom da exemple de alimente care acioneaz n modul prezentat anterior: - buturile alcoolice stimuleaz enzimele, conducnd la creterea biotransformrii unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele perorale, anticoagulantele cumarinice etc.; - lichidele bogate n proteine cresc viteza circulaiei sanguine locale, crescnd absorbia prin mecanism pasiv; - glucoza scade circulaia sanguin din teritoriu, scznd absorbia prin mecanism pasiv.
C A P I T O L U L III FARMACOCINETICA GENERAL

3.1. Generaliti
34
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n organism de la ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte calitative i cantitative legate de farmacon n funcie de doza administra- t i de calea de administrare utilizat. Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a timpului, simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic sunt specifice fiecrei substane medicamentoase. Etapele farmacocinetice au fost prezentate deja n capitolul anterior i sunt urmtoarele: a. Absorbia Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului, i n special n spaiul intravascular. b. Distribuia Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din compartimentul central n alte compartimente hidrice. c. Metabolizarea (biotransformarea) Este procesul prin care substanele medicamentoase care traverseaz membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate n produi cu hidrofilie mai ridicat i n modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism. d. Eliminarea Este procesul prin care substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai n urma biotransformrilor sunt ndeprtate din organism.
3.2. Procesele de baz privind cinetica medicamentelor n organism

n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de importan deosebit, i anume: - transferul prin membrane; - legarea de proteinele plasmatice; - metabolizarea medicamentelor.
35
3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice

Organismul uman este format din mai multe compartimente biologice separate de membrane semipermeabile. Aceste compartimente pot fi de dimensiuni mari, ca de exemplu: aparate, sisteme, organe etc. sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele celulare etc. Membranele biologice care separ diferitele compartimente pot diferi structural, n funcie de rolul fiziologic ndeplinit. Unele membrane biologice, cum este de exemplu: pielea, au o permeabilitate sczut, rolul principal al acesteia fiind protecia organismului fa de mediul nconjurtor. Alte membrane au o permeabilitate ridicat, ca de exemplu epiteliul tractului digestiv, care este specializat n absorbie. Traversarea membranelor biologice este un proces ntlnit att la absorbie, distribuie, ct i la eliminare, fiind unul dintre procesele importante ale farmacocineticii. Traversarea membranelor biologice depinde de structura chimic a substanei medicamentoase, fiecare substan avnd un profil farmacocinetic propriu. Membranele biologice au o grosime de 80-100 Angstromi. Pe lng separarea diferitelor compartimente hidrice, ele controleaz schimburile de substan dintre compartimente. Singer i Nicolson au propus n anul 1972 pentru membrane o structur de mozaic, format din straturi bimoleculare cu proprieti fluide. n compoziia membranelor intr glicoproteine, lipoproteine, precum i diferite grupri ionice sau polare ntlnite pe suprafeele acestora. n urma unor interaciuni ale diferitelor substane endogene sau exogene cu receptorii aflai pe membranele biologice, acestea pot suferi schimbri, prin modificri ale orientrii spaiale a compuilor rezultai i, ca urmare, deschizndu-se canale sau pori a cror dimensiune este de pn la 8 A la nivelul membranelor celulare i de pn la 60-80 de A la nivelul capilarelor. n afar de deschiderea unor canale ionice, efectul interaciunii mediator - receptor poate consta n mobilizarea unor enzime care au rolul de a mobiliza anumii mesageri secunzi. Potenialul necesar
36
transferului prin membrane este dependent de diferii factori, care vor fi prezentai n continuare. Traversarea membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase depinde de urmtorii factori: a. Factori dependeni de membrane biologice, i anume: - coninut lipidic; - existena unor sisteme de transport specializat; - polarizarea membranei; - prezena porilor; - starea fizic-patologic a membranei. b. Factori dependeni de substana medicamentoas: - masa molecular; - structura chimic; - constanta de ionizare(pKa); - doza; - lipo- sau hidrosolubilitatea substanei medicamentoase etc. c. Factori care depind de mediul existent la cele dou suprafee ale membranelor biologice: - pH-ul; - legarea de proteine; - vascularizaie; - debit sanguin etc. Substanele medicamentoase pot traversa membranele biologice prin dou modaliti, i anume: - transfer pasiv; - transfer specializat. 3.2.1.1. Modaliti de transfer pasiv al substanelor medicamentoase la nivelul membranelor biologice La acest nivel se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasiv:
- difuziunea simpl; - i filtrarea. a. Difuziunea simpl Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic i se bazeaz pe diferena de concentraie a substanei la nivelul celor dou fee ale membranei, difuziunea avnd loc n sensul gradientului de
37
concentraie. Acest transfer este dependent de mai muli factori, i anume: - dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid); - liposolubilitatea substanei. Substanele difuzeaz cu att mai uor cu ct coeficientul de partiie este n favoarea lipofiliei. Peste un anumit grad de solubilitate, substana rmne absorbit la nivelul membranelor biologice; - gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei. Membranele biologice sunt uor traversate de moleculele neionizate, dar nu pot fi traversate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate i de ctre substanele legate de proteinele plasmatice. Majoritatea medicamentelor utilizate n terapie sunt electrolii slabi (acizi slabi i baze slabe), soluiile apoase coninnd amestecul de molecule neionizate i ionizate ntr-un anumit echilibru. AH = A- + H+ AH = molecule neionizate; A- = molecule ionizate; Posibilitatea traversrii membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase este dependent de pKa (care este propriu fiecrei substane) i de pH-ul existent la locul absorbiei. Cu ajutorul ecuaiei HENDERSON - HASSELBACH se poate calcula procentul formei ionizate n funcie de pH, ca de exemplu: a1. Pentru substane sub form de acizi slabi:
log
[ AH ] = pKa pH
[A ]
[AH]=concentraia molar a formei neionizate; [A-]= concentraia molar a formei ionizate; [A-]/[AH]=10(pH-pKa) A2. Pentru substane sub form de baze slabe: log
[ BH ] = pKa pH
+
[ B]
[BH+]/[B] = 10(pKa-pH) [BH+] = concentraia molar a formei ionizate; [B] = concentraia molar a formei ionizate. Cnd pKa=pH, cele dou forme ionizat i neionizat sunt n concentraii egal de 50%.
38
Din cele afirmate rezult, c pentru substanele medicamentoase acide, un pH alcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru substanele medicamentoase bazice un pH acid crete procentul formei ionizate. Ca urmare a acestui fapt, transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice este dependent de pH-ul lichidului biologic n care s-a dizolvat substana respectiv. Din stomac, unde pH-ul = 1-2, se absorb bine substanele medicamentoase acide, pe cnd bazele slabe sunt ionizate n procent foarte mare i neabsorbabile din stomac. Din intestinul subire, unde pH-ul este de la slab acid n prima poriune a duodenului pn la slab alcalin n continuarea intestinului subire, se absorb bine substanele medicamentoase bazice, pe cnd acizi slabi sunt ionizai n procent foarte mare i neabsorbabili din aceast poriune a tractului digestiv. b. Filtrarea Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i este valabil pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic dect 8A) hidrosolubile, care traverseaz membranele biologice la nivelul porilor apoi sub form de soluie apoas, transferul realizndu-se datorit diferenelor de presiune osmotic de la cele dou fee ale membranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari pot traversa membranele biologice la nivelul capilarelor, unde diametrul porilor este de 60-80 A. 3.2.1.2. Modaliti de transfer specializat La multe substane medicamentoase, transferul prin membrane nu se poate realiza n modul prezentat anterior. Pentru astfel de substane este nevoie de mecanisme specifice de transport, care sunt reprezentate de substane cu anumite structuri chimice care interacioneaz cu substanele medicamentoase, dup care traverseaz membrana biologic odat cu substana transportoare, facilitnd n modul acesta penetrarea prin membrane. Prin transport activ pot fi transportate transmembranar i substane ionice. n continuare se vor prezenta principalele modaliti de transfer specializat transmembranar: a. Difuziunea activ (Transportul activ) Este transfer realizat mpotriva gradientului de concentraie care
39
presupune cost energetic i existena unui transportor specific. Acest transportor leag medicamentul la una din feele membranelor biologice, formnd complexul substan medicamentoas receptor, form sub care traverseaz membrana i elibereaz substana pe partea opus a membranei. Proteina transportoare se caracterizeaz printr-un maxim de transport n unitatea de timp, maxim dependent de saturarea situsurilor de legare a substanei medicamentoase pe transportor. Substanele asemntoare din punct de vedere structural intr n competiie pentru sediile de legare. n continuare se vor prezenta cteva modaliti de transfer activ, i anume: - pompa calcic, reprezentat de ATP-aza calcic, care realizeaz extruzia calciului din spaiul intracelular n spaiul extracelular; - pompa natric, care transport ionii de Na+ n afara celulei prin schimb cu ionii de potasiu, energia necesar procesului fiind produs de molecula de ATP; - iodul este distribuit neuniform cu predilecie n tiroid; aminoacizii i unele monozaharide (glucoza) traverseaz bariera hematocefalic prin transport activ; - transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaiul intravascular prin filtrarea glomerular n urina primar; - eliminarea pe cale biliar a unor substane medicamentoase sau metabolii. b. Difuziunea facilitat Este o modalitate de transfer care se realizeaz n sensul gradientului de concentraie, nu presupune cost energetic, dar care necesit existena unui transportor specializat. i la aceast modalitate de transfer exist concuren pentru un anumit situs de legare. c. Pinocitoza Este o modalitate de transfer care const n nglobarea unor substane lichide sub form de picturi nvelite de membrane rezultnd vezicule, form sub care substanele sunt transferate intracelular sau transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar coninutul veziculelor este eliberat n citoplasm. n acest mod sunt transferate prin membrane n diferite compartimente hidrice vitaminele liposolubile (A, D, E, F, K etc.). d. Fagocitoza
40
Procesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c n vezicule sunt nglobate substane semisolide sau solide. e. Transportul prin ioni pereche Prin aceast modalitate, membranele biologice pot fi traversate de substane puternic ionizate. Substanele ionizate formeaz compleci cu anumii compui endogeni (ex. mucina), n acest mod fiind facilitat transferul prin membrane. 3.2.1.3. Modalitile de transfer prin membranele biologice existente la nivelul diferitelor ci de absorbie Unele substane medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului n mai multe moduri, ca de exemplu: antibioticele -lactamice pot traversa membranele biologice att prin transfer pasiv, ct i prin transfer specializat. n continuare vor fi prezentate modalitile de transfer existente la nivelul anumitor membrane semipermeabile sau organe, ca de exemplu: - din cavitatea bucal substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune pasiv i filtrare; - din stomac substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune pasiv; - din intestinul subire substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin toate modalitile de transport; - din intestinul gros i rect substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune pasiv, filtrare i pinocitoz; - prin tegumente substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune i filtrare.
3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice

Un procent foarte mare de substane medicamentoase se gsesc n spaiul intravascular sub dou forme i anume: - molecule libere; - i molecule legate de proteinele plasmatice. Proteinele plasmatice pot lega att substane medicamentoase, ct i anumii compui endogeni sau compui provenii din alimente. Principalele proteine plasmatice sunt:
41
- albuminele care reprezint aproximativ 50% din totalul proteinelor serice; - alfa 1 acid glicoproteina; - lipoproteinele etc. Albuminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, existnd situsuri pentru acizi grai, bilirubin, dar i pentru substane medicamentoase cu caracter acid i puternic ionizate la pH-ul plasmatic de 7,4. Legarea substanelor medicamentoase de albumin se realizeaz prin legturi ionice. Substanele medicamentoase cu caracter bazic i cele neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fixarea acestora pe proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi mai slabe, ca de exemplu: legturi wan der Waals, legturi de hidrogen etc. Alfa 1 acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu caracter bazic. Formarea complexului substan medicamentoas-protein plasmatic este un proces reversibil: SM + P = SM-P SM = substana medicamentoas; P = proteina plasmatic; SM-P = complexul format n urma interaciunii substanei medicamentoase cu proteina plasmatic. n aceast reacie ntervin dou constante ale vitezei de reacie i anume: K1=constanta de asociere; K2=constanta de disociere. Reacia prezentat anterior este reversibil, existnd un echilibru ntre substana medicamentoas liber i cea legat plasmatic. n general, legarea de proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi polare, dar exist cazuri mai rare, cnd substana medicamentoas se leag covalent. Legtura din complexul format, rezultat n urma interaciunii substanei medicamentoase cu proteina plasmatic, se caracterizeaz prin: - afinitate; - i procent de fixare. Afinitatea este exprimat prin constanta Ka, care este egal cu raportul dintre constanta de asociere(K1) i constanta de disociere (K2)
42
Ka=K1/K2 Substanele medicamentoase legate de proteinele plasmatice sunt inactive biologic, deoarece fraciunea legat plasmatic nu poate traversa membranele biologice semipermeabile. Schimbri ale procentului de legare pot interveni n urmtoarele situaii: - afeciuni hepatice sau renale, cnd procentul concentraiei plasmatice al substanei medicamentoase libere crete; - la administrarea simultan a mai multor medicamente care concur pentru acelai situs de legare, avnd loc interaciuni de deplasare, acest fenomen fiind prezent la medicamente acide intens ionizate n snge, ca de exemplu: fenilbutazon, anticoagulante cumarinice, antidiabetice etc. Medicamentele slab acide pot intra n competiie cu compui endogeni cu structur similar etc. Sulfamidele, fenilbutazona etc., pot deplasa bilirubina de pe proteinele serice, crescnd n modul acesta bilirubina liber cu efect neurotoxic la nou-nscut. Cunoaterea procentului de legare seric este important n terapie, deoarece n anumite situaii procentul formei libere poate crete mult, rezultnd reacii adverse intense.
3.3. Etape farmacocinetice

Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd substana medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular, la utilizarea altor ci de administrare se pune i problema absorbiei. Etapele ADME, parcurse de substanele medicamentoase (exceptnd formele administrate intravenos, unde lipsete absorbia), se succed i se suprapun parial n mod specific fiecrei substane medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil farmacocinetic propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un procent mare peroral, absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv. Prin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la nivelul intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de aproximativ 100 m2. Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal, ajungnd la nivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic (primul pasaj hepatic), iar cantitatea de substan neextras ajungnd n
43
diferite compartimente ale organismului dup trecerea de pasajul pulmonar. Fraciunea de substan extras cu ocazia celor trei pasaje este dependent de proprietile fizico - chimice ale acesteia. Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici traverseaz uor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de administrare. Eliminarea substanelor medicamentoase hidrosolubile i a metaboliilor se realizeaz predominant renal.
3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Definiie Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n care un rol deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale sau ci artificiale. 3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume: a. Factori care depind de medicament, i anume: - structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.); - proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.); - coeficientul de partiie; - gradul de dispersie; - forma polimorf, alotopia; - concentraia; - forma farmaceutic; b. Factori care depind de organism: - calea de administrare; - suprafaa de absorbie; - factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.); - factori fiziopatologici (inflamaii etc.); - timpul de contact. 3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor Substanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului utiliznd diferite ci de administrare. Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume: - ci naturale;
44
- i ci artificiale. Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume: - locul aciunii; - starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.); - viteza de instalare a efectului; - i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase. 3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate pe diferite ci A. Ci naturale A.1 .Absorbia pe cale bucal (sublingual) Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care influeneaz pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de aproximativ 0,02 m2, i timpul de contact cu medicamentele este relativ scurt, factor care influeneaz negativ absorbia. Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate n vena cav superioar, apoi n inim, ajungnd n continuare n mica i respectiv marea circulaie, evitnd n acest mod primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile degradri ale substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acestei administrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase, ct i o instalare mai rapid a efectului farmacodinamic. n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic liposolubile i active n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc. La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea i filtrarea. A.2. Administrarea pe cale peroral Aceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avantajul autoadministrrii. Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat la mai multe niveluri, i anume n: - stomac; - intestinul subire;
45
i rect. Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: - factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice, motilitate, circulaie sanguin etc.); - factori fiziologici particulari (vrst, graviditate etc.); - factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate etc.); - asocieri medicamentoase; - form farmaceutic; - particulariti farmaceutice ale substanei; - momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare, dimineaa, seara etc.) etc;. n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelor medicamentoase la aceste niveluri. a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomac Suprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ 0,5- 1 m2, iar pH-ul gastric este de 1-2 uniti pH. Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine: - substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al tractului digestiv (ex. compui barbiturici); - substane cu grad de liposolubilitate mare etc. Anumii factori pot modifica absorbia, i anume: - prezena alimentelor n stomac; - administrarea de antiacide; administrarea de alcalinizante etc. n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase sensibile la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc. La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasiv. b. Absorbia din intestin Intestinul subire este principalul loc de absorbie a medicamentelor din tractul digestiv, avnd o suprafa de aproximativ 100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind n urmtoarele limite: - pH=4,8-7 n duoden;
46
i 7,5-8 n jejun i ileon. Absorbia la acest nivel este influenat de diveri factori, ca de exemplu: - produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie al substanei medicamentoase, excipieni utilizai etc.); - factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm2);
prezena alimentelor; - particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase; - prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc. n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine urmtoarele categorii de substane medicamentoase: - substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de exemplu: efedrina, atropina etc.; - substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i avnd suficient liposolubilitate. - substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui alimentari, ca de exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modaliti de transfer specializat; - ioni monovaleni; - ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni); La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternic disociate, cum sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina), butilscopolamina, curarizantele etc. De asemenea, se absorb n cantiti mici i substane neutre, cu liposolubilitate redus, ca de exemplu: ftalilsulfatiazolul etc. La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer. A.3. Administrarea medicamentelor pe cale rectal Lichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea rectal este utilizat att pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.), ct i pentru tratamente sistemice. Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme etc.
factori fiziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.); circulaia sanguin local;
47
Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i slab bazice, cu liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ 80% prin venele hemoroidale inferioare i mijlocii n vena cav inferioar, evitnd n acest mod primul pasaj hepatic. Dozele de substane medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt aproximativ aceleai ca i la administrarea pe cale peroral. La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie: difuziunea, filtrarea i pinocitoza. Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n urmtoarele situaii: - cnd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosive pentru mucoasa gastric; - n caz de suferine gastrice evidente; pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide); - cnd calea peroral nu este utilizabil etc. Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite categorii de medicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), antipiretice, analgezice, aminofilina etc. Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbie incomplet a substanelor medicamentoase. A.4. Administrarea medicamentelor prin inhalaie Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop att tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i diferite tratamente sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c mucoasa aparatului respirator este puternic vascularizat, factor esenial mai ales pentru tratamente sistemice. Prin inhalaie se pot administra diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc. Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte substane cu solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa alveolar este subire i are o suprafa total de aproximativ 100 m2, factori care favorizeaz transferul rapid al substanelor medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de aerosoli inhalatori se administreaz diferite substane, ca de exemplu: antibiotice, anestezice generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.
48
Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii s ajung n alveolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s aib o anumit dimensiune. n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n diferite segmente ale tractului respirator n funcie de dimensiunea fazei interne: - particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee; - particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung n bronhii; - particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n bronhiole; - particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale alveolare; - particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole pulmonare; - particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate. A.5. Administrarea topic pe mucoase i piele Prin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale. Totui, n anumite situaii, folosind un excipient adecvat, se pot obine i efecte sistemice. La acest nivel se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente, soluii apoase, soluii uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferena ntre piele i mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat care funcioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane. Prin piele se absorb mai bine substane cu liposolubilitate ridicat care, n funcie de cantitatea administrat i zona tratat, pot da efecte sistemice. Prin aplicare pe epitelii, urmrind efect sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de substane medicamentoase: - antiinflamatoare nesteroidiene; - hormoni estrogeni; - nitrii etc. Prin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit provocrii unei vasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin local. Pentru substanele hidrosolubile, absorbia sistemic este mic, transferul acestora n mediul intern fiind realizat prin intermediul porilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc.), un rol important n aceast direcie avnd gradul de fricionare a pielii. Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctival, faringian, vaginal etc.) se urmrete, n general, un efect topic, iar formele administrate sunt asemntoare celor administrate pe piele. Sunt situaii cnd prin administrarea pe mucoase se poate urmri un
49
efect sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic administrat pe mucoasa nazal etc. Administrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci cnd epiteliile sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte sistemice nedorite sau diferite reacii adverse. B. Ci artificiale (administrarea parenteral) Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile naturale urmtoarele avantaje: - biodisponibilitate superioar; - sunt utilizabile n cazuri de urgene; - se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii chirurgicale, bolnavi n com etc.); Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i cteva dezavantaje, i anume: - administrarea necesit personal calificat; - formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale; - preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii pentru a fi administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc. Cile parenterale pot fi mprite n dou grupe: - ci intravasculare; - i ci extravasculare. B.1. Cile intravasculare a. Calea intravenoas Este calea prin care ntreaga cantitate de substan medicamentoas administrat ajunge direct n circulaia sanguin, eliminndu-se prima etap farmacocinetic, i anume absorbia. Aceast cale este utilizat cnd este nevoie de efect prompt i de atingerea rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate intravenos sunt soluiile injectabile i soluiile perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii U/A. Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluii uleioase, substane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital. O alt cerin legat de administrarea intravenoas este c administrarea trebuie fcut lent.
50
Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: s fie sterile, apirogene, s aib un pH ct mai apropiat de neutralitate i izotone atunci cnd sunt condiionate n cantiti mai mari dect 5 ml. Toate aceste exigene sunt mai mari la perfuzii datorit volumului mare administrat la aceast form. Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou direcii: - alte compartimente hidrice; - sau este eliminat. Modul n care descrete concentraia sanguin de substan medicamentoas dup administrarea intravenoas este dat de urmtoarea ecuaie: C=C0 x e-Ket C0=D0/Vd. C0 = concentraia sanguin a substanei medicamentoase imediat dup administrare; D0 = doza administrat; Vd = volumul de distribuie; e = baza logaritmului natural; t = timpul; Ke = constanta de eliminare. b. Calea intraarterial Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcionale, ca de exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterial este o cale de referin absolut, deoarece pentru substanele medicamentoase administrate n acest mod este eliminat att primul pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar. Administrarea intra-arterial prezint i riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul arterial etc. B.2. Ci extravasculare a. Calea subcutanat Subcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un pH cuprins ntre 5-8. Absorbia substanelor medicamentoase administrate n acest mod este dependent de vascularizaia zonei respective. Moleculele de substan cu mas molecular relativ mai mic de 3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate molecular mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele limfatice. Pentru a mri viteza de absorbie i difuziunea, un rol deosebit
51
l are hialuronidaza, o enzim care lizeaz substana fundamental din esutul conjunctiv. Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, i anume 1-2 ml. b. Calea intramuscular Aceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii medicamentoase, i anume 5-10 ml. Absorbia este mai rapid, deoarece muchiul este mai puternic vascularizat. Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: - soluii apoase; - soluii uleioase; - emulsii; - suspensii etc. Administrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat cnd se urmrete obinerea unui efect retard, substana medicamentoas dizolvndu-se treptat (lent) n lichidul interstiial, de unde este vehiculat n snge. c. Cile intraseroase Administrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarticular etc. n continuare se va prezenta n mod succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:
c.1. Calea intraperitoneal Aceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal, administrarea de citotoxice n caz de tumori abdominale etc. c.2. Calea intraarticular Membrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n anumite situaii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect predominant local. Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc medicamentele administrate n acest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. Intraarticular se administreaz: soluii, suspensii etc. d. Calea intrarahidian
52
Utiliznd aceast cale, substanele sunt administrate n lichidul cefalorahidian, lichid care este situat ntre arahnoida i piamater. Administrarea subarahnoidian se face printre vertebrele L2. - L5. Soluiile administrate intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate exigenele care se impun formelor parenterale, plus alte cteva condiii speciale, dintre care amintim : s nu fie iritante etc. Administrarea medicamentelor la acest nivel se realizeaz n cadrul anesteziei spinale. 3.3.1.5. Modaliti de transport ale substanelor medicamentoase n spaiul intravascular Substanele medicamentoase pot difuza din spaiul intravascular n alte compartimente hidrice, un rol deosebit n acest proces avndu-l sngele. Dup transferul substanelor medicamentoase de la locul administrrii n spaul intravascular pot avea loc diferite interaciuni ntre aceste substane, i anumite componente ale sngelui, cum ar fi proteinele plasmatice, dintre care un rol deosebit l au albuminele. Datorit acestor interaciuni substanele medicamentoase sunt vehiculate n spaiul intravascular sub dou forme, i anume: - forma liber nelegat, care este dizolvat n plasm; - i forma legat de proteine plasmatice sau n unele cazuri de elemente figurate, i anume: de eritrocite etc. Legarea de proteinele plasmatice se face n funcie de structura chimic a substanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt n general legturi chimice slabe, i anume: legturi polare, legturi wan der Waals etc. S-a constatat c de albumin se leag n special substane cu caracter acid, cum ar fi: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc. Pe proteinele plasmatice exist anumite situsuri de legare pe care pot concura mai multe substane medicamentoase. n legtur cu interaciunea substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice exist urmtoarele relaii: - cu ct crete concentraia sanguin a substanei, cu att scade legarea plasmatic; - cele dou forme de transport sunt n echilibru; - o legare plasmatic puternic crete timpul de njumtire; - numai forma liber determin efect farmacodinamic; - numai forma liber difuzeaz n alte compartimente hidrice;
53
- pot exista interaciuni de deplasare, cnd substane cu afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte substane; - exist cazuri particulare de legare, i anume: la btrni, unde poate exista hipoalbuminemie, la copii unde legarea este mic, la bolnavi cu proteine plasmatice anormale, la gravide unde legarea este mare. 3.3.1.6. Modaliti de retardare a absorbiei Absorbia substanelor medicamentoase poate fi retardat prin urmtoarele modaliti: a.Prelungirea aciunii locale prin administrare de vasoconstrictoare (ex. adrenalin) la soluiile injectabile coninnd anestezice locale (ex. lidocain), prelungind n acest mod timpul de stagnare a substanelor la acest nivel. b. Prin realizarea unui efect sistemic prelungit Pentru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele modaliti: - utilizarea de forme la care solventul este ulei sau polimer hidrofil care cedeaz lent substana activ; - administrarea de pro - druguri care pot fi esteri ai substanei, activi numai dup hidroliz, dar care sunt convenabili de administrat datorit avantajelor din punct de vedere farmacocinetic; - administrarea substanelor medicamentoase sub form de suspensii;
- administrarea de forme cu eliberare modificat (forme cu eliberare repetat, forme cu eliberare programat, sisteme terapeutice etc.). 3.3.2. Distribuia (Difuziunea)
3.3.2.1. Definiie Distribuia este procesul prin care substanele medicamentoase sunt transferate din compartimentul central n alte compartimente periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca de exemplu: lichidul interstiial, lichidul intracelular etc. Distribuia este dependent de anumii factori, i anume: substana medicamentoas (structur chimic, doz, metabolizare, coeficient de partiie, eliminare etc.), ct i de organism (afinitate fa de proteinele tisulare, vascularizaie, coninut n lipide etc.). 3.3.2.2. Componentele mediului intern al organismului
54
Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele compartimente hidrice: - spaiul intravascular; - spaiul interstiial; spaiul intracelular. Componentele hidrice sunt separate ntre ele de membrane biologice semipermeabile. Apa circul ntre spaiile hidrice separate de membrane semipermeabile n funcie de anumite condiii n dublu sens, ntre compartimente existnd un echilibru dinamic. Distribuia medicamentelor este dependent de anumii factori care, la rndul lor, determin volumul aparent de distribuie i care este o constant specific fiecrei substane medicamentoase. Volumul de distribuie este egal cu raportul ntre doza de substan medicamentoas administrat pe kg.corp i concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n mg/l. Aceast afirmaie poate fi exprimat prin urmtoarea relaie: Vd%=[D/Co]x100, n care : Vd=volum de distribuie; D=doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg corp; C0=concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n mg/litru. n funcie de compartimentele n care este distribuit substana medicamentoas, avem urmtoarele valori ale volumului de distribuie: - Vd= aprox.3 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie numai intravascular; - Vd= aprox.12 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie intravascular i interstiial; - Vd= aprox.42 litri,cnd substana medicamentoas se distribuie intravascular, interstiial i intracelular. 3.3.2.3. Modaliti de difuziune prin membranele biologice Difuziunea prin membrane biologice este, n general, identic, diferene existnd n funcie de tipul membranei. n continuare se va prezenta succint modul n care are loc difuziunea prin diferite tipuri de membrane semipermeabile, i anume: a. Difuziunea prin peretele capilarelor sanguine
55
Din spaiul intravascular substanele medicamentoase ajung n lichidul interstiial prin traversarea peretelui capilar. Prin membranele capilarelor, apa i electroliii cu molecule mici trec uor. Prin spaiile intercelulare ale membranei(pori) pot trece uor substane cu greutate molecular relativ de pn la 60.000, prin mecanismul de ultrafiltrare. Endoteliul capilar este, de asemenea, adaptat i pentru transportul diferitelor gaze, ca de exemplu: O2, CO2 i al unor substane nutritive, ca de exemplu: glucoz, vitamine, acizi grai sau cu rol plastic ca de exemplu: aminoacizi, acizi grai, calciu etc. Substanele liposolubile traverseaz pereii capilarelor cu o vitez dependent de coeficientul de partiie. Transferul unor substane se poate realiza numai prin mecanisme biochimice, care presupun un cost energetic. Moleculele polare pot traversa aceast barier utiliznd mecanisme de transport active specifice unor compui endogeni sau alimentari, ca de exemplu: glucoz, aminoacizi etc. b. Difuziunea prin bariera hematocefalic Prin aceast barier penetreaz uor medicamente liposolubile i slab ionizate. Meningele inflamat este mai permeabil pentru diferite substane dect n stare normal. Substanele polare pot traversa aceast membran doar prin sisteme de transport active specifice. Creierul dispune de mecanisme prin care compuii polari sunt eliminai n plasm prin bariera creier-snge. Bariera hematocefalic este realizat de celulele gliale (nevroglii), situate ntre capilarele sanguine i neuroni, care au rol de protecie i nutriie a neuronilor c. Difuziunea prin bariera hematoplacentar Placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens unidirecional i anume: de la mam la ft, nu i n sens invers. In afar de aceast stare fiziologic, ftul nu are sisteme enzimatice dezvoltate care s-i permit s se debalaseze de substane ionizate sau de anumii metabolii, fapt pentru care medicaia la gravide presupune anumite restricii. Bariera hematoplacentar este reprezentat de o membran semipermeabil lipidic cu pori largi care permite transferul unor substane medicamentoase de la mam la ft, ajungndu-se ca, n funcie de anumite condiii, substane existente n organismul mamei s ating niveluri tisulare mari la ft i cu posibile efecte toxice. Prin aceast barier
56
trec uor compui liposolubili i nedisociabili, substane grase nedizolvate n snge etc. n general, prin placent trec substane uor acide sau slab acide, cu un pKa>4,3, i substane slab bazice, cu pKa<8,5. d. Difuziunea prin membrana celular Substanele medicamentoase pot ajunge din spaiul extracelular n spaiul intracelular prin strbaterea membranelor celulare, care sunt formate din trei straturi: - proteic n exterior; lipidic n mijlocul membranei; - i proteic n interior. Prin membranele celulare pot difuza uor medicamente cu coeficient de liposolubilitate ridicat, medicamente neionizate, apa. Pentru ioni, permeabilitatea este posibil numai n anumite situaii. Transferul din spaiul extracelular n intracelular se poate realiza n dou moduri: transport pasiv i transport activ. e. Difuziunea prin capilarele ficatului Permeabilitatea capilarelor difer n funcie de organ, contribuind astfel la o repartizare inegal a medicamentului n diferite organe, esuturi, sisteme etc. Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, fapt care uureaz schimbul de substane ntre celulele hepatice i snge.
f. Difuziunea prin capilarele glomerulare Capilarele glomerulare sunt prevzute cu pori largi, care permit trecerea n urina primar din spaiul intravascular a unor molecule avnd greutate molecular relativ de pn la 50 000 u.a.m. 3.3.2.4. Tipuri de distribuie a substanelor medicamentoase n esuturi n organismul uman exist urmtoarele tipuri de distribuie: a. Distribuie uniform Cnd substanele medicamentoase se distribuie uniform n organism, organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-un singur compartiment (model farmacocinetic monocompartimentat). Dintre substanele care se distribuie n acest mod amintim: alcoolul, narcoticele generale etc. b. Distribuie neuniform
57
Unele substane medicamentoase se distribuie n procent mai mare n anumite organe, ca de exemplu: - iodul n tiroid; - Ca2+ i ionul fosfat n oase etc.; c. Distribuia mixt Unele substane se distribuie iniial neuniform (n S.N.C.), dup care sunt redistribuite n tot organismul, ca de exemplu: tiobarbituricele. 3.3.2.5. Factori care influeneaz distribuia Distribuia medicamentelor n esuturi este dependent de urmtoarele categorii de factori: a. Factori dependeni de substana medicamentoas n aceast categorie intr urmtorii factori: - structura chimic care determin proprietile chimice ale substanei medicamentoase; - liposolubilitatea; - gradul de disociere (pKa); - greutatea molecular; - starea de agregare a substanei; - doza administrat; - viteza absorbiei; - viteza metabolizrii; - viteza eliminrii etc. b. Factori dependeni de legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice Acest factor limiteaz micarea medicamentelor n compartimentele hidrice n urmtoarele situaii: - cnd legarea plasmatic este n procent mai mare dect 80% (fenilbutazon, anticoagulante cumarinice etc.); - cnd medicamentul se acumuleaz n cantiti mari n plasm, avnd o distribuie limitat; Substanele medicamentoase n form legat nu pot difuza n alte teritorii, nu pot filtra glomerular i nu se elimin renal. Chiar n condiii de legare puternic, echilibrul este reversibil, iar forma liber poate difuza n anumite condiii. La unele substane medicamentoase (fenilbutazon), la doze uzuale terapeutice se realizeaz concentraii plasmatice aproape de saturare, substana persistnd n plasm cteva zile. La doze superioare
58
dozelor terapeutice, cnd este depit capacitatea de legare plasmatic, crete concentraia formei libere care poate difuza n esuturi i care se poate elimina n cteva ore. La acest nivel al legrii substanelor medicamentoase de proteine plasmatice, pot avea loc interaciunile de deplasare a unor substane cu afinitate mai mic fa de proteinele plasmatice, de ctre substanele cu afinitate mai mare fa de aceste proteine. c. Factori dependeni de esuturi n aceast categorie de factori amintim: - vascularizaia, care determin diferene de concentraie ntre diferite organe sau esuturi; - coninutul n lipide al esuturilor respective; - pH-ul compartimentelor hidrice; - afinitate pentru proteinele tisulare; - difuziunea specific a diferitelor membrane care separ compartimentele hidrice. 3.3.2.6. Circuitul enterohepatic n distribuia medicamentelor n organism un loc special l ocup reinerea acestora n ficat, dup care pot fi eliminate biliar. Dup transferul substanelor medicamentoase n bil, acestea sunt excretate biliar, ajungnd n intestin, de unde pot urma dou trasee diferite: - eliminarea prin scaun; - reabsorbie intestinal; - readucerea substanei n circulaia sistemic (circuitul enterohepatic al substanei respective) 3.3.2.7. Circuitul enterogastric n cadrul acestui circuit, substanele medicamentoase bazice care nu sunt ionizate la pH-ul sanguin traverseaz mucoasa gastric ajungnd n stomac, unde la pH acid disociaz puternic. Continund traseul n tractul digestiv inferior, aceste substane trec din nou n form neionizat la pH-ul uor alcalin din intestinal subire, form uor absorbabil la acest nivel, n acest mod realizndu-se circuitul enterogastric. 3.3.2.8. Fixarea medicamentelor n esuturi La nivelul esuturilor, substanele medicamentoase se pot fixa n dou moduri, i anume:
59
reversibil (majoritatea substanelor); ireversibil (azotatul de argint); La nivelul esuturilor pot exista, dependent de tipul substanelor endogene tisulare de care se leag substana medicamentoas, trei modaliti de legare, i anume: a. Legarea de proteinele tisulare Legarea la acest nivel se realizeaz n funcie de afinitatea substanelor medicamentoase fa de structurile endogene amintite. Dac legarea substanei este reversibil, forma legat poate funciona ca un depozit care elibereaz treptat substana medicamentoas. b. Fixarea substanelor medicamentoase pe receptori n urma legrii substanelor medicamentoase pe receptori rezult structuri care pot s determine un efect farmacodinamic sau s blocheze apariia efectului farmacodinamic. c. Stocarea medicamentelor n esuturi Exist medicamente care se acumuleaz n anumite esuturi, ca de exemplu: - medicamentele lipofile n esutul adipos; - calciu n oase etc.
3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism

3.3.3.1. Definiie. Generaliti Metabolizarea substanelor medicamentoase este, n general, operaia de detoxifiere prin care organismul transform aceste substane n metabolii ca urmare a unor reacii biochimice. Compuii rezultai pot fi inactivi farmacodinamic sau cu o alt aciune diferit fa de substana iniial, dar care prezint o hidrosolubilitate mrit, factor important pentru eliminarea pe cale renal. Absorbia substanelor n organism este realizat pe principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe principiul hidrofiliei. innd cont de aceast afirmaie, n organism, dup absorbia unei substane medicamentoase, se creeaz premisele necesare pentru a opri difuzia substanei n alte compartimente hidrice i totodat de a-i grbi eliminarea pe cale renal. Procesul metabolic prin care se realizeaz acest deziderat este introducerea de grupri hidrofile n molecula farmaconului. Sunt situaii n care metabolizarea este
60
urmrit din start (cazul pro-drugurilor), cnd se administreaz medicamente inactive din punct de vedere terapeutic, sub form de esteri etc., dar care devin active n urma metabolizrii. Din cele afirmate se poate concluziona c sunt metabolizate cu predilecie substanele cu liposolubilitate ridicat. 3.3.3.2. Importana cunoaterii biotransformrilor substanelor medicamentoase n organism Cunoaterea modalitilor de metabolizare a substanelor medicamentoase n organism este important din urmtoarele puncte de vedere: - este util din punct de vedere farmacoterapic; - prezint importan farmacografic pentru stabilirea cii de administrare, ritmului de administrare etc.; - i de asemenea prezint importana din punct de vedere farmacocinetic i farmacodinamic etc. 3.3.3.3. Diferene existente ntre diferite substane medicamentoase privind metabolizarea Din punct de vedere a metabolizrii exist diferite categorii de medicamente: a. Medicamente care sunt inactivate total sau parial Substanele medicamentoase din aceast categorie i pierd parial sau total efectul farmacodinamic n urma metabolizrii. Aceste substane sunt transformate n compui cu liposolubilitate mai mic i uor eliminabili pe cale renal sub form de glucuronconjugai. b. Medicamente care sunt transformate n metabolii toxici, ca de exemplu: - petidina n norpetidin (compus toxic); c. Medicamente care sunt biotrasformate n medicamente cu alt efect terapeutic, ca de exemplu: fenilbutazona (medicament antiinflamator), este transformat n urma metabolizrii n doi metabolii, din care metabolitul doi are efect uricozuric . d. Medicamente care n urma metabolizrii sunt bioactivate, ca de exemplu: - diazepamul este metabolizat n oxazepam; - bromhexinul este metabolizat n ambroxol;
61
fenacetina este metabolizat n paracetamol etc. La unele medicamente s-a trecut, n urma cunoaterii metaboliilor rezultai, la fabricarea pe cale industrial a diferitelor forme farmaceutice coninnd aceti metabolii, ca de exemplu: paracetamolul, n locul fenacetinei, care este din ce n ce mai puin utilizat. e. Medicamente care se transform n metabolii activi cu alt profil farmacocinetic, ca de exemplu: diazepamul se transform n nordazepam, care are timp de njumtire mai lung, prelungind sau mrind astfel efectele adverse. f. Substane inactive farmacodinamic care n urma metabolizrii devin active (pro-druguri), ca de exemplu: enalaprilul se transform n enalaprilat. g. Medicamente care se elimin neschimbate, ca de exemplu: eter, penicilin etc. 3.3.3.4. Locul n care se desfoar biotransformrile substanelor medicamentoase Din acest punct de vedere avem diferite categorii de substane medicamentoase, ca de exemplu: a. Substane care sunt biotransformate la locul administrrii, ca de exemplu: - neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu); - trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influena lipazei pancreatice se transform n acid ricinoleic, avnd efect purgativ; - sulfasalazina se transform n sulfapiridin (metabolit toxic) i mesalazin (acid 5 aminosalicilic). Unele substane nu se administreaz digestiv, deoarece produii de metabolizare rezultai sunt inactivi farmacodinamic, ca de exemplu: penicilina G etc. Exist medicamente care pun n libertate substana medicamentoas activ numai dup hidroliz, ca de exemplu: palmitat de cloramfenicol, propionat de eritromicin etc. b. Substane medicamentoase care sunt biotransformate n snge La acest nivel sunt metabolizate diferite substane, dintre care amintim urmtoarele:
62
procaina, care n urma hidrolizei se transform n acid paraaminobenzoic i dietilaminoetanol. c. Substane medicamentoase care se transform n esuturi (ficat, rinichi etc.) Ficatul este principalul organ de metabolizare i epurare din organism este. La acest nivel, metabolizarea este realizat de dou tipuri de enzime: - enzime microzomiale, care transform substane medicamentoase cu structuri diferite i avnd specificitate de substrat redus; - enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamentoase cu structuri asemntoare unor compui endogeni i cu specificitate de substrat nalt. d. Substane medicamentoase transformate la locul de aciune, ca de exemplu: adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de monoaminooxidaz (MAO) i catecolortometiltransferaza (COMT) etc. e. Substane medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare, ca de exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel renal. 3.3.3.5. Tipuri de reacii ntlnite n cazul biotransformrilor Reaciile de metabolizare decurg n general n dou faze, i anume: a. Reacii ale stadiului I n aceast grup sunt ncadrate reaciile de oxidare, hidroliz, reducere, reacii prin care crete polaritatea i hidrosolubilitatea produsului iniial. b. Reacii ale stadiului II n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt conjugai cu diferite substanei endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina, glutationul etc., reacia respectiv fiind numit glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare. n urma reaciilor stadiului II rezult compui intens polari, hidrosolubili, cu capacitate redus de a traversa membranele biologice, dar care se elimin renal. 3.3.3.6. Factori cu rol important n metabolizarea medicamentelor Diferii factori pot influena n mod difereniat metabolizarea substanelor medicamentoase. Dintre aceti factori amintim: a. Structura chimic
63
Are rol important n biotransformri, att din punct de vedere al nucleului, ct i din punct de vedere al substituenilor grefai pe nucleul de baz. Uneori chiar substane cu acelai nucleu de baz pot fi metabolizate de enzime diferite, ca de exemplu: - cathecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) sunt metabolizate att de monoaminooxidaz (MAO), ct i de ctre catecolortometiltransferaz (COMT); b. Specia Unele medicamente sunt toxice la anumite specii, n schimb sunt lipsite de toxicitate la altele, i anume: - iepurii sunt rezisteni la atropin datorit existenei la aceast specie a unei enzime numit atropinesteraza, enzim care lipsete la om. Datorit acestor diferene din punct de vedere al sistemelor enzimatice, exist diferene ntre efectele farmacodinamice observate la animalele de experien, comparativ cu efectele rezultate la om. c. Sexul La femei, metabolizarea unor medicamente are loc diferit comparativ cu brbaii, ca de exemplu: - barbituricele se metabolizeaz mai lent la femei dect la brbai, motiv pentru care efectele sunt mai puternice cnd aceste medicamente sunt administrate n doze similare la femei. d. Starea fiziopatologic Efectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la bolnavi care au tulburri de somn (hiposomnii), comparativ cu persoane sntoase. n anumite stri fiziologice, ca: graviditatea, lactaia, datorit nivelurilor crescute de hormoni estrogeni, poate fi influenat metabolizarea altor medicamente prin conjugare, datorit competiiei pe acelai situs de legare. n diferite stri patologice, cum sunt: ciroza, insuficiena cardiac rezult un flux sanguinic hepatic (principalul organ epurator) sczut, cu consecine asupra metabolizrii diferitelor substane medicamentoase. e. Vrsta Persoanele de vrste extreme (copii, btrni) sunt mai sensibile la efectul mrit a diferitelor medicamente, efect rezultat n urma supradozrii, datorit metabolizrii reduse a acestor substane. Scderea biotransformrilor la aceste categorii de vrst poate avea diferite cauze, ca de exemplu:
64
insuficien enzimatic la copii; reducerea capacitii de metabolizare la vrstnici etc. f. Perioada de nictemer Metabolizarea medicamentelor poate fi influenat de perioada din zi n care sunt administrate, fiind mai intens n anumite ore ale zilei. g. Existena unor interaciuni medicamentoase Anumite medicamente pot influena metabolizarea altor medicamente prin urmtoarele mecanisme: g.1. Inducie enzimatic Unele medicamente, ca de exemplu: fenobarbitalul, fenitoina etc., cresc metabolizarea altor medicamente prin creterea procentului de enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane. g.2. Inhibiie enzimatic Medicamentele din grupul inhibitoarelor enzimatice, cum sunt: josamicin etc., scad metabolizarea altor medicamente, ca de exemplu teofilina, prin scderea procentului de enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane. g.3. Autoinducie enzimatic Prin acest mecanism, unele medicamente grbesc propria lor metabolizare h. Reactivitatea individual Pacieni diferii pot reaciona n mod specific la administrarea unor medicamente. Datorit acestui motiv, este important ca tratamentul s fie individualizat. 3.3.3.7. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura microzomial Enzimele microzomiale se gsesc mai ales n ficat, fiind localizate n reticulul endoplasmatic neted, n nucleu, n corticosuprarenal, n mucoasa intestinal etc. Activitatea de substrat a acestor enzime este nespecific, adaptndu-se cu mare plasticitate la metabolizarea diferitelor structuri. Acest tip de enzime pot produce transformri att ale stadiului I (oxidri, reduceri, hidrolize etc.), ct i transformri ale stadiului II (conjugri). Reaciile de oxidare foarte frecvente se realizeaz prin intermediului citocromului P450, care se gsete n principal la nivelul hepatocitului.
65
Citocromul P450 este o hemoprotein care formeaz un complex ternar cu substratul endogen sau exogen i oxigen. Pentru oxidarea substanelor medicamentoase este nevoie de: oxigen, NADPH (ca surs de electroni) i un sistem enzimatic microzomial dependent de citocromul P450. Denumirea citocromului P450 deriv de la maximul de absorbie al acestor enzime dup tratarea acestora cu oxid de carbon (CO). Citocromul P450 reprezint o familie de izoenzime capabile s metabolizeze foarte multe substane medicamentoase. Enzimele acestui citocrom sunt mprite n familii, subfamilii, care difer prin anumite secvene de aminoacizi. Structura general a acestor enzime cuprinde 104 resturi de aminoacizi i o grupare prostetic (hemul). Conform conveniilor internaionale, pentru acest citocrom se utilizeaz urmtoarea abreviere (CYP), care este urmat de: - o cifr arab, care reprezint familia de izoenzime (o familie are cel puin 40 de aminoacizi n comun); - o liter (majuscul), care reprezint subfamilia (aceasta cuprinde izoenzime care au cel puin 55 de aminoacizi n comun); - o cifr arab, care individualizeaz diferitele enzime. Ca de exemplu: CYP2A6. Oxidarea diferitelor medicamente poate fi prezentat prescurtat prin urmtoarea relaie: SM + ( NADPH + H+) + O2 SM OH + NADP+ + H2O
SM = substan medicamentoas; A. Reacii metabolice ale stadiului I catalizate de enzime microzomiale A.1. Reacii de oxidare Enzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de oxidare ale stadiului I, i anume: a. Hidroxilarea alifatic n cazul medicamentelor avnd n structura lor catene alchilice, principala modalitate de biotransformare este hidroxilarea, iar n urma acestui proces rezult alcooli primari sau secundari. Hidroxilarea alifatic se desfoar dup urmtoarea schem general: RH R OH
66
n continuare, aceti metabolii pot s fie transformai prin oxidare n aldehide, respectiv cetone. Ca exemple de hidroxilare alifatic prezentm biotransformarea hepatic a tolbutamidei:
[O] CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH3 CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH2-OH
Tolbutamida
Hidroxitolbutamida
b. Hidroxilarea aromatic Acest tip de oxidare este frecvent ntlnit n cadrul biotransformrilor biochimice. Hidroxilarea aromatic se desfoar dup urmtoarea schem general: Ar H Ar OH Cnd gruparea aromatic este substituit, oxidarea are loc majoritar n poziia para, ca exemplu prezentm metabolizarea fenobarbitalului prin hidroxilare aromatic, n urma acestei oxidri rezultnd para-hidroxifenobarbital.
H N O N H O O H CH2 CH3 O N H O N O CH2 CH3
OH
Fenobarbital
para-hidroxi-fenobarbital
Figura nr.3.1. Hidroxilarea aromatic a fenobarbitalului Dac n structura moleculei exist i alte nuclee aromatice, hidroxilarea poate avea loc la fiecare din aceste nuclee, obinndu-se mai muli metabolii n urma biotransformrii, ca de exemplu: la diclofenac. La substane medicamentoase n a cror structur exist att nucleu aromatic, ct i diferii substitueni alchili, pot exista dou ci de metabolizare: oxidarea alifatic a catenei laterale i oxidarea la nivelul nucleului aromatic, ca exemplu: metabolizarea fenilbutazonei: c. Dezaminarea oxidativ n urma dezaminrii oxidative se obin aldehide sau cetone. Acest proces are loc conform urmtoarei reacii generale:
67
R CH(NH2) CH3
R C
Amin primar oxidare i dezaminare
(-NH3) Figura nr.3.2. Dezaminarea oxidativ
CH3
O ceton
n continuare se va prezenta modul n care este realizat acest proces n cazul amfetaminei i anume: - amfetamina prin dezaminare oxidativ este transformat n fenilaceton; - iar fenilacetona prin oxidare este transformat n acid fenilacetic
CH2 CH CH3 NH2
H2C C O
CH3
CH2 COOH
amfetamina
fenilacetona
acid fenilacetic
Figura nr. 3.3. Metabolizarea amfetaminei prin dezaminare d. O-dezalchilarea oxidativ a eterilor Acest tip de oxidare decurge dup urmtoarea schem general: R O CH3 [R O CH2 OH] R OH + HCHO eter intermediar alcool (fenol) formaldehid Ca urmare a acestui proces, pot rezulta compui cu efecte farmacodinamice superioare substanelor medicamentoase iniiale, ca de exemplu: - transformarea fenacetinei n paracetamol;
68
OC2H5
OH
deetilare
NH C CH3 O NH C CH3 O
fenacetina
paracetamol acetaminofen
Figura nr.3.4. Transformarea fenacetinei n paracetamol prin deetilare e. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare Acest tip de oxidare are loc prin formarea unui complex intermediar care are o grupare hidroxil legat de gruparea alifatic grefat la atomul de azot, dup care rezult amina primar n urma eliminrii formaldehidei. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare are loc dup urmtoarea schem general: R NH CH3
amin formaldehid secundar
[R NH CH2 OH]
intermediar
R NH2 +
amin primar
HCHO
n urma acestui tip de oxidare se pot obine metabolii activi din punct de vedere biologic, ca de exemplu la biotransformarea imipraminei n desipramin. Exist oxidri de acest tip prin care se obin metabolii cu o toxicitate mai mare dect produsul iniial administrat, ca de exemplu: prin metabolizarea petidinei n norpetidin, care este un produs neurotoxic, producnd stimulare cerebral excesiv. Exist situaii cnd prin metabolizare de acest tip rezult mai multe tipuri de metabolii n urma unor oxidri repetate, ca de exemplu: prin metabolizarea diazepamului se formeaz: nordazepam, oxazepam etc. f. N-oxidarea aminelor teriare Aceste reacii oxidative sunt tipice aminelor teriare, n urma reaciei obinndu-se N-oxidul corespunztor aminei respective. Reacia de desfoar dup urmtoarea schem general:
69
R N R
3
R N R N-oxid
3
amin tertiar
oxidare
Figura nr.3.5. N-oxidarea aminelor teriare Imipramina poate suferi pe lng reacia de oxidare prezentat anterior, rezultnd demetilare i o reacie oxidativ de tipul N-oxidare. h. S (sulf) oxidarea derivailor tiolici Prin acest tip de oxidare crete gradul de oxidare a atomului de sulf i implicit crete polaritatea moleculei substanei medicamentoase respective. Aceast reacie de desfoar dup urmtoarea schem general: oxidare 1 2 R SR R1 - S R2 derivat tiolic O sulfoxid n continuare vom prezenta oxidarea clorpromazinei, obinndu-se sulfoxidul corespunztor:
CH3 CH3
Cl CH3 CH3
Cl
CH2 CH2 CH2 N N S
CH2 CH2 CH2 N N S O
Figura nr.3.6. Sulf-oxidarea clorpromazinei n procesul de metabolizare, majoritatea compuilor care conin
70
sulf, sufer un proces prin care atomul de sulf este nlocuit cu un atom de oxigen. Metaboliii oxigenai corespunztori pot rezulta prin transformarea unui compus lipsit de efect farmacodinamic ntr-un compus farmacologic activ, ca de exemplu: transformarea parationului n paraoxon. Uneori poate rezulta creterea efectul farmacodinamic la produsul de metabolizare, ca de exemplu: biotransformarea tiopentalului n pentobarbital. A.2. Reacii de reducere La nivelul enzimelor microzomiale, n afara reaciilor de oxidare se ntlnesc i alte tipuri de biotransformri, ca de exemplu: reacii de reducere. n continuare se vor prezenta cteva reacii de acest tip: a. Reacia de azoreducere Printr-o reacie de azoreducere s-a transformat prontosilul rou n sulfanilamid, de ctre Domagk, ajungndu-se n acest mod la descoperirea unor substane cu efect antimicrobian. Sulfanilamida este capul de serie al clasei sulfamidelor. b. Reacii de nitroreducere Prin acest tip de reacii catalizate enzimatic rezult metabolii la care gruparea nitro este transformat n amin primar. O astfel de biotransformare este metabolizarea nitrazepamului prin nitroreducere. In continuare se va prezenta schematic reacia de nitroreducere. R-NO2 nitroreducere R-NH2; c. Reacii de cetoreducere Prin reacii de acest tip, o grupare cetonic este transformat n urma reducerii n grupare alcoolic. Ca exemplu de cetoreducere se va prezenta transformarea corticosteriozilor care au n poziia 11 a nucleului ciclopentanperhidrofenantrenic o grupare cetonic i care n urma acestui tip de reacie este transformat n derivatul hidroxilat corespunztor, rezultnd astfel o cretere a efectului farmacodinamic.
71
CH2 OH HO H3C
2 3 1 11
CH2 OH O H3C
2 3 1 11
H3C
13
C O OH
H3C
47
C O OH
13
O cortizon
hidrocortizon
Figura nr.3.7. Transformarea cortizonului n hidrocortizon prin reacia de cetoreducere. La bolnavii cu funcie hepatic deficitar, reacia de cetoreducere se desfoar cu dificultate, fapt care impune administrarea derivailor 11-hidroxilai corespunztori. B. Biotransformri ale stadiului II, catalizate de enzimele microzomiale hepatice Biotransformrile stadiului II sunt: glucuron-conjugarea, glutationconjugarea, sulfuron-conjugarea etc. Dintre aceste tipuri de biotransformri specifice enzimelor microzomiale sunt glucuronconjugrile: a. Reacii metabolice de glucuron-conjugare Glucuron-conjugarea este biotransformarea prin care se obin metabolii mai hidrosolubili i mai uor eliminabili renal. Metaboliii rezultai n urma acestui tip de biotransformari au legturi de tip: esteri sau eteri. Prin glucuron-conjugare sunt metabolizai i compui endogeni, ca de exemplu: bilirubina, hormonii steroizi, derivai ai colesterolului etc. Reacia de glucuron-conjugare este consumatoare de energie, fapt ce impune o activare prealabil. Forma activ a glucuronil-transferazei hepatice este: UDPglucuronil-transferaza. Pentru activare au loc urmtoarele procese biochimice: G 1 P + UTP UDP G + P P UDP-G-
72
UDP G + 2NAD+
UDP GA + 2NADH Dehidrogenaz UDP glucuronil-
UDP GA + Med OH transferaz UDP = uridin difosfat; UTP = Uridin trifosfat; G 1 P = glucoz 1-fosfat.
Med O GA + UDP
Procesului de glucuron-conjugare i sunt supuse o serie de substane medicamentoase, ca de exemplu: diazepam, acid salicilic, morfin, paracetamol, cloramfenicol. O problem aparte o ridic substanele medicamentoase (metabolizate n stadiul doi n acest mod care sunt administrate la nou-nscut, deoarece la aceast categorie de vrst UDP-glucuronil transferaza se gsete n cantiti foarte mici. Din acest motiv, cloramfenicolul este contraindicat la nou-nscut, deoarece n aceast deficien enzimatic antibioticul poate declana sindromul cenuiu, suferin cu risc letal. n continuare se vor prezenta biotransformarea prin glucuron-conjugare, a acidului salicilic. COOH
COOH
COOH O
OH
HO
H H HO H
H OH
HO
acid salicilic
glucuronidul acidului salicilic
Figura nr. 3.8. Metabolizarea prin glucuron-conjugare a acidului salicilic [24]; 3.3.3.8. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura enzimatic nemicrozomial Enzimele nemicrozomiale sunt enzime specifice metabolismului intermediar (ciclul Krebs) i intervin n degradrile substanelor medicamentoase hidrosolubile i a celor care conin structuri ase-
73
mntoare compuilor fiziologici. Acest tip de enzime se gsesc rspndite n mod liber n plasm, ficat sau n alte esuturi. A. Tipuri de reacii ale stadiului I, catalizate de enzimele nemicrozomiale A.1. Reacii de oxidare a. Oxidarea alcoolilor i aldehidelor La nivelul hepatocitului, oxidarea alcoolilor are loc n dou faze pn la aldehid, dup care continu pn la acid carboxilic. n continuare se va prezenta oxidarea la acest nivel a alcoolului etilic.
CH3-CH2-OH CH3-CH=O CH3-COOH
alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acetic
acid
b. Oxidarea monoaminelor Monoaminele endogene, ca de exemplu: serotonina, noradrenalina, adrenalina sunt biotransformate prin dezaminare oxidativ. n continuare se va prezenta schematic metabolizarea monoaminelor biogene prin aceast modalitate:
R-CH2-CH2-NH2 dezaminare oxidativ (MAO) (-NH3)
R-CH2-COOH
Figura nr.3.9. Metabolizarea aminelor biogene n afar de aceast tip de biotransformare enzimatic aminele biogene mai pot fi transformate i n prezena unei alte enzime, cum este: catecolortometiltransferaza (COMT). c. Oxidarea purinelor Nucleul purinic este ntlnit n nucleul a numeroi compui endogeni, cum sunt bazele purinice, care sunt componente ale materialului genetic etc. n afar de structurile endogene, nucleul purinic este coninut i n alte substane de origine exogen, cum sunt: cofeina, teofilina, teobromina etc. Oxidarea purinelor are loc n urma demetilrii urmat
74
de oxidare. In cazul cofeinei se obine prin demetilare 1- metilxantina care apoi este oxidat sub influena xantinoxidazei n acid 1N-metiluric. A.2. Reacii de hidroliz Exist numeroase substane medicamentoase sub form de esteri, care n organism sunt hidrolizate enzimatic, ca de exemplu: acidul salicilic, procaina, palmitatul de cloramfenicol etc. n continuare se vor prezenta cteva dintre aceste tipuri de hidroliz: HOOC-C6H4-OOC-CH3 Acid acetilsalicilic HOOC-C6H4-OH Acid salicilic
hidroliz enzimatic
Figura nr. 3.10.
Hidroliza acidului acetilsalicilic
Uneori, se utilizeaz sub form de esteri (pro-druguri) substane medicamentoase care neesterificate au gust neplcut. Prin esterificare, se corecteaz caracterele organoleptice ale acestor medicamente, iar dup absorbie sau la nivel intestinal are loc hidroliza acestor substane, elibernd substana activ. O astfel de substan utilizat sub form de esteri, pe baza acestor considerente, este palmitatul de cloramfenicol. Exist substane care sunt utilizate sub form esterificat cu scopul de a realiza un efect retard, substana medicamentoas activ eliberndu-se lent prin hidroliza esterului respectiv, ca de exemplu: undecaonat de testosteron, decaonat de flupentixol etc Exist substane care sunt metabolizate sub influena esterazelor n snge, ceea ce explic durata de aciune scurt a acestor substane medicamentoase, ca de exemplu: procaina, suxametoniu etc. b. Hidroliza amidelor Substanele medicamentoase cu structur amidic, cum sunt: lidocaina, procainamida, izoniazida, pot fi hidrolizate de garnitura nemicrozomial citosolic. n continuare se va prezenta modul n care este metabolizat izoniazida, care iniial este acetilat iar apoi este hidrolizat de enzime specifice rezultnd un metabolit hepatotoxic (acetilhidrazida):
75
O C NH NH2
O O
O C OH
C NH NH C CH2
N izoniazida (hidrazida acidului izonicotinic)
N ac etil izoniazida
N acid izonicotinic
H3C C
NH NH2
O acetilhidrazida
Figura nr. 3.11. Hidroliza izoniazidei [24] c. Reacii de decarboxilare Acest tip de reacii este frecvent ntlnit la scara organismului, fiind sursa principal pentru obinerea aminelor biogene, n acest scop utilizndu-se L-aminoacizi, provenind din surse endogene sau exogene. Prin decarboxilarea unor substane poate avea loc activarea lor n organism, ca de exemplu: L-dopa este utilizat ca medicament antiparkinsonian, pentru c traverseaz bariera hematocefalic, activarea producndu-se n sistemul nervos central, dup hidroliza acestei substane n dopamin, substan capabil de efect farmacodinamic. B. Tipuri de reacii ale stadiului II, catalizate de enzime nemicrozomiale Reaciile biochimice corespunztoare stadiului II sunt reacii sintetice i cuprind diferite conjugri ale produilor rezultai n urma transformrilor din stadiul I. Dintre reaciile stadiului II amintim urmtoarele: acetil-conjugarea, glucuron-conjugarea, sulfuronconjugarea, glutation-conjugarea etc. a. Acetil-conjugarea amidelor Acetilarea este o reacie specific amidelor. n general, n urma reaciilor stadiului II crete solubilitatea metabolitului acetilat. n cazul acetilrii gruprii aminice a sulfamidelor, scade solubilitatea produsului de reacie, determinnd n anumite situaii chiar suferine renale, datorit cristaluriei. n cazul administrrii sulfamidelor este important s se administreze cantiti sporite de lichid, pentru a se elimina inconvenientele pe care le pot produce metaboliii acetilai ai sulfamidelor. n continuare se va prezenta reacia acetilrii pe cale
76
enzimatic a sulfamidelor sub influena acetiltransferazei i n prezena acetilcoenzimeiA:

O H2N SO2 NH R
sulfonamid
H3C
O S Co A
H3C C NH
SO2 NH
derivat acetilat
+ C o A SH
Figura nr.3.12. Acetilarea enzimatic a sulfonamidelor b. O-, S-, N-metilarea aminelor i fenolilor Transferul de grupri metil la nivelul gruprilor hidrofile fenolice sau aminice are loc la nivelul citosolului sub aciunea enzimatic a metiltransferazei. Metilarea gruprii fenolice, a catecolaminelor, are loc sub influena catecolortometiltransferazei (COMT), biotransformare care se desfoar aproximativ concomitent cu dezaminarea oxidativ a monoaminooxidazei (MAO]. c. Sulfuron-conjugarea fenolilor Prin sulfuron-conjugare sunt metabolizate diferite substane, cum sunt: alcooli, fenoli, steroizi, amine aromatice etc. Acest tip de reacii la nivel citoplasmatic se desfoar sub influena fosfoadenozilfosfosulfatului (PAPS). Acest tip de biotransformare este prezentat prin urmtoarea reacie general: sulfo-conjugare Ar OH fenol PAPS Ar O SO3 H sulfoconjugat
d. Aminoacid-conjugarea acizilor carboxilici Acidul salicilic, acidul benzoic etc. sufer biotransformarea n stadiul II, prin conjugare cu aminoacizi, ca de exemplu: glicin etc. n urma acestui tip de conjugare, acidul salicilic este transformat n acid saliciluric i acidul benzoic n acid hipuric. Prin aminoacid-conjugare sunt metabolizai i unii compui endogeni, ca de exemplu acizii biliari etc. Prin conjugarea acizilor biliari cu glicina rezult acid glicocolic iar prin conjugarea lor cu taurina se obine acid taurocolic. n continuare se va prezenta modul n care are loc glicin-conjugarea acizilor biliari:
77
H3C H OH CH3 H3C H HO H R H O C OH
O C H N H C OH
H3C H OH CH3
O H2C C
HO
H3C H H H (a c id g lic o d e z o x ic o lic ) R

a c id g lic o c o lic
H a c id b ilia r
NH2 OH g in lic a
Figura nr. 3.13. Glicocol - conjugarea acizilor biliari; e. Glutation conjugarea Prin aceast modalitate se metabolizeaz diferite substane din stadiul II, rolul acestei biotransformri este de a realiza detoxifierea unor epoxizi, dar i de a grbi eliminarea unor substane exogene. Un rol important al acestui tip de metabolizare este n metabolizarea paracetamolului, dei numai un procent de 5% din cantitatea de medicament este supus glutation-conjugrii (cea mai mare parte fiind glucuron-conjugat), dozele mari de paracetamol conduc la epuizarea gruprilor SH libere ale glutationului, avnd urmri toxice hepatice, ca insuficien hepatic, necroza hepatic etc. Antidotul n intoxicaia cu paracetamol este acetilcisteina. 3.3.3.9. Interaciuni medicamentoase n cadrul proceselor de metabolizare n urma administrrii concomitente a mai multor substane medicamentoase, pot exista influene privind metabolizarea enzimatic de la nivel microzomial, rezultnd, n funcie de medicament, urmtoarele procese: - inducie enzimatic; - inhibiie enzimatic; - autoinducie enzimatic. a. Inducia enzimatic Este procesul de stimulare a sintezei unor enzime, cu rol important n metabolizarea altor substane medicamentoase. Sub aciunea unei substane medicamentoase cu rol inductor enzimatic este stimulat sinteza enzimelor microzomiale la nivelul citocromului P450. Ca urmare a induciei enzimatice, crete metabolizarea unor substane
78
medicamentoase care nu sunt nrudite structural. Prin creterea induciei enzimatice scade concentraia plasmatic i implicit eficacitatea terapeutic, datorit biotransformrii excesive a medicamentelor. Fenomenul de inducie enzimatic este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: - specie, unele substane medicamentoase, ca de exemplu: tolbutamida produc inducie enzimatic la animalele de experien, fenomenul nentlnindu-se la om; - este dependent de doz, inducia crescnd proporional cu creterea dozelor de substan inductor-enzimatic; - poate produce un efect variabil ca durat, dup ncetarea administrrii substanei medicamentoase, cu efect inductor enzimatic. Substanele medicamentoase cu aciune de acest tip sunt numeroase i aparin la diferite grupe, ca de exemplu: - hipnotice sedative (barbiturice, glutetimida etc.); - tranchilizante (meprobamat); - anticonvulsivante (fenitoina, carbamazepina); - hormoni steroizi; - antibiotice (rifampicina); - antimicotice (griseofulvina). Cnd n schema terapeutic se administreaz medicamente cu efect inductor enzimatic, trebuie ajustate dozele substanelor utilizate sau este indicat chiar monitorizarea concentraiei plasmatice a substanelor medicamentoase cu care se administreaz concomitent. n afar de substane medicamentoase cu rol inductor enzimatic, exist diferite substane exogene care pot produce inducie enzimatic, ca de exemplu: fumul de igar etc. Exist situaii n care efectul inductor enzimatic este benefic, ca de exemplu: - n icterul neonatal prin administrarea fenobarbitalului are loc creterea activitii UDP-glucuroniltransferazei, enzim care este implicat n conjugarea bilirubinei. n alte situaii, ca de exemplu n porfiria hepatic, inducia enzimatic este foarte duntoare. b. Autoinducia enzimatic
79
Exist substane medicamentoase care dup administrare stimuleaz producerea de enzime care produc propria lor metabolizare. Aceste substane sunt numite autoinductoare enzimatice. c. Inhibiia enzimatic Este efectul prin care anumite substane inhib producerea de enzime implicate n biotransformrile altor substane. n unele situaii, fenomenul de inhibiie enzimatic are aplicaii terapeutice, ca de exemplu: - medicamente IMAO (inhibitoare ale monoaminooxidazei); - inhibitoare a enzimei de conversie, a Angiotensinei I n angiotensin II; - inhibitori de -lactamaze. Exist desigur situaii n care inhibiia metabolizrii unor substane medicamentoase poate avea efecte duntoare prin creterea concentraiei plasmatice. Pentru a preveni aceste efecte, este important ca dozele s fie ajustate n aa mod nct concentraia plasmatic a substanelor medicamentoase s rmn n domeniul terapeutic. Exist multe substane cu efect inhibitor enzimatic. n continuare se vor prezenta urmtoarele substane din aceast categorie: - cimetidina scade metabolizarea anticoagulantelor perorale a benzodiazepinelor, a fenitoinei etc.; - eritromicina scade metabolizarea hepatic a teofilinei, carbamazepinei, ergotaminei etc. n situaia cnd se impun n schema terapeutic asocieri de substane medicamentoase care au influene asupra enzimelor metabolizante, se impune verificarea i respectiv ajustarea dozelor.
3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism

3.3.4.1. Definiie-generaliti Eliminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de excreie a substanelor medicamentoase din organism. Din punct de vedere al eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte: a. Calea de eliminare
80
Substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de exemplu: renal, biliar, salivar, piele etc. b. Mecanismele implicate n eliminare Acestea sunt dependente de substana medicamentoas, de calea de administrare i de substana medicamentoas. c. Viteza eliminrii d. Efecte posibile la locul eliminrii e. Posibile interaciuni care pot aprea la locul eliminrii f. Forma de eliminare (substana medicamentoas sau metabolit) 3.3.4.2. Excreia renal Eliminarea renal este depinde de diveri factori i anume: - starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al creatininei sub 10-20 ml/minut); - pH-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un pH alcalin al urinei i invers); - tipul de distribuie a substanei medicamentoase (medicamentele cu distribuie limitat se elimin mai rapid); - legarea de proteinele plasmatice (substane legate n procent ridicat de proteine se elimin mai lent). Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese: filtrarea glomerular; reabsorbia tubular; secreia tubular. a. Filtrarea glomerular Majoritatea substanelor medicamentoase, avnd greutate molecular relativ < dect 70.000, filtreaz glomerular. Trecerea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor n urina primar este direct proporional cu cantitatea de plasm filtrat i cu concentraia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice. b. Reabsorbia tubular Este procesul prin care substanele medicamentoase filtrate glomerular trec din urina primar prin epiteliul tubular ctre spaiul interstiial sau intravascular. Transferul substanelor medicamentoase din urina primar, n diferite spaii hidrice ale organismului, are loc prin fenomen pasiv, prin difuziune. La acest nivel, substanele reabsorbite -
81
sunt substane liposolubile cu coeficient de partiie ridicat. Substanele ionizate, ionii i moleculele polare rmn n urin i sunt eliminate. Polarizarea, ionizarea diferitelor substane este dependent de pH. Alcalinizarea urinei va stimula disocierea substanelor acide i totodat va crete eliminarea. Acidularea urinei va crete disocierea substanelor alcaline i totodat va crete eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului este foarte important din punct de vedere toxicologic, cnd trebuie urgentat eliminarea unui toxic. c. Secreia tubular Anumite medicamente pot fi eliminate prin secreii tubulare active. La acest nivel exist sisteme de transport activ pentru acizi organici sau pentru baze organice, iar substanele medicamentoase cu structur asemntoare pot intra n competiie cu diferite substane endogene sau exogene pentru secreia tubular, ca de exemplu: probenecidul scade eliminarea penicilinei, crescnd concentraia plasmatic a acesteia. Eliminarea renal este caracterizat printr-o constant de eliminare notat cu Ke, care se poate afla din urmtoarea relaie: Ke = Cl / Vd Cl = clearance renal al substanei respective; Vd = volum aparent de distribuie. Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de clearance-ul creatininei, care n condiii fiziologice are valori de 120-140 ml/minut. La valori mici ale clearance-ului, de 10-20 ml/minut, avem de a face cu insuficien renal avansat. 3.3.4.3. Eliminarea pe cale digestiv Digestiv se elimin substane medicamentoase neabsorbabile la acest nivel, ca de exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc. 3.3.4.4. Eliminarea biliar Exist multe substane medicamentoase care se elimin biliar, prin mecanism de transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate n bil n funcie de structura chimic a substanelor respective, existnd urmtoarele sisteme de transport: - pentru acizi organici; - pentru baze organice; - pentru steroizi.
82
Desigur exist posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme transportor a unor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliar este dependent de fluxul biliar. Printre medicamentele care se elimin biliar, amintim substane medicamentoase cu importan terapeutic, n diferite afeciuni ale colecistului: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclina etc., precum i alte medicamente, ca de exemplu: digoxina, hormoni steroizi etc. Unele medicamente eliminate biliar se reabsorb din intestin, realiznd circuitul enterohepatic. 3.3.4.5. Eliminarea prin saliv Eliminarea la acest nivel se realizeaz n procent mai mic, fiind desigur de importan redus. Totui, unele substane care se elimin prin saliv pot realiza la locul eliminrii concentraii asemntoare celor plasmatice, fiind astfel posibil dozarea lor din saliv, n situaii cnd nu se poate recolta snge. Prin saliv se elimin substane ca de exemplu: mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul (I-), bromul (Br-) etc. 3.3.4.6. Eliminarea prin secreie lactat Este o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscut, deoarece medicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraii ridicate n secreia lactat sunt realizate de substane lipofile. Substane cu consecine grave asupra nou-nscutului i care se elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purgative antrachinonice etc. 3.3.4.7. Eliminarea pulmonar Pulmonar se elimin substanele volatile, gazoase (anestezice generale), eliminarea realizndu-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot elimina i alte substane, ca de exemplu: iod, benzoat, sruri de amoniu, eliminarea acestora realizndu-se la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate substanele la acest nivel este dependent de volumul respirator, ct i de volumul secreiilor glandelor bronhice. 3.3.4.8. Eliminarea prin piele Prin piele, substanele medicamentoase pot fi eliminate n dou moduri: - prin secreiile glandelor sudoripare; - i prin secreiile glandelor sebacee. Uneori eliminarea la acest nivel poate fi util n farmacoterapie, ca de exemplu: griseofulvina, utilizat pentru tratamentul micozelor
83
cutanate. Prin piele se elimin substane ca arsen (As), iod (I -), brom (Br-), metale grele, uleiuri volatile etc.
3.4. Parametri farmacocinetici

Principalii parametrii farmacocinetici sunt: biodisponibilitatea; volumul aparent de distribuie; clearance-ul; timpul de njumtire; i concentraia plasmatic.
3.4.1. Biodisponibilitatea
Acest parametru a fost prezentat deliat n capitolul II.
3.4.2. Volumul aparent de distribuie

Acest parametru evideniaz modul n care se distribuie substanele medicamentoase n organism. Vd=D/ C0. D = doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg corp/zi. C0 = concentraia plasmatic exprimat n mg/l. Volumul de distribuie este exprimat n litri sau n litri/kg. n funcie de modul de distribuie al substanei, volumul de distribuie poate avea diferite valori, ca de exemplu: - Vd = 3 l sau 0,041itri/kg corp cnd distribuia substanei se face numai n spaiul intravascular; - Vd = 14 l sau 0,2 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n spaiul intravascular i interstiial; - Vd = 42 l sau 0,6 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n spaiul intravascular, interstiial, ct i intracelular. Volumul de distribuie nu exprim un volum real, ci doar un volum imaginar avnd o semnificaie relativ. Volumul de distribuie teoretic exprim volumul total de lichid din organism n care se dizolv
84
medicamentul, presupunnd c substana la care se face referire realizeaz concentraii egale n toate compartimentele hidrice. n realitate, distribuia substanei n diferitele compartimente hidrice este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: pKa, pH, tipul de membran, structura chimic a substanei respective, coeficient de partiie, vascularizaie, legare plasmatic etc. Se poate concluziona c substane medicamentoase puternic ionizate sau puternic legate plasmatic, ca: fenilbutazona etc. sau cu greutate molecular mare, cum sunt dextranii, nu se distribuie din compartimentul vascular n alte compartimente. Alte substane, ca: acidul acetilsalicilic, gentamicina, ampicilina, penicilina, care au un volum de distribuie de 10-20 de litri, se distribuie i n spaiul interstiial. Exist substane medicamentoase, ca: nitroglicerina, alcoolul, teofilina, prednisonul, fenitoina, care au un volum de distribuie de 30-40 de litri, care se distribuie practic n toate compartimentele hidrice din organism. Exist i substane puternic legate de proteinele tisulare sau care se acumuleaz preferenial n anumite esuturi (tiroid etc.), n lipide, unde realizeaz concentraii ridicate. La aceste substane volumul de distribuie este mai mare dect volumul total de ap din organism, ca de exemplu: - digoxina are un volum aparent de distribuie de 700 de litri; - imipramina are un volum aparent de distribuie de 2100 de litri; Volumul de distribuie pentru aceeai substan medicamentoas poate diferi n funcie de mai anumii factori, ca de exemplu: vrst, greutate corporal, sex, stare patologic etc.
3.4.3. Cleareance-ul medicamentelor [26]

Clearance-ul unei substane medicamentoase este cel mai important parametru farmacocinetic. n mod frecvent se face referire la clearance-ul plasmatic, care este egal cu volumul de plasm epurat n unitatea de timp i se calculeaz cu urmtoarele formule: Clp=D/ASC D = doza administrat n mg;
85
ASC = aria de sub curb a concentraiei plasmatice n mg/litru, msurarea fcndu-se la diferite intervale de timp. sau: Clp=Ke x Vd Ke = constanta de epurare specific substanei respective; Vd = Volumul de distribuie. Clearance-ul se exprim n litri/or sau n ml /minut. Cunoaterea clearance-ului este important pentru stabilirea dozelor, astfel nct concentraia plasmatic s fie meninut n domeniul terapeutic pe toat perioada tratamentului. Dac se consider c absorbia substanei medicamentoase este de 100%, doza necesar pentru meninerea concentraiei plasmatice terapeutice se calculeaz cu ajutorul urmtoarei relaii: D=C x Cl x t D= doza administrat; C = concentraia plasmatic dorit; Cl = clearance-ul; t = intervalul dintre doze. Clearance-ul plasmatic nu ine cont de eliminarea medicamentului din organism, de aceea cleareance-ul total se calculeaz astfel: Clt =Clh + Clr+ Clal ; Clh =clearance-ul hepatic; Clr = clearance-ul renal; Clal = clearance-ul altor organe. Clearance-ul de organ definete capacitatea intrinsec de epurare a organului respectiv i este n strns corelaie cu debitul circulator al organului respectiv. Clorg= Qs x Clint /(Q + Clint);Clorg = Q x Clint/Q + Clint Clorg = clearance-ul de organ; Clint= clearance-ul intrinsec; Qs = debitul circulator al organului respectiv; Cnd clearance-ul intrinsec este mic raportat la debitul circulator al organului respectiv, epurarea nu este influenat de debitul sanguin local. Cnd clearance-ul intrinsec este foarte mare raportat la debitul circulator al organului respectiv, epurarea este influenat de modificarea debitului sanguin local.
86
Deoarece parametrii funcionali renali sunt mai uor de investigat dect la alte organe, clearance-ul total se poate calcula astfel : Cl total=Cl renal + Cl nereal Aceast relaie permite aprecierea contribuiei rinichiului n eliminarea medicamentului respectiv. De exemplu, dac o substan medicamentoas are un cleareance plasmatic de 140 ml/minut si se elimin renal 70%, atunci cleareance-ul renal se calculeaz astfel: Cl renal=140 x 70/100 = 98 ml/minut. n aceast situaie, cleareance-ul nerenal va fi: Cl nerenal = 140-98=42 ml/min. Dac se compar clearance-ul renal al unei substane medicamentoase cu clearance-ul creatininei, se poate aprecia modul de eliminare renal a substanei medicamentoase respective. Dac cele dou valori sunt egale, rezult c substana respectiv se comport ca i creatinina n ce privete filtrarea glomerular, dar nu se secret i nici nu se resoarbe tubular. Dac clearance-ul este diferit, intervin fie fenomene de secreie, fie de resorbie tubular, i anume: - dac clearance-ul substanei este mai mare dect clearance-ul creatininei, substana respectiv filtreaz glomerular dar se secret i tubular; - dac clearance-ul substanei este mai mic dect clearance-ul creatininei, substana respectiv se reabsoarbe tubular;
3.4.4. Timpul de njumtire

Este timpul necesar pentru scderea concentraiei plasmatice a unei substane medicamentoase cu 50 %. Timpul de njumtire depinde de volumul de distribuie i de modalitile de epurare a substanelor medicamentoase din organism. T1/2=ln 2/ Ke Ke = constanta de eliminare; Ke = Cl/Vd. Cl = clearance-ul total (l/h); Vd =volumul de distribuie (l); T1/2 =ln 2/Cl/ Vd -T este invers proporional cu cleareance-ul plasmatic Vd = ln 2 x Vd/Cl=0,693xVd/Cl=0,693/Ke;
87
n urma celor prezentate se poate afirma c: -T este direct proporional cu volumul de distribuie; Timpul de njumtire este dependent de vrst i este foarte important pentru stabilirea intervalului dintre administrri, pentru a menine o concentraie plasmatic n domeniul terapeutic;
3.4.5. Concentraia plasmatic

Este cel mai important parametru farmacocinetic primar a crui valoare se obine prin dozarea concentraiei substanei medicamentoase n plasma sanguin. Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este dependent de realizarea i meninerea concentraiei plasmatice n limitele domeniului terapeutic. Concentraia plasmatic depinde de urmtorii factori; - doza administrat; - calea de administrare; - i de profilul farmacocinetic al substanei medicamentoase respective. Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este dependent de realizarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune. Evidenierea concentraiei substanei medicamentoase la locul de aciune este greu sau aproape imposibil de realizat, ns tim c aceast concentraie este n echilibru cu cea plasmatic. De aceea, din punct de vedere clinic este important s se cunoasc concentraia plasmatic eficace. Substanele medicamentoase sunt caracterizate, din punct de vedere al siguranei terapeutice, prin indice terapeutic. Indicele terapeutic se calculeaz cu ajutorul urmtoarei relaii; I ter. = D.L. 50/D.E. 50; D.L.50=doza letal pentru 50% din animalele de experien; D.E.50= este doza la care se manifest efectul terapeutic la 50% din animalele de experien; Pentru o siguran terapeutic este bine ca indicele terapeutic s fie cel puin egal cu 10. Pentru substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic este necesar monitorizarea concentraiei plasmatice. n
88
practic se face referire la trei domenii de realizare a concentraiei plasmatice (aa cum sunt prezentate n figura nr. 3.14.) i anume: - domeniul subterapeutic; - domeniul terapeutic; - domeniul n care apar reacii adverse de tip toxic pronunate.
Domeniul Toxic ----------------Domeniul Terapeutic -----------Domeniul Subterap.
Figura nr. 3.14. Concentraii plasmatice realizate dup administrarea unui medicament n diferite doze.
3.5. Tipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor din organism [26]

Etapele ADME se deruleaz dup o cinetic care este dependent de mai muli factori, i anume substana medicamentoas; cantitatea de substan medicamentoas; forma farmaceutic; calea de administrare etc. Majoritatea acestor procese se deruleaz conform unei cinetici de ordinul 1 sau 0. n toate aceste etape, viteza este egal cu variaia concentraiei de substan n unitatea de timp.
v= 89
dQ dt
dQ = variaia cantitii de medicament; dt = unitatea de timp. Prin msurtori experimentale s-a constatat c aceast vitez poate fi exprimat prin relaia:
v=
K = constant;
dQ = K Cn dt
C = concentraia medicamentului; n = ordin al ecuaiei (prin extrapolare ordin al reaciei).
Dac n = 0 o cinetic de ordinul 0 i v = Dac n = 1 o cinetic de ordinul 1 i v =
dQ = K C 0 = K 1 = K dt dQ = K C1 = K C1 = K C dt
n cazul cineticii de ordin 0, viteza este constant n unitatea de timp i nu depinde de cantitatea de medicament existent la locul absorbiei (cinetic neliniar). De exemplu, absorbia cu o cinetic de ordinul 0 se poate realiza n condiiile administrrii preparatelor retard sau prin administrarea perfuziei i.v. cu ritm constant. n cazul cineticii de ordinul I (liniar), viteza procesului (absorbie, distribuie, metabolizare, eliminare) variaz liniar de concentraia substanei respective. Majoritatea substanelor medicamentoase se elimin dup o cinetic de ordinul I. Continund argumentarea, se ajunge la concluzia c atingerea Cmax plasmatice se realizeaz dup 4 x T1/2, iar epurarea se realizeaz tot dup 4 x T1/2.
90
relaia:
Scderea cantitii de medicament din plasm este dat de
Ke =
ln 2 0,693 = T1 / 2 T1 / 2
Epurarea dup o cinetic de ordinul 0 apare la puine medicamente, ca de exemplu la metabolizarea etanolului, care este limitat la capacitatea alcooldehidrogenazei. Exist ns un numr relativ mic de medicamente care la doze terapeutice mari realizeaz concentraii care depesc capacitatea de epurare. n aceste situaii, cinetica de eliminare trece de la cinetic de ordinul I la cinetic de ordinul 0, ca de exemplu: dicumarol, salicilai etc. Datorit rezultatelor experimentale, s-a impus crearea unor modele teoretice care s caracterizeze cinetica medicamentelor n funcie de compartimentul n care se realizeaz distribuia i de unde are loc eliminarea. 3.6.
Modele compartimentale
3.6.1. Modelul monocompartimental

n mod convenional, pentru acest tip de model se consider organismul ca un singur compartiment, deziderat realizat la substane medicamentoase care se distribuie uniform n toate compartimentele hidrice. Acest compartiment este caracterizat prin doi parametri: volumul compartimentului (volumul de distribuie.);
i concentraia substanei medicamentoase n interiorul compartimentului. Dac organismul este format dintr-un singur compartiment, atunci epurarea este singurul proces prin care scade concentraia medicamentului. Aceast afirmaie este prezentat n figura nr. 3.15. Absorbie
91
Ka Compartiment central Ke
Eliminare Figura nr.3.15. Model farmacocinetic monocompartimental;
3.6.2. Modelul bicompartimental

Majoritatea medicamentelor nu se distribuie uniform, fapt pentru care este necesar un model mai complex dect cel monocompartimental. Distribuia n snge i esuturi nu este instantanee. Modelul bicompartimental are un compartiment central (spaiul i.v.) + unele esuturi n care substana medicamentoas difuzeaz rapid i un compartiment periferic format din restul esuturilor, cu care compartimentul central este n echilibru. Absorbie Ka Compartiment central Ke Eliminare Figura nr.3.16. Modelul farmacocinetic bicompartimental K1;2 K2;1 Compartiment Periferic
92
ntre compartimentul central i cel periferic pot exista, din punct de vedere al instalrii echilibrului, dou situaii, i anume: echilibrare rapid (n acest caz fiind vorba de un compartiment periferic superficial), echilibrare lent (n acest caz fiind vorba de un compartiment periferic profund).
3.6.3. Modelul multicompartimental

Pentru substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic sau pentru evidenierea eliminrii substanei medicamentoase n secreia lactat se utilizeaz modelul multicompartimental pentru studiul cineticii acestora n diferite esuturi.
93
CAPITOLUL IV FARMACODINAMIE GENERAL

4.1. Generaliti
4.1.1. Definiie
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz mecanismul de aciune a substanei medicamentoase asupra structurilor receptoare i evalueaz efectul, adic totalitatea modificrilor rezultate n urma interaciunii substanei medicamentoase cu receptorii de la diferite niveluri, efect produs n urma administrrii medicamentului i transferul acestuia n compartimentele mediului intern al organismului pentru a ajunge la locul de aciune.
4.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice produs de substanele medicamentoase

Medicamentele nu creeaz funcii noi, ci modific n sens pozitiv sau negativ funciile existente. Legat de aciunea farmacodinamic, se vor prezenta succint urmtoarele aspecte: 4.1.2.1. Sensul aciunii Efectul unei substane medicamentoase poate fi: a. STIMULANT la nivelul unei funcii, ca de exemplu: - stimulante S.N.C.;
94
- parasimpatomimetice; - simpatomimetice. Aciunea stimulant poate rezulta prin creterea tonusului funcional al unor organe sau prin deprimarea unor funcii antagoniste. b. INHIBITOR cnd substana medicamentoas acioneaz ca inhibitor al unei funcii, de exemplu: - simpatolitice; - parasimpatolitice; - deprimante S.N.C. 4.1.2.2. Potena aciunii - este parametrul care definete capacitatea substanei medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic. Cu ct efectul este atins la doze mai mici, cu att potena este mai mare. Efectul farmacodinamic este dependent de doz! Prin mrire dozei poate crete efectul pn ntr-un anumit punct, numit efect maxim, care nu poate fi depit. Grafic, aceast funcie se poate reprezenta astfel:
Figura nr. 4.1. Reprezentarea grafic a relaiei doz/efect [26] Matematic, aceast relaie doz/efect poate fi exprimat prin urmtoarea relaie:
E=
E = efect; C = doz; Emax = efect maxim;
E max C ; [26] C + DE 50
DE50 = doza care produce 50 % din efectul maxim.
95
Aceasta se datoreaz faptului c exist n organism receptori, efectul fiind produs n urma interaciunii medicament + receptor. Efectul maxim se produce la saturarea receptorilor. Med + R
K1 K2
MedR
Efect farmacodinamic
Conform relaiei, reacia este reversibil, avnd 2 constante de vitez:
K1 = constanta vitezei de formare a complexului MedR; K2 = constanta vitezei de desfacere a complexului MedR.
Capacitatea unei substane medicamentoase de a interaciona cu un receptor depinde de afinitate, i anume de Ka (constanta de afinitate). Cu ct aceast constant este mai mare, cu att afinitatea este mai mare:
Ka =
K1 K2 K2 K1
Raportul invers este dat de Kd (constanta de disociere):
Kd =
Minimul curbei doz/efect este dependent de sensibilitatea receptorilor, iar maximul este dependent de numrul total de receptori. n mod obinuit, graficul curbei doz/efect se exprim prin reprezentarea efectului farmacodinamic n funcie de logaritmul dozei, rezultnd o curb sigmoid. Deoarece se utilizeaz logaritmul n baza 2, se numete curb semilogaritmic. ntre diferite substane medicamentoase, care acioneaz pe aceeai populaie de receptori, pot exista diferene n privina potenei, adic a dozei de substan care produce acelai efect farmacodinamic. Diferena de poten ntre dou substane a i b poate fi reprezentat grafic aa cum se poate vedea n figura nr. 4.3.
96
Figura nr. 4.2. Diferena de potena a sbstanelor medicamentoase a i b.[26] Substana a are potena mai mare dect substana b. Uneori se poate determina potena unei substane T comparativ cu alt substan de referin R la DE50: T = substana de testat; R = substana de referin; In acest mod se obine potena relativ PR: PR=DE50(T)/DE50(R); Comparnd curbele, se ajunge la urmtoarea concluzie: - sunt prezentate dou substane care acioneaz pe aceeai populaie de receptori (pentru c au acelai minim, acelai maxim, aceeai pant); - sunt prezentate dou substane la care aciunea pe aceeai populaie de receptori este dependent de doz. La substana a, efectele se obin la doze mai mici dect la substana b. 4.1.2.3. Eficacitatea este parametrul prin care se face distincie ntre dou substane care acioneaz pe aceeai populaie, dar difer din punct de vedere al efectului maxim posibil. n figura nr. 4.4. se reprezint grafic modul de aciune a dou substane a i b.
97
Figura nr. 4.3. Prezentarea grafic a curbelor eficacitate n funcie de logaritmul n baza 2 a dozei pentru dou substane cu eficacitate diferit. Substana b este mai eficace dect substana a. Exemplu: furosemidul produce un efect maxim superior hidroclorazidei. 4.1.2.4. Selectivitatea De preferat ar fi ca o substan medicamentoas s acioneze ntro anumit zon-int i s nu influeneze fiziologic alte organe, aparate, sisteme etc. Acest deziderat poate fi atins ns n foarte puine cazuri, i anume n cazul sistemelor terapeutice utilizate n terapia la int. Totui, cnd vorbim despre selectivitate, ne referim la aciunea substanei medicamentoase pe un teritoriu ct mai restrns, acionnd benefic n teritoriul afectat i fr a influena defavorabil funciile altor organe, ca de exemplu: medicamentele care acioneaz asupra tiroidei s acioneze doar la nivelul acestui organ. Selectivitatea este legat i de densitatea cmpului receptorial n anumite organe, ca de exemplu: care acioneaz pe sistemul nervos simpatic acioneaz predominant pe aparatul cardiovascular; substanele care acioneaz predominant pe S.N.V. parasimpatic, acioneaz predominant pe tractul digestiv etc. Substanele medicamentoase acioneaz n funcie de structura endogen (receptor) afectat de pe un anumit teritoriu, avnd n acest mod un spectru de aciune. n cazul antibioticelor i chimioterapicelor, spectrul de aciune se refer la germenii afectai de aceste substane. 4.1.2.5. Latena reprezint intervalul de timp necesar de la administrarea unui medicament pn la apariia efectului farmacodinamic. Latena este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: substana medicamentoas;
substanele
98
forma farmaceutic; toase;
profilul farmacocinetic, farmacologic, al substanei medicamen calea de administrare etc.;

Pentru substanele medicamentoase administrate intravenos, latena este mai scurt, deoarece este eliminat un parametru farmacocinetic, i anume absorbia. 4.1.2.6. Timpul efectului maxim i durata aciunii a. Timpul efectului maxim este timpul n care substana medicamentoas este capabil s produc un efect maxim terapeutic, aceast aciune fiind dependent de mai muli factori, ca de exemplu: proprietile farmacocinetice; proprietile farmacodinamice etc. Acest parametru este foarte important pentru a se putea evalua n mod corect valoarea prescrierii unei anumite doze. b. Durata aciunii este intervalul de timp n care se menine efectul farmacodinamic al substanei medicamentoase. Durata aciunii este dependent de semiviaa substanei medicamentoase n organism, adic de timpul de njumtire. Durata aciunii este dependent de mai muli factori:
Ka constanta de afinitate a substanei medicamentoase fa de

receptor; tipul de legtur (covalent, van der Waals etc.); forma farmaceutic;
timpul de njumtire i ali parametrii farmacocinetici;

calea de administrare etc. 4.1.2.7. Tipul de aciune Medicamentele pot fi clasificate n funcie de tipul de aciune, pe baza urmtoarelor criterii: a) Dup intensitatea efectelor: aciune principal; aciune secundar. utilizare topic; utilizare sistemic.
b) Dup modul de administrare:
99
c) Dup modul de aciune farmacodinamic:

direct (agoniti); indirect (substane medicamentoase care stimuleaz biosinteza mediatorului etc.). d) Dup selectivitate: selective (specifice), substane care acioneaz pe un teritoriu ct mai limitat; neselective (nespecifice), substane care acioneaz pe un teritoriu ct mai larg. e) Dup gradul de legtur medicament receptor:
reversibil, majoritatea complexelor medicament receptor au o

via limitat;
ireversibil foarte puine, ex. AgNO3. f) n funcie de tipul de terapie:

etiotrop; - simptomatic; - de substituie; - patogenic etc. g) Dup tipul de receptor acionat de substana medicamentoas:
adrenergic; colinergic;
histaminergic; dopaminergic; serotoninergic;
purinergic etc. h) Dup mecanismul de aciune: h1 mecanism fizic (adsorbante ale secreiei gastrice);
- h2 mecanism chimic (neutralizante ale aciditii gastrice, ca de exemplu: NaHCO3);
h3 mecanism biochimic (interaciunea medicament-receptor); h4 aciune asupra unor enzime: IEC (inhibitoare ale enzimei de
conversie Angiotensin I n Angiotensin II).
100
4.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei medicamentoase n organism

Substanele medicamentoase acioneaz n organism la diferite niveluri, i anume : - molecular; - celular; - la nivel de organ, esut, aparat, sistem sau la scara ntregului organism. 4.1.3.1. Aciunea substanei medicamentoase (S.M.) la nivel molecular 4.1.3.1.1. Generaliti La nivel molecular, substanele medicamentoase pot aciona prin dou modaliti: a. Mecanisme nespecifice (neselective) care implic procese de ordin fizic sau fizico-chimic, ca de exemplu: efectul antiacidelor n gastrite hiperacide,
sau a substanelor utilizate n corectarea dezechilibrului acidobazic etc. b. Mecanisme specifice (selective) cnd substana acioneaz n mod specific asupra unor structuri biologice sau intervin n diferite procese biochimice. n funcie de modul specific de aciune, avem urmtoarele situaii, cnd: b.1. Substanele medicamentoase intervin n anumite procese biochimice care pot avea loc la diferite niveluri, i anume: o la nivelul canalelor ionice (blocani de calciu etc.); prin stimularea activitii unor enzime membranare; prin creterea sau scderea biosintezei mediatorilor etc. b.2. Substana medicamentoas interacioneaz cu anumite structuri biologice, numite receptori. Receptorii sunt macromolecule proteice care au anumite situsuri, structuri care leag n mod specific un mediator fiziologic sau o substan medicamentoas, legturile formate ntre substana medicamentoas i receptor (S.M. R) sunt legturi de tipul: legturi ionice, legturi de hidrogen, legturi Van der Waals etc., i mai rar legturi de tip covalent. o o
101
Formarea legturii ntre substana medicamentoas i receptor are cteva caracteristici, i anume: saturabilitate (legare limitat); - stereoselectivitate (un ligand cu o anumit structur spaial se poate lega de receptor chiar dac difer ca structur brut de ligandul endogen, ca de exemplu: nicotina se poate lega de receptorii colinergici, iar ca structur chimic difer de acetilcolin);
substana medicamentoas poate fi deplasat de pe receptori de

ctre compui cu afinitate mai mare; sensibilitate la variaii de pH, temperatur etc. 4.1.3.1.2. Etape ale interaciunii substan medicamentoasreceptor Acest tip de interaciune presupune cteva etape i anume: - legarea substanei medicamentoase de receptor; - activarea receptorului receptorul sufer o modificarea structurii capabil s transmit un semnal; - amplificarea semnalului biologic, care poate fi realizat de mesageri secunzi, care pot fi diferite enzime sau ioni, rezultnd reacii metabolice de tip cascad; - obinerea efectului farmacodinamic, care poate fi: stimulant (contracie, hipersecreie, stimularea proceselor metabolice etc., sau inhibitor (relaxare, hiposecreie, inhibarea proceselor metabolice etc.). 4.1.3.1.3. Tipuri de liganzi Substane medicamentoase exogene care ndeplinesc rol de agonist sau antagonist ct i mediatorii fiziologici endogeni sunt mesageri primi. Dependent de relaia existent ntre diferitele tipuri de liganzi i receptor, exist urmtoarele situaii: mediator biogen, agonist i antagonist. Capacitatea substanei medicamentoase de a se lega de o structur se numete afinitate. Substanele medicamentoase pot determina diferite efecte n urma legrii de receptori, efecte n strns corelaie cu structura substanei i cu structura complexului format etc. Cnd n urma legturii efectul rezultat este asemntor efectului mediatorului fiziologic, substana medicamentoas are activitate intrinsec.
102
Dependent de relaia dintre substana medicamentoas i mediatorul biologic, substanele medicamentoase se mpart n urmtoarele grupe:
agoniti (deplini, pariali etc.);

antagoniti. a. Substane medicamentoase de tip agonist Aceste substane sunt mprite n mai multe subgrupe, i anume:
agoniti deplini; agoniti pariali;

agoniti inveri; agoniti antagoniti etc. a1 Agoniti deplini Sunt substane medicamentoase care au afinitate fa de receptori i activitate intrinsec, adic au capacitatea de a imita aciunea fiziologic a mediatorului endogen. Foarte des sunt ntlnite asocierile medicamentoase. n figura nr. 4.4. se reprezint grafic curbele rezultate n urma asocierii a doi agoniti deplini comparativ cu curba rezultat la administrarea doar a unuia dintre agoniti. Cnd se utilizeaz doi agoniti deplini (a, b), n combinaie se obine acelai efect, dar la doze mai mici. Curbele rezultate au: acelai minim, aceeai pant, acelai maxim, dar n urma asocierii curba este deplasat spre stnga, deoarece prin asociere scade latena.
Figura nr. 4.4. Figura nr.4.4. Curbele reprezentnd asocierea a doi agoniti (a+b) deplini comparativ cu un agonist deplin (a).
103
a2 Agoniti pariali Exist substanele medicamentoase care acioneaz ca agoniti, dar care produc efecte submaximale. La asocierea unei asemenea substane cu un agonist deplin apar urmtoarele situaii: la doze mici agonistul parial se comport ca agonist, iar la doze mari se comport ca antagonist. Reprezentnd grafic asocierea unui agonist deplin cu agonist parial, se obin urmtoarele curbe:
Figura nr. 4.5. Curbele reprezentnd asocierea a unui agonist deplin (a) cu un agonist parial (b), comparativ cu un agonist deplin (a).
La doze mici curba, doz/efect este deplasat spre stnga (efectul este obinut la doze mai mici). Explicaia pentru acest fenomen este urmtoarea: substana b are afinitate pentru receptorii farmacologici ai substanei a, dar activitatea intrinsec este intermediar ntre a i 0 (activitatea unui blocant). La doze mici, o parte dintre receptori vor fi ocupai de substana a, iar o parte din receptori vor fi ocupai de substana b, care va produce un efect mai mic dect substana a. (Efectul substanelor a + b va fi mai mare dect al substanei a, de aceea curba este deplasat spre stnga. La doze mari, substana b deplaseaz substana a de pe unii receptori, efectul maxim fiind mai mic dect dac ar fi administrat numai substana a. Substana b acioneaz la doze mici ca agonist, iar la doze mari ca antagonist. Efectul antagonist al substanei b se manifest doar n prezena substanei a. a3. Agoniti inveri
104
Sunt substane medicamentoase cu afinitate pe receptor, dar cu activitate intrinsec negativ, ca de exemplu: substanele medicamentoase din grupa carbolinelor stimuleaz receptorii benzodiazepinici, rezultnd efecte opuse benzodiazepinelor. Att efectul agonitilor, ct i efectul agonitilor inveri sunt blocate de antagoniti, ca de exemplu: flumazenil. a4. Agoniti antagoniti Unele substane medicamentoase pot avea afinitate pe mai multe subtipuri de receptori, avnd activitate intrinsec numai pe unele din aceste subtipuri Astfel de substane medicamentoase acioneaz ca agonist pe un receptor i ca antagonist pe ali receptori. Un astfel de exemplu este: pentazocina, care acioneaz agonist pe receptori K i , dar antagonist pe receptori . b. Substane medicamentoase cu efect antagonist Substanele medicamentoase care au afinitate pe receptor, dar nu posed activitate intrinsec, blocnd receptorul, acesta nefiind disponibil pentru legarea agonistului sau mediatorului fiziologic se numesc antagoniti. Substanele antagoniste se mpart n dou grupe: b1. Antagoniti competitivi Sunt agoniste substanele care posed afinitate pe receptor, se leag la acelai situs ca i mediatorul fiziologic, dar nu prezint activitate intrinsec. Dac se administreaz o asemenea substan n prezena unui agonist, se obine o curb cu aceiai parametri ca la administrarea agonistului, dar deplasat spre dreapta. Explicaia deplasrii curbei spre dreapta (ceea ce presupune acelai efect obinut la doze mai mari de agonist n prezena antagonistului) este urmtoarea: substana b se fixeaz pe receptorii farmaceutici ai substanei a, mpiedicnd fixarea acesteia i, desigur, neavnd activitate intrinsec. Totui, la doze mari, substana a deplaseaz substana b de pe receptori, efectul obinndu-se doar la concentraii mai mari din agonist. Acest tip de antagonism, n care agonistul intr n competiie cu antagonistul, se numete antagonism competitiv. b2. Antagoniti necompetitivi Substanele medicamentoase care au afinitate fa de receptori, dar se leag pe un alt situs nvecinat situsului pe care se leag mediatorul endogen, producnd modificri sterice care mpiedic legarea acestuia, se numesc antagoniti necompetitivi.
105
Dac se reprezint grafic curba doz/efect pentru un agonist competitiv i asocierea agonist + antagonist necompetitiv, se obine urmtoarea situaie:
Figura nr. 4.6. Curbele reprezentnd asocierea a unui agonist deplin (a) cu un antagonist necompetitiv (b), comparativ cu un agonist deplin (a).
n urma asocierii substanei a + b, curba se deplaseaz spre dreapta, nu este paralel cu curba doz/efect a agonistului i are un efect maximal inferior substanei a, ceea ce arat c cele dou substane acioneaz pe cmpuri receptoriale diferite. Substanele a i b sunt antagoniti necompetitivi. 4.1.3.2. Aciunea la nivel celular Majoritatea substanelor medicamentoase acioneaz la nivel celular, unde structurile, int sunt situate la 3 nivele: A. La nivelul membranei celulare unde se gsesc receptori sau enzime care au rol important n starea membranei. Membrana celular este polarizat n urmtorul mod: pozitiv pe faa exterioar i negativ pe faa interioar a membranei: Ca urmare a aciunii substanelor medicamentoase, la nivelul membranelor pot rezulta diferite efecte: modificri de permeabilitate; translocaii ionice prin intermediul canalelor ionice; traversarea ionilor prin mecanisme transportoare specifice, ca de exemplu pompe ionice: o pompa protonic: H+, K+ ATP-aza;
o pompa calcic; Ca2+/K+ ATP -aza; o pompa sodic: Na+/K+ ATP- aza etc. 106
B. Aciunea la nivel citoplasmatic sau la nivelul organitelor citoplasmatice. n acest mod acioneaz: unele antibiotice (macrolide, tetraciclin, cloramfenicol), care influeneaz sinteza proteic la nivel ribozomal;
corticosteroizi, care stabilizeaz membrana celular, protejnd

celula de autoagresiune etc. C. Aciunea la nivel nuclear unde se gsete materialul genetic AND i ARN. La acest nivel acioneaz substane ca:
medicamente anticanceroase (alchilante, antimetabolii etc.);

hormoni steroizi; hormoni tiroidieni etc. 4.1.3.3. Aciunea medicamentelor asupra diferitelor aparate, sisteme sau la scara ntregului organism Aciunile de la nivelul moleculelor i celulelor sunt transmise i la niveluri superioare, la nivelul unui organ, sistem sau aparat, ca de exemplu: - SNV; - SNC; - autacoizilor; - la nivelul mecanismelor cu reglare hormonal; - la nivelul unor organe efectoare etc. Aceste rspunsuri la nivel superior sunt, n final, nregistrate la scara ntregului organism.
4.2. Tipuri de receptori

Prin descoperirea receptorilor s-a putut demonstra c exist o relaie ntre concentraia medicamentului, efectul farmacologic i selectivitatea acestuia. n funcie de localizare, receptorii pot fi: receptori membranari (cu structur glicoproteic);
i receptori cu alte localizri (nucleu, citoplasm etc.). 4.2.1. Receptori membranari

Receptorii membranari sunt foarte numeroi, deseori acelai me-
107
diator fiind activ pe mai multe tipuri de receptori, ca de exemplu acetilcolina:
pe receptorii muscarinici, cu toate subtipurile lor; i pe receptori nicotinici, de asemenea cu toate subtipurile lor.
Receptorii membranari pot fi mprii n 4 grupe: 4.2.1.1. Receptori cuplai cu proteine G Sunt cei mai rspndii n organism. Acest tip de receptori sunt transmembranari i traverseaz membrana citoplasmatic de apte ori, fiind numii i receptori n serpentin. Aceti receptori sunt cuplai cu proteine GTP dependente (proteine G), care sunt formate din 3 subuniti: , i . Subunitile i sunt nespecifice, ele fiind caracteristice ntregului grup de proteine G, n schimb subunitatea difer de la o protein la alta. n forma inactiv, proteina G este legat de GDP, iar n forma activ de GTP. GDP = guanozindifosfat; GTP = guanozintrifosfat. Transmiterea semnalului biologic, prin acest tip de receptori presupune urmtoarele componente :
un semnal extracelular indus de ligandul endogen sau exogen;

receptorul membranar extracelular; care interacioneaz cu ligandul
proteina G o protein fixat pe suprafaa intern a membranei

citoplasmatice care este activat de receptorul membranar stimulat i care pune n lucru o serie de efectori. Proteina G, n stare inactivat, este legat de GDP.
i efectori, care pot fi: o enzim catalitic membranar, o enzim

catalitic intracitoplasmatic (care poate forma un mesager secund, ca : AMP ciclic, GMP ciclic etc.) sau un canal ionic (Ca, Na, K, Cl etc.). Dup fixarea agonistului pe receptor se modific conformaia steric a complexului Receptor - Protein G n aa fel nct subunitatea a proteinei G se desprinde de subunitile i . Dup desprinderea subunitii de celelalte dou subuniti ale proteinei G, acesta dobndete capacitatea de a se lega de o molecul GTP. n urma aceste fixri, molecula de GTP furnizeaz energia necesar pentru activarea unor enzime intracelulare, rezultnd o amplificare multietajat.
108
Subunitatea proteic are proprietatea de a se desprinde prin hidroliz de pe molecula de GTP de care a fost fixat, transformnd GTP n GMP, iar subunitatea se recupleaz cu subunitile i , moment n care nceteaz efectul stimulator intracelular. Proteina G realizeaz o adevrat amplificare a efectului rezultat n urma stimulrii receptorului (efectul este mai lung dect fixarea medicamentului pe receptor i anume fixarea medicamentului de receptor este de ordinul milisecundelor, iar efectul rezultat de aproximativ 10 secunde). De asemenea, se constat i o autolimitare a efectului i aceasta datorit vitezei cu care subunitatea a proteinei G hidrolizeaz de pe GTP. Latena efectului substanelor medicamentoase care se fixeaz pe receptor cuplat cu protein G este mai lung dect a celei cuplate cu canale ionice, i anume de ordinul secundelor un minut. Latena efectului la substanele medicamentoase care se fixeaz pe receptor cuplat cu canale ionice este de ordinul milisecundelor, cel mult o secund. Aciunea efectorului enzimatic are, n general, mai multe etape, i anume:
etapa I stimularea receptorului care la rndul lui activeaz mai

multe molecule de proteina G;
etapa II stimularea enzimelor care formeaz un numr mare de

mediatori secunzi;
etapa
III aciunea mesagerilor secunzi asupra unor proteinkinaze, care activeaz la rndul lor un numr mare de enzime;
etapa IV transformarea unui numr mare de molecule de

substrat de ctre enzimele stimulate, fiecare enzim transformnd un mare numr de molecule de substrat. Receptorii membranari cuplai cu proteine G sunt din punct de vedere structural glicoproteine care cuprind secvene de 300 800 aminoacizi, la care: captul N terminal este ntotdeauna extracelular; capul C terminal este intracelular; iar cele 7 domenii transmembranare au caracter hidrofob. n funcie de subunitatea , avem urmtoarele tipuri de proteine G:
109
- Gs (s = stimulator) sunt proteine G care modific prin fraciunea s funcia adenilatciclazei prin stimulare, rezultnd ca mesager secund AMPc, care ulterior este metabolizat de ctre fosfodiesteraz la AMP inactiv;
GI (i = inhibitor) sunt proteine G care prin fraciunea proteic I

asigur cuplarea negativ a receptorilor membranari cu adenilatciclaza (AC), reducnd astfel cantitatea acestei enzime i scznd implicit cantitatea de AMPc;
Gq proteine la care q n forma activat se leag de GTP

stimulnd fosfolipaza C(PLC), care la rndul ei hidrolizeaz PIP2 (fosfatidilinozitol difosfatul) n doi mesageri secunzi, i anume: DAG (diacilglicerol) i IP3 (inozitoltrifosfat), fenomen care duce la urmtoarele dou efecte: o contracia muchilor netezi; o i hipersecreia glandelor exocrine.
Go (o = other = alte tipuri de proteine G) o clas foarte rspndit

n SNC. Prin stimularea receptorilor membranari o + GTP conduce la nchiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente, ionul Ca2+ fiind mesager secund cu rol important n excitaie, contracie etc.
n continuare vom da exemple de receptori cuplai cu proteine G: a. Receptori membranari cuplai cu proteina Gq: receptorii 1 adrenergici, receptorii M1 i M3 colinergici, receptori angiotensinergici AT1, receptorii endotelinici (ETA, ETB, ETc), receptorii histaminici H1, receptorii purinergici P2y; b. Receptori membranari cuplai cu proteina Gs: receptorii dopaminergici D1, receptorii beta - adrenergici, receptorii histaminergici H2, receptorii purinergici P2y(A2a, A2b, A3) c. Receptori membranari cuplai cu proteina Gi: receptorii 2 adrenergici presinaptici, receptorii M2 colinergici, receptori serotoninergici 5- HT1, receptorii opioizi, receptorii purinergici P1(A1) etc. 4.2.1.2. Receptori enzimatici Acest tip de receptori sunt de natur polipeptidic i au o poriune transmembranar de dimensiuni mai mici prin care este unit partea extracelular a mediatorului cu partea intracelular a acestuia. Situsul
110
receptor este prezent n exterior, iar partea celular are proprieti enzimatice. n urma legrii agonistului pe receptor au loc modificri sterice datorate acestei interaciuni, fiind activate enzimele de la partea intracelular a receptorului, ca de exemplu: tirozin-kinaze, serin-kinaze etc. Liganzi endogeni pot fi hormoni endogeni de structur proteic, ca de exemplu: insulin etc. 4.2.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice Acest tip de receptori au structur transmembranar format din 4 5 uniti care nconjoar un canal ionic (por) prin care poate ptrunde n mediul specific din spaiul extracelular n intracelular o singur specie de ioni. La captul extracelular, pe subunitatea receptoare care nconjoar porul, sunt situsuri de legare specifice pentru anumite structuri endogene sau agoniti, legare care determin schimbri sterice, care determin nchiderea sau deschidere canalelor ionice. n momentul deschiderii canalelor ionice, pot avea loc migrri intra- i extracelulare ale unor ioni, avnd diferite consecine: - ioni Na+, Ca2+ migreaz intracelular; - ioni Cl- migreaz intracelular; - Ioni K+ migreaz extracelular. Dac avem de-a face cu un receptor cuplat cu un canal de sodiu, la deschiderea, acestuia Na+ ptrunde din exterior n interior i produce depolarizarea membranei. Membrana biologic este n mod normal polarizat pozitiv pe partea exterioar a membranei i negativ pe partea interioar. Prin depolarizare se schimb polarizarea membranei, devenind pozitiv n interior i negativ n partea exterioar. Depolarizarea poate deschide canale de calciu, rezultnd o cretere intracelular a acestui ion, iar efectele rezultate sunt: contracie, hipersecreie etc. Ca urmare a deschiderii canalelor ionice, apar ntotdeauna efecte intracelulare. Ceea ce caracterizeaz canalele ionice este c efectul produs de deschiderea acestora se produce foarte rapid (milisecunde secunde). Dup depolarizarea produs de Na, canalele ionice rmn blocate, o deschidere a canalului presupune o hiperpolarizare care este provocat de efluxul extracelular al K+. Transmiterea semnalului prin
111
fibrele nervoase are loc prin depolarizarea unui canal Na nvecinat, totdeauna impulsul se deplaseaz anterograd, nu retrograd. Deschiderea canalelor de Cl- are proprieti inhibitoare. Exemple de receptori cuplai cu canale ionice: receptorii N-colinergici, cuplai cu canale ionice de sodiu;
receptorii serotoninergici 5-HT3, cuplai cu canale ionice de sodiu;

receptorii aminoacizilor excitatori (acid glutamic, acid aspartic etc.) cuplai cu canale ionice de sodiu;
receptorii GABAA cuplai cu canale ionice de Cl-; receptorii glicinergici cuplai cu canale ionice de Cl-;
Exist i antagoniti ai receptorilor cuplai cu canale ionice, substane prin care este blocat deschiderea acestor canale, ca de exemplu: - antagoniti nicotinici N2 (curarizante); - antagoniti nicotinici N1 (ganglioplegice) etc. Receptorii GABA sunt cuplai cu canale de clor (Cl-) au structur foarte variat, avnd patru substructuri: , , , , care au mai multe subtipuri. Dup legarea agonistului de receptor, acesta este activat, se deschid canale Cl-, rezultnd hiperpolarizare i inhibiie. n complexul receptorial GABA se gsesc situsuri specifice pentru diferii agoniti GABA, ca de exemplu:
pentru fixarea barbituricelor;

pentru fixarea benzodiazepinelor etc. Barbituricele i benzodiazepinele acioneaz prin stimularea afinitii GABA pentru acest tip de receptori. 4.2.1.4. Receptori cu structuri diverse n aceast categorie ntr receptori cu structur monomeric ale cror mecanisme de aciune sunt mai puin cunoscute. Mediatorii fiziologici ai acestor receptori aparin unor clase diferite, ca de exemplu: polipeptide, hormoni, lipoproteine, anticorpi etc. Aceste tipuri de receptori pot fi grupai n mai multe grupe, i anume:
receptori pentru imunoglobuline (receptorii pentru fraciunea Fc a

anticorpilor etc.);
112
receptori pentru citokine, care sunt o familie eterogen avnd ca

liganzi mediatori peptidici, ca de exemplu: prolactina, eritropoetina, interleukinele, hormonul somatotrop etc.;
receptori pentru lecitine, care au funcii specifice, ca de exemplu:

endocitoza glicoproteinelor etc.;
receptorii factorului de cretere a nervilor. 4.2.2. Receptori cu alt localizare

4.2.2.1. Receptorii citosolici pentru steroizi Sunt structuri intracelulare formate din dou pri: - o parte efectoare; - i o parte inhibitoare. n mod obinuit, cele dou subuniti (pri) sunt legate, n aceast stare receptorul fiind inactiv. Dup legarea agonistului pe un situs existent pe subunitatea receptoare, are loc desprinderea celor dou subuniti. Complexul format ntre substana medicamentoas i subunitatea efectoare migreaz n nucleu, unde are loc modificarea proceselor de sintez n sens cresctor sau descresctor a unor proteine cu rol catalitic (enzimatic), aceast modificare fiind transmis la nivel ribozomal de ctre ARN mesager, unde are loc sinteza unor proteine specifice. Modificarea cantitativ i funcional a enzimelor d efect farmacologic. Cnd substana medicamentoas se leag de acest tip de receptori, latena este mare datorit faptului c procesele de stimulare a sintezei enzimatice, ct i de inhibiie, necesit timp (aproximativ 2 ore). De asemenea, trebuie subliniat faptul c efectul farmacologic al medicamentului este mult mai lung dect timpul n care substana medicamentoas este legat de receptor. Explicaia fenomenului se datoreaz faptului c proteinele, respectiv enzimele sintetizate persist n timp (au o durat de via), timp n care se menine efectul farmacodinamic. Exemple de substane medicamentoase care acioneaz pe acest tip de receptori sunt: hormonii steroidieni (corticosteroizii), hormonii tiroidieni etc. Penetraia acestor hormoni n celul se datoreaz liposolubilitii ridicate a acestora.
113
Proteinele sintetizate n cazul hormonilor steroizi sunt numite lipocortine, care pot fi de diferite feluri, i anume:
macrocortine, cnd sunt produse n macrofage; lipomoduline, cnd sunt produse n granulocitele neutrofile etc.
Lipocortinele au rolul de a inhiba fosfolipaza A2, care este o enzim calciu-dependent. Fosfolipaza A2 catalizeaz hidroliza unor fosfolipide membranare ca: fosfatidilcolina, rezultnd acid arahidonic. Din acid arahidonic pornete o cascad de reacii metabolice catalizate de diferite enzime, ca de exemplu:
ciclooxigenaza, transform acidul arahidonic n: prostaglandine,

prostacicline i tromboxani;
lipooxigenaza, transform acidul arahidonic n leucotriene; citocromul P450 transform acidul arahidonic n derivai epoxi.
4.2.2.2. Receptori pentru oxidul de azot (NO); Monoxidul de azot are efect relaxant pentru endoteliul vascular i este un compus endogen sintetizat sub aciunea NO sintetazei din Larginin. Datorit lipofiliei ridicate, oxidul de azot poate difuza din celulele endoteliale n celulele muchiului neted al vaselor sanguine, unde poate aciona liber sau legat de gruprile SH ale cisteinei, activnd guanilat-ciclaza. Aceast enzim n stare activat stimuleaz producerea GMPc, care determin extruzia calciului din celul sau sechestrarea n depozitele intracelulare, rezultnd ca efect relaxare vascular.
4.2.3. Mesageri secunzi

Att substanele medicamentoase de tip agonist, ct i mediatorii fiziologici se comport ca mesageri primi n transmiterea semnalului biologic n urma cuplrii acestora pe receptori specifici. Amplificarea semnalului biologic primar este realizat de sisteme intermediare ntre receptor i efector, sisteme numite mesageri secunzi. n continuare se vor prezenta mesagerii secunzi, ct i procesele fiziologice de la nivel celular rezultate n urma activrii acestora. 4.2.3.1. Ionul de Calciu
114
Ionul de calciu are rol important n diverse procese fiziologice la nivel celular. Creterea cantitii de calciu la nivel citoplasmatic poate fi realizat n dou moduri, i anume:
prin deschiderea canalelor membranare dependente de voltaj n

urma depolarizrii, cnd rspunsul este rapid;
sau eliberarea calciului din depozitele intracelulare (reticul endoplasmatic etc.) n urma stimulrii unor receptori specifici, eliberarea fcndu-se mai lent, ca de exemplu: n urma activrii sistemului fosfatidil inozitidic. Procesele fiziologice rezultate la nivel celular n urma creterii concentraiei de calciu citosolic n urma depolarizrii membranei sunt:
eliberarea
unor mediatori (acetilcolin, noradrenalin) din formaiunile presinaptice prin exocitoz n urma legrii calciului de o protein numit calmodulin, favoriznd astfel exocitoza veziculelor cu mediatori n fant;
contracia muchilor striai ai miocardului.

Acest proces, rezultat n urma creterii concentraiei citosolice de calciu, este realizat de dou proteine, i anume: - tropomiozina; - i troponina, care are trei subuniti, i anume:
troponina C, care detecteaz creterea concentraiei de calciu

citosolic;
troponina I, care, n urma legrii de actin, inhib interaciunea

acesteia cu miozina; T, care, prin legare de tropomiozin, menine integritatea complexului troponin-tropomiozin. n afar de favorizarea interaciunii actin-miozin, ionii de calciu activeaz ATP-aza care hidrolizeaz ATP-ul, furniznd astfel energia necesar procesului contractil. Ionii de calciu se leag de troponina C, formnd un complex care se leag de troponina I, eliberndu-se n acest mod actina, care se va lega de miozin, rezultnd contracie muscular. n muchiul cardiac, procesul contractil este similar, deoarece fibra muscular cardiac este de tip striat. 4.2.3.2. AMPc i calea efectoare a Adenilatciclazei
troponina
115
AMPc(adenozin-3,5 monofosfat ciclic) se obine din ATP (adenozintrifosfat), sub aciunea adenilat-ciclazei i n prezena ionilor de magneziu. Adenilat-ciclaza este activat n urma aciunii pe receptori membranari cuplai cu protein Gs a unor mediatori endogeni, hormoni ca de exemplu: catecolamine; hormonii hipofizei anterioare(ACTH,LH,FSH ); hormoni hipotalamici; glucagon; cu rol parathormonul); n metabolismul mineral (calcitonina,
hormonii hipofizei posterioare(vasopresina pe receptorii V2);
hormoni
histamina prin receptorii histaminergici H2.

Creterea concentraiei citosolice de AMPc determin activarea unor protein-kinaze care au efecte complexe n procesele fiziologice de la nivel celular, i anume:
stimularea funciilor cordului prin receptorii 1 adrenergici; relaxarea sistemului muscular neted de la nivelul vaselor
sanguine, al arborelui bronhic i al miometrului; homeostazia hidric prin vasopresin;
homeostazia calciului prin parathormon; mobilizarea rezervelor energetice (hidroliza glicogenului hepatic,
lipoliza n esutul adipos prin catecolamine). In unele situaii n care, n urma stimulrii receptorului de ctre ligandul endogen sau de agonist, rezult cuplarea acestuia cu proteina Gi, avnd ca efect inhibarea adenilatciclazei, respectiv scderea cantitii celulare de AMPc, i anume: n cazul receptorilor alfa 2adrenergici i M2 colinergici. n continuare se va prezenta modul n care decurg procesele fiziologice la nivel celular n urma stimulrii receptorilor beta 1-adrenergici situai predominant la nivel cardiac. Prin fixarea unui agonist sau a noradrenalinei de receptorii beta 1 adrenergici, are loc activarea adenilat-ciclazei prin intermediul proteinei Gs i creterea concentraiei citoplasmatice de AMPc. Acest mediator
116
secund activeaz protein-kinaza A care fosforileaz diferite proteine, ca de exemplu: calciductina, care devine capabil s deschid canalele calcice, elibernd calciul din depozite dnd ca rezultat contracia muscular prin creterea numrului de interaciuni actin-miozin. Efectele rezultate n urma acestor procese la nivelul cordului sunt: efect batmotrop pozitiv; efect inotrop pozitiv; efect tonotrop pozitiv; efect cronotrop pozitiv;
efect dromotrop pozitiv. Prin stimularea receptorilor beta 2-adrenergici de ctre mediatori fiziologici sau de ctre agoniti este activat adenilat-ciclaza care, prin intermediul protein-kinazei A, declaneaz procese de fosforilare care au ca rezultat inhibarea influxului de calciu la nivelul canalelor calcice dependente de potenial i activarea pompei calcice, care scoate calciul n afara celulei sau l sechestreaz n depozitele intracelulare. Efectele rezultate n urma acestor procese sunt:
relaxarea musculaturii netede la nivelul: bronhiilor, uterului,

vaselor sanguine etc.; stimularea secreiei de renin; stimularea gliconeogenezei n ficat;
stimularea glicogenolizei n muchi. Creterea concentraiei intracelulare de AMPc poate fi realizat pe dou ci, i anume: prin stimularea adenilat-ciclazei;
i inhibarea fosfodiesterazei (enzime care metabolizeaz AMPc la

5-AMP inactiv). Dintre medicamente care inhib fosfodiesteraza utilizate n terapie, amintim:
cafeina; teofilina; pentoxifilina.

Exist medicamente mai nou utilizate n insuficiena cardiac care inhib numai fosfodiesteraza tip III, i anume:
milrinona; 117
amrinona.
4.2.3.3. Sistemul Fosfatidil - Inozitidic Acest sistem funcioneaz ca un mesager secund care se interpune ntre semnalul biologic primar i mecanismele calcice implicate n rspunsul celular. Sistemul este activat prin stimularea receptorilor caracteristici de ctre agoniti sau mediatori fiziologici a unor receptori, ca de exemplu:
receptorii alfa 1 adrenergici, rezultnd contracia musculaturii

netede vasculare etc.;
receptorii M1 i M3 colinergici, rezultnd contracia musculaturii

netede a tractului digestiv, a vezicii urinare, a musculaturii netede bronhice etc. i hipersecreia glandelor exocrine;
receptorii 5-HT2 serotoninergici, rezultnd contracia musculaturii

netede vasculare i inducerea agregrii plachetare;
receptorii angiotensinici AT1, rezultnd creterea secreiei de

aldosteron etc. Procesele fiziologice n care este implicat acest sistem sunt declanate n urma acionrii prin agoniti sau mediatori ai unor receptori specifici cuplai cu protein Gq care activeaz fosfolipaza C (PLC). Aceast enzim scindeaz fosfatidil-inozitolul n doi mesageri secunzi, i anume: IP3 (inozitol-trifosfat) i DAG (diacilglicerol). Inozitol-trifosfatul are rolul de a mobiliza calciul sechestrat n depozitele celulare care se leag de calmodulin, formnd un complex care activeaz urmtoarele enzime: enzima care fosforileaz lanul uor al miozinei;
protein-kinaza calmodulin dependent care fosforileaz caldesmonul, care n aceast form disociaz de actin, fcnd-o capabil s interacioneze cu miozina, rezultnd astfel contracia muscular. Diacilglicerolul are rolul de a activa protein-kinaza C, care determin meninerea rspunsul contractil n timp. 4.2.3.4. GMPc i calea efectoare a guanilatciclazei GMPc (guanozin -3,5-monofosfat ciclic) este un mesager secund obinut din GTP sub influena guanilat-ciclazei i a ionilor de magneziu. Guanilat ciclaza este activat de eicosanoide, de medicamente coronarodilatatoare de tipul nitriilor etc. 118
Ca urmare a creterii concentraiei de GMPc, are loc fosforilarea lanului uor al miozinei i activarea pompei calcice care scote calciul n afara celulei sau l sechestreaz n depozite, rezultnd vasodilataie pe sistemul muscular neted. GMPcul este metabolizat de fosfodiesteraz la 5-GMP inactiv. Cantitatea de GMPc poate crete i prin inhibarea fosfodiesterazei. Ca exemplu de substane medicamentoase care acioneaz prin inhibarea fosfodiesterazei tip V amintim: sildenafil, tardenafil etc.
4.2.4. Interaciuni medicamentoase

Polimedicaia este foarte des ntlnit n terapie i desigur unul dintre factorii care pot determina apariia de interaciuni medicamentoase. n urma unor studii s-a constat c bolnavilor tratai ambulatoriu li s-a prescris un numr mediu de 4,6 medicamente. Interaciunile care apar sunt diverse i pot afecta calitatea medicamentelor, eficacitatea tratamentului, ct i favorizarea apariiei de reacii adverse. n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni care pot aprea la administrarea medicamentelor, i anume: 4.2.4.1. Interaciuni de ordin farmacocinetic Acest tip de interaciuni pot aprea la nivelul diferitelor etape farmacocinetice i pot avea influen asupra biodisponibilitii substanelor medicamentoase. n continuare se vor prezenta tipuri de interaciuni la nivelul diferitelor etape farmacocinetice. 4.2.4.1.1. Interaciuni la nivelul ci de administrare La acest nivel pot fi prezente urmtoarele tipuri de interaciuni cu repercusiuni asupra cantitii de substan absorbit i asupra vitezei de absorbie. La nivelul tractului digestiv pot exista urmtoarele tipuri de interaciuni:
interaciuni medicament-medicament (tetraciclin cu ionii de

calciu sau magneziu etc.);
119
interaciuni medicament-alimente (tetraciclin cu produse lactate etc.); substane
influenarea
disocierii
unor
medicamentoase
cu
repercusiuni asupra absorbiei datorit pH-ului, sau fluctuaiilor de pH de locul absorbiei; competiii la nivelul proceselor de transfer activ; afecteaz
influene datorit administrrii concomitente a unor medicamente

care peristaltismul, ca de exemplu: propulsive, antipropulsive etc. 4.2.4.1.2. Interaciuni la nivelul distribuiei La nivelul distribuiei pot avea loc urmtoarele tipuri de interaciuni:
deplasarea unor medicamente de pe proteinele plasmatice, ca de

exemplu: fenilbutazona deplaseaz de pe proteinele plasmatice substane medicamentoase orale, ca: anticoagulantele concentraia cumarinice, i antidiabeticele mrindu-le plasmatic
implicit riscul de reacii adverse;
deplasri de pe locurile de legare de la nivel tisular, ca de

exemplu: verapamil, amiodarona pot deplasa digoxina, mrindu-i concentraia plasmatic i crescnd riscul de reacii adverse. 4.2.4.1.3. Interaciuni la nivelul procesului de metabolizare La nivelul procesului de metabolizare pot exista urmtoarele tipuri de interaciuni: inducia enzimatic; inhibiia enzimatic; i autoinducia enzimatic etc.
4.2.4.1.4. Interaciuni la nivelul procesului de eliminare
120
n procesul eliminrii pot exista diferite tipuri de interaciuni, ca de exemplu: competiie la nivelul proceselor de transport activ. Astfel, probenicidul inhib eliminarea penicilinei, intrnd n competiie la acest nivel, crescndu-i concentraia plasmatic. Prin modificarea pH-ului renal se poate influena eliminarea unor substane prin stimularea sau inhibarea reabsorbiei tubulare. 4.2.4.2. Interaciuni de ordin farmacodinamic Prin asocierea diferitelor substane medicamentoase pot rezulta interaciuni prin care crete eficacitatea, respectiv intensitatea efectului farmacodinamic, fiind vorba n acest caz de sinergism medicamentos sau interaciuni prin care scade intensitatea efectului farmacodinamic, n aceast situaie fiind vorba de antagonism medicamentos. 4.2.4.2.1. Sinergismul medicamentos Prin sinergism se nelege fenomenul de cretere al rspunsului farmacodinamic prin asocierea a dou substane medicamentoase. n funcie de procentul de cretere, exist dou feluri de sinergism, i anume: - Sinergism de adiie, cnd efectul rezultat este egal cu suma efectelor celor dou substane medicamentoase. Matematic, aceast afirmaie poate fi exprimat n urmtoarea relaie: EAB = EA + EB
EAB = suma efectelor celor dou substane :A i B; EA = efectul farmacodinamic al substanei A; EB = efectul farmacodinamic al substanei B.
Exist substane medicamentoase care n urma asocierii dau un efect farmacodinamic superior sumei substanelor administrate separat. Matematic, aceast afirmaie poate fi prezentat prin urmtoarea relaie, i anume: EAB > EA + EB
121
Utilizarea asocierilor este important cnd efectele farmacodinamice se obin la doze mai mici dect dac substanele ar fi administrate separat i, de asemenea, reaciile adverse sunt de intensitate mai mic sau chiar absente. Exist situaii cnd efectele sinergice nu sunt utile din punct de vedere clinic, ca de exemplu: asocierea tranchilizantelor cu alcool etilic, aminoglicozidelor ntre ele etc., datorit efectelor toxice pronunate. 4.2.4.2.2. Antagonismul medicamentos Este fenomenul prin care, n urma administrrii concomitente a dou medicamente, unul din ele reduce sau anuleaz efectul celui de al II-lea medicament. Exist mai multe tipuri de antagonism, i anume: a. Antagonism fizic i chimic n cadrul acestor tipuri de interaciuni, amintim urmtoarele:
absorbia anumitor substane, ca de exemplu: alcaloizi pe crbune

activ n cazul administrrii concomitente;
formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii unor metale grele

i EDTA (etilendiaminotetraacetic), antagonism cu aplicabilitate n toxicologie n intoxicaii cu metale grele;
formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii de fier i

deferoxamin, antagonism cu aplicabilitate n toxicologie n intoxicaii cu fier; - formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii de CN i edetatul de sodiu, antagonism cu aplicabilitate n toxicologie etc. b. Antagonismul funcional Acest tip de interaciuni rezult cnd dou substane acioneaz asupra acelorai structuri biologice, dar efectul lor farmacodinamic este opus ca sens.
122
La aceast categorie de interaciuni prezentm urmtoarele exemple, i anume: asocierea stimulantelor S.N.C. cu substane inhibitoare S.N.C.;
asocierea stimulantelor S.N.V. simpatic cu substane stimulatoare

ale S.N.V. parasimpatic; c. Antagonismul farmacologic Acest tip de antagonism este de dou feluri, i anume: c1. Antagonism competitiv Acest tip de antagonism este ntlnit cnd se, administreaz dou substane care i anuleaz reciproc efectele ca de exemplu: la administrarea unui agonist care posed afinitate pe anumii receptori i activitate intrinsec mpreun cu un antagonist competitiv care se leag pe acelai situs datorit afinitii, dar este lipsit de aciune intrinsec. Ca exemplu concret de asociere amintim: asocierea acetilcolinei cu atropina. c2. Antagonism necompetitiv Acest tip de antagonism este ntlnit cnd se administreaz dou substane care, de asemenea, i anuleaz efectele reciproc i anume: la administrarea unui agonist care posed afinitate pe anumii receptori i activitate intrinsec mpreun cu un antagonist necompetitiv care nu se leag pe acelai situs, dar datorit conformaiei spaiale a complexului format substan medicamentoasreceptor este mpiedicat legarea agonistului sau a mediatorului biologic endogen pe situsul receptorial corespunztor acestora, rezultnd n acest mod blocarea efectului de tip agonist. Ca exemplu concret de asociere amintim: antagonizarea efectului spastic al acetilcolinei prin papaverin.
123
CAPITOLUL V MODALITI DE ACIUNE FARMACODINAMIC A SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE SAU A SUBSTANELOR BIOGENE CU ACIUNE ASUPRA SINAPSELOR
124
5.1. Generaliti
Sinapsa este o formaiune care cuprinde cteva componente sinaptice prin care are loc conexiunea ntre dou celule i are rolul de transmitere a impulsurilor nervoase intercelular, interneuronal sau ntre un neuron i o celul a unui organ efector. La nivelul S.N.C., fiecare neuron formeaz un numr mare de sinapse cu ali neuroni, numrul mediu de astfel de sinapse pentru fiecare neuron fiind egal cu 103. Sinapsele au rolul de a asigura transmiterea informaiei i activitatea complex la nivelul S.N.C. i a ntregului organism. n funcie de natura substratului material care asigur transmiterea diferitelor impulsuri nervoase i declanarea potenialului de aciune trans-sinaptic, avem urmtoarele dou categorii de sinapse:
sinapse electrice; sinapse chimice. 5.1.1. Sinapsa electric

n cadrul acestui tip de sinapse transmiterea intercelular se realizeaz prin intermediul canalelor ionice voltaj dependente i transmisia este caracterizat prin vitez mare. Sinapsa electric are urmtoarele componente [9]: membranele celor dou celule; fanta simpatic (de aproximativ 2 4 mm); i canalele ionice voltaj dependente intercelulare care traverseaz fanta sinaptic, facilitnd astfel trecerea ionilor intercelular. Acest tip de sinaps este bidirecional i permite transmiterea influxului nervos n ambele sensuri (ascendent sau descendent). Sinapsa electric este foarte rspndit n esutul muscular neted, esutul striat miocardic i rar n S.N.C. Nu sunt cunoscute medicamente care se administreaz la nivelul acestui tip de sinapse
5.1.2. Sinapsa chimic
125
n cadrul sinapsei chimice, neurotransmisia sinaptic este realizat prin intermediul unor substane chimice numite neurotransmitori sau neuromediatori chimici. Acest tip de sinaps este unidirecional, impulsul transmindu-se de la componenta presinaptic, care conine depozitele de neuromediatori, la componenta postsinaptic, care conine receptorii i care poate fi neuron sau organ efector. Sinapsa chimic este foarte larg rspndit n S.N.C., unde este tipul de sinaps majoritar. ntre afeciunile patologice de tip neuropsihic, un loc l ocup bolile (dereglrile) sinapselor [9], ca de exemplu: schizofrenia; depresiunea (depresia); miastenia gravis; demena Alzheimer (deficit de receptori nicotinici) etc. Sinapsa chimic are urmtoarele componente:
formaiunea presinaptic; fanta sinaptic;

formaiunea postsinaptic.
126
Figura nr. 5.1. Structura sinapsei Fanta sinaptic Membrana presinaptic + + + + + + + + - + - + - - R1 R1 - - + + + + + -
Membrana postinaptic + + + + + + -
+ - R2 + + + + + + + + + + +
- - + +
R1 = receptori presinaptice R2 = receptori postinaptici
Formaiunea presinaptic Ea poate fi reprezentat, n majoritatea cazurilor, de terminaii axonice, dar n acelai timp poate fi vorba i despre dendride sau corp neuronal. Componenta presinaptic conine vezicule sau depozite granulare, mitocondrii, reticul endoplasmatic etc. Veziculele cu neuromediatori sunt rspndite n cadrul citoplasmei sau aderente de membrana presinaptic. ntre mrimea veziculelor i tipul de neuromediator exist urmtoarele relaii: - n vezicule cu diametrul mic ( 40 nm) se gsesc neuromediatori nepeptidergici; - n vezicule cu diametrul mare ( 200 nm) se gsesc neuromediatori peptidergici. Pe membrana presinaptic se gsesc receptori care regleaz concentraia de neurotransmitori n fant, ca de exemplu: receptorii 2 i 2 pentru sinapsa adrenergic etc. Aceti receptori declaneaz prin mecanism cibernetic feed back (+) sau feed back (-) i anume 2 sti-
127
muleaz eliberarea neuromediatorului n fant, iar 2 recaptarea n depozitele presinaptice. Neuromediatorii chimici, din punct de vedere de vedere structural pot fi: amine, aminoacizi, purine, peptide, lipide, steroizi. n funcie de efectul asupra componentei postsinaptice exist:
neuromediatori stimulatori (acid glutamic, subst. P); neuromediatori inhibitori (GABA, glicin etc.); neuromediatori inhibitori sau stimulatori n funcie de celula
postsinaptic, ca de exemplu: adrenalina, acetilcolina etc. i neuromediatori modulatori, ca exemplu: adenozina. Neuromediatorii sunt biosintetizai n anumite poriuni ale celulei neuronale, n funcie de structura lor chimic, i anume:
citoplasma nonpeptidici;
componentei
presinaptice
neuromediatorii
sau n ribozomi neuromediatorii peptidici etc.

Fanta sinaptic Este spaiul capilar cu o lime de 20 - 40 nm care conine lichidul interstiial i anumite substane extracelulare tipice pentru sistemul nervos: glicoproteine, proteoglicani, colagen etc. Fanta sinaptic este delimitat de cele dou membrane (pre- i postsinaptic) i de nevroglii (celule gliale). Formaiunea postsinaptic Este format dintr-o poriune mai ngroat a membranei citoplasmatice a celulei postsinaptice, care conine: c1 receptori postsinaptici, care pot fi: receptori membranari, intracitoplasmatici sau nucleari; c2 alte componente post-sinaptice, ca de exemplu:
proteine membranare ce formeaz canale ionice;

proteine G (dependente de GTP); enzime membranare, responsabile de biosinteza mediatorilor secunzi; enzime care controleaz fosforilrile i defosforilrile intracelulare.
5.1.3. Modul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice

Transmisia prin sinapse chimice cuprinde urmtoarele etape:
128
a. Biosinteza neurotransmitorului n componenta presinaptic; b. Depozitarea neurotransmitorilor n anumite formaiuni ale componentei presinaptice; c. Eliberarea neuromediatorului n fant, proces care se desfoar n urmtorul mod: - depolarizarea componentei presinaptice n urma declanrii potenialului de aciune;
creterea
concentraiei Ca2+ n citoplasma presinaptice datorit deschiderii canalelor de Ca2+;
componentei
deplasarea
veziculelor cu neuromediatori spre membrana sinaptic, unde are loc exocitoza moleculei de neuromediator n fant. d. Interaciunea neuromediatorului cu receptorii post-sinaptici rezultnd complexul mediatorreceptor, avnd ca rezultat activarea receptorului, inducnd un semnal n fibra post-sinaptic; e. Declanarea reaciilor care amplific semnalul primar; f. Inactivarea neuromediatorului, proces care poate implica urmtoarele aspecte: recaptarea neurotransmitorului n depozitele presinaptice;
metabolizarea mediatorului de ctre enzime specifice aflate n

fant sau n citoplasma celulelor interconectate; difuziunea neurotransmitorului n spaiul interstiial etc. g. Repolarizarea membranei postsinaptice, fiind astfel capabil pentru o nou depolarizare. Neurotransmisia are loc i n stare de repaus, cnd cantiti mici de mediator (coninutul unei vezicule care conine 10 000 molecule) sunt eliberate n fant prin exocitoz, rezultnd efecte n miniatur ale neurotransmitorului respectiv, dar care sunt suficiente pentru meninerea unui normotonus.
5.1.4. Clasificarea sinapselor chimice

Sinapsele chimice se pot clasifica dup mai multe criterii: a) Dup tipul de celule interconectate Din acest punct de vedere avem: a1. Sinapse interneuronale
129
Dup felul jonciunii aceste sinapse pot fi: - axo-dendritice; - neuro-dendridice; - neuro-axonice; - axo-somatice; - axo-axonale; Dup locul unde sunt situate sinapsele pot fi: - centrale (S.N.C.) - periferice (ganglionare) S.N.V a2 sinapse neuro-efectoare care se formeaz ntre un neuron i o celul efectoare, i anume: sinapse vegetative (simpatice i parasimpatice); sinapse somatice. b) Dup efectul asupra componentei postsinaptice b1- Sinapse care produc stimulare n componenta postsinaptic, ca de exemplu: sinapsele n neurotransmisia glutamatergic, nicotinergic la care mecanismul neurotransmitor are loc prin deschiderea unor canale ionice Na+, Ca2+, avnd ca rezultat depolarizare (stimulare). b2 Sinapse care produc postsinaptic inhibiie In urma deschiderii canalelor ionice de Cl- sau K+ crete influxul de Cl- i crete efluxul de K+, avnd ca efect hiperpolarizarea (inhibiia). Exemple de sinapse inhibitoare sunt: sinapsele GABA-ergice sau glicinergice. c) Dup modul de participare la sistemul transmisional sinaptic Din acest punct de vedere sunt: c1 Sinapse principale (autosinapse), care sunt situate pe cile principale de transmitere ascendente sau descendente; c2 Sinapse secundare (heterosinapse) Acest tip de sinapse sunt nespecifice i sunt situate la nivelul unei sinapse principale, realiznd legturi cu segmentul presinaptic sau postsinaptic, fiind de dou feluri:
heterosinapse presinaptice, care moduleaz eliberarea neurotransmitorului din componenta presinaptic principal;
heterosinapse postsinaptice, care moduleaz starea de polarizare

a segmentului postsinaptic principal.
130
d. n funcie de felul i numrul neurotransmitorilor care particip la transmisia sinaptic exist: d1 Sinapse simple, care conin un singur tip de neurotransmitor i receptori; d2 Sinapse complexe, care conin dou tipuri de neurotransmitori i receptori ca de exemplu, sinaps adrenergic care are: - un neuromediator adrenergic i un neuromediator purinergic; - i receptori adrenergici 1 i 2 i receptori purinergici P1 i P2.
5.1.5. Mecanisme de aciune farmacodinamic n cadrul sinapselor chimice

n cadrul sinapsei chimice pot fi influenate de ctre substanele medicamentoase urmtoarele procese: biosinteza neuromodulatorului; golirea depozitelor de neuromodulator (neurosimpatolitice); adrenolitice etc.);
aciunea pe receptori (ca de exemplu adrenomimetice sau favorizarea recaptrii din fant (ex. stimularea receptorilor 2
presinaptici de ctre clonidin);
inhibarea recaptrii (ex. inhibarea recaptrii serotoninei i

noradrenalinei din fant n cazul antidepresivelor triciclice);
inhibarea degradrii neuromodulatorului, ca de exemplu: inhibitori

MAO tip A (antidepresive), inhibitori (antiparkinsoniene), anticolinesterazice etc. MAO tip B
5.2. Fiziologia i farmacodinamia neurotransmisiilor

5.2.1. Generaliti
Neurotransmisiile sunt clasificate dup tipul de mediator chimic (dup structura chimic a acestuia). Din acest punct de vedere, avem diferite tipuri de neurotransmisii.
131
n continuare se vor prezenta n mod succint principalele neurotransmisii, grupele chimice la care aparin mediatorii, receptori specifici ai acestora, dup care se vor prezenta mai detaliat cteva neurotransmisii mai importante din punct de vedere farmacologic.
5.2.2. Tipuri de neurotransmisii, mediatori i receptori specifici [9]

a. Neurotransmisiile aminergice n cadrul acestor tipuri de neurotransmisii se vor aminti urmtoarele: a1) Neurotransmisia Adrenergic, care are ca mediatori chimici: Adrenalina, Noradrenalina, iar ca receptori: 1, 2, 1, 2 i 3; a2) Neurotransmisia Dopaminergic are ca mediator chimic Dopamina, iar ca receptori: D1, D2, D3, D4, D5; a3) Neurotransmisia Serotoninergic are ca mediator Serotonina (5-HT), iar ca receptori: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7; a4) Neurotransmisia Melatoninergic - are ca mediator Melatonina, iar ca receptori, receptorul ML1; a5) Neurotransmisia Histaminergic are ca mediator Histamina, iar ca receptori: H1, H2, H3. b. Neurotransmisiile Aminoacidergice Aceste categorii de neurotransmisii au ca mediatori diferii aminoacizi, ca de exemplu: b1) Neurotransmisia GABA-ergic are ca mediator Acidul aminobutiric, iar ca receptori GABA (GABAA, GABAB, GABAC). b2) Neurotransmisia Glutamatergic are ca mediatori aminoacizi stimulatori, ca de exemplu: acidul glutamic, acidul aspartic etc., iar ca receptori, receptori cuplai cu : - canale ionice; - sau proteina G. b3) Neurotransmisia Glicinergic are ca mediatori aminoacizi inhibitori, ca de exemplu: glicina, taurina, alanina etc., iar ca receptori, receptori cuplai cu canale ionice.
132
c. Neurotransmisia Colinergic (derivai cvaternari de amoniu)

Acest tip de neurotransmisii are ca mediator acetilcolina, iar ca receptori: receptorul N1 2 (nicotinic) sau M1 5 (muscarinic).
d. Neurotransmisia Purinergic
are ca mediatori Adenozina, ATP, AMPc, GTP, GMP ciclic, iar ca receptori: receptorii P1, P2, cu diferite subtipuri de receptori.
e. Neurotransmisiile peptididergice:
e1) Neurotransmisia Opioidergic, care are mediatori opioizi endogeni ca: enkefalinele, endorfinele, dinorfinele etc., iar ca receptori: 1 2, 1 2 i K1 - 2 e2) Neurotransmisia MSHergic are ca mediator Melanostimulator hormon (MSH,,), iar ca receptori AC(1 5) R. e3) Neurotransmisia Kininergic are diverse variante de neurotransmisii n funcie de neurotransmitorul endogen, ca de exemplu: e3.1) Transmisia Tahikininergic are ca mediator substana P cu receptorii NK1, Neurokinina A cu receptor NK2 i Neurokinina B cu receptor NK3; e3.2) Transmisiile kininergice vasoactive, care au ca variante de transmisii: - Transmisia Angiotensinergic, cu mediator Angiotensina II (AT) i receptori AT1 i AT2; - Transmisia Bradikinergic, ce are ca mediator Bradikinina (BK), iar ca receptori BK1 i BK2; - Transmisia Neurotensinergic, ce are ca mediator Neurotensina (NT); e4) Neurotransmisia Endotelinergic, ce are ca mediator Endotelina (ET), cu: - mediator ET1 i receptor ETA; - mediator ET2 i receptor ETB; - mediator ET3 i receptor ETC etc.
133
e5) Neurotransmisia Peptidergic Neurohipofizar, care are ca mediatori Vasopresina i Ocitocina; e6) Neurotransmisia Peptidergic hipotalamic, ce are ca mediatori neurohormonii hipotalamici; e7) Neurotransmisia Peptidergic hormonal, cu urmtoarele tipuri de mediatori Hormoni hipofizari; Hormoni pancreatici;
Calcitonina; Hormoni gastro-intestinali.

f. Transmisia Lipidergic, care are mai multe variante de transmisii, ca de exemplu: f1) Transmisia eicosanoidergic, care are ca mediatori, derivai rezultai n urma transformrii enzimatice a acidului arahidonic, i anume:
Prostaglandine: PGE2, PGF2a, PGI2; Leucotriene LTCA-F;

Tromboxani etc. f2) Transmisia Anandaminergic (canabinoidergic), anandamina, iar ca receptor CB1-2 (canabinol-receptor); g. Transmisia Hormon-ergic Aceast transmisie are ca mediatori chimici diferii hormoni, care n funcie de structura chimic se mpart n mai multe subgrupe i anume: g1) Transmisia Peptidergic, cu urmtoarele variante de mediatori: cu mediator
Hormon hipofizar (ACTH, TSH, LH etc.); Hormon hipotalamic (somastatina etc.);

Hormoni pancreatici (glucagon, insulina);
Hormoni gastro-intestinali (gastrina, colecistokinina); Calcitonina.

g2) Transmisia Tiroxinergic, avnd ca mediator hormoni tiroidieni, ca de exemplu: tiroxina.
134
g3) Transmisia Steroidergic, avnd ca mediatori: Hormoni corticosteroizi (hidrocortizon, corticosteron, aldosteron); Hormon androgen (testosteron); Hormoni estrogeni (estradiol); Hormoni progestogeni (progesteron).
h. Transmisii proteinergice, avnd ca mediatori proteine active, ca de

exemplu: interleukine; interferoni etc.
i. Alte transmisii:
transmisii imidazolin-ergice, avnd ca mediator, de asemenea

liganzi farmacologici, ca de exemplu clonidina, iar ca receptori, receptori imidazolinici, I1 i I2; octopamin-ergic, avnd ca mediator liganzi farmacologici, ca de exemplu: fentolamina, metoclopramidul, ciproheptadina, mianserin etc. Dintre toate transmisiile prezentate, cele mai studiate sunt transmisiile colinergic i adrenergic, ele avnd o larg rspndire n organism, formnd adevrate domenii, i anume:
transmisii
domeniul colinergic; domeniul adrenergic.

n continuare vor fi prezentate transmisii cu o importan farmacologic mare.
5.2.3. Neurotransmisia colinergic

Domeniul colinergic are o larg rspndire, att la nivel central, ct i periferic. Sinapsele domeniului colinergic se mpart n urmtoarele grupe: - sinapse vegetative, care pot fi mprite n dou grupe: sinapse neuroefectoare (parasimpatice) i sinapse interneuronale.
135
- sinapse neuroefectoare somatice la nivelul sistemului muscular striat. - sinapse interganglionare, parasimpatice i simpatice. - sinapse centrale la nivelul S.N.C. a. Ligand endogen: mediatorul chimic n domeniul colinergic este acetilcolina. b. Biosinteza acetilcolinei Este realizat la nivelul formaiunilor nervoase preganglionar. Biosinteza mediatorului are loc prin reacia dintre colin i acetilcoenzima A n prezena colinacetiltransferazei, reacie prezentat n figura numrul 5.2.
CH3 HO CH2 CH2 NH CH3 colin CH3
H3C C O S Co A
CH3 CH3 C O CH2 CH2 NH CH3 O Acetilcolin (Ach) CH3
Figura nr. 5.2. Biosinteza acetilcolinei c. Depozitarea neurotransmitorului Acetilcolina este stocat n veziculele presinaptice, mpreun cu moleculele de ATP. d. Eliberarea acetilcolinei (Ach) Eliberarea mediatorului este realizat prin spargerea veziculelor n momentul n care potenialul de aciune ajunge la nivelul terminaiilor nervoase presinaptice, cnd o cantitate de Ca2+ ptrunde n vezicule, realizeaz contracia i ,respectiv, eliminarea n fant a sute de cuante de mediator. e. Metabolizarea mediatorului. Acetilcolina este inactivat n fant, sub aciunea colinesterazei rezultnd colin i acid acetic. Modalitatea de inactivare a mediatorului este prezentat n urmtoarea reacie:
136
CH3 CH3 C O Acetilcolin (Ach) O
CH3 HO CH2 CH2 NH CH3 colin CH3
CH2 CH2 NH CH3 CH3
+ CH -COOH
3
Figura nr. 5.3. Inactivarea acetilcolinei f. Reglarea eliberrii mediatorului Reglarea eliberrii acetilcolinei este realizat de:
f1) autoreceptori, ca de exemplu: receptori M2 presinaptici, inhib eliberarea Ach; receptori N1 presinaptici, stimuleaz eliberarea Ach. f2) i de heteroreceptori, ca de exemplu: receptori adrenergici, inhib eliberarea Ach; iar receptorii eliberarea Ach. histaminergici i serotoninergici stimuleaz
g. Receptori colinergici Acetilcolina acioneaz pe receptorii postsinaptici, stimulnd aceti receptori i mecanismele efectoare celulare de producere a mesagerilor secunzi care amplific semnalul iniial. Receptorii colinergici sunt mprii n dou grupe, i anume: Receptori M muscarinosensibili, fa de care are afinitate i muscarina, un alcaloid din ciuperca toxic Amanita muscaria i se produc efecte parasimpatomimetice.
N-nicotinosensibili care prin stimulare produc efecte nicotinomimetice, efecte la nivelul plcii neuromusculare i la nivelul ganglionilor vegetativi.
n tabelul urmtor nr. 5.1. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia colinergic.
137
Tabel nr. 5.1. Prezentare sintetic a neurotransmisiei colinergice
138
Tip de receptori Receptori membranar i M1 Receptori membranar i M2 Receptori membranar i M3 Receptori membranar i M4 Receptori membranar i N1 Receptori membranar i N2 Localizare Component sinaptic activat Proteina Gq Enzim celular influenat Fosfolipaza C (PLC) -stimulare Adenilatciclaza (AC) -inhibare
Mesageri secunzi IP3 + DAG (stimulare) Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) Tipul de sinaps influenat Interneuronal Sensul aciunii Stimulare Efecte
- S.N.C. - Ganglioni vegetativi Miocard Muchi neted (sfinctere) Autoreceptor Glande exocrine Muchi neted S.N.C.
Stimulare
Proteina Gi
Neuroefectoar e parasimpatic
Inhibare
Inhibarea cordului; Inhibarea eliberrii mediatorului; Relaxarea sfincterelor Hipersecreie Hipertonie
Proteina Gq
Fosfolipaza C (PLC) -stimulare Adenilatciclaza (AC) -inhibare
IP3 + DAG (stimulare)
Neuroefectoar e parasimpatic Interneuronal
Stimulare
Proteina Gi
Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc)
Inhibare
Inhibare
S.N.C. Ganglioni vegetativi Medulosupra -renal S.N.Somatic (muchi striat)
Canale cationice Na+>K+> Ca2+
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
Canale Neuroefectoar Stimulare Hipertonie a cationice e muchiului striat Na+>K+> somatic Ca2+ h. Modaliti de influenare a neurotransmisiei colinergice Neurotransmisia colinergic poate fi influenat n urmtoarele moduri: h.1. Prin stimulare Aceasta poate fi realizat prin urmtoarele modaliti: stimularea receptorilor M colinergici prin colinomimetice (parasimpatomimetice), centrale i periferice;
inhibarea metabolizrii mediatorului prin medicamente, blocante

de colinesteraz;
prin stimularea receptorilor nicotinici (prin nicotinomimetice); 139
Ionii de Ca2+ cresc eliberarea acetilcolinei.

h.2. Prin inhibare Inhibarea acestei neurotransmisii poate fi realizat prin
urmatoarele modaliti:
blocarea receptorilor (parasimpatolitice); M colinergici postsinaptici
blocarea receptorilor N1 colinergici (ganglioplegice); inhibarea receptorilor N2 colinergici (curarizante); blocarea eliberrii acetilcolinei (toxina botulinic, veninul de
arpe, aminoglicozide, ioni de Mg2+);
blocarea canalelor de Na+ prin anestezice locale.

i. Boli rezultate ca urmare a dereglrii nurotransmisiei colinergice Anomaliile neurotransmisiei colinergice genereaz diferite patologii att la nivel central, ct i la nivel periferic. n continuare se vor prezenta patologii rezultate n urma dereglrii neurotransmisiei colinergice la nivel central, i anume: - tulburri de nvare i memorare spaial, rezultate pe fondul hipofunciei colinergice; - demena tip Alzheimer datorat hipofunciei colinergice, rezultat n urma distrugerii masive a neuronilor colinergici din cortex i hipocamp; - boala Parkinson datorat hiperfunciei colinergice etc. n urma dereglrii transmisiei colinergice la nivel periferic, pot rezulta diferite afeciuni, ca de exemplu: - miastenie, datorat hipofunciei colinergice, prin distrugerea receptorilor colinergici la nivelul plcii neuromusculare, datorit unor reacii autoimune (formare de anticorpi antireceptori); - spasm bronic, astm bronic, datorat hiperfunciei colinergice; - bradicardie, hipotensiune, colaps, datorit hiperfunciei colinergice; - colici viscerale, ileus mecanic, datorate hiperfunciei colinergice; - hiperaciditate gastric, ulcer gastroduodenal, datorate hiperfunciei colinergice; - tulburarea vederii de aproape, datorat hipofunciei colinergice.
5.2.4. Neurotransmisiile aminergice 140
5.2.4.1. Neurotransmisia adrenergic a. Liganzi endogeni n neurotransmisia adrenergic, neurotransmitorii implicai sunt adrenalina i noradrenalina. Adrenalina acioneaz selectiv pe receptorii 1, 2 i 1, 2, iar noradrenalina pe receptori 1, 2 i 1. b. Biosinteza Biosinteza acestor mediatori se realizeaz n urmtoarele moduri, i anume: - noradrenalina este biosintetizat din tirozin n citoplasma axonilor adrenergici, att centrali, ct i periferici, pn la dopamin. Procesul continu n vezicule, unde dopamina este transformat n noradrenalin; - adrenalina este sintetizat din noradrenalin, n neuronii adrenergici centrali i n medulosuprarenale. c. Depozitarea Noradrenalina este stocat n form liber sau granular n vezicule, sub influena ATP-azei i a ionului de magneziu. d. Eliberarea Noradrenalina este eliberat din vezicule la apariia impulsului nervos i a potenialului de aciune prin exocitoz n urma ptrunderii n celul a ionilor de Ca2+. Reglarea eliberrii catecolaminelor este realizat de autoreceptori 2 presinaptici. e. Factori care intervin n reglarea, eliberarea i recaptarea noradrenalinei n reglarea eliberrii neurotransmitorilor adrenergici intervin: e1 Autoreceptori: - 2 stimuleaz eliberarea mediatorului din veziculele presinaptice; - 2 stimuleaz recaptarea din fant n depozitele presinaptice; e2 Heteroreceptori: - enkefalinergici, care inhib eliberarea din depozitele presinaptice; - GABA-ergici, care inhib eliberarea din depozitele presinaptice. e3 Medicamente cu efect pe receptori : - clonidina stimuleaz recaptarea; - morfinomimeticele inhib eliberarea; - antidepresive triciclice inhib recaptarea;
141
- amfetaminice (anorexigene, cocaina etc.) stimuleaz eliberarea; f. Recaptarea catecolaminelor Procesul recaptrii catecolaminelor este realizat de receptorii 2 adrenergici presinaptici. g. Biotransformarea mediatorului Biotransformarea catecolaminelor este realizat de ctre unele enzime, i anume de: - MAO (monoaminooxidaza A) mitocondrial n neuron; - i COMT (catecol O metiltransferaz) n fanta sinaptic. Metabolitul final principal este acidul vanilmandelic, care se elimin renal. g. Localizarea neurotransmisiei catecolaminergice Transmisia adrenergic este ntlnit att central n sinapsele interneuronale cerebrale, ct i periferic, n sinapse neuroefectoare simpatice. Receptorii ct i sunt ntlnii periferic i central, i anume: - 1 n neuronii cerebrali; - 2 n celulele gliale;
2 sunt rspndii postsinaptic n creier; i 2 presinaptic periferic.
142
h. Aciunea pe receptori n tabelul numrul 5.2. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia adrenergic
Tabel nr. 5.2. Prezentare sintetic a neurotransmisiei adrenergice

Tip de receptori Receptori membranari 1 (A-D), postsinaptici Receptori membranari 2 (A-D), pre i postsinaptic (S.N.C.) Receptori membranari 1 -postsinaptic Receptori membranari -2 pre i postsinaptic Receptori membranari -3 postsinaptici Localizare Component sinaptic activat Proteina Gq Enzim celular influenat Fosfolipaza C (PLC) -stimulare Adenilatciclaza (AC) -inhibare Mesageri secunzi IP3 + DAG (stimulare) Tipul de sinaps influenat Interneuronal Neuroefectoare simpatic Neuroefectoare simpatic Sensul aciunii Stimulare Efecte
-S.N.C. -S.N.V. Simpatic (vase sanguine, sfinctere, uter, ochi, ficat Muchi neted (tract diges-tiv), adenohipofiz, pancreas endocrin, S.N.C. S.N.C., miocard, retrohipofiz, lipocite, aparatul juxtaglomerular renal S.N.C.(nevroglie), vase sanguine, bronhii, uter, muchi netezi tract digestiv, renal, ficat ochi, colecist Lipocite
Proteina Gi
Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) -inhibare Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) -stimulare Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) ) scade calciul intracelular Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) -stimulare
Inhibare
Proteina Gs
Adenilatciclaza (AC) -stimulare
Neuroefectoare Simpatic Interneuronal
Stimulare
Proteina Gs
Proteina Gs
Adenilatciclaza (AC) -stimulare, scade calciul intracelular Adenilatcicl aza (AC) -stimulare
Interneuronal Neuroefectoare Simpatic
Stimulare
Neuroefectoare Simpatic
Stimulare
Stimulare S.N.C., midriaz, vasoconstricie, hiperglicemie(ficat), contracie muchi neted Relaxarea muchiului neted, hiposecreie hormonal, inhibarea eliberrii mediatorului Hipersecreie ADH, renin, antidepresiv, lipoliz, stimularea funciilor cordului Relaxarea muchiului neted (bronhodilataie, vasodilataie etc.), gicogenoliz (hiperglicemie) Lipoliz
143
i. Stri patologice rezultate n urma dereglrii transmisiei adrenergice. n urma dereglrii acestei transmisii la nivel central pot aprea urmtoarele afeciuni, i anume: - manie prin hiperfuncie adrenergic nsoit de scderea numrului de receptori adrenergici; - depresiune prin hipofuncie adrenergic n urma creterii numrului de receptori -adrenergici. La nivel periferic, pot aprea urmtoarele afeciuni n urma dereglrii neurotransmisiei adrenergice: - glaucom prin hiperfuncie adrenergic; - hipertensiune arterial prin hiperfuncie adrenergic; - cardiopatie ischemic prin hiperfuncie adrenergic; - boala Raynaud prin hiperfuncie adrenergic; - aritmii, tahicardie, prin hiperfuncie adrenergic etc. j. Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei adrenergice Neurotransmisia adrenergic poate fi stimulat prin: - aciunea agonitilor pe receptorii i adrenergici postsinaptici (simpatomimetice); - favorizarea eliberrii mediatorilor (neurosimpatomimetice); - prin inhibarea recaptrii mediatorilor (neurosimpatomimetice, antidepresive triciclice); - prin inhibarea enzimelor metabolizante (MAO i COMT); prin stimularea autoreceptorilor care favorizeaz eliberarea; - prin stimularea heteroreceptorilor care favorizeaz eliberarea etc. Neurotransmisia adrenergic poate fi blocat de ctre urmtoarele categorii de medicamente: - blocante ale receptorilor adrenergici ( i blocante adrenergice); - stimulani ai receptorilor 2 presinaptici; - stimulani ai heteroreceptorilor cu rol inhibitor al eliberrii catecolaminelor; - inhibani ai sintezei mediatorilor adrenergici; - golirea stocurilor de mediatori din depozitele presinaptice prin utilizarea de neurosimpatolitice etc.
144
5.2.4.2. Neurotransmisia dopaminergic a. Ligand endogen Mediatorul chimic al acestei neurotransmisii este dopamina. Structural, dopamina este asemntoare adrenalinei i noradrenalinei, avnd nucleu de -feniletilamin. Dopamina este neuromediator ntlnit predominant central n: mezolimb, substana neagr, mezencefal, hipotalamus etc., iar periferic, dopamina este ntlnit la nivelul tractului digestiv (stomac, intestin). b. Biosinteza Dopamina nu trece prin bariera hematocefalic. Biosinteza este realizat n citoplasma neuronilor dopaminergici, pornind de la tirozin. c. Depozitarea Dopamina este stocat n veziculele presinaptice prin intermediul ATP-azei dependent de Mg2+. n vezicule se afl n form granular, legat de o protein. d. Eliberarea i recaptarea Dopamina este eliberat sub influena potenialului de aciune i a ionilor de Ca2+, iar modularea eliberrii este realizat de autoreceptori sau heteroreceptori presinaptici. Acidul glutamic stimuleaz eliberarea dopaminei din vezicule, iar GABA inhib eliberarea dopaminei din vezicule. Dup eliberarea mediatorului n fant acesta acioneaz pe receptori specifici, este recaptat sau biotransformat etc. Recaptarea dopaminei din fant are loc prin transport activ. e. Biotransformarea Dopamina este biotransformat de enzimele: - MAO n 3-metoxi-tiramin i apoi n acid homovalinic; - i COMT n acid dihidroxifenilacetic i n continuare n acid homovalinic. f. Receptorii dopaminergici n tabelul numrul 5.3. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia dopaminergic.
145
146
Tabel nr. 5.3. Prezentar sintetic a neurotransmisiei dopaminergice

Tip de receptori Receptori membranari D1A
postsinaptic
Localizare
-S.N.C., aparatul urinar, vase sanguine, muchi neted -S.N.C., aparatul urinar, vase sanguine, muchi neted Autoreceptor -S.N.C. S.N.C., Hipofiz
Component sinaptic activat Proteina Gs
Enzim celular influenat Adenilatciclaza (AC)-stimulare
Mesageri secunzi
Tipul de sinaps influenat Interneuronal
Sensul aciunii Stimulare
Efecte
Receptori membranari D1B

postsinaptic
Proteina Gq
Fosfolipaza C (PLC)-stimulare Adenilatciclaza (AC)-inhibare Adenilatciclaza (AC)-inhibare
IP3 + DAG (stimulare) Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc)
Interneuronal
Stimulare
Receptori membranari D2
pre i postsinaptic
Proteina Gi
Interneuronal
Inhibare
Menine o stare normotimic, stimulare S.N.C., vasodilataie renal Vasoconstrici, inhibarea eliberrii de acetilcolin Efect antipropulsiv Emez Normotonie a muchiului striat Inhibare S.N.C.
pre i postsinaptic
Proteina Gi
Interneuronal
Inhibare
pre i postsinaptic
S.N.C. (cortex, etc) S.N.C., (hipotalamus etc)
Proteina Gi
Adenilatciclaza (AC)-inhibare Adenilatciclaza (AC)-inhibare
Interneuronal
Inhibare
postsinaptici
Proteina Gs
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
147
g. Rolul fiziologic al dopaminei, respectiv ale neurotransmisiei dopaminergice Funciile fiziologice ale acestui mediator sunt de dou tipuri: g1 La nivel central: motricitate, stare timic, plcere, termoreglare, secreie de prolactin, inhibarea eliberrii acetilcolinei, vom etc. g2 La nivel periferic: vom, reducerea peristaltismului tractului digestiv (gastrointestinal) etc. h. Implicaii patologice n dereglri ale neurotransmisiei dopaminergice Patologiile rezultate n cazul dereglrii neurotransmisiei dopaminergice sunt: - boala Parkinson, rezultat n deficiena de Dopamin, ca urmare a morii masive a neuronilor dopaminergici; - psihoze (schizofrenie, delir, accese maniacale), rezultate prin hiperfuncie dopaminergic; i. Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei dopaminergice i1) Stimularea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin: - stimularea receptorilor formaiunilor postinaptice prin agoniti, ca de exemplu: antiparkinsoniene, emetice etc.; - activarea heteroreceptorilor care stimuleaz eliberarea mediatorilor din veziculele presinaptice; inhibarea metabolizrii mediatorului; utilizarea de neurosimpatomimetice care stimuleaz eliberarea dopaminei i noradrenalinei; utilizarea de precursori ai dopaminei care difuzeaz prin bariera hematocefalic etc. i2) Inhibarea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin: - utilizarea de antagoniti postsinaptici periferici i centrali, ca de exemplu: neuroleptice, antivomitive etc.; - prin inhibarea sintezei dopaminei; - prin stimularea heteroreceptorilor care inhib eliberarea mediatorului din vezicule; - prin golirea stocurilor de mediator etc.
148
5.2.4.3. Neurotransmisia Serotoninergic a. Ligand endogen Mediatorul chimic endogen al neurotransmisiei serotoninergice este serotonina. Serotonina are urmtoarea structur chimic:
HO
H2C CH2 NH2
NH serotonina (5-hidroxitriptamina)
Transmisia Serotoninergic este larg rspndit att la nivel central (ca neurotransmisie), ct i periferic. Importana acestei transmisii este att din punct de vedere al conexiunilor interneuronale (neurotransmisii), ct i din punct de vedere umoral, fiind mediator chimic al inflamaiei. b. Biosinteza Biosinteza are loc n neuroni serotoninergici la nivel central din aminoacidul esenial triptofan, care provine exclusiv prin aport alimentar exogen. Triptofanul este transformat sub influena 5-triptofan hidroxilazei n 5-hidroxi-triptofan care n prezena 5-hidroxi-triptofan decarboxilazei este biotransformat n serotonin (5-hidroxitriptamin). La nivel periferic, serotonina este biosintetizat n celulele enterocromafine intestinale. c. Depozitare Serotonina este stocat n vezicule presinaptice alturi de ali mediatori (subst. P) i n trombocite (plachete sanguine). d. Receptori serotoninergici n tabelul numrul 5.4. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia serotoninergic.
149
Tabel nr. 5.4. Prezentar sintetic a neurotransmisiei serotoninergice

Tip de receptori Receptori membranari 5-HT1 (A-F) Pre i postsinaptici Localizare Component sinaptic activat Proteina Gi Enzim celular influenat Adenilatciclaza (AC) -inhibare Mesageri secunzi Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) (scade con-centraia) Tipul de sinaps Sensul influenat aciunii Interneuronal Inhibiie Efecte
-S.N.C. (hipotalamus, sistem limbic, ganglioni bazali etc.)
Receptori membranari 5-HT2 (A-C), postsinaptici Receptori membranari 5-HT3 postsinaptici Receptori membranari 5-HT4 postsinaptici Receptori membranari 5-HT5,6,7, postsinaptici
Miocard Muchi neted (vase sanguine, bronhii) Plachete sanguine S.N.C.(cortex, sistem limbic) S.N.Periferic (terminaii senzitive) S.N.C., muchi neted S.N.C.
Proteina Gq
Fosfolipaza C (PLC) -stimulare
Interneuronal Neuroefectoare
Stimulare
Deprimare S.N.C., Vasoconstricie, inhibarea eliberrii acetilcolinei (heteroreceptori) i 5-HT (autoreceptori), antimigrenos Stimulare S.N.C., contracie muchi neted, agregare plachetar Stimularea eliberrii acetilcolinei i NA, stimularea emezei. Stimulare S.N.C., hipersecreie exocrin, hipertonie Stimulare S.N.C.
Canale cationice Na+>K+> Ca2 Proteina Gs Adenilatciclaza (AC) -stimulare Adenilatciclaza (AC) -stimulare Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) -stimulare. Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc -stimulare
Interneuronal
Stimulare (depolarizare)
Interneuronal
Stimulare
Proteina Gs
Interneuronal
Stimulare
150
e. Eliberarea i recaptarea Eliberarea serotoninei este indus de declanarea potenialului de aciune n urma depolarizrii membranei neuronale care determin influx de Ca2+, factor important n exocitoza veziculelor, procesul fiind controlat de autoreceptorii 5-HT1B. Subst. P stimuleaz eliberarea serotoninei. Recaptarea serotoninei din fant este realizat de ctre un sistem transportor special cu mare afinitate fa de receptorii 5-HT1B , dependent de ionul de sodiu i de temperatur. Procesul este similar i la acumularea mediatorul n trombocite. Eliberarea serotoninei la nivel periferic are loc sub influena unor factori tisulari (inflamaii etc.) f. Rolul fiziologic al transmisiei serotoninergice La nivel central, aceast transmisie moduleaz urmtoarele funcii importante, i anume: - tonus psihic afectiv, anxietate, antidepresie, agresivitate etc.; - antinocicepie, analgezie spinal; - anorexie, vom etc. Periferic, aceast transmisie intervine n: - hemostaz prin vasoconstricie provocat de serotonin, n urma eliberrii acesteia din trombocite; - regleaz tonusul vascular; - regleaz motilitatea tractului digestiv; g. Boli rezultate n urma dereglrii neurotransmisiei serotoninergice Dereglarea neurotransmisiei serotoninergice poate da urmtoarele stri patologice: - prin deficien rezult depresie; - prin excesul serotoninei rezult anxietate h. Biotransformarea mediatorului Inactivarea serotoninei este realizat de enzimele MAO i acetil transferaza. i. Modaliti de influenare a neurotransmisiei serotoninergice prin medicamente i1. Favorizarea transmisiei serotoninergice este realizat de urmtoarele grupe de medicamente i anume:
151
agoniti serotoninergici care acioneaz pe receptorii postsinaptici, ca de exemplu: analgezice, antimigrenoase, anorexigene etc.; inhibarea recaptrii serotoninei (antidepresive); - inhibarea biotransformrii serotoninei (IMAO); favorizarea eliberrii serotoninei (anorexigene centrale, neurosimpatomimetice de tip amfetamin etc.). i2. Inhibarea neurotransmisiei serotoninerigce poate fi realizat prin: - blocante ale receptorilor postsinaptici, ca de exemplu: inhibitorii 5HT2 (antihipertensive, antiagregante plachetare, orexigene centrale etc.); - inhibante ale receptorilor 5HT3 (antiemetice utilizate n voma produs de chimioterapice); - inhibarea sintezei serotoninei; - inhibarea eliberrii serotoninei; - depleia stocului de serotonin. 5.2.4.4. Neurotransmisia histaminergic a. Ligand biogen Este o transmisie de tip umoral predominant periferic. Mediatorul chimic endogen este histamina, care acioneaz la distan de locul biosintezei (autacoid), fiind implicat n reaciile imunoalergice i n procesele inflamatorii. n afar de acest rol, histamina este i neuromediator n sinapsele histaminergice centrale. Histamina are urmtoarea structur chimic:
H2C N H t ma i ai s n CH2 NH2
NH
b. Biosinteza Histamina este biosintetizat n citoplasma celular din L-histidin prin decarboxilare sub aciunea enzimei corespunztoare. n S.N.C. histamina este biosintetizat n neuroni, iar periferic n mastocite, leucocite bazofile, celule enterocromafine. Diminuarea biosintezei este realizat de autororeceptorii H3 i heteroreceptori 2 adrenergici presinaptici. Stimularea biosintezei este realizat de heteroreceptori ca: NMDA i . Histamina este biosintetizat din histidin n prezena histidin decarboxilazei.
152
c. Depozitarea n S.N.C., histamina este depozitat n veziculele presinaptice ale neuronilor, iar periferic este depozitat sub form granular inactiv legat de ATP i heparin n mastocite i granulocite bazofile etc. d. Eliberarea histaminei Histamina este eliberat la nivelul S.N.C. n urma depolarizrii, iar inhibarea eliberrii este reglat de autoreceptorii presinaptici H3. Histamina este eliberat periferic este prin: - mecanism imunoalergic de tip mastocitar sub aciunea complexului antigen- anticorp (imunoglobuline de tip E) cnd are loc eliberare masiv de histamin, rezultnd reacii alergice minore sau majore, ca de exemplu: oc anafilactic etc.; - prin agresiuni de ordin fizic, chimic i mecanic asupra esuturilor; - prin aciunea unor substane histaminoeliberatoare, ca de exemplu: morfina, polimixinele, dextroz, D-tubocurarin, substana P etc.; - sub aciunea unor substane endogene, ca de exemplu: acetilcolina i gastrina, care determin stimularea eliberrii histaminei la nivelul celulelor enterocromafine. Recaptarea histaminei nu a fost evideniat. Inhibarea eliberrii histaminei din mastocite este realizat de diferite substane endogene, care cresc concentraia mastocitar de AMPC, procesul este realizat prin urmtoarele modaliti: - activarea adenilat-ciclazei (exemplu: -adrenomimetice); - inhibarea fosfodiesterazei (teofilina). Periferic, esuturi foarte bogate n histamin sunt: mucoasa gastric i esutul pulmonar. n S.N.C., neurotransmisiile histaminergice sunt ntlnite mai ales hipotalamus. e. Biotransformarea histaminei Histamina este metabolizat n funcie de localizare, i anume: - la nivel central este inactivat de metiltransferaz i de MAO; - iar la nivel periferic, histamina este biotransformat de diaminoxidaz;
153
f. Tipuri de receptori histaminergici n tabelul numrul 5.5. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia histaminergic.
Tabel nr. 5.5. Prezentar sintetic a neurotransmisiei histaminergice

Tip de recep- Localizare tori Receptori membranari H1 postsinaptic -S.N.C., muchi netezi, vase sanguine Componen- Enzim celular t sinaptic influenat activat Proteina Gq Fosfolipaza C (PLC) -stimulare Mesageri secunzi IP3 + DAG (stimulare) Tipul de sinaps influenat Interneuronal, neuroefectoare Sensul aciunii Stimulare Efecte
Receptori membranari H2 postsinaptic Receptori membranari H3 presinaptic
Miocard Proteina Gs Muchi neted (stomac, miocard), mastocite Autoreceptor Proteina Gi
Adenilatciclaza (AC) -stimulare
Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) -stimulare
Neuroefectoare
Stimulare
Stimulare S.N.C., bronhocostricie, efect dromotrop negativ, creterea permeabilitii capilare, vasodilataie, hipersecreie salivar i lacrimal, hipotensiune, crete eliberarea de eicosanoide Efecte: inotrop i cronotrop pozitiv, hiperaciditate, hipersecreie de prolactin etc. Inhibarea eliberrii histaminei i a altor mediatori prin heteroreglare
Neuroefectoare Interneuronal
Inhibare
154
g. Modaliti farmacologice de influenare a neurotransmisiei

histaminergice g1. Stimularea neurotransmisiei histaminergice este realizat de histamin sau diferii agoniti. Utilizarea acestor substane este limitat, i anume n explorri funcionale i n tratamentul sindromului Meniere. g2. Inhibarea neurotransmisiei histaminergice este realizat de urmtoarele categorii de farmaconi: - blocante ale receptorilor H1 postsinaptici (antihistamina H1, antialergice); - blocante ale receptorilor H2 postsinaptici (antiulceroaseantihistaminice H2); - inhibitoare ale degranulrii mastocitare (antiastmatice de fond). 5.2.4.5. Neurotransmisia purinergic a. Liganzi endogeni Acest tip de neurotransmisie are rol de neuromodulator att la nivelul S.N.C, ct i periferic. Ca liganzi endogeni utilizeaz nucleotide ca: ATP; ADP; AMP, ct i nucleozide purinice, ca de exemplu: adenozina. Neurotransmisia purinergic are rol de modulator la nivelul altor neurotransmisii, n special cea catecolaminergic, unde purinele acioneaz n calitate de co-transmitori. b. Biosinteza Biosinteza acestor neurotransmitori poate avea loc prin ciclul biogenetic purinic cu formare de inozitol-monofosfat, care este transformat n continuare n adenozin-monofosfat AMP. Nucleotidele purinice se pot transforma unele n altele prin reacii de transfosforilare. Structura principalelor purine este prezentat n figura nr. 5.4
155
NH2 N N HO H2C H H O H H OH OH N N
NH2 N O HO P OH H O H2C H N O H H OH OH A P M (ad o en zin m n fo o o sfat) N N
Adenozina (adenin-ribonucleozid)
NH2 N O HO P HO O O P OH H O H2C H N O H H N N
NH2 N O OH O O HO O P OH H ATP (adenozin trifosfat) O H2C H N O H H OH OH N N
HO P O P
OH OH ADP (adenozindifosfat)
Figura nr. 5.4. Purine endogene c. Depozitare n cadrul neurotransmisiei purinergice, adenozina este stocat sub form de ATP, care este depozitat n terminaiile nervoase adrenergice i colinergice. d. Eliberarea purinelor Purinele sunt eliberate prin exocitoz din neuronii adrenergici, unde acioneaz n calitate de co-transmitori, alturi de catecolamine. e. Tipuri de receptori purinergici n tabelul numrul 5.6. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia purinergic.
156
Tabel nr. 5.6. Prezentar sintetic a neurotransmisiei purinergice

Tip de receptori Receptori membranari P1(A1-A3) Receptori membranari P1 (A2) Localizare Component sinaptic activat Proteina Gi Enzim celular influenat Adenilatciclaza (AC) -inhibare Adenilatciclaza (AC) -stimulare Mesageri secunzi Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) -inhibare Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) -stimulare Tipul de sinaps influenat Interneuronal Neuroefectoare Sensul aciunii Inhibare Efecte
S.N.C., aparat cardiovascular etc. Arterele coronare, trombocite, aparatul juxtaglomerular renal Vase sanguine
Deprimant S.N.C., deprimant cardiac, Inhibarea secreiei de renin etc. Coronarodilataie, Stimularea eliberrii reninei, Efect antiagregant plachetar Hipertonie
Proteina Gs
Neuroefectoare
Stimulare
Receptori membranari P2 (x-z-t) Receptori membranari P2 (y-u)
Vase sanguine, plachete sanguine
Canale cationice Na+>K+> Ca2+ Proteina Gq
Neuroefectoare
Stimulare
IP3 + DAG -stimulare
Neuroefectoare
Stimulare
Efect agregant plachetar, Vasodilataie
157
f. Metabolizarea purinelor endogene Purinele endogene sunt inactivate prin dezaminare, oxidare enzimatic etc., pn la acid uric, care este eliminat urinar. g. Neurotransmisii dependente de neurotransmisia purinergic Purinele inhib eliberarea catecolaminelor, a serotoninei, acidului -aminobutiric, aminoacizilor (acid glutamic, acid aspartic etc.); Eliberarea purinelor este dependent de alte neurotransmisii n urmtorul mod, i anume: - stimularea adrenergic determin o stimulare a eliberrii purinelor; - eliberarea purinelor este modulat de receptori 2; - eliberarea purinelor mai este controlat de receptorii purinici P1 presinaptici. h. Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei purinergice Adenozina are urmtoarea aciune farmacodinamic: - inhibarea S.N.C., sedare, somn; - anticonvulsivant; - coronarodilatator (antianginos); - efect dromotrop negativ; - reglarea tonusului vascular; - inhibarea agregrii trombocitelor; - la nivel pulmonar, poate stimula eliberarea histaminei etc. Neurotransmisia purinergic poate fi influenat n urmtoarele moduri: h1. Favorizarea neurotransmisiei poate avea loc n urmtoarele moduri: - stimularea receptorilor purinergici prin agoniti; - inhibarea recaptrii adenozinei prin derivai benzodiazepinici, antianginoase de tip: dipiridamol, carbocromen etc. h2. Inhibarea neurotransmisiei purinergice poate fi realizat prin: - inhibarea receptorilor purinergici (alcaloizi xantinici, excitante centrale, antiastmatice etc.); - blocarea situsurilor ADP dependente a receptorilor plachetari prin antiagregante plachetare moderne de tip: ticlopidin, clopidogrel etc.
158
5.2.4.6. Neurotransmisia aminoacidergic Aminoacizii au rol important n neurotransmisiile centrale, avnd att rol stimulant (acid aspartic, acid glutamic), ct i rol inhibitor (GABA, glicina, taurina, -alanina etc.). 5.2.4.6.1. Neurotransmisia GABA-eric a. Ligand endogen Aceast neurotransmisie are ca mediator chimic acidul -aminobutiric (GABA), avnd urmtoarele funcii la nivel S.N.C.: - inhibarea S.N.C, fiind rspndit larg n ganglionii bazali i n cerebel; - neuromodularea negativ a altor neurotransmisii, ca de exemplu: neurotransmisia dopaminergic, glutamatergic, serotoninergic, adrenergic etc. b. Biosinteza GABA (-acidul aminobutiric) este biosintetizat din acid glutamic, prin decarboxilare, sau aciunea enzimelor caracteristice, n prezena glutamat decarboxilazei n citoplasma neuronilor presinaptici. Procesul biosintezei este prezentat n urmtoarea reacie:
O C HO CH NH2 Acid glutamic (Glu) CH2 CH2 C O OH
O H2N CH2 CH2 CH2 C Acidul - aminobutiric (GABA) OH
Figura nr. 5.5. Biosinteza acidului -aminobutiric c. Depozitare GABA este stocat n vezicule presinaptice, unde este transportat din citoplasm sub influena pompei protonice, ATP dependent. d. Eliberarea Din veziculele presinaptice, GABA este eliberat n fant, ca urmare a stimulrii neuronilor GABA-ergici, procesul fiind dependent de Ca2+. Eliberarea este reglat prin feed-back negativ, sub influena autoreceptorilor presinaptici GABAB. e. Metabolizarea Are loc n mitocondrii, unde mediatorul este transformat n acid succinic, n prezena acidului -cetoglutaric i a dou enzime specifice (GABA-transaminaza i aldehid-semisuccin-dehidrogenaza).
159
f. Receptori GABA-ergici n tabelul numrul 5.7. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia gabaergic. Tabel nr. 5.7. Prezentar sintetic a neurotransmisiei gabaergice Tip de receptori Receptori membranari GABAA postsinaptic Receptori membranari GABAB postsinaptic presinaptic Receptori membranari GABAC postsinaptic Localizare S.N.C. Component sinaptic activat Canale anionice ( Cl-) Proteina Gi Enzim celular influenat Mesageri secunzi Tipul de sinaps influenat Interneuronal Sensul aciunii Inhibare Efecte
Inhibare S.N.C., (hiperpolarizare) Relaxarea musculaturii striate Inhibare S.N.C.
S.N.C.
Adenilatciclaza (AC)-inhibare
Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) inhibare
Interneuronal
Inhibare
S.N.C.
Canale anionice ( Cl-)
Interneuronal
Inhibare
g. Rspndirea mediatorului GABA n organism Aceast substan se gsete n S.N.C. (neuroni i celule gliale), unde se gsete n cantiti mai mari dect n periferie. Fa de ali mediatori, GABA se afl n concentraii de 2001000 de ori mai mari, n S.N.C. n S.N.C., 30% din cantitatea de GABA se afl n sinapse. La periferie, GABA este ntlnit n: - tubul digestiv; - endoteliul vaselor; - n medulosuprarenale; - insulele langherhans etc.
160
h. Modaliti de influenere farmacologic a neurotransmisiei gabaergice h1. Favorizarea transmisiei GABA-ergice poate fi realizat n urmtoarele moduri: - prin agoniti postsinaptici GABA (antiepileptice); - prin utilizarea de agoniti ai situsului benzodiazepinic (anxiolitice, hipnotice, sedative, antiepileptice, miorelaxante centrale etc.); - agoniti ai situsului ciclopironic al complexului receptoral GABAA, ca de exemplu: anxiolitice, hipnotice, sedative; - agoniti ai situsului barbituric din complexul receptorial GABA (anestezice generale steroidice); - agoniti ai receptorilor GABAB1 postsinaptici (miorelaxante); - inhibarea GABA-transaminazei (antiepileptice). h2. Inhibarea neurotransmisiei GABA-ergice Aceasta poate fi realizat prin urmtoarele tipuri de medicamente, i anume: - antagoniti ai situsului benzodiazepinic din complexului receptorial - GABAA (antidot-flumazenil.); - antagoniti ai situsului barbituric al aceluiai complex receptorial - (stimulante centrale); - agoniti ai situsului picrotoxinic din complexului receptorial GABAA (analeptice). 5.2.4.6.2. Neurotransmisia glicinergic Glicina, -alanina i taurina sunt mediatori chimici care se gsesc n concentraie mare la nivelul mduvei spinrii (interneuronii spinali), bulbului rahidian, n cerebel, diencefal i n emisferele cerebrale. Aceti mediatori chimici au efect inhibitor la nivelurile unde mediaz transmisia interneuronal. Glicina este localizat n terminaii nervoase diferite de GABA (aminobutiric). Glicina se fixeaz de receptori cuplai cu canale de Cl-, avnd ca rezultat hiperpolarizarea componentelor nervoase postsinaptice i inhibarea segmentului nervos respectiv. n tabelul numrul 5.8. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia glicinergic.
161
Tabel nr. 5.8. Prezentar sintetic a neurotransmisiei glicinergice

Tip de receptori Receptori membranari glicinergici Localizare Component sinaptic activat Canale ionice de ClEnzim celular influenat Mesageri secunzi Tipul de sinaps influenat Interneuronal Sensul aciunii Inhibiie Efecte
S.N.C.
Inhibiie S.N.C.
La nivelul receptorilor glicinergici se pot fixa anumite substane medicamentoase, ca: stricnina, blocnd aceste situsuri, rezultatele fiind stimulare medular. 5.2.4.6.3. Neurotransmisii stimulatoare S.N.C. Aceste neurotransmisii au ca mediatori aminoacizi, ca de exemplu: - acid aspartic; - acid glutamic etc. Aminoacizii stimulani sunt prezeni n concentraii mari n S.N.C, unde au rol att de neurotransmitori, ct i rol n metabolismul cerebral. Aminoacizii stimulatori se pot fixa pe dou tipuri de receptori, i anume: - receptori cuplai cu canale ionice (cationice), numii receptori ionotropi, ca de exemplu (Na+ > K+ > Ca2+); - i receptori cuplai cu proteine G, numii receptori metabotropi. Subtipurile receptoriale sunt numite n funcie de agonitii fa de care au afinitate, ca de exemplu: - subtipul NMDA care are ca mediator acidul N-metil-D-aspartic; - subtipul KAI care are ca agonist acidul kainic; - subtipul QVIS care are ca agonist acidul quisquqlic etc. n tabelul numrul 5.9. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisiilor stimulatoare S.N.C.
162
163
Tabel nr. 5.9. Prezentar sintetic a neurotransmisiilor stimulatoare S.N.C.

Tip de receptori Receptori membranari NMDA Receptori membranari KAI Receptori membranari QUIS (AMPA) Receptori membranari mGlu 1; 5 Receptori membranari mGlu 2- 6 presinaptic (autoreceptori) Localizare -S.N.C. Component sinaptic activat Canale cationice Na+>K+> Ca2+ Canale cationice Na+>K+> Ca2+ Canale cationice Na+>K+> Ca2+ Proteina Gq Fosfolipaza C (PLC) -stimulare Adenilatciclaza (AC) -inhibare IP3 + DAG (stimulare) Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) Enzim Celular influenat Mesageri secunzi Tipul de sinaps influenat Interneuronal Sensul aciunii Stimulare Efecte
Stimulare S.N.C. Stimulare S.N.C.
-S.N.C.
Interneuronal
Stimulare
-S.N.C.
Interneuronal
Stimulare
Stimulare S.N.C.
-S.N.C.
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
-S.N.C.
Proteina Gi
Interneuronal
Inhibiie
Control asupra reglrii mediatorilor chimici
Neurotransmisia prin acizii stimulatori este important pentru desfurarea normal a proceselor cognitive, ca de exemplu: memorare, nvare, etc. Neurotransmisia glutamatergic funcioneaz n corelaie cu alte neurotransmisii, ca de exemplu cu: neurotransmisia dopaminergic, unde este stimulat producerea de dopamin etc.
164
5.2.4.7. Neurotransmisia peptidergic Acest tip de neurotransmisie are ca neurotransmitor diferite peptide endogene, rezultate din precursori proteici cu molecule mari, prin scindare. Dintre peptidele endogene, care acioneaz ca neurotransmitori, amintim: - subst. P; - tahikinine; - opioide endogene; - somastatina; - colecistokinina; - neurotensina etc. 5.2.4.7.1. Neurotransmisii prin Tahikinine a. Liganzi endogeni Tahikininele sunt un grup de peptide care au n comun din punct de vedere structural poriunea C-terminal a lanului peptidic i au efecte farmacodinamice similare prin stimularea rapid a musculaturii netede. Dintre tahikininele importante din punct de vedere fiziologic, amintim: - subst. P; - neurokinina A; - neurokinina B etc. b. Biosinteza Acest tip de mediatori sunt biosintetizai la nivel ribozomal. Scindarea acestor polipeptide are loc n veziculele sinaptice. c. Depozitare Tahikininele sunt depozitate n veziculele presinaptice n care nu exist amine biogene, dar n care pot fi: acetilcolina, serotonina sau peptide opioide. d. Eliberare Eliberarea acestor mediatori n fant, are loc n urma stimulrii repetate a componentei presinaptice, care conine att acest tip de mediator, ct i amine biogene. e. Tipurile de receptori n tabelul numrul 5.10. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia prin tahikinine.
165
Tabel nr. 5.10. Prezentar sintetic a neurotransmisiei prin tahikinine

Tip de receptori Localizare Componen- Enzim t sinaptic Celular activat influenat Proteina Gq Fosfolipaza C (PLC) -stimulare Mesageri secunzi IP3 + DAG (stimulare) Tipul de sinaps influenat Interneuronal Neuroefectoare Sensul aciunii Stimulare Efecte
Receptori membranari NK1, pentru substana P Receptori membranari NK2 pentru: neurochinina A i neurochinina B Receptori membranari NK3 pentru: neurochinina A i neurochinina B
-S.N.C., tract digestiv, aparat cardiovascular S.N.C., tract digestiv, aparat cardiovascular -S.N.C., tract digestiv, aparat cardiovascular
Proteina Gq
Stimulare
Proteina Gq
Stimulare
Hipertonie pe muchiul neted, hipersecreie,algie, edem etc. Hipertonie pe muchiul neted, hipersecreie,algie, edem etc. Hipertonie pe muchiul neted, hipersecreie,algie, edem etc.
f. Metabolizarea tahikininelor Aceti mediatori sunt degradai (inactivai de diferite peptidaze ), ca de exemplu: enkefalinaza, colinesteraza n peptide cu mas molecular mai mic sau n aminoacizi etc. g. Importana din punct de vedere farmacologic a neurotransmisiei prin tahikinine Neurotransmisia prin subst. P i alte tahikinine endogene este important n procesul de nocicepie. Aceast neurotransmisie funciuneaz ca un sistem algic endogen.
166
Senzaia dureroas este transmis prin fibre mielinice tip A i amielinice tip C. Sinapsa acestor neuroni se realizeaz la nivelul cordoanelor posterioare ale mduvei spinrii, iar corpul celular este la nivelul ganglionilor spinali. Diferitele substane, ca de exemplu capsaicina, acioneaz pe receptori specifici, ca de exemplu: VR1 inducnd eliberare de subst. P i avnd ca efect iniial hiperalgia. Stimularea repetat a acestei transmisii duce la golirea depozitelor de subst. P, avnd consecine antialgice. 5.2.4.7.2. Neurotransmisia opioidergic Este o transmisie modulatoare (heterotransmisie), pentru alte transmisii, ca de exemplu: adrenergic, dopaminergic, serotoninergic, GABA-ergic, peptidergic etc. Sistemul peptidelor opioide endogene reprezint un mecanism fiziologic de adaptare la durere prin contracararea hiperalgiilor provocate de substane algogene, ca de exemplu: substana P etc. Procesul de transmitere i percepie a impulsurilor dureroase este reglat de trei sisteme: a. Sistemul algic endogen (subst. P); b. Sistemul antalgic endogen (peptide, opioide endogene); c. Sistemul modulator al durerii, reprezentat de sistemul monoaminergic spinal care este format din: - sistemul noradrenergic; - sistemul serotoninergic; - i sistemul canabinoid endogen. a) Tipuri de neuromediatori opioidergici Aceast categorie de mediatori au urmtorii reprezentani: - enkefaline care au ca precursori proenkefaline (neuropeptide cu g.m.r. mare) din care rezult mediatorul prin scindare enzimatic; - endorfine care sunt de trei tipuri: ; ; i , care au ca precursor proopiomelanocortin; - dinorfinele, care au ca precursor prodinorfinele. b) Biosinteza precursorilor Precursorii sunt biosintetizai la nivelul S.N.C.: n ribozomii neuronali i n dendrite. Proenkefalina este biosintetizat n mduva spinrii. Propiomelanocortina este biosintetizat n principal n hipofiz. Stocarea acestora are loc n veziculele reticulului endoplasmatic.
167
Scindarea precursorilor n peptide opioide are loc n corpul neuronal, n timpul transportului axonal i n terminaiile axonale sub aciunea unor enzime ca: aminopeptidaze, carboxipeptidinaze etc. Stocarea peptidelor opioide active are loc n veziculele formate din aparatul Golgi sub form granular. c) Eliberarea Eliberarea acestor mediatori n fant are loc prin exocitoz, sub influena potenialului de aciune, prin creterea concentraiei Ca2+ intracelular. d) Metabolizarea peptidelor opioide n biotransformarea acestor neurotransmitori intervin enzime ca: enkefalinaza, aminopeptidaza etc. e) Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei opioidergice e1. Favorizarea acestei neurotransmisii este realizat n urmtoarele moduri i anume prin: - stimularea receptorilor , utiliznd agoniti, ca de exemplu: analgezice majore (morfina etc.); - stimularea receptorilor , prin agoniti slabi, ca de exemplu: antitusive centrale, analgezice tip agonist-antagonist etc.; - stimularea cu predilecie a receptorilor periferici cu: antidiareice (loperamid), reglatoare a motilitii digestive (trimebutin- agonist periferic ) etc. e2 Inhibarea transmisiei opioidergice poate fi realizat prin: - antagonitii receptorilor centrali, prin utilizarea de medicamente antidot, ca de exemplu: naloxon, nalorfina (agonist K i antagonist ); f. Receptori opioizi n tabelul numrul 5.11. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisiei opioidergice.
168
Tabel nr. 5.11. Prezentar sintetic a neurotransmisiei opioidergice

Tip de receptori Localizare Component sinaptic activat Proteina Gi; Proteina Go (canale de K+) -crete influxul. Enzim celular influenat Adenilatciclaza (AC) -inhibare Mesageri secunzi Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) inhibare. Tipul de sinaps influenat Interneuronal, neuroefectoare Sensul aciunii Inhibare Efecte
Receptori membranari 1-2 cu urmtorii liganzi endogeni: --endorfine; -enkefaline.
-S.N.C. i periferic (aparat cardiovascular, medulosuprarenal, ochi, plmni, tract digestiv etc.)
Receptori -S.N.C. i periferic membranari (aparat k1-2 cu urmtorii cardiovascular, liganzi S.N.V. etc.) endogeni: -dinorfine. Receptori membranari cu urmtorii liganzi endogeni: --endorfine; -leu-enkefaline; -dinorfine. S.N.C. i periferic (aparat cardiovascular, hipofiz, S.N.V. etc.)
Proteina Gi; Proteina Go (canale de K+) -crete influxul.
Adenilatciclaza (AC) -inhibare
Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) inhibare.
Interneuronal, neuroefectoare
Inhibare
Analgezie supraspinal, mioz, deprimare respiratorie, uforie, farmacodepend en, hipertonie pe muchii netezi circulari, diminuare peristaltism. Analgezie spinal, stimularea STH, hipotensiune etc. Hipersecreie, Hipertonie.
Proteina Go (canale de Ca2+); -scade influxul de Ca2+.
Interneuronal, neuroefectoare
Inhibare
169
5.2.4.8. Neurotransmisia angiotensinergic a) Generaliti Sistemul Renina-Angiotensina-Aldosteron are importan mare n controlul tensiunii arteriale. Renina este o enzim proteolitic, care este sintetizat la nivelul aparatului juxtaglomerular renal prin stimularea receptorilor 1 adrenergici. Renina transform Angiotensinogenul n Angiotensin I (decapeptid) inactiv. Sub influena enzimei de conversie, Angiotensina I este transformat n Angiotensin II, care este cel mai puternic vasoconstrictor cunoscut. Angiotensina II mai determin stimularea secreiei de aldosteron, care favorizeaz retenia Na+, crescnd n acest mod volemia. b) Modul de influenare farmacologic a sistemului ReninAngiotensin-Aldosteron Acest sistem poate fi influenat n urmtoarele moduri: - prin inhibarea secreiei de renin (-blocante, AINS); - inhibitori ai enzimei de conversie (Captopril, Enalapril); - antagoniti ai receptorilor de Angiotensinei II, prin substane medicamentoase din grupa sartanilor. - prin administrarea de antialdosteronice competitive, ca de exemplu spironolactona etc. 5.2.4.9. Neurotransmisia endotelinergic Endotelinele sunt factori vaso-reglatori cu structur peptidic, care sunt biosintetizate n endoteliul vaselor sub aciunea enzimei specifice endotelin-peptidaza. Sunt cunoscute trei tipuri de endoteline, care acioneaz pe urmtoarele tipuri de receptori: ETA, ETB, ETC, care sunt localizate n vasele sanguine, rinichi, intestin, miocard, nevrax i plmn. Acest tip de receptori sunt cuplai cu proteine Gq i au rolul de a menine tonusul vaselor prin favorizarea vasoconstriciei.
5.2.5. Neurotransmisiile lipidergice 170
5.2.5.1. Neurotransmisia cannabinoidergic Cannabinoidele sunt neurotransmitori lipidergici, care moduleaz transmiterea durerii, fiind un sistem antalgic, endogen, asemntor sistemului opioidergic, dar cu rol modulator. n afar de aceste aciuni, acest sistem mai are i rol antiemetic i de scdere a presiunii intraoculare. a) Biosinteza cannabinoidelor Biosinteza acestor mediatori are loc prin transformarea unor acizi grai, polinesaturai, n special acidul arahidonic. Cele mai importante cannabinoide endogene sunt: - anandamida; - i 2-arahidonil glicerol. Anandamida se poate biosintetiza prin hidroliza fosfolipidelor iar 2arahidonil glicerolul se obine din fosfolipide membranare obinuite, prin biotransformri n mai multe etape. b) Depozitare Mediatorii cannabinoidici sunt stocai presinaptic mpreun cu ali mediatori care au rol neuromodulator. c) Metabolizarea cannabinoidelor endogene Inactivarea se face n dou moduri: - recaptare; - sau metabolizare. d) Importana farmacologic Primul agonist canabinoid cunoscut a fost THC (tetrahidrocannabinolul) care nu prezint importan terapeutic, datorit efectelor halucinogene i psihosomatice pe care le are. Exist cannabinoide de sintez, care se utilizeaz datorit efectului antiemetic, ca de exemplu: nabilolul, nabilona etc. e) Tipuri de receptori cannabinoidici n tabelul numrul 5.12. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia canabinoidergic.
171
Tabel nr. 5.12. Prezentar sintetic a neurotransmisiei canabinoidergice

Tip de recep- Localizare tori Receptori membranari CB1 -S.N.C., organe sexuale masculine Limfocite, macrofag, mastocite Component sinaptic activat Proteina Gi Proteina Go (canale de Ca2+); scade influxul de Ca2+ Proteina Gi Enzim celular influenat Adenilatciclaza (AC) -inhibare Adenilatciclaza (AC) -inhibare Mesageri secunzi Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) Tipul de sinaps influenat Interneuronal, neuroefectoare Sensul aciunii Inhibare Efecte
Receptori membranari CB2
Neuroefectoare
Inhibare
Efect analgezic, antiemetic, hipotermie, scade presiunea intraocular, efect halucinogen Efect analgezic, antiemetic, hipotermie, scade presiunea intraocular, efect halucinogen
5.2.5.2. Transmisia eicosanoidergic a) Generaliti Acest tip de transmisie este distribuit predominant periferic, unde acioneaz ca o transmisie local, la distan mic, avnd ca mediatori eicosanoidele, care sunt derivai rezultai n urma metabolizrii unor acizi grai nesaturai cu 20 de atomi de carbon. Mediatorii acestei transmisii sunt: - Prostaglandine (PG), care au mai muli reprezentani, ca de exemplu: - PGA2; PGD2; PGF2; FGF2; PGG2; PGH2 etc.; - Prostacicline (PGI), dintre care amintim PGI2; - Tromboxani (TX), ca de exemplu: TXA2 ; - i Leucotriene(LT), i anume: LT(A-F)4 etc.
172
Cifrele indic numrul dublelor legturi existente n molecul, reprezentanii clasei diferind n funcie de poziia acestora n catena alifatic. Aceti mediatori sunt ntlnii predominant n periferie, unde controleaz anumite funcii fiziologice, ca de exemplu hipertensiunea, inflamaia, nocicepia etc. n afar de rolul lor ca mediatori periferici, icosanoidele sunt i neuromodulatori S.N.C.
a) Biosinteza eicosanoidelor
Aceste substane sunt obinute din acid arahidonic n urma aciunii fosfolipazei A2 asupra fosfolipidelor membranare. Biosinteza presupune dou etape: - o prim etap, cnd sub aciunea fosfolipazei A2 se obine acidul arahidonic - i a doua etap, cnd sub aciunea unor enzime specifice ca: ciclooxigenazei, lipooxigenazei sau epoxigenazelor se obin aceti mediatori de tip eicosanoidic. c) Metabolizarea eicosanoidelor Eicosanoidele sunt rspndite predominant periferic n diferite organe, esuturi, ca de exemplu: plmni, rinichi, muchi neted, endoteliul vaselor, trombocite, leucocite etc. Viteza biotransformrii acestor mediatori este foarte mare. Eicosanoidele sunt metabolizate prin diferite modaliti, ca de exemplu: - oxidare i reducere enzimatic; - i hidroliza neenzimatic. Biotransformarea eicosanoidelor are loc predominant n: ficat, plmni, rinichi. d) Receptori eicosanoidergici n tabelul numrul 5.13. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de transmisia eicosanoidergic.
173
Tabel nr. 5.13. Prezentare sintetic a transmisiei eicosanoidergice

Tip de receptori Receptori membranari DP pentru PG din seria D Receptori membranari EP1 (Gq), EP2;4 (Gs), EP3 (Gi), pentru PG din seria E Receptori membranari FP pentru PG din seria F Receptori membranari IP pentru Prostacicline Receptori membranari TP pentru Tromboxani Receptori membranari CysLT1 pt. leucotriene Localizare Component sinaptic activat Proteina Gs Enzim celular influenat Adenilatciclaza (AC) -stimulare Fosfolipaza C (PLC) -stimulare Adenilatciclaza (AC)-stimulare Adenilatciclaza (AC)-inhibare Fosfolipaza C (PLC) -stimulare Adenilatciclaza (AC)-stimulare Fosfolipaza C (PLC) -stimulare Fosfolipaza C (PLC) -stimulare Mesageri secunzi Tipul de sinaps influenat Interneuronal Sensul aciunii Stimulare Efecte
-S.N.C.
Stimulare
Muchi neted, Proteina Gq glande Proteina Gs endocrine, vase sanguine etc. Muchi neted, Proteina Gq vase sanguine etc. Vase Proteina Gs sanguine, plachete sanguine Vase Proteina Gq sanguine, bronhii, trombocite Bronhii, Proteina Gq leucocite etc.
IP3 + DAG (stimulare) Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc)
Neuroefectoare
Stimulare, Inhibare
Efect uterotonic, Efect antiulceros gastric, vasodilataie bronhodilataie, hipertermie Vasoconstricie, efect uterotonic, bronhoconstricie etc. Efect antiagregant plachetar, Vasodilataie Vasoconstricie, agegare plachetar, bronhoconstricie Procese inflamatorii, Bronhoconstricie etc.
Neuroefectoare
Stimulare
Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) IP3 + DAG (stimulare) IP3 + DAG (stimulare)
Neuroefectoare
Stimulare
Neuroefectoare
Stimulare
Neuroefectoare
Stimulare
174
e) Implicaiile fiziopatologice ale eicosanoidelor Aceti mediatori intervin n multe procese fiziopatologice, ca de exemplu: - tonusul muchilor netezi; - agregarea plachetar; - metabolismul lipidic, glucidic i hidroelectrolitic - reglarea nivelelor circulante ale hormonilor implicai n metabolismul lipidic, glucidic i hidroelectrolitic; - hipertermie; - efect algic; - analgezie etc. f) Modaliti de influenare farmacologic a transmisiei icosanoidice periferice f1. Prin utilizarea de agoniti: - prostaglandinele din seria E, au efecte: citoprotectoare gastrice, abortive, vasodilatatoare; - prostaglandine din seria F sunt utilizate ca avortive, inducerea travaliului etc. - prostacicline sunt utilizate ca antiagregante plachetare, ca de exemplu: epoprostenol. f2 . Substane medicamentoase care inhib sinteza icosanoidelor sau interfereaz cu mecanismele efectoare celulare, ca de exemplu: - inhibarea fosfolipazei A2 prin glucocorticoizi antiinflamatori, antialergice, antiastmatice, imunosupresive etc.; - inhibarea ciclooxiogenazei (COX1 sau COX2) prin AINS; - inhibarea 5-lipooxigenazei prin antiastmatice; - prin blocarea receptorilor pentru leucotiene, prin antiastmatice.
5.2.6. Neurotransmisia hormonergic

a) Generaliti Hormonii sunt produi de secreie ai glandelor endocrine, care au un rol foarte important n organism, acionnd la diferite niveluri, predominant la distan de amplasarea anatomic a glandei respective.
175
Hormonii acioneaz asupra receptorilor n moduri diferite, i anume: - hormoni care acioneaz pe receptorii membranari, acionnd adenilat-ciclaza, i care utilizeaz ca mediator secund AMPC; - hormoni care acioneaz pe receptori membranari i activeaz fosfolipaza C utiliznd ca mediator secund ionul de Ca2+; - hormoni care se fixeaz pe receptorii intracitoplasmatici, cu care formeaz un complex care migreaz n nucleu, se leag de ADN, induce formarea ARN-ului care, deplasndu-se la ribozomi, comand biosinteza unei proteine specifice. n aceast categorie intr hormoni: steroidieni (sexuali, mineralocorticoizi, glucocorticoizi etc.), hormoni tiroidieni etc. - hormoni care acioneaz pe receptorii enzimatici membranari, care au o poriune exterioar membranei celulare, ca situs de legare, i o poriune intracitoplasmatic, cu rol de a induce procese biochimice catalizate enzimatic, ca de exemplu: receptorii pentru insulin. Reglarea secreiei hormonale se realizeaz la trei niveluri prin feed-back negativ sau feed-bach pozitiv, i anume: o hipotalamus (somastatin), care regleaz secreia hormonilor hipofizari; o hipofiza anterioar, care prin STH i ACTH regleaz funcia glandelor periferice; o gland periferic, care este controlat fiziologic prin feedback de hipotalamus i hipofiza anterioar. Hormonii circulani, desigur, sunt dirijai pe traseul sanguin la esuturi-int, unde rezult diferite efecte. b) Importan farmacologic Din punct de vedere farmacologic, hormonii sunt utilizai ca: b1. Medicamente de substituie; b2. Pentru testarea funciei unor glande endocrine; b3. Pentru efecte farmacologice, ca de exemplu: - efect antiinflamator, antialergic, imunosupresor, limfolitic: hormoni glucocorticoizi;
176
- efecte diverse n diferite patologii, ca: acromegalie, sindrom carcinoid, sindrom Zollinger-Ellison etc.; - medicamente antidot n intoxicaii acute cu -blocante; inducerea fertilitii prin administrarea ciclic a gonadorelinelor; - castrare chimic administrarea continu a gonadorelinelor; - osteoporoza calcitonina; - medicamente contraceptive. b4. Inhibarea secreiei hormonale. Hipersecreia hormonal a unor glande favorizeaz anumite procese tumorale sau alte dereglri metabolice, inhibarea funciei glandei respective fiind foarte important din punct de vedere farmacologic.
5.2.7. Alte transmisii

5.2.7.1. Neurotransmisia Imidazolin-ergic nainte de a fi cunoscut aceast neurotransmisie, au fost descoperite substane antihipertensive cu structur imidazolinic, cu aciune central, ca de exemplu: clonidina, moxonidina, rilmentidina etc. Aceste descoperiri au condus la ideea c trebuie s existe receptori specifici, i respectiv liganzi endogeni. Exist dou tipuri de receptori imidazolinici notai cu I1 i I2. n urma cercetrilor s-a descoperit ligandul endogen endozolina totui receptorii au fost denumii dup structura agonitilor utilizai. Liganzii imidazolinici endogeni scad tonusul sinaptic, prezentnd avantaje fa de farmaconi, care acioneaz prin stimularea receptorilor 2 adrenergici presinaptici, ca de exemplu: - lipsa efectului sedativ; - efect antiaritmic; - nu au efect de ricoeu rezultat prin up-regulation.
177
BIBLIOGRAFIE
1. Alexandrescu Lygia Elemente de semiologie i farmacologie, Editura Fundaiei Romnia de Mine, 2007 ; 2. Alecu M., Alecu Silvia, Reacii alergice la medicamente, Ed. Medical, 2002; 3. Benga Gh., Biologie celular i molecular, Editura Didactic i pedagogic Bucureti,1976; 4. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul medicamentelor Vol.1, Editura Intelcredo Deva, 2002 5. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul medicamentelor Vol.2, Editura Intelcredo Deva, 2003 6. Cinca Rodica, Popovici Marinela i colab., Curs de Farmacologie, Editura Mirton, Timioara, 2006 7. Cotru M., Stan T., Popa Lidia, Preda I., Kincsesz-Ajtay Maria, Toxicologie, Ed. Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1991; 8. Cristea Aurelia-Nicoleta,Teodorescu Simona, Paraschiv-Bucur Laura, Petril-Ciobanu Alexandra, Darie Viorica - Cercetri farmacologice experimentale privind aciunea diluiilor homeopate de Chamomilla la nivelul sistemului nervos central - Farmacia, Bucureti, 1994, 62 (1-2), p. 12-15. 9. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie general, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1998 10. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie, Note de curs, Editura Medical, Bucureti, 1999 11. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, Ediia 1, Editura Medical, Bucureti, 2005 12. Cristea I., Terapia durerii, Editura Medical, Bucureti,1996; 13. Cucuiet Sorina - Farmacologie, 2007 ISBN 978-973-7665-43-0 UMF - TG. MURES 14. Cuparencu B., Pleca Luminia Actualiti n farmacologie i fiziopatologie, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1995; 15. Cuparencu B., Timar M., The farmacological receptors, 2nd edition, Gloria Publishing House, Cluj-Napoca, 1998;
178
16. Danciu Felicia, Kory M., Lupuiu Georgeta, Structur chimic, Editura Dacia, Cluj-Napoca,1983; 17. Diaconu E. i Nechifor M., Antibiotice betalactamice, Ed. Poligrafic, Cluj, 1988 18. Diaconu E., Nechifor, M., Antibiotice betalactamice, Editura Tehnic, Bucureti, 1985 19. Dinu,V., Popa-Cristea E. Truia,E., Popescu, A., Biochimie medical, Ed. Medicala Bucureti, 1996; 20. Dobrescu. D., Farmacodinamie, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti,1977; 21. Dobrescu, D., Farmacoterapie, Ed. Medical, Bucureti, 1983 22. Dobrescu, D., Farmacoterapie practic, vol.I i II , Ed. Medical, Bucureti, 1989 23. Dobrescu, D., Gerontofarmacologie, Editura Mondan, Bucureti 1995; 24. Dogaru T. Maria, Vari C.E., Compendiu de farmacologie general, Editura University Press, 2003; 25. Dogaru T. Maria Feszt G., Vari C.E., Mruteri M., Farmacologie Experimental, U.M.F. Tg-Mure, 1998; 26. Fulga, I., Farmacologie, Editura Medical, Bucureti, 2004 27.Fontaine Janine, Travaux pratiques de pharmacologie, Universite Libre de Bruxeles, Institute de Pharmacie, Edition 1995-1996; 28. Gligor Virginia, Tudor Rodica, Popovici Marinela, Curs de farmacologie, vol. I. Lito UMF 1993. 29. Gligor Virginia, Curs de farmacologie, vol. II Lito UMF 1994 ; 30. Hulic I., Fiziologie uman, Editura medical,Bucureti,1996 31. Haieganu Elena, Dumitrescu Elena, Stecoza Camelia, Moruciag L., Chimie terapeutic, vol.I., Editura Medical, Bucureti, 2006 ; 32. Ionescu C., Biotransformarea medicamentelor, Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu Cluj Napoca, 2002; 33. Ionescu-Varo, M., Biologie celular, Editura Didactic i Pedagogic Bucureti, 1976; 34. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, eight ed., 2000, 754803 35. Klaasen C.D.,(edited by), Casaret and Doull s Tosicology-The Basic Science of Poisons, 6th Editions, McGraw Hill, 2001; 36. Landry, Y., Gies J.P., Pharmocologie molculaire-Mcanismes daction des mdiateurs et des mdicaments. Edition Arnette, Paris, 1993;
179
37. Leucua, S., Introducere n biofarmacie, Editura Dacia, ClujNapoca,1975; 38. Leucua, S., Pop, R.D., Farmacocinetic, Editura Dacia, ClujNapoca,1981; 39. Leucua, S., Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Editura Medical, Bucureti, 1989; 40. Leucua, S., Medicamente Vectorizate, Editura Medical, Bucureti, 1996; 41. Leucua,S., Tehnologie farmaceutic industrial, Ed. Dacia, 2001; 42. Leucua Sorin, Biofarmacie si farmacocinetica, Ed. Dacia 2002 43. Loghin Felicia, Toxicologie general, Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, 2002; 44. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, VIIth edition, Appleton & Lange, Stamford Press, Connecticut,USA, 1998; 45. Manolescu, E., Farmacologie, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1984; 46. Maximilian,C., Ioan D.M., Genetica medical, Editura Medical, Bucureti,1986; 47. Mitrea Vasilescu Niculina.Lupuleasa D., Andrie, A., Milica Enoiu, Biotehnologii utilizate n prepararea medicamentelor, vol. I. Editura Medical,2001; 48. Mooc, I., Structura moleculelor i activitatea biologic, Editura Facla, Timioara, 1984; 49.Mungiu ,O.C., Algeziologie general, Editura Polirom, Iai, 1999; 50.Mungiu ,O.C., Paveliu, M., Paveliu Fraga, Biochimie - O abordare farmacologic, Editura Polirom, Iai, 1999; 51. Mungiu, C. O.,(red.), Elemente de farmacologie fundamental, Editura U.M.F. Gr.T.Popa, Iai, 1995; 52. Murean Ana, Medicaia n boli cardiovasculare, Ed. Medical Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2005; 53. Mycek H., Farmacologie ilustrat, Editura Callisto, 2000. 54. Popa, I., Toxicologie, Ed. Medicala Bucuresti, 1978; 55. Popescu, L.M., Mixich, F., Biologie celular, Edit.Univ. Carol Davila Bucureti, 1996 56. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutic, Ed. Polirom, Iai, 2001;
180
57. Popovici, L., Hulic, I., Patologia Sistemului Nervos Vegetativ, Editura Medical, Bucureti, 1982; 58. Popovici Marinela, Ghid de studiu n Farmacologie, Editura Mirton, Timioara, 2006; 59. Popovici Marinela, Dumitracu,V., D. Ana, Ioana Ana, Cheverean Adelina, uta,N., ipo Simona, Lengyel Dana, Malia Ioana, Barac Beatrice, Ghid practic de farmacologie, Ediia a III-a, Editura Mirton, Timioara, 2004; 60. Raicu, P., Genetica general i uman, Editura Humanitas, Bucureti, 1997 ; 61. Rang, H. P., Dale, M.M., Pharmacology, 2nd edition.Churchill Livingstone,1991 ; 62. Restian,A., Medicina cibernetic, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1983 ; 63. Rosetti-Coloiu Matilda, Oeleanu, D., Biocatalizatorii n practica medical i farmaceutic,Editura Medical Bucureti,1980 ; 64. Rusu, V., Baran, T., Brteanu ????,D.D.,Biomembrane i patologie. Editura Medical Bucureti,vol.I 1988,vol.II 1991 ; 65. Simionovici, M., Crstea, Al., Vladescu,V., Cercetarea Farmacologica si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti, 1983; 66. Schorderet, M., Pharmacologie- Des concepts fondamentaux aus applications therapeutiques, Edition Frision Roche,Paris, Slatkine Geneve, 1992; 67. Rcz Istvn, Gygyszerformulls, Medicina Knyvkiad, Budapest, 1984; 68. San-Marina, I., Danciu, I., Nedelcu, Al., Anatomia i Fiziologia Omului, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1979; 69. Saragea ,M., Tratat de fiziopatologie, Editura Academiei, Bucureti, vol. I,1985,vol. II,1987, vol.III 1994; 70. Stnescu,V., Savapol E., Incompatibiliti medicamentoase, Editura Medical, Bucureti,1980; 71. Stroescu,V., Constantinescu Cociovei I., Fulga I., Ciubotaru, R., Indreptar pentru prescrierea medicamentelor, Editura All, Bucureti, 1997; 72.Stroescu, V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ed. Medicala, Bucuresti, 1998.
181
73. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, Ed.Medical, Bucureti, 1999, Ediia a 6-a 74. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a VII-a, Ed.Medical, Bucureti, 2001 75. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. Curs si lucrri practice pentru Medicina Generala, Stomatologie si Farmacie, vol. I, II, Ed. Ex Ponto, Constanta, 1997. 76. Simionovici,M., Carstea, Al., Vladescu, C., Cercetarea Farmacologica si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti, 1983; 77. Simiti,I.,(red.), Elemente de farmacie clinic, Editura Dacia,ClujNapoca,1984; 78. Teodorescu-Exarcu, I.,(red), Fiziologia i fiziopatologia sistemului endocrine, Editura Medical, Bucureti, 1989; 79. Vizi E. Sz., Human farmakologia, Medicina Konyvkiado, Budapest, 2000; 80. Voicu, V. A., Toxicologie clinic, Editura Albatros, Bucureti, 1997; 81. Voicu, V. A., Mircioiu, C., Mecanismele farmacologice la interfee membranare, Editura Academiei Romne, Bucureti, 1994; 82. Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, Drug Intelligence Publications, Hamilton, 1971; 83. Zgrean, L., Elemente de neurobiology, Editura Universitar Carol Davila,Bucureti, 1996; 84. xxxx Agenda Medical 2006-2007, Ed. Med., Buc., 2006 85. xxxx Agenda Medical 2005-Ediia de buzunar, Ed. Med., Buc., 2005 86. xxxx British Pharmacopoeia, Commission Office: London, 2004 87. xxxx European Pharmacopoeia, 4th, Council of Europe, Strasbourg, 2001 88. xxxx European Pharmacopoeia, 5th, Council of Europe, Strasbourg, 2004 89. xxxx European Pharmacopoeia, 6th, Council of Europe, Strasbourg, 2007 90. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a IX-a,Editura Medical Bucureti 1976 91. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a X-a, Editura Medical Bucureti 1993 92. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2006; 93. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2007;
182
94. xxxx Nomenclatorul medicamentelor de uz uman 2007; 95. xxxx Revista terapeutic, farmacologie i toxicology clinic, nr. 3, vol. 7 2003 96. xxxx The United States Pharmacopoeea XXIII, (1995), Rockville 97. xxxx The United States Pharmacopoeea 30-NF 25(2006), Rockville 98. xxxx Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul Sntii, titlul XVII: Medicamentul, Monitorul Oficial partea I nr. 372/2006 99. xxxx Legea nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanelor i preparatelor stupefiante i psihotrope Monitorul Oficial partea I nr. 1095/2005 100. xxxx Hotrrea Guvernului Romniei nr. 1915/2006 pentru aprobarea normelor metodologice de aplicare a prevederilor Legii nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanelor i preparatelor stupefiante i psihotrope, Monitorul Oficial partea I nr. 18/2007.
Cuprins
.............................................................................................................................................................1 CAPITOLUL I.........................................................................................................................................2
183
INTRODUCERE N FARMACOLOGIE............................................................................................2
1.1. GENERALITI.....................................................................................................2
1.1.1.Definiie.............................................................................................................................2 1.1.2.Istoric................................................................................................................................2 1.1.3. Ramurile farmacologiei....................................................................................................3
1.2. NOIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT. SUBSTAN MEDICAMENTOAS. FORM FARMACEUTIC...........................................................................................................6

1.2.1. Definiie............................................................................................................................6 1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor..........................................................................6
1.3. ETAPELE PARCURSE DE MEDICAMENT DE LA ADMINISTRARE PN LA ELIMINAREA DIN ORGANISM..................................................................................................................8

C A P I T O L U L II............................................................................................................................10 NOIUNI DE BIOFARMACIE .........................................................................................................10
2.1. GENERALITI...................................................................................................11 2.2. BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR.................................................................11

2.2.1. Definiie..........................................................................................................................11 2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen; bioechivalena medicamentelor....12 2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic.........................................................................................................................13 2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a biodisponibilitii.........................................14 2.2.5. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate.................................................................19
2.3. FACTORI CARE INFLUENEAZ BIODISPONIBILITATEA..................................................20

2.3.1. Factori dependeni de medicament.................................................................................20 2.3.2. Factori dependeni de organism.....................................................................................23 2.3.3 Factori dependeni de alte condiii..................................................................................31 C A P I T O L U L III ........................................................................................................................34 FARMACOCINETICA GENERAL................................................................................................34
3.1. GENERALITI...................................................................................................34 3.2. PROCESELE DE BAZ PRIVIND CINETICA MEDICAMENTELOR N ORGANISM........................35

3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice............................36 3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice...................................41
3.3. ETAPE FARMACOCINETICE....................................................................................43

3.3.1. Absorbia........................................................................................................................44 3.3.2. Distribuia (Difuziunea).................................................................................................54 3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism...................................................................60 3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism......................................................................80
3.4. PARAMETRI FARMACOCINETICI..................................................................84

3.4.1. Biodisponibilitatea.........................................................................................................84 3.4.2. Volumul aparent de distribuie.......................................................................84 3.4.3. Cleareance-ul medicamentelor [26]...............................................................................85 3.4.4. Timpul de njumtire...................................................................................................87 3.4.5. Concentraia plasmatic.................................................................................................88
184
3.5. TIPURI DE CINETIC A ELIMINRII MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM [26].....................89 3.6. MODELE COMPARTIMENTALE .........................................................91
3.6.1. Modelul monocompartimental...................................................................91 3.6.2. Modelul bicompartimental .............................................................................................92 3.6.3. Modelul multicompartimental.........................................................................................93 CAPITOLUL IV....................................................................................................................................94 FARMACODINAMIE GENERAL..................................................................................................94
4.1. GENERALITI...................................................................................................94
4.1.1. Definiie..........................................................................................................................94 4.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice............................................................................94 produs de substanele medicamentoase..................................................................................94 4.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei medicamentoase n organism....................101
4.2. TIPURI DE RECEPTORI.......................................................................................107

4.2.1. Receptori membranari..................................................................................................107 4.2.1.2. Receptori enzimatici..................................................................................................110 4.2.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice.............................................................................111 4.2.2. Receptori cu alt localizare..........................................................................................113 4.2.3. Mesageri secunzi.........................................................................................................114 4.2.4. Interaciuni medicamentoase........................................................................................119 CAPITOLUL V...................................................................................................................................124 MODALITI DE ACIUNE FARMACODINAMIC A SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE SAU A SUBSTANELOR BIOGENE CU ACIUNE ASUPRA SINAPSELOR......................................................................................................................................124
5.1. GENERALITI.................................................................................................125
5.1.1. Sinapsa electric..........................................................................................................125 5.1.2. Sinapsa chimic............................................................................................................125 5.1.3. Modul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice.................................................128 5.1.4. Clasificarea sinapselor chimice....................................................................................129 5.1.5. Mecanisme de aciune farmacodinamic......................................................................131 n cadrul sinapselor chimice...................................................................................................131
5.2. FIZIOLOGIA I FARMACODINAMIA NEUROTRANSMISIILOR............................................131

5.2.1. Generaliti..................................................................................................................131 5.2.2. Tipuri de neurotransmisii,............................................................................................132 mediatori i receptori specifici [9].........................................................................................132 5.2.3. Neurotransmisia colinergic........................................................................................135 5.2.4. Neurotransmisiile aminergice.......................................................................................140 5.2.4.9. Neurotransmisia endotelinergic...............................................................................170 5.2.5. Neurotransmisiile lipidergice.......................................................................................170 5.2.6. Neurotransmisia hormonergic....................................................................................175 5.2.7. Alte transmisii...............................................................................................................177 BIBLIOGRAFIE.................................................................................................................................178 CUPRINS..............................................................................................................................................183
Bibliografie..........................................................................................................261 185

Farmacologie Generala

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Farmacologie Generala

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

-

SCOALA POSTLICEALA DIMITRIE CANTEMIR TG-MURES

CAPITOLUL I INTRODUCERE N FARMACOLOGIE

logos = tiin, nvtur

1.1.3. Ramurile farmacologiei

1.2. Noiuni generale despre medicament. Substan medicamentoas. Form farmaceutic

aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale

1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor

1.3. Etapele parcurse de medicament de la administrare pn la eliminarea din organism

i producerea efectului farmacodinamic.

2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor

2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen; bioechivalena medicamentelor

2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a biodisponibilitii

( C + C n+1 )( t n+1 t n ) ( C + C1 ) ( t1 t 0 ) ASC = 0 + ... + n 2 2

- biodisponibilitate optim. a. Biodisponibilitatea absolut

ASC p.o. ASC i.v.

n care D = doza Valoarea lui F trebuie s fie ct mai aproape de 1.

2.3. Factori care influeneaz biodisponibilitatea

2.3.1. Factori dependeni de medicament

dc = Kd S (Cs C ) - relaia lui Noyes - Withney dt

2.3.2. Factori dependeni de organism

2.3.3 Factori dependeni de alte condiii

C A P I T O L U L III FARMACOCINETICA GENERAL

3.2. Procesele de baz privind cinetica medicamentelor n organism

3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice

3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice

3.3. Etape farmacocinetice

3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism

CH2 CH CH3 NH2

CH2 CH2 CH2 N N S

CH2 CH2 CH2 N N S O

glucuronidul acidului salicilic

alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acetic

R-CH2-CH2-NH2 dezaminare oxidativ (MAO) (-NH3)

Figura nr. 3.10.

Hidroliza acidului acetilsalicilic

N izoniazida (hidrazida acidului izonicotinic)

enzimatic a sulfamidelor sub influena acetiltransferazei i n prezena acetilcoenzimeiA:

H3C H OH CH3 H3C H HO H R H O C OH

H3C H H H (a c id g lic o d e z o x ic o lic ) R

3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism

3.4. Parametri farmacocinetici

3.4.2. Volumul aparent de distribuie

3.4.3. Cleareance-ul medicamentelor [26]

3.4.4. Timpul de njumtire

3.4.5. Concentraia plasmatic

3.5. Tipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor din organism [26]

C = concentraia medicamentului; n = ordin al ecuaiei (prin extrapolare ordin al reaciei).

Dac n = 0 o cinetic de ordinul 0 i v = Dac n = 1 o cinetic de ordinul 1 i v =

Scderea cantitii de medicament din plasm este dat de

3.6.1. Modelul monocompartimental

Eliminare Figura nr.3.15. Model farmacocinetic monocompartimental;

3.6.2. Modelul bicompartimental

3.6.3. Modelul multicompartimental

CAPITOLUL IV FARMACODINAMIE GENERAL

4.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice produs de substanele medicamentoase

DE50 = doza care produce 50 % din efectul maxim.

Conform relaiei, reacia este reversibil, avnd 2 constante de vitez:

Raportul invers este dat de Kd (constanta de disociere):

forma farmaceutic; toase;

profilul farmacocinetic, farmacologic, al substanei medicamen calea de administrare etc.;

Ka constanta de afinitate a substanei medicamentoase fa de