LTM Infeksi dan Imunologi II Antipiretik Shela Putri Sundawa, 0806324500 ========================================================================================================= Obat antipiretik atau secara lengkapnya disebut

sebagai obat analgesik antipiretik merupakan obat-obat yang heterogen secara kimia. Namun, obat-obat ini memiliki banyak persamaan dalam efek terapi maupun efek samping. Prototip ini adalah aspirin 1 sehingga obat golongan ini sering fisebut obat mirip aspirin (aspirin-like drugs). Efek yang ditimbulkan oleh obat analgesik anti piretik ini berhubungan erat dengan efeknya dalam penghambatan biosintesis prostaglandin (PG). Sintesis Prostaglandin Asam arakidonat, merupakan prekursor eikosanoid, berbentuk asam lemak karbon-20 yang berisi ikatan dobel pada posisi omega-6 sehingga menghasilkan 5,8,11,14-asam eikosatetraenoit. Supaya terbentuk eikosanoid, arakidonat harus dikeluarkan dahulu dari membran fosfolipid oleh fosfolipase tipe A2, yaitu sistolik PLA2, sekretorik PLA2, dan PLA2 kalsium independent. Sebagai tambahan, arakidonat juga dihasilkan dari kombinasi fosfolipase C dan lipase digliserida. Setelah asam arakidonat kelaur, terjadi oksigenasi oleh 4 rute yang berbeda yaitu siklooksigenase (COX), lipoksigenase, P450 epoksigenase, dan isoprostan. Jenis eikosanoid yang dihasilkan tergantung pada spesies, tipe sel, fenotip sel, karakter sel, dan 2 asal prekursor asam lemak tak jenuh yang telah diesterifikasi di membran fosfolipid.

Gambar 1 Sintesis Prostaglandin Sumber: The eicosanoids: prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes, & related compounds: introduction. boushey ha. In: Berthram G, Katzung, ed. Basic and Clinical Pharmocology. 10th ed. McGraw Hill Lange ; 2007 Jika terjadi trauma/luka pada sel sehingga kemudian akan menimbulkan gangguan membran sel, fosfolipid akan menghasilkan 1,2 asam arakidonat dan pada jalur siklooksigenase akan terbentuklah prostaglandin. Mekanisme Kerja Analgesik Antipiretik Golongan obat analgesik antipiretik menghambat enzim siklooksigenase sehingga konversi asam arakidonat menjadi prostanoid terganggu. Setiap obat menghambat siklooksigenase dengan kekuatan dan selektivitas yang berbeda. Enzim siklooksigenase terdapat dalam 2 isoform yaitu COX-1 dan COX-2. Keduanya dikode oleh gen yang berbeda. COX-1 esensial dalam pemeliharaan berbagai fungsi dalam kondisi normal di berbagai jaringan. Di mukosa lambung, COX-1 menghasilkan prostasiklin yang bersifat protektif. Tromboksan A2 yang dihasilkan oleh COX-1 menyebabkan agregasi trombosit, vasokontriksi, dan proliferasi otot polos. Sedangkan COX-2 bersifat sebaliknya, yaitu menghambat agregasi trombosit, vasodilatasi, dan efek antiproliferatif. Penghambat COX-2 dikembangkan dalam mencari penghambat COX untuk pengobatan inflamasi dan nyeri yang kurang menyebabkan toksisitas saluran cerna dan perdarahan. Aspirin meerupakan penghambat COX yang 166 kali menghambat COX-1 daripada COX-2.

Untuk parasetamol, hambatan biosintesis PG hanya terjadi bila lingkungannya rendah kadar peroksid yaitu di hipotalamus. Lokasi inflamasi biasnaya banyak mengandung peroksid yang dihasilkan oleh leukosit. Hal ini menjelaskan mengapa efek anti inflamasi prasetamol praktis tidak ada. Diduga parasetamol menghambat COX-3, suatu varian dari COX-1 yang hanya ada di otak. Aspirin sendiri menghambat dengan mengasetilasi gugus aktif serin 530 dari COX-1. Trombosit sangat rentan terhadap penghambatan enzim karena trombosit tidak mampu mensintesis enzim baru. Dosis tunggal aspirin cukup untuk menghambat siklooksigenase trombosit manusia selama masa hidup trombosit, 8-11 hari. Untuk fungsi pembekuan darah 20% aktivitas siklooksigense mencukupi sehingga pembekuan darah tetap dapat berlangsung. INFLAMASI Respons inflamasi terjadi dalam 3 fase dan diperantarai mekanisme yang berbeda, yaitu 1) fase akut, dengan ciri vasodilatasi lokal dan peningkatan permeabilitas kapiler, 2) reaksi lambat, tahap subakut dengan ciri infiltrasi sel leukosit dan fagosit, dan 3) fase proliferatif kronik, saat degenarasi dan fibrosis terjadi. Pada saat inflamasi terjadi molekul-molekul adesif banyak yang dikeluarkan seperti selektin, ICAM-1, dan lain-lain sehingga terjadi adhesi leukosit dan trombosit dengan endotelium karena inflamasi. Ada dugaan bahwa beberapa obat golongan anti inflamasi non steroid (golongan mirip aspirin) mengganggu adesi dengan menghabat ekspresi atau aktivitas molekul adesi sel tertentu. Mediator kimiawi yang dilepaskan secara lokal antara lain histamin, 5-hidroksitriptamin (5HT), faktor kemotaktik, bradikinin, leukotrien, dan PG. Obat mirip aspirin dapat dikatakan tidak berefek terhadap mediator-mediator kimiawi tersebut kecuali PG. Prostaglandin E2 (PGE2) dan prostasiklin (PGI2) pada percobaan in vitro dapat menimbulkan eritema, vasodilatasi, dan peningkatan aliran darah loal. PG juga dapat meningkatkan efek eksudasi dari histamin dan bradikinin. Leukotrien bersifat sebagai kemotaktik, suatu fungsi yang tidak dimiliki oleh PG. Karena obat mirip aspirin tidak menghambat leukotrien maka dosis tinggi obat ini tidak menyebabkan terjadinya penghambatan migrasi sel. NYERI PG hanya berkaitan dengan kerusakan jaringan atau inflamasi. Keberadaan PG menyebabkan sensitisasi reseptor nyeri terhadap stimulasi mekanik dan kimiawi. Jadi PG menimbulkan keadaan hiperalgesia, dan mediator kimia yang lain seperti bradikinin dan histamin akan merangsang dan menimbulkan nyeri yang nyata. Obat mirip aspirin tidak mempengaruhi hiperalgesia atau nyeri yang ditimbulkan oleh efek langsung PG. Hal ini menunjukkan bahwa obata mirip aspirin menghambat biosintesis bukan memblokade pada reseptor PG. DEMAM Adanya keseimbangan antara produksi panas dan hilangnya panas, mengatur suhu tubuh. Pusat pengaturannya terdapat pada hipotalamus. Terdapat bukti bahwa peningkatan suhu tubuh pada keadaan patologik diawali penglepasan zat pirogen endogen atau sitokin misalnya interleukin-1 (IL-1) yang mecau penglepasan PG yang berlebihan di daerah preoptik hipotalamus. Selain itu, PGE2 terbukti menimbulkan demam setelah diinfuskan ke ventrikel serebral atau disuntikkan ke daerah hipotalamus. Obat mirip aspirin menekan efek zat pirogen endogen dengan menghambat sintesis PG. Demam yang timbul akibat pemberian PG tidak dipengaruhi, demikian pula peningkatan suhu oleh latihan fisik misalnya. Farmakodinamik Terdapat perbedaan aktivitas di antara obat-obat tersebut, misalnya parasetamol bersifat antipiretik dan analgesik tetapi sifat anti inflamasinya lemah sekali. Efek analgesik obat aspirin hanya efektif untuk nyeri intensitas rendah, seperti sakit kepala, atralgia, dan nyeri yang berkaitan dengan inflamasi. Efek analgesik ini jauh lebih lemah daripada efek analgesik opiat, tapi obat ini tidak menimbulkan ketagihan dan efek samping sentral yang merugikan. Nyeri kronis pasca bedah dapat diatasi oleh obat mirip aspirin. Obat mirip aspirin hanya akan menurunkan suhu badan pada keadaan demam. Tidak semua obat mirip aspirin berguna sebagai antipiretik karena bersifat toksik bila digunakan secara rutin atau terlalu lama. Inilah alasna mengapa Fenilbutazon dan antireumatik lainnya tidak dibenarkan digunakan sebagai antipiretik atas alasan tersebut. Obat mirip aspirin hanya meringankan gejala nyeri dan inflamasi yang berkitan dengan penyakitnya secara simtomatik, tidak menghentikan, memperbaiki atau mencegah keruskaan jaringan pada kelainan ini. Efek samping yang paling sering terjadi adalah induksi tukak peptik yang kadang-kadang disertai anemia sekunder akibat perdarahan saluran cerna. Beratnya efek samping ini berbeda antar obat. Iritasi lambung yang terjadi ini memiliku 2 mekanisme yang terjadi, iritasi lokal dan iritasi atau perdarahan lambung yang bersifat sistemik melalui hambatan biosintesis PGE2 dan PGI2. Kedua PG ini banyak ditemukan di mukosa lambung dengan fungsi menghambat sekresi asam lambung dan merangsang sekresi mukus usus halus yang bersifat sitoprotektif. Uji klinik menyimpulkan bahwa gangguan saluran cerna penghambat selektif COX-2 lebih ringan daripada COX-1. Dibandingkan piroksikam dan indometasin, ibuprofen lebih jarang menimbulkan gangguan lambung. Pada beberapa orang dapat terjadi reaksi hipersensitivitas terhadap aspirin dan obat mirip aspirin. Reaksi ini umumnya berupa rinitis vasomotor, edema angioneurotik, urtikaria luas, asma bronkial, hipotensi sampai keadaan presyok dan syok. SALISILAT Asam asetil salisilat atau aspirin merupakan obat analgesik antipiretik dan anti-inflamasi yang luas digunakan dan digolongkan dalam obat bebas. Obat ini digunakan sebagai prototip dan standar untuk menilai obat sejenis.

Aspirin dosis terapi bekerja cepat dan efektif sebagai antipiretik. Namun dosis toksiknya malah akan menimbulkan demam dan hiperhidrosis. Supaya mendapat efek inflamasi yang baik kadarnya di plasma dipertahankan agar 250-300 µg/ml. Kadar ini tercapai dengan dosis aspirin oral 4 gr per hari untuk orang dewasa. Pada pernapasan memiliki efek hiperventilasi dengan meningkatkan konsumsi oksigen dan produksi CO2. Terhadap keseimbangan asam-basa memiliki efek yang masih berhubungan dengan peningkatan CO2 di plasma. Perangsangan ini nantinya akan menyebabkan ekresi bikarbonat melalui ginjal meningkat disertai Na+ dan K+ sehingga pH darah kembali normal. Keadaan ini disebut sebagai alkalosis respiratoar terkompensasi. Pada bayi dan anak keadaan ini sering lambat terdeteksi sehingga baru diperiksa setelah terjadi asidosis metabolik. Pada dosis rendah salisilat menghambat sekresi tubuli dan pada dosis tinggi salisilat menghambat reabsosrpsinya dengan hasil akhir berupa peningkatan ekskresi asam urat. Dengan memberikan NaHCO3 kelarutan asma urat dalam urin meningkat sehingga tidka terbentuk kristal asma urat dalam tubuli ginjal. Aspirin juga menyebabkan perpanjangan masa perdarahan karena penghambatan siklooksigenase trombosit sehingga pembentukan TXA2 terhambat. Salisilat juga dapat menurunkan fungsi ginjal pada pasien dengan hipovolemia atau gagal jantung. Perdarahan lambung berat dapat terjadi pada dosis besar dan pemberian kronik. Indikasi Antipiretik. Dosis untuk dewasa 325-650 mg, diberikan secara oral tiap 3-4 jam. Untuk anak 15-20 mg/kgBB, diberikan tiap 4-6 jam selama seminggu. Penggunaan aspirin dikontraindikasikan sebagai antipiretik pada anak di bawah 12 tahun. Di Inggris aspirin dilarang digunakan pada anak di bawah 16 tahun. Larangan ini berkaitan dengan hubungan antara penggunaan aspirin dan Sindrom Reye. Indikasi lain juga untuk analgesik, demam reamtik akut, artritis reumatoid. Aspirin (asam asetil salisilat) dan natrium salisilat tersedia dalam bentuk tablet 100 mg dan 500 mg. Bentuk salep dna bentuk bubuk dari derivat golongan ini dipakai sebagai obat untuk kulit. PARASETAMOL (PARA-AMINOFENOL) Merupakan metabolit fenasetin dengan efek antipiretik yang sama dan telah digunakan sejak tahun 1893. Efek antipiretik ditimbulkan oleh gugus aminobenzen. Parasetamol dikenal juga dnegan sebutan asetaminofen. Di Indonesia obat ini dijual sebagai obat bebas. Seperti yang dikatakan di awal bahwa parasetamol tidak memiliki efek anti-inflamasi. Efek analgesik parasetamol berupa menghilangkan atau mengurangi nyeri ringan sampai sedang. Efek parasetamol dalam menurunkan suhu diduga karena efeknya di sentral. Parasetamol tidak digunakan sebagai antireumatik karena efek antiinflamasinya yang sangat lemah. Efek iritasi, erosi, perdarahan lambung juga keseimbangan asam basa dan gangguan pernapasan tidak terjadi pada obat ini. Parasetamol diabsorpsi cepat dan sempurna melalui saluran cerna. Konsentrasi tertinggi dalam plasma dicapai dalam waktu ½ jam dan masa paruh plasma antara 1-3 jam. Diekskresi melalui ginjal, sebagian kecil sebgai parasetamol dan sebagian besar dalam bentuk terkonjugasi. Penggunaan parasetamol sebagai analgesik dan antipiretik di Indonesia telah menggantikan salilisat. Karena sifatnya yang hampir tidak mengiritasi lambung, parasetamol sering dikombinasi dengan AINS untuk efek analgesik. Efek samping berupa reaksi alergi terhadap derivat para-aminofenol jarang terjadi. Fenasetin dapat menyebabkan anemia hemolitik pada pemakaian kronik. Eksperiman pada hewan percobaan menunjukkan gangguan ginjal lebih mudah terjadi akibat asetosal daripada fenasetin. Penggunaan semua jenis analgesik dosis besar secara menahun terutama dalam kombinasi berpotensi menyebabkan nefropati analgesik. Parasetamol tersedia sebagai obat tunggal berbentuk tablet 500 mg atau sirup yang mengandung 120 mg/5 ml. Parasetamol juga terdapat sebagai sediaan kombinasi tetap, dalam bentuk tablet maupun cairan. Dosis dewasa 300 mg-1 g per kali, maksimum 4 g per hari. Dosis anak 6-12 tahun: 150-300 mg/kali, maksimum 1,2 g/hari dan untuk anak 1-6 tahun: 60-120 mg/kali, bayi 60 mg/kali maksimum 6 kali sehari. PIRAZOLON DAN DERIVAT Yang termasuk dalam kelompok ini adalah dipiron, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin dan aminopirin. Penggunaan dipiron saat ini hanya sebagai analgesik-antipiretik karena efek anti inflamasinya lemah. Antipirin dan aminopirin tidak digunakan lagi karena toksisitasnya. Sejak tahun 1977, di Indonesia aminopirin tidak lagi diizinkan karena kemungkinan membentuk nitrosamin yang bersifat karsinogenik. Karena keamanan obat ini diragukan, sebaiknya dipiron hanya diberikan jika membutuhkan ijeksi analgesik-antipiretik atau bila pasien tidak tahan analgesik-antipiretik yang lebih aman. Misalnya pada penyakit Hodgkin dan periarteritis nodosa, dipiron dapat menjadi pilihan karena meradakan demam yang sukar diatasi dengan obat lain.dipiron tersedia dalam bentuk tablet 500 mg dan larutan obat suntik yang mengandung 500 mg/ml. Pada penggunaan dipiron jangka panjang harus diperhatikan kemungkinan diskrasia darah. Dipiron juga dapat menimbulkan 1 hemolisis, edema, tremor, mual dan muntah, perdarahan lambung dan anuria. Daftar Pustaka 1. Wilmana PF, Gan S. Analgesik-antipiretik, analgesik anti-inflamasi nonsteroid, dan obat gangguan sendi lainnya. Dalam: Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth. Farmakologi dan Terapi. 2007. Jakarta: Balai Penerbit FKUI. H230-40 2. Boushey HA. The eicosanoids: prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes, & related compounds: introduction. In: Berthram G, Katzung, ed. Basic and Clinical Pharmocology. 10th ed. McGraw Hill Lange ; 2007.p573-97.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful