CURSO: NUTRICION CLINICA

UNIDAD III: TEMAS: Nutrición artificial: Enteral y Parenteral. Interacción e incompatibilidades entre fármacos y nutrimentos.

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TEMA: Interacción e incompatibilidades Fármaco - Nutrientes.

INTERACCION E INCOMPATIBILIDADES ENTRE FARMACO Y NUTRIMENTOS

C

ada vez son más frecuentes los estudios que hacen referencia a las interacciones entre

los medicamentos, así como entre los mismos y los alimentos. Según Stockely, una interacción farmacológica se identifica cuando los efectos de un medicamento se ven significativamente alterados por la presencia de otro fármaco, alimento, bebida o agente químico ambiental. Actualmente, incorporando los conceptos relativos a interacciones entre medicamentos, la interacción alimento-medicamento (IAM) puede ser definida como una alteración de la farmacocinética o la farmacodinamia de un medicamento por la acción del alimento; y la interacción medicamento-alimento (IMA), cuando se produce una modificación en la utilización normal de los nutrientes debida a la administración de fármacos con riesgo de producirse un compromiso del estado nutricional. En las IAM puede producirse un retraso en la aparición de los efectos farmacológicos o una modificación de los mismos, potenciándose, con riesgo de toxicidad, o disminuyendo, con riesgo de ineficacia. Ello se puede traducir en la aparición de efectos inesperados, que aunque no siempre son adversos o negativos sí son relativamente frecuentes. Las IAM que pueden tener significación clínica importante son aquellas que se producen con fármacos de rango terapéutico estrecho, donde los niveles plasmáticos por encima del estado de equilibrio pueden ser tóxicos o por debajo del mismo no se observa ninguna respuesta farmacológica (acenocumarol, digoxina, ciclosporina, aminoglucósidos, hipoglucemiantes orales, etc.), así como con los fármacos que deben mantener una concentración plasmática determinada para ser eficaces, como puede ser el caso de los antibióticos. Los factores de riesgo asociados a la aparición de una posible IAM son muy numerosos; entre ellos se encuentran la polimedicación, diferentes tipos de formulaciones galénicas en los fármacos administrados por vía oral, hábitos alimentarios, ingesta de dietas enriquecidas, ayuno, pérdida de nutrientes en el proceso de preparación, dietas restrictivas, desnutrición y enfermedades crónicas que cursan con la misma, desórdenes alimentarios (bulimia, anorexia), alcoholismo, adicción a drogas, alteración renal y hepática, y estatus socioeconómico. La nutrición enteral (NE) y parenteral (NP) y sus técnicas de administración deben tener una consideración especial. En la actualidad, algunas IAM están bien establecidas, es decir, se conoce con precisión cuáles son los sustratos concretos que interaccionan, el mecanismo de interacción y su efecto, pero sigue existiendo desconocimiento con respecto a otras muchas IAM, para las cuales existen incluso datos contradictorios. Las causas de estas discordancias pueden ser inherentes al individuo (diferencias interindividuales) o al propio estudio o ensayo clínico (número limitado de

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pacientes, diseño metodológico, falta de precisión en la composición de los alimentos, o en los hábitos alimentarios de los sujetos del estudio). Por otra parte, en el diseño de los estudios de bioequivalencia, una de las mayores controversias existentes es la necesidad de considerar las condiciones de ayuno vs. la alimentación normal, y el tiempo entre la administración del medicamento y la ingesta de comida, así como el volumen de líquido después de la administración del fármaco. Identificar y dirigir las posibles IAM es extremadamente importante para el equipo de soporte nutricional. No tratarlas puede producir un efecto negativo en el resultado terapéutico; no reconocerlas puede afectar directamente a los costes de los cuidados de salud, con incremento de la morbilidad y mortalidad. Los agentes inmunosupresores, por ejemplo, conducen a un anormal metabolismo de ciertos macronutrientes y micronutrientes (glucosa, grasa, calcio, vitamina D) y parcialmente contribuyen a un incremento de peso y pérdida de masa ósea después del transplante. 2. Tipos de interacciones Según Mariné et al., las interacciones podrían clasificarse en función de cuál de los sustratos, medicamento, alimento o ambos, ve modificado su comportamiento por la presencia del otro. Así, se pueden considerar dos posibilidades: I. Las IAM se producen cuando los alimentos alteran el comportamiento farmacocinético o farmacodinámico del medicamento y, por tanto, su actividad terapéutica. En este sentido, puede producirse riesgo de toxicidad o de ineficacia terapéutica, según se potencie o disminuya el efecto farmacológico. Pero también puede producirse una respuesta farmacológica distinta a la deseada o un retraso en la aparición de los efectos farmacológicos. 2. Las IMA se producen cuando los medicamentos modifican la absorción y utilización de nutrientes, hecho importante a tener en cuenta en pacientes crónicos y en poblaciones desnutridas. La incidencia de estas interacciones, que puede tener mayor significación clínica, es más elevada en la población anciana debido al gran número de fármacos de su tratamiento y al cambio en sus características metabólicas, así como a su estado nutricional. Otros grupos susceptibles son los niños, tanto más cuanto menor es su edad, debido principalmente a la inmadurez metabólica, y las personas que han cambiado bruscamente sus hábitos alimentarios. Dado que las interacciones entre medicamentos son las más estudiadas, por analogía a las mismas, las IAM también pueden subdividirse en tres tipos: 1. Físico-químicas. 2. Farmacocinéticas. 3. Farmacodinámicas.

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3. Interacciones físico-químicas Se incluyen en este tipo de interacciones aquellas que suponen una inactivación biofarmacéutica ex vivo, e indican que se producen por contacto físico, fuera del organismo, en el sistema de administración o durante el proceso de la composición. El resultado de las mismas es una disminución en la cantidad de medicamento o de alimento que se absorbe, siendo los mecanismos posibles de la interacción: Degradación de un medicamento por un alimento. Puede ser provocada por los aditivos que se utilizan, como conservantes, edulcorantes, emulgentes, antiespumantes, antioxidantes, etc., en los alimentos (taninos, ciclamato, metilpolisiloxano). Reacciones de precipitación o formación de complejos insolubles entre el fármaco y un componente del alimento (tetraciclinas y lácteos; alimentos ricos en fibra, fitatos, y taninos que forman complejos insolubles con Fe y Zn). Degradación de un fármaco por modificación del pH, provocado por el alimento o por bebidas refrescantes no alcohólicas y zumos. Mecanismo redox. Los alimentos ricos en vitamina C, por su carácter reductor, pueden favorecer la absorción del Fe al pasar de Fe trivalente a divalente. 4. Interacciones farmacocinéticas Son las más frecuentes. Los alimentos pueden actuar modificando alguna de las etapas de la farmacocinética del medicamento tras su administración, provocando un cambio en su actividad terapéutica (aumentándola, disminuyéndola, o retrasándola). Afortunadamente, no son siempre graves desde un punto de vista clínico. 4.1. A nivel de la absorción Para que la absorción tenga lugar, es necesario que el principio activo se libere desde la forma farmacéutica. En el caso de las formas farmacéuticas sólidas es necesario que haya primero una disgregación y/o disolución. Esto se realiza fundamentalmente en el estómago mediante la intervención de las secreciones y movimientos gastrointestinales. En el caso de las formas farmacéuticas gastro-rresistentes, la disgregación se realiza en el intestino. En las formas líquidas la liberación del principio activo es más fácil y rápida, pues se mezclan mejor con las secreciones gástricas. La velocidad de disgregación, que depende del pH, motilidad y secreciones gastrointestinales, puede afectarse por la presencia de alimento. Los factores que influyen en la absorción de fármacos son de dos tipos: I. Físico-químicos (inherentes al medicamento):  Hidrosolubilidad. Sólo la fracción disuelta atraviesa la barrera gastrointestinal.  Coeficiente de partición. Indica la liposolubilidad de la forma no ionizada. Sólo la forma liposoluble puede ser absorbida.  Naturaleza química (pKa y grado de ionización). Los fármacos son ácidos o básicos, y pueden estar en forma ionizada o no ionizada, lo que depende del pH del medio y del pKa del medicamento. El grado de ionización es un factor determinante de la absorción, se absorbe sólo la forma no ionizada.  Peso molecular (Pm). La difusión disminuye al aumentar el Pm.

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 Composición de enantiómeros. Varios medicamentos existen como formas racémicas de R y S enantiómeros. Los diferentes enantiómeros pueden tener diferencias en la actividad farmacológica y en la absorción. De hecho, se sabe que en algunos casos la actividad farmacológica reside en un enantiómero, mientras que el otro es el responsable de los efectos adversos.  Tipo de formulación. No se comportan del mismo modo las distintas formas farmacéuticas de un mismo principio activo (suspensiones, soluciones, cápsulas, comprimidos). En el caso de formulaciones sólidas hay que considerar las de liberación rápida vs. las de liberación retardada. Incluso dentro de una formulación de las mismas características (p. ej., marca vs. genérico) puede haber variaciones. Se han encontrado diferencias en el área bajo la curva (AUC) y Cmáx de verapamilo de liberación sostenida en genérico vs. formulación de referencia.  Dosis múltiples vs. dosis única. Numerosos estudios demuestran que las dosis múltiples se ven menos afectadas por las comidas cuando se comparan con las dosis únicas. Sin embargo, la diferencia de comportamiento biofarmacéutico entre ambas es controvertida, no pudiéndose obtener ninguna conclusión en el momento actual. II. Fisiológicos:  Características e integridad de la mucosa gastrointestinal. El grado de absorción del medicamento está directamente relacionado con el área de absorción y con la integridad del tracto gastrointestinal (TGI).  Flujo vascular en el TGI: a mayor flujo, mayor velocidad de absorción.  Motilidad. Dependiendo del medicamento, un aumento en la motilidad gastrointestinal puede aumentar o disminuir su absorción. Si un medicamento es de difícil solubilización en el flujo gastrointestinal, su absorción puede mejorar al aumentar la motilidad del TGI, pues se facilita su disolución, pero en el caso de los medicamentos que se absorben por transporte activo puede disminuirse su absorción por aumento de la motilidad.  Vaciado gástrico. Los medicamentos se absorben fundamentalmente a nivel intestinal, y su velocidad de absorción está relacionada con la velocidad de vaciado gástrico. En ayunas la absorción de los medicamentos es más rápida. 4.1.1. Influencia de los alimentos en la absorción de los medicamentos La presencia de alimentos afecta a la absorción de los fármacos por efectos de dos tipos: físico- químicos y fisiológicos. 4.1.1.1. Por efecto físico-químico  La presencia de alimento en el estómago provoca una modificación del pH del contenido gástrico. El estómago vacío tiene un pH de 1, aumentando entre 2,5 y 3,5 con la presencia de alimento. Además de los problemas que pueden derivarse de la estabilidad de los fármacos a pH ácido, este hecho produce variaciones en el grado de disociación, que afectará a los fármacos que pueden absorberse en el estómago. Para fármacos de carácter ácido, puede disminuir su absorción, pues aumenta la cantidad de forma ionizada. En aquellos fármacos de naturaleza básica débil, su absorción en estómago puede mejorar, pues al aumentar el pH de éste, aumenta la proporción de la forma no ionizada, respecto al ayuno.

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 Dificultad de acceso del fármaco a la superficie de la mucosa GI, al actuar el alimento como barrera.  Formación de complejos o precipitados insolubles con algún componente del alimento (taninos, fibra).  Aumento de la solubilidad de algunos fármacos por algún componente del alimento, como la grasa. 4.1.1.2. Por efecto fisiológico Los alimentos pueden actuar retrasando el vaciado gástrico, aumentando la motilidad intestinal, estimulando las secreciones gastrointestinales y modificando el aclaramiento pre-sistémico de los fármacos a nivel hepático. a) Sobre el vaciado gástrico. Se han descrito tres tipos de receptores situados en el duodeno y en el intestino delgado, que determinan el vaciado gástrico: los que responden a la presión osmótica, los que responden a las moléculas ácidas con pKa < 5 y los que responden a las grasas o sales de los ácidos grasos. Así, las comidas copiosas, calientes, de alta viscosidad y con elevado contenido de proteínas, grasas y/o hidratos de carbono producen un enlentecimiento del vaciado gástrico. Por el contrario, las dietas líquidas, los alimentos fríos o alcalinos y las dietas hipoproteicas estimulan el vaciado gástrico. El retraso en el vaciado gástrico interesa para los medicamentos cuya disolución se favorece por la mayor permanencia en el estómago, especialmente para medicamentos básicos, mecanismo propuesto para la cefpodoxima axetilo y para los que se absorben por transporte activo (Tabla 1).

b) Sobre la motilidad gastrointestinal. La presencia de alimentos incrementa la motilidad gastrointestinal, por lo que origina un aumento en la absorción de los medicamentos por una rápida disolución y por un mayor contacto de las moléculas de los mismos con el epitelio intestinal, pero también puede reducir la absorción, ya que se aumenta la velocidad de tránsito a través del TGI. c) Sobre las secreciones gastrointestinales (ácidas, enzimáticas, biliares). Las secreciones gastrointestinales aumentan con la ingesta de alimentos, y su efecto en la

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absorción va a depender de la naturaleza ácida o básica y lipofílica del medicamento, y de su formulación, ya que se modifican los parámetros farmacocinéticos del mismo. El incremento en la secreción ácida puede acelerar la degradación de medicamentos ácido-lábiles. Las enzimas proteolíticas pueden degradar moléculas peptídicas, mientras que las esterasas intestinales son capaces de hidrolizar formas esterificadas de medicamentos, como en el caso de la cefuroxima axetilo. El alimento rico en grasa estimula especialmente la secreción biliar, lo que favorece la solubilización y absorción de medicamentos como griseofulvina, dicumarol y carbamazepina. Sin embargo, también puede reducir la biodisponibilidad de aquellos medicamentos que forman complejos insolubles con las sales biliares. d) Sobre el transporte activo. La ruptura de las nucleoproteínas de los alimentos durante la digestión produce la liberación de purinas que pueden competir por los sistemas transportadores con aquellos medicamentos que se absorben por el mismo mecanismo de transporte activo. e) Sobre el aclaramiento presistémico. Antes de que el medicamento llegue a la circulación sistémica puede sufrir una metabolización en las células intestinales y en el hígado (aclaramiento presistémico o efecto de primer paso). La ingesta de alimentos produce una disminución del aclaramiento presistémico, ya que aumenta la circulación portal y, por tanto, la velocidad de paso de los medicamentos por los puntos de biotransformación. El aclaramiento presistémico afecta sobre todo a los fármacos que son bases débiles de naturaleza lipofílica (propranolol, metoprolol, amitriptilina y lidocaína), mientras que no se afectarán los medicamentos de carácter ácido. El resultado es un aumento en la biodisponibilidad del medicamento. 4.1.2. Modificación de los parámetros farmacocinéticos a nivel de la absorción La variación en la velocidad de absorción motivada por los alimentos puede afectar a los valores de la concentración plasmática máxima (Cmáx) y al tiempo en que se alcanza la misma (Tmáx), así como a la cantidad total de medicamento disponible en el organismo o biodisponibilidad sistémica, representada por el AUC. Este hecho puede repercutir clínicamente cuando se requiere una respuesta rápida y no se alcanza la concentración mínima eficaz en el tiempo requerido (el T se incrementa), como puede ser el caso de analgésicos o hipnóticos; o bien porque decrece la cantidad C total absorbida, disminuyendo la Cmax y el AUC a medida que disminuye la fracción de dosis absorbida y, por tanto, el efecto del fármaco. Las consecuencias clínicas dependen en última instancia de la relación que exista entre efecto terapéutico y concentración plasmática. En algunas situaciones la presencia de nutrientes en el TGI afecta tanto a la biodisponibilidad en velocidad como en magnitud, lo que se manifiesta en fármacos que se absorben por mecanismos especializados de transporte. Estos fármacos, para absorberse, comparten con los nutrientes y principios inmediatos sistemas enzimáticos de transporte; por ello, cuando se administran simultáneamente existe un proceso de competición que reduce la velocidad y magnitud de la absorción del fármaco.

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Este efecto se ha puesto de manifiesto para algunos fármacos cuya estructura química es similar a la de las sustancias fisiológicas tales como levodopa, baclofeno, cefalosporinas y penicilinas. Singh, en una amplia revisión de los efectos de la alimentación sobre los parámetros farmacocinéticos, señala que el proceso de absorción puede estar retrasado, disminuido, incrementado, acelerado, o bien sin cambios, según se expone en los siguientes apartados. 4.1.2.1. Retraso en la absorción El retraso en la absorción o el descenso del promedio de absorción ocurre como consecuencia del enlentecimiento del vaciado gástrico y/o incremento del pH gástrico producido por la ingestión de la comida. En general, la cantidad absorbida no se ve afectada farmacocinéticamente, esto se manifiesta como un descenso de la C y un aumento del T. De hecho, el enlentecimiento del vaciado gástrico retrasa el comienzo de absorción del medicamento, el cual generalmente se produce en la región proximal del intestino delgado. Este retraso en la absorción supone un retraso en el inicio de la acción terapéutica, que en el caso de las formulaciones de liberación inmediata puede o no tener significación clínica. Pero en el caso de una formulación de liberación sostenida, cuando se administra con alimentos, se produce una prolongación mayor del T máx y un descenso mayor de la C máx, y en este caso sí puede haber repercusión clínica. Así, se ha visto que la administración conjunta de verapamilo de liberación sostenida con alimentos sí afecta a la presión sanguínea y a los hallazgos electrocardiográficos, como es una prolongación del intervalo PR. 4.1.2.2. Disminución de la absorción Los medicamentos cuya absorción sistémica está disminuida por los alimentos son aquellos que son inestables en los fluidos gástricos, los que interaccionan irreversiblemente con los componentes de la dieta, o aquellos que interaccionan de forma reversible pero que se absorben en el intestino delgado proximal. Farmacocinéticamente esta disminución en la absorción va a afectar a la cantidad total de fármaco disponible expresada en función del AUC. Posiblemente los mecanismos para la disminución de la disponibilidad sistémica incluyan descenso de la absorción en el TGI, incremento del metabolismo de primer paso hepático o incremento del aclaramiento sistémico del medicamento. Además, la presencia de ciertas enfermedades, como diabetes mellitus y enfermedad inflamatoria intestinal, puede provocar un descenso de la biodisponibilidad de los medicamentos (en personas diabéticas puede haber un retraso del vaciado gástrico como consecuencia de las neuropatías). Recientes estudios indican que una elevación de la viscosidad del contenido en la parte superior del TGI puede reducir la absorción. Esta elevación de la viscosidad intraluminal puede ser el resultado de la administración de formas en suspensión que contienen agentes inductores de la viscosidad, por la ingestión de alimentos conteniendo polímeros solubles o con la administración de polímeros solubles suplementarios utilizados habitualmente para regularizar los movimientos intestinales o la absorción de glucosa.

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4.1.2.3. Incremento o aceleración de la absorción Los medicamentos con absorción incompleta como consecuencia de su baja solubilidad en los fluidos gastrointestinales incrementan su absorción intestinal cuando son administrados con los alimentos, pues se producen un retraso en el vaciado gástrico e incremento de la secreción de las sales biliares, que pueden aumentar el promedio de disolución. La secreción de las sales biliares tras la ingesta de alimentos causa contracción de la vesícula biliar y, por tanto, la liberación de sales biliares al duodeno; sin embargo, la concentración de sales biliares debería estar por encima de una concentración crítica micelar para influir en el trasporte del medicamento. La interacción micelar entre medicamentos lipofílicos y sales biliares parece ser mucho más débil que entre éstas y medicamentos hidrofílicos. Ejemplos clásicos de medicamentos cuya absorción se ve favorecida por las sales biliares son ciclosporina, halofantrina, griseofulvina y danazol. El gran volumen de fluido gástrico inducido por la ingesta de alimento puede aumentar la solubilidad y disolución de medicamentos. Así, por ejemplo, el incremento en la biodisponibilidad del saquinavir al administrarse con alimentos puede atribuirse a una mayor solubilización del mismo como consecuencia de la elevación del pH gástrico. Otro mecanismo por el cual la absorción del medicamento puede verse incrementada es por la disminución del metabolismo de primer paso hepático por efecto de los alimentos. El mecanismo de esta interacción está basado en la relación entre el flujo sanguíneo hepático y el aclaramiento hepático. Como la extensión del metabolismo de primer paso está directamente relacionada con la proporción de extracción hepática, esto implica que la magnitud de la proporción de extracción au- menta a medida que la eficiencia del metabolismo hepático es mayor. Así, la biodisponibilidad oral de fármacos básicos con alta tasa de extracción hepática aumenta cuando son tomados con alimentos. La absorción de fórmulas de liberación retardada y las de cubierta entérica pueden verse afectada por la administración concomitante de comidas. Las preparaciones de cubierta entérica pueden liberar parcialmente su principio activo en el estómago si son tomadas con el alimento. También los alimentos pueden afectar a la eficacia y seguridad de los medicamentos orales de liberación retarda- da cuya liberación sea sensible al pH. Se recomienda no tomar junto a la comida las formulaciones que requieran pH ácido o de liberación rápida. 4.1.2.4. Sin cambios en la absorción Hay medicamentos cuya farmacocinética es relativamente poco sensible a los cambios fisiológicos del TGI tras la ingestión de alimentos. Algunos ejemplos son grepafloxacino, levofloxacino y trovafloxacino. Cuando esto ocurre y, por tanto, la biodisponibilidad no se ve afectada, el medicamento puede ser administrado con o sin comidas. Esto es importante para algunos pacientes, como los epilépticos o los ancianos, que tienen dificultades de deglución de formas orales sólidas; en estos casos, las cápsulas pueden ser abiertas, y su contenido mezclado con agua, comida o zumo, sin afectarse la respuesta clínica. También es importante en tratamientos crónicos.

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La biodisponibilidad puede diferir marcadamente entre sujetos en estado de ayuno, debido a diferencias interindividuales en la acidez gástrica. Con la alimentación, las diferencias individuales en la biodisponibilidad se correlacionan con cambios en el pH y en el tiempo de vaciamiento gástrico inducido por el alimento. Además, el efecto de la alimentación sobre la biodisponibilidad, el cual puede ser menos variable en algunos casos, es menor en individuos con alta acidez gástrica y mayor en aquéllos con baja acidez gástrica; de hecho, hay una relación inversa entre pH y biodisponibilidad. Por tanto, la co-administración de medicamentos con las comidas puede ser ventajosa cuando éstas reducen la variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas. Otras fuentes de variabilidad intra e interindividual en la biodisponibilidad incluyen las diferencias individuales y culturales en los hábitos alimentarios, el sexo y la edad. 4.1.2.5. Otras consideraciones a nivel de la absorción Sinhg et al. consideran que es necesario tener en cuenta otros factores, ya que pueden afectar a la biodisponibilidad de los medicamentos: a) Momento de las comidas. Es importante considerar el momento de la ingesta del alimento en relación con el tiempo de la administración oral del medicamento, pues puede influir sobre el promedio, y probablemente la cantidad del medicamento disponible de una forma oral. Puede decirse que la toma de un medicamento un poco antes, después o con la comida puede retrasar la cantidad de medicamento disponible en función de la disminución del promedio del vaciado gástrico. Otros factores a tener en cuenta son que los efectos irritantes de la mucosa gástrica de varios medicamentos son minimizados al ser administrados con las comidas, antes o inmediatamente después. b) Contenido en grasa, proteína y fibra de la dieta. La biodisponibilidad de los medicamentos lipofílicos aumenta cuando se administran con una comida de alto contenido graso. Aunque el mecanismo por el cual se facilita la absorción no está totalmente definido, se cree que puede ser producido por un incremento de la secreción de sales biliares, jugo pancreático, enzimas digestivas y hormonas gástricas, lo cual ocurre tras una ingesta de alimentos ricos en grasa c) Cantidad de la comida ingerida. Ésta puede modificar significativamente la biodisponibilidad del medicamento y afectar al tiempo de vaciado gástrico. La absorción de ketoprofeno se ve considerablemente retrasada por una comida copiosa, e inalterada por una comida ligera. d) Adsorbentes. La absorción gastrointestinal (GI) de un medicamento puede verse reducida drásticamente no sólo por la comidas, sino también por los antiácidos. Aparte de la absorción, los cambios del pH gástrico tras la ingesta de antiácidos puede afectar a la fracción, y en algunos casos a la cantidad absorbida de medicamento coadministrado, alterando la proporción entre su forma ionizada y no ionizada. Hay medicamentos de carácter ácido débil que no están ionizados a pH gástrico, pero son débilmente solubles en agua. La elevación del pH gástrico con la administración de

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hidróxido magnésico o bicarbonato sódico incrementa la solubilidad y la absorción de éstos. Ejemplos de ello son ciertos antiinflamatorios no esteroideos o AINE (ibuprofeno), sulfonilureas (tolbutamida, glipizida) y dicumarol. La co-administración de un antiácido puede no tener efecto sobre la biodisponibilidad de fármacos como ondansetrón, pantoprazol o paroxetina, entre otros. e) Bebidas. Los productos lácteos disminuyen la absorción de las tetraciclinas por la formación de un complejo insoluble y pobremente absorbido entre el medicamento y el calcio presente. Otros medicamentos cuya absorción se ve alterada por los productos lácteos son la ciprofloxacina y norfloxacina. Los taninos presentes en el té pueden alterar la absorción del Fe, hecho que a veces reviste importancia en pacientes que beben mucho té y que están con dietas bajas en Fe. Este efecto puede ser contrarrestado consumiendo a la vez un alimento rico en vitamina C (por ejemplo, té con limón). La mezcla de medicamentos con zumos y otros refrescos puede afectar su absorción por disminución del pH. Estudios recientes sugieren que itraconazol, ketoconazol y riboflavina pueden mejorar su absorción al administrarse junto a Coca-Cola (pH = 2,5). Hay otras hipótesis para explicar por qué las bebidas no alcohólicas pueden disminuir el promedio de la absorción de los medicamentos. Entre ellas, el volumen de líquidos ingeridos, el vaciado gástrico (el cual puede estar enlentecido por el ácido fosfórico y el azúcar presente en estos líquidos), las bajas temperaturas a la que se toman las bebidas ® (pueden reducir la fracción de flujo sanguíneo en el intestino), y el gas contenido en las mismas, que podría incrementar la mezcla y la motilidad. Las bebidas alcohólicas reducen la absorción de ácido fólico, vitamina B y magnesio. Sin embargo, a veces la absorción puede estar incrementada por la ingesta de bebidas. Esto puede ser debido a una mayor velocidad de la disolución del medicamento, efecto osmótico o cambios en la superficie del área de la mucosa intestinal a la cual las moléculas del medicamento están expuestas.

4.2. A nivel de la distribución Cuando el fármaco se encuentra en la circulación general, debe distribuirse para llegar a su lugar de acción, y posteriormente ser metabolizado y excretado. Los fármacos circulan por el torrente sanguíneo unidos a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina), pero la fracción libre es la forma activa, siendo la única que puede ser metabolizada y excretada. Las características físico-químicas de los fármacos van a determinar la proporción de unión a las proteínas plasmáticas. Los mecanismos de interacción a este nivel pueden producirse por desplazamiento del fármaco por el nutriente de su unión a proteínas o por déficit de proteínas

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plasmáticas debido a una alimentación inadecuada; en ambos casos se produce un aumento de la cantidad de fármaco libre. Una alimentación con bajo contenido proteico puede modificar la actividad terapéutica de los medicamentos, hecho importante en aquéllos de rango terapéutico estrecho. Por otra parte, la ingesta abundante tanto de grasas como de proteínas puede provocar desplazamientos de fármacos unidos a proteínas plasmáticas mediante mecanismo competitivo por parte de los ácidos grasos o los aminoácidos libres. El resultado de esta interacción es un incremento de su actividad y/o toxicidad, si bien su repercusión clínica es incierta y puede variar considerablemente entre los medicamentos. 4.3. A nivel de metabolismo La mayoría de los fármacos se metabolizan extensivamente en el hígado u otros tejidos antes de su excreción. Este metabolismo se realiza principalmente por dos sistemas enzimáticos. El primero es un sistema de oxidación que cataliza las reacciones de oxidación en el retículo endoplásmico y en el cual el citocromo P-450 actúa como oxidasa terminal (metabolismo de fase I). El segundo es una variedad de enzimas de conjugación, presentes en citosol o retículo endoplásmico, que forman una serie de conjugados (glucurónidos, sulfatos, conjugados de glutatión) y se conoce como metabolismo de fase II. Un fármaco podrá ser metabolizado por una de estas vías o por ambas, dependiendo de sus características físico-químicas. Los procesos enzimáticos responsables de la metabolización de los fármacos dependen de factores individuales intrínsecos, pero también pueden ser modificados por factores extrínsecos, entre los que destaca la alimentación. La composición del alimento va a influir en la interacción con medicamentos a nivel de metabolización, bien por inducción o inhibición de los sistemas enzimáticos implicados, bien por aportar sustratos necesarios para las reacciones de conjugación (Tabla 2). 4.3.1. Composición de macronutrientes Las dietas desequilibradas pueden provocar una modificación de los sistemas enzimáticos responsables de la metabolización de los fármacos. Así, las dietas hipocalóricas producen un aumento del catabolismo proteico en los tejidos para obtener energía, lo cual puede llevar a una disminución de la cantidad y la actividad de las enzimas disponibles para la metabolización de los medicamentos. Asimismo, una alimentación de este tipo reduce la cantidad disponible de sustratos para las reacciones de conjugación. En ambos casos el resultado es una disminución de los procesos de biotransformación que liberará mayor cantidad de fármaco a la circulación general, y por tanto puede producirse una potenciación de los efectos del fármaco, llegando incluso a ser tóxicos. La proporción del componente proteico de la dieta es la que más influencia tiene en el proceso de metabolización de los fármacos. Así, dietas hipoproteicas potencian el efecto de numerosos fármacos; por el contrario, las dietas con alto contenido en proteínas provocan un aumento del metabolismo de los medicamentos, al incrementar la actividad del sistema oxidativo microsomal hepático, disminuyendo con ello la toxicidad de algunos fármacos.

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Los hidratos de carbono tienen poca influencia sobre el metabolismo de los medicamentos. Un consumo elevado de azúcares simples puede estar relacionado con una menor resistencia del organismo frente a los efectos tóxicos secundarios de fármacos en general. Así, la variación en la proporción de hidratos de carbono de la dieta no afecta al metabolismo de los medicamentos. Dietas con alto contenido en proteínas y bajo en hidratos de carbono pueden acelerar el metabolismo hepático, pero éste puede verse enlentecido por el cambio a una dieta con baja cantidad en proteínas y alta en hidratos de carbono. Sin embargo, los efectos derivados del cambio del nivel proteico de la dieta sobre el metabolismo muestran una gran variabilidad interindividual, produciéndose comportamientos diversos para diferentes medicamentos. En relación con los lípidos, además de sus efectos en la absorción de fármacos, pueden interaccionar con los fármacos a nivel de metabolismo. La proporción de ácidos grasos poliinsaturados puede tener importancia en cuanto a la posibilidad de interacción con medicamentos, debido a su acción inductora sobre las oxidasas de función mixta del sistema microsomal hepático. Puesto que los lípidos forman parte de la membrana celular y son esenciales para la normal actividad de los sistemas enzimáticos localizados en las mismas, las dietas deficientes en grasa y ácidos grasos esenciales disminuyen la actividad del sistema de oxidación microsomal hepático (SOMH), también denominado MEOS. 4.3.2. Composición de micronutrientes y otros componentes Algunos componentes de los alimentos como los micronutrientes también pueden alterar la metabolización de fármacos, pues pueden actuar como inhibidores o inductores enzimáticos. Es el caso de las vitaminas y los oligoelementos. Si bien en la alimentación habitual no es un efecto acentuado, sí pueden tener mayor significación clínica cuando se toman como suplementos nutricionales. Otros componentes minoritarios sin valor nutritivo, como pueden ser los aditivos o contaminantes, también pueden afectar al proceso metabólico. 4.3.2.1. Vitaminas Las vitaminas, debido a su condición de cofactores de numerosas reacciones enzimáticas, intervienen en la metabolización de muchos medicamentos. La niacida y riboflavina tienen efecto directo sobre el SOMH. La deficiencia de vitamina A produce disminución de concentraciones hepáticas del citocromo P-450, reduciendo la actividad de SOMH. Asimismo, la deficiencia de vitamina C disminuye el metabolismo de la antipirina, aumentando la vida media de la misma. También la ingesta excesiva de vitaminas puede influir negativamente sobre la acción de los medicamentos. Así, un incremento en la ingesta de piridoxina durante el tratamiento con levodopa puede aumentar su metabolismo y disminuir el efecto terapéutico en pacientes con enfermedad de Parkinson. Por otra parte, un exceso de ácido fólico reduce la efectividad del metotrexato. 4.3.2.2. Oligoelementos Una dieta con bajo contenido en Fe incrementa la actividad del SOMH y disminuye otras funciones degradativas. El papel directo que juega el Fe en el SOMH sugiere que su deficiencia debería disminuir la actividad de este sistema y, sin embargo, se incrementa por razones no

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aparentemente justificadas. Por otra parte, el efecto de la deficiencia de Se en el SOMH es contradictorio; se ha informado de que las deficiencias de Zn, I, Mg y K incrementan la oxidación y aclaramiento del medicamento. 4.3.2.3. Otros componentes Otros aspectos a considerar serían los derivados de la ingesta de crucíferas, que contienen indol, ya que aumenta la oxidación de antipirina y el metabolismo de fenacetina. La carne cocinada a la brasa con carbón genera hidrocarburos aromáticos policíclicos inductores del metabolismo, aumentándose la oxidación de los medicamentos. También la ingesta regular de metilxantinas puede influenciar el metabolismo hepático de los medicamentos, pues son sustancias que sufren un extenso metabolismo hepático. 4.3.2.4. Alcohol Altas ingestas de alcohol reducen el aclaramiento de fenitoína, porque ambos compiten por el mismo SOMH. En bebedores crónicos se produce una inducción de esta enzima, y un periodo de abstinencia conduce a un aumento de la tasa de aclaramiento de fenitoína. 4.3.2.5. Zumo de pomelo (toronja) Se ha observado una interacción entre felodipino y el zumo de pomelo en un estudio de felodipino y etanol que utilizaba este zumo para enmascarar el sabor del etanol. Posteriores estudios han confirmado que el zumo de pomelo aumenta de modo significativo la biodisponibilidad oral de felodipino. A partir de entonces son numerosos los estudios de investigación dirigidos a conocer la composición del zumo de pomelo, los fármacos con los que interacciona, y con mucho interés intentar dilucidar el mecanismo de acción que interviene en esta interacción. Respecto al mecanismo predominante para aumentar la biodisponibilidad de los fármacos por parte del zumo de pomelo, parece que es presumible una inhibición del metabolismo oxidativo de los fármacos en intestino delgado al suprimirse la enzima CYP3A4 en la pared intestinal, si bien recientes estudios apuntan a una inhibición de la glicoproteína P (PgP), presente en las microvellosidades intestinales. Un factor que juega un papel fundamental en esta interacción es la composición del zumo de pomelo. El sistema enzimático del citocromo P-450 (CYP) está compuesto por distintas subfamilias; de ellas, la del CYP3A4 representa el grupo enzimático más abundante, distribuido a nivel hepático (30%) y a nivel de las células epiteliales del intestino delgado (70%), y en ambos lugares es responsable respectivamente del metabolismo sistémico y pre-sistémico del 50% de los fármacos utilizados en el hombre. Por la acción sobre el CYP3A4 del intestino delgado, el zumo de pomelo es capaz de inhibir el metabolismo pre-sistémico de ciertos fármacos, con un aumento en el AUC, sin alterar la t plasmática. Esta acción es rápida y mantenida en el tiempo: a las 4 horas de la ingesta del zumo de pomelo se produce una reducción del 47% en la concentración de CYP3A4 intestinal, y los efectos permanecen a las 24 horas. La glicoproteína P (Pgp) es un transportador de membrana que está presente, entre otros lugares, en los enterocitos. La localización de la Pgp con la enzima CYP3A4 en intestino delgado e hígado sugiere que este transportador también juega un papel

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significativo en la biodisponibilidad oral, distribución y excreción de los fármacos. El zumo de pomelo contiene muchos compuestos que pueden considerarse ingredientes activos. Entre otros, flavonoides (naringina, naringenina, quercetina) y furanocumarinas (bergamotina, 6’,7’dihidroxibergamotina). La composición puede variar en función de la variedad de pomelo, madurez del fruto, condiciones climáticas, origen (Israel, Australia), y del procedimiento de fabricación del zumo. La naringina es el flavonoide más abundante en el zumo de pomelo y es la responsable del sabor amargo, no hallándose en otros zumos de cítricos o frutas. Cuando la naringina es hidrolizada por bacterias entéricas se produce naringenina; este componente in vitro tiene un potente poder inhibidor de distintas subfamilas del CYP (CYP1A2, CYP3A3 y CYP3A4), pero no así in vivo. Ello hace pensar que no es el principal y único agente activo en el zumo de pomelo. La 6’,7’-dihidroxibergamotina es la furanocumarina más abundante en el zumo de pomelo. Se ha sugerido que este último compuesto podría ser el componente con mayor potencial inhibidor. Sin embargo, los resultados de los estudios a este respecto no son concluyentes, ya que este derivado furocumarínico también está presente en el zumo de naranja y no se ha observado ninguna variación en la biodisponibilidad cuando los medicamentos se toman con zumo de naranja. Ello hace pensar que debe de haber otros componentes en el zumo de pomelo que puedan inhibir la actividad de la glicoproteína P. En la Tabla 3 se reflejan los medicamentos que presentan interacciones con el zumo de pomelo.

4.4. A nivel de la excreción La vía renal es la vía mayoritaria de excreción de los medicamentos y de sus metabolitos. Para que un medicamento pueda ser eliminado, éste debe encontrarse en forma ionizada al pH de la orina; si se encuentra en la forma no ionizada, puede ser reabsorbido por difusión pasiva a nivel renal y, por tanto, se prolongaría la excreción del fármaco. Ya que el pH es el principal factor que puede afectar a este proceso, cualquier variación en el pH urinario puede llevar a modificaciones en la excreción. Así, los alimentos, por su carácter acidificante o alcalinizante de la orina, pueden alterar el pH de la orina y con ello la fracción ionizada del medicamento.

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5. Interacciones farmacodinámicas Se producen cuando se afecta la acción del fármaco. El contenido elevado de algunos alimentos en vitamina K puede reducir el efecto anticoagulante del acenocumarol. Los alimentos ricos en tiramina pueden aumentar el efecto presor de ésta, pudiendo dar lugar a la aparición de crisis hipertensivas, al tomarse con medicamentos IMAO, inhibidores de la monoamino oxidasa (tranilcipromina, furazolina, fenelzina, procarbazina, iproniazida). 6. Efecto del estado nutricional sobre los medicamentos 6.1. Desnutrición La desnutrición produce un descenso de la biodisponibilidad de los medicamentos por una reducción en la unión a proteínas, fluctuaciones en su volumen de distribución, alteración del metabolismo hepático y reducción de los conjugados de eliminación y excreción renal de los medicamentos. Los medicamentos son frecuentemente administrados a pacientes desnutridos, incluyendo aquéllos con cáncer, en los cuales existe anorexia significativa y deterioro. La disponibilidad del medicamento está afectada de forma variable por las diferentes formas de desnutrición. En la desnutrición proteico-calórica, los estudios farmacocinéticos de diferentes fármacos muestran que puede verse afectada su absorción, unión a proteínas, metabolismo y excreción. Aunque la cantidad de medicamento oxidado puede permanecer inalterada o ligeramente incrementada en desnutrición moderada, en general está afectada cuando existen edemas o signos de desnutrición. En otras deficiencias como diabetes, este efecto es mucho menos acentuado. En niños con kwashiorkor a quienes se les administran medicamentos que se excretan por vía renal, pero sin unión significativa a proteínas, la vida media de estos fármacos tiende a ser mayor durante el tiempo de hospitalización que durante la recuperación. Este cambio farmacocinético durante la recuperación de la desnutrición puede ser debido a un incremento del flujo renal y de la filtración glomerular. Por el contrario, en cuanto a los medicamentos que se unen fuertemente a proteínas y se excretan a nivel renal, la vida media puede ser menor cuando la hipoalbuminemia es más severa. 6.2. Obesidad Al igual que la desnutrición, la obesidad puede estar asociada a cambios farmacocinéticos de los medicamentos. Aunque la absorción de los fármacos no parece estar alterada en la obesidad, sí se producen alteraciones en la unión a proteínas y distribución; se producen alteraciones de la composición plasmática en -glicoproteínas, ácidos grasos libres (AGL), colesterol y triglicéridos (TG). La elevación de los niveles de AGL puede desplazar a un número importante de sustancias endógenas, incluyendo la unión a proteínas de los medicamentos; así, se desplaza el diazepam de su unión a proteínas, incrementándose, por tanto, sus niveles plasmáticos y la respuesta farmacológica. La obesidad moderada y mórbida

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tiene poco efecto sobre la albúmina y proteínas plasmáticas, permaneciendo inalteradas en la obesidad. Los medicamentos con alta afinidad por el tejido adiposo penetran a través de las barreras lipofílicas y tienen un volumen de distribución incrementado, lo que ocurre para benzodiazepinas, fenitoína, verapamilo y lidocaína. Un ligero incremento en la distribución se ha observado con metilxantinas, aminoglucósidos, vancomicina, ibuprofeno, prednisolona y heparina. No se han encontrado diferencias con digoxina, procainamida, cimetidina, ciclosporina o doxorrubicina. Los aminoglucósidos se distribuyen en el fluido extracelular. La recomendación inicial de gentamicina sugiere una dosis de carga basada en el peso ideal; sin embargo, estudios recientes han demostrado que el volumen de distribución es mayor que en sujetos con normopeso. La distribución de aminoglucósidos en obesos se estima que es el 40% del correspondiente a un individuo con peso ideal. La dosis inicial de aminoglucósidos en pacientes obesos puede determinarse añadiendo el 40% del exceso de peso al peso ideal. Los cambios fisiopatológicos en la obesidad afectan a la capacidad metabolizadora del hígado. El hígado de sujetos obesos es significativamente mayor que el de individuos con peso ideal y tiene una gran infiltración grasa. En la obesidad el aclaramiento oxidativo está ligeramente alterado para la mayoría de los medicamentos (se han evaluado fenitoína, cafeína y alprazolam). Por el contrario, el aclaramiento sistémico de ibuprofeno y prednisolona es significativamente mayor en obesos. Los medicamentos metabolizados por conjugación parecen tener un incremento del aclaramiento en obesos. Por el contrario, en medicamentos metabolizados por acetilación y glucuronización, dicho incremento no se produce. La obesidad incrementa el tamaño del riñón y produce alteraciones funcionales que afectan a la función renal y la eliminación de los fármacos. Así, se incrementa la filtración glomerular según el peso del cuerpo y la superficie corporal. El aclaramiento total del organismo de la mayoría de los medicamentos dependiente de la filtración glomerular está incrementado en obesos con función renal normal. En este caso pueden ser necesarias mayores dosis de fármaco para alcanzar concentraciones séricas adecuadas. En la Tabla 4 se observan los efectos de la desnutrición y obesidad en los parámetros farmacocinéticos.

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7. Identificación de pacientes para prevenir interacciones alimento- medicamento (IAM) En primer lugar, es necesario tener en cuenta los factores que pueden ser motivo de interacciones, como son la politerapia, los hábitos alimenticios inadecuados, los procedimientos de elaboración de las comidas, las dietas restrictivas y/o no controladas, la adicción al alcohol, enfermedades que cursan con desnutrición, insuficiencia renal o hepática, y la situación socioeconómica. El equipo de soporte nutricional, una vez identificados los factores de riesgo, debe realizar un análisis que le permita conocer la ingesta diaria completa de alimentos (sólidos, líquidos, semisólidos) y de agua, así como el número de ingestas diarias y los horarios habituales de la ingesta de alimentos. Por otra parte, es necesario prestar especial atención a cuál es la medicación prescrita además de la automedicación. Es importante identificar medicamentos de elevada potencia y margen terapéutico estrecho. Se debe realizar un análisis de los efectos esperados del tratamiento farmacológico, a fin de identificar ausencia de respuesta o incidencia de reacciones adversas. El análisis de la información traerá como consecuencia la suspensión, disminución o cambio del tratamiento farmacológico y/o nutricional, y/o cambios en los horarios de ingesta y/o administración de los medicamentos. 8. Fármacos y nutrición enteral (NE). Interacciones y forma de administración Actualmente se reconoce que el estado nutricional constituye una parte importante de los cuidados médicos. Este hecho, unido a los avances que se han producido en el campo de la nutrición artificial, hace que tanto en el ámbito intra como ex- trahospitalario, el uso de un soporte nutricional artificial sea muy frecuente. El soporte nutricional, parenteral o enteral, se viene utilizando en situaciones a corto plazo o en patologías que requieren mayor tiempo de tratamiento. En ambos casos, los pacientes con nutrición artificial suelen recibir al mismo tiempo tratamiento farmacológico. Es precisamente a este aspecto al que se debe prestar atención para evitar las posibles y/o potenciales interacciones que puedan producirse entre el medicamento y la nutrición enteral (NE) y nutrición parenteral (NP). Las consecuencias de dichas interacciones suelen acompañarse de pérdida de efectividad del fármaco y, por ello, de fracaso terapéutico. Las interacciones entre fármacos y NE se producen con más frecuencia de lo esperado. Sin embargo, no es frecuente la concienciación del personal sanitario ni del propio paciente sobre este problema, posiblemente por desconocimiento del mismo. Este hecho se ha puesto de manifiesto en numerosas investigaciones. Naysmith et al., en un estudio publicado en 1998, hallaron que la mayoría de las enfermeras que entrevistaron desconocía aspectos como la administración de una formulación de liberación sostenida de teofilina, pocas sabían que la NE debía interrumpirse antes de y tras la administración de fenitoína, y hubo gran variación en el volumen de diluyente usado para la administración de medicamentos a través de una sonda de alimentación. En una encuesta realizada en Estados Unidos, el 74% de las enfermeras de cuidados intensivos que respondieron, utilizaban dos o más técnicas inapropiadas de administración de

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fármacos por sonda y con NE. La demanda actual de implementar la calidad en los cuidados en salud necesita formular estrategias para identificar y prevenir las interacciones entre fármacos y NE. Todos estos hechos hacen pensar en la posibilidad de establecer programas de educación, entre el personal sanitario y los pacientes, para evitar una mala práctica bastante frecuente, y con ello alcanzar el objetivo principal: la eficacia de cada tratamiento. Cuando un paciente necesita una medicación y tiene una sonda de alimentación, se debe considerar una serie de cuestiones antes de su administración: 1. El medicamento ¿es física y químicamente compatible con la NE? 2. ¿Está el fármaco en la forma galénica más adecuada para su administración por sonda de alimentación enteral? 3. ¿Puede alterarse la forma galénica original del fármaco? 4. Si no, ¿puede haber una forma de dosificación diferente o cambiar a otro fármaco? 5. ¿Puede haber factores añadidos que afecten a la absorción del fármaco o de los nutrientes? 6. ¿Dónde está el extremo de la sonda de alimentación? Estas cuestiones hacen ver que hay factores muy variados que intervienen en las interacciones fármaco-nutriente y van a ayudar a buscar soluciones para evitarlas. Una interacción medicamento-nutriente puede definirse como la modificación del efecto farmacológico de un medicamento por la administración concurrente de nutrientes. En el ámbito de la NE, los mecanismos por los que se pueden producir interacciones son variados y, de acuerdo con Rollins, se pueden clasificar del modo siguiente: a) Antes de la administración: • Incompatibilidad física. • Incompatibilidad farmacéutica. b) Durante o después de la administración: • Incompatibilidad fisiológica. • Incompatibilidad farmacocinética. • Incompatibilidad farmacológica. 8.1. Incompatibilidad física Esta denominación hace referencia al cambio físico que se produce cuando las sustancias implicadas (NE y medicamento) se combinan. El cambio es generalmente visible por inspección visual. Clásicos casos de esta interacción son la coagulación, gelificación, floculación, separación de fases, formación de precipitados y cambios en la viscosidad, que conllevan menor velocidad de caída del producto por la sonda, obstrucción de la misma y, en consecuencia, una disminuida absorción de los nutrientes y/o el fármaco o una inactivación de los mismos. El factor que más afecta es el pH. Los jarabes o soluciones que tienen valores de pH extremos (< 4 o > 10) presentan el mayor número de incompatibilidades, así como las formulaciones de fase oleosa. También influye la fracción proteica de la fórmula enteral, y más en su aspecto

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cualitativo que cuantitativo. Así, las fórmulas con proteína entera tienen más riesgo de interaccionar que las fórmulas con proteínas hidrolizadas, aunque tengan alto contenido nitrogenado. No obstante, los estudios publicados se realizan con fórmulas determinadas y marcas registradas de medicamentos que pueden variar en su composición y características. Medidas orientadas a reducir las incompatibilidades físicas, se puede optar por las siguientes: 1. No mezclar medicamentos con la NE. 2. Recurrir a fórmulas con compatibilidad demostrada. 3. Cambiar la medicación: reducción de dosis (dentro de un rango terapéutico), usar una forma de dosificación alternativa (abrir una cápsula puede ser mejor que un jarabe con pH acídico), usar una vía de administración alternativa (rectal, intravenosa, intramuscular), o cambiar a un equivalente terapéutico que sea compatible con la NE (ibuprofeno- naproxeno, loperamidadifenoxilato, etc.). Aunque la incompatibilidad física es sólo un aspecto de la compatibilidad, y no indica que vaya a producirse inactivación de la medicación, o de un componente de la NE, conviene actuar con precaución. 8.2. Incompatibilidad farmacéutica Se refiere a la alteración de una forma de dosificación, de modo que la liberación segura de una dosis apropiada en el lugar adecuado no se produce. Las diferentes formas de dosificación incluyen: tabletas, cápsulas, gránulos, suspensiones, jarabes, elixires, soluciones, supositorios, parches transdérmicos, cremas y ungüentos. Dentro de las formuladas para administración oral, algunas están desarrolladas para un propósito determinado; así, las tabletas con cubierta entérica sirven para evitar el pH ácido del estómago; los comprimidos de administración sublingual contienen cantidades relativamente pequeñas de medicación para ser liberadas debajo de la lengua antes de perder su potencia por posible hidrólisis; los comprimidos de liberación sostenida están diseñados para una liberación progresiva y mantenida del principio activo en periodos prolongados de tiempo. Cualquier manipulación de estas formas farmacéuticas supone la rotura de la formulación galénica; la trituración de un comprimido con cubierta entérica representa una incompatibilidad farmacéutica, ya que la medicación no se va a liberar en el lugar adecuado. Lo mismo sucede con los comprimidos de liberación retardada, ya que su trituración destruye las propiedades de liberación sostenida y puede dar como resultado picos elevados o subterapéuticos, lo cual es particularmente importante en los fármacos con estrecho margen terapéutico (teofilina, litio). Así, formas farmacéuticas que no deben triturase son: • Con cubierta entérica. • De liberación retardada. • De absorción sublingual. • Efervescentes. • Masticables.

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• Citotóxicos (potencial peligro para el manipulador). • Las microcápsulas contenidas en algunas cápsulas de gelatina dura. Una vez abierta la cápsula, el principio activo contenido en microgránulos puede ser añadido a un volumen de 15 ml de agua para su administración por la sonda. No obstante la seguridad del método, conviene constatar que no sucedan fenómenos de oclusión del tubo de alimentación. Para consulta, se dispone en la literatura de distintas tablas que contienen información sobre medicamentos orales que no deben ser triturados. En cualquier caso, la trituración debe hacerse siguiendo un método seguro y efectivo, evitando exposición a la luz para fármacos fotosensibles como nimodipino, o la contaminación de los utensilios de preparación con medicamentos que tengan potencial alergénico (antibióticos). El reenvasado de una forma líquida preparada para administración por sonda nasogástrica (SNG) debe ser el apropiado. Se han descrito casos fatales de administración accidental por vía intravenosa de fenitoína y cloruro potásico preparados para administrar por sonda. Medidas orientadas a reducir las incompatibilidades farmacéuticas: 1. Seleccionar otra forma de dosificación del mismo principio activo: una forma líquida (suspensión, solución, jarabe) o sólida de liberación rápida, en lugar de una forma de liberación retardada. Para convertir una forma de liberación retardada en otra de liberación rápida se puede actuar del modo siguiente: a) Calcular la dosis total diaria para la preparación de liberación retardada. b) Determinar un intervalo adecuado para la forma de liberación rápida (1 o 2 veces la t½ del fármaco). c) Dividir el valor resultante del punto anterior entre 24; así, se obtendrá el número de dosis a administrar en el día. d) La nueva dosis se obtiene dividiendo la dosis total diaria por el número de dosis que se van a dar al día. 2. Considerar si las diferentes formulaciones de una misma forma de dosificación de un fármaco presentan distintas posibilidades de ser trituradas. Así, la eritromicina en comprimidos tiene cuatro diferentes formulaciones: base y estearato no aceptables para triturar, pues son muy lábiles al medio ácido; eritromicina etilsuccinato, más estable al medio ácido, y eritromicina estolato, que es la forma más estable de todas. 3. Seleccionar una vía de administración alternativa. Es el caso de la nitroglicerina en parches en vez de sublingual. 4. Utilizar un equivalente terapéutico como dinitrato de isosorbide en vez de nitroglicerina sublingual. 8.3. Incompatibilidad fisiológica Este tipo de incompatibilidad se produce como consecuencia de una respuesta fisiológica a la medicación y no a un efecto farmacológico de la misma. Se produce una alterada tolerancia a la NE, que se manifiesta con vómitos, náuseas, diarrea, distensión y dolor abdominal. Los factores involucrados en esta incompatibilidad son fundamentalmente los siguientes:

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 Medicamentos que causan irritación GI como el hierro oral o los AINE.  Osmolaridad. La presencia de fluidos hiperosmolares en intestino delgado origina diarrea. Contenido en sorbitol. El sorbitol se absorbe lentamente en el intestino. Siguiendo la administración oral, ayuda a aumentar la presión osmótica en el intestino, atrayendo agua a la luz intestinal, resultando en un efectivo laxante osmótico. La fermentación bacteriana del sorbitol en el intestino grueso también se asocia a un aumento de flatulencia y dolor abdominal (abdominal cramps). La tolerancia individual varía en función de la dosis y de la exposición previa. Cantidades tan pequeñas como 10 gramos pueden ya causar dicha flatulencia y distensión (bloating) abdominal y, si se ingieren cantidades mayores del orden de 20-30 g/día (o menos en niños), se pueden producir calambres en estómago y diarrea. Por ello es muy importante considerar la medicación del paciente, pues puede pasar inadvertido el contenido total en sorbitol y ser superior al tolerado sin efectos adversos. Así, es recomendable que, ante un cuadro de diarrea, se contemplen los medicamentos concomitantes que esté recibiendo el paciente, pues es muy habitual achacar a la fórmula enteral la presencia de diarrea, y ello no siempre es así. 8.4. Incompatibilidad farmacológica Se consideran dos posibilidades: a) Intolerancia a la NE como resultado del mecanismo de acción de una medicación. b) Interferencia con el mecanismo de acción de una medicación por un componente de la fórmula nutricional. Las más habituales involucran a fármacos que actúan sobre la motilidad GI. Así, los medicamentos que incrementan la motilidad GI como metoclopramida, cisaprida y eritromicina pueden disminuir la tolerancia a la NE debido a fenómenos de camping o diarrea. Los fármacos que disminuyen la motilidad GI como los opiáceos y anticolinérgicos (atropina, escopolamina, antiparkinsonianos, antihistamínicos anti-H1, antidepresivos tricíclicos) pueden repercutir en un lento vaciado gástrico, estreñimiento o impacto fecal. Otro caso evidente es el antagonismo de la warfarina y la vitamina K de la NE. Actualmente se ha unificado bastante el contenido en vitamina K de las fórmulas empleadas en NE (Tabla 5), y un cambio de dieta no supondría una gran variación, pero ello no exime de la conveniencia de monitorizar la coagulación ante cualquier posible cambio en el aporte nutricional, ya que el INR puede variar. Cantidades del orden de 50 g de vitamina K pueden causar un cambio en el tiempo de protrombina. Como métodos para evitar estas incompatibilidades se dispone de las siguientes opciones: 1. Usar un equivalente terapéutico y tratamiento para prevenir o tratar el efecto no deseado, como laxantes para tratar el estreñimiento asociado a morfina u otros opiáceos. 2. Evitar el exceso de medicación, pues los efectos farmacológicos suelen ser dosis dependientes.

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8.5. Incompatibilidad farmacocinética Se produce cuando hay una alteración en la absorción, distribución, metabolismo o excreción de un medicamento por una nutrición específica, o la alteración de los parámetros de una nutrición por un fármaco. a. Los parámetros que afectan a la absorción son de diversa índole: - Velocidad de disolución. - Estabilidad química de la medicación o del componente nutricional dependiente de pH, actividad enzimática, interacciones de unión). - “Ambiente absortivo”. Factores que afecten: pH, actividad enzimática, sitios de transporte, proporción lipofílico-hidrofílica y área de superficie absortiva. - Tiempo de tránsito GI. - Lugar de liberación. Importante cuando se requiera un ambiente acídico (itraconazol, ketoconazol). b. Los factores que afectan a la distribución, metabolismo y eliminación: - Modificación de la vía de liberación (shunt porto-cava que altera el flujo sanguíneo). - Competición por los mecanismos de unión a proteínas y transporte por las mismas, o por las vías metabólicas. - La excreción puede estar afectada por el pH urinario. c. Los métodos para evitar la incompatibilidad farmacocinética son: - Los problemas de absorción: no mezclando la medicación con la fórmula enteral. - Cambiando el preparado enteral, ya que diferentes fórmulas pueden interferir de modo distinto, especialmente si hay diferencias en la fuente proteica o el grado de hidrólisis de la misma. - Usar una forma de dosificación alternativa o una sal distinta si la hubiere. - Emplear una forma de administración alternativa 8.6. Interacciones específicas con NE a) Antiácidos. La administración conjunta de antiácidos que contienen hidróxidos de aluminio y magnesio con fórmulas de NE ricas en proteínas puede dar lugar a la formación de complejos que obstruyan la sonda de alimentación. Los antiácidos también pueden fijar el fosfato de la NE, causando hipofosfatemia. b) Carbamazepina. Los resultados de distintos trabajos que ponen de manifiesto una reducción en la biodisponibilidad de carbamazepina con NE son conflictivos, quizá debido a diferencias en la composición de la fórmula empleada. c) Ciprofloxacino. La excelente biodisponibilidad de ciprofloxacino hace frecuente su administración por vía oral y la recomendación de pasar a esta vía, tras una serie de dosis intravenosas y cuando la situación del paciente lo permita. Ello incluye su administración por sonda a pacientes con NE. Pero en este contexto subyace la posible interacción del antibiótico

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con los cationes divalentes presentes en las fórmulas de NE por la formación de quelatos insolubles, lo cual podría disminuir su absorción y, en consecuencia, reducir el AUC. d) Fenitoína. La reducción en la absorción de fenitoína ha sido ampliamente estudiada. Este problema fue señalado por primera vez en 1982 por Bauer en pacientes de neurocirugía. Demostró una reducción del 70-80% en los niveles plasmáticos de fenitoína suspensión administrada concurrentemente con NE continua; por ello, recomendó las medidas que hoy día siguen vigentes. e) Hidralazina. La interacción de hidralazina con NE parece depender más del ritmo de administración que del tipo de dieta. f) Sucralfato. Se han comunicado varios casos de producción de bezoares esofágicos en pacientes que recibían NE sola o asociada a sucralfato. El bezoar esofágico es mucho menos frecuente que el gástrico, pero cuando se forma, se llega a obstruir el esófago y es difícil de retirar. Este hecho puede tener graves consecuencias para el paciente, ya que suele tratarse de pacientes sedados, con ventilación mecánica. El mecanismo de esta interacción puede ser la presencia de las sales de aluminio que precipitan las proteínas del producto, favorecido además por un pH ácido, ya que la mayoría de los pacientes tenían reflujo gastroesofágico y, por tanto, una alteración del pH a este nivel. También puede contribuir a ello una alterada motilidad del esófago. g) Teofilina. La biodisponibilidad de teofilina puede estar alterada por el alimento en general, y estas diferencias en la farmacocinética pueden estar relacionadas con el contenido de proteínas e hidratos de carbono de la dieta. El mecanismo puede radicar cambios en el metabolismo como resultado de los efectos de las proteínas e hidratos de carbono, estimulando o disminuyendo el citocromo P-450. Precisamente ésta puede ser la explicación para la variabilidad observada en la biodisponibilidad de teofilina en la administración conjunta con NE. h) Warfarina. La interacción entre los anticoagulantes orales y la NE está bien documentada. Así, pacientes que estaban recibiendo terapia de anticoagulación con warfarina y comenzaban a recibir NE manifestaban resistencia al tratamiento anticoagulante. La causa que podía explicar dicha resistencia era el contenido en vitamina K de las fórmulas que antagonizaba el efecto de la warfarina. Por este motivo los fabricantes reformularon sus productos disminuyendo el contenido en vitamina K. A pesar de ello, se han seguido comunicando casos de resistencia a warfarina, estimándose que se produce un secuestro de warfarina por la fracción proteica de la fórmula enteral, lo que lleva a una absorción disminuida. Por un mecanismo u otro parece que las necesidades de warfarina están incrementadas en los pacientes que reciben NE, incluida la población pediátrica. Por ello, se recomienda monitorizar estrechamente la terapia anticoagulante, particular- mente cuando se suspende la NE. 8.7. Administración de medicamentos con NE Una vez determinado el medicamento que se ha de administrar a un paciente con NE, se pueden seguir las siguientes pautas:

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1. Recomendaciones generales: a) Los medicamentos no deben añadirse directamente a las formulaciones de NE por: • Falta de información sobre potenciales interacciones que puedan ocurrir. • La posibilidad de contaminación microbiana. • Un aumentado riesgo de bloqueo de la SNG por coagulación de las proteínas y formación de grumos que puedan alterar la estabilidad del fármaco. b) Las formas de administración líquidas son las más adecuadas (facilidad por SNG). Precauciones: • Evitar jarabes con pH < 4 y >10 (aglutinan y obstruyen la sonda). • No superar osmolaridades de 500-600 mOsm/l. Si es mayor, diluir previamente. c) Si se ha de utilizar una forma oral sólida: • Comprobar que pueda triturarse. • Si es una cápsula, que pueda abrirse. d) Hecha esta comprobación, disolver el polvo obtenido en 10-15 ml de agua. e) Detener la NE si es continua unos 15 minutos antes de administrar el fármaco y, si es en bolos, administrar el medicamento en los intervalos horarios. f) Lavar la SNG con 30 ml de agua antes de la administración del medicamento. g) Administrar lentamente el medicamento con una jeringa. h) Cuando se administre más de un medicamento, se debe lavar la jeringa con 5 ml de agua entre cada uno de ellos. Los medicamentos no deben mezclarse nunca en la misma jeringa. i) Tras la administración, lavar de nuevo la SNG con 30 ml de agua. j) Conectar la NE (si es continua). k) La cantidad de agua empleada en el proceso debe ser registrada en la historia, aspecto relevante en pacientes con restricción de fluidos y polimedicados. Puede emplearse agua corriente salvo en el caso de quelación con iones (ciprofloxacino, doxazosín), en que habrá que utilizar agua destilada. 2. Recomendaciones especiales para fármacos con interacción farmacocinética: a) Si la NE se administra en bolos, el medicamento se administrará en los intervalos entre la nutrición. b) Si la NE se administra de forma continua: • Si el paciente tiene acceso venoso y/o el fármaco está disponible en forma inyectable, se cambiará a la forma parenteral. • Si no tiene acceso venoso y/o el fármaco no está disponible en forma inyectable, suspender la NE 1 h antes y 1 h después de administrar el medicamento. c) Si la NE no puede suspenderse, se aumentará la dosis oral en la cantidad esperada que sea pérdida por causa de la interacción (p. ej., fenitoína 300 mg/día se puede cambiar a 500 mg/día en base a un 70-80% de reducción en la absorción con NE). d) Monitorizar niveles del fármaco. Para la administración en concreto de un fármaco por la sonda de NE se pueden consultar diferentes guías prácticas. En la Tabla 6 se resumen las interacciones de los medicamentos con la NE.

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9.0 Interacciones de los medicamentos con la nutrición parenteral (NP) 9.1. Interacciones farmacocinéticas con la NP En el ámbito de la NP, las interacciones medicamentosas se desarrollan en los procesos de distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos, afectando a los parámetros de aclaramiento y del volumen de distribución y, con ello, a las concentraciones plasmáticas y al AUC de las concentraciones plasmáticas-tiempo. Se producirá una interacción farmacocinética cuando la NP afecte, en mayor o menor grado, al proceso de distribución de los fármacos (equilibrio de distribución y aclaramiento plasmático), al metabolismo y a la excreción de los mismos.

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Los nutrientes empleados para la elaboración de la nutrición pueden afectar a estos procesos, aunque los estudios realizados y los datos aportados son muy limitados. A • Distribución. Un ejemplo de este tipo de interacciones es el que tiene lugar con la levodopa, en el que una ingesta elevada de proteínas puede reducir de forma significativa la respuesta a la misma. Se acepta que un aporte de más 0,8 mg/kg/día de proteínas puede afectar a la respuesta farmacodinámica de levodopa sin afectar a sus concentraciones plasmáticas, principalmente por la interacción que se produce a nivel de los transportadores de membrana a nivel de la barrera hematoencefálica entre la levodopa y los aminoácidos neutros de cadena larga (leucina, fenilalanina e isoleucina) procedentes de la degradación de las proteínas de la nutrición. Otro caso interesante de este tipo de interacciones es el que ocurre con el antineoplásico melfalán, que también utiliza el mismo tipo de transportadores a nivel de barrera hematoencefálica que los aminoácidos neutros de cadena larga. Esto hace que las nutriciones con escaso contenido en proteínas reduzcan los niveles plasmáticos de aminoácidos de cadena larga y, con ello, incrementen las concentraciones del fármaco que llegan al SNC. Las interacciones que se producen a nivel de la unión a proteínas plasmáticas van a producir un aumento en el plasma de la fracción de fármaco libre. El aporte de los lípidos en la NP produce un elevado aumento de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres, de tal forma que puede aumentar la relación ácidos grasos libres/albúmina. Cuando esta relación supera el valor de 2, existe un desplazamiento de las uniones a proteínas plasmáticas de una gran variedad de fármacos. El incremento de la fracción libre origina un aumento del volumen de distribución aparente en estado estacionario, así como del aclaramiento plasmático del fármaco. Ambos efectos provocan una reducción de la semivida de eliminación del fármaco y de las concentraciones plasmáticas. Sin embargo, este efecto sólo es significativo cuando los fármacos presentan un elevado porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas (> 90%). El ácido valproico, ácido salicílico, clofibrato y fenitoína, entre otros, son ejemplos de fármacos que pueden verse desplazados de su unión a las proteínas plasmáticas. La desnutrición se asocia a cambios en el volumen de distribución de muchos fármacos, viéndose afectadas las dosis de carga y de mantenimiento y el intervalo de administración de los medicamentos. La NP también puede producir disfunción hepática y biliar y, por ello, disminuir la síntesis de albúmina y su concentración plasmática. La modificación en la concentración plasmática de albúmina también es la responsable de la disminución de la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas. En el caso de la desnutrición leve o moderada, la concentración de la albúmina se encuentra reducida y la fracción libre de los fármacos en sangre puede incrementarse de forma significativa, ya que es la proteína a la cual se une la mayoría de los fármacos ácidos débiles (p. ej., el midazolam se une a las proteínas plasmáticas en un 97% y el volumen de distribución aumenta con la hipoalbuminemia en pacientes críticos). Un factor que puede influir en la distribución de los fármacos en pacientes desnutridos es la administración de NP. Así, en pacientes con depleción nutritiva, la administración de NP puede

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ser una causa adicional de expansión del agua extracelular (aumentada ya en pacientes con desnutrición), y la glucosa presente en la misma produce el mismo resultado debido al efecto sinérgico de la glucosa con el sodio. Los antibióticos aminoglucósidos poseen un volumen similar al plasmático, y los pacientes con desnutrición pueden presentar un volumen de distribución significativamente elevado de los mismos. Pacientes críticos, con cáncer o con sida, frecuentemente desnutridos, tienen un volumen de distribución mayor que sujetos normales. En diversos estudios realizados en pacientes críticos que reciben NP se ha demostrado un incremento de volumen de distribución para la gentamicina y para la amikacina en comparación con aquellos que recibían fluidoterapia. Sin embargo, no se establece claramente si ello se debe a la administración de NP o al estado de desnutrición. B • Metabolismo. Los factores que afectan significativamente al metabolismo de los fármacos son la alteración del flujo sanguíneo hepático y la modificación de la capacidad metabólica intrínseca por inducción o inhibición, así como la alteración del grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas. Sin embargo, no se ha establecido muy bien la relevancia clínica de los efectos de la nutrición sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de los medicamentos. Las nutriciones con alto aporte de proteínas se han asociado a un aumento en el metabolismo oxidativo, mientras que un alto aporte de hidratos de carbono lo disminuye. El cambio en la composición de la nutrición parenteral de glucosa a aminoácidos produce, en poco tiempo, un incremento significativo en el aclaramiento metabólico de antipirina (fármaco utilizado para el diseño del modelo de oxidación metabólica), pero no altera el aclaramiento metabólico de paracetamol (fármaco utilizado para el diseño del modelo de conjugación). Los hidratos de carbono puede que inhiban la actividad enzimática del sistema del citocromo P450, ya que se produce una reducción en el aclaramiento de antipirina en pacientes que reciben mayor aporte de glucosa en comparación con aquéllos con aporte de lípidos. En el estudio de Burgess (1989), realizado en 26 enfermos post-operados de cirugía mayor, se administró NP durante 7 días (subdividiéndose en tres tipos de NP, aportando la misma cantidad de nitrógeno pero diferente cantidad de glucosa y lípidos) vs. fluidoterapia convencional, y se comprobó una diferencia significativa en el aclaramiento de antipirina, siendo menor en los grupos con mayor cantidad de hidratos de carbono que en los controles. La NP con el 100% de hidratos de carbono origina una mayor síntesis de lípidos en el hígado que los regímenes mixtos con hidratos de carbono-lípidos. C • Eliminación. Las proteínas y el aporte de aminoácidos de NP pueden incrementar el flujo plasmático renal y la velocidad de filtración glomerular, pero no así los lípidos y los hidratos de carbono. Se ha demostrado en pacientes con NP de larga duración (comparando el aporte de 150 g de proteínas frente a otros que no lo recibían, o bien comparando el aporte de aminoácidos vs. suero salino) que se producía un incremento de la velocidad de filtración y del aclaramiento de creatinina. Probablemente el mecanismo implicado se deba a la liberación de glucagón desde el páncreas tras el aporte de aminoácidos y sus efectos renales indirectos debido a la estimulación del metabolismo hepático vía citocromo P-450. Una restricción calórico-proteica provoca una reducción del aclaramiento renal tanto de los ácidos débiles (tipo

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ácido úrico) como de las bases débiles (tipo procainamida), posiblemente como consecuencia del incremento del transportador de este tipo de sustancias. 10. Formación de precipitados de calcio en la NP Los precipitados sólidos pueden desarrollarse cuando una combinación de sales incompatibles se añade a la NP, formándose un precipitado insoluble. Las sales de calcio son muy reactivas y rápidamente forman productos insolubles con una gran variedad de aditivos. El fosfato cálcico tribásico (Ca3PO) es el compuesto más peligroso que se puede formar, ya que se han documentado casos de distrés respiratorio y muerte por embolismo. Las cantidades de calcio y fosfato a añadir en la mezcla son críticas. Los factores que favorecen la solubilidad del calcio con las sales inorgánicas de fosfato son: pH (< 5), relación calcio/ magnesio, composición y concentración de los aminoácidos (> 2,5%), orden de adición, y concentraciones de calcio y fosfato, la sal de calcio, temperatura y tiempo. El National Advisory Group on Standards and Prac- tice Guidelines for Parenteral Nutrition, en sus normas de práctica segura de las formulaciones de NP, indica que esto puede ser evitado por una serie de medidas, entre otras: 1. Utilizar el gluconato cálcico como forma preferida de sal de calcio. En forma de cloruro cálcico es mucho más reactivo. 2. El orden de adición de los componentes es extremadamente importante para evitar la formación del precipitado insoluble, que puede, en otro caso, ser soluble si se añade en la secuencia correcta. El fosfato debe añadirse primero, y el calcio casi al final, cuando el volumen de la NP está llegando al máximo. Otro riesgo de formación de precipitados sólidos incluye el uso de sales de bicarbonato como alcalinizante. Éste reacciona con el calcio y se forma un precipitado insoluble de carbonato cálcico. Por ello, si se precisan sales alcalinizantes, se deberá utilizar acetato sódico o potásico (1 mEq de bi-carbonato tiene el mismo poder alcalinizante que 1 mEq de acetato). Se sugiere que el ácido ascórbico añadido en cantidades suprafisiológicas (por encima de 2 g/día) a la NP podría actuar como antioxidante. Sin embargo, debido a su inestabilidad, rápidamente se degrada a ácido oxálico, el cual es altamente reactivo con el calcio, forman- do un producto insoluble de oxalato cálcico. Bibliografía
1. Casabó VG, Ordovás JP, Jiménez NV. Interacciones medicamento-nutriente en nutrición parenteral. En: Jiménez Torres NV. Mezclas intravenosas y nutrición artificial, 4ª ed. Convaseer CEE. Valencia, 1999: 680-99. 2. Mariné A, Vidal MC, Codony R. Interacciones entre fármacos y alimentos. En: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Nutrición y dietética. Aspectos sanitarios. Gráficas Gispert. La Bisbal, Gerona, 1991: 903-57.

Enlaces web 1. www.ascp.com 2. www.bapen.org 3. www.victusinc.com

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