MITOCHONDRIAL GENETICS and MITOCHONDRIAL DISEASE Genome mitokondia manusia merupakan DNA untai ganda berbentuk melingkar yang

terdiri dari 16.569 pasang basa. Genome mitokondria ini terdiri dari gen-gen yang mengkode dua RNA ribosom (12S dan 16S), 22 RNAt, dan 13 polipeptida yang semuanya merupakan subunit dari system fosforilasi oksidatif (OXPHOR). Tujuh dari 13 polipeptida (ND1-ND6) mengkode subunit kompleks I, satu mengkode subunit sitokrom b dari kompleks III, tiga (COX I – COX II) mengkode kompleks IV, dan dua (A6 dan A8) yang mengkode subunit dari kompleks V (ATP synthase). Kompleks ini juga mengandung subunit yang dikode oleh gen nuclear. Kompleks II dikode sepenuhnya oleh gen nuclear. Terdapat juga dua electron carrier yaitu ubiquinone dan sitokrom c. Ubiquinone (Coenzyme Q10) terdapat pada inner membrane mitochondria (IMM), sedangkan sitokrom c terletak pada intermembrane space (IMS). Pada sebagian besar pasien dengan mitochondrial disease ditemukan defek pada system OXPHOS Proses fosforilasi oksidatif (OXPHOS) pada mitokondria mamalia ditunjukkan pada gambar (1).

Gambar 1. Proses fosforilasi oksidatif (OXPHOS) pada mitokondria mamalia. Electron dari oksidasi karbon ditransfer melalui NADH menuju kompleks I OXPHOS yang melekat pada IMM, kemudian dibawa menuju coQ. Beberapa electron dari oksidasi asam organic juga ditransfer, melalui kompleks enzim lain yang mengandung flavin, secara langsung ke CoQ. CoQ membawa electron melalui kompleks III dan sitokrom C menuju kompleks IV. Di sini, oksigen direduksi menjadi air. Electron kehilangan energy bebas pada setiap tahap transfer, dan pada kompleks I, III, dan IV. Energy ini digunakan untuk pergerakan ion H+ dari matriks mitokondria menuju intermembrane space (IMS). Gradient proton yang dihasilkan digunakan untuk produksi ATP oleh kompleks V. selain kompleks II, semua kompleks mengandung beberapa protein yang dikode oleh genom mitokondria dan protein yang lain dikode oleh genom nuclear

juga .10158TC. model transmisi mtDNA dan sebagian besar mutasi mtDNA berbeda dari pewarisan mendel. 1. m.000.1 Sindrom leigh Sindrom ini merupakan neurodegenerative progresif yang mengenai brainstem. Pasien sering mengalami komplikasi dari neurologis yang lain misalnya cerebelar ataxia. seperti suplementasi co-enzim Q pada defek biosintesis CoQ dan suplementasi L-arginine pada sindrom MELAS. diencephalon. Insiden mitochondrial disease yaitu sekitar 1 : 5000 sampai 1 : 10. dan penurunan pembuluh darah retina yang biasanya dapat dilihat pada retinitis pigmentosa. Ibu yang mengalami mutasi mtDNA akan mewariskan kepada semua anaknya (Schon & DiMauro. Mitochondrial disease dapat diklasifikasikan sebagai berikut: 1.8993TC/G. cognitive impairment.10191TC) atau nuclear genom (misalnya SURF1 gene) (Tuppen et al. dan basal ganglia. optic pallor. dan deafness. atau liver failure. retinophaty pada posterior fundus tanpa defek pada lapang pandang visual. 2009). terapi yang ada saat ini terbukti efektif hanya pada kondisi spesifik. Pemeriksaan klinis biasanya dapat mendeteksi „‟salt and pepper‟‟.3 Kearns-Sayre Syndrome (KSS) KSS berhubungan dengan perkembangan retinitis pigmentosa dan eksternal oftalmologi progresif yang terjadi sebelum usia 20 tahun. 2009). Mitochondrial disease dengan onset pada awal kehidupan atau anakanak 1. Secara klinis. 1. Sindrom ini muncul pada anak dengan kelemahan otot yang berat.2 Sindrom Deplesi Gejala klinis yang berhubungan dengan sindroma ini tergantung dari organ mana yang mengalami deplesi mtDNA. KSS merupakan gangguan multisistem yang disebabkan oleh delesi single. 2003). maupun delesi skala besar.Karena semua DNA mitokondria (mtDNA) berasal dari oocyte. Tedapat beberapa defek genetik yang dapat diidentifikasi dari pasien ini dan sindrom klinis sering merefleksikan defek pada genetic (Tuppen et al. bayi dan anak-anak yang memiliki gejala disfungsi brainstem dan basal ganglia. m. encephalopathy yang bersifat progresif. Sindrom leigh bisa terjadi karena kegagalan metabolisme oksidasi dan dapat juga karena variasi defek genetic yang berbeda pada mitokondria (misalnya m.

dan mutasi MT-ND1 (Tuppen et al.13045AC. complete heart block. sakit kepala. Mutasi lainnya yang dapat menyebabkan MELAS antara lain pada amt-tRNA gene (misalnya m.13513GA.2 Chronic progressive external ophtalmoplegia (CPEO) Chronic progressive external ophtalmoplegia (CPEO) merupakan salah satu penyakit mtDNA yang paling sering ditemukan pada kelompok usia dewasa. 2. m. gangguan darah akan semakin berat dan pada akhirnya pasien akan memiliki gejala seperti KSS. Kejang yang sering terjadi berhubungan dengan episode atau fenomena terisolasi. 2009).9957TC pada MTCO3 gene).1642GA. and stroke-like episodes (MELAS) Pasien dengan MELAS sering mengalami stroke yang disertai kejang. Gejala lain yang tampak antara lain intermittent episode of encephalopathy. muntah.12770AG. Pada anak ini dengan sindrom ini ditemukan delesi single mtDNA dalam level yang sangat tinggi pada seluruh jaringan (Tuppen et al. deafness. m. namun biasanya akan berkembang menjadi . Mutasi mtDNA pada daerah parieto-occipital akan berpengaruh pada defek lapang pandang visual. 2. 1.13514AG). dan gangguan kognitif.1 Mitochondrial Encephalopathy. lactic acidosis. dan m. 2009).4 Pearson Syndrome Sindrom ini ditandai dengan adanya anemia sideroblastik dengan pansitopenia dan exocrine pancreatic failure. ataxia. Pada pasien yang masih bisa bertahan. beberapa mutasi MT-ND5 (m. short stature. Ptosis sering muncul dan asimetris. MT-VT gene) dan gen yang mengkode protein (misalnya m. endocrinophaties.komplikasi non neurologis seperti cardiomyopathy. dan dysphagia (Tuppen et al. 2009).3243AG pada MT-TL1 gene. gen mt-tRNA yang lain (misalnya m.3271TC). CPEO ditandai dengan paralisis progresif otot mata yang mengarah pada gangguan gerakan bola mata dan ptosis. Mitochondrial disease dengan onset anak-anak akhir atau masa dewasa 2. Gejala klinis dari pasien ini dapat semakin berat dan menjadi penyebab early death. Hampir 80% pasien dengan MELAS memiliki mutasi m.

.8993TG memiliki onset pada anak-anak dengan maternal inherited Leigh Syndrome (MILS) (Tuppen et al. yaitu m.14484TC. dan hearing loss (Tuppen et al. dan gejala neurologis sentral dari epilepsy fokal maupun general. Visual loss ini biasanya terjadi antara sering ditemukan pada pria.5 Myoclonic epilepsy dan ragged red fiers (MERRF) Merupakan penyakit yang bersifat progresif. m. LHON merupakan penyakit organ spesifik dengan target sel ganglion retina pada nervus optikus. 2. biasanya unilateral. dan demensia. terdapat komplikasi neurologis lain termasuk keterlambatan perkembangan. gejala ini muncul secara sub akut atau akut.14484TC. MERRF merupakan gangguan neurodegenerative yang berat. terdapat gejala lain tergantung pada defek genetik yang terjadi. m. Walaupun neuropathy perifer merupakan prinsip dari gejala fenotipnya. 2009). Telah diketahui bahwa pasien dengan mutant load lebih dari 95% m. tidak nyeri. sering dengan pronounced proximal muscle wasting pada distribusi limb. Secara klinis. dan retinitis pigmentosa (NRAP) Kombinasi dari gejala ini telah ditemukan pada beberapa keluarga dan biasanya karena mutasi MT-ATP6 m.8344AG. ataxia. Pada umur 20-40 tahun dan paling penyakit ini terjadi mutasi m.8993TG.3243AG.11778GA. disebabkan oleh poin mutasi pada gen MT-TK.3460GA. Secara klinis. kejang. Myoclonus yang khas juga sering menjadi salah satu gejalanya yang akan semakin bertambah berat menjadi mixed picture of myopathy. dan m. Poin mutasi mtDNA terdeteksi pada beberapa pasien misalnya m. cerebellar ataxia.1178GA. m. 2. optic atrophy. m. dan sering muncul pada anak-anak atau awal masa dewasa diikuti dengan perkembangan yang normal. 2009). 2009). CPEO secara khas disebabkan oleh delesi skala besar yang sporadic atau delesi mtDNA multiple. tetapi dalam 2 bulan akan mengenai mata. neurodegenerative.12316GA. Pada pasien dengan CPEO.bilateral. central visual loss. 2. pyramidal sign.4 Leber hereditary optic neuropathy (LHON) Terdapat 3 mutasi mtDNA LHON primer. Semua mutasi ini dapat muncul sekitar 95% dari kasus LHON.3 Neuropathy. namun myopathy dan fatigue sering muncul pada semua pasien ini (Tuppen et al.

menghambat replikasi DNA mitokondria. atau kombinasi dari mekanisme-mekanisme tersebut. Banyak spesialis mitochondrial disease bahkan menganjurkan pasien untuk melakukan imunisasi agar terlindung dari penyakit menular yang berbahaya bagi kesehatan pasien dengan mitochondrial disease. c. atau lemak b. Menghindari mitochondrial toxin Beberapa medikasi dan toksin lingkungan dapat mengganggu fungsi mitokondria dengan mekanisme yang berbeda. protein. evaluasi komprehensif terhadap nutrisi dan defisiensi yang mungkin terjadi sangat diperlukan. Optimasi jumlah dan kualitas kalori terbukti dapat mengingkatkan derajat kesehatan pasien tersebut.TERAPI MITOCHONDRIAL DISEASE Tujuan terapi mitochondrial disease saat ini yaitu untuk meningkatkan produksi energi dalam bentuk ATP dan mengurangi produksi radikal bebas untuk memperbaiki atau menstabilkan tanda dan gejala dari penyakit. cachexia yang berhubungan dengan penyakit. meningkatkan pembentukan reactive oxygen.. Nutrisi Disfungsi mitokondria sekunder biasa terjadi dengan malnutrisi yang berat. 2009): 1. et al. Walaupun diet tertentu tidak direkomendasikan secara umum. termasuk anoreksia. merusak protein transport pada mitokondria. Mekanisme tersebut antara lain dapat menghambat secara langsung rantai transport electron. Imunisasi Tidak ada bukti ilmiah bahwa imunisasi memperburuk manifestasi mitochondrial disease. Beberapa pasien mungkin menbutuhkan pembatasan karbohidrat. Pada pasien dengan mitochondrial disease dapat ditemukan kebutuhan kalori yang tidak normal. Diet dan gaya hidup a. Evaluasi resting metabolic rate dapat membantu dalam mempertahankan intake kalori ideal yang dibutuhkan pasien. Beberapa terapi yang saat ini digunakan antara lain (Parikh. .

retardasi dan recessive ataxia. dan nephropathy. Beberapa kelainan tersebut. yang mungkin berespon terhadap pemberian CoQ10 eksogen. infantile nephropathy. sehingga tergolong dalam mitochondrial disease yang dapat diobati. termasuk faktor transfer electron. Terapi farmakologis a. termasuk neonatal encephalopathy dengan nephropathy Leigh syndrome. yang memindahkan electron dari beta oksidasi asam lemak. Diet ketogenik Diet ketogenik merupakan diet tinggi lenak yang dapat secara efektif menangani beberapa bentuk refractory epilepsy. lactic acidosis. shuttling electron dari kompleks I atau kompleks II dan beberapa donor electron lainnya. Defek biosintesis CoQ10 menyebabkan mitochondrial disease dengan fenotip yang berbeda. hepatopathy. tetapi diet ini di kontra indikasikan pada pasien dengan gangguan oksidasi asam lemak dan kekurangan pyruvate carboxylase 2. dll. Diet ketogenik adalah penanganan standart untuk kekurangan pyruvate dehydrogenase.d. . Suplementasi CoQ (ubiquinone) CoQ10 disintesis secara endogen pada mitokondria mamalia dan merupakan komponen penting dari rantai transport electron.

pemberian riboflavin dengan dosis sedang sampai tinggi dapat memperbaiki gejala dan menghambat perjalanan penyakit. Phosphocreatine merupakan sumber fosfat berenergy tinggi yang dikeluarkan pada saat metabolism anaerob. seperti otot skeletal dan tulang. c. L-Creatine Creatine bergabung dengan fosfat di mitokondria dan membentuk phosphocreatine. Riboflavin Riboflavin (B2) adalah vitamin B yang larut dalam air. Creatine akan terus digantikan melalui makanan atau sintesis endogen. Riboflavin merupakan building block utama pada kompleks I dan II. lactic acidosis. detoksifikasi urea. d. baik . sedangkan pada pasien dengan mitochondrial encephalomyopathy mengalami kekurangan creatine pada otak. dan menurunkan cedera jaringan karena iskemia pada pasien dengan mitochondrial encephalomyopathy. yang bertindak sebagai precursor flavoprotein. Creatine ditemukan paling banyak pada jaringan dengan kebutuhan energy yang tinggi. seperti oksidasi asam lemak dan siklus Krebs. merupakan gangguan metabolism sejak lahir yang melibatkan beberapa reaksi enzimatis tersebut.b. Pasien dengan mitochondrial myopathy dan mengalami penurunan phosphocreatine pada otot skeletal. L-Arginine Arginine adalah asam amino semi esensial yang berperan dalam pertumbuhan. L-arginine memproduksi nitric oxide. yang disebabkan oleh mutasi gen electron-transport flavoprotein dehydrogenase (EFTDH). and strokelike episodes (MELAS). Penggunaan L-arginine terbukti berguna untuk keadaan stroke metabolic pada pasien dengan MELAS atau mitochondrial disease lainnya. Penelitian telah menunjukkan bahwa pemberian L-arginine (500 mg/kg/dosis) secara IV dapat menurunkan keparahan gejala stroke. Phosphocreatine juga bertindak sebagai buffer intraseluler untuk ATP dan energy shuttle untuk pergerakan fosfat berenergi tinggi dari mitokondria (tempat produksi) menuju sitoplasma (tempat penggunaan). Multiple acyl CoA dehydrogenase deficiency IMADD). meningkatkan dinamika mikrosirkulasi. serta sebagai kofaktor dalam beberapa reaksi enzimatis. dan sintesis creatine.

hati. terutama pada otot. yang ditandai dengan rendahnya folat dalam cairan serebrospinal. Jaringan tertentu. tetapi terdapat postulate yang menyatakan defisiensi tersebut dikarenakan kegagalan pembentukan ATP untuk transport aktif folat melewati sawar darah otak. dan ginjal. Ester ini akan dioksidasi menjadi asetil CoA. dan hati membutuhkan ATP dari hasil fosforilasi oksidatif. f. Carnitine mentransfer asam lemak rantai panjang melewati inner membrane mitokondria sebagai acylcarnitine ester. Defisiensi carnitine primer karena defek sintesis atau transport carnitine bukan merupakan bagian dari mitochondrial disease. Otot skeletal mengandung 90% total carnitine tubuh. seperti otot skeletal.secara IV pada keadaan akut maupun secara oral untuk mengurangi frekuensi kejadian. e. yang akan memasuki siklus krebs dan membentuk ATP melalui fosforilasi oksidatif. Mekanisme defisiensi folat dalam otak pada mitochondrial disease masih belum diketahui secara pasti. jantung. Konsentrasi plasma carnitine diregulasi oleh reabsorbsi aktif pada tubulus proksimal ginjal. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa mitochondrial disease dapat menyebabkan defisiensi folat sekunder pada otak. Suplementasi carnitine pada kelainan mitokondria merupakan penatalaksanaan umum yang ditujukan untuk mengembalikan kadar carnitine dan membuang komponen asil yang bersifat toksik. pasien dengan defek rantai respirasi cenderung mengalami penurunan plasma carnitine dan peningkatan carnitine yang tersesterifikasi. 25% selebihnya disintesis dalam tubuh. Asam folinic Asam folinic adalah hasil reduksi dari asam folat. Makanan merupakan 75% sumber carnitine. Carnitine dapat mencegah deplesi CoA dan membuang kelebihan komponen asil yang cenderung bersifat toksik. . Namun. Hal ini mungkin menunjukkan gangguan β-oksidasi asam lemak. sampai sekarang belum ada metode farmakologis untuk meningkatkan kadar CoA. L-Carnitine L-Carnitine merupakan komponen seluler yang memiliki peran penting dalam proses β-oksidasi asam lemak dan esterifikasi asam lemak bebas yang mungkin diserap oleh CoA.

Kehilangan pendengaran secara spontan berhubungan dengan mutasi A3243 pada MELAS dan delesi mtDNA pada Kearns-Sayre syndrome. puasa seperti dehidrasi. . sebagian besar berkaitan dengan mutasi mtDNA. Implant cochlear terdiri dari komponen eksternal. a. Interventional procedures Pada sebagian besar pasien dengan mitochondrial disease. Vagus nerve stimulation Anak dengan mitochondrial disease sering mengalami kejang yang tidak dapat diatasi dengan obat antiepilepsi. Beberapa individu dengan mitochondrial disease lebih sensitive terhadap anesthesia. stress. terdapat pembatasan intervensi akut untuk mencegah perburukan penyakit dan gejalanya. 5. Assistive devices a. Pembedahan Selama berpuasa sebelum dan sesudah operasi. lama. 4. Mutasi A1555G muncul pada individu yang diperkirakan mengalami penurunan fungsi pendengaran sebagai akibat dari paparan aminoglycoside.3. Transplantasi organ Sebagian besar mitochondrial disease melibatkan beberapa system organ sehingga transplantasi satu organ saja belum dapat mengatasi masalah. yang demam. Terapi dengan vagus nerve stimulation (VNS) telah dilaporkan efektif hanya pada 5 anak dengan disfungsi transport electron. Implant cochlear Kehilangan fungsi pendengaran dapat terjadi pada beberapa jenis mitochondrial disease. pembedahan. RL tidak boleh diberikan. yang meliputi microphone dan speech processor dengan radio frequency transducer. stress dan fisiologis. b. Namun. terdapat beberapa kondisi yang mana transplantasi organ spesifik dapat dilakukan. katabolisme dapat dicegah dengan menggunakan cairan IV yang mengandung dextrose. atau starvasi Selama dekompensasi sistemik yang cepat mungkin terjadi. seperti transplantasi hati (liver) pada pasien dengan defisiensi transport electron.

mobilitas. et al. 2009). Mencegah transmisi mtDNA dan defek gen nDNA pada mitokondria Intervensi prenatal bertujuan untuk mencegah transmisi dari kelainan mitokondria. (ii) efisiensi metabolic yang lebih besar. meliputi (i) donor oosit. Pasien harus memulai olah raga dengan intensitas yang rendah. (iv) mengontrol regulasi dari regulator transkripsi spesifik. dan terapi penggantian oosit yang terpengaruh dengan oosit yang tidak terpengaruh merupakan salah satu cara untuk mencegah transmisi mtDNA. (iv) meningkatkan biogenesis dan jumlah mitokondria. Koene & Smeitink (2009) menyatakan bahwa kebanyakan strategi terapi mitochondrial disease saat ini dilakukan dengan berbasis genetik atau melabolik. sirkulasi perifer dan otot.dan bagian intracranial yang terdiri dari gulungan yang tersambung dengan elektroda pada cochlea di bagian telinga dalam. (iii) mengubah keseimbangan antara mt DNA normal dan mutan. Terapi Tujuan dari terapi ini bukan perubahan pada mitochondrial disease yang dialami. tetapi untuk memaksimalkan kekuatan. Olah raga Intoleransi aktivitas merupakan masalah yang umum terjadi pada pasien dengan mitochondrial disease. (ii) terapi gen. 2009). b. Strategi terapi ini meliputi (i) mencegah transmisi mtDNA dan defek gen nDNA pada mitokondria. Cardiac pacemaker / defibrillator 6. Keadaan ini akan mempengaruhi kualitas hidup pasien. Terapi dan olah raga a. (iii) preimplantasi genetic diagnostic (PGD). Analisis mutasi pada amniocyte atau villi .. (ii) analisis mutasi pada amniocyte atau villi chorionic. (v) manipulasi metabolic. meliputi (i) meningkatkan penggunaan oksigen. (iii) adaptasi jantung. (v) meningkatkan jumlah kompleks enzim pada system OXPHOS (Koene & Smeitink. baru kemudian ditingkatkan sesuai dengan kemampuan atau toleransinya (Parikh. dan fungsi tubuh. b. Defek mtDNA diturunkan melalui garis keturunan ibu. Latihan aerobic dapat meningkatkan toleransi aktivitas. 1.

Pertumbuhan cybrids yang menyimpan galaktosa mutasi dan T8993G dalam rendah medium yang mengandung oligomyocin menyebabkan penurunan jumlah mutasi yang sedikit. Mutasi ini terletak pada domain transmembran yang sama dengan ATPase 6. PGD merupakan teknik yang digunakan untuk mendeteksi kelainan genetic pada embrio (Koene & Smeitink. seperti bupivacaine. diikuti dengan regenerasi otot. Untuk pasien dengan mutasi mtDNA sistemik. Telah diketahui bahwa stem sel otot (satellite cells) dan myoblast mengandung mtDNA mutan pathogen dalam jumlah lebih sedikit dibandingkan dengan sel otot yang telah matur. terdapat penurunan dalam jumlah ATP yang disintesis. pendekatan tersebut mungkin tidak efektif. Pendekatan kedua yang dapat dilakukan yaitu dengan menginduksi kerusakan sel dan selanjutnya proliferasi satellite cells.1 Menurunkan Load of Mutant mtDNA Karena hampir semua kelainan pada mtDNA bersifat resesif. melalui latihan isometric: kedua kondisi ini akan diikuti dengan regenerasi serat otot yang memiliki load of mutation rendah. konsep pergeseran heteroplasmik mungkin masih dapat digunakan jika agen dapat diberikan pada semua sel yang terpengaruh. 2. 2009). Hal ini menunjukkan bahwa jumlah mtDNA mutan dapat diturunkan dengan „memaksa‟ satellite cells untuk berproliferasi. Salah satu cara untuk mencapai hal ini yaitu dengan membatasi nekrosis otot dengan injeksi agen myotoxic. 2003).chorionic dapat dilakukan pada keluarga yang defek genetiknya telah diketahui. Terapi gen Kelainan genetik dapat diatasi dengan penggantian gen secara langsung atau perbaikan gen mutan dengan memaipulasi gen yang mengalami defek sehingga terjadi pergeseran keseimbangan antara mtDNA mutan dan normal (Koene & Smeitink. Sebagai contoh. 2009). Walaupun demikian. terdapat berbagai strategi untuk mengurangi proporsi dari mtDNA mutan. pada pasien dengan mutasi T8993G pada gen ATP6 menyebabkan NARP dan MILS. tetapi signifikan dan bersifat . Tipe pendekatan ini mungkin sangat berguna pada pasien dengan myopathy yang disebabkan mutasi gen protein coding pada mtDNA (Schon & DiMauro. 2.

Penelitian yang dilakukan di California menggunakan “internal” Ndi1p untuk memotong defek pada kompleks I hamster sehingga memungkinkan electron dari NADH memasuki rantai respiratori. Ndi1p dapat menyelamatkan defek pada sel manusia yang disebabkan mutasi pada mtDNA yang mengkode ND4 (Schon & DiMauro. Berdasarkan penelitian-penelitian tersebut. muncul hipotesis bahwa pendekatan serupa dapat digunakan untuk menggagalkan mutasi pada kompleks lain. Transfeksi gen ND1 yang mengkode rotenone-insensitive internal NADHquinone oxidoreductase ke dalam hamster china yang mengalami defisiensi kompleks I menyebabkan ekspresi fungsional dari enzim dan mengkatalis transfer electron dari NADH pada matriks menuju CoQ10 pada IMM. et al kemudian memperluas penelitian ini dengan menunjukkan bahwa ND1 dapat diekspresikan dan berfungsi pada sel manusia. 2.2 Allogenic therapy Merupakan pendekatan genetic yang digunakan untuk menggagalkan blockade transport electron yang disebabkan defesiensi kompleks I OXPHOS pada sel hamster china. Seo. Strategi dasar ini disebut allotropic expression (Gambar 2).3 Isogenic therapy Meskipun belum diketahui cara transfeksi mitokondria asing pada DNA eksogen. tapi fungsinya dilakukan oleh rotenone. seperti kompleks IV atau COX (Schon & DiMauro. . yeast mengoksidasi NADH. 2. 2003). Jika dibandingkan dengan mamalia. 2003).insensitive polypeptide yang terletak pada sitosol dan matriks mitokondria (Schon & DiMauro. 2003). yeast respiratory chain tidak mengandung rotenone-sensitif kompleks I. 2003). dan terjadi peningkatan sintesis ATP pada sel tersebut (Schon & DiMauro.irreversible. Pengetahuan ini mengarah kepada strategi untuk mengurangi load of mutant polypeptide dengan mengambil versi normal dari mtDNA mutan yang mengkode polipeptida dari gen yang telah mengalami „relokalisasi‟ pada nucleus. cara transfeksi mitokondria dengan protein eksogen telah ditemukan.

3. Ekspresi allotropic mtDNA yang mengkode ATP6 pada sel dari pasien dengan NARP/MILS (Schon & DiMauro.Gambar 2. secara teoritik dapat digeser dengan menurunkan jumlah copy mtDNA mutan yang ada. keadaan dimana terdapat mtDNA normal dan mutan pada sebuah sel. Dengan cara ini. Hal ini dapat dilakukan dengan beberapa cara. Zinc finger (ZF) binding protein ZF merupakan molekul besar yang membentuk ikatan berafinitas tinggi dengan spesifik site dari DNA sehingga dapat menghambat . Mengubah keseimbangan antara mt DNA normal dan mutan Heteroplasmi mitokondrial. yaitu: a. kapasitas produksi energy dapat digeser di atas ambang penyakit. 2003).

Resveratol juga mempertahankan lingkungan redox dan menurunkan stress oxidative pada reperfusi injury (Koene & Smeitink. . Masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui potensi dari pendekatan ini (Koene & Smeitink. 2009). sebuah sekuens nukleotida yang spesifik. 2009). 2009). (iv) meningkatkan biogenesis dan jumlah mitokondria. Keadaan ini akan mempengaruhi kualitas hidup pasien. Oligomer PNA ini secara teoritis dapat memblok transkripsi / translasi mtDNA. Mengontrol regulator transkripsi spesifik Sirtuin merupakan salah satu kelas protein yang dapat meregulasi berbagai fungsi seluler. Terdapat tujuh sirtuin pada manusia (SIRT-7). meliputi (i) meningkatkan penggunaan oksigen. sirkulasi perifer dan otot. Mencit yang diberi perlakuan dengan resveratrol menunjukkan peningkatan kadar protein SIRT1 sehingga meng-upregulasi jumlah dan fungsi mitokondria dan meningkatkan fungsi motor. seperti keseimbangan. termasuk mitochondrial disease. Protein ZF dengan sekuens yang beragam dan spesifik dapat digunakan sebagai pendekatan untuk terapi heteroplasti mtDNA disease karena protein ZF akan terkonjugasi menjadi domain nuclease yang secara selektif akan merusak mtDNA mutan. dan metabolisme genome. b. Olah raga Intoleransi aktivitas merupakan masalah yang umum terjadi pada pasien dengan mitochondrial disease. 4. Restriction endonuclease Restriction endonuclease merupakan enzim yang secara selektif dapat memecah dua untai DNA setelah pengenalan dari restriction site. Peningkatan kapasitas aerobic juga terjadi yang ditunjukkan dengan peningkatan running time dan konsumsi oksigen pada serabut otot. (iii) adaptasi jantung. Oligomer peptide nucleic acid (PNA) Oligomer PNA merupakan analog dari asam nukleat. d. Potensi terapeutik dari sirtuin telah diteliti pada berbagai macam penyakit. c. Latihan aerobic dapat meningkatkan toleransi aktivitas.replikasi dan transkripsi dari DNA. (ii) efisiensi metabolic yang lebih besar. (v) meningkatkan jumlah kompleks enzim pada system OXPHOS (Koene & Smeitink. masa hidup.

a. Pencegahan kerusakan oksidatif Secara fisiologis.5. electron keluar dari kompleks I dan III system OXPHOS. . 2009). sel mengandung ROS scavenging machinery yang efisien. yang dapat direduksi oleh SOD menjadi hydrogen peroksida (H2O2) dan selanjutnya menjadi radikal hidroksil (OH) yang sangat aktif. Electron ini mereduksi oksigen menjadi radikal bebas superoxide yang sangat reaktif. Perburukan fungsi mitokondria sekunder ditemukan pada kondisi malnutrisi. kerusakan struktur intraseluler oleh protein dan DNA yang teroksidasi mungkin terjadi. SOD adalah salah satu anti oksidan yang kuat. terdapat pada sel mamalia. Nutrisi Fungsi mitokondria dipengaruhi oleh nutrisi. b. Akan tetapi. Sebagai akibatnya. termasuk enzim seperti SOD. Manipulasi metabolic Manipulasi modifikasi diet metabolic atau dapat didefinisikan sebagai molekul penggunaan kecil untuk terapi menggunakan mengkompensasi reaksi biologis (Koene & Smeitink. seperti pada anorexia nervosa dan kanker stadium akhir. Penelitian yang telah dilakukan menunjukkan perbaikan fungsi mitokondria dengan adanya feeding yang optimal.

S.. Current Treatment Options in Neurology 11: 414-430 Koene.. 2009. 2009. Journal of International medicine 265: 193–209 Schon. http://www. et al. Blakely EL. Medicinal and Genetic Approaches to the Treatment of Mitochondrial Disease. Smeitink.. J. DiMauro. 2009. Mitochondrial medicine: entering the era of treatment. Current Medicinal Chemistry 10: 25232533 Tuppen HAL.. E.elsevier. S. 2003.A. A Modern Approach to the Treatment of Mitochondrial Disease. Taylor RW..com/locate/bbabio .Daftar Pustaka Parikh. Turnbull DM. Mitochondrial DNA Mutations and Human Disease.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful