Fiziologie

UNIVERSITATEA DIN ORADEA FACULTATEA DE MEDICIN I FARMACIE cc CENTRUL DE CERCETRI N MEDICINA DE NALTA PERFORMAN
FIZIOLOGIE
NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE
CISMA-PRUTEANU PETRIOR MATEI DANIELA ZAHA DANA NEGREAN RODICA POP ALINA
ORADEA 2010
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE
UNIVERSITATEA DIN ORADEA FACULTATEA DE MEDICIN I FARMACIE CENTRUL DE CERCETRI N MEDICINA DE NALTA PERFORMAN
FIZIOLOGIE
NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE
CISMA-PRUTEANU PETRIOR- coord. MATEI DANIELA ZAHA DANA NEGREAN RODICA POP ALINA
ORADEA 2010 2
CUPRINS
1.ORGANIZAREA MORFOFUNCIONAL A MATERIEI VII (Conf. Univ. dr. Cisma- Pruteanu Petrior).......5 1.1. STRUCTUR FUNCIE.....5 1.2. FIZIOLOGIA MEMBRANEI CELULARE (PLASMALEMA)......12 1.3.MEMBRANA CELULAR I INFORMAIA BIOLOGIC.....15 1.4. PROPRIETILE FUNDAMENTALE ALE MATERIEI VII...26 1.5. CONDUCTIBILITATEA......31 1.6. FIZIOLOGIA FIBREI MUSCULARE.....38 2. FIZIOLOGIA MEDIULUI INTERN (dr. Daniela Matei) ..50 2.1. APA N ORGANISMUL UMAN .....50 2.2. SNGELE .....54 2. 3. FIZIOLOGIA HEMATIEI ...61 2.4. FIZIOLOGIA LEUCOCITELOR. GRANULOCITELE ...75 2.5. FIZIOLOGIA LIMFOCITELOR.......81 2.6. FIZIOLOGIA TROMBOCITELOR ....87 3.FIZIOLOGIA APARATULUI CARDIOVASCULAR (Conf. Univ. dr. Cisma- Pruteanu Petrior)....96 3.1.FIZIOLOGIA INIMII.........................................................................................................96 3.2. FIZIOLOGIA CIRCULAIEI N VASELE SANGUINE.. ..........................................102 3.3.STRUCTURA FUNCIONAL A ARTERELOR. ASPECTE DE HISTOFIZIOLOGIEI BIOCHIMIE VASCULAR ARTERIAL ......... ...105 3.4.ELEMENTE DE HEMODINAMIC: MRIMI FIZICE. UNITI DE MSUR. LEGEA LUI POISEUILLE. DEFINIREA PRESIUNII ARTERIALE. TENSIUNE SAU PRESIUNE ARTERIAL ?...................................................................................................112 3.5.FACTORII CARE DETERMIN I NTREIN PRESIUNEA ARTERIAL NORMAL.....114 4.FIZIOLOGIA APARATULUI RENAL(dr. Dana Carmen Zaha)....................................161 4.1 Mecanismul formrii urinii primare..................161 4.2 Filtrarea glomerular i filtratul glomerular .............162 4.3 Funciile tubulare..........................165 4.4 Miciunea...................................170 5.FIZIOLOGIA RESPIRAIEI (dr. Dana Carmen Zaha)...................................................172 5.1 Rolul cilor aeriene superioare..172 5.2 Ventilaia pulmonar.................173 3
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE 5.3 Difuziunea gazelor respiratorii.............175 5.4 Transportul O2. Curba de disociere a O2Hb ...........178 5. 5 Transportul CO2..........180 5.6 Reglarea respiraiei............182 5.7 Reflexe declanate de iritarea cilor aeriene.....................................................................184 5.8 Tulburri ale transportului sanguin de gaze.....................................................................185 5.9.Respiraii patologice..........................................................................................................185 6.FIZIOLOGIA APARATULUI DIGESTIV (dr. Rodica Negrean)....................................186 6 .1.NOIUNI DE ANATOMIE FUNCIONAL A APARATULUI DIGESTIV..186 6 .2. MOTILITATEA TUBULUI DIGESTIV.....190 6 .3. FUNCIA SECRETORIE A APARATULUI DIGESTIV........................................197 6.4. FUNCIA DE DIGESTIE I ABSORBIE...............................................................212 7.FIZIOLOGIA SISTEMULUI ENDOCRIN(dr.Alina Pop) 7.1.GENERALITI............................................................................................................ 217 7.2.DEFINIIA I CLASIFICAREA HORMONILOR.......................................................219 7.3.MECANISMELE DE ACIUNE A HORMONILOR....................................................221 7.4.GLANDA HIPOFIZ......................................................................................................222 7.5. GLANDA TIROID.......................................................................................................226 7.6.HORMONII CORTICOSUPRARENALEI......................................................................230 7.7.DIABETUL ZAHARAT I EFECTELE INSULINEI.....................................................233 7.8.METABOLISMUL FOSFO-CALCIC, HORMONUL PARATIROIDIAN, CALCITONINA, VITAMINA D ..........................................................................................236 8. FIZIOLOGIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL (Conf. Univ. dr. Cisma- Pruteanu Petrior). 242 8.1. NEURONUL...................................................................................................................244 8.2.CELULELE GLIALE...248 8.3.FUNCIILE NEURONULUI...248 8.4.REFLEXUL..249 8.5.SINAPSA..251 8.6.STIMULI I PERCEPII ....255 8.7.FUNCIILE GANGLIONILOR BAZALI...260 8.8.ROLUL CEREBELULUI.....260 8.9.HIPOTALAMUSUL I SISTEMUL LIMBIC.261 8.10.ORGANIZAREA CORTICAL....262 8.11.RITMUL VEGHE-SOMN. RITMUL CIRCADIAN.263 8.12.CONTIENA. LIMBAJUL. MEMORIA.264
Bibliografie...........................................................................................................266
1. ORGANIZAREA MORFOFUNCIONAL A MATERIEI VII

Motto : Unul din principiile fundamentale ale vieii este organizarea . (A. Szent - Gyorgyi).
1.1. STRUCTUR FUNCIE

ntre structur i funcie relaia este indisolubil i interdependent. Dac structura nseamn mod de organizare a celulelor, esuturilor, organelor i apoi a organismului, funcia presupune modalitile de realizare a activitii diferitelor structuri; structura asigur suportul material al funciei, iar funcia, manifestarea structurii. n acelai timp ns putem considera structura vie ca un rezultat funcional, pentru ca ea exist numai n condiiile atributului funcional esenial, care este metabolismul, iar viaa "funcia vie" nu exist dect n msura n care structura o menine. Ca urmare i firesc, fiecrei structuri vii i corespunde o anumit funcie, iar schimbarea structurii induce modificarea funciei, dar i modificri funcionale determin remanieri structurale adecvate. Structura vie reprezint acel nivel de organizare a materiei n care proteinele dein rolul principal i acel mod de existen (o micare proprie- micare biologic), viaa, supus permanent i constant unei tendine ctre o uniformizare termodinamic, creia i se opun procesele specific vitale. Pentru a menine starea i individualitatea organismului fa de forele ambiante, care tind s-o uniformizeze cu mediul vecin n care exist, viaa necesit un continuu consum de energie. Prin urmare procesele energogenetice realizate pe seama substanelor i energiei din mediu stau la baza conservrii i multiplicrii (refacerii) structurii pe calea organizrii i autoreglrii funciilor, realiznd tendina general de micorare a entropiei.
1.1.1. Definirea vieii. Sisteme vii

Cel puin pentru formele primitive ,VIAA se poate define prin proprietile: metabolism- transformarea substanelor exogene n molecule ale organismului viu. cretere- nglobarea de molecule specifice, cu creterea greutii i volumului.
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE diviziunea- organismului printe n organisme descendente, cnd greutatea (volumul) depete un prag ereditate/variabilitate- transmiterea aproape exact a caracterelor printelui ctre descendeni i care asigur baza capacitii de adaptare la mediu. Organismele primitive pot fi considerate ca automate, autoreproductoare. Cel mai simplu exemplu l constituie celula procariot, bacteriile. Virusurile sunt considerate gene sau grupe de gene autonomizate, care se replic independent ntr-o celula vie, folosindu-se de metabolismul i aparatul enzimatic al acesteia i nu au metabolism propriu. Prionii, ageni cauzali ai unor boli neurode-generative, sunt proteine din sistemul nervos central, dar cu o conformaie fiziologic activ nu dintre cele mai stabile i care au proprieti autocatalitice pentru transformarea conformaiei active ntr-una stabil. Din aceste motive, virusurile i prionii nu se ncadreaz n definiia de mai sus pentru materia vie. Celulele eucariote sunt automate, autoreproductoare, pri componente ale organismului pluricelular, mai mari i complexe (V=10-9cm3, diametrul=105A) dect procariotele i se supun mecanismelor de reglaj, care limiteaz chiar propria capacitate de diviziune. Caracteristic materiei vii (sisteme vii) menionm faptul c procesele sunt subordonate funciilor specifice ale organismului viu (celulei). n acest sens , n celul, majoritatea reaciilor au loc la aproximativ 300K (37oC) i pH=7, fiind extrem de lente, prin enzime- catalizatori specifici, avnd loc cu vitez observabil numai reaciile utile funcionrii celulei. n general, reaciile chimice i procesele de difuzie i transport sunt controlate de legile termodinamicii i ale cineticii chimice. Sunt posibile numai procesele care tind spre starea de echilibru termodinamic (adic scderea entalpiei libere Gibbs delta G<0). La echilibru exist un minimum local al G-sistem (entalpie liber Gibbs). Fenomenele din sistemele vii au loc n anumite intervale de timp timpul biologic . Dac durata ajungerii la echilibru al unui proces, timpul de relaxare (-), este foarte lung (-)>>t biol, practic procesul nu are loc, ci au loc alte procese mai rapide, care duc la un minimum (local) diferit, cu G-sistem mai puin sczut. Procesele suficient de rapide sunt controlate termodinamic, cele relativ lente sunt controlate cinetic. Sistemele vii sunt extrem de complexe. Lanul de procese se poate ramifica. Produii unui proces pot accelera (feed-back pozitiv) sau inhiba (feed-back negativ) un proces anterior de pe acelai lan sau de pe un lan diferit. Pot interveni procese (cascade) de amplificare; de exemplu transcripia unei gene cu formarea unui numr mare de molecule de mARN, n cursul ciclului celular. Reaciile chimice sunt n foarte multe cazuri catalizate de enzime. Enzimele prezint un nalt grad de specificitate: o anumit enzim catalizeaz un anumit tip de reacii ale unui anumit tip de molecul (sau ale unei clase de molecule cu o anumit constelaie de atomi) nu i a altor molecule (clase de molecule) existente n celul. Specificitatea se extinde i la alte procese, de exemplu: o enzim poate fi reglat (activat sau inhibat) de o anumit molecul care exist n celul. Aceste interaciuni ntre procese i lanuri de procese duc la fenomenele caracteristice ale reglajului celular. Unele fenomene pot fi reproduse i n sisteme fizico-chimice, mult mai simple. Este vorba despre starea staionar - sistem deschis, n care au loc schimburi nete (macroscopice) de substane cu exteriorul i se consum energie, dar concentraiile componentelor sistemului rnm constante n timp sau reacii oscilante, cnd concentraiile unor componente din sistem oscileaz (sufer schimbri n timp). Procesele de difuzie pot duce i la modificri periodice n spaiu ale acestor concentraii. 6
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Celula prezint un sistem heterogen i multicompartimental, crend posibiliti suplimentare de apariie a unor fenomene calitativ noi n raport cu sisteme mai simple, modele in vitro. O caracteristic important a reglajului n celula vie este aa-numita dogm central a biologiei moleculare : DNA Replicare activ Transcripie mRNA Translaie Proteine (Enzime) Reacii chimice Transport
Transcripia unei gene i translaia unui mARN sunt procese (cascade) de amplificare. Se adaug i o a treia cascad de amplificare, anume reaciile chimice i procesele de transport activ, catalizate de moleculele de enzim rezultate din primele dou cascade i intervenia a o serie de feedback-uri. Sunt implicate baterii de enzime, reglaj prin proteine i micromolecule care sufer i procese de degradare i ele, catalizate enzimatic. De mare ajutor n nelegerea global a acestor procese l constituie principiul evolutiv: procesele i sistemele de reglaj dintr-un ansamblu biologic rezult n creterea gradului de complexitate a proceselor existente n sisteme mai simple pe scar evolutiv, ceea ce conduce la adaptarea sistemului biologic pentru efectuarea unor procese importante n vederea supravieuirii i reproducerii. Pentru aceasta procesele i sistemele de reglaj trebuie s prezinte o fiabilitate ct mai bun i s fie ct mai economicoase din punct de vedere al numrului de proteine implicate i al randamentului energetic.
1.1.2. BIOMACROMOLECULE: STRUCTUR- FUNCIE BIOLOGIC

Funcia biologic a biomacromoleculelor este puternic dependent de structura lor spaial (conformaia). n mod practic numai conformaia nativ posed o anumit funcie biologic (ex: activitatea enzimatic). Aceste biomacromolecule sunt: proteinele, acizii nucleici (ADN, ARN), polizaharidele. n condiiile mediului intracelular, structura spaial a biomacromole-culelor (mai ales a proteinelor) este determinat de structura primar a genei care codific proteina respectiv. Se vorbete de: structur primar - n sensul secvenei resturilor monomere n biomacromolecul (ex : secvena aminoacizilor n lanul polipeptidic) structur secundar - se refer la relaiile spaiale ntre resturi monomere vecine, apropiate din punct de vedere al structurii primare structura teriar i cuartenar - se refer la forma spaial a ntregii biomacromolecule sau a complexului de biomacromolecule Se mai poate vorbi de o structur a nivelurilor superioare de organizare (ex : ribozomii, formai din cteva zeci de molecule de proteine i ARN) sau de ansamblurile membranare, de regul formate din aproximativ 50% proteine i 50% fosfolipide, la care se adaug proporii variate de polizaharide, colesterol i avnd n mare msur structura unor cristale lichide bidimensionale i care permit difuzia bidimensional (pe suprafaa membranei) a moleculelor i biomacromoleculelor aezate pe suprafaa membranei, ct i a celor care trec de o parte i de alta a membranei. 7
1.1.3. STRUCTURA PROTEINELOR

Structura spaial global clasific proteinele dup raportul axelor principale n: proteine globulare- lungime/lime apropiat de 1 (de regul 3-4). Exemplu: insulina, proteinele plasmatice, globulinele, enzimele. proteine fibrilare- lungime/lime >10 (keratina, miozina, colagenul, fibrina). Compoziia clasific proteinele n: proteine simple: conin numai aminoacizi. proteine complexe: conin i vitamine, lipide, zaharide. Proteinele sunt de fapt polipeptide (monomere sau homo/hetero- di i tetramere) cu greuti moleculare mari (M> 8000-10000 D). .Monomerii proteinelor sunt aminoacizi. Numai peptidele sunt formate din minimum doi aminoacizi, legai prin legatur peptidic, de regul n conformaie trans. Direcia convenional de numerotare a amonoacizilor este de la capatul N-terminal spre capatul C-terminal. n asamblarea proteinelor sunt implicate mai multe tipuri de fore: legturile covalente peptidice , rigide i parial duble, determin structura primar, iar cele disulfidice (-S-S-) intervin n structura teriar i cuaternar punile de hidrogen: intralan uneori i interlan sunt importante pentru structura secundar interaciunile hidrofobe i cele electrostatice ntre catenele aminoacide laterale, R, sunt importante n special pentru structura teriar i cuaternar n ceea ce privete structura spaial , discernerea unei structuri de protein globular de cea de protein fibrilar constituie un prim pas. Pentru aceasta sunt determinai doi parametri: hidrofobicitatea catenelor laterale R sarcina electric (la pH=7) a acestor catene. n proteinele globulare, majoritatea catenelor R hidrofobe se afl n interiorul globulei (formeaz picatura de ulei ), fiind scoase din contactul direct cu moleculele de ap nconjuratoare. Catenele R hidrofile sau ncrcate electric sunt aezate pe suprafaa exterioar. Un raport ntre suma hidrofobicitii catenelor R i a valorilor absolute a sarcinii crescut, va favoriza o structur globular, iar unul sczut, o structur fibrilar. Regiunile puternic hidrofile se afl pe suprafaa proteinelor, formnd majoritatea determinanilor antigenici ai proteinelor.
1.1.4. ENERGOGENEZA. ENERGIA BIOLOGIC UTILIZABIL ATP I ROLUL SU N METABOLISM I N FUNCIILE CELULEI
Motto: ATP moneda energetic a celulei n legatur cu bazele oxidrii biologice, Albert Szent-Gyorgyi, formula n 1937 urmatoarele: Orice activitate a celulei necesit un consum, iar moneda organismelor vii, n care celula trebuie s plteasc este energia. Dac n-ar exista energie n stare liber n-ar exista nici viaa. Cele dou reacii fundamentale care caracterizeaz viaa sunt: 8
Energie + nCO2 + n H 2O = nO2+ CnH2 nOn (1) CnH2nOn + nO2 = n H2O + nCO2 + Energie (2) Reacia (2) este inversarea celei dinti. Dintre cele dou, prima se petrece numai n celulele cu clorofil, iar a doua are loc i n celulele animale . Desigur, n cadrul proceselor metabolice reaciile exergonice i endergonice (reacii redox) sunt cuplate, dar energia eliberat n urma oxidrii nu poate fi folosit dect dac este mai mare fa de aceea a reaciei consumatoare de energie (endergonic), diferena aprnd sub form de caldur. nelegerea faptului c oxidarea biologic nu are ca scop pur i simplu eliberarea energiei, ci eliberarea ei n aa fel nct s poat fi transferat la nivelul proceselor endergonice, este legat de numele lui H. Wieland i constituie una din marile descoperiri ale biochimiei moderne. El a intuit c de fapt oxidarea moleculei nutrititive const n desprinderea atomului de hidrogen de pe acast molecul , care devine astfel donor de hidrogen . n general randamentul proceselor fiziologice este n medie de 25-30% (fa de aproximativ 65% al oxidaiei bilogice), ceea ce nseamn c 70-75% din energia reaciilor apare sub form de cldur. n sistemele biologice, transferul de energie are loc prin sinteza unui compus care nmagazineaz energie, formnd legturi macroergice(~E), energie acumulat i uor transferabil proceselor endergonice; numai sub aceast form, energia este biologic utilizabil ! , iar compusul macroergic poate acumula energia provenit de la un numr mare de reacii exergonice i o poate transfera oricrei activiti vitale. ntre compuii macroergici se disting n special fosfaii macroergici de tipul: nucleotid fosfailor: - adenozin trifosfatul (ATP) - citidin trifosfatul (CTP) - guanozin trifosfatul (GTP) creatin fosfatul (CP), fosfoenol piruvatul acetil-coenzima A (compus macroergic avnd sulf bivalent de acil tioester) Cea mai mare parte a compuilor macroergici sunt intermediari n formarea ATPului, principalul constituient al acumulatorului fosfatic de energie . ATP-ul rezult din fosforilarea ADP-ului n cursul oxidrii biologice, cu precdere n mitocondrii (Figura nr. 1.1), proces de dehidrogenare i transfer al 2H pe O2. Coloana vertebral a energogenezei este metabolismul glucozei, eliberndu-se 680Kcal/mol energie, concretizat ntr-un bilan de 38 ATP/molecula glucoz: 2 ATP n timpul glicolizei, 2 ATP n timpul ciclului citric (Krebs) i 34 ATP n timpul fosforilrii oxidative (evenimentul central al metabolismului-Albert Szent Gyorgyi-1960). ATP este un nucleotid compus din adenin (baz azotat), riboz (pentoza), trei radicali fosfat, din care doi sunt conectai la molecula prin dou legturi fosfat macroergice (~).
Figura nr. 1.1. Formarea adenozin trifosfatului (ATP) n celul, care evideniaz c cea mai mare parte a ATP-ului se formeaz n mitocondrii. (dup A.C.Guyton). n condiiile fizice ale organismului fiecare legatur (~) conine aproximativ 12000cal/mol ATP (n condiii standard numai 7300 calorii), mai mult dect oricare alte legturi moleculare din organism. Legtura (~) este foarte labil (putndu-se desface instantaneu) i reversibil, cu un turn over de cel mult cteva minute:
-12000 cal ATP + 12000 cal
ADP PO4
-12000 cal + + 12000 cal
AMP + 2 PO4
Cea mai mare cantitate de ATP celular se formeaz n mitocondrii, dar se gsete peste tot, n citoplasma i nucleoplasma tuturor celulelor, fiind un compus intermediar cu capacitatea de a intra n numeroase reacii cuplate: toate mecanismele fiziologice eseniale care necesit energie pentru a putea avea loc, obin aceast energie direct de la ATP sau ali compui macroergici. La rndul lor principiile alimentare: glucide, lipide, proteine, aduse n stadiul penetrabilitii n celul, respectiv: glucoza, acizii grai, aminoacizii, sunt oxidate gradat n celul, iar energia eliberat se utilizeaz pentru resinteza ATP-ului, asigurnd meninerea unui aport permanent al acestei substane. Ca urmare, ATP este un excelent agent de legatur ( moneda de schimb ) pentru transferul de energie ntre principiile alimentare i sistemele funcionale celulare. Ct privete rolul ATP, acesta este folosit pentru promovarea oricrei funcii celulare majore: transport activ prin membran biosinteza unor substane ale componentelor celulare importante lucru mecanic: cea mai mare parte referindu-se la energia necesar contraciei musculare 10
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Dei de cteva ori mai abundent dect ATP-ul, cel puin n muchi, FOSFOCREATINA (CP), depozitara de legturi fosfatmacroergice nu poate activa ca agent de legatur pentru transferul de energie ntre principiile alimentare i sistemele funcionale celulare, putnd transfera energie prin schimb cu ATP-ul. Deoarece(~) din CP conine 13000 calorii, fa de 12000 calorii n ATP, reacia ntre CP i ATP din celul se desfoar mult n favoarea ATP-ului. De aceea , cnd se utilizeaz cele mai mici cantiti de ATP, n celule este preluat energia din CP pentru refacerea ATP-ului la valoarea sa maxim, pn la epuizarea CP ( componenta tampon ).
1.1.5. SPECIILE REACTIVE ALE OXIGENULUI ( RADICALII LIBERI AI OXIGENULUI). ANTIOXIDANII (SCAVENGERII)
Radicalii liberi se definesc ca molecule sau fragmente moleculare, ce conin unul sau mai muli electroni impari, conferindu-le o mare reactivitate chimic. Radicalii liberi ai O2 sunt : oxigenul singlet (1O2), superoxidul (O2-) i peroxidul(O2-). Reacionnd cu apa prin extragere de proton, formeaz specii reactive- radicali liberi protonai: superoxidul hidrogenat (HO2.), apa oxigenat (H2O2) i hidroxilul (OH.). Radicalii liberi i derivaii lor protonai denumesc uzual speciile reactive ale oxigenului. Sursele radicalilor liberi sunt : procesele de oxireducere (genereaz radicali liberi cu o durat de via de ordinul miimilor de secund) acizii nucleici la impactul cu radiaiile ionizante sau ultraviolete, care determin ruperea unor legturi chimice la nivelul bazelor azotate, mai ales pirimidinice aciunea enzimelor oxidante (xantinoxidaza, monoaminoxidaza), cu rol important la nivelul fagocitelor, n distrugerea componentelor fagocitate Veriga final a activrii oxigenului o constituie peroxizii i produii lor de descompunere, fiind i cei mai stabili. Exemplificm cu lipofucsina, implicat n fenomenul de mbtrnire a neuronilor. Normal n celul se stabilete un echilibru ntre prooxidani i antioxodani (scavengeri), capabili s influeneze evoluia unei reacii chimice, prin capacitatea lor de a se combina cu radicalii liberi. Scavengerii se pot clasifica n : Enzimatici :- superoxiddismutaza (SOD cel mai important), care transform superoxidul (oxidant puternic), n ap oxigenat (oxidant mai slab) - glutation peroxidaza i glutation transferaza Neezimatici :- tripletul glutation (L- glutamil-L- cisteinil- glicocol), sub form redus (GSH), capabil de a se oxida (GSSG ),( cel mai important !) - vitamina E ( tocoferolul) cel mai important antioxidant liposolubil, cu rol n pstrarea integritii membranelor - acidul ascorbic (vitamina C) - carotenoizii i vitamina A - histidina i taurina capteaz radicalii liberi i complexeaz ioni metalici peroxidani (Fe, Cu, Co, Cd) - oligoelemente : Se, Zn, Cr 11
1.2.FIZIOLOGIA MEMBRANEI CELULARE (PLASMALEMA)

O definiie a membranei celulare - complex molecular lipoproteic, care delimiteaz celula : ,,Organul care mediaz i controleaz interaciunile celulei cu toate componentele mediului, fie molecule mici, molecule mari sau alte celule" (Palade, Urquhart-1981).
1.2.1. Tipuri morfofuncionale de biomembrane :

plasmalema membranele organitelor celulare membrane specializate(sinaptice, mielinice) membrane tisulare de natur epitelial (endoteliul capilar, alveolar, mucoasa digestiv, epiteliul renal) .
1.2.2. Funcii fundamentale :

delimitare fizico-chimic a mediului intracelular/extracelular asigur distribuia asimetric a componentelor ionice prin: permeabilitatea selectiv i transportul activ transfer de informaie prin: hormoni, alte substane bilogic active, medicament rol de aprare i secreie prin : fagocitoz , endocitoz, exocitoz rol n recunoaterea intercelular i aprarea imunitar reglarea i limitarea creterii organelor roluri metabolice intracelulare (conversia chimiostatic a energiei n ATP) adezivitatea i relaiile intercelulare participarea la desfurea mecanismelor etiopatogenice ale unor afeciuni
1.2.3. Compoziia chimic i structura molecular a membranelor celulare

LIPIDELE MEMBRANARE } n pri egale PROTEINELE MEMBRANARE GLUCIDELE MEMBRANARE (glicoproteine i glicolipide).
12
1.2.4. Schimburi de substane prin membranele celulare 1.2.4.1. Transportul micromolecular pasiv Se refer la modul n care apa i substanele hidrosolubile pot traversa membrana n condiiile caracterului hidrofob al matricei lipidice membranare, fr consum de energie. Exist trei categorii de structuri membranare cu rol n transportul pasiv al moleculelor hidrosolubile: canalele ionice transportorii ionoforii. Forme de transport prin membrane I. SISTEME DE MICROTRANSFER (permeaie molecular continu) A. Sisteme de transport pasiv: 1.Osmoza 2. Difuziunea simpl 3. Difuziune facilitat 4. Echilibrul Donnan 5. Codifuziunea (difuziunea cuplat) B. Sisteme de transport activ: 1. Pompe active pentru electrolii i neelectrolii 2. Contratransport si cotransport 3. Microfagocitoza II. SISTEME DE MACROTRANSFER: A. Endocitoza: 1. Pinocitoza : a) macropinocitoza b) micropinocitoza 2. Fagocitoza B. Exocitoza C. Transcitoza
1.2.4.2. Sisteme de transport activ Se refer la transportul transmembranar al unor substane mpotriva gradientelor fizice i meninerea unor inegaliti de concentraie ionic , ce se explic prin existena unor mecanisme de transport activ (pompe). Aceste mecanisme realizate cu consum de energie metabolic intervin, fie accelernd deplasarea n sensul unui gradient, fie diminund sau suprimnd gradientele electrochimice. Ca atare mecanismele de transport activ intervin continuu sau episodic n deplasarea transmembranar a numeroi ioni i molecule: H+, Ca++, aminoacizi, glucide, etc. ntre cele mai bine cunoscute i studiate modele de transport activ este pompa de Na+-K+ prezent n quasitotalitatea celulelor, cu urmtoarele caracteristici: 13
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE modul cuplajului celor dou transporturi: ntr-un mediu extracelular fr K+, transportul de Na+ spre exterior dimininu cu 30 % asimetria: pentru fiecare trei ioni de Na+ scoi din celul sunt introdui 2 ioni de K+; n unele celule raportul poate fi 3/1 sau 2/1 pompa poate fi blocat specific de glicozizii cardiotonici (digitalici), n primul rnd de ouabain (strofantina G) energia utilizat de pomp provine din conversia ATP sub aciunea unei ATP-aze de Na+-K+, situat n membran; o molecul de ATP asigur transportul a 3 ioni de Na+ Modalitatea precis n care funcioneaz transportul nu este deocamdat cunoscut. Forme particulare de transport activ transmembranar ar fi: contratransportul, conceput ca schimbul egal al aceleai specii ionice intra i extracelular i cotransportul, ce se refer la transportul simultan a doi ioni diferii n acelai sens.
1.2.5. Dinamica funcionl a membranelor celulare O anumit fluiditate a membranelor celulare, precum i variabilitatea legturilor ce se pot stabili ntre diversele sale componente confer posibilitatea efecturii unor deplasri ale acestor componente ct i micri ale membranei n ntregime. 1.2.5.1. Mobilitatea unor componente membranare Fenomenul este de obicei legat de starea funcional a celulei sau a unor componente celulare.In acest mod au loc: activitatea transportorilor, nchiderea sau deschiderea unor canale specifice, deplasarea lateral i conglomerarea unor proteine receptoare etc., micri controlate biochimic prin variaii de fluiditate ale membranei, fosforilri, modificarea (contracia) elementelor citoscheletice. Pe de alt parte numeroase proteine membranare sufer adevarate cicluri, care ncepnd cu sinteza la nivel de citoplasm , continu cu inseria n membran n vederea indeplinirii rolului funcional i/sau structural, urmat de reincluderea n citoplasm i degradare. 1.2.5.2. Forme ale motilitii membranelor celulare Prin diferite forme ale motilitatii sale , membrana particip la fenomenele de: macrotransfer (endocitoza, exocitoza), de efervescen i locomoie celular. Endocitoza: fagocitoza, funcie caracteristic leucocitelor i macrofagelor, dar o ntlnim i la alte specii celulare. macropinocitoza: membrana emite o lam ectoplasmic sau realizeaz o invaginare tubuliform care permite captarea unei picturi de lichid. micropinocitoza: prin invaginarea membranei se realizeaz un tubul care prin strangulare formeaz microvacuole.
14
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Exocitoza: evacuarea continu sau discontinu a unor compui celulari, a granulelor sau veziculelor de secreie ( celule exo i endocrine), a produilor de catabolism, mediatorul coninut n veziculele sinaptice. De regul fenomenul este calciu dependent. Micrile de efervescen: presupun emiterea unor proeminene buloase (diametrul = 2-10 m), care persist 20-60 secunde i apar n zonele n care presiunea osmotic intracelular devine scazut: de exemplu n timpul mitozei. Micrile de locomoie: se realizeaz prin pseudopode i membrane ondulante (expansiuni) fine lamelare.
1.3. MEMBRANA CELULAR I INFORMAIA BIOLOGIC

1.3.1. INFORMATIA MOLECULAR
Organismul uman este un sistem deschis care primete din mediul nconjurtor substanele, energia i informaiile. Reglarea funcional a sistemelor, organelor i esuturilor sale, au la baz mecanisme moleculare reprezentate n principiu, de transformare a informaiei extracelulare ntr-o activitate celular modificat , de rspuns i ca atare este firesc ca evenimentul molecular declanator s fie localizat la nivelul interfeei mediu-celul, adic n membranele celulare. Coordonarea activitii celulare n vederea unor aciuni subordonate unui anumit scop adaptativ se realizeaz n imensa majoritate a cazurilor, prin intermediul unor semnale chimice, informaia molecular nscris n structura spaial, capabil de a fi recunoscut de nite receptori specifici. Aceste semnale sunt reperzentate de substane, care produse n anumite celule, mai mult sau mai puin specializate, ajung n mediul extracelular, de unde i exercit aciunea asupra altor grupuri celulare. Prin recunoaterea informaiei, celulele int ndeplinesc o anumit aciune, care nu este nici impus i nu este nici mcar nscris n structura mesajului, ci n modul de organizare a celulei (ex: aceeai molecul de noradrenalin va putea fi recunoscut de o celul cu receptori alfa, care va produce vasoconstricie i bronhoconstricie sau de o celul cu receptori beta, care va produce vasodilataie i bronhodilataie).
1.3.2. SUBSTANE SEMNAL PURTTOARE DE INFORMAIE BIOLOGIC. TIPURI DE RSPUNSURI CELULARE

Substanele semnal, purttoare de informaie biologic (substanele biologic active), factori hormonali sau hormoni (n sensul general al cuvntului), constituie ansamblul sistemului mesagerilor primari (mesageri I): hormonii clasici (produi de anumite organe endocrine specializate, care intrnd n circulaia general, pot aciona la distane mari), neurotransmitatorii (mediatori): acetilcolina, noradrenalina, dopamina, etc., care se elibereaz la nivelul sinapselor, 15
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE asigurnd local transmiterea influxului nervos; hormonii locali (histamina, plasmakinine, factori de cretere, etc.), care eliberai n numeroase esuturi acioneaz predominant local, asigurnd homeostazia sau reacia esutului i organului respectiv. O funcie comun a hormonilor este aciunea asupra receptorilor specifici, de obicei macromolecule proteice sau glicoproteice, care exercit exclusiv dou funcii: recunoaterea moleculei de hormon (efectori) din numeroasele substane extracelulare i realizarea unei interaciuni reversibile cu acea molecul (reacia primar). declanarea, ca o consecin a reaciei primare a unei reacii secundare, care printr-o suit de etape ulterioare realizeaz rspunsul celular specific stimulului hormonal. Exemplificnd cu hormonul antidiuretic (favorizeaz reabsorbia apei la nivel renal), acesta este un octapeptid, care transport o informaie molecular, capabil de a fi recunoscut de nite receptori specifici aflai la nivelul unor celule ale tubilor renali. 10 U/ml determin reabsorbia a peste 20 litri ap/24ore, activitate extrem de intens, dar nu prin substana i energia pe care le aduc, ci prin informaia molecular, care nu face dect s declaneze procese ce se desfaoar pe seama energeticii celulelor renale. Orice tulburare a secreiei de hormon antidiuretic va priva de fapt emiterea unei informaii moleculare necesare unuia din mecanismele de reglare a volemiei. Dac n organism liganzii naturali ai receptorilor (AGONITII) declaneaz att reacia primar ct i pe cea secundar, exist substane de sintez ce pot fi recunoscute de receptori, declannd reacia primar, nu determin reaciile secundare de rspuns celular, n acelai timp mpiedic accesul agonitilor la receptori, de aceea se numesc ANTAGONITI COMPETITIVI sau ageni blocani. ntre cele dou extreme , agoniti-antagoniti, un spectru larg de substane declaneaz rspunsuri de intensitate redus (agoniti-antagoniti pariali). Situsul de combinare al receptorului este regiunea moleculei receptor, care intr n contact direct cu molecula ligand. Specificitatea interaciei receptor-efector const n aceea c receptorul leag (este activat de) numai molecula efectorului natural nu i de alte molecule din organism cu care vine n contact. Localizarea receptorilor i timpul de declanare reprezint criteriul care mparte reaciile hormonale specifice n cel puin trei tipuri (Figura nr.3.1.):
16
Figura nr 1.3.1. Tipuri de rspunsuri celulare la aciunea hormonilor (dup I. Hulic). 1. Reacii de ordinul milisecundelor, caracteristice neuromediatorilor sinaptici, care acionnd asupra receptorilor membranari postsinaptici, modific permeabilitatea de membran i determin un potenial de aciune la acest nivel. 2. Reacii de ordinul secundelor, care ating un maximum n interval de cteva minute. Receptorii sunt loclizai membranar, dar procesul presupune producerea unui mesager intracelular (al doilea mesager II), care determin realizarea aciunii celulare a semnalului hormonal extracelular (I-ul mesager). Aciunea mesagerilor secunzi se realizeaz n principal, prin creterea fosforilrilor proteice, modificarea funcional astfel indus, ar determina relativ rapid rspunsul celular. 3. Reacii de declanare tardiv (de ordinul orelor), n care receptorii sunt localizai intracelular, factorul hormonal (liposolubil): hormonii steroizi, corticosuprarenali, sexuali, traverseaz membrana celular i acioneaz asupra unor receptori citoplasmatici. Complexul hormon-receptor va trece n nucleu, unde declaneaz transcripia specific a ADN i mARN, urmat de o sintez sporit de proteine specifice, ce determin n final rspunsul celular. n cazul hormonilor tiroidieni , receptorii se pare c sunt localizai pe nucleu. Procesele din celul pot fi considerate n genere c pornesc n urma interaciei dintre efector (mesager chimic, ligand, L) cu un receptor biologic. Exemple: un hormon steroid (efector) se combin cu un anumit factor de transcriere (receptor) ducnd la activarea transcripiei unei gene de sintez; sau un metabolit (efector) este transformat sub aciunea catalitic a unei enzime (receptor) n alt molecul, n cursul unui lan de reacii metabolice. De regul, interaciunea receptor (R)-efector (Li) poate fi considerat ca un echilibru chimic, care duce la un complex Ci, iar procesul celular pornit, activitatea biologic Ai, este proporional cu fraciunea din receptor transformat n complex (R+Li<>Ci), iar gradul de transformare al receptorului Ri n forma biologic activ Ci, depinde de concentraia efectorului Li.
17
1.3.3. SPECIFICITATEA DE INTERACIE

SPECIFICITATEA interaciilor biologice se refer la faptul c dintr-un numr mare de molecule (n general, de mas molecular similar cu efectorul) existente n celul, n sistemul biologic, numai efectorul corect se combin cu receptorul sau un efector se combin numai cu un anumit receptor R , nu i cu ali receptori, din mediul biologic. n acelai timp, specificitatea interaciilor biologice nu este absolut. Spre exemplu, o anumit enzim, pe lng catalizarea trransformrii substratului ei natural, va cataliza cu vitez redus transformarea unei molecule similare. Specificitatea se bazeaz pe o afinitate mai mare a efectorului corect, pentru receptor, dect a celorlalte molecule similare din sistem. Ea reclam i situsuri de combinare (regiuni n contact ntre efectorul corect i receptor) suficient de mari. Situsul de combinare al receptorului trebuie s fie suficient de mare, pentru ca s fie mic probabilitatea ca ntmpltor acesta s palpeze pe o molecul de efector fals , o constelaie atomic identic cu situsul de combinare al efectorului. Afinitatea receptor-efector este o problem de potrivire steric i din punctul de vedere al forelor intermoleculare ntre situsurile de combinare ale celor doi parteneri, afinitatea maxim se obine n cazul unor structuri "complementare"- potrivire steric "cheie-lact", plus juxtapunerea zonelor hidrofobe ale celor doi parteneri, iar n cazul atomilor (grupelor) cu sarcin electric marcat (respectiv, caracter donor sau acceptor de H + n puni de hidrogen) juxtapunere de atomi de semn contrar. De asemanea, efectorul "ideal", coplementar cu receptorul, trebuie s sufere o ct mai mic reducere a libertii de micare intern, la combinarea cu receptorul (situsul de combinare al receptorului, referindu-se la receptorul n conformaia sa biologic activ, care adesea nu este n conformaia de cea mai joas energie. n domeniul creterii fiabilitii sistemelor biologice este cel al seleciei n etape reglaj n cascad (sau kinetic proofreading) complexele receptor efector corecte i cele false, nainte de a produce un rspuns biologic corect, respectiv fals, sunt supuse unui control , cele false fiind degradate enzimatic, att formarea complexului, ct i controlul avnd o probabilitate de eroare. Exemplificnd cu transcripia i replicarea ADN, precizia necesar la replicare se poate deduce din considerentul c genomul progenitur trebuie s fie identic, n majoritatea cazurilor, cu genomul printe, n peste 50% din replicri, iar precizia necesar la transcripie necesit ca proteina codificat s aib majoritar structura primar corect, adic nici un rest aminoacidic fals.
1.3.4. SISTEME CU GRAD NALT DE SPECIFICITATE
18
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Exist sisteme biologice, cum ar fi cel al interaciei antigen-anticorp, cnd receptorul trebuie s recunoasc un ligand corect, aflat uneori la o concentraie mic, ntre un numr mare de liganzi fali, la concentraii uneori mari. Exemplu: un anticorp (Atc) trebuie s recunoasc un antigen (Atg) bacterian, dar nici unul din antigenii (determinanii antigenici) corespunztori structurilor propriului organism; probabilitatea de eroare (de recunoatere fals) va fi raportul dintre concentraia complecilor fali per concentraia total, n care predomin complexul corect. Liganzii sunt adesea oligopeptide. Dac ligandul corect este complementar cu situsul receptorului, scderea afinitii ligandului fals va aprea prin substituii aminoacide n ligandul fals, n raport cu cel corect. Dac diferena de afinitate cerut de precizia procesului de recunoatere este mare, o singur substituie (n raport cu ligandul corect) nu va scdea, de regul n suficient masur afinitatea.
1.3.5. RECEPTOR BIOLOGIC

La sfritul secolului XIX - J. LANGLEY, a introdus noiunea de receptor, definind o structur care recunoate i leag specific un ligand potrivit. Delimitarea corect a termenului o face ns H. DALE n 1914, cnd descrie existena a dou subtipuri de receptori colinergici (AchR): muscarinici, n sinapsele sistemului nervos vegetativ, activai de muscarin i antagonizai de atropin i nicotinici, la nivelul jonciunii neuromusculare, stimulai de nicotin i antagonizai de curara. O mprire asemntoare s-a facut pentru receptorii adrenergici (alfa, beta), pe baza aciunii adrenalinei i noradrenalinei. ntre timp s-au descoperit i izolat diferii ali receptori pentru cele mai variate semnale extracelulare: hormoni, factori de cretere, lumin, stimuli odorifici i indiferent de localizarea lor (pe membrana plasmatic, n citosol sau nucleu) sau de mecanismul prin care sunt diversificai (procesare alternativ a mARN, editarea mARN, modificri posttranslaionale), ideea de specificitate este central conceptului de receptor biologic (motivul principal pentru care receptorii nu se "ncurc" n aciunile lor). n plus majoritatea sistemelor de recepie i transducie sunt n esen, comune pentru toate celulele organismului.
1.3.6. PROTEINELE G I RECEPTORII LOR CUPLAI

Au fost numite proteine G, de la GTP/GDP-binding protein, proteine care leag nucleotide guaninice, fiind larg utilizate n transducia intracelular a semnalelor de ctre cele mai variate celule eucariote, n cele mai diverse scopuri: neurotransmisie, aciune hormonal, semnalizare intracelular n sistemul imun. Proteinele G sunt proteine membranare, situate pe faa intern a membranei celulare, formate din trei subuniti structurale: alfa, beta, gama. Subunitatea alfa este codificat de mai multe alele i confer individualitate proteinei G, nct proteinele G pot avea funcie activatoare (Gs), inhibitoare (Gi), pot activa fosfolipaza C (Gp) sau pot avea alte funcii (Gq) (Fig. nr. 3.2.).
19
Figura nr. 1.3.2. Neurotransmisie, aciune hormonal, semnalizare intracelular n sistemul imun: divergena i nrudirea secvenial a subunitilor G- n seria mamiferelor ( dup Z. Simon, F. Schneider) i legarea nucleotidelor GTP/GDP revine tot subunitii alfa, care deine i o activitate GTP-azic intrinsec. n forma activ, proteinele G nu leag GTP dect temporar, n stare de inactivitate sunt complexate cu GDP. Dei codificate fiecare de alele multiple, subunitile beta i gama, nu difer prea mult secvenial i au rol de modulare a activitii proteinelor G.
1.3.6.1. RECEPTORII CUPLAI AI PROTEINELOR G Se presupune existena a peste 1000 de receptori cuplai cu proteinele G, dar au fost clonai pn acum aproximativ 300. Caracteristica structural a acestor receptori este domeniul transmembranar, format din apte alfa-helixuri hidrofobe, conectate ntre ele prin ase bucle: trei extracelulare (EI-3) i trei intracelulare (II-3). Aceste helixuri prezint o conservare nalt i permit mprirea receptorilor n trei familii: 1. receptori pentru rodopsin beta-adrenergici 2. receptori pentru secretin/VIP (peptidul intestinal vasoactiv) 3. receptori de glutamat metabotropici (mGluR) Liganzii extracelulari ai receptorilor cuplai cu proteina G sunt i ei de o mare diversitate i fac parte din mai multe clase de molecule: (noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina, acetilcolina); aminoacizi (glutamat, acid gama-aminobutiric); (adenozina, ADP, ATP, UTP); derivai de acizi grai (tromboxanii, leucotrienele, prostaglandinele); molecule odorante, rinalul, proteine i peptide (TRH, FSH, LH, IL-8, chemokine). n buclele extracelulare E1 i E2 se gsesc dou resturi cisteinice, care stabilizeaz topologic receptorul prin formarea unei puni disulfidice. Intracelular spre cptul aminoterminal al buclei I2 se gsete secvena conservat Asp-Arg-Tyr, care deine un rol principal n transducia semnalului la proteina G ataat. Tot intracelular spre captul carboxi terminal al
20
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE buclei I3 exist resturi aminoacide, cu rol n activarea receptorului (n aceast regiune pot apare mutaii naturale responsabile de diferite boli !). 1.3.6.2. ACTIVAREA RECEPTORILOR CUPLAI CU PROTEINELE G. ACTIVAREA RECEPTORILOR Cuplai cu proteinele G i transmiterea semnalului la proteinele G ataate sunt explicate pe baza modelului COMPLEXULUI TERNAR ALOSTERIC: constitutiv, receptorul este inactiv i nu leag proteina G. Fixarea ligandului specific induce activarea receptorului printr-o tranziie comformaional, formnd ansamblul ligand-receptor activat, leag apoi proteina G, iar interaciunea acesteia cu receptorul induce activarea proteinei G, cu scderea afinitii pentru GDP i creterea afinitii pentru GTP. Legarea GTP are loc ns temporar, ca urmare a activitii GTP-azice intrinseci a proteinei G, care hidrolizeaz GTP la GDP, cu restabilirea echilibrului iniial, interval suficient pentru transmiterea semnalului la efectori.
1.3.7. EFECTORII ASOCIAI PROTEINEI G

Efectorii controlai de proteina G sunt n principal enzime, canale ionice i transportori membranari. Un model de enzim reglat de proteina G este ADENILAT CICLAZA , format din 12 alfa helixuri transmembranare, distribuite n dou buchete i dou domenii masive citoplasmatice, n ansamblu, structura fiind asemntoare unui canal ionic. Sub aciunea adenilat ciclazei, ATP-ul este convertit n cAMP, unul dintre mesagerii secundari cei mai cunoscui. Fosfolipaza C - este o enzim localizat pe faa intern a membranei plasmatice, fiind cunoscute cel puin trei izoforme, dintre care PLC-beta este controlat de o protein G (Gp) i sub aciunea stimulatoare a Gp, fosfolipaza C cliveaz fosfatidil inozitol fosfatul (PIP-2, localizat ctre faa intern a membranei) cu formarea a doi mesageri secundari: diacil glicerolul (DAG) i inozitol trifosfatul (IP3). DAG activeaz direct (mpreun cu calciul) protein kinaza C (PKC) - o enzim de convergen a numeroase ci de semnalizare intracelular, iar IP3 leag un receptor specializat din reticulul endoplasmatic i induce pe aceast cale un influx de Ca2+ n citosol, Ca2+ fiind unul dintre mediatorii intracelulari cu implicaii n procesele celulare cele mai diverse de la proliferare la apoptoz. Cele mai multe dintre aciunile proteinelor G asupra canalelor ionice membranare sunt mediate de mesageri secundari, protein kinaze sau alte enzime care modific srtuctura i funcia acestor canale. n unele situaii, efectul proteinelor G s-a dovedit a fi direct, mediat de subunitatea alfa. Exemplu: canalele K+ din inim, activate de proteina G, n prezena acetilcolinei. Se pare c i canalele de Ca++ i Na+ sunt controlate n mod asemntor. n aceste condiii aciunea proteinei G este rapid i realizeaz un cuplaj temporal cu alte mecanisme de semnalizare. Exemplu: activarea simultan a canalelor de Ca2+ independente de mesageri secundari i a adenilat ciclazei (prin Gs).
21
1.3.8. TIROZIN KINAZELE

Fosforilarea proteinelor reprezint unul din principalele mecanisme de reglare a proceselor celulare, realizabil printr-o modificare simpl i reversibil i care folosete ATP ca surs de fosfat i energie. Reacia este suficient i pentru a induce schimbri comformaionale ale proteinelor int, care favorizeaz interaciunea acestora cu alte molecule, translocarea dintrun compartiment n altul i funciile lor. Reacia este catalizat de ctre protein kinaze, reprezentnd fosfotransferaze cu mare diversitate structural, tirozin kinazele, fiind unul din grupurile cele mai cercetate. Alte grupuri se denumesc dup aminoacidul substrat pe care-l fosforileaz: histidin kinaze, lizin kinaze, arginin kinaze, cistein kinaze. (Figura nr. 3.3.)
Figura nr. 1.3.3. Fosforilarea-defosforilarea proteinelor (dup Z.Simon, F. Schneider) Protein kinazele au n comun o regiune cu funcie enzimatic, asociat unor poriuni fr proprieti catalitice, heterogene structural (importante n localizarea intracelular i n modularea activitii enzimatice). Pierderea capacitii de autoreglare a protein kinazelor, ca urmare a unor modificri structurale, poate fi uneori cauza malignizrii celulare (peste 50% din protooncogenele descrise pn acum sunt protein kinaze). Se cunosc protein kinaze localizate liber n citosol, dar cele mai multe sunt ataate unor receptori membranari, pe care-i fosforileaz n urma fixrii agonistului endogen, categorie din care face parte i familia Src, ce include mai multe gene. Membrii familiei Src prezint o structur modular din mai multe regiuni, care permite controlul riguros al activitii kinazice prin procese de fosforilare/defosforilare. Astfel fosforilarea tirozinei din situsul catalitic crete activitatea enzimatic, n timp ce fosforilarea tirozinei C-terminale are efecte inhibitorii.
1.3.9. MESAGERII SECUNDARI

22
EFECTELE CUPLRII LIGANDULUI AGONIST CU RECEPTORUL
Existena unor molecule intracelulare care transmit semnalul de la sistemele receptor la cele efectoare a fost intuit de E.Sutherland. Fa de receptorii celulari (104 - 105) sau al efectorilor (de ordinul miilor), numrul lor este mic, aceeai mesageri fiind utilizai pe ci de semnalizare diferite i n variate tipuri celulare. Dimensiunea molecular a celor mai muli mesageri este mic, permind difuzia lor rapid n celul i inducerea efectelor lor funcionale. Dup ce aciunea lor nu mai este necesar sunt metabolizai i inactivai rapid.
1.3.9.1. cAMP Utilizat n numeroase ci de semnalizare n celul , cele mai multe cu punct de plecare n receptorii heptamembranari cuplai cu proteina G, este sintetizat din ATP n prezena Mg2+, prin catalizarea de ctre adenilat ciclaza i inactivat de ctre cAMP fosfodiesteraz. Semnalul preluat de ctre AMPc este tradus la nivelul nucleului prin legarea proteinei CREB (cAMP Response Element Binding Protein) de secvena de control specific (CRE) din promotorul sau enhancerul a numeroase gene. Intermediar pe aceast cale se situeaz protein kinaza A (PKA, o serin/treonin kinaz) dependent de AMPc i care n forma activ fosforileaz i induce capacitatea de legare a proteinei CREB. PKA are i efecte inhibitoare, asupra proteinei Raf, situat pe o cale de transducie complex, ce implic MAP kinaza (Microtubule Associated Protein Kinaze). PKA este format din patru subuniti, dou reglatoare (R) i dou catalitice (C), separarea pe subuniti a funciilor fiindu-i oarecum caracteristic i permind modularea alosteric a activitii sale: legarea AMPc de un situs specific al enzimei este urmat de o modificare conformaional, prin care unitile reglatoare sunt desprinse de cele catalitice. n repaus , activitatea catalitic este inhibat de domeniile reglatoare, disocierea lor transformnd PKA ntr-o kinaza activ, capabil s fosforileze substraturi specifice. Prezena n mai multe izoforme a monomerilor R extinde mecanismul de modulare a PKA. 1.3.9.2. CALCIU MESAGER SECUNDAR n majoritate , Ca apare legat de calmodulin i alte proeine intracelulare, dar i depozitat n reticulul endoplasmatic i chiar n mitocondrii. Stimuli intracelulari sau inozitol 5 trifosfat (IP3), induc creterea calciului liber intracelular i activnd enzime efectorii din citosol i nucleu. Efectele transducionale ale Ca nseamn activarea unor enzime precum : protein kinaze, fosforilaze, NO sintetaze i se realizeaz n marea lor parte de complexul Ca ++calmodulin.
23
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE n fenomenele de semnalizare intracelular mai consemnm i intervenia inozitol 5 trifosfatului (IP3), diacilglicerolului (DAG) i oxidului nitric (NO). Aciunea unor protein fosfataze specifice, precum : serintreonin fosfataza i tirozinprotein fosfataza, ncheie aciunea mesagerilor secundari. De asemenea amintim c, anomalii funcionale ale receptorilor, caracterizate n modificarea numrului sau afinitii lor, induc o serie de boli cum ar fi : astmul bronic, diabetul zaharat insulinorezistent, diabetul insipid nefrogen, miastenia gravis, ateroscleroza.
1.3.9.3. RECEPTORII INTRACELULARI Localizare. Structur. Mecanism de aciune Dac majoritatea semnalelor chimice interacioneaz receptorii membranari, de receptorii intracelulari se fixeaz liganzii liposolubili, capabili s traverseze bistratul lipidic al plasmalemei. Se menioneaz hormonii : steroizi (suprarenalieni, gonadali, calcitriolul), tiroidienei i retinoizi, cu o laten a rspunsului bilogic de ordinul orelor. Datele privind localizarea intracelular a receptorilor de hormoni steroizi/tiroidieni sunt destul de controversate. n structura primar, receptorii de hormoni steroizi/tiroidieni prezint trei regiuni principale: spre captul carboxi-terminal, situsul de legare al hormonului secven de ~ 70 aminoacizi cu rol n legarea ADN amino-terminal, cu rol de modulare a transcripiei ntre secvena de legare a hormonului i cea de legare a ADN au fost identificate o regiune balama (ar interveni n flexibilizarea moleculei) i resturi cu rol n semnalizarea transportului ctre nucleu. Pentru a obine o transactivare genic puternic, n cele mai multe cazuri nu este suficient doar regiunea modulatoare TAF-1 (Transcription Activation Function) aminoterminal, o alt regiune (TAF-2) localizat la nivelul situsului de legare al hormonului, deinnd un rol crucial. Ansamblul receptor-ligand recunoate secvene ADN specifice, situate n regiuni enhancer ale genelor. Legarea de secvenele ADN se face prin motivele Zn-finger i implic i alte proteine nucleare cu rol de adaptor sau de cofactor. Un rol modulator al activitii receptorilor nucleari, par s l aib i receptorii orfani , care secvenial, fac parte din familia pentru hormoni steroizi/tiroidieni, ns nu prezint vreun ligand cunoscut, endogen sau exogen. Spre exemplu, SHP (Small Heterodimer Partner), 24
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE unul dintre aceti receptori orfani, descoperit recent, poate interaciona cu receptorii retinoidici i pentru hormonii tiroidieni, inhibndu-le funcia transactivatoare. Receptorii nucleari orfani au un comportament asemntor unor proteine virale sau celulare, care prin oligomerizare, blocheaz funcia unor proteine cu rol n proliferarea celulara. Numrul lor este n continu cretere. Factorii hormonali pot determina efecte celulare variate, n funcie de modificarea indus la nivelul mesagerilor secunzi, care la rndu-i, depinde de caracteristicile funcionale ale receptorului respectiv. n majoritatea cazurilor pentru acelai hormon, exist mai multe tipuri i subtipuri de receptori, fiecare capabil s induc o anumit modificare a mesagerilor secunzi: astfel se explic de ce, n teritorii diferite, acelai hormon este capabil s induc rspunsuri uneori diametral opuse, expresie funcional a interaciei hormon-tip de receptor dominant n teritoriul respectiv.
1.3.9.4. PRINCIPALELE TIPURI DE MODIFICRI ALE MESAGERILOR SECUNZI SUB ACIUNEA HORMONILOR 1. Stimularea formrii de cAMP 2. Scderea coninutului n cAMP 3. Creterea concentraiei calciului liber n citoplasm 4. Creterea coninutului n cAMP 5. Creterea degradrii fosfatidil inozitolului 1.3.9.5. REALIZAREA MESAGERILOR SECUNZI RSPUNSULUI CELULAR LA ACIUNEA
Rspunsul celular este realizabil prin modificarea activitii a numeroase enzime i proteine, ce vor influena funcii metabolice, contractilitatea, sintezele proteice. Fenomenele au la baza procesul de fosforilare catalizate de protein kinazele activate de mesagerii secunzi. Protein kinazele responsabile de procesele de fosforilare i ca atare de apariia rspunsului celular se pot clasifica astfel: Protein kinaze cAMP-dependente: prezint o subunitate catalitic i una reglatoare. Fixarea cAMP pe subunitatea reglatoare disociaz complexul i evideniaz enzima activ. Protein kinaze c-GMP-dependente: fixarea cGMP pe subunitatea reglatoare, o activeaz, fr scindarea prealabil a complexului. Protein kinaze calciu- dependente: sunt activate prin fixarea calmodulinei n prezena ionilor de calciu (ex: fosforilazkinaza, L-miozin kinaza). Portein kinaze de alte tipuri.
25
1.4. PROPRIETILE FUNDAMENTALE ALE MATERIEI VII

1.4.1. EXCITABILITATEA
Dintre proprietile fundamentale ale organismelor vii, excitabilitatea este privit ca un aspect particular al iritabilitii generale i de domeniul exclusiv al fiziologiei. Ca form de rspuns a tuturor celulelor vii, iritabilitatea este capacitatea de a reaciona sub aciunea unui agent extern, prin schimbarea adaptativ a strii funcionale, rspunsul fiind lent, continuu, nespecializat. La anumite celule, iritabilitatea capt caliti noi superioare: celulele nervoase, musculare, glandulare, fiind cele mai excitabile. n acest sens, excitabilitatea se poate defini ca proprietate a viului de a reaciona prin manifestri specifice (elaborarea influxului nervos, contracie, secreie, etc) la aciunea unor stimuli (variaii energetice calitativ-cantitative) din mediul ambiant. Cele mai excitabile structuri sunt receptorii, iar celula-receptor este de fapt un traductor biologic ce transform informaia purtat de excitant n informaie purtat de influxul nervos. n aceste condiii, orice variaie n intensitatea unor forme de energie din mediul ambiant, capabil s determine o reacie de rspuns din partea unei structuri vii, excitabile, devine un excitant (stimul). Structurile excitabile nu sunt excitate de formele de energie, ce acioneaz permanent asupra lor, deoarece, fie energia de activare este foarte mic (subliminar), fie c intervine acomodarea, adaptarea la o energie acionnd permanent i monoton. n aceste condiii, excitantul trebuie s constituie o variaie n plus sau n minus a intensitii excitantului. Astfel pentru a deveni excitant (stimul), o variaie a unei forme de energetice trebuie s ndeplineasc anumite caliti, dictate de legile generale ale excitabilitii: 26
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE s fie suficient de intens, nct s ating intensitatea prag (liminar) s fie suficient de brusc, nct viteza de variaie s depeasc viteza de acomodare s persiste un anumit timp, numit timp util s excite specific, nct rspunsul structurii excitabile se va comporta diferit n condiiile unui nou impact cu variaii energetice din mediul nconjurtor rspunsul celular apare dup un anumit intreval de timp din momentul aciunii excitamtului (perioad/timp de laten) necesar producerii modificrilor/reaciilor fizico-chimice intracitoplasmatice, capabile s traduc stimulul n rspuns Localizarea manifestrilor primare ale aciunii oricrui excitant este la nivelul interfeei celul-mediu, adic membrana celular i sunt urmate de modificri de permeabilitate, schimburi ionice ce altereaz repartiia sarcinilor electrice ntre mediul intra i extracelular. Astfel, membrana celular trece din starea de echilibru, caracteristic repausului (potenialul de repaus /membran), devenind sediul unor modificri de potenial electrochimic, caracteristic strii de activitate , potenialul de aciune, form sub care se propag. Dup caracteristicile lor, excitanii se pot clasifica n excitani generali i specifici. Excitanii generali determin rspunsuri din partea structurilor excitabile, indiferent de particularitile lor morfo-funcionale. Excitanii artificiali: fizici: mecanici, termici, radiaii, etc. chimici: acizi, baze, sruri, etc. Cel mai utilizat excitant artificial este cel electric, care prezint avantajele: n anumite limite de intensitate excit fr s lezeze, poate fi aplicat repetat, poate fi precis dozat (ca intensitate, durat, bruschee), poate fi aplicat topic, precis, acioneaz rapid; excit toate tipurile de structuri excitabile. Pentru investigarea excitabilitii neuromusculare n laboratoarele de explorri funcionale, aparatura utilizat foloseste curent continuu. Pentru neuron si fibra muscular, excitantul natural, fiziologic specific este influxul nervos. 1.4.1.1. BAZELE ELECTROCHIMICE ALE EXCITABILITII O modalitate de reacie adaptativ-integrat a organismului la condiii ale mediului ambiant este i aceea de a prelua, stoca, prelucra i transmite mesaje (sub forma influxului nervos), de ctre neuron i prelungirile sale, ca urmare a particularitilor sale structuralfuncionale i metabolice. De aceea excitabilitatea, conductibilitatea (o calitate proprie excitaiei, care tinde s se rspndeasc pe toat suprafaa membranei) i memoria (capacitatea de a reine si conserva informaiile) sunt considerate funciile specifice, de baz ale neuronului. i pentru studiul excitabilitii i formelor sale de manifestare la nivelul membranei, potenialul de membran (repaus) i de aciune, tehnicile de electrofiziologie s-au ndreptat spre membranele neuronale. 1.4.1.2. POTENIALUL DE MEMBRAN (REPAUS) Potenialul de repaus sau de membran reprezint, de fapt, diferena de potenial existent ntre suprafaa intern i cea extern a membranei celulare, generat de diferenele de 27
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE concentraie ionic dintre cele dou medii, n condiiile n care fluxul net al ionilor ce traverseaz membrana, n ambele sensuri este egal cu zero, realizndu-se o stare de echilibru. Potenialul este deci, datorat polarizrii electrice a membranei celulare i este denumit potenial de membran sau de repaus, n opoziie cu variaiile de potenial din timpul excitaiei. Prin tehnica electrofiziologic a microelectrozilor, n momentul strpungerii membranei celulare de ctre microelectrod, brusc ntre electrodul de suprafa i microelectrod se nregistreaz o diferen de potenial de -60 - 90mV (interiorul negativ). Precizm cpentru studiul excitabilitii se consider ca prototip celular neuronul. n neuron predomin macromoleculele proteice (macroioni proteici negativi, nedifuzibili) i K+, iar extracelular domin Na+ i Cl-. membrana celular (neuronal) este mai puin permeabil pentru Na + i mai permeabil pentru K+ (de 50-100 de ori mai mare pentru K+ dect pentru Na+) acesta n virtutea gradientului de concentraie (Ki=140mEq, Ke=5mEq) va tinde mai rapid dect este reinut activ, s strbat membrana celular spre exterior Anionii (Cl-) sunt respini de electronegativitatea intracelular i atrai de pozitivitatea extracelular Mg++ se comport ca K+ Ca++ se comport similar cu Na+ Se poate afirma, astfel c, potenialul de membran (repaus) este generat de inegalitatea de concentraie ionic dintre mediul intracelular i extracelular, fiind de fapt, un fenomen electrochimic de membran. Inegalitatea de concentraie este meninut prin: factori pasivi: permeabilitate selectiv, echilibrul Donnan factori activi: transport activ de Na+-K+ (Figura 4.1.) Se cunoate faptul c repartiia ionilor ntre dou compartimente (intra i extracelular) separate de o membran selectiv-permeabil (membrana celular, neuronal) se afl sub influena forelor de difuziune i electrostatice: cnd forele de difuziune tind s egalizeze forele electrostatice opuse ca sens, se ajunge la o stare de echilibru, cunoscut i sub numele de echilibru Donnan. n condiiile echilibrului Donnan, fluxul de ioni generat de difuziune i cel generat de forele electrostatice devin egale i de sens contrar, micarea net a ionilor fiind egal cu zero. (Fig.nr 4.1.); ntre cele dou compartimente exist diferene de concentraie i ncrcare electric care se anuleaz reciproc. Generaliznd ecuaia lui NERNST (care furnizeaz valori pentru diferena de potenial realizat de un ion - potenialul de echilibru), GOLDMANHODGKIN i KATZ au demonstrat c potenialul de repaus transmembranar poate fi considerat ca fiind suma potenialelor de echilibru pentru principalele specii ionice aflate n mediul extra sau intracelular (Na+, K+,Cl-), n funcie de permeabilitatea membranei pentru fiecare tip de ion:
Em
RT PK ( K )e PNa ( Na )e PCI (C )i log F PK ( K )i PNa ( Na )i PCI (Cl )e
Em = potenial transmembranar PK, PNa, PCl = permeabilitatea membranei pentru ionii respectivi F = sarcina(96000 coulombi) R = constanta universal a gazelor T = temperatura absolut 28
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE log = logaritmul natural Utiliznd relaiile de mai sus, cunoscnd i concentraiile ionice se pot calcula potenialele de echilibru pentru fiecare specie ionic. Calculele evideniaz faptul c participarea unui ion la geneza potenialului transmembranar (Em) nu depinde numai de repartiia sa, ci i de permeabilitatea membranar de care beneficiaz: cu ct permeabilitatea este mai redus, cu att participarea sa la geneza potenialului transmembranar scade, iar potenialul su de echlibru are valori mai reduse. Concluzia este c, n repaus, permeabilitatea membranei fa de sodiu este practic nul, n timp ce permeabilitatea fa de K+ i Cl- atinge valori foarte mari. Fluxul transmembranar de Na+ poate fi total contracarat de pompa de Na+-K+, care asigur evacuarea permanent a ionilor de Na + pe msur ce ptrund intracelular. n acest fel, pompa Na+-K+ joac un rol important de factor electrogen n meninerea potenialului de membran la valorile de repaus. 1.4.1.3. POTENIALUL DE ACIUNE Un stimul depolarizant (excitant) recepionat, inducnd variaii ale potenialului transmembranar (depolarizare), n momentul atingerii pragului excitator, declaneaz un fenomen membranar exploziv, a crei expresie electric este potenialul de aciune i care n cazul neuronului se va propaga prin axon, fr decrement (legea tot sau nimic), constituind influxul nervos. Evoluia potenialului de aciune. Studiile realizate de Hodgkin, Huxley i Katz pe axoni gigani au atabilit o anumit secven a fenomenelor electrice i au dus la cunoaterea mecanismelor ionice, care le determin (teoria ionic a potenialului de aciune). nscrierea grafic a unui potenial de aciune monofazic (ntre un electrod de referin i un microelectrod plasat n interior), evideniaz urmtoarele faze : perioada de laten- din momentul stimulrii pn la apariia potenialului de varf (spike) i dureaz 0,1ms (pentru majoritatea structurilor). n aceast perioad, permeabilitatea membranei pentru Na+ crete rapid, de la valoarea de repaus (aproape de 0), la valori de cteva sute de ori mai mari. depolarizarea- influxul masiv de Na+ determin depolarizarea total a membranei, trecnd n zona valorilor pozitive, denumit overshoot. Grafic apare o deflexiune pozitiv, cu amplitudinea de 100-120mV i care atige vrful n intervalul de aproximativ 1msec. repolarizarea rapid- coincide cu sistarea influxului de Na+, prin nchiderea canalelor de sodiu i creterea de 10-40 de ori a conductanei pentru K+, ceea ce determin revenirea potenialului spre zona valorilor negative (repolarizare), prin ieirea K +, n condiiile n care raportul Na+/K+ este inversat fa de situaia de repaus. n structurile nervoase, conductana la K+ ncepe s creasc la ~ 1msec, dup nceputul potenialului de aciune, fapt pentru care repolarizarea ncepe abrupt, chiar de la varf (spike-potenial). n alte structuri (ex.fibra miocardic), creterea conductanei la K+ ncepe cu o oarecare ntrziere, determinnd apariia unui platou de durat variabil.
29
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE postpotenialul negativ - reprezint partea final a evoluiei repolarizrii, manifestndu-se ca o ntrziere a (repolarizrii) acesteia (evoluie mai lent fa de perioada iniial). Se datoreaz excesului de Na+ intracelular, meninut prin permeabilitatea sczut fa de acesta i necompensat de suficient de rapid prin ieirea K+, a crui conductan atinge deja maximum. Dureaz cteva milisecunde, iar la sfritul acestei perioade, dou mecanisme compenseaz excesul de Na+: - fenomenul de difuzie ionic dinspre zona imediat adiacent membranei spre restul citoplasmei i -pomparea activ a Na+ spre exterior, mecanism mai lent, de "rencrcare" a membranei excitabile. postpotenialul pozitiv - este un fenomen tranzitoriu i nseamn revenirea la valori de repaus a potenialului transmembranar, la sfritul perioadei anterioare: n condiiile unui exces de sodiu intracelular i a unei pierderi de K+, activitatea pompei de Na+K++ determin un deficit tranzitoriu de sarcini pozitive, care induce hiperpolarizarea membranei timp de 80-100 msec.
1.4.1.4. EVOLUIA EXCITABILITII N CURSUL POTENIALULUI DE ACIUNE. SEMNIFICAII FUNCIONALE Cnd determin permeabilizarea total la Na+ a unei membrane excitabile, un stimul atinge valoarea prag. n perioada de laten, cnd numrul canalelor de sodiu deschise crete treptat, membrana devine mai excitabil dect n repaus, dar fenomenul are valoare funcional redus datorit duratei scurte. n perioada ascendent i vrful potenialului de aciune, canalele de Na+ fiind deschise n totalitate, structura devine incapabil s rspund la un alt stimul supraadugat, fapt pentru care a fost numit perioada refractar absolut (PRA) . n perioada repolarizrii rapide, cnd permeabilitatea la Na+ scade la normal, reapare posibilitatea stimulrii membranei, prin deschiderea unor canale de Na+ i ieirii rapide a K+ (restabilirea excitabilitii), ns atingerea pragului de excitaie se face mai greu i la intensiti de stimulare mai mari. Perioada a fost numit refractar relativ (PRR). datorit nchiderii canalelor de sodiu i persistenei unei depolarizri a membranei, n postpotenialul negativ se realizeaz o stare de hiperexcitabilitate, iar stimulul va atinge valoarea prag la intensiti mai reduse. din aceleai considerente, n cursul postpotenialului pozitiv, hiperpolarizarea membranei determin o stare de hipoexcitabilitate. Semnificaia postpotenialului de aciune este deci aceea a unei modaliti de informare, a unui mesaj privind durata i amplitudinea stimulrii.
30
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Pentru c stimulii subliminari determin rspunsuri locale i nepropagate, au rol informaional, doar n msura n care realizeaz modificri ale excitabilitii i conductibilitii nervoase. Depirea pragului de excitaie determin apariia potenialului de aciune, cu durat i amplitudine invariabile, indiferent de: natura, durata sau importana stimulrii, nct potenialul de aciune ofer informaii doar privind apariia unui excitant supraliminar. Existena receptorilor i cilor specifice senzitivo-senzoriale explic natura stimulului. Semnalarea celorlalte caractere, ns se realizeaz prin codificarea lor n frecven. Un stimul determin depolarizarea membranei neuronale, urmat de repolarizare. Dac aciunea stimulului se prelungete pe o durat mai mare, repolarizarea este tranzitorie i urmat de un nou potenial de aciune, fenomen repetabil cu o frecven mai mare sau mai mic n funcie de durata stimulrii i pe toat durata sa. Prin urmare, celula nervoas reacioneaz la stimulare trimind n reeaua neuronal trenuri (succesiuni) de poteniale de aciune, a cror numr i frecven conin codificat, informaii asupra caracterelor stimulului (ADRIAN-premiul Nobel n 1932 pentru nelegerea acestor fenomene). Fenomenele de acomodare, electrotonus i intervenia receptorilor i a sinapselor, contribuie prin modularea frecvenei, la mbogirea coninutului mesajului nervos. ntre bruscheea stimulului i excitabilitate exist o relaie direct: la stimulri la care atingerea valorii maxime se face treptat, apare o scdere a excitabilitii denumit acomodare.
1.5. CONDUCTIBILITATEA
Conductibilitatea este proprietatea neuronului de a transmite impulsuri, care se propag diferit n fibrele mielinice i amielinice.
1.5.1. CONDUCEREA N FIBRELE NERVOASE AMIELINICE

Un trunchi nervos este format din cteva fibre nervoase foarte groase, ce ocup cea mai mare parte a seciunii transversale i mult mai multe fibre subiri dispuse printre cele groase. Aceste fibre subiri sunt amielinice i sunt n numr dublu fa de fibrele groase mielinizate. n axonii amielinici, excitaia este transmis din aproape n aproape, prin depolarizarea membranei, prin cureni locali Herman, ceea ce explic viteza mai lent de rspndire, viteza fiind direct proporional cu diametrul fibrei.
1.5.2. CONDUCEREA N FIBRE NERVOASE MIELINICE

Fibrele groase din constituia unui trunchi nervos sunt mielinizate. Miezul central al fibrei nervoase este axonul, care conine un lichid vscos numit axoplasm. Membrana axonului este cea care conduce efectiv. Teaca de mielin care mbrac axonul este adeseori mai groas dect axonul nsui i prezint ntreruperi la anumite intervale ntre 1 i 3 mm, realizate de nodurile Ranvier. Teaca de mielin este depus n jurul axonului de ctre celulele Schwann. 31
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Membrana celulei Schwann nvelete axonul, apoi urmeaz teaca de sfingomielin, o substan lipidic cu rol izolator. La jonciunea dintre dou celule Schwann succesive rman suprafee mici, neizolate numite noduri Ranvier. Conducerea n fibrele mielinizate se produce n mod saltator, curentul electric sare din nod n nod, deoarece la acest nivel ionii pot difuza uor prin membran producnd depolarizarea fibrei nervoase. (Figura 5.1.) Conducerea saltatorie are o dubl importan: salturile potenialului de aciune n lungul fibrei au drept consecin creterea vitezei de conducere a impulsului nervos prin fibrele mielinice de 5 pn la 50 de ori fa de fibrele amielinice. conducerea saltatorie este foarte economic, ea conserv energia axonului, deoarece depolarizarea se realizeaz doar la nivelul nodului, pierderile ionice sunt reduse i cheltuielile metabolice de refacere a gradientelor ionice sunt mici. Viteza de conducere n fibrele mielinice este mare, de pn la 100m/secund i crete cu diametrul fibrei nervoase.
Figura nr. 1.5.1. Funcia celulei Schwann de izolare a fibrelor nervoase.(dup A.C.Guyton). Legile conductibilitii legea integritii neuronului - este necesar integritatea tuturor elementelor costitutive a unui neuron pentru a putea conduce impulsul nervos legea conducerii izolate - excitaia transmis de o fibr nu trece n fibra vecin legea conducerii indiferente - impulsurile se transmit prin neuron i prelungirile sale n ambele direcii legea conducerii nedecremeniale - transmiterea influxului nervos se face fr scderea amplitudinii potenialului de aciune pe tot parcursul nervului. n funcie de structur, fibrele nervoase sunt: mielinice - A, B i amielinice - C.
TIPURI DE FIBR A
ORIGINE Proprioceptori, terminaii anulospirale, organ tendinos Golgi Contact, presiune de la piele 32
DIAMETRU m 12 - 20
VITEZA DE CONDUCERE (m/s) 70 - 120
5 - 12
30 - 70
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE A A B C Fibre gama eferente ale fusului muscular Transmit impulsuri algice, termice Fibre vegetative preganglionare Fibre de la algoreceptorii cutanai, Fibre simpatice postganglionare 3 - 6 2 - 5 3 0,5 - 2 15 - 30 12 -30 3 - 15 0,5 - 2
Tabel nr. 1.5. 1. Clasificarea fibrelor nervoase n funcie de viteza de conducere.(dup I. Hulic)
1.5.3. BAZELE METABOLICE ALE CODUCERII NERVOASE

Fibra nervoas mielinizat n repaus posed un metabolism aerob, care furnizeaz 1,2 calorii/g/or necesare ntreinerii, consum energetic care crete cu 50% la intrarea fibrei n activitate. n nervii amielinici consumul crete de trei ori. Substana neuronal din creier consum oxigen de 3-10 ori mai mult. Conducerea nervoas nceteaz n condiii de hipoxie, datorit acumulrii acidului lactic. Fibrele de tip B i A sunt cele mai sensibile. Energia rezultat din ATP i creatinfosfat se utilizeaz pentru meninerea gradientelor de concentraie ionic normale. Cldura de activitate se degaj n dou faze: Q iniial (1% din Q de repaus) Q de restituie (30% din Q de repaus) ce apare dup ncetarea stimulrii
1.5.4. OBOSEALA NERVOAS

Conducerea nervoas este diferit n funcie de curentul cu care se stimuleaz fibra nervoas. Astfel prin stimulare cu un curent de joas frecven nu se produc modificri ale conducerii indiferent de timpul de stimulare. Frecvene mari i prelungite determin creteri ale perioadei refractare i scderea numrului de impulsuri conduse. Frecvena maxim care genereaz poteniale de aciune ntr-un nerv este definit ca labilitate funcional nervoas. Dac se depete aceast frecven se produc blocaje ale conducerii nervoase pariale sau totale. Acest fenomen de blocaj complet, aprut pe perioada stimulrii se numeste fenomenul Vedenski de inhibiie prin excitaie supraliminar.
1.5.5. SINAPSA
1.5.5.1. CARACTERELE MORFOFUNCIONALE ALE SINAPSELOR Sinapsa, dup Sherrington, reprezint locul de contact dintre doi neuroni. Structura electronomicroscopic a sinapsei cuprinde:
33
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE zona presinaptic - este reprezentat dintr-o poriune ngroat a terminaiei nervoase numit buton sinaptic, zon n care fibra nervoas i pierde teaca de mielin. Butonul sinaptic conine numeroase organite celulare: mitocondrii i vezicule de diferite dimensiuni (cu diametrul ntre 30-60 nm), care conin mediatori chimici spaiul sinaptic (fisura sinaptic) - este o zon liber, ce exist ntre butonul sinaptic i neuronul cu care vine n contact i are o grosime de aproximativ 20nm zona postsinaptic - este o zon srac n organite celulare, care posed receptori pentru mediatorii chimici eliberai din veziculele butonului sinaptic
1.5.5.2. TIPURI DE SINAPSE Prin microscopie optic s-au evideniat mai multe tipuri de sinapse: terminaii subiri ce ader de celulele cu care vin n contact (n nervii vegetativi). terminaii nervoase ngroate la un capt, sub form de mciuc, numite butoni sinaptici. terminaii nervaose asemntoare unor cupe, care acoper o mare poriune din neuronul cu care vin n contact. Sinapsele pot fi localizate pe corpul celular, dendrite sau axon. n funcie de zona neuronal cu care se articuleaz exist sinapse axo-somatice, axo-dendritice, axo-axonice.
1.5.5.3. ETAPELE FUNDAMENTALE ALE TRANSMITERII SINAPTICE Excitaia de la un neuron la altul este transmis prin sinaps. Impulsul nervos este transmis de la neuronul presinaptic la cel postsinaptic cu ajutorul mediatorilor chimici, dintre care cel mai cunoscut este Acetilcolina. Aciunea ei este de scurt durat, datorit enzimei colinesteraz cu rol n inactivarea neurotransmitorului. Durata de via a acetilcolinei poate fi prelungit, prin urmare i efectul ei stimulant, prin mpiedicarea enzimei de degradare (colinesteraz), cu ajutorul unor substane farmacodinamice, ca de exemplu: ezerina. Alturi de acetilcolin pot interveni: acidul glutamic, noradrenalina, serotonina, histamina, DOPA, GABA, glicina (la nivelul SNC), ca i unele polipeptide (substana P). Cnd un potenial de aciune din neuronul presinaptic atige axonul terminal, din butonul sinaptic se elibereaz mici cantiti de mediator chimic. Mediatorul difuzeaz prin spaiul sinaptic i se combin cu un receptor din membrana postsinaptic, producnd o depolarizare, permind impulsului nervos s fie transmis spre periferie prin axonul postsinaptic. Consecina interaciunii mediatorilor cu receptorul o constituie modificarea permeabilitii membranei postsinaptice cu depolarizarea sau hiperpolarizarea neuronului ce determin excitaia sau inhibiia zonei postsinaptice. Evenimentele chimice i electrice ce au loc n sinaps produc o ntrziere a transmiterii excitaiei cu 0,5 msec numit ntrziere sinaptic. Un reflex care dureaz cu 0,5 msec mai mult dect altul, conine n arcul su reflex 34
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE nc o sinaps. Dup timpul de laten a unui reflex se pot stabili numrul sinapselor i a neuronilor intercalari. Particularitile transmiterii sinaptice: propagarea influxusului nervos este unidirecional, din zona presinaptic spre cea postsinaptic. Sensul propagrii influxului nervos este stabilit de prezena veziculelor cu mediatori chimici n zona presinaptic i a receptorilor membranari pentru mediatorii chimici n zona postsinaptic. ntrzirea sinaptic (0,5msec) este necesar eliberrii mediatorilor chimici n fisura sinaptic. oboseala sinaptic- prin stimularea repetitiv a unei zone presinaptice se produce n neuronul postsinaptic o cretere a descrcrilor. Dup cteve secunde, frecvena descrcrilor scade, din cauza epuizrii stocurilor de mediatori chimici din butonii sinaptici i a inactivrii treptate a receptorilor membranari postsinaptici. Acest fenomen poart numele de oboseal sinaptic i este privit ca un mecanism de protecie a organelor efectoare. facilitarea posttetanic este un proces ce apare prin aplicarea rapid a unor stimuli pe o sinaps excitatoare, urmat apoi de o perioad de repaus, ceea ce face ca neuronul postsinaptic s devin mult mai reactiv. mpiedicarea transmiterii sinaptice-hipoxia (lipsa oxigenului n esuturi) blocheaz sinteza de ATP i alte substane chimice necesare formrii mediatorului chimic, care va deveni insuficient pentru activarea membranei postsinaptice. Anestezicele acioneaz asupra sinapselor, fie prin reducerea cantitii de mediatori chimici eliberai, fie prin creterea eliberrii mediatorilor chimici inhibitori de tipul GABA, glicina.
1.5.5.4. MEDITATORII CHIMICI Au fost identificate peste 40 de substane chimice diferite, care funcioneaz ca i mediatori sinaptici. Exist dou grupuri de neorotransmitori: unul ce cuprinde mediatori cu molecul mic i aciune rapid i un alt grup ce conine neuropeptide cu dimensiune molecular mare i cu aciune lent. Mediatorii din primul grup sunt implicai n majoritatea rspunsurilor prompte ale sistemului nervos, cum ar fi transmiterea semnalelor senzoriale spre centrii nervoi i a semnalelor motorii spre muchi. Cei mai importani mediatori cu molecul mic sunt: acetilcolina, noradrenalina, dopamina, glicina, acidul gama-amino-butiric(GABA), serotonina, glutamatul. Neuropeptidele produc aciuni prelungite, ce vizeaz modificarea numrului de receptori sau modificarea numrului sinapselor.
1.5.5.5.ACETILCOLINA. RECEPTORII COLINERGICI Acetilcolina este secretat de celulele piramidale mari din cortexul motor, de neuronii din ganglionii bazali, de neuronii motori ce inerveaz muchii schletici, de neuronii 35
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE preganglionari i postganglionari n sistemul nervos vegetativ parasimpatic i de neuronii postganglionari aparinnd sistemului nervos simpatic. Mediatorul se formeaz n terminaia nervoas din colin i radicalul acetat, care trebuie activat prin combinarea acestuia cu coenzima A redus. Colinacetil transferaza este o enzim ce catalizeaz reacia: Colin + Acetil CoA, din care va rezulta acetilcolina i coenzima A. Acetilcolin Colin + Acetil CoA --------------Acetilcolin + Coenzima A transferaza Mediatorul sintetizat este stocat n vezicule clare, din zona presinaptic. Influxul nervos produce eliberarea acetilcolinei n fanta sinaptic, determinnd impresionarea receptorilor postsinaptici. Dup eliberarea sa din vezicule n fanta sinaptic i dup ndeplinirea funciei de mediator, acetilcolina este reconvertit n colin i acetat prin aciunea colinesterazei. Colina este reciclat pentru a servi sintezei de noi molecule de acetilcolin. Receptorii colinergici. Exist dou tipuri de receptori colinergici: receptorii muscarinici, care aparin musculaturii netede i glandelor exocrine. Aciunea acetilcolinei pe receptorii muscarinici are efecte stimulatoare sau inhibitoare n funcie de organ i dureaz cteva secunde. Ei pot fi blocai cu: Atropin, Beladon, Scopolamin. Structura receptorilor muscarinici este proteic. Se disting trei tipuri de receptori muscarinici, n funcie de repartiia lor n esuturi: R M1(aflai n SNC, tub digestiv, ganglioni simpatici) R M2 (SNC, inim) R M3 (n unele zone cerebrale, glande exocrine) receptorii nicotinici. Aciunea acetilcolinei asupra receptorilor nicotinici din membrana neuronilor postganglionari produce reacii excitatorii, cu durat scurt de aciune. Ei pot fi blocai de hexametoniu. Receptorii nicotinici exist i n plcile neuromotorii din muchii scheletici i pot fi blocai de decametoniu sau curara. 1.5.5.6. CATECOLAMINELE : SINTEZ. RECEPTORII ADRENERGICI Noradrenalina, adrenalina, dopamina aparin clasei de substane organice numite catecolamine. Biosinteza lor pornete de la fenilalanin sau tirozin. Fenilalanina este transformat n tirozin la nivelul ficatului, prin aciunea unei hidroxilaze hepatice. Sinteza noradrenalinei ncepe n axoplasma terminaiilor nervoase ale fibrelor adrenergice i este finalizat n interiorul veziculelor. Etapele sintezei sunt: hidroxilare Tirozina----------------> DOPA decarboxilare DOPA-------------------> Dopamin Transportul dopaminei n vezicule. hidroxilare Dopamina----------------> Noradrenalin n medulosuprarenal 80% din noradrenalin se transform n adrenalin. metilare 36
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Noradrenalina---------------> Adrenalin Dup ce noradrenalina a fost secretat de ctre terminaiile nervoase, ea este ndeprtat n trei moduri: recaptarea n terminaiile adrenergice prin proces activ (50-80% din cantitatea total) difuziunea n esuturile nconjurtoare i apoi n snge distrugerea enzimatic a catecolaminelor. Monoaminoxidaza (MAO) identificat n terminaiile nervoase, creier, ficat, rinichi are rol de a degrada enzimatic noradrenalina n metabolii inactivi. COMT (catecol O metiltransferaza) exist n ficat, rinichi, metileaz noradrenalina i adrenalina, care n final se transform n acid vanil mandelic (AVM), eliminat pe cale urinar, putnd fi dozat, valoare ce oglindete producia de catecolamine. Creterea concentraiei de AVM n urin apare n cazul feocromocitomului (tumor medulosuprarenal), caracterizat prin hipersecreie de catecolamine. Receptorii adrenergici. Exist dou clase mari de receptori adrenergici (alfa i beta), demonstrai experimental, prin utilizarea unor substane medicamentoase numite simpatomimetice. Receptorii alfa i beta sunt fiecare de dou tipuri: alfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2. Noradrenalina i adrenalina produc efecte diferite atunci cnd stimuleaz receptorii alfa i beta. Noradrenalina acioneaz n principal pe R alfa i ntr-o mic msur pe R beta. Adrenalina acioneaz n mod egal pe ambele tipuri de receptori. Dac predomin R beta ntr-un anumit organ, adrenalina va fi excitantul cel mai activ. Receptorii alfa 1 sunt stimulai de noradrenalin i doze mari de adrenalin. Ei determin : vasoconstricie, contracia muchilor piloerectori, muchilor uterini, muchilor radiari ai irisului (determin midriaz), inhibarea peristaltismului intestinal. Receptorii alfa 2 sunt stimulai de noradrenalin i determin mpiedicarea eliberrii excesive de noradrenalin. Receptorii beta 1 aparin esutului cardiac, adipos, tractului digestiv. Ei sunt activai de noradrenalin, adrenalin. Efectele sunt: tahicardie, creterea forei de contracie a miocardului, lipoliz, relaxarea musculaturii digestive. Receptorii beta 2 sunt activai de adrenalin. Ei determin: vasodilataie, relaxarea musculaturii bronice i uterine. Aciunile metabolice ale catecolaminelor constau n : creterea metabolismului, mobilizarea glicogenului din ficat i muschi i ai acizilor grai din esutul adipos. Asupra esutului nervos, adrenalina induce o stare de anxietate. Adrenalina se secret n special n situaii neprevzute, iar noradrenalina n timpul unor solicitri emoionale, cu care persoana n cauz s-a familiarizat.
1.5.6. RSPUNSUL NEURONAL POSTSINAPTIC

PPSE = potenialul postsinaptic excitator presupune depolarizarea membranei postsinaptice, prin deschiderea canalelor pentru sodiu. Pentru a putea fi propagat n nerv, PPSE trebuie s ating o anumit valoare, s realizeze o depolarizare de 11mV (de la un potenial de
37
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE repaus de 70 mV la -59 mV), iar n sinapsele axosomatice variaia potenialului trebuie s fie de - 40mV. Durata PPSE este de 15 20 msec. Amplitudinea PPSE crete direct proporional cu creterea intensitii impulsurilor, PPSE nu se supune legii "tot sau nimic" , valabil n cazul potenialului de aciune. O alt caracteristic a PPSE este sumarea spaial a impulsurilor, care presupune ca excitaia zonei postsinaptice s se produc dac 10% din sinapse descarc concomitent impulsuri. Existena unei descrcri repetitive ntr-o sinaps poate declana un potenial propagat excitator n neuronul postsinaptic printr-un fenomen de sumare n timp a impulsurilor numit fenomen de sumare temporal. PPSI = potenialul postsinaptic inhibitor reprezint hiperpolarizarea zonei postsinaptice caracterizat prin creterea negativitii potenialului de repaus (cu -3mV pan la 10mV) sub aciunea unor mediatori chimici de tip inhibitor, cum ar fi: glicina, acidul gama amino butiric (GABA). Durata PPSI este tot de 15-20msec i nu se supune la fel ca i PPSE legii "tot sau nimic". Hiperpolarizarea postsinaptic se explic prin penetrarea ionilor de clor sau prin eliminarea ionilor de potasiu (K +), cu efect de blocare a transmiterii sinaptice. Inhibiia provocat de PPSI este o inhibiie direct sau postsinaptic i persist 15 20 msec. Exist i o inhibiie indirect sau presinaptic, n care neuronii inhibitori prin eliberarea mediatorului chimic inhibitor (GABA mai ales) determin scderea PPSE i inhibarea eliberrii de mediator chimic excitator n fanta sinaptic. Durata inhibiiei presinaptice este de 200-300 msec. Exist substane medicamentoase, cum ar fi Diazepamul, care amplific efectele inhibitorii ale GABA i substane care antagonizeaz efectele inhibitorii ale glicinei , determinnd convulsii, de exemplu: Stricnina.
1.6. FIZIOLOGIA FIBREI MUSCULARE

esutul muscular, care formeaz aproximativ 50% din greutatea corpului, este reprezentat n proporie de 4/5 de muchiul striat scheletic, restul fiind muchiul neted visceral i muchiul striat cardiac.
1.6.1.ORGANIZAREA FUNCONAL A FIBREI MUSCULARE SCHELETICE

Muchii scheletici sunt formai din fibre musculare, celule alungite, cu diametrul de 10-100m i lungimi variate, de la civa m, pn la civa zeci de centimetri. n marea lor majoritate, fibrele se ntind pe toat lungimea muchiului. Fiecare fibr muscular realizeaz un 38
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE contact sinaptic motor cu o terminaie nervoas motorie colinergic (plac motorie). Principalele elemente histologice cu rol major n activitatea fibrei musculare sunt: Sarcolema. Membrana celular a fibrei musculare const din dou componente: membrana plasmatic i un nveli exterior, format dintr-un strat polizaharidic fin, ce conine numeroase fibrile subiri de colagen. La cele dou capete ale fibrei musculare, acest nveli exterior al sarcolemei fuzioneaz cu cte o fibr tendinoas, iar toate fibrele tendinoase, adunate la un loc, formeaz tendonul muchiului, care se inser pe os. La nivelul sarcolemei, excitanii specifici (acetilcolina) sau generali (electrici, mecanici, chimici) declaneaz potenialele de aciune, care se propag i iniiaz contracia. Controleaz compoziia mediului intracelular, n care se afl aparatul contractil. Miofibrilele - filamentele de actin i miozin. La microscopul optic, fibra muscular scheletic prezint o alternan de zone transversale (discuri) ntunecate (anizotrope-A) i clare, luminoase (izotrope-I), dnd aspectul striat, caracteristic. La mijlocul discurilor clare se observ o band ntunecat (membrana Z), iar n centrul discurilor ntunecate se afl o zon clar (zona M), avnd n mijloc o band ntunecat (linia M),mai evident n timpul contraciei. Microscopul electronic a demonstrat faptul c discurile clare i ntunecate sunt formate din miofilamente proteice subiri de actin (50 diametru) i groase de miozin (100-120 diametru). Filamentele de actin formeaz discul clar, au o lungime de circa 1m i cu una din extremiti se ancoreaz n proteina reticular ce formeaz membrana Z. Extremitatea liber ptrunde printre filamentele de miozin, ce formeaz discul ntunecat. Lungimea miofilamentelor de miozin este de circa 1,5 m. Pe toat lungimea miofilamentelor de miozin, exceptnd zona central (zona clar H) se observ nite proeminene, punile transversale. Contracia muscular se produce tocmai ca urmare a interaciunii dintre aceste puni transversale i filamentele de actin. Unitatea morfofuncional a miofibrilei este sarcomerul, poriunea cuprins ntre dou membrane Z succesive. Este format dintr-un disc ntunecat central i dou hemidiscuri clare la extremiti. La o fibr muscular n stare de relaxare lungimea unui sarcomer este n jur de 2 m. (Figura nr.6.1.).
39
Figura nr . 1.6.1. Organizarea muchiului schelectic de la nivel macroscopic la nivel molecular. F, G, H, I sunt seciuni transversale la nivelurile indicate. (dup A. C. Guyton)
Sarcoplasma. n interiorul fibrei, miofibrilele sunt suspendate ntr-o matrice numit sarcoplasm, ce conine componenii intracelulari obinuii. Lichidul sarcoplasmei conine cantiti mari de potasiu, magneziu, fosfai i proteine enzime. Se mai afl i un numr impresionant de mitocondrii, dispuse printre miofibrile i n paralel cu acestea, ca indiciu a necesitilor mari n ATP mitocondrial al miofibrilelor contractile. Reticulul sarcoplasmic . Este foarte dezvoltat i cu o mare capacitate de acumulare a ionilor de calciu, reprezentnd principala structur celular implicat n mecanismul cuplrii excitaie-contracie. Reticulul sarcoplasmatic este format din tuburi longitudinale i cisterne dilatate aflate n contact cu sistemul tubular transversal (tuburile n T). Tuburile n T ncep la nivelul sarcolemei, unde se deschid liber la exterior i traverseaz ntreaga citoplasm pan la faa opus, prezentnd ramificaii bogate printre miofibrile. De obicei un tub n T face contact lateral cu dou cisterne, alctuind o aa-zis triad. n muchiul scheletic exist cte dou triade pentru fiecare sarcomer, localizate la extremitile microfilamentelor de miozin.
40
1.6.2. PROTEINELE APARATULUI CONRTACTIL

Proteinele care alctuiesc aparatul contractil miofibrilar sunt proteinele contractile majore-actina i miozina i proteinele reglatoare- tropomiozina i troponina. La acestea se adaug o serie de alte proteine, cu rol nc insuficient precizat (alfa actinele i beta actinele). Miozina- reprezint principalul constituient al miofilamentului gros. Filamentul de miozin este un polimer alctuit din circa 200 de monomeri, molecule individuale de miozin, avnd fiecare o greutate molecular de circa 480000 daltoni. Molecula de miozin este alctuit din ase lanuri polipeptidice: dou lanuri grele, avnd fiecare greutatea molecular de aproximativ 200000 daltoni i patru lanuri uoare, cu greuti moleculare de circa 20000 daltoni fiecare. ntreaga structur are o configuraie n cros de golf. Cele dou lanuri grele se mpletesc ntre ele n spiral, formnd un dublu helix. Fiecare din aceste lanuri este pliat la unul din capete, sub forma unei mase proteice globulare numit capul miozinei. Deci, fiecare dublu helix al moleculei de miozin prezint la una din extremiti dou capete libere, dispuse simetric. Extremitatea alungit a mpletiturii helixului se numete coad. Cele patru lanuri uoare sunt de asemenea componeni ai capurilor miozinei, cte dou pentru fiecare cap. Aceste lanuri uoare ajut controlul funciei capului, n timpul contraciei musculare. Din fiecare molecul de miozin se extind pe laturi poriuni de helix, ce se continu cu cele dou capete, constituind un bra, care permite proiecia capului n afara corpului. Aceste expansiuni comune ale braelor i capetelor se numesc puni transversale. Fiecare punte transversal este flexibil n dou zone, numite articulaii, una situat la locul de emergen al braului din corpul filamentului de miozin, iar cealalt la punctul de jonciune dintre bra i cele dou capete. Braele articulate permit ndeprtarea sau dup caz apropirea capetelor fa de corpul filamentului de miozin. Capetele articulate se presupune c particip direct n procesul contractil. Lungimea total a fiecrui filament de miozin este foarte uniform, aproape exact 1,6 microni. n poriunea cea mai central a filamentelor de miozin nu exist puni transversale, datorit orientrii oblice a braelor articulate, dinspre centru spre cele dou capete ale filamentului de miozin; de aceea n centru se afl numai cozi ale moleculei de miozin, nu i capete. O alt caracteristic a capului miozinei const n funcia ATP-azic a acestuia. Aceast proprietate permite capului s descompun ATP-ul i s furnizeze energia acestuia procesului contractil. (Figura nr.6.2.).
41
Figura nr. 1.6.2. A: Molecula de miozin; B: Combinaia mai multor molecule de miozin pentru a forma un filament de miozin. Sunt artate de asemenea punile i interaciunea dintre capetele punilor i filamentele adiacente de actin. (dup A.C. Guyton). Actina. Filamentul de actin are o structur complex, fiind alctuit din trei componente proteice distincte: actina, troponina i tropomiozina. Scheletul filamentului de actin este o molecul proteic bicatenar de actin F. Cele dou catene sunt mpletite ntr-un helix, asemntor moleculei de miozin. Fiecare caten a dublului helix al actinei F este format din molecule globulare de actin G, cu greutate molecular de aproximativ 47000 Daltoni. Fiecare caten de actin F cuprinde cte 13 monomeri de actin G, pentru fiecare tur al spiralei de helix. De fiecare molecul de actin G este ataat cte o molecul de ADP. Se consider c aceste molecule de ADP reprezint situsurile active ale filamentelor de actin, unde se produce interaciunea cu punile transversale ale filamentelor de miozin, rezultnd contracia. Fiecare filament de actin are o lungime de un micron. La captul de origine, filamentele de actin sunt ferm inserate de benzile Z, iar capetele lor libere ptrund adnc, n ambele sensuri, printre filamentele de miozin ale sarcomerelor adiacente. Tropomiozina. n structura filamentelor subiri este inclus i o protein reglatoare cu caracter fibrilar, numit tropomiozin. Filamentul de tropomiozin rezult din polimerizarea longitudinal a unor molecule de tropomiozin, avnd o greutate molecular de 70000 daltoni. Se formeaz dou filamente de tropomiozin legate de actina F i situate de o parte i de alta a filamentului subire, n anurile dintre cele dou filamente ale helixului. n condiii de repaus, moleculele de tropomiozin sunt dispuse peste situsurile active ale actinei, mpiedicnd atracia dintre filamentele de actin i miozin, care ar duce la contracia fibrei. Troponina. La 2/3 din lungimea fiecrui filament de tropomiozin se afl complexe de troponin, formate din cte trei subuniti globulare. Una dintre subuniti (troponina I) are o puternic afinitate fa de actin, troponina T are afinitate pentru tropomiozin, iar a treia subunitate troponina C are afinitate pentru ionii de calciu. n urma fixrii ionilor de calciu pe troponina C se modific poziia troponinei C spre interiorul sanului dintre filamentele de actin, activnd zonele active de pe hemihelixul filamentului corespunztor. (Figura nr.6.3.).
42
Figura nr. 1.6.3. Filamentul de actin, alctuit din duo lanuri rsucite ntre ele constituite din actin F, respectiv, molecule de tropomiozin, care se plaseaz lejer n spaiile dintre lanurile de actin. Ataat la un capt al fiecrei molecule de tropomiozin, exist un complex troponinic ce iniiaz contracia.(dup A.C.Guyton ). Alte proteine ale structurii contractile. Alfa actina mrete activitatea ATPazic a miozinei. Beta actina intervine n organizarea filamentului subire. S-au mai descris o protein care codific starea de agregare a miozinei i o protein specific liniei M.
1.6.3. MECANISMUL CONTRACIEI MUSCULARE

Declanarea i realizarea contraciei musculare, pn la relaxarea final, parcurge urmtoarele etape succesive: 1.6.3.1. DECLANAREA POTENIALULUI DE ACIUNE Iniierea potenialului de aciune se realizeaz la nivelul plcii motorii. Fibrele musculare scheletice sunt excitate de fibrele nervoase mielinice groase, care se fixeaz pe fibrele muchiului la nivelul jonciunii neuromusculare. Cu excepia a 2% din fibrele musculare, exist o singur jonciune neuromuscular pentru fiecare fibr, situat n apropiere de mijlocul fibrei. Potenialul de aciune se va deplasa de la centrul fibrei spre cele dou capete ale sale, asigurnd o bun sincronizare a contraciei tuturor sarcomerelor. Impulsul nervos va determina depolarizarea butonului terminaiei nervoase motorii, declannd influxul de calciu, prin canalele de Ca2+ voltaj-dependente, dar i prin canalele de Na+. Aceasta determin eliberarea acetilcolinei n spaiul sinaptic i cuplarea sa cu receptorii colinergici din membrana postsinaptic, cu apariia unei depolarizri locale. Cnd aceast depolarizare atinge pragul, se deschid canalele ionice voltaj dependente i apare un potenial de aciune similar celui din fibrele nervoase. 1.6.3.2. CUPLAREA EXCITAIEI CU CONTRACIA Cuplarea excitaiei cu contracia cuprinde toate fenomenele prin care potenialul de aciune, iniiat la nivelul sarcolemei determin creterea concentraiei Ca2+ liber din sarcoplasm, necesar formrii punilor transversale i glisrii. Fibra muscular scheletic este att de groas, nct aproape nu se produce scurgere de curent ctre profunzimea fibrei n timpul propagrii potenialelor de aciune la suparfaa membranei. Realizarea contraciei presupune 43
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE ptrunderea potenialului pn n vecintatea fiecrei miofibrile n parte. Aceasta se realizeaz prin transmiterea potenialelor de aciune prin tubii T, care strbat complet fibra, dintr-o parte la cealalt. Ei ncep la nivelul membranei celulare i se deschid la exterior, fiind plini cu lichid extracelular i reprezentnd de fapt prelungiri interne ale membranei celulare externe. Aa se explic rspndirea potenialului de aciune att la suprafaa membranei, ct i n interiorul fibrei musculare. Tubii T se ramific, alctuind n jurul miofibrilelor un sistem de mpletituri, dispuse n acelai plan. Reticulul sarcoplasmatic prezint un sistem de tubi longitudinali, dispui n paralel cu miofibrilele i care se termin n nite formaiuni dilatate numite cisterne terminale, alipite de tubii T. La nivelul zonei de contact dintre tubul n T i cisternele reticulului sarcoplasmatic s-au descris conexiuni i chiar canale. n momentul depolarizrii tubului n T are loc un transfer de sarcin, cu modificri de conformaie i deschiderea canalelor. Sunt generai cureni ionici ce permeabilizeaz membrana cisternei i determin eliberarea Ca2+ depozitat. Creterea concentraiei de Ca2+ din sarcoplasm la 10-5M (n repaus concentraia este de 10-7M) activeaz o pomp de Ca 2+ (ATP-az Ca2+ dependent), care readuce ionul n depozite. n concentraie suficient Ca2+ se leag de troponina C i blocheaz troponina I, care n repaus acoper situsurile active ale actinei i inhib hidroliza ATP de ctre ATP-aza miozinic, la nivelul capului polar. (Figura nr. 6.4.).
Figura nr. 1.6.4. Cuplajul excitaie-contracie n muchi, artnd cum potenialul de aciune determin eliberarea ionilor de calciu din reticulul endoplasmic i apoi cum are loc recaptarea ionilor de calciu de ctre o pomp de calciu. (dup A.C.Guyton). 1.6.3.3. FENOMENUL GLISRII FILAMENTELOR DE ACTIN n timpul scurtrii sarcomerului, punile transversale trec printr-un proces ciclic de ataare-detaare de zonele active ale actinei, care treptat este tracionat n interiorul discului ntunecat. Scurtarea sarcomerului depinde de numrul de cicluri (durata pe care concentraia Ca2+ liber se menine crescut), iar fora dezvoltat este determinat de numrul punilor transversale care se fixeaz n fiecare moment al contraciei. naintea nceperii contraciei propriu-zise, capetele punilor transversale fixeaz ATP, care este hidrolizat de ATP-aza miozinic n ADP i Pi, care rmn ataate capului polar. Capul polar este orientat perpendicular spre filamentul de actin, nefiind nc ataat de acesta. Fixarea 44
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Ca2+ pe troponina C determin descoperirea situsurilor active de pe actin de ctre troponina I, capetele polare ale miozinei fixndu-se de acestea. Formarea legturii dintre actin i miozin determin cu ajutorul energiei rezultate din scindarea ATP, nclinarea capului polar spre corpul moleculei i tracionarea filamentului de actin spre centrul discului ntunecat. nclinarea capului permite eliberarea ADP i Pi i demascheaz o zon a capului, de care se leag o molecul nou de ATP. Odat cu legarea ATP, capul polar se desprinde de zona activ a actinei i puntea transversal se desface. Ciclul se reia, cu scindarea noii molecule de ATP, procesul oprindu-se cnd sarcina este prea mare sau cnd membrana Z vine n contact cu discul ntunecat (glisare complet). 1.6.3.4. RELAXAREA MUSCULAR Relaxarea muscular este asociat cu recaptarea Ca2+ liber din sarcoplasm. n pereii reticulului sarcoplasmic se afl o pomp activ de calciu, care scoate afar din citosol ionii de calciu, repompndu-i n tubulii sarcoplasmici. n plus n reticul se afl o protein, calsechestrina, care este capabil s lege de 40 de ori mai mult calciu dect cel aflat n stare ionic, mrind capacitatea de stocaj calcic a reticulului sarcoplasmic. Reducerea concentraiei ionilor de calciu, determin desprinderea acestor ioni de pe troponina C, troponina I, devenind activ. n consecin se blocheaz ATP-aza miozinic i situsurile active de pe filamentul de actin.
1.6.3.5. TIPURI DE CONTRACII MUSCULARE Stimularea unic, electric, direct a unui muchi sau indirect prin nervul motor, cu un curent continuu, de o anumit intensitate i durat, determin o secus muscular (scurtare rapid urmat de revenire). Secusa constituie o manifestare funcional elementar, biologic activ, specific, a contractilitii muchiului, constnd n scurtarea sa i dezvoltarea de tensiune. Contracia muscular voluntar este rezultatul unei sumaii de secuse individuale, avnd ca rezultat contracia tetanic. n organism se ntlnesc n special contracii tetanice, cele unice de tipul secusei, nsoind doar unele reflexe proprioceptive. Contracia muscular nsoit de scurtarea muchiului i deplasarea segmentelor osoase, cu pstrarea strii tonice a fost denumit contracie izotonic. Contraciile izotonice sunt caracteristice deplasrii membrelor n procesul de mers, ridicrii de greuti de valoare constant, etc. Contracia muscular nsoit de creterea tensiunii, fr modificarea lungimii muchiului este denumit contracie izometric. Muchii antigravitaionali, care menin postura, muchii masticatori n procesul de zdrobire a alimentelor efectueaz contracii izometrice. Contracia n alungire este un al treilea tip de contracie, care apare atunci cnd fora care se opune micrii depete fora muscular i ntinde muchiul.
45
1.6.4. ORGANIZAREA FUNCIONAL A FIBREI MUSCULARE NETEDE

Muchii netezi sunt formai din fibre uninucleate, cu diametrul de 1-5m i lungime de 20-500m. Dei muchiul neted al unui organ se deosebete de majoritatea muchilor netezi ai celorlalte organe, totui, n general, ei pot fi clasificai n dou categorii principale: muchi netezi viscerali i muchi netezi multiunitari. Muschii netezi viscerali formeaz sinciii funcionale, fibrele fiind grupate n straturi sau bandelete, iar membranele celulare ader ntre ele n multiple puncte, astfel nct fora generat ntr-o fibr muscular poate fi transmis celei urmtoare. n plus, membranele celulare sunt unite i prin jonciuni strnse (de tip gap) prin intermediul crora se pot produce fluxuri ionice intercelulare. Fibrele nu au inervaie motorie individual. Potenialele de aciune pot circula de la o fibr la cealalt, antrennd toate fibrele s se contracte mpreun. Acest tip de muchi neted este cunoscut i sub denumirea de muschi neted sinciial, datorit interconexiunilor dintre fibre. Astfel de muchi se ntlnesc n: tubul digestiv, canalele biliare, uter, uretere, etc. Pot prezenta activitate automat. Muchii netezi multiunitari sunt alctuii din fibre musculare netede separate. Fiecare fibr acioneaz complet independent fa de celelalte i adesea este inervat de o singur terminaie nervoas, la fel ca i fibrele musculare scheletice. Nu prezint contracii spontane. Sarcolema acestor fibre este acoperit cu un amestec de fibrile fine de colagen i glicoproteine, care servesc la izolarea fibrelor ntre ele. Cea mai important particularitate a muchiului neted multiunitar este aceea c el este controlat mai ales prin semnale nervoase. Aceasta contrasteaz evident cu muchiul neted visceral, care este controlat mai ales prin stimuli non-nervoi. Muchii netezi multiunitari formeaz: muchii ciliari, irisul, muchii piloerectori i musculatura neted a unor vase mari. (Figura nr.6.5.).
Figura nr.1.6.5.. Muchii netezi multiunitari i monounitari. (dup A.C.Guyton).
46
1.6.5. EXCITAREA MUCHILOR NETEZI

n timp ce muchiul scheletic este activat exclusiv de ctre sistemul nervos, muchiul neted poate fi excitat prin dou tipuri de mecanisme: mecanisme membranare depolarizante i mecanisme hormonale. Principala cauz a acestei diferene este aceea c membrana muchiului neted conine mai multe tipuri de proteine- receptor, capabile s iniieze procesul contractil. O alt diferen const n prezena n membrana muchiului neted, alturi de receptorii stimulatori, a unor proteine-receptor, cu rol de inhibiie a contraciei.
1.6.5.1. MECANISME MEMBRANARE n stare de repaus potenialul de membran al fibrei musculare netede este de -50 -60 mV, cu circa 30 mV mai redus ca cel al fibrelor musculare scheletice. Potenialele de aciune, ce se produc doar n muchii netezi de tip visceral pot fi de dou tipuri: poteniale de aciune tipice i poteniale de aciune cu platou. Potenialele de aciune tipice sunt asemntoare celor din fibra muscular scheletic, dar au o durat mai mare (10-50 ms). Se pot obine n diferite moduri: prin stimulare electric, prin stimulare hormonal, sub aciunea neurotransmitorului eliberat la captul nervilor sau pot fi generate spontan, chiar de ctre fibrele musculare netede. Potenialele de aciune cu platou prezint o etap de depolarizare, care evolueaz ca n cazul potenialelor de aciune tipice, ns repolarizarea ntrzie cteva sute sau chiar mii de ms. Existena acestui platou explic durata mare a contraciilor care apar n unele tipuri de muchi neted visceral (ureteral, uterin, vascular). Astfel de poteniale se ntlnesc i n muchiul cardiac. Durata mare a potenialelor de aciune din fibrele musculare netede se explic prin faptul c, n sarcolema muchiului neted, canalele de calciu voltaj-dependente au o densitate mult mai mare fa de muchiul striat. Stimularea determin, pe lng influxul de Na+ i un influx de Ca2+. Canalele de Ca2+ au o constant de deschidere mult mai mare dect cele de Na+, determinnd prelungirea potenialului de aciune. n unele tipuri de muchi netezi viscerali apare o activitate electric membranar spontan, reprezentat de unde lente de depolarizare, care sunt capabile s genereze spontan poteniale de aciune. Aceste unde i au originea n fibre sau grupuri de fibre, caracterizate prin oscilaii ale conductanei ionice sau variaii ale vitezei de pompare activ a Na+ spre exterior (pacemaker). Aceste depolarizri pot declana poteniale de aciune propagate i contracii ritmice n momentul n care depesc pragul de excitaie (circa 35mV). O alt particularitate a excitabilitii, n cazul muchilor netezi este stimularea prin ntindere. Dac muchiul neted de tip visceral este ntins suficient, el va rspunde la acest stimul printr-o serie de poteniale de aciune. Acesta este efectul combinat al potenialelor cu unde lente i al descreterii negativitii potenialului de membran, cauzat chiar prin ntindere. Aceasta permite unui organ cavitar s reacioneze automat prin contracie atunci cnd este destins excesiv, deci s reziste la fora de ntindere. n cazul muchilor netezi multiunitari nu se produc dect rareori poteniale de aciune. Impulsul nervos determin descrcarea de mediatori (acetilcolin, adrenalin, etc.), care determin depolarizarea membranei i contracie, fr apariia unor poteniale de aciune. Explicaia este c aceste fibre sunt prea mici pentru a putea genera un potenial de aciune. n 47
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE cazul muchiului neted visceral, fibrele nervoase vegetative formeaz reele la suprafaa muchiului, fr a intra n contact direct cu fibrele musculare. n aceste jonciuni difuze mediatorul este eliberat la distane relativ mari (nanometri, chiar micrometri) i difuzeaz apoi spre fibrele musculare. Eliberarea mediatorului se face la nivelul varicozitilor, ce se succed de-a lungul traiectului nervos, acestea formnd aa-zisele jonciuni de contact. Mediatorii chimici cei mai rspndii n cazul muchilor netezi sunt acetilcolina i noradrenalina. Aciunea acestor substane difer de tipul de receptor activat la nivelul sarcolemei. Cnd receptorul este excitator se produce o depolarizare lent, care dac atinge pragul de excitaie, poate genera un potenial de aciune. n cazul prezenei receptorilor inhibitori se produce o hiperpolarizare a membranei. 1.6.5.2. MECANISME HORMONALE Contracia muchilor netezi poate fi declanat sau inhibat n absena oricror influene nervoase i fr apariia unor poteniale de aciune. n acest sens pot fi menionate efectele unor factori tisulari locali (O2, CO2, acid lactic, adenozina, K+, Ca2+, H+) i ai unor hormoni circulani sau locali (noradrenalin, adrenalin, histamin, ocitocin, serotonin), care determin direct sau prin receptori excitatori sau inhibitori contracii, respectiv relaxri, fr variaii semnificative ale potenialului de membran.
1.6.6. MECANISMUL CONTRACIEI FIBREI MUSCULARE NETEDE

Asemntor muchiului striat, muchiul neted conine filamente de actin si miozin. Dintre proteinele reglatoare este prezent doar tropomiozina. Un numr mare de filamente de actin este ataat de aa-numiii corpi deni. O parte din aceti corpi deni sunt ataai de membrana celular, restul i menin poziia n sarcoplasm prin intermediul unui schelet format din proteine structurale, care leag corpii deni ntre ei. Unii dintre corpii deni ataai sarcolemei sunt legai ntre ei prin puni proteice intercelulare. Datorit acestor legturi are loc transmiterea forei contraciei de la o celul la alt celul. Printre numeroasele filamente de actin se afl mprtiate rare filamente de miozin. Ele au un diametru dublu fa de al filamentelor de actin. (Figura nr.6.6).
48
Figura nr. 1.6.6. Structura fizic a muchiului neted. n partea stng sus se observ c filamentele de actin pornesc din corpii deni. n fibra din dreapta jos se observ relaia filamentelor de actin cu cele de miozin. (dup A.C.Guyton). Cuplarea excitaiei cu contracia n muschiul neted se realizeaz, ca i n muchiul striat tot prin intermediul ionilor de calciu. Datorit slabei dezvoltri a reticulului sarcoplasmatic, calciul provine direct din mediul extracelular, ptrunznd prin canalele ionice deschise n momentul depolarizrii. Durata necesar atingerii concentraiei de cuplare este mult mai mare, iar perioada de laten, determinat de acest proces de difuziune este de circa 200 -300 ms. Datorit lipsei tuburilor n T, cisternele contacteaz direct sarcolema, potenialul de aciune membranar putnd s determine direct ieirea Ca2+ din cisterne. Ionii de calciu acumulai n sarcoplasm se fixeaz pe o protein specific-calmodulina. Calmodulina se leag cu una din subunitile polipeptidice uoare ale capului polar miozinic (kinaza miozinic) sau determin activarea acestei subuniti. Kinaza miozinic determin hidroliza ATP i ca i n cazul 49
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE muchiului striat, cicluri de formare- desfacere a punilor transversale actomiozinice i glisarea, fenomene ce se desfoar ns cu o vitez redus. Relaxarea se realizeaz prin intervenia unei pompe de calciu (ATP-az Ca2+ dependent), care expulzeaz ionii de calciu din sarcoplasm. Aceast pomp are o eficacitate redus, comparativ cu pompa de calciu din pereii reticulului sarcoplasmatic. Datorit acestui fapt, concentraia Ca2+ scade lent, iar durata contraciei este adesea de ordinul secundelor.
1.6.7. AUTOMATISMUL FIBREI MIOCARDICE

Automatismul cardiac const n caracteristica unic a inimii de a-i autogenera excitaia. Celulele care au aceast proprietate celule pacemaker sunt situate n diverse regiuni ale esutului specific. Particularitatea lor fiziologic esenial este depolarizarea diastolic spontan. n timpul acestei faze se acumuleaz n interiorul celulei sarcini pozitive, iar n exteriorul membranei sarcini negative. Cnd potenialul de membran atinge valoarea prag (circa -50mV) se declaneaz excitaia celulei, adic depolarizarea rapid. Caracteristic celulelor pacemaker este existena unui mic curent spre interior, datorat trecerii Na + printr-un canal cationic nespecific, canal activat de nsi polarizarea celulelor pacemaker. n condiii normale nodulul sinusal este pacemaker-ul dominant, cu cea mai ridicat frecven proprie de descrcare. Prin stimulii propagai, acesta depolarizeaz pacemaker-ii subsidiari i de fapt ntregul miocard. Dac activitatea sinusal sau excitaia, n drumul spre pacemaker-ul subsidiar sunt suprimate, pacemaker-ul subsidiar va intra n funciune dup o perioad de laten, iar frecvena descrcrii sale crete progresiv ("nclzire") pn ce i va atinge ritmul propriu. Frecvena proprie de descrcare a unui pacemaker depinde de: panta depolarizrii spontane, nivelul potenialului prag i nivelul potenialului de repaus. Cu ct panta depolarizrii este mai abrupt, potenialul prag mai mic i potenialul de repaus mai puin negativ, frecvena de descrcare va fi mai ridicat. Automatismul miocardic este modulat de sistemul vegetativ: stimularea beta adrenergic crete automatismul, iar stimularea alfa adrenergic i vagal (muscarinic) acioneaz invers.
50
2. FIZIOLOGIA MEDIULUI INTERN

2.1. APA N ORGANISMUL UMAN
2.1.1. Rolurile apei n organism Apa reprezint constituientul de baza al tuturor fiinelor vii. Ea ndeplinete n organism numeroase roluri : 1) structural - apa se gsete sub trei forme: apa liber, care circul intra i extracelular; apa legat, fraciunea fixat de macromoleculele organice, apa structural intr n structura proteinelor, glucidelor i lipidelor, cnd acestea sunt depozitate sub forma unor molecule mai mari. Spre deosebire de apa liber, cea legat i structural nu sunt mobilizabile sub influena forelor osmotice. 2) solvent, 3) rol n termoreglare 2.1.2. Repartiia apei n organism. Compoziia compartimentelor lichidiene Organismul uman, conine ap n proporie de 50-60 % din greutatea corporal. Aceast proporie variaz n funcie de: vrst, sex, suprafaa corporal, starea de nutriie a organismului, gradul de activitate metabolic, organul sau esutul studiat. La nou nscut, apa reprezint 80 % din greutatea corporal, n timp ce la adult ea devine 60 %. Obezitatea se nsoeste de o reducere a proporiei de ap cu aproximativ 10%, fa de cantitatea de ap existent la persoanele de acelai sex i vrst, dar normoponderale. La femei, cantitatea de ap coninut n organism este uor mai scazut (aproximativ 55 % la femei i 60 % la barbai ap din greutatea corporal ) . Dintre esuturi, cel mai mare procent de ap este deinut de plasma sanguin (90 %), urmat de substana cenuie (85 %), iar printre esuturile cele mai srace n ap sunt dentina (10%) i smalul dentar (2 %). Volumul total de ap din organism este distribuit n dou mari compartimente : intracelular (LIC) i extracelular (LEC), la care se adaug un al treilea compartiment lichidian lichidul transcelular. Sectorul transcelular include: lichidul din tubul digestiv, lichidul peritoneal, pericardic, pleural, lichidul articular, intraocular, lichidul cefalorahidian, endolimfa i perilimfa. Toate acestea nsumeaz n medie 1-2 litri, reprezentnd 1-1,5 % din masa corporal. Compartimentul intracelular reprezint circa 40% din greutatea corporal, n timp ce compartimentul extracelular constituie 20% (Figura nr.8.1). Apa extracelular este alctuit din apa lichidului interstiial i a plasmei sanguine. Lichidul interstiial formeaz trei ptrimi din lichidul extracelular, iar plasma aproximativ o ptrime.
51
Sector intracelular 40%
Sector interstiial 15%
Sector Intravascular 4%
Sector transcelular 1% Sector extracelular-20 % Figura nr. 2.1. Compartimentele lichidiene ale organismului. Compoziia lichidului extracelular i n special a plasmei este printre cele mai constante din organism. Principalii cationi extracelulari sunt: sodiul (Na+) - reprezint peste 90% din totalul cationilor, potasiul (K+), calciul (Ca2+). Dintre anioni cea mai mare pondere o are ionul de clor (Cl-), urmat de anionul bicarbonic (HCO3-), fosfat (HPO4/H2PO4-), sulfat(SO42-), acizi organici i proteine. n contrast cu lichidul extracelular, compartimentul intracelular conine cantiti reduse de sodiu i clor i aproape deloc ioni de calciu, dar sunt prezeni n cantiti crescute ionii de potasiu i magneziu, alturi de concentraii moderate de sulfai si fosfai. (Tabelul nr. 8.1). Tabel nr. 2.1. Compoziia electrolitic a lichidului intracelular i extracelular (dup P. Kumar, M. Clark). Plasma (mmoli/l) Na+ K+ Ca2+ Mg2+ ClHCO3PO43SO42Acizi organici Proteine 142 4 2,5 1,0 102 26 1,0 0,5 6 16 Lichid interstiial (mmoli/l) 144 4 1,25 0,5 114 30 1,0 0,5 5 0 Lichid intracelular (mmoli/l) 10 160 1,5 13 2 8 57 10 55
ntre compartimentele lichidiene ale organismului exist o deplasare permanent a apei i a substanelor micromoleculare, prin care se realizeaz unitatea umoral a organismului. Membranele celulare sunt relativ impermeabile pentru cele mai multe dintre substanele dizolvate. Cnd exist o cretere a concentraiei solviilor de o parte a membranei celulare, apa va difuza prin membrana celular spre partea respectiv. Aceast deplasare a apei 52
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE se numeste osmoz i ea permite ca n decurs de cteva secunde sau minute s se realizeze echilibrul osmotic dintre cele dou compartimente. (vezi cap. Presiunea osmotic a sngelui).
2.1.3. Echilibrul hidroelectrolitic al organismului Volumul total de ap din organismul uman este constant, variaiile lui zilnice fiind mai mici de 1% din greutatea corporal, independent de aportul zilnic de lichide. Aportul zilnic de ap Apa provine in organism din dou surse majore: sursa exogen - apa consumat ca atare sau coninut n diferite alimente 2100 ml sursa endogen - este produs n organism ca rezultat al oxidrii principiilor alimentari, aproximativ 200-300ml /zi. Eliminrile zilnice de ap Eliminarea apei din organism se face pe mai multe ci: pierderea insensibil de ap- reprezint pierderea continu de ap prin evaporare de la nivelul tractului respirator i prin difuziune la nivelul pielii - 700 ml /zi. Se desfoar continuu, fr a fi perceput contient de persoan. pierderea de ap prin transpiraie sau perspiraia sensibil - are valoarea de 100-200ml/zi. pierderea de ap prin scaun - este minim, n jur de 100-150 ml ap/zi, dar aceast cantitate poate crete de cteva ori n diareea sever sau scade la persoanele constipate. pierderea de ap prin urin - este reglabil, eliminarea pe aceast cale are loc n funcie de starea de hidratare a organismului. Volumul de ap eliminat prin urin variaz direct proporional cu cantitatea de ap ingerat, fiind n medie de 1200-1400 ml/zi (Tabelul nr. 8.2). Tabel nr. 2.2. Aportul i eliminarea zilnic de ap. APORT (ml/zi) Surse exogene- 2100ml/zi Surs endogen (metabolism) 200 ml/zi 100 ml/zi Scaun 100 ml/zi Urin 1400 ml/zi TOTAL = 2300 ml/zi ELIMINARE (ml/zi) Perspiraie insensibil 700 ml/zi Perspiraie sensibil (transpiraie) -
TOTAL = 2300 ml/zi
Meninerea echilibrului hidroelectrolitic (HE) necesit pstrarea constant a osmolaritii (Na+) i volumului compartimentelor lichidiene ale organismului. Pentru aceasta acioneaz cteva sisteme de control, care asigur egalitatea ntre aportul i eliminrile de ap i sare din organism.
53
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE 1) Mecanismul de control prin feed-back osmoreceptori ADH- creterea concentraiei sodiului (Na+) n LEC determin o variaie similar a osmolaritii LEC, care stimuleaz celulele cu rol de osmoreceptori din hipotalamusul anterior. Prin activarea acestora este indus eliberarea ADH-ului din hipofiza posterioar. ADH-ul (hormonul antidiuretic) mrete permeabilitatea pentru ap a poriunii terminale a nefronului, determinnd accentuarea reabsorbiei acesteia din tubii uriniferi. n situaii contrare, cnd LEC devine hipoton (de exemplu ingestie crescut de ap sau redus de sruri) este inhibat secreia de ADH i se elimin ap n exces fa de solvii (Na+). 2) Mecanismul senzaiei de sete - centrul setei este situat n partea anterolateral a nucleului supraoptic din hipotalamusul anterior, n aceeai arie care este implicat n sinteza ADH-ului. Factorii care stimuleaz senzaia de sete sunt urmtorii: 1) deshidratarea intracelular, 2) scderea volumului LEC i a presiunii arteriale iniiaz mecanismul setei pe calea reflexului arterial baroreceptor i a reflexului volum receptor, 3) angiotensina II 3) Mecanismul apetitului pentru sare n reglarea apetitului pentru sare se pare c intervin aceeai centri nervoi din hipotalamus, care condiioneaz i senzaia de sete. 4) Mecanisme de reglare a excreiei hidrosaline Prin capacitatea sa de a excreta o urin mai concentrat sau mai diluat, rinichii dein un rol major n homeostazia hidrosalin a organismului. Excreia hidrosalin este reglat prin urmtorii factori: presiunea arterial - creterea presiunii arteriale (PA) mrete rata eliminrii urinare a apei i a sodiului. Scaderea PA (de ex: n hemoragie) determin stimularea reflex a sistemului nervos simpatic (SNS) i reducerea fluxului sanguin renal prin constricia arteriolelor renale, cu eliberarea n circulaie de la nivelul celulelor juxtaglomerulare, presoreceptoare, a unei enzime proteolitice, renina. Aceasta prin aciune asupra unei proteine plasmatice angiotensinogenul, determin formarea angiotensinei I, care ulterior este transformat de ctre enzima de conversie n angiotensina II. Aceasta din urm acioneaz direct asupra celulelor zonei glomerulare a glandei suprarenale, stimulnd eliberarea de aldosteron. Principal sa funcie este de a reabsorbi apa i sodiul la nivelul tubilor renali distali. aldosteronul determin reabsorbia sodiului care ajunge n tubul renal distal. Aceasta este asociat cu reabsorbia apei i excreia potasiului. angiotensina II- secreia de angiotensin II este stimulat de scderea ingestiei de sodiu, pe calea eliberrii de renin de ctre aparatul juxtaglomerular. Angiotensina II stimuleaz senzaia de sete i secreia hipotalamic de ADH. ADH (hormonul antidiuretic) induce reabsorbia apei la nivelul tubului distal i colector, ceea ce permite rinichilor s excrete un volum redus de ap, dar cu osmolaritate ridicat. peptidul natriuretic atrial (PNA)- este secretat de ctre fibrele musculare atriale ca rspuns la supradistensia atriilor determinat de creterea volumului sanguin. PNA acioneaz asupra rinichilor, unde crete rata filtrrii glomerulare i scade reabsorbia sodiului din tubii colectori. PNA are i efect vasodilatator (scade PA) i inhibitor al secreiei de aldosteron i ADH.
54
2.2. SNGELE 2.2.1. Volumul sanguin Sngele este un esut fluid, neomogen, alctuit din dou componente: plasma, n care sunt suspendate - elementele figurate (eritrocitele, leucocitele si trombocitele). Volumul total de snge existent n aparatul cardiovascular (volemia) reprezint 77,5% din greutatea corporal. n condiii de repaus, aproximativ 30-40% din volumul sanguin total se afl n viscere i plexurile subpapilare cutanate. Acesta constituie sngele stagnant sau de rezerv, circa 2litri, restul de 3litri reprezint volumul sanguin circulant. Din volumul sanguin total, un procent de 55% l constituie faza lichid - plasma sanguin i 45% elementele figurate. Procentajul volumetric al elementelor figurate (hematiilor) fa de sngele total reprezint hematocritul. Valoarea sa se modific n raport cu: sexul: hematocritul are valoarea de 41-43% la femei i 44-46% la brbai vrsta: la nou-nscut, hematocritul = 56%, la 2-6 ani = 37%, la adult n medie = 45%. locul recoltrii sngelui: hematocritul determinat din sngele arterial i mai ales din cel capilar este mai sczut dect hematocritul sngelui venos, excepie fcnd hematocritul capilarelor splenice, care este de 70%. Patologic hematocritul este redus n anemii, sngerri i crete n policitemie, plasmoragii, deshidratare. 2.2.2. Funciile sngelui Funciile sngelui sunt reprezentate de funciile componentelor sale: funcia respiratorie- const n vehicularea n dublu sens a gazelor respiratorii ; oxigenul fixat la nivel pulmonar este transportat ctre esuturi, iar dioxidul de carbon, produs n urma arderilor tisulare, spre plmni. funcia nutritiv - sngele transport principiile alimentare sub form utilizabil metabolic (aminoacizi, acizi grai, monozaharide) de la nivelul tubului digestiv, unde sunt absorbite, spre toate esuturile. funcia excretorie - produii finali ai metabolismului (uree, acid uric, amoniac, corpi cetonici, acid lactic) sunt vehiculai n sens invers de la nivel tisular ctre organele de excreie (rinichi, plmn, piele). funcia de aprare - prin proteinele plasmatice de tipul imunglobulinelor i prin leucocitele sale, sngele asigur aprarea organismului fa de ptrunderea agenilor infecioi. funcia hemostatic - o sngerare care intereseaz un vas de calibru mic sau mijlociu poate fi oprit spontan prin intervenia componentelor celulare (trombocitele) i plasmatice (factorii coagularii) ale sngelui. funcia de meninere a echilibrului acidobazic i hidroelectrolitic- prin sistemele tampon intraeritrocitare i plasmatice sngele neutralizeaz n permanen cantitile enorme de ioni de hidrogen, rezultate din metabolismul celular. funcia termoreglatoare - meninerea constant a temperaturii corporale se realizeaz datorit cldurii specifice ridicate a apei din plasm. 55
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE funcia circulatorie - condiioneaz valoarea i meninerea presiunii arteriale la niveluri corespunztoare irigaiei tisulare. funcia de coordonare umoral i asigurarea unitii organismului diferii biocatalizatori (hormoni, enzime, vitamine, amine biogene) sunt transportai pe cale sanguin pn la structurile celulare receptoare, contribuind mpreun cu sistemul nervos la reglarea unor procese metabolice aflate la distan de locul de sintez al substanelor biologic active. 2.2.3. Plasma sanguin Plasma sanguin constituie partea lichid a sngelui obinut n urma recoltrii sngelui pe o substan anticoagulant. n aceste condiii, dup cteva ore, sngele se separ n dou poriuni distincte: una inferioar, format din elementele figurate i alta superioar, reprezentat de un lichid clar, glbui (datorit prezenei pigmenilor biliari) numit plasm. Dac sngele este recoltat fr anticoagulant se separ de asemenea n dou pri: una decliv, cheagul, alctuit din fibrin i elementele figurate i alta superioar limpede i glbuie, serul sanguin. Compoziia plasmei este foarte asemnatoare cu a lichidului interstiial; ea difer n compoziie fa de eritrocite. Plasma este format din ap (90%) i reziduu uscat (10%). Reziduul la rndul sau este alctuit din substane organice (9g%) i substane anorganice (1g%). Substanele organice, dup cum conin sau nu azot n molecula lor se mpart n: compui organici neazotai- lipidele i glucidele (1g%) i compui organici azotai (8g%). Acetia din urm cuprind: substanele azotate proteice i substanele azotate neproteice (uree,acid uric, creatina, creatinina, bilirubina). Substanele anorganice sunt reprezentate de srurile minerale, care sunt aproape n totalitate disociate n anioni i cationi. Ele se ntlnesc sub dou forme: legate de proteinele plasmei (nedifuzibile) i dizolvate n plasm (difuzibile). Proteinele plasmatice sunt un amestec heterogen de peste 100 de componente cu proprieti i funcii diferite. Cei trei litri de plasm conin 180-240 g proteine sau 6-8 g proteine la 100ml plasm. Clasic, proteinele plasmatice sunt mprite n trei grupe: albumine, globuline i fibrinogen, cercetrile moderne adugnd numai unele subfraciuni n aceste grupe. 2.2.4. Proprietile fizico- chimice ale sngelui 2.2.4.1. Culoarea Depinde de nivelul saturaiei cu oxigen al hemoglobinei. La nivelul arterelor, unde hemoglobina este saturat aproape integral cu O2, predomin oxihemoglobina, care d culoarea rou-aprins sngelui. n sectorul venos, ca urmare a cedrii oxigenului esuturilor, o mare parte din hemoglobin se transform n hemoglobin redus, aceasta din urm conferind aspectul rou nchis sngelui venos. Depirea concentraiei de 5g% hemoglobin redus n sngele capilar determin apariia cianozei (tegumente si mucoase de culoare albastru- vineiu).
56
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE 2.2.4.2. Densitatea Densitatea sngelui este influenat de numrul de elemente figurate i de cantitatea substanelor solvite n plasm (n special proteine). Sngele total are densitatea cuprins ntre 1057-1067 g/l la brbai, 1051-1061 g/l la femei i 1048-1050 g/l la copii. Plasma are densitatea de 1024-1028 g/l, iar dup ndeprtarea proteinelor ea devine 1006 g/l ; hematiile au densitatea cea mai ridicat (1095-1100 g/l). Variaii fiziologice ale densitii sngelui se nregistreaz: dup ingestia crescut de lichide, sarcin, densitatea scade ; n timpul efortului fizic, la persoanele care triesc la altitudini ridicate, densitatea sngelui depete valorile normale. Variaiile patologice pot fi sub form : scderi ale densitii: hipoproteinemie, anemie, hemoragii (prin mobilizarea lichidului interstiial n spaiul vascular se produce o diluare a sngelui i scderea densitii sale) ; creteri ale densitii sanguine apar n: hiperproteinemii, poliglobulie, deshidratare, stare de oc. 2.2.4.3.Vscozitatea Vscozitatea poate fi definit ca o proprietate a fluidelor de a opune rezisten la curgere, datorit frecrii interioare. ntre snge i peretele vascular, ct i ntre moleculele compuilor prezeni n snge, exist fore de frecare care se opun curgerii sngelui. Cea mai mare frecare se nregistreaz ntre peretele vascular i coloana de snge adiacent lui. Aceast coloan periferic are cea mai redus vitez de deplasare; se favorizeaz schimburile parietale prin prelungirea timpului de contact ntre snge i perete. Pe msur ce naintm spre interiorul vasului, forele de frecare dintre straturile concentrice de lichid diminu. Vscozitatea prezint importan n hemodinamic. Ea favorizeaz transformarea curgerii intermitente a sngelui n curgere continu. Este un factor determinant al rezistenei periferice pe care l are de nvins pompa cardiac. Valoarea ei depinde de : numrul elementelor figurate (hematocritul)- este factorul principal care condiioneaz vscozitatea, concentraia proteinelor plamatice (fibrinogen, globuline), capacitatea de deformare a hematiilor, temperatur . Vscozitatea sanguin are valoarea de 4,7 centipoise la brbai i 4,3 centipoise la femei. Pentru plasm vscozitatea este de 1,86 centipoise. (1 poise=10-1 pascali/secund). Aprecierea acestor valori se face n raport cu vscozitatea apei, care este egal cu 1. n anemii sau hemoragii, vscozitatea sanguin este mai redus, iar n poliglobulie, leucemii, se modific n sens invers. Prin creterea vscozitii se creaz condiii inadecvate de lucru inimii, care va fi nevoit s pompeze sngele n arborele circulator mpotriva unei presiuni mai mari dect normal.
Comment [ac1]:
2.2.4.4. Temperatura Temperatura sngelui variaz ntre 37,5-38oC, avnd o valoare maxim la nivelul organelor interne cu un metabolism intens (de exemplu, n hilul hepatic temperatura este de 40oC) i una minim de 35-36oC la nivel tegumentar, scrot i plmni. Deplasarea continu a sngelui prin arborele circulator contribuie la uniformizarea temperaturii i ajut la transportul cldurii dinspre organele interne, unde temperatura este mai
57
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE ridicat, spre periferie (tegumente), unde are loc eliberarea acesteia prin iradiere, n cantiti care depind de temperatura mediului ambiant. 2.2.4.5. Presiunea osmotic Membranele celulare sunt selectiv permeabile pentru cele mai multe dintre substanele dizolvate, dar foarte permeabile pentru ap. Ori de cte ori va exista o concentraie ridicat a substanei dizolvate (solvit) de o parte a membranei celulare, apa (solventul) va difuza prin membrana celular spre regiunea n care concentraia substanei este mai mare. Difuziunea net a apei (a solventului) printr-o membran semipermeabil (care permite trecerea solventului, dar nu i a solvitului), din zona n care concentraia apei este mai mare spre partea n care concentraia apei este mai redus se numeste osmoz. Deplasarea moleculelor de ap poate fi oprit aplicnd o presiune transmembranar , avnd sens opus procesului de osmoz. Aceast presiune care mpiedic osmoza apei reprezint presiunea osmotic. Presiunea osmotic generat ntr-o soluie de ctre particule, indiferent dac acestea sunt molecule sau ioni, depinde de numrul de particule pe unitatea de volum i nu de masa acestora. Dac o substan disociaz n doi sau mai muli ioni, fiecare ion realizeaz o presiune osmotic. De exemplu, o soluie molar de clorur de sodiu (58,5g) dezvolt o presiune osmotic de dou ori mai mare dect o soluie molar de glucoz (180g), pentru c NaCl elibereaz prin disociere dou particule, n timp ce glucoza este nedisociabil. Capacitatea soluiilor de a produce presiune osmotic este msurat n osmoli. Osmolul reprezint numrul de particule dintr-o molecul gram de substan nedisociabil. Un mol de glucoz (180g glucoz) reprezint un osmol de glucoz, pentru c glucoza nu disociaz. n schimb, dac substana disociaz n doi ioni, atunci un mol din acea substan va conine doi osmoli, deoarece numrul de particule osmotic active este dublu. n mod curent pentru a exprima activitatea osmotic a soluiilor din organism se folosete o unitate de o mie de ori mai mic, numit miliosmol (mOsm). Aproximativ 80% din presiunea osmotic a plasmei i a lichidului interstiial este datorat ionilor de Na+, Cl- i HCO3- , pe cnd n spaiul intracelular ea este dat de ionii de K+, n procent de circa 50%. Alturi de electrolii i substanele organice cu molecul mic (ureea, glucoza- cte 5 mOsm fiecare) contribuie la realizarea presiunii osmotice, dar ntr-o msur mult mai redus. Contribuia lor devine considerabil n hiperglicemie i uremie. Concentraia osmolar a unei soluii poate fi exprimat n osmoli/kg ap i se numete osmolalitate sau poate fi raportat la litru de soluie, cnd poart numele de osmolaritate. n soluiile diluate, aa cum sunt fluidele organismului, aceti doi termeni pot fi folosii aproape sinonim. Compartimentele lichidiene ale organismului au aceeai osmolaritate, de aproximativ 300 mOsm/l. Plasma, cu osmolaritatea de 300 mOsm/l are o presiune osmotic de 5443 mmHg (la temperatura de 37oC). Pentru a descrie osmolaritatea unei soluii fa de plasm se utilizeaz termenul de tonicitate. Soluiile care au aceai osmolaritate cu a plasmei se numesc izotone. Soluia de clorur de sodiu 0,9g% i cea de glucoz 5% sunt dou exemple de soluii izotone, frecvent utilizate n administrare intravenoas deoarece ele nu amenin tulburarea echilibrului dintre lichidul intracelular i cel extracelular. Soluiile a cror presiune osmotic este mai redus dect cea a lichidelor organismului se numesc hipotone. Hipotonia plasmei poate fi produs fie prin ingestia unui mare volum de lichide sau perfuzia unor soluii hipotone (osmolaritatea <300 58
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE mOsm/l), fie prin pierderi excesive de sruri. Soluiile cu presiunea osmotic superioar celei plasmatice se numesc hipertone. Pentru realizarea echilibrului osmotic, apa din spaiul interstiial trece prin osmoz n plasm, astfel nct spaiul extracelular devine hiperton. Urmare a acestui transfer are loc deplasarea apei din celule ctre mediul extracelular, rezultnd un anumit grad de deshidratare intracelular. Celulele i reduc volumul, pn cnd cele dou concentraii se egalizeaz. 2.2.4.6. Presiunea coloidosmotic Presiunea coloidosmotic (oncotic) reprezint presiunea osmotic dezvoltat de proteinele plasmatice. Deoarece proteinele sunt macromolecule care nu pot strbate porii membranei capilare, ele sunt responsabile de presiunea osmotic generat la nivelul membranei capilare. Proteinele contribuie la presiunea osmotic total a plasmei cu 28 mmHg (25-30 mmHg). Dei presiunea oncotic reprezint o mic parte din valoarea presiunii osmotice care se exercit la nivelul membranelor celulare, ea joac un rol deosebit de important n meninerea volumului sanguin i interstiial. Ea tinde pe de o parte s rein, iar pe de alt parte s readuc apa din esuturi n capilare i este constant de-a lungul ntregului capilar. Presiunea coloidosmotic prin alternan cu presiunea hidrostatic asigur un continuu schimb dinspre snge spre esuturi la nivelul captului arterial al capilarelor i n sens invers la nivelul captului venos.
2.2.5. Echilibrul acido- bazic. pH-ul sngelui Meninerea constant a concentraiei ionilor de hidrogen (H+) are o importan vital pentru metabolismul celular. Modificri minime ale titrului acestor ioni produc alterri ale ratei reaciilor chimice intracelulare, unele fiind ncetinite, iar altele accelerate. Producia zilnic a ionilor de hidrogen este enorm, aproximativ 10-15 moli H+. Ionii de hidrogen provin din respiraia tisular, din disocierea acizilor organici i din diet. Protonii se gsesc n concentraii foarte reduse n fluidele organismului, de numai 40nEq/l. Pentru exprimarea concentraiei H+ se utilizeaz termenul de pH, care este legat de concentraia protonilor (H+) prin urmtoarea formul: 1 pH log( H ) log( H ) Dac (H+) este 40 nEq/l, atunci pentru pH se obine valoarea de 7,4. pH-ul sngelui arterial este 7,4, iar a celui venos i al lichidului interstiial este de 7,35, datorit unei cantiti suplimentare de CO2 eliberate de esuturi. pH-ul intracelular este uor mai redus dect cel plasmatic, variind ntre 6,9 i 7,4. Limita inferioar a pH-ului sanguin compatibil cu supravieuirea este de 7, iar cea superioar de 7,7. Scderea pH-ului sanguin sub 7,4 definete starea de acidoz, n timp ce creterea peste aceast cifr, corespunde strii de alcaloz. Meninerea constant a pH-ului mediului intern este realizat prin mecanisme: fizico-chimice: sistemele tampon
59
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE biologice: plmni, rinichi, ficat, tub digestiv, tegumente. Sistemele tampon sunt prezente n toate umorile organismului; ele se combin imediat cu acizii sau cu bazele, prevenind modificrile mari de concentraie ale H+. Un sistem tampon este amestecul n soluie a dou substane cu aciuni complementare. Una dintre ele se opune scderii pH-ului determinat de adaosul unui acid, iar cealalt mpiedic creterea pH-ului, cauzat de adugarea unei baze. Aceste dou substane din compoziia oricrui sistem tampon pot fi un acid slab i sarea lui cu o baz tare (se opune aciunii acizilor) sau o baz slab i sarea ei cu un acid tare (se opune aciunii bazelor). Principalele sisteme tampon ale organismului sunt : acid carbonic/bicarbonat de sodiu, fosfat acid de sodiu/fosfat disodic, protein acid/proteinat bazic, oxihemoglobin/oxihemoglobinat de potasiu. Aceste sisteme tampon se gsesc n plasm, eritrocite, lichid interstiial i intracelular.
2.2.5.1 Sistemul tampon Acid carbonic - Bicarbonat Este cel mai important sistem tampon al mediului extracelular din punct de vedere cantitativ, de aceea pH-ul sngelui depinde n primul rnd de concentraiile componentelor acestui sistem. Pentru fiecare sistem tampon exist o relaie matematic ntre raportul concentraiilor elementelor acide i bazice pe de o parte i pH-ul soluiei, de cealalt parte. Formula care red aceast relaie este ecuaia HENDERSON-HESSELBALCH: (baza ) pH pK log (acid ) unde pK = - logK. (K -reprezint constanta de disociere a acidului); ( H ) ( B) K ( A) pK este egal cu pH-ul unei soluii n care un acid este 50% ionizat. pK este caracteristic fiecrui acid; cu ct acesta are o valoare mai mare, cu att acidul este mai slab. n cazul sistemului tampon al bicarbonatului, ecuaia devine: ( HCO3 ) pH pK log H 2CO3 n care ( HCO3 ) pK 6,11 .si. 20 H 2CO3 se obine pH= 6,11 + log 20 = 6,11+ 1,24 = 7,35 Concentraia acidului carbonic nedisociat nu poate fi msurat, pentru c el disociaz rapid n H2O i CO2 sau n H+ i HCO3-. CO2 dizolvat n snge este proporional cu cantitatea de H2CO3 nedisociat. Nivelul CO2 dizolvat n snge poate fi exprimat ca presiunea parial a CO2 (PCO2) nmulit cu coeficientul de solubilitate al dioxidului de carbon, egal cu 0,03 mmoli/mmHg. nlocuind n ecuaia Henderson-Hesselbalch, H2CO3 cu PCO2 x 0,03 obinem: ( HCO3 ) pH 6,1 log 0,03 PCO2
60
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Cnd se modific concentraia ionului bicarbonat din lichidul extracelular apare acidoza sau alcaloza metabolic, n timp ce variaii ale presiunii pariale ale CO2 definesc acidoza sau alcaloza respiratorie: (HCO3-) - crete n alcaloza metabolic (HCO3-) - scade n acidoza metabolic PCO2 - crete n acidoza respiratorie PCO2 - scade n alcaloza respiratorie Importana sistemului acid carbonic-bicarbonat de sodiu este datorat i faptului c ambele componenete ale tamponului sunt reglate prin mecanisme biologice: PCO2, prin rata ventilaiei pulmonare, iar concentraia bicarbonatului prin rata eliminrii renale. Fenomenul de membran Hamburger constituie ansamblul de fenomene prin care se genereaz bicarbonatul de sodiu la nivel eritrocitar, necesar pentru neutralizarea sarcinilor acide nevolatile. (Figura nr. 8. 2)
Figura nr. 2.2. Fenomenul de membran Hamburger (AC=anhidraza carbonic).
2.2.5.2. Mecanisme biologice de reglare a echilibrului acidobazic Mecanismele biologice de reglare a echilibrului acidobazic reprezint a doua linie de aprare fa de variaiile concentraiilor ionilor de hidrogen. Plmnii- elimin CO2 rezultat din procesele metabolice intracelulare (aciditatea volatil). Se regleaz astfel presiunea parial a CO2 n mediile biologice ale organismului. Concentraia CO2 dizolvat n snge este proporional cu concentraia H+, de aceea creterea concentraiei CO2 n lichidele organismului determin o reducere a pH-ului spre acidoz, iar scderea CO2 este urmat de variaii ale pH-ului ctre domeniul alcalin. Rinichii- particip la meninerea balanei acidobazice prin excreia sarcinilor acide nevolatile, cuplat cu reabsorbia bicarbonatului de sodiu. n condiii mai rare de producere a unei alcaloze, rinichii alcalinizeaz urina prin eliminarea urinar crescut de bicarbonat, 61
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE limitarea secreiei de protoni, diminuarea secreiei tubulare de amoniac i creterea excreiei de fosfat disodic (elementul bazic al tamponului fosfailor) n urina final. Mecanismul renal, el este cel mai eficient, putnd funciona continuu ore sau zile pn cnd pH-ul este readus la valoarea normal. Tubul digestiv- prin secretia H+ n timpul digestiei gastrice, dar i al bicarbonatului de sodiu n secreiile digestive alcaline (suc pancreatic i intestinal), tubul digestiv reprezint o cale de eliminare a sarcinilor acide sau alcaline. Ficatul- intervine n metabolizarea unor acizi provenii din catabolizarea glucidelor (acid lactic, piruvic), proteinelor (acid sulfuric, fosforic) i lipidelor (corpii cetonici, acizii grai liberi) pe care fie i oxideaz, fie i prelucreaz prin conjugarea cu sulf (sulfoconjugarea) sau cu acid glicuronic (glicuronoconjugare). n insuficiena hepatic apare o stare de acidoz metabolic. Tegumentul- prin secreia sudoral se elimin cantiti variabile de acid lactic i acid uric. 2.2.5.3. Variaiile pH-ului sanguin Acidoza metabolic - se caracterizeaz prin scderea bazelor tampon ale organismului. Apare n timpul fazei intestinale a digestiei, n cetoacidoza diabetic, insuficiena renal, diaree. Acidoza respiratorie se definete prin creterea presiunii pariale a dioxidului de carbon. Este consecina hipoventilaiei pulmonare (BPCO, miastenia gravis, intoxicaii medicamentoase). Alcaloza metabolic este rezultatul unui exces de bicarbonat sau al unui deficit de acizi nevolatili n lichidul extracelular. Cele mai comune circumstane sunt: ingestia de substane alcaline, varsturile, hiperaldosteronismul, sindrom Cushing. Alcaloza respiratorie- presiunea parial a CO2 scade sub 35mmHg. Poate s apar n: efrotul fizic, febr, intoxicaii cu salicilai isterie, adaptarea la altitudine. Acidoza area un efect deprimant asupra sistemului nervos central, n timp ce alcaloza determin hiperexcitabilitatea sa.
2. 3. FIZIOLOGIA HEMATIEI 2.3.1. Morfofiziologia funcional a hematiei La examenul microscopic al sngelui se observ trei tipuri de elemente figurate: - globulele roii (hematii sau eritrocite) - globulele albe (leucocite) - plcuele sanguine (trombocite). Hematiile sunt celule fr nucleu, de forma unor discuri biconcave, bogate n hemoglobin, care supravieuiesc n medie 120 zile de la lansarea n circulaie. Forma i structura lor reprezint o adaptare morfologic la funcia de transport a gazelor respiratorii. Privite din fa, hematiile apar ca nite discuri rotunde sau uor ovalare, cu centrul de culoare mai deschis 62
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE i periferia mai intens colorat rou-portocaliu. Acest aspect se datoreaz variaiei grosimii hematiei, care la centru msoar 1,5 m, iar la periferie 2,5m. Privit din profil, hematia se prezint ca o halter, imagine ce sugereaz forma de disc biconcav. Hematiile suspendate n plasm sau pe frotiul proaspt au diametrul de 7,5-8,3 m, iar pe frotiul uscat de 7,2 m (Figura nr. 8.3).
Figura nr. 2.3. Dimensiunile i forma hematiei normale. Volumul mediu al hematiei este de 83-93 m3, iar suprafaa de 125-145 m2. Patologic pot apare hematii cu aspect i dimensiuni modificate. Hematiile care au diametrul mai mic de 7m se numesc microcite, iar cele cu diametrul peste 8,5 m macrocite sau chiar peste 12m megalocite. Microcitele sunt caracteristice anemiei feriprive, iar macrocitele apar n tulburri de nutriie (deficit de vitamina B12, acid folic) i boli hepatice. Aceast variaie a dimensiunilor hematiilor se numete anizocitoz (semnific populaii celulare diferite ca vrst), n timp ce abaterile de la forma normal de disc biconcav, reprezint poekilocitoza. Durata normal de via a hematiilor este de 110-130 zile, dup care sunt hemolizate de macrofagele sistemului reticuloendotelial. 2.3.1.1. Numrul de hematii La brbai numrul normal de hematii este n medie de 5,2 milioane/mm3 ( 300000), iar la femei, 4,7milioane/mm3 ( 300000). La nou-nscut concentraia hematiilor este cuprins ntre 4,8-6 milioane/mm3. Variaii ale numrului de hematii apar att n condiii fiziologice ct i patologice. Variaiile fiziologice se nregistreaz n funcie de urmtorii factori: sex- numrul de eritrocite mai mare la brbai ; vrst - la vrstele tinere, caracterizate printr-un metabolism intensificat, numrul de hematii este mai mare. Nou-nscutul prezint la natere o poliglobulie compensatoare la hipoxia intrauterin, care atinge valoarea de 5-6000000 hematii/mm3. La vrstnici numrul de hematii este mai redus ; altitudinea la persoanele care triesc la altitudini cuprinse ntre 4000-5000 m, numrul de hematii poate s creasc cu pn la 30% peste valoarea normal; efortul fizic - n timpul activitii fizice se produce o cretere tranzitorie a numrului 63
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE hematiilor circulante ; alimentaia - n perioada postdigestiv, datorit absorbiei hidrice, volumul sanguin crete uor, realizndu-se o hemodiluie, nsoit de scderea aparent a numrului de hematii ; starea de hidratare a organismului - deshidratarea produce hemoconcentraie, iar hiperhidratarea determin reducerea numrului de globule roii. Variaii patologice Scderea numrului de hematii sub limita inferioar a normalului este denumit anemie, iar creterea peste 6 milioane/mm3, reprezint poliglobulia sau policitemia. Unul din efectele majore ale anemiei este suprasolicitarea prin volum a pompei cardiace, care poate deveni i mai important cnd persoana anemic depune un efort fizic. Poliglobulia poate s fie : primar, numit i policitemia vera, n care numrul de hematii ajunge pn la 7-8milioane hematii/mm3, iar hematocritul la 60-70% i secundar hipoxiei tisular, cauzat de: reducerea nivelului de oxigen n aerul inspirat (poliglobulia de altitudine), insuficienta eliberare a oxigenului ctre esuturi (insuficiena cardiac), afeciuni n care oxigenarea sngelui la nivel pulmonar este alterat (fibroze pulmonare, BPCO).
2.3.1.2. Structura hematiei Hematia este format dintr-o membran, ce delimiteaz citoplasma lipsit de nucleu i organite celulare. Membrana eritrocitar - reprezint o barier selectiv la nivelul creia au loc schimburi ntre celul i mediul nconjurtor. Are o structur complex, tristratificat, format din molecule proteice ataate de dublul strat lipidic (Figura nr. 8.4).
Figura nr. 2.4. Structura membranei eritrocitare ( dup P.Kumar, M.Clark).
64
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE La nivelul membranei s-au identificat pompe pentru sodiu, potasiu, calciu, bicarbonai, glutation. Proteinele membranare : spectrina, ankirina, proteina 4.1 au un rol important n meninerea formei de disc biconcav a hematiei. Citoplasma- conine ap (65%) i reziduu uscat (35%), din care hemoglobina reprezint 90%. Fiecare hematie conine 300 de milioane de molecule de hemoglobin. nafar de hemoglobin din compoziia reziduului mai fac parte: glucide, lipide, proteine- 9% din compoziia hematiei. Proteinele sunt reprezentate de enzime implicate n metabolismul eritrocitar, proteine nehemoglobinice, aminoacizi liberi, nucleotide. Dintre substanele anorganice predomin potasiul i clorul. 2.3.2. HEMATOPOEZA 2.3.2.1. Hematopoeza la adult (postnatal) Hematopoeza reprezint procesul de rennoire continu a elementelor figurate. n mduva osoas exist celule denumite celule stem pluripotente hematopoetice (CSPH), din care provin toate celulele sanguine. Aceste celule se reproduc pe toat durata vieii individului. Numrul celulelor stem scade odat cu vrsta. Partea cea mai numeroas a celulelor stem pluripotente se difereniaz, dnd natere celor dou celule stem multipotente: mieloid (CFUGEMM = uniti formatoare de colonii granulo-eritro-megacario-monocitare) i limfoid (CFUL = uniti formatoare de colonii limfocitare). Celula stem multipotent mieloid prin difereniere d natere seriilor: eritrocitar (BFU-E), granulomonocitar (CFU-GM) i megacariocitar (CFU-MEG). Din celula stem limfoid provin limfocitele B i T. Dup transformarea blastic a celulelor progenitoare angajate iau natere precursorii, primele celule identificabile morfologic: proeritroblastul, mieloblastul, megacarioblastul i limfoblastul. Aceti precursori se divid, se matureaz, genernd produii finali ai hematopoezei, celulele sanguine circulante. Hematopoeza este regat de anumii factori de cretere i difereniere. Factorii de cretere sunt glicoproteine, produi de celulele stromale ale mduvei hematogene, ca rspuns la situaiile de stres, cum ar fi: pierderea de snge, anemia, invazia microbian. S-au identificat dou categorii de factori de cretere: - factori care stimuleaz celulele stem pluripotente pentru a forma elementele precursoare ale liniilor Din aceast categorie fac parte: interleukina IL 3, IL 1, IL 6 ( Figura nr.8.5).
65
Figura nr. 2.5. Schema hematopoezei la adult (dup P.Kumar i M. Clark, adaptat).
CFU= uniti formatoare de colonii, CFU-S= uniti formatoare de colonii splenice, CSPH= celula stem pluripotent hematopoetic, CFU-L= uniti formatoare de colonii limfocitare, CFU-GEMM= uniti mixte formatoare de colonii cu potenial de dezvoltare spre liniile granulocitar, eritrocitar, monocitar i megacariocitar.; BFU-E= unitate exploziv formatoare de eritrocite, CFU-E= CFU eritrocitare, CFU-GM= CFU granulocitare i monocitare, CFU-G= CFU granulocitare, CFU-M= CFU monocitare, CFU-MEG= CFU megacariocitare, CFU-EO= CFU eozinofile, CFU-BAS = CFU bazofile, Il 1, 2, 3, 4, 5 =interleukinele 1, 2, 3, 4, 5, G-CSF= factor de stimulare a coloniilor de granulocite, M-CSF= factor de stimulare a coloniilor de monocite, MEGCSF= factor de stimulare a coloniilor de megacariocite, GM-CSF= factor de stimulare a coloniilor de granulocite/monocite.
-factorul de stimulare a coloniilor de granulocite/monocite sau GM-CSF (granulocyte/monocyte colony stimulating factor) . - factori care stimuleaz proliferarea i maturarea celulelor precursoare angajate Aceast clas include: -eritropoetina -trombopoetina -factorul de stimulare a coloniilor de granulocite(G-CSF) -factorul de stimulare a creterii coloniilor de monocite/macrofage (M-CSF) -interlukinele 3,4,5 Au fost descrii i factori inhibitori ai hematopoezei, dintre care amintim: inhibitorul celulelor stem (ICS), interferonii alfa i gama, factorul de necroz tumoral, factorul de cretere transformator beta, factorul plachetar 4. 2.3.2.2. Hematopoeza la embrion i ft (prenatal) Hematopoeza parcurge trei etape n timpul dezvoltrii intrauterine a fiinei umane: I. Etapa mezoblastic 66
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Procesul ncepe n sptmana a treia (S3) a vieii intrauterine, la nivelul insulelor sanguine ale mezodermului sacului vitelin. Primele celule ale acestor insule sunt hemangioblatii, ce se difereniaz n dou direcii: a) celulele periferice se dispun ntr-o reea neregulat de celule alungite cu prelungiri, care se unesc, formnd un tub endotelial -vasul sanguin primitiv. b) celulele centrale din care se difereniaz eritroblatii primitivi, cu morfologie asemntoare megaloblatilor. Hemoglobin sintetizat n acest perioad este hemoglobina embrionar Gower 1 ( 2 2) i Gower 2 ( 2 2). II. Etapa hepatosplenic ncepe din sptmana a asea (S6), atingnd apogeul ntre lunile 3 i 5 (L3-L5), apoi descrete treptat pn la natere. Eritrocitele produse n aceast etap sunt anucleate i conin hemoglobin fetal ( 2 2). Activitatea hematopoetic n aceast faz este amplificat de contribuia splinei care este mai activ pe linia limfoid, precum i de timus i ganglionii limfatici, care produc numai limfocite. Dup natere hematopoeza splenic este limitat la producerea de limfocite. Splina i ficatul pstreaz o parte din potenialul hematopoetic prenatal, putnd deveni n anumite condiii (anemii cronice, leucemii) sediul unei hematopoeze extramedulare. III. Etapa medular (mieloid) a hematopoezei debuteaz odat cu apariia centrilor de osificare n cartilajele oaselor lungi, n lunile 4-5 (L4-L5) ale vieii fetale. Din luna a aptea (L7), mduva osoas devine cel mai important sediu al hematopoezei, iar dup natere, exceptnd unele condiii patologice, unicul centru al hematopoezei. Eritrocitele produse sunt macrocite anucleate, care conin hemoglobin fetal (HbF- 2 2 ) i hemoglobin adult (HbA- 2 2). La natere mduva hematopoetic (roie) este ubicuitar, ns progresiv activitatea ei se restrnge. ncepnd din adolescen, singurele sedii cu hematopoez activ sunt la nivelul oaselor craniului, coastelor, sternului, claviculei, vertebrelor i zonelor epifizare ale oaselor lungi. Cavitile medulare restante se ncarc cu lipide i mduva roie se transform n mduv galben. Un organism adult are aproximativ 1,7 litri de mduv. Dac apar situaii care solicit hematopoeza are loc un proces invers, de transformare a mduvei galbene n mduv roie i o amplificare corespunztoare a eritropoezei. ntre mduva roie i cea galben exist pe tot parcursul vieii un echilibru dinamic, meninut prin mecanisme neuroendocrine.
2.3.3. Eritropoeza Procesul de formare exclusiv a eritrocitelor desemneaz eritropoeza. Acesta are loc la nivelul mduvei ososase i parcurge mai multe etape (Figura nr. 8.6).
67
Figura nr. 2.6. Schema eritropoezei. n condiii de stimulare corespunztoare, celula angajat eritroid CFU-E (colony forming unit-erythroid = unitate formatoare de colonii eritroide) d natere unui numr mare de proeritroblati-primele celule ale seriei roii. Prin diviziuni succesive proeritroblastul d natere eritroblastului bazofil. Eritroblastul bazofil se angajeaz ntr-o nou diviziune, rezultnd eritroblastul policromatofil. Raportul nucleo-citoplasmatic diminu i mai mult n acest stadiu. Citoplasma ncepe s se ncarce cu hemoglobin, cptnd o serie de nuane de la albastru-violet la roz cenuiu. Prin diviziunea eritroblastului policromatofil se formeaz doi eritroblati acidofili sau ortocromatofili.. Eritroblastul acidofil pierde nucleul prin expulzie sau carioliz. n aceast etap celula este ncrcat n proporie de circa 80% cu hemoglobin, iar citoplasma este net acidofil. Celulele seriei roii, de la proeritroblast pn la eritroblastul acidofil se gsesc n mduv. Dup pierderea nucleului, eritroblastul acidofil devine reticulocit. Acesta i pstreaz nc mitocondriile i cteve filamente de ARN, evideniabile prin coloraia cu albastru briliant cresil. Reticulocitele prsesc mduva i trec n circulaie, unde se matureaz (se continu sinteza restului de 20% de hemoglobin i se pierd toate organitele celulare) i dup 48 de ore se transform n eritrocit. Trecerea reticulocitelor n circulaie se face prin efracia peretelui sinusurilor medulare, datorit presiunii exercitate de acumularea celulelor seriei eritrocitare. 68
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Procesul de lansare n circulaie se numete citodiabaz i este caracteristic doar celulelor care posed o anumit deformabilitate, nsuiri care se accentueaz odat cu maturarea lor. Durata total a eritropoezei, de la proeritroblast pn la stadiul de reticulocit este de 3-5 zile. Elementul final al seriei este eritrocitul, ce conine n citoplasm o mare cantitate de hemoglobin. 2.3.3.1. Reglarea eritropoezei Reglarea eritropoezei se realizeaz de ctre eritropoetin, o glicoprotein cu greutatea molecular de 30000 D, secretat de rinichi, ca rspuns la hipoxie. Eritropoetinaeste secretat de ctre celulele interstiiale, adiacente tubului renal proximal, care sunt stimulate prin intermediul unui senzor local (probabil o protein hemic), sensibil la hipoxemie. Orice situaie generatoare diminuarea aportului de oxigen la esuturi (anemii posthemoragice, hipoxia de altitudine) sau un aport de O2 inadecvat cerinelor (efort fizic), este urmat de mrirea secreiei de eritropoetin, creterea masei eritrocitare i ameliorarea aportului de oxigen ctre celule. n condiii normale 85% din cantitatea de hormon este produs de rinichi, iar restul de ficat. Ajuns n mduva hematogen, eritropoetina activeaz receptori specifici de la nivelul celulelor eritroide progenitoare i condiioneaz proliferarea i diferenierea acestora n hematii mature. Aciunea eritropoetinei se exercit n special asupra celulei stem angajat eritroid, a crui transformare n proeritroblast o stimuleaz, dar i asupra celorlalte elemente precursoare. Sub aciunea acestui hormon, durata maturrii hematiilor se reduce de la 5 la 2-3 zile. nafar de presiunea parial a oxigenului tisular, secreia de eritropoetin este reglat i de ali factori, dar ntr-o msur mai redus. Acetia sunt reprezentai se sistemul nervos, prostaglandine, hormoni. Prostaglandinele vasodilatatoare (PgE2) au o aciune stimulatoare asupra eritropoezei, att direct prin activarea precursorilor eritroizi, ct i indirect prin creterea eliberrii hormonului de ctre celulele formatoare. Hormonii: androgeni, somatotrop, tiroidieni, mineralocorticoizi, alturi de catecolamine stimuleaz sinteza eritropoetinei, n timp ce antagonitii adenosinei (Teofilina) o inhib. n eritropoez mai intervin i ali factor care au un rol catalitic: cupru, cobalt, vitamina PP, B6, B12, acidul folic. n prezent pentru tratamentul anemiilor secundare bolilor renale cronice este utilizat Eritropoetina uman recombinat (Epoetina).
2.3.4. Sinteza hemoglobinei Hemoglobina este principalul constituient al hematiei. Ea este o feroprotein, cu greutatea molecular de 64458 D.
69
Figura nr. 2.7. Structura moleculei de hemoglobin (M= metil, V= vinil, P= acid propionic). (dup P.Kumar, M.Clark) Hemoglobina este un tetramer, alctuit din patru subuniti egale. Fiecare monomer conine o grupare prostetic hemul i o grupare proteic globina, cu masa molecular de 16000 D (Figura nr. 8.7.). Sinteza hemului are loc n mitocondrii, iar a globinei la nivelul ribozomilor. Hemul este format din protoporfirina IX i fier. ntruct fiecare molecul de hemoglobin conine patru grupri hem, vor exista patru atomi de fier n fiecare molecul. De fiecare dintre aceti atomi de fier se leag o molecul de oxigen. O molecul de hemoglobin transport 4 molecule de oxigen. Secvena i numrul aminoacizilor din structura lanurilor prezint variaii n funcie de: specie, vrst sau condiia patologic. Se cunosc ase tipuri de lanuri polipeptidice normale, notate cu: alfa, zeta (formate din 141 aminoacizi) beta, gama, delta, epsilon (alctuite din 146 resturi de aminoacizi). Dup sinteza lanurilor globinice, acestea dimerizeaz spontan i se cupleaz cu gruparea prostetic hem, rezultnd monomerul de Hb. Prin asocierea spontan a patru lanuri de Hb (2 alfa i 2 beta) se formeaz molecula de hemoglobin (Figura nr.8.8.). 70
Figura nr. 2.8. Sinteza hemoglobinei (dup P. Kumar, M. Cark). Hemoglobina conine o pereche de lanuri polipeptidice de un tip i o pereche de alt tip. Hb adult (HbA) este alctuit din dou lanuri alfa i dou lanuri beta. Eritrocitul adultului conine n proporie de 97-98% HbA, un procent de 2-2,5% HbA2 ( alfa 2, delta 2) i urme (sub 1%) HbF (hemoglobina fetal). Toate aceste tipuri de hemoglobine difer ntre ele prin mobilitatea electroforetic, punctul izoelectric, rezistena la substanele alcaline sau acide. 2.3.4.1. Valori normale i variaii ale concentraiei hemoglobinei Atunci cnd hematocritul (normal = 40-45%) i ncrcarea cu Hb a fiecrui eritrocit este normal (27-34 pg), cantitatea de hemoglobin existent n 100 ml snge este n medie de 16 2g la brbai i 14 2g la femei. La nou-nscut, concentraia Hb este n medie de 18g% (13,520g%), apoi scade progresiv. La vrsta de 3-6 luni atinge valoarea de 11,5g% (11-14,5g%). n sarcin nivelul Hb scade. Cele mai reduse valori sunt atinse n sptmna 32 de gestaie. Dup vrsta de 70 ani, hemoglobinemia scade moderat sub nivelul normal nregistrat la adult. La altitudini de peste 2500 m toate persoanele au Hb crescut. n general variaiile fiziologice i patologice ale Hb urmeaz sensul de variaie a numrului de hematii i a hematocritului. Scderea concentraiei sanguine a Hb sub valorile normale pentru un individ de o anumit varst i sex reprezint anemia. Creterea hemoglobinemiei apare n policitemii. Dac ncrcarea cu Hb a hematiilor (CHEM= concentratia medie de hemoglobina eritrocitar) este sub valorile normale (32- 36 g/dl), anemia este de tip hipocrom (anemia feripriv, talasemia). Anemie de tip hipercrom nu exist, deoarece incrcarea cu hemoglobin a hematiilor n mod normal este maxim. O cantitate mai mare de Hb in eritrocit poate s apar numai prin creterea volumului su.
71
2.3.5. Hemoliza fiziologic Hemoliza reprezint procesul de ndeprtare al eritrocitelor din circulaie. Prin procesul de mbtrnire, hematiile sufer o serie de modificri metabolice: scderea glicolizei i a sintezei de ATP, reducerea potenialului redox, scderea coninutului n K +, Na+, ap, diminuarea proporiei de colesterol, fosfolipide i acizi grai ai membranei eritrocitare. Eritrocitele mbtrnite sau anormale sunt preluate din circulaie de ctre macrofagele circulante (monocite) sau tisulare, care sunt rspndite peste tot n organism, dar mai ales n zonele cu circulaie ncetinit de la nivelul sinusurilor medulare, hepatice i splenice. Corespunztor hematiilor care sunt distruse zilnic la un adult se elibereaz 6g Hb, respectiv 300 mg de hem. Hemoglobina provenit din hematiile lizate este imediat degradat de ctre celulele Kupffer din ficat i de ctre macrofagele medulare i splenice. Molecula de hem este convertit n fier, CO, globin i biliverdin (redus ulterior la bilirubin). Fierul este preluat de transferina circulant i transportat fie ctre mduva hematogen, servind la producerea de noi hematii, fie spre ficat i alte esuturi, unde este depozitat sub form de feritin. CO este transportat la plmni ca COHb. Globina eliberat poate fi reutilizat pentru sinteza Hb sau este hidrolizat la aminoacizi. Bilirubina format n alte esuturi dect ficatul este transportat ctre acesta sub forma complexului solubil bilirubin - albumin seric. La nivel hepatic bilirubina este conjugat cu acidul glucuronic i secretat n bil sub forma pigmenilor biliari. Procesul descris reprezint hemoliza extravascular (distrugerea hematiilor mbtrnite de ctre macrofagele sistemului reticuloendotelial) i este mecanismul prin care circa 90% din hematiile senescente sunt eliminate din circulaie. Un procent de 5-10% din hematii sunt lizate i n circulaia general (hemoliza intravascular), proces prin care Hb este eliberat direct n plasm i apoi preluat de ficat i rinichi. Hemoliza intravascular intereseaz doar eritrocitele extrem de deformate prin mbtrnire.
2.3.6. Proprietile i funciile hematiei Hematiile au urmtoarele proprieti funcionale: elasticitatea- datorit surplusului de membran celular n raport cu coninutul, hematiile pot suferi o serie de modificri ale formei la trecerea prin spaiile capilare nguste, cu revenirea la dimensiunile iniiale. La pasajul prin vasele de calibru redus (sinusurile splenice), hematiile i pot dubla valoarea diametrului, fr s aib loc fenomene de liz i cu recuperarea aproape instantanee a formei iniiale. permeabilitatea selectiv- membrana eritrocitar este permeabil pentru: ap, glucoz, uree, amoniac, CO2, H+, anioni (Cl-, HCO3-, HPO4 2-), dar este impermeabil pentru : proteine, cationi, produii fosforilai generai n timpul glicolizei. 72
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE rezistena globular (rezistena osmotic) -se refer la rezistena hematiilor la soluii hipotone. n mod normal membrana hematic are o mare rezisten la variaiile de volum, dar odat cu mbtranirea lor rezistena osmotic scade. Pentru aprecierea acestei proprieti se utilizeaz testul rezistenei osmotice, prin care se stabilete concentraia unei soluii de clorur de sodiu, care determin nceperea hemolizei (rezistena globular minim) i aceea care produce hemoliza total (rezistena globular maxim) a unei suspensii de hematii. Fiziologic, hemoliza ncepe la concentraia de 0,44 g% NaCl (0,46-0,42g% NaCl), ce corespunde rezistenei globulare minime i este total la 0,32 g% NaCl (0,30-0,34g% NaCl). stabilitatea n suspensie- este consecina ncrcrii electronegative a glicoproteinelor de la suprafaa membranei eritrocitare, care exercit o for electrostatic de respingere ntre hematii, mpiedicnd sedimentarea acestora. Acest fenomen poate fi observat dac se recolteaz snge pe o substan anticoagulant (citrat de sodiu), care este apoi lsat n repaus, n poziie vertical, n pipetele Westergren. La partea inferioar a tubului se depun elementele figurate, cu o vitez care poate fi apreciat prin msurarea lungimii coloanei de plasm la diferite intervale de timp, de la aspirarea sngelui n pipet. Valorile normale ale vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) :
1 - or Barbai Femei Sugari i copii mici 1-10 mm 2-13 mm 7-8 mm
2 - ore 7-15 mm 12-17 mm 11-16 mm
Variaiile VSH-ului fiziologic - la copii VSH- ul este mai mare ca la adult - femei -n timpul menstruaiei i n ultimele luni de sarcin viteza de sedimentare crete. Patologice - creterea VSH se observ n: anemii, boli inflamatorii i infecioase, leucemii, sindrom nefrotic, neoplazii, infarcte, disglobulinemii. - scderea VSH apare n : policitemii, talasemie, anemie megaloblastic, stri alergice, icter colestatic. VSH este o prob nespecific de laborator, a crui determinare reprezint un ghid util n tratamentul i urmrirea evoluiei unor boli inflamatorii (TBC, RAA, infecii cronice,
73
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE endocardita subacut); de asemenea este o examinare care la valori crescute ridic suspiciunea unui proces malign. 2.3.7.Grupele sanguine. Sistemul ABO i RH Hematiile prezint la nivelul stratului superficial (extern) al membranei celulare un mozaic de determinani antigenici, transmii genetic i caracteristici fiecrui individ. Din considerente practice prezentm antigenii de grup ABO i Rh, care sunt cei mai imunogeni. Sistemul ABO Este cel mai important sistem de grup sanguin. Anticorpii fa de antigenii A i B, dobndii n mod natural sunt capabili s produc rapid hemoliza intravascular a hematiilor incompatibile. Grupele sanguine ale sistemului ABO au fost descoperite n 1900 de KARL LANDSTEINER, pe care le-a clasificat n A, B, O, AB (1909), dup cum pe suprafaa eritrocitelor exist aglutinogenul A, aglutinogenul B, nu se gsesc nici unul dintre acetia sau ambele aglutinogene sunt prezente. Datorit faptului c anticorpii indui de antigenii eritrocitari produc aglutinarea hematiilor, antigenii au fost denumii aglutinogeni, iar anticorpii fa de aceti aglutinogeni au fost denumii aglutinine, notate cu alfa pentru antiaglutinogenul A i cu beta aglutinina antiaglutinogenul B. Cnd aglutinina vine n contact cu aglutinogenul omolog, are loc aglutinarea hematiilor. De aceea n mod normal n snge nu coexist niciodat aglutinogenul i aglutinina corespunztoare. Aceasta este regula excluderii reciproce, stabilit de Landsteiner, regul ce st la baza stabilirii compatibilitii de grup sanguin, n vederea realizrii unei transfuzii. La persoanele cu grupa sanguin O (hematiile acestora nu prezint nici unul dintre cei doi aglutinogeni A sau B) se gsesc n ser anticorpi anti A i anti B. Persoanele cu grup sanguin A (cu aglutinogen A membranar) au prezente n ser aglutininele beta; asemntor la grupa B n plasm exist aglutininele alfa, iar n cazul grupei AB, cele dou aglutinine sunt absente din plasm. (Tabelul nr.8.3).
Fenotipul
Genotipul
Antigenul (aglutinogenul) A B A i B
Anticorpii (aglutininele) antiA si antiB anti B anti A -
O A B AB
OO AA sau AO BB sau BO AB
Frecvena n Romania 32,6% 43,2% 16,5% 7,7%
74
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Tabelul nr. 2.3. Antigenii i anticorpii din sistemul ABO. Sinteza aglutinogenelor se efectueaz n stadiul de proeritroblast, ncepnd cu sptmna a asea (S6) a vieii intrauterine. Antigenii H, A, B se gsesc nu numai pe membrana eritrocitar, ci i pe majoritatea celulelor din organism i n mediul nconjurtor. Antigenii pot fi: fici, pe diferite celule, exceptnd: neuronii, hepatocitele, cornea, prul, esutul conjunctiv. Din punct de vedere chimic sunt glicolipide alcoolo sensibile. liberi (numite i substane de grup sanguin), secretate de celulele mucoase n diferite umori: saliv, plasm, suc gastric, suc intestinal, lacrimi, urin, lapte, lichid spermatic i amniotic. Sunt glicoproteine hidrosolubile. Aglutininele sistemului ABO Sunt prezente n plasm numai dac eritrocitele nu sunt purttoarele antigenului omolog aglutininei respective. Sngele unei persoane cu grup sanguin O conine aglutininele anti A i anti B; grupa A prezint n plasm aglutininele anti B, grupa B-aglutininele anti A, iar plasma subiecilor cu grupa sanguin AB nu conine aglutinine. Sinteza aglutininelor ncepe postnatal ntre lunile II-VIII i crete apoi progresiv, pn n jurul vrstei de 8-10 ani, cnd atinge titrul maxim, apoi descrete treptat de-a lungul vieii. Aglutininele sunt imunglobuline serice de tip IgM sau IgG. Aglutininele de tip IgM reprezint suportul proteic al anticorpilor de grup anti A i anti B. Aceti anticorpi se gsesc n serul indivizilor la care lipsete antigenul corespunztor. Acetia se numesc anticorpi naturali, deoarece apar n mod constant, ca o caracteristic seric de grup n sistemul ABO. Sunt imunglobuline de tip IgM, cu masa molecular foarte mare (>900000 D), nu traverseaz bariera placentar i nu prezint nici un pericol n evoluia unei sarcini prin incompatibilitate feto-matern. Anticorpii de tip IgG sunt anticorpi de tip imun, care apar sub efectul unui stimul antigenic. Sarcina cu incompatibilitate maternofetal i vaccinoterapia sunt printre cele mai importante ci n instalarea imunizrii anti A. Aceti anticorpi au greutatea molecular de 150000 D, traverseaz uor bariera fetoplacentar putnd provoca boala hemolitic la nou-nscut. Factorul Rh. n 1940 K.Landsteiner i Wiener, n urma unui studiu asupra grupelor sanguine la maimua Macaccus Rhesus, descoper un alt antigen specific de grup sanguin, care a fost numit factorul Rh. Antigenul Rh este prezent doar la 85% din populaia alb, care a fost denumit Rh pozitiv. Indivizii care nu au antigenul Rh pe membrana eritrocitar sunt Rh negativi. Antigenul Rh este rezultatul exprimrii n fenotip a trei perechi de gene alele, situate pe braul scurt al cromozomului 1: D i d, C i c, E i e. Dintre toi antigenii factorului Rh, antigenul D este cel mai frecvent ntlnit i cel mai imunogen. Exprimarea sa n fenotip, confer pozitivitatea Rh-ului, iar absena lui, numete persoana Rh negativ. Din punct de vedere ontogenetic, factorul Rh este prezent pe megaloblatii din sngele de embrion uman, ncepnd din luna I de via intrauterin. Prezena sa pe suprafaa eritrocitelor este absolut independent de aglutinogenele ABO sau de alte sisteme de grup sanguin. Spre deosebire de sistemul ABO, la care se gsesc n mod natural aglutininele alfa i beta, pentru toi factorii sistemului Rh NU exist n mod spontan o aglutinin anti Rh. Anticorpii
75
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE anti Rh apar numai prin izoimunizare. Toi anticorpii din sistemul Rh sunt imunoglobuline IgG, subclasa G1 i G3. Aceti anticorpi imuni pot s apar n cteva situaii: -administrarea de snge Rh pozitiv persoanelor Rh negative. -cnd o mam Rh negativ are o sarcin cu ft Rh pozitiv i primete snge fetal pe cale transplacentar, prin desprinderea vilozitilor coriale n timpul travaliului. Alturi de sistemele ABO i Rh, au fost evideniate nc peste 100 de sisteme de grup sanguin, care nsumeaz circa 600 de antigene. Dintre aceste sisteme, cele mai des ntalnite n populaie sunt: sistemul: Lewis, Kell, Duffy, Lutheran, Kidd, MNSs, Diego, Colton, Wright. Pentru aceste sisteme nu exist anticorpi preformai, ca n cazul sistemului ABO, iar capacitatea lor de a provoca izoimunizare este mai slab, dar nu absent. Importana lor pentru practica transfuziilor este mai redus. Cunoaterea grupelor sanguine prezint cteva avantaje: - previn posibilele accidente posttransfuzionale, datorate administrrii unui snge incompatibil. - prentmpin boala hemolitic a nou-nscutului, urmarea incompatibilitii antigenice ntre eritrocitele mamei i cele fetale. - sunt utile n cercetrile de filiaie, avnd valoare medico-legal n stabilirea paternitii, atunci cnd sunt cunoscute grupele sanguine ale mamei i copilului.
2.4. FIZIOLOGIA LEUCOCITELOR 2.4.1. Leucocitele. Clasificare. Numr
76
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Leucocitele sunt elemente figurate nucleate, a cror principal funcie este cea de aprare a organismului fa de agenii microbieni. n sngele periferic exist cinci tipuri de leucocite: granulocitele neutrofile, granulocitele eozinofile, granulocitele bazofile, monocitele i limfocitele. Toate (cu excepia limfocitelor) provin din aceeai celul stem multipotent mieloid (CFU-GEMM) din mduva hematoformatoare. Numrul leucocitelor pe unitatea de volum din snge este cuprins ntre 400010000/mm3. Prezint variaii att n condiii fiziologice ct i patologice. Creterea peste valorile normale a leucocitelor din snge reprezint leucocitoza. Ea este fiziologic la : -nou-nscut (12000-20000/mm3), sugari (9000-12000/mm3) i la copii (8000-10000/mm3). -dup ingestia de alimente (leucocitoz postprandial) -n timpul efortului fizic -expuneri la temperaturi sczute, emoii- situaii asociate cu o cretere a activitii sistemului nervos simpatic, care mobilizeaz leucocitele aderente de pereii vasculari n circulaie. -n timpul menstruaiei, travaliului i n primele 2-3 zile de luzie. Leucocitoze patologice apar n: boli infecioase microbiene, n unele forme de hemopatii maligne (leucemii), afeciunile n care au loc distrucii tisulare: infarct miocardic, intervenii chirurgicale, dup hemoragii acute, boli inflamatorii. Scderea sub 4000/mm3 a leucocitelor din snge definete leucopenia. Ea este caracteristic strilor de caexie, inaniie i persoanelor vrstnice. Leucopenii patologice se ntlnesc n: boli infecioase, mai ales virale i cauzate de protozoare, dup radioterapie i chimioterapie, diferite tratamente medicamentoase (anticonvulsivante, antitiroidiene, sulfamide). Leucocitele nu sunt o populaie celular omogen. Exist mai multe tipuri de celule, care difer ntre ele att ca origine i morfologie, ct i n privina rolului lor n organism. Dup aspectul nucleului i prezena granulaiilor n citoplasm, leucocitele se clasific n dou categorii: Granulocitele (polimorfonucleare) - caracterizate prin prezena granulaiilor n citoplasm i a unui nucleu unic. Datorit aspectului polilobat d impresia existenei mai multor nuclei (polinucleare). Agranulocite (mononucleare)- se definesc prin absena (sau a unui numr redus) granulaiilor citoplasmatice i a unui nucleu unic, nesegmentat. Granulocitele, n funcie de afinitatea granulaiilor pentru colorani se subclasific n trei grupe: polimorfonucleare (PMN) neutrofile (afinitate pentru coloranii acizi i bazici), PMN eozinofile (afinitate pentru coloranii acizi- eozina), PMN bazofile (afinitate pentru coloranii bazici- azur de metilen). Exprimarea procentual a concentraiei diferitelor tipuri de leucocite pe frotiul sngelui periferic reprezint formula leucocitar. n cadrul acestei formule: -mononuclearele reprezint n medie 35%: -monocitele 4 - 8% = 240 640/mm3 -limfocitele 25 - 30% = 1200 4000/mm3 -polinuclearele constituie circa 65%: -neutrofilele 60 -70% = 2500 5000/mm3 -eozinofilele 2 - 4% = 80 400/mm3 -bazofilele 0,5 - 1% = 25 100/mm3
77
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE La adult se observ o predominen a neutrofilelor n formula leucocitar, spre deosebire de copii, la care limfocitele sunt mai numeroase n primii ani de via. Trepatat proporia de limfocite scade. n jurul vrstei de 4-5 ani se egaleaz valorile, apoi se inverseaz, ajungnd treptat la valorile adultului 2.4.2. Seria granulocitar. Granulopoeza Seria granulocitar cuprinde totalitatea precursorilor i a elementelor mature (PMN neutrofile, PMN eozinofile, PMN bazofile) din mduva hematoformatoare, snge i esuturi. Toate celulele acestei serii au originea n celula stem hematopoetic multipotent.(vezi hematopoeza la adult). 2.4.2.1. Seria granulocitar neutrofil Celula cap de serie este mieloblastul. Prin diviziunea acestuia se formeaz promielocitul i apoi mielocitul. Mielocitul neutrofil nu se mai divide, ci se difereniaz spre metamielocit, care se matureaz treptat, rezultnd granulocitul neutrofil nesegmentat, caracterizat prin condensarea cromatinei nucleare i forma de band a nucleului, care ia aspect de potcoav sau liter S. Granulocitul neutrofil segmentat este elementul final, matur al seriei. Are dimensiuni de 10-15 m, citoplasma roz pal, nucleul lobat i cromatina dens. Numrul de lobi al nucleului nu este de obicei mai mare de 5. Cu ct celula este mai matur, cu att nucleul su are mai multe segmente. Citoplasma acidofil, conine un numr redus de organite celulare, dar multe granulaii, foarte fine, discret purpurii, de dimensiuni reduse (0,2-0,4 m). Granulaiile citoplasmatice sunt : 1) granulaii primare azurofile- sunt lizozomi, care conin numeroase enzime i alte substane necesare procesului de fagocitoz: elestaz, hidrolaz acid, fosfataz alcalin, proteine cationice bactericide, lizozim, mieloperoxidaz (MPO), 2) granulaiile secundare - conin: lizozim, lactoferin, fagocitin, proteina fixatoare a vitaminei B12, histaminaze, receptori pentru laminina din esutul conjunctiv. Durata granulopoezei pentru neutrofile este de n medie de 10-12 zile. Neutrofilele adulte persist la nivel medular aproximativ 3 zile, nainte de a fi eliberate n circulaie, unde rmn 6-8 ore (cel mult o zi), dup care trec n esuturi pentru a-i ndeplini funcia. n esuturi rmn 4-5 zile, fiind ulterior distruse de macrofage. n circulaie, neutrofilele (ca de altfel i celelalte granulocite) se gsesc n dou compartimente: circulant -antrenate n torentul sanguin i marginal- aderente de peretele capilar, dar care pot fi uor mobilizate sub influena unor stimuli. Cnd este necesar un rspuns rapid din partea organismului (infecii acute), n sngele periferic pot apare i elemente imature (mielocite, metamielocite). Procentul de neutrofile n sngele circulant la adultul sntos este de 60-70% (1-4% neutrofile nesegmentate i 60-65% neutrofile segmentate). Creterea peste aceste valori reprezint neutrofilia. Exist o neutrofilie fiziologic n: sarcin, travaliu, lactaie, efort fizic, emoii i una patologic, n: infecii acute (bacteriene mai ales), inflamaii acute, necroze tisulare, hemoragii acute, boli mieloproliferative. Neutropenia const n reducerea numrului de neutrofile pe unitatea de volum sub valorile considerate normale. Se ntlnete n: infecii grave generalizate, tulburri ale hematopoezei, hipotiroidism, postradioterapie, terapia cu
78
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE antiinflamatorii, anticonvulsivante, antimalarice. Scderea numrului sub 500/mm3 prezint riscul unor infecii severe. 2.4.2.2. Seria granulocitar eozinofil Granulocitul eozinofil segmentat are talia de 12-16 m, citoplasma albastr deschis, nucleul frecvent bilobat (n desag) i un numr mare de granulaii caracteristice, cu diametrul de 0,5-1,5 m, intens colorate n rou portocaliu. Aceste granulaii conin: proteina bazic major, proteina cationic eozinofil, neurotoxina derivat din eozinofil, peroxidaza eozinofilic, fosfataza acid, arilsulfataza B. Peroxidaza eozinofilic se deosebete de cea neutrofilic prin aceea c n prezena halogenilor i a peroxidului de hidrogen are aciune helmin toxic i iniiaz secreia celulelor mastocitare in vitro, contribuind la inflamaie. n circulaie sunt doar 1% din totalul eozinofilelor organismului. n snge eozinofilele circul aproximativ 6 ore, apoi trec prin diapedez n esuturi, unde au o durat de via de pn la cteva sptmani. Fa de neutrofile, eozinofilele tisulare pot fi recirculate. Ele se aglomereaz n special la nivelul tractului digestiv, plmnilor i tegumentului. n sngele periferic exist 2-4% eozinofile. Creterea procentului de eozinofile (eozinofilia) este tipic bolilor alergice (rinita alergic, urticaria, astmul bronsic, hipersensibilitatea medicamentoas) i parazitare ( ascaridoza, scabia, trichinoza, chistul hidatic), dar i n convalescena dup infecii acute, eczeme, psoriazis. Scderea nivelului eozinofilelor circulante (eozinopenia) se observ dup: administrarea de glucocorticoizi, ACTH, traumatisme, intervenii chirurgicale, expunere la frig. 2.4.3. Proprietile i funciile granulocitelor Neutrofilele prezint cteva propriti funcionale, care sunt comune i celorlalte granulocite , ct i macrofagelor/monocitelor. Ele vor fi discutate n acest capitol. Mobilitatea- reprezint capacitatea neutrofilelor de a emite pseudopode, cu ajutorul crora se deplaseaz spre sursa leucotaxic .Aceast modalitate de deplasare poart numele de micare amoeboidal. Viteza de deplasare este de 20-35 m/minut. Marginaia leucocitar - constituie dispoziia globulelor albe de-a lungul pereilor vaselor mici, cu circulaie lent (venulele postcapilare). Marginaia poate fi indus de substane eliberate din celulele lezate i constituie o condiie premergtoare pentru migrarea neutrofilelor n regiunile inflamate. La acest fenomen particip dou categorii de substane: integrinele i selectinele. Selectinele sunt glicoproteine exprimate pe neutrofile i celulele endoteliale. Ele determin o scdere a afinitii ce duce la ,, rularea neutrofilelor de-a lungul suprefeei endoteliale. Diapedeza. Granulocitele i monocitele se pot strecura prin porii pereilor vasculari, trecnd n esuturi. Traversarea peretelui vascular are loc doar n teritoriul venulelor postcapilare. Locul de trecere al leucocitelor se afl la jonciunea dintre dou celule endoteliale. Iniial emit un pseudopod, care se strecoar printre celulele endoteliale i ulterior ntreaga citoplasm i nucleu sunt trecute nafara vasului. Chemotactismul - reprezint capacitatea leucocitelor de a recunoate i de a rspunde printr-o reacie locomotorie orientat unui gradient chimic al unei substane. 79
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Direcia de deplasare poate fi fie spre zona n care substana activ se gsete n concentraie mai mare (chemotactism pozitiv), fie n sens invers (chemotactism negativ). O serie de produi din focarul inflamator sau prezeni n snge au efect de atracie a neutrofilelor: toxinele bacteriene sau virale, materialul celular rezultat din fagocitele distruse, complexe antigen-anticorp, C3a, C5a, C567 , IL 8, limfokinele. Fagocitoza- este funcia major, att a granulocitelor, ct i a altor leucocite (macrofage/monocite), prin care se realizeaz ingestia i distrugerea unor macromolecule de origine exogen (bacterii ,virusuri, fungi) sau engogen (celule proprii alterate fiziologic sau malign): - leucotaxia, fagocitoza propriu-zis sau ingestia germenilor microbieni sau a particulelor strine, bactericidia sau distrugerea particulelor, distrugerea fagocitului nsi (facultativ). O condiie prealabil pentru fagocitare este oponizarea agentului bacterian, care const n fixarea pe suprafaa acestuia de opsonine (IgG1, IgG3, C3b, C5a). Ingestia particulelor (fagocitoza propriu-zis). Apropiindu-se de particula de fagocitat, neutrofilul se ataeaz mai ntai de aceasta, apoi emite n jurul ei mai multe pseudopode, care dup ce au nconjurat particula se unesc n spatele ei. Prin fuzionarea pseudopodelor se formeaz o vacuol, cptuit cu membrana celular invaginat, care se desprinde de membrana leucocitar i se ndreapt spre interiorul citoplasmei, coninnd particula fagocitat. Vacuola se numete fagozom sau vezicul fagocitar. Granulaiile specifice ale neutrofilului fuzioneaz cu fagozomul i i vars apoi coninutul enzimatic (hidrolaze, mieloperoxidaze, proteaze, lizozim) n fagozom, distrugnd peretele bacterian, fr ns ca aceste enzime s ajung n citosol. Bactericidia- este iniiat odat cu degranularea lizozomilor. Este un proces dependent de oxigen. Un rol important n acest proces l au mieloperoxidaza (MPO) i sistemul de enzimele NADH i NADPH oxidaza. Aceste enzime contribuie la generarea de specii reactive ale oxigenului cu efect toxic asupra bacteriilor. Cantitatea de H2O2 produs este insuficient pentru a omor bacteria, de aceea lizozomii conin o alt enzim mieloperoxidaza, care n prezena halogenilor (Cl, Br, I) i la un pH acid, transform H2O2 n HOCl, un agent oxidant i antimicrobian foarte eficace. Cnd procesul de distrugere a bacteriilor este ncheiat, fagozomul ia contact cu membrana celular, elimin coninutul la exteriorul celulei, unde resturile sunt preluate de alte celule, urmat de iniierea producerii de anticorpi. Distrugerea leucocitelor- constituie ultima etap a fagocitozei. Apare cnd microorganismele sunt foarte virulente sau cnd neutrofilul a fagocitat 3-20 de bacterii. Ea are loc sub aciunea unor substane toxice eliberate de microbi sau prin liza granulaiilor, ce conin enzimele proteolitice, a crui coninut este deversat n citoplasm. Amestecul de microbi, leucocite moarte i lichid extravazat din vase formeaz puroiul. Neutrofilele sunt celule care pot ataca i distruge microorganismele chiar i n circulaie, spre deosebire de monocite,care sunt celule imature, a cror difereniere si maturare se desvrete n esuturi, odat cu transformarea lor n macrofage i creterea puterii de fagocitare.
80
2.4.4. Proprietile i funciile granulocitelor eozinofile Intervin n aprarea antiparazitar. Eozinofilele se ataeaz de parazii, iar prin degranularea la exterior, elibereaz proteina bazic major, cu aciune citotoxic, distructiv asupra helminilor sau a altor parazii Eozinofilele au proprietatea de a se acumula n esuturile n care au aprut reacii alergice, de exemplu: esuturile peribronice la persoanele astmatice sau n tegumente dup manifestri alergice cutanate. Acest proces se datoreaz parial faptului c bazofilele i mastocitele, participante la aceste reacii alergice elibereaz un factor chemotactic pentru eozinofile, care induce deplasarea lor spre zona respectiv. Eozinofilele au rolul de a detoxifia anumite substane proinflamatoare (histamina, serotonina, bradikinina), eliberate de mastocite/bazofile i de a fagocita complexele imune, contribuid astfel la limitarea extinderii procesului inflamator local. Granulaiilor eozinofilice conin: proteina bazic major (PBM) , care lezeaz direct helminii, producnd balonizarea i detaarea membranei de nveli a acestora, proteina cationic eozinofilic (PCE), neurotoxina derivat din eozinofile- cauzeaz lezarea neuronilor mielinizai la animalele de experien, peroxidaza eozinofilic- n combinaie cu H2O2 i halogenii poate omor: bacterii, helmini i celule tumorale. 2.4.5. Seria granulocitar bazofil Granulocitul segmentat bazofil se recunoate prin prezena granulaiilor caracteristice, negre-purpurii, solubile n ap, care acoper toat citoplasma, multe fiind suprapuse peste nucleu. Nucleul este segmentat, deseori neregulat i frecvent n form de trifoi. Dimensiunile bazofilelor sunt mai reduse dect ale celorlate granulocite, n medie 10-12m. Att bazofilele ct i mastocitele conin n granulaii numeroi mediatori, cu funcie: chemotactic, vasoactiv, bronhoconstrictoare : histamina, heparina, factori chemotactici pentru neutrofile i eozinofile, enzime, metabolii ai acidului arahidonic, SRSA (slow reacting substance of anaphylaxis). n snge bazofilele se afl ntr-un procent sczut (0,5-1,5%). Bazofilia (creterea numrului de bazofile pe unitatea de volum) apare n bolile alergice, n leucemia mieloid cronic, mixedem, dup radio i chimioterapie. Scderea numrului de bazofile se observ n: stri de stress, infecii acute, hipertiroidism, dup utilizarea corticosteroizilor, dar fr a avea o semnificaie diagnostic. Funcia acestor celule nu este complet elucidat. Capacitatea fagocitant a bazofilelor este redus. Principala lor proprietate este degranularea, care se produce n ntreaga celul, nu localizat ca la neutrofile. Aceste celule dein un rol deosebit: n reaciile alergice, datorit marii lor afiniti pentru fraciunea Fc a IgE. Formarea complexelor antigen-IgE pe membrana acestor celule determin degranularea lor, cu expulzia masiv a unor mediatori ca: histamina, serotonina, heparina, bradikinina, SRSA (slow reactive substance of anaphylaxis), metaboliii acidului arahidonic, urmate de creterea permeabilitii vasculare, contracia musculaturii netede, atracia chemotactic a eozinofilelor i neutrofilelor, meninerea fluiditii sngelui- datorit heparinei coninut n granulaii, reglarea vasomotricitii n sectorul microcirculaiei, prin substanele vasoactive coninute (histamina, serotonina, bradikinina).
81
2.4.6.Complexul monocite- macrofage Monocitele deriv dintr-o celul precursoare mieloid, comun cu seria granulocitar neutrofil(CFU-GM). Aceasta genereaz prin difereniere monoblastul, care prin diviziune d natere promonocitului, un stadiu celular mai difereniat i apoi monocitului, forma matur a seriei, care se gsete n sngele periferic. Monocitul- este cea mai mare celul din snge (20-25m), are o citoplasm albastr cenuie, clasic comparat cu cerul nnourat de furtun. Aceasta conine fine granulaii, azurofile, dispuse mai mult central. Nucleul are o form variabil, dar aspectul ovalar i reniform sunt cele mai des ntlnite. Att monocitele ct i granulocitele conin lizozim, dar numai monocitele pot produce n mod continuu i excreta lizozimul. Lizozomii monocitelor conin numeroase enzime: peroxidaze, esteraze, lizozim, hidrolaze, lipaze. Diferenierea medular pentru aceste celule dureaz 3-4 zile. Monocitele rmn aproximativ 24 de ore n mduv, apoi trec n snge, unde circul 72 de ore i n cele din urm trec prin membrana capilar n esuturi, unde se transform n macrofage. La nivel tisular, monocitele sufer o postmaturaie, n urma creia cresc mult n dimensiuni, chiar de 5-10 ori, i cresc puterea de fagocitare i numrul de organite celulare. Aceste celule se numesc acum macrofage i se caracterizeaz printr-o mare capacitate de distrugere a agenilor patogeni. Macrofagele sunt rspndite peste tot n organism. Din aceast categorie fac parte: macrofagele din ganglionii limfatici, celulele Kupffer din ficat, macrofagele alveolare, cele din splin i mduva ososas, celulele Langerhans din piele, celulele microgliale din creier, celulele mezangiale din rinichi, osteoclastele esutului osos, histiocitele, celulele gigante din granuloame Proporia monocitelor n circulaie este de 4-8%. ntre monocitele circulante i macrofagele tisulare exist un raport de 1: 400. Creterea numrului de monocite peste 500/mm 3, reprezint monocitoza, ntlnit n: infecii virale, parazitare, TBC, bruceloz, leucemia mielomonocitar. Reducerea concentraiei de monocite se nregistreaz dup administrarea de glucocorticoizi i ACTH. Principala funcie a macrofageloreste fagocitoza. Macrofagele sunt fagocite mai puternice dect neutrofilele, fiind capabile s fagociteze pn la 100 de bacterii. Ele secret o serie de substane biologic active : interleukine (Il1, Il 2, Il 4, Il 6), FNT, interferonii alfa i beta, factorul de stimulare a coloniilor de neutrofile i monocite/macrofage, factorul pirogen endogen, factori cu rol chemotactic pentru neutrofile (Il1, LTB4), eozinofile (LTB4, PAF), mastocite (Il1), factori ai coagulrii i fibrinolizei, ndeprteaz celulele moarte sau mbtrnite, asigur resorbia esutului osos.
82
2.5. FIZIOLOGIA LIMFOCITELOR Limfocitele sunt celule care au proprietatea de a recunoate substanele sau particulele strine, de a le neutraliza i de a nva i memoriza structura antigenelor. Celulele precursoare ale limfocitelor i au originea n celulele hematopoetice din sacul vitelin. Celulele care n timpul vieii intrauterine ajung n timus se difereniaz n limfocite T (timodependente), responsabile de imunitatea mediat celular. Cealalt populaie de celule limfoide (destinate s formeze anticorpi) se numesc limfocite B (bursodependente) i sunt implicate n imunitatea umoral (se difereniaz la nivelul maduvei hematogene). Dup prelucrare, limfocitele T i B sunt eliberate n circulaie, de unde migreaz n ariile timo i bursodependente ale organelor limfoide periferice. Mduva i timusul sunt organele limfoide centrale sau primitive. Organele limfoide periferice sau secundare sunt: ganglionii limfatici, splina, amigdalele, esutul limfatic din structurile tractului digestiv, respirator, genito-urinar, glandelor salivare i lacrimare. n organele limfoide periferice, n urma stimulrii antigenice are loc proliferarea i maturarea limfocitelor T i B (recunoaterea antigenului, activarea limfocitelor i diferenierea terminal). Toate limfocitele i au originea n celula stem limfoid din organele limfopoetice. Elementele precursoare ale seriei sunt: limfoblastul i prolimfocitul, din care se difereniaz limfocitul. n circulaie exist dou categorii de limfocite, cu dimensiuni i caracteristici morfologice diferite, n funcie de gradul lor de maturitate: limfocitul mare (12-16m) are citoplasma bazofil, albastr deschis, coninnd uneori cteva granulaii azurofile, nucleul este mare, cu grmezi de cromatin de aspect compact, desprite de zone mai clare; limfocitul mic (7-9m) - nucleul ocup 9/10 din suprafaa celulei, citoplasma este redus la o dung intens bazofil, foarte subire la periferia celulei. n mod normal 10% din limfocite sunt mari, iar 90% mici. Limfocitoza (creterea procentului de limfocite sanguine) este fiziologic la copii, diminu apoi treptat, ajungnd n adolescen la cifrele de la adult. Creteri patologice apar mai ales n: infecii virale (mononucleoz infecioas, grip, rubeol), tuberculoz, tuse convulsiv, leucemia limfatic. Scderea numrului de limfocite circulante (limfopenia), se observ n: stri de stress, lupus eritematos, postiradiere, sindrom Cushing. 2.5.1. Imunitatea. Funcia de aprare a sngelui Prin imunitate se nelege un complex integrat de mijloace motenite i dobndite n cursul vieii, care intervin n pstrarea unitii structurale i funcionale a organismului. Din punct de vedere funcional imunitatea se clasific n: imunitate natural sau nnscut (nespecifica)- reprezint proprietatea comun indivizilor unei specii animale de a fi rezisteni fa de unele infecii, caracteristice altor specii. imunitatea ctigat sau dobndit (specifica)- acest tip de imunitate se caracterizeaz printr-un rspuns specific la un anumit antigen i reinerea memoriei lui pentru un viitor contact antigenic. 83
2.5.1.1. Inflamaia - Reacia imun nespecific local n urma ptrunderii n organism a unor substane strine complexe (antigene) sau a lezrii esuturilor proprii de ctre diferii factori (chimici, termici, traumatici) n organism se declaneaz o serie de reacii tisulare i vasculare, care poart numele de inflamaie. Procesul inflamator se caracterizeaz prin urmtoarele: -vasodilataie local ( indus de prostaglandine PgI2 i oxidul nitric) cu creterea fluxului sanguin n teritoriul respectiv i efluxul unei mari cantiti de lichid din vase n spaiul interstiial. Prin transudarea plasmei vscozitatea sngelui crete i se reduce viteza sa de circulaie, proces denumit staz. Permeabilitatea vascular crete de la debutul reaciei inflamatorii, iniial prin aciunea agentului patogen asupra jonciunilor interendoteliale i ulterior se menine prin intervenia mediatorilor inflamaiei (histamina, bradikinina, leucotriene, PAF, C3a, C5a), a enzimelor proteolitice i a radicalilor de oxigen i azot. - creterea concentraiei de fibrinogen i a altor proteine ( care se gsesc sub form inactiv n plasm- factorii coagulrii, complementul, kininele) n spaiul interstiial, ceea ce duce la formarea unor cheaguri de fibrin n zona interstiial i n vasele limfatice din aria inflamat. Se favorizeaz delimitarea zonei i se mpiedic rspndirea bacteriilor sau a toxinelor acestora n organism. Pe msur ce staza se dezvolt are loc migrarea unui numr mare de celule fagocitante din snge spre esuturile afectate. Produii rezultai din distrucia tisular exercit un efect chemotactic asupra fagocitelor, care se acumuleaz la poarta de intrare a agentului patogen n organism. n interval de cteva minute de la declanarea procesului, macrofagele tisulare i ncep aciunea fagocitant. n acelai timp multe dintre macrofagele fixe devin mobile, deplasndu-se ctre zona inflamat. Simultan produii secretai sau rezultai din degradarea bacteriilor i a esuturilor sau unele fraciuni ale complementului (C 3a, C5a) exercit un efect chemotactic asupra neutrofilelor, astfel nct neutrofilele, ntr-un procent crescut, trec din snge n teritoriul inflamat (n primele 1-2 ore), unde nglobeaz bacteriile i le degradeaz n fagolizozomi. Paralel cu acumularea neutrofilelor n zona afectat, produii din focarul inflamator ajung pe cale sanguin la nivel medular, determin mobilizarea n circulaie a unui numr crescut de granulocite din rezervele medulare. Aceasta explic neutrofilia observat n primele ore de la invazia microbian. n acelai timp cu diapedeza granulocitelor este iniiat i traversarea pereilor vasculari de ctre monocite, dar acestea necesit n medie 8 ore pn se transform n macrofage i devin active funcional. Enzimele lizozomale activeaz i alte sisteme proteazice sanguine: pe cel al coagulrii (FXII) i sistemul kininoformator. Se explic astfel simptomatologia caracteristic: durere, tumefacie, rosea, cldur i impoten funcional (semnele celsiene) n regiunea inflamat. Reacia inflamatorie local se nsoeste de manifestri generale nespecifice: febr, leucocitoz, creterea concentraiei proteinelor de faz acut (mai ales a fibrinogenului). n cazul n care rspunsul inflamator nu este prompt i suficient de activ, iar ndeprtarea agenilor infeciosi nu are loc, inflamaia poate deveni cronic ; apar leziuni tisulare ireversibile. n fazele tardive ale inflamaiei macrofagele secret activatorul plasminogenului, care prin producia de plasmin lizeaz cheagurile, iar prin proteinaze se ndeprteaz 84
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE detritusurile celulare. Ulterior este favorizat migrarea i proliferarea fibroblatilor i a celulelor endoteliale, care refac esutul conjunctiv.
2.5.1.2. Imunitatea specific. Antigenul Dup primul contact cu un antigen, organismul dezvolt o stare de rezisten antitoxic i antibacterian, specific acelui antigen, de lung durat, caracterizat prin apariia n organisma a unor structuri proteice, denumite- anticorpi(AC) i a unor celule specific sensibilizate- limfocitele. Antigenul (Ag) Este o substan cu structur specific, proteic sau polizaharidic, care ptruns n organismul animalelor vertebrate iniiaz un rspuns imun (formarea de AC circulani sau de LT activate, capabile s anihileze Ag respectiv). Substanele antigenice au cateva proprieti: -imunogenitatea- proprietatea Ag de a induce un rspuns imun. -antigenitatea- capacitatea Ag de a reaciona specific, ntr-un mod complementar cu AC sau limfocitele. O molecul de antigen are de obicei mai multe seturi de determinani distinci, fa de care se sintetizeaz un numr corespunztor de AC specifici; cu o singur molecul antigenic pot reaciona mai multe molecule de AC. n cele mai multe cazuri rspunsul imun umoral este condiionat de cooperarea dintre limfocitele B si T. Antigenii care determin proliferarea i diferenierea LB spre celule productoare de AC, numai prin stimularea concomitent a LT se numesc Ag timodependeni. Un numr redus de Ag sunt api s activeze direct LB, fr intervenia LT helper, ei sunt Ag timoindependeni. 2.5.1.3. Rspunsul imun umoral Ptrunderea antigenilor n organism se poate realiza pe mai multe ci (cutanat, mucoas, sanguin), dar indiferent de calea i cantitatea de Ag intrai n organism, un procent redus de Ag ajung n final la nivelul organelor limfoide secundare. Iniierea rspunsului imun are loc la nivelul organelor limfoide periferice. La un prim contact cu un Ag (rspunsul imun primar), acesta este preluat iniial de aa-numitele celule dendritice din ganglionii limfatici i splin i de celulele Langerhans din piele. Macrofagele i chiar nsi limfocitele B pot funciona ca i celule prezentatoare de Ag. Antigenul este fagocitat de aceste celule, parial digerat, reinndu-se doar particulele antigenice, restul materialului non-antigenic este ndeprtat. La nivelul celulelor prezentatoare de Ag, produii polipeptidici ai Ag digerat sunt cuplai cu glicoproteinele complexului major de histocompatibilitate (CMH) i prezentate apoi la suprafaa celulei. CMH permite sistemului imun s fac distincie ntre structurile proprii (self) i cele strine (non self). Dup prelucrarea Ag, el este prezentat att LB ct i LT, care vor suferi o transformare blastic, cu producerea unei clone (celule cu aceeai constituie genetic, derivnd dintr-o singur celul, prin mitoze repetate). Pentru cele mai multe dintre Ag, diferenierea LB n celule productoare de AC necesit cooperarea cu LT. Clasa de LT, care asist LB n acest proces este numit limfocite T helper. n aceast ultim situaie, antigenul procesat de macrofage 85
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE este recunoscut att de LB, ct i de LT. Recunoaterea epitopului antigenic de ctre LTh se realizeaz numai n cazul n care acel determinant este asociat cu glicoproteinele din clasa II a CMH. n absena ajutorului LTh, secreia de AC este foarte redus. LB activate prin intermediul limfokinelor, sufer o transformare blastic, n urma creia iau aspect de limfoblati. Ulterior o parte din acetia se transform n plasmoblati i apoi n plasmocite, iar o alt parte devin LB cu memorie imun, responsabile de proliferarea rapid n cazul rspunsului imun secundar. Pentru fiecare Ag este activat doar populaia de limfocite capabile s recunoasc i s interacioneze stereospecific cu Ag. Plasmocitele sintetizeaz AC ntr-un ritm foarte accelerat, de 2000 molecule/secund. Expunerea iniial la Ag are ca rezultat apariia la aproximativ 3 zile n circulaie a AC, a cror concentraie atinge titrul maxim la 7-10 zile. n cadrul rspunsului imun primar, Ig(AC) secretate sunt de tip IgM, iar cantitatea produs este relativ redus. Fiecare tip de AC secretai sunt specifici unui singur epitop a unui Ag i fiecare LB, respectiv plasmocit este pregtit s formeze doar un anumit tip de AC. Rspunsul imun secundar- apare la o a doua ntlnire a organismului cu acelai Ag, pentru care s-a elaborat rspunsul imun primar. Spre deosebire de rspunsul primar, n care se observ o oarecare laten (de cteva zile) pn la iniierea rspunsului, o slab intensitate a sa i o durat scurt, rspunsul secundar este declanat rapid de la expunerea la Ag, este mai intens i dureaz pn la cteva luni. Explicaia pentru acest fapt este c acum exist mai multe celule cu memorie dect numrul iniial de limfocite din clona specific. n rspunsul imun secundar AC produi sunt de tip IgG sau de alte clase.
2.5.1.4. Anticorpii Anticorpii sunt gamaglobuline numite imunglobuline, prezeni n ser, ct i n spaiile extravasculare. Producia lor este indus de expunerea la un anumit antigen.Anticorpii protejeaz organismul prin: legarea i neutralizarea unor toxine, blocarea atarii virusurilor de celule, opsonizarea bacteriilor, activarea complementului, stimularea celulelor natural killer (NK). n general atacul direct al AC asupra Ag nu este suficient de puternic pentru a realiza distrugerea sa, de aceea este necesar cooperarea cu sistemul complement pentru realizarea acestui efect. Imunglobulinele sunt formate din patru lanuri polipeptidice: dou lanuri grele identice (H=heavy) cu GM=50000-70000 D i dou uoare (L=light), GM=22000 D, aezate n paralel i conectate prin puni disulfidice. (Figura nr. 8.9.) Sunt descrise cinci tipuri de lanuri grele, ce corespund celor cinci clase de Ig: alfa (pentru IgA), delta (IgD), epsilon (IgE), gama (IgG) i miu (IgM) i dou tipuri de lanuri uoare: kappa (k) i lambda ( ). Fiecare lan greu prezint mai multe segmente (domenii): un segment variabil (V), n care secvena aminoacizilor are o nalt variabilitate, (se mai numete i paratop; este unic pentru fiecare AC), un segment de diversitate (D), care de asemenea prezint o hipervariabilitate a secvenei de aminoacizi, un segment de legtur (J), moderat variabil i un segment constant (C), n care secvena aminoacizilor este constant (Figura nr. 8.9.).
86
Figura nr. 2.9. Structura imunglobulinei G. ( dup W.Ganong). Prin imunelectroforez s-au separat cinci clase de Ig: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. Clasele de Ig difer ntre ele prin structur, proprieti fizico-chimice i funcie. Imunglobulinele A (GM=150000 D), reprezint 15-20% din Ig serice, unde exist sub form de monomer, dar sunt principala Ig din secreii (IgA secretat): secreiile intestinale, saliv, lacrimi, secreiile nazale, bronice, lapte. n secreii IgA exist sub form dimerizat, fiind alctuit din doi monomeri de IgA, unii printr-un polipepetid de legtur (J), de care se mai ataeaz o protein numit component secretorie (secretat de celulele epiteliale). Aceasta i faciliteaz excreia i asigur protecia fa de aciunea proteolitic a enzimelor din secreii. Dein un rol major n imunitatea mucoaselor, prevenind aderena microorganismelor de suprafaa acestora, determin aglutinarea i liza bacteriilor, inactivarea unor virusuri. Imunglobulinele D (GM=180000D), formeaz sub 1% din totalul Ig plasmatice, dar sunt prezente pe suprafaa limfocitelor circulante, ca i receptor pentru Ag. Rolul lor dei nc neclarificat n totalitate este legat de intervenia n diferenierea limfocitelor. Imunglobulinele E (reagine) (GM=190000 D) sunt proteine monomerice, aflate doar sub forme de urme n ser. Ader de suprafaa bazofilelor i a mastocitelor ; intervin n medierea reacilor de hipersensibilitate i anafilaxie. Dein un rol deosebit n aprarea fa de infestaiile parazitare (helmintice) i n patogeneza bolilor alergice (determin degranularea bazofilelor/mastocitelor), dup cuplarea cu alergenul. Pot activa complementul pe calea alternativ. Imunglobulinele G (GM=160000 D) sunt Ig monomerice; reprezint 70-75% din Ig serice. Majoritatea AC produi n timpul rspunsului imun secundar sunt IgG. Prezint activitate opsonizant, antitoxic i antiviral. Activeaz calea clasic a sistemului complement (cu excepia IgG4). Datorit masei moleculare reduse pot traversa bariera fetoplacentar, asigurnd imunitatea umoral a sugarului n primele luni de via. Imunglobulinele M (GM=900000D)-10% din Ig serice. Molecula are structur pentameric, fiind format din cinci subuniti de baz, unite printr-o pies polipeptidic de legtur (J). Poate fi gsite i n secreii, unde ca i IgA prezint i o pies secretorie cu rol 87
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE antiproteolitic. AC din perioada rspunsului primar sunt IgM. Au aciune aglutinant i opsonizant fa de bacterii, dar pentru liza celular necesit i activarea complementului. Este prima Ig sintetizat postnatal. 2.5.1.5. Celulele implicate n rspunsul imun specific celular Imunitatea celular este realizat de celule specific sensibilizate, care contribuie la imunitatea celular prin producia de limfokine i activitatea citotoxic. Rspunsul imun celular parcurge aceleai etape, ca i n cazul rspunsului imun umoral. n urma expunerii organismului la un Ag specific, acesta este preluat i prelucrat de macrofage, care expune materialul antigenic la suprafaa membranei, complexat cu proteinele CMH. Recunoaterea unui determinant antigenic de ctre un limfocit T(LT), este posibil numai n cazul n care acel epitop este asociat pe membrana celulelor prezentatoare de Ag cu glicoproteinele CMH clasa I sau II. Limfocitele Th recunosc Ag n prezena moleculelor proteice din clasa II, iar limfocitele Tc (citotoxice), pe cele din clasa I . Recunoaterea particulei antigenice se face prin intermediul unor receptori pentru antigen (markeri celulari), care sunt similari moleculelor de Ig de la nivelul membranei LB. Acetia sunt capabili s identifice numai un anumit determinant antigenic. Receptorii sunt formai din dou lanuri alfa i beta, care au o regiune variabil i una constant, ferm ancorat de membrana celulei T. Fiecare celul T deine n medie 100000 de situsuri receptoare pe suprafaa lor. Prin legarea Ag , celulele T devin active, prolifereaz i formeaz un numr mare de celule T activate, care pe calea limfei ajung ulterior n circulaia sanguin, iar de aici n esuturi i apoi din nou n limf, recirculnd n permanen prin organism, timp de luni sau chiar ani de zile. Similar cu limfocitele B, o parte din LT activate (transformate blastic) se transform n celule cu memorie imunologic, care se adaug clonei specifice iniiale i asigur un rspuns imun secundar mai prompt i mai energic dect rspunsul primar. Celulele T cu memorie sunt localizate mai ales n esuturile nelimfoide: piele, mucoasa respiratorie i intestinal, fiind deci mai abundente la locul unor posibile ntlniri cu Ag, n vederea unui rspuns mai rapid. Limfocitele sunt implicate n imunitatea fa de virusuri, parazii, bacteriile rezistente la fagocitoz, celulele tumorale i cele transplantate. Celulele T n funcie de rolul lor n rspunsul imun sunt mprite n mai multe clase: LT helper (LTh), LT citotoxice (LTc) i LT supresoare (LTs). 1) Limfocitele T helper - sunt cea mai numeroas populaie de LT (>3/4). Principala lor funcie este cea de reglare imun, amplificatoare, prin secreia unor factori, numii limfokine (Il 2-6, FSC-GM, INF gama, FNT alfa), care acioneaz asupra celorlalte celule implicate n rspunsul imun, ct i asupra mduvei hematogene. Ele stimuleaz proliferarea limfocitelor B diferenierea lor spre plasmocite cu secreie de Ig. Pe baza secreiei de citokine s-a stabilit c celulele T helper aparin la dou subpopulaii : - LTh 1 sunt implicate n imunitatea mediat celular, n reaciile de hipersensibilitate de tip ntrziat, autoimunitate; secret citokine de tip 1 : INF , FNT, IL 2, IL 3, IL 12. - LTh 2 intervin n imunitatea mediat umoral, n reaciile alergice, n secreia citokinelor de tip 2: IL 4, IL 5, IL 6, IL 10-13.
88
2) Limfocitele T citotoxice (limfocitele Killer)- celulele citotoxice recunosc determinantul Ag n asociaie cu HLA clasa I. Legarea proteinelor receptor de pe suprafaa LT citotoxice (LTc) de celula int este rapid, specific i strns. Dup fixare LTc, elibereaz nite proteine perforine, care produc orificii mari n membrana celulelor atacate, prin care apa din spaiul interstiial ptrunde n celul, umflnd-o, pn la liza acesteia. n plus celulele killer elibereaz niste substane cu efect citotoxic direct n celula int. LTc se desprind apoi de celula lizat i pot lua parte la alte aciuni litice. Activitatea lor este stimulat de LTh i inhibat de LT supresoare. 3) Limfocitele T supresoare sunt celule reglatoare ale intensitii rspunsului imun, care previn reaciile imune exagerate, confer protecie fa de reaciile autoimune i menin tolerana imunologic. Aciunea lor se exercit att asupra LB, inhibnd sinteza de AC, ct i asupra imunitii celulare, suprimnd proliferarea i manifestarea citotoxicitii celulelor Tc fa de antigene. Deficiena lor este implicat n patogeneza bolilor autoimune (hepatita cronic autoimun, tiroidita autoimun, anemia hemolitic autoimun).
2.6. FIZIOLOGIA TROMBOCITELOR
Trombocitele sau plachetele sanguine sunt discuri mici, rotunde sau ovalare, cu diametrul de 2-4 m, anucleate, cu rol important n procesul de hemostaz. Trombopoeza Plcuele sanguine se formeaz n mduva rosie hematogen din celula stem multipotent, din care prin procesele de difereniere i diviziune va rezulta megacarioblastul, apoi promegacariocitul bazofil i n final megacariocitul matur. Procesul de fragmentare suferit de megacariocit d natere n circulaia sanguin plcuelor sanguine. Fragmentarea megacariocitului matur are loc fie n mduva hematoformatoare, fie n circulaia sanguin; n ambele situaii ns, nucleii megacariocitelor rmn n mduv. Procesul de trombopoez dureaz ntre 7-10 zile, zilnic se lanseaz n circulaie 20000 50000 de plcue sanguine/mm3. Durata de via a unui trombocit este de aproximativ 8 zile, dup care sunt ndeprtate din circulaie de macrofagele splenice i hepatice, valoarea lor sanguin este de 150000-400000/mm3. Scderea numrului de trombocite sub 150000/mm3, definete trombocitopenia, fenomen nsoit de tulburri hemoragipare. Creterea numrului de trombocite peste 700000/mm3 (trombocitoz) determin fenomene de hipercoagulabilitate.
89
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Reglarea trombopoezei Procesul de formare al plcuelor sanguine depinde de prezena unei trombopoetine activatoare, care se produce continuu n direct relaie cu numrul de trombocite circulante. Hormonii estrogeni i corticosteronul determin trombocitopenie, iar splina secret factori umorali stimulatori, dar i inhibitori ai trombopoezei. Compoziia trombocitelor Plcuele sanguine conin glucide (1,9%), proteine (12%) i lipide (13%). a). Membrana trombocitar prezint la suprafa un strat de glicoproteine capabile s mpiedice aderarea lor la endoteliul sanguin integru i s favorizeze aderarea dac endoteliul sanguin este lezat, prin faptul c aceste glicoproteine adsorb ADP-ul i factorul von Willebrand, factorul V, cu rol n procesele de aderare i agregare plachetar. b). Citoplasma trombocitelor conine: -organite celulare, comune tuturor celulelor , mai puin nucleul. -proteine contractile (actin, miozin), care formeaz un inel de microtubuli cu rol n contracia trombocitelor. Tot din aceast categorie face parte trombostenina, o protein prevzut cu activitate ATP-azic. -mitocondrii i sisteme enzimatice capabile s sintetizeze ATP, ADP -REN si aparat Golgi, care depoziteaz cantiti crescute de Ca2+ -granulaiile citoplasmei, puse n eviden prin microscopie electronic, sunt de trei tipuri: alfa, dense i lizozomale. Granulaiile -alfa conin: fibrinogen, FV, FIV, F von Willebrand, fibronectina -dense conin: ADP, ATP, Ca2+, noradrenalin, serotonin -lizozomale conin hidrolaze Aceste granulaii i elibereaz coninutul n timpul activrii trombocitelor, n ordinea: granulaii alfa dense -lizozomale. Rolul fiziologic al trombocitelor Funcia major a trombocitelor este de aprare antihemoragic, prin faptul c ele ader la endoteliul lezat, la suprafee rugoase, particip la hemostaz, la coagularea sanguin, la retracia cheagului. Trombocitele particip la reacii de fagocitare a complexelor Ag-Ac i de favorizare a reaciilor inflamatorii.
2.6.1. Hemostaza fiziologic Hemostaza reprezint un complex de evenimente biochimice care menin fluiditatea curentului sangvin i integritatea peretelui vascular cu rol n asigurarea homeostaziei organismului. n orice moment se poate crea o bre la nivelul peretului vascular ns mecanismele de oprire a sngerrii intervin prompt i eficient. Lezarea vasului sangvin poate fi determinat
90
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE chirurgical, prin aciunea direct a unor ageni infecioi sau prin complexe imune ataate de celula endotelial. Prezena ateromului disloc celula endotelial i modific peretele endotelial. Strucrura vaselor mari i mijlocii : - celula endotelial - zona subendotelial - media vascular - adventicea a) Celula endotelial reprezint o unitate anatomic i funcional care are o configuraie antigenic proprie. Are un diametru de 50 micrometri i o grosime de 3 micrometri. ntre dou celule endoteliale exist un complex joncional strns n cazul sistemului vascular cerebral i lax n vasele din rinichi, splin, mduva osoas. Celula endotelial are trei faete: - una vascular, netrombogen denumit i luminal - una adeziv spre membrana bazal - una coeziv de jonciune cu cealalt celul endotelial. Suprafaa luminal are un inveli special numit glicocalix. Exist unele molecule de adeziune ce sunt exprimate la suprafaa celulelor endoteliale numai n condiii de agresiune (de ex. procese inflamatorii) care vor interaciona cu poriuni specifice de pe neutrofile favoriznd ataarea acestora de peretele vascular i ulterior diapedeza. Exist 3 familii de astfel de molecule: - imunoglobulinele de ale celulelor endoteliale - integrinele - selectinele Suprafaa intern ader la esutul conjuctiv din zona subendotelial prin intermediul integrinelor. A treia faet a celulei endoteliale este cea mai coeziv, realiznd jonciuni cu celulele vecine dar i cu rol n transferul informaiei de la o celul la alta. Aceast zon joncional servete ca o barier selectiv n calea macromoleculelor circulante. Funciile celulelor endoteliale : - bariera de permeabilitate - capacitatea de a secreta factor Willenbrand, prostaciclina, fibronectina tisular, IL-8, collagen IV - structura antigenic de suprafa unic pentru fiecare esut - rol de ataare a proteinelor C i S prin intermediul trombomodulinei b) Zona subendotelial este aria aflat n vecinatatea celulei endoteliale pe membrana bazal. La nivelul ei exist fibre de elastina, colagen, fibronectin, glicozaminoglicani importani n hemostaz. c) Tunica medie vascular este format din numeroase fibre musculare netede i esut conjuctiv. Fibra muscular neted este o celul multifuncional cu posibiliti de migrare i proliferare. Aici se afl i vasa vasorum, artere nutritive. d) Adventicea este zona extern a vasului n care se gsesc fibroblati, vase mici sangvine, limfatice i nervi. Rolul funcional al adventicei este acela de a realiza o carcas care apar structura vascular.
91
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE 2.6.2. Coagularea sngelui Hemostaza semnific mpiedicarea pierderii de snge. Atunci cnd un vas sanguin este lezat sau se rupe, se declaneaz urmtoarele mecanisme ale hemostazei: a) spasmul vascular b) formarea trombului plachetar c) coagularea sngelui. a) Vasoconstricia Imediat dup ce s-a produs tierea sau ruperea unui vas sanguin, stimularea vasului traumatizat determin constricia peretelui vascular, fenomen ce are ca urmare scderea fluxului sanguin prin ruptura vascular. Vasoconstricia se produce prin: reflexe nervoase, spasmul musculaturii locale, factori umorali locali, eliberai de esuturile traumatizate i de trombocitele circulante. b) Formarea trombului plachetar Dac fisura vasului sanguin este foarte mic, nchiderea fisurii se produce printr-un tromb plachetar frecvent i nu printr-un cheag de snge. Cnd trombocitele vin n contact cu o suprafa vascular lezat, cu fibrele de colagen din peretele vascular sau chiar cu endoteliile lezate, ele i schimb radical aspectul, n sensul c ncep s se umfle, primesc forme neregulate cu numeroase prelungiri, care proemin la suprafaa lor. Trombocitele se contract puternic, prin activarea proteinelor contractile i elibereaz din granulaii factorii activi pe care-i conin. Astefl, ele devin adezive i se lipesc de fibrele de colagen. Trombocitele vor secreta cantiti crescute de ADP, iar enzimele lor formeaz TxA 2 (tromboxanul A2), care este secretat n snge. ADP-ul i TxA2 vor activa trombocitele nvecinate, care devin i ele adezive i ader la trombocitele activate iniial. Prin activarea succesiv a unui numr din ce n ce mai mare de trombocite se formeaz cheagul plachetar. Trombocitele sunt ancorate de colagenul vascular prin intervenia factorului von Willebrand, care n sngele circulant formeaz un complex cu FVIII al coagulrii. ADP-ul, TxA2, PAF, trombina, colagenul sunt substane care vor determina n membrana trombocitelor activarea enzimei PL-C (fosfolipaza C), ce catalizeaz reacia de transformare a PIP2 n DAG i IP3. IP3 elibereaz Ca2+ din depozitele intraplachetare i mpreun cu DAG acioneaz asupra enzimei PL-A2 (fosfolipaza A2), care desprinde acidul arahidonic din membrana trombocitului. Acidul arahidonic pe calea- ciclooxigenazei d natere la TxA2, Pg, PgI2 (prostaciclina) i pe cea a lipooxigenazei la LT (leucotriene) Tromboxanul A2, prostaglandinele i leucotrienele sunt substane proagregante. Prostaglandina I2 (Pg I2) este o substan ce aparine peretelui vascular i produce vasodilataie i are efect antiagregant plachetar. PL A2 poate fi inhibat de glucocorticoizi, mpiedicnd desprinderea acidului arahidonic din membrana trombocitar. Ciclooxigenaza este inhibat de AINS (antiinflamatoare nesteroidiene-Indometacin, Aspirin n doze mici) cu efect de scdere a TxA2, ns fr aciune asupra PgI2. Se previn astfel trombozele, infarctele miocardice. c) Coagularea sngelui 92
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Cheagul sanguin ncepe s se formeze la 15-20 secunde dup ce peretele vascular a fost traumatizat sever i la 1-2 minute dac traumatismul a fost minor. Procesul de coagulare este iniiat de substanele activatoare eliberate din peretele vascular traumatizat i de ctre trombocitele i proteinele sanguine care ader de peretele vascular lezat. n aproximativ 3-6 minute dup ruptura vasului, dac ruptura nu este prea mare, orificiul este umplut cu un cheag de snge. ntre 20 minute i o or, cheagul se retract, mecanism n care trombocitele au un rol decisiv. Mecanismul coagulrii sanguine parcurge trei etape: 1. formarea unui complex de substane, numite activatorul protrombinei. 2. activatorul protrombinei catalizeaz transformarea protrombinei n trombin. 3. trombina acioneaz ca o enzim, ce convertete fibrinogenul n filamente de fibrin, care prin nglobarea trombocitelor, a celulelor sanguine i a a plasmei formeaz cheagul sanguin (Figura nr. 8.10.).
Figura nr. 2.10. Schema coagulrii 1) Formarea complexului activatorul protrombinei Acest complex se poate forma n cazul traumatizrii peretelui vascular i a esuturilor adiacente, dar i n cazul alterrii sngelui sau contactul sngelui cu celulele esuturilor lezate i are menirea de a determina conversia protrombinei n trombin. Activatorul protrombinei se poate forma pe dou ci: -calea extrinsec, declanat de traumatismul vascular i a esuturilor nvecinate.
93
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE -calea intrinsec, declanat chiar n snge. Factorii coagulrii sanguine se gsesc n snge sub forme inactive, de enzime proteolitice, care dup ce au fost convertii n forme active, produc reaciile n cascad ale procesului de coagulare (Tabelul nr. 8.4.).
FACTORUL DE COAGUARE I II III (factorul tistular) IV V VII VIII IX X X1 XII XIIII PREKALICREINA KININOGEN CU MOLECUL MARE
SINONIM FIBRINOGEN PROTROMBINA TROMBOPLASTINA TISULAR CALCIU PROACCELERINA PROCONVERTINA FACTOR ANTIHEMOFILIC A FACTOR ANTIHEMOFILIC B (factorul Christmas) FACTORUL STUART PROWER FACTORUL ANTIHEMOFILIC C FACTORUL HAGEMAN FACTORUL STABILIZATOR AL FIBRINEI FACTORUL FLETCHER FACTORUL FITZGERALD
Tabel nr. 2.4. Factorii sanguini ai coagulrii Mecanismul extrinsec este iniiat de peretele vascular traumatizat sau de esuturile extravasculare i parcurge trei etape: eliberarea tromboplastinei tisulare (un complex format din fosfolipidele mebranelor celulelor lezate i o enzim proteolitic) activarea factorului X se produce prin combinarea tromboplastinei tisulare cu factorul VII i Ca2+. factorul X activat, mpreun cu factorul V, cu fosfolipidele tisulare formeaz complexul numit activatorul protrombinei, care n cteva secunde desface protrombina n trombin. Mecanismul intrinsec este iniiat de contactul sngelui cu suprafeele rugoase sau de diferite afeciuni sanguine, n care este perturbat echilibrul dintre substanele procoagulante, care promoveaz coagularea i cele anticoagulante, care inhib coagularea. o afeciune sanguin sau contactul sngelui cu colagenul din peretele vascular, modific F XII , care capt o nou configuraie de enzim proteolitic, numit factor XII activat (FXIIa). Alterarea sngelui determin distrugerea trombocitelor cu eliberarea factorului 3 plachetar. 94
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE activarea factorului XI se produce prin aciunea enzimatic a factorului XIIa (activat), alturi de prekalicrein i kininogenul cu molecul mare. activarea factorului IX prin aciunea factorului XI activat (FXIa), mpreun cu Ca2+. activarea factorului X se produce prin intervenia FIXa i a FVIII, factorul 3 plachetar, eliberat din trombocitele lezate. Lipsa FVIII perturb aceast etap a coagulrii i definete afeciunea numit hemofilia A (clasic). Cnd trombocitele sunt insuficiente apare boala hemoragic. formarea activatorului protrombinei, prin combinarea FXa cu FV, fosfolipidele plachetare sau tisulare, complex menit s cliveze protrombina n trombin. Aceast etap este comun celor dou ci de declanare a coagulrii. 2) Conversia protrombinei n trombin se produce prin aciunea activatorului protrombinei, trombina rezultat, avnd rolul de a transforma fibrinogenul n fibrin. Protrombina este o alfa 2 globulin, care se rupe n componente mai mici, dintre care una este trombina. Ea este sintetizat de ficat n prezena vitaminei K, ca i factorii VII, IX, X. n afeciunile hepatice sau n deficitul de vitamin K se produce scderea formrii protrombinei, cu apariia tendinei la sngerare. 3) Conversia fibrinogenului n fibrin insolubil Prin aciunea enzimatic a trombinei asupra fibrinogenului rezult monomerul de fibrin , care spontan polimerizeaz, formnd filamente lungi de fibrin i astfel se constituie reticulul cheagului, care sub influena FXIII (stabilizator al fibrinei), devine cu mult mai stabil, oprind sngerarea. Procesul de retracie a cheagului se produce la cteva minute dup ce s-a format i sa ancorat trombusul de fibrin. El se realizeaz prin contractarea cheagului i eliminarea lichidului pe care-l conine. Prezena trombocitelor este indispensabil acestui proces, ele continu s secrete substane procoagulante (FXIII), care menin legturile stabile dintre filamentele de fibrin. Prin retracia cheagului, marginile vasului lezat sunt atrase, fapt ce contribuie la hemostaz. Fibrinoliza presupune degradarea reelei de fibrin produs prin aciunea plasminei, o enzim aflat n snge sub form inactiv, numit plsminogen. Activarea plasminogenului se produce sub influena activatorului tisular al plasminogenului, eliberat de endoteliul vascular i esuturi ca: miocardul, plmnul, uterul, ovarul, prostata. Rezultatul aciunii plasminei este dizolvarea cheagului dup oprirea sngerrii. Scopul fibrinolizei este reducerea dimensiunii trombusului prevenind obstrucia lumenului dup oprirea sngerrii. Acest fapt este posibil prin digestia enzimatic a fibrinei realizat de plasmin, aceast serinproteaz rezultat din plasminogen. Celula endotelial de care sa ataat trombina prin intermediul trombomodulinei va secreta activatorul tisular al plasminogenului. Acesta este absorbit la nivelul reelei de fibrin i realizeaz un situs de legare al plasminogenului. Afinitatea activatorului tisular al plasminogenului pentru fibrin este de 400 de ori mai mare dect afinitatea acestuia pentru plasminogenul circulant. De aceea plasmina se formeaz numai n interiorul trombusului de fibrin (Figura 8.11.)
Activatorul tisular Plasminogen ------------ ----------------------- Plasmina
95
Plasmina Fibrina --------------------------------------Produi de degradare ai fibrinei Figura nr. 2.11. Schema fibrinolizei Activarea plasminogenului n plasmin are loc i n prezena factorului XIIIa, a urokinazei, a streptokinazei. Produii de degradare ai fibrinei ( X,Y,D,E) se gsesc n multiple fragmente solubile. Este de remarcat n procesul hemostazei intervenia fiziologic a sistemului monocit macrofagic din ficat, splin, ganglioni limfatici, mduva osoas, care are rolul de a capta i ndeprta din circulaia sangvin monomerii de fibrin, produii de degradare ai fibrinei precum i factorii coagulrii care depesc concentraia normal. O alta etap a hemostazei este aa numita faz reologic, mecanica prin care fluxul sangvin spal locul leziunii endoteliale scznd numarul de trombocite i concentraia factorilor de coagulare i fibrinoliza. 2.6.3. Controlul coagulrii Procesul coagulrii este echilibrat prin intervenia unor factori cu rol anticoagulant. a) Fluxul sanguin are rol n delimitarea procesului, prin faptul c ndeprteaz i dilueaz factorii activai din zona interesat i fragmenteaz fibrina. b) Clearence-ul factorilor activi. Factorii plasmatici activai n circulaie sunt metabolizai i inactivai la nivelul ficatului, sistemului reticuloendotelial i plmnului, realizndu-se o reducere a concentraiei lor. c) Antitrombinele plasmatice.Cele mai cunoscute antitrombine plasmatice sunt: antitrobina I, care inactiveaz 85-90% din trombina format antitrombina III este o alfa globulin, care inactiveaz trombina, este de asemenea cofactor al heparinei i inactiveaz factorii coagulrii III, VII, X, precum i plasmina. alfa 2 macroglobulina d) Antifactorii plasmatici Sunt reprezentai de inhibitori ai factorilor plasmatici ai coagulrii. Factorul X al coagulrii este inactivat de antitrombina I, III, heparin. Factorii V, VIII ai coagulrii sunt inhibai de concentraii crescute de trombin. Factorul X activat, factorii V, IV, III sunt inactivai de alfa 2 globulina. Factorul XI activat este inactivat de alfa 1 antitripsin. Heparina este un polizaharid produs n plmn i ficat; este stocat i transportat de mastocite i polimorfonuclearele bazofile. Ea acioneaz avnd ca i cofactor antitrombina III, prin neutralizarea trombinei, dar i prin mpiedicarea activrii factorului IX al coagulrii. Sistemul fibrinolitic este un complex de factori care limiteaz aciunea sistemului procoagulant fibrinoformator. Cuplul plasminogen-plasmin
96
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Plasminogenul este forma inactiv a plasminei, fiind sintetizat n ficat. Elibereaz plasmina, enzim cu activitate proteolitic, care hidrolizeaz fibrina, transformnd-o n fragmente solubile. Ea are capacitatea de a distruge fibrinogenul i unii factori procoagulani (V, VIII). Efectul plasminei este de a limita extinderea trombusului de fibrin i de a preveni coagularea intravascular. Factorii activatori ai plasminogenului Transformarea plasminogenului n plasmin se realizeaz prin aciunea activatorilor specifici, care sunt de dou tipuri: umorali (rapizi) i tisulari (leni). Activatorii umorali sunt reprezentai de FXIIa, prekalicreina, kalicreina, n timp ce activatorii leni aparin unor organe ca: uterul, prostata, plmnul, tiroida, suprarenalele. Factorii inhibitori ai plasminei Au rolul de a inactiva plasmina imediat dup formare. Exist o alfa 2 macroglobulin sintetizat de ficat, alfa 1 antitripsina produs de pancreas i parotid. 2.6.4. Anticoagulantele Pe lng substanele anticoagulante endogene, exist substane capabile s scad activitatea coagulant a sngelui foarte mult, motiv pentru care n unele afeciuni tromboembolice, cum ar fi tromboza coronarian sau embolia pulmonar se administreaz dinafar. Unele din cele mai eficace clinic sunt heparina i cumarinicele. Heparina injectat intravenos determin creterea timpului de coagulare (TC), care apare instantaneu, mpiedicnd dezvoltarea unor noi tromboemboli. Durata de aciune a heparinei este de 3-4 ore, dup care este distrus de o enzim numit heparinaz. Anticoagulantele cumarinice de tipul warfarinei, un derivat de cumarin, determin scderea protrombinei, a factorilor VIII, IX, X sintetizai n ficat. Warfarina mpiedic puternic sinteza hepatic a FVIII, FIX, FX prin faptul c intr n competiie cu vitamina K, blocndu-i activitatea. Procesul de coagulare nu este blocat imediat prin administrarea warfarinei, deoarece trebuie ateptat distrugerea natural a protrombinei existente deja n circulaia sanguin. Coagularea normal reapare la 1-2 zile dup ntreruperea tratamentului. Dicumarolul (Trombostopul) este un alt produs ce acioneaz ca antivitamin K, mpiedicnd formarea complexului protrombinic. Coagularea sngelui poate fi mpiedicat de unele substane, cum ar fi: veninul de arpe prin mecanism antitromboplastinic, de hirudin (substan secretat de glandele salivare ale lipitorilor Hirudo medicinalis) prin aciune antitrombinic.
97
3.FIZIOLOGIA APARATULUI CARDIOVASCULAR

3.1.FIZIOLOGIA INIMII Principala funcie a aparatului cardiovascular n organism este aceea de transport a oxigenului i al substanelor nutritive la esuturi i ndeprtarea produilor de metabolism, transportul substanelor biologic-active participante la reglarea i asigurarea viabilitii i unitii organismului. Se mai adaug funcii neuroumorale i hormonale ale vaselor i inimii. Pentru acestea, inima funcioneaz ca o pomp cu activitate continu i adaptabil condiiilor metabolice i multiplelor activiti ale organismului. Din aceste puncte de vedere este obligatorie o performan optim a inimii realizat prin interaciunea dinamic i complex a unor factori (fig. 1):
Presarcina
Contractilitatea
Postsarcina
Performana cardiac Debit cardiac
Ritmul cardiac
Relaxarea diastolic
Stimularea reflex simpatic
Fig.3.1. Factorii principali ai performanei cardiace i coparticiparea, n grad variat, a altor factori precum: contracia atriilor, activitatea succesiv a atriilor i ventricolilor, contracia sincron a ventricolilor, activitatea sistemului nervos, influena unor substane biologic-active (hormoni, substane umorale), activitatea fizic, sarcin etc.
98
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Arterele, arteriolele, capilarele, venulele i venele formeaz o vast reea de tuburi musculo-elastice i elastice cu structur i funcii diferite care asigur transportul sngelui la i dinspre esuturi. n marea circulaie (sistemic) sngele urmeaz circuitul: ventricol stngarterearteriolecapilarevenuleveneatriu drept (fig.), iar n mica circulaie (pulmonar): ventricol dreptarter pulmonarplmnivene pulmonareatriu stng. Ambele sunt dispuse n serie i funcioneaz n regim presional diferit, ndeplinind roluri fiziologice diferite.
3.1.1. MUCHIUL CARDIAC-PARTICULARITI MORFOFUNCIONALE Inima se prezint ca un organ musculo-cavitar globulos de tip sinciial-funcional, organizare care i confer att rol de rezervor sanguin, ct mai ales de pomp aspirorespingtoare cu activitate continu, ritmic, sistolo-diastolic. Pericardul limiteaz expansiunea i umplerea diastolic, ndeosebi a ventricolului drept protejnd circulaia pulmonar de suprancrcri (congestie) i asigur suport pentru atrii. Rezistena electric foarte sczut i jonciunile intercelulare de la nivelul discurilor intercalare ferme asigur caracterul sinciial-funcional, electric i mecanic a miocardului. Aparatul contractil al fibrei miocardice nu depete jumtate din volumul celulei i are o structur asemntoare cu cea a muchiului scheletic, dar sistemul transversal de tubuli (n T) este reprezentat de invaginaii ale sarcolemei penetrnd sarcomerul la nivcelul membranei Z i fiind n continuitate cu mediul extracelular. La nivelul liniilor Z tubulul n T vine n contact direct cu extremitile dilatate (cisterne) a doi tubuli longitudinali (n L), asigurnd o triad funcional, esenial n cuplarea excitaiei cu contracia (fig.). Endocardul asigur netezimea suprafeei n contact cu sngele circulant, tapetnd cavitile inimii. Lezarea integritii structurale a endocardului predispune la depunerea de fibrin i formarea de trombusuri n cavitile inimii. Sistemul valvular cardiac se inser la nivelul orificiilor atrio-ventriculare i vaselor mari avnd o structur fibroconjunctiv. Dirijeaz curgerea sngelui ntr-un singur sens prin orificiile atrio-ventriculare, aortice i pulmonare. Diferenele de presiune sistolo-diastolic asigurat de pompa cardiac nchid i deschid pasiv valvele. O structur anatomo-histologic intracardiac numit sistemul autonom excitoconductor cardiac iniiaz i propag potenialul de aciune i este compus din:
99
Fig. 3.1.1. Sistemul excito-conductor al inimii Nodulul sinusal (2mm/2cm) situat ntre vena cav superioar i atriul drept format din celule nodale dotate cu automatism, celule tranziionale (fusiforme) i celule miocardice propriu-zise, este vascularizat de artera sinusal (ramur din coronara dreapt) i inervat de fibre simpatice i parasimpatice (din nervul vag). Nodulul atrio-ventricular situat subendocardic posterior i la dreapta marginii inferioare a septului interatrial, lng orificiul sinusului coronar i reprezentnd singura soluie de contact atrio-ventricular, de conducere a potenialului de aciune. La componenta celular asemntoare cu cea a nodului sinusal se adaug celulel de tip Purkinje cu rol de conducere. Este vascularizat de artera coronar dreapti inervat de fibre parasimpatice din nervul stng. Fascicolul Hiss constitue continuarea extremitii ventriculare a nodulului atrioventricular i se ndreapt spre marginea posterioar a prii membranare a septului interventricular i apoi n jos i anterior spre marginea anterioar, inclus i izolat ntr-un canal. Se bifurc n zona de insere a valvei tricuspide, ramura stng perfornd membrana se aeaz pe marginea superioar a septului muscular. n spaiul subendocardic din zona valvei aortice se divide n dou ramuri (anterioar i posterioar), ramura dreapt coboar pe partea dreapt a septului subendocardic mai jos dect ramura stng. Este format din celule Purkinje mari care dezvolt conexiuni cu fibrele subendocardice. Reeaua Purkinje continu ramurile fasciculului Hiss, subendocardic, iar fibrele terminale ptrund n miocard. Excitaia inimii se genereaz la nivelul nodulului sinusal care se constitue n peacemaker-ul inimii, de unde se propag n cuprinsul celor dou atrii i apoi n cele dou ventricole prin nodului atrio-ventricular, fascicolul Hiss cu cele dou ramuri ale sale i reeaua Purkinje. La acest nivel strbate miocardul dinspre interior spre exterior i de la vrf spre baza inimii ceea ce se poate recunoate i pe electrocardiogram (ECG) (vezi fig.).
100
Fig. 3.1.1.2.Evoluia potenialului de tip peacemaker la nivelul inimii. Potenialul de tip peacemaker este caracterizat prin absena potenialului de repaus (membranar) stabil. Cu toate acestea, dup fiecare repolarizare potenialul cu valoarea cea mai negativ este potenialul diastolic maximal (aprox. -70mV), crete pn atinge potenialul prag (aprox.-40mV), dincolo de care se produce potenialul de aciune. Modificrile ulterioare de conductan ionic de la nivelul membranei plasmatice i ca atare, curenii ionici, sunt determinate de acest potenial de aciune: pornind de la potenialul diastolic maxim se observ, mai nti, o cretere neselectiv a conductanei i o intrare de cationi care antreneaz o depolarizare lent. Cnd este atins potenialul de prag are loc o intrare masiv de calciu n celul, fenomen care st la originea creterii brute a pantei potenialului de aciune. Fiecare potenial de aciune generat de nodulul sinusal produce, n mod normal, o contracie cardiac ceea ce nseamn c frecvena descrcrii determin frecvena cardiac. Toate structurile sistemului excitoconductor au capacitatea de a se depolariza spontan dar cu frecvene diferite: nodulul sinusal 60-100/min, nodulul atrio-ventricular 4055/min, fascicolul Hiss cu ramurile sale i reeaua Purkinje 25-40/min. Miocardul de lucru al atriilor i ventricolelor prezint canale de Na+ tensodependente, rapidecare permit o intrare masiv a Na+ n celul declannd un potenial de aciune caracterizat printr-o pant ascendent relativ rapid comparativ cu evoluia potenialului de aciune de tip peacemaker. Inima poate funciona fr intervenie exterioar n virtutea automatismului su, totui este necesar adaptarea funciei cardiace la cerinele organismului prin intervenii de natur nervoas, inclusiv prin adrenalina plasmatic, asupra unor parametrii ai funciei cardiace: frecvena formrii de impulsuri de la peacemaker (efect cronotrop); viteza de conducere a excitaiei n special la nivelul nodulului atrio-ventricular (efect dromotrop); fora de contracie muscular-contractilitatea inimii (efect inotrop). Aceste modificri ale activitii cardiace pot fi provocate de ctre acetilcolina eliberat din fibrele parasimpatice provenite din vag, via receptorii colinergici M2 din celule de tip peacemaker, prin noradrenalina eliberat din fibrele simpatice cardiace i adrenalina circulant, via receptorii 1-adrenergici. La nivelul nodulului sinusal adrenalina crete frecvena descrcrii impulsurilor (efect cronotrop pozitiv), iar 101
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE acetilcolina o diminu (efect cronotrop negativ). Numai noradrenalina i adrenalina exercit aciune cronotrop asupra restului din sistemul excitoconductor ceea ce le confer un rol decisiv ntr-o eventual preluare a genezei excitaiilor de ctre nodulul atrio-ventricular sau structuri subiacente. Acetilcolina (Ach) eliberat din ramura stng a nervului vag ntrzie conducerea spre nodul atrio-ventricular, n timp ce noradrenalina i adrenalina o accelereaz, modificnd viteza de ascensiune a potenialului de aciune. Cele dou au i un efect inotrop pozitv direct asupra miocardului activ. Creterea contractilitii determin creterea intrrii ionilor de Ca++ indus prin receptorii 1-adrenergici. Creterea intrrii ionilor de Ca++ poate fi blocat farmacologic prin blocanii canalelor calciu. Contractilitatea poate fi crescut i prin prelungirea duratei potenialului de aciune (intrarea ionilor de Ca++ n timpul platoului), dar i prin inhibiia Na+-K+-ATP-azei, de exemplu prin glicozide (digitalina i strofantina) rezultnd un gradient al ionilor de Na+ mai slab la nivelul membranei celulare, o mai mic for motrice pentru schimbtorul 3 Na+/ Ca++, o redus ieire a ionului de Ca++ cu efect asupra creterii concentraiei citosolice a Ca++. Frecvena cardiac sczut permite o diminuare a intrrii Ca++ n celul oferind n acelai timp mai mult timp pentru ieirea Ca++, avnd ca efect o scdere a concentraiei citosolice medie a ionilor de Ca++ i deci o contractilitate sczut. Prin acest mecanism nervul vag poate exercita indirect o aciune inotrop negativ. Simpaticul acioneaz invers.
I.2. CICLUL CARDIAC n repaus frecvena cardiac este de 60-80/min.. Cele patru faze ale activitii ventriculare se succed n mai puin de 1 sec.: 1) Faza de punere n tensiune 2) Faza de ejecie sistolic 3) Faza de relaxare 4) Faza de umplere, a diastolei.
102
Fig. 4. Stadiile ciclului cardiac (VCS- vena cav superioar, VCI- vena cav inferioar) Aceste fenomene mecanice ale activitii cardiace sunt precedate de stimularea electric a atriilor i ventricolelor. Valvele cardiace asigur curgerea unii direcional a sngelui de la atrii spre ventricole i de la ventricole spre aort i artera pulmonar (fig.). Deschiderea sau nchiderea valvelor depinde de presiunile de o parte i de alta a lor. La sfritul diastolei ventriculare (faza 4) depolarizarea nodulului sinusal (debutul undei P pe ECG), provoac contracia atriilor, apoi excitaia atinge ventricolii (complexul QRS pe ECG). Presiunea ventricular crete, o depete pe cea a atriilor ceea ce provoac nchiderea valvelor cuspide (mitrala i tricuspida). Diastola se sfrete n momentul n care volumul ventricular telediastolic ajunge la aproximativ 120 ml, mai precis 70 ml/mp suprafa corporal (sc.). Dup aceasta debuteaz faza de punere n tensiune (1) i care dureaz aprox. 50 ms., ventricolii ncep s se contracte (toate valvele fiind nchise): contracia izovolumetric i perceperea primului zgomot cardiac (zgomotul I sistolic); presiunea intraventricular crete rapid. Cnd presiunea n ventricolul stng depete presiunea aortic la o valoare de peste 80 mm Hg i n ventricolul drept pe cea a arterei pulmonare, de peste 10 mm Hg, valvele sigmoide, aortic i pulmonar, se deschid. Aceasta marcheaz debutul fazei de ejecie n timpul creia presiunea n ventricolul stng i aort atinge un maximum de aprox.120 mm Hg (presiunea sistolic). n debutul fazei cea mai mare parte a volumului sistolic este expulzat rapid iar viteza de curgere la nivelul rdcinii aortei atinge maximum. Prin urmare excitaia miocardului nceteaz (unda T pe ECG) i presiunea ventricular ncepe s se diminueze, restul volumului ventricular evacundu-se mai ncet, iar n final devine sub nivelul celui din aort, respectiv artera pulmonar, antrennd nchiderea valvelor sigmoide i apariia zgomotului II (diastolic). 103
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE n repaus volumul sistolic este n medie de 80 ml, mai precis 47 ml/mp sc.. i din acest motiv fracia de ejecie a ventricolului stng n repaus este de 0.67, ceea ce nseamn c n ventricol rmne un volum de aprox. 40 ml numit volum telesistolic. Este momentul debutului diastolei cu faza de relaxare izovolumetric (faza 3, 60 ms). n acest timp atriile sunt din nou reumplute sub efectul preponderent al aspiraiei. Presiunea ventricular scade brusc, cea atrial fiind crescut antreneaz redeschiderea valvelor cuspide. Faza de reumplere (faza 4) dureaz n repaus aprox. 500 ms. Sngele se scurge foarte rapid din atrii n ventricole (faza de umplere rapid) pn la egalizarea presiunilor ntre cele dou compartimente. n final atriile se contract intervenind cu aprox. 15% la umplerea ventricular la o frecven cardiac normal. Activitatea intermitent a inimii produce o und pulsatil (de presiune) care se propag pe parcursul reelei arteriale cu viteze diferite (aort= 3-5m/sec., artera radial=5-12 m/sec). Viteza undei este mai crescut dect cea a fluxului sanguin (max. 1m/sec. n aort) i cu att mai mare cu ct pereii vaselor sunt mai rigizi. I.3. REGLAREA VOLUMULUI DE EJECIE CARDIAC n timp ce adaptarea activitii cardiace la nevoile organismului se afl sub control extrinsec, adaptarea volumului de ejecie la modificrile de umplere (legate de poziia corpului, respiraie) i la presiunea aortic reprezint un mecanism autonom i depinde de alungirea telediastolic a miocardului (mecanismul Frank-Starling). Scopul este acela de a egaliza simultan volumele de ejecie ale celor dou ventricole pentru a evita orice staz n circulaia pulmonar i sistemic. Atunci cnd umplerea ventricular (presarcina) crete, debutul fazei de punere n tensiune reprezentat pe curba de ntindere de repaus este deplasat spre dreapta. Din acest motiv volumul telediastolic crete ca de altfel i volumul de ejecie sistolic iar volumul telesistolic mai puin. Cnd presiunea aortic (postsarcina) crete valva aortic nu se deschide dect la o presiune ventricular mai crescut. Cnd o modificare a activitii cardiace este independent de pre sau postsarcin se vorbete de contractilitate modificat sau inotropie. Astfel, contractilitatea poate crete prin aciunea inotrop pozitiv a noradrenalinei sau adrenalinei, crescnd frecvena cardiac (calea 1 adrenergic). I.4. RENTOARCEREA VENOAS Forele de propulsie ale fluxului venos: 1) Reziduul presiunii arteriale, meninut dincolo de reeaua capilar (aprox. 15 mm HG). 2) Efectul suciunii datorat coborrii planeului valvular n timpul contraciei ventriculare. 3) Presiunea exercitat asupra pereilor venoi n momentul contraciilor muchilor scheletici (pompa muscular), valvele venoase mpiedicnd orice micare contracurent. 4) n timpul inspirului se produc simultan o hiperpresiune intraabdominal i o depresiune n cutia toracic (presiunea intrapleural), conducnd la o dilatare venoas n torace i la o aspirare a sngelui. La trecerea din poziia culcat n poziia vertical, vasele gambiere se suprancarc sub efectul coloanei sanguine i efectul presiunii hidrostatice. Acest fapt antreneaz o dilatare 104
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE venoas urmare a distensibilitii venelor, superioar celei a arterelor i o retenie de aproximativ de 0,4 l snge. Rezult o scdere a ntoarcerii venoase la inima dreapt i o cdere a volumului de ejecie sistolic i deci a debitului cardiac. Pentru a evita o puternic scdere a presiunii arteriale consecutiv a acestei schimbri de poziie, adic pentru a evita un colaps hidrostatic, rezistena periferic i frecvena cardiac cresc reflex (reflexul ortostatic). Retenia sngelui n gambe este mai important n timpul staiunii verticale fa de mers, invers, n ortostatism se produce o scdere a presiunii n venele cefalice timp n care punctul indiferent al presiunii venoase nu se modific subdiafragmatic la schimbarea poziiei. Presiunea venoas central (n atriul drept=0-9mmHg) depinde de volumul sanguin. Msurarea sa este util n clinic pentru monitorizarea variaiilor volemiei (de exemplu n timpul perfuziilor unor soluii). O cretere a presiunii venoase centrale peste 15 mmHG se produce n insuficiena cardiac cnd contractilitatea scade.
3.2.FIZIOLOGIA CIRCULAIEI N VASELE SANGUINE 3.2.1. Vasele sanguine Rolul circulaiei const n asigurarea nevoilor tisulare privind: substanele nutritive, cataboliii, transportul hormonilor i altor substane biologic active, gazelor sanguine, n general de a menine homeostazia mediului intern la nivelul tuturor lichidelor tisulare pentru funcionarea optimal a celulelor. Morfofuncional circulaia poate fi mprit n circulaie sistemic, prin care se irig toate esuturile organismului exceptnd plmnii i circulaia pulmonar. Arterele asigur transportul sngelui la esuturi, fiind adaptate morfologic la un regim presional i de vitez crescute. Arteriolele, ca ultime ramificaii ale sistemului arterial, controleaz prin mecanismul vasomotricitii deplasarea sngelui spre capilare. Au perei cu o puternic component muscular, capabili s nchid complet sau s se destind de cteva ori modificnd fluxul sanguin spre capilare n funcie de necesitile tisulare. Capilarele asigur schimburile lichidiene, nutritive, electrolitice, hormonale i a altor substane ntre snge i lichidele interstiiale. Pereii lor sunt adaptai la permebilitatea substanelor cu molecule mici. Venulele colecteaz sngele din capilare i conflueaz gradat n vene. Venele asigur fenomenul rentoarcerii sngelui la inim, constituind rezervorul major de snge. Pereii lor subiri sunt adaptai unui regim presional sczut. Ct privete repartiia volumului de snge n diversele teritorii hemodinamice, aproximativ 84% din volumul total de snge se afl n circulaia sistemic (64% n vene, 13% n artere, 7% n arteriole i capilare); inima conine 7%, iar vasele pulmonare 9%. i presiunea variaz n diferite sectoare ale circulaiei: presiunea n aort are o valoare medie 100 mmHG, cu un nivel sistolic de 120 mmHG i unul diastolic de 80 mmHg, care se menin n aort, artere mari, scznd apoi progresiv ncepnd cu arterele mici, ajungnd aproape de 0 mmHg la vrsarea venelor cave n atriul drept (vezi fig.). n capilarele sistemice , preiunea variaz ntre 35 mmHG n apropierea capetelor arteriolare i 10 mmHg la capetele venoase ale acestora. 105
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE n majoritatea paturilor vasculare, presiunea medie funcional este de aproximativ de 17 mmHg. n arterele pulmonare presiunea este pulsatil, ca i n aort dar ntr-un regim pulsional mult mai sczut (presiunea sistolic aprox. 25 mm Hg, diastolica 8 mmHg, presiunea medie n artera pulmonar doar 16 mmHg.). n capilarele pulmonare presiunea medie este de aprox. 7 mmHg. Cu toate acestea debitul sanguin pulmonar total, n fiecare moment, este egal cu cel din circulaia sistemic. Regimul presional sczut al circulaiei pulmonare este suficient pentru a asigura principalul scop al acesteia, de a expune sngele schimbului de gaze la nivelul alveolelor pulmonare. Trei principii de baz caracterizeaz hemodinamica sistemului circulator: 1. Debitul sanguin la nivelul fiecrui esut se afl n concordan cu nevoile tisulare. Fluxul sanguin local controlat nervos i umoral aigur continuitatea nevoilor tisulare, disponibilitatea n substane nutritive i acumularea prodilor de catabolii. 2. Debitul cardiac este controlat, n special, de fluxul tisular local. 3. Presiunea arterial este controlat n general independent, fie de mecanismul de reglare a microcirculaiei, fie de mecanismul de reglare a debitului cardiac, sistemul circulator dispunnd de un mecanism extensiv de control a presiunii arteriale. Meninerea stabil a nivelului presional prin reglare previne scderea semnificativ a irigaiei esuturilor deoarece perfuzia tuturor esuturilor corpului beneficiaz de un fond presional comun. 3.2.2. DEBITUL SANGUIN I REZISTENA VASCULAR Debitul sanguin reprezint cantitatea de snge care trece printr-un anumit punct al sistemului circulator ntr-o perioad dat de timp. Obinuit, se exprim n ml sau l/min. La un adult n repaus debitul circulator global este de aprox. 5000 ml/min. echivalent cu debitul cardiac care reprezint cantitatea de snge pompat de inim ntr-un minut. ntr-un vas, debitul sanguin este determinat de doi factori: 1. Diferena presional dintre cele dou capete ale vasului reprezentnd fora motrice a circulaiei sngelui prin vas. 2. Impedana la fluxul sanguin prin vasul respectiv, numit rezisten vascular. Ambii factori se regsesc ntr-o formul a legii lui Ohm care msoar fluxul lichidian ntr-un vas: Q=P/R n care, Q reprezint fluxul sanguin, P reprezint diferena presional ntre cele dou capete ale vasului i R semnific rezistena. De fapt formula stabilete c fluxul sanguin este direct proporional cu diferena presional i invers proporional cu rezistena vascular. Evident, aceast formul de baz genereaz alte dou forme algebrice ale acesteia, servind la calculul eventual al celor doi factori care determin debitul sanguin printr-un vas (P= QxR, R=P/Q). Aplicnd o alt formul algebric, din domeniul expresie a legii HagenPoiseuille: D=P x x R4 /8 x l n care D este debitul, P este presiunea diferenial, R este raza vasului i llungimea vasului, se poate demonstra influena razei unui vas, asupra fluxului lichidian la un moment dat.
106
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Pornind de la observaia lui Poiseuille, c o cretere a fluxului este proporional cu raza vasului la puterea 4, se pot face urmtoarele calcule (vezi fig.): prin creterea razei unui vas de snge de la 1 la o raz de 4 ori mai mare fluxul de snge de la 1 ml/min ajunge la 256 ml/min., adic 4x4x4x4=256. Se poate deduce astfel c vasele mari au o rezisten mic, n timp ce vasele mici au o rezisten de 256 de ori mai mare, fenomen motivat de faptul c sediul rezistenei celei mai mari se afl n apropierea peretelui vascular, unde sngele se freac de endoteliu. Pentru c n vasele mari cea mai mare cantitate de snge se deplaseaz n axul lumenului, rezistena la mijlocul vasului este foarte mic. Variaia rezistenei vasculare invers proporional cu puterea a 4 a razei vasului arat c rezistena la nivelul arterelor mici este imens, pe cnd n aort i n alte vase mari este aproape nul, iar fluxul de snge la nivelul fiecrui esut este controlat aproape integral de modificrile razei arteriolelor i nu de modificrile razei arterelor mari. Un alt determinant important al rezistenei vasculare este i vscozitatea sngelui. Dac ceilali parametrii sunt constani, cu ct vscozitatea este mai mare cu att fluxul sanguin ntr-un vas este mai mic, vscozitatea normal a snagelui fiind de aprox. 3 ori mai mare dect cea a apei. Numrul foarte mare de eritrocite suspendate n plasm influeneaz vscozitatea sngelui prin fore de friciune ntre ele i peretele vascular i hematii. Raportul eritro-plasmatic se numete hematocrit,cu valori normale la brbat de aprox. 42% i la femei aprox. 38%, aceasta nseamn c procentul respectiv din volumul de snge este reprezentat de celule, restul fiind reprezentat de plasm. S-a demonstrat c vscozitatea sngelui crete odat cu creterea hematocritului (vezi fig.). Rezistena vascular a ntregului sistem circulator este denumit rezisten periferic total i este de aprox. 1 unitate de rezisten periferic (URP). Cnd vasele sanguine sunt puternic contractate, rezistena periferic total crete pn la 4 URP, iar cnd are loc o vasodilatae puternic aceasta poate scdea la 0,2 URP. Comparativ, n sistemul pulmonar, rezistena pulmonar total n repaus este de aprox. 0,14 URP. 3.2.3. COMPLIANA VASCULAR n hemodinamic, deseori este mai important de tiut care este cantitatea total de snge care ar putea exista ntr-o anumit parte a circulaie pentru fiecare mmHG de cretere a presiunii, dect cunoaterea distensibilitii vasului.acest fenomen se numete complian sau capacitana patului vascular respectiv. De altfel, compliana i distensibilitatea vascular sunt fenomene total diferite. Deoarece compliana este egal cu distensibilitatea nmulit cu volumul, un vas foarte distensibil cu un volum foarte mic poate avea o complian mult mai mic, dect un vas mai puin distensibil dar cu un volum mai mare. De exemplu, compliana unei vene este de 24 de ori mai mare dect a arterei corespunztoare, deoarece vena este de aprox. 8 ori mai distensibil i are un volum de 3 ori mai mare. Compliana foarte mare a sistemului venos, permite stocarea n vene a unui surplus de snge pe care, la nevoie, prin venoconstricie, ct de mic, l poate trimite inimii determinnd expulzarea de ctre acesta a unor cantiti mai mari de snge n circulaie. O stimulare simpatic venoas, poate disloca n cteva secunde mari cantiti de snge spre inim, crescnd rapid de cteva ori debitul cardiac. Efectul este deosebit de important n efortul fizic. Astfel, putem afirma c venele au un rol important att n depozitarea surplusului de snge ct i n controlul rapid al debitului cardiac.
107
3.2.4. PRESIUNEA ARTERIAL n timpul fazei de ejecie sistolic, n aort presiunea arterial crete pn la o valoare maximal-presiunea sistolic, pentru ca n timpul diastolei i fazei de punere n tensiune a miocardului (valva aortic nchis), s scad pn la o valoare minimal - presiunea diastolic. Diferena dintre presiunea sistolic i presiunea diastolic realizeaz presiunea diferenial i care se manifest n funcie de volumul de ejecie sistolic i de compliana arterelor (V/P). Pentru un volum de ejecie dat i o complian vascular diminuat presiunea sistolic crete mai mult dect cea diastolic, adic presiunea diferenial crete (fenomen frecvent la vrstnici). Presiunea arterial medie permite perfuzia tisular. Poate fi estimat prin nregistrare grafic, direct, cu ajutorul unui ac plasat n fluxul sanguin. 3.3.STRUCTURA FUNCIONAL A ARTERELOR. ASPECTE DE HISTOFIZIOLOGIE I BIOCHIMIE VASCULAR ARTERIAL nelegerea participrii funciei arterelor n determinismul presiunii sub care circul sngele n artere, n condiii normale i patologice, presupune cunoaterea caracteristicilor structurale ale diferitelor tipuri de artere, aparinnd sistemului aortic. Peretele arterial este alctuit din trei straturi sau tunici: intern, medie i extern sau adventicea. Componetele structurale ale acestor trei straturi sunt variabile n raport de calibrul arterelor. 3.3.1 TUNICA INTERN. Este format din dou straturi: endotelial i subendotelial. a) Stratul endotelial este alctuit din celule endoteliale pavimentoase separate de stratul subendotelial printr-o membran bazal (lamina bazal), ce constituie o barier selectiv fa de lipidele i lipoproteinele plasmatice. Contactul celulelor endoteliate se face prin intermediul unor formaiuni complexe joncionale, considerate ca avnd un rol esenial n transportul substanelor din plasm n peretele arterial. Metabolismul celulei endoteliale i al celei musculare netede, relev, de altfel, rolul important pe care aceste celule l au n meninerea homeostaziei peretelui arterial i nsumnd biologia plcuelor n iniierea, progresia sau regresia leziunii aterosclerotice. Leziunea endotelial, cu diversele ei grade, de la lrgirea spaiilor intercelulare, cu alterarea permeabilitii, la descuamarea propriu-zis, poate fi produs de diferii factori: mecanici (hipertensiunea arterial), chimici (hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia), toxici (homocistinemia), imunologici (complexe imune circulante), virali (herpes simplex, etc.). Repetarea leziunii, ca i meninerea ei timp ndelungat prin persistena aciunii factorilor lezionali, permit extinderea acesteia, ca i accesul celulelor circulante i al proteinelor plasmatice la zona subendotelial, cu transformarea ireversibil a structurii normale a peretului arterial. b) Stratul subendotelial are o structur variabil n funcie de calibrul arterelor i de vrst. La copil este format din fibre conjuctive tinere, care la adultul tnr se ngroa devenind mai dens i coninnd elemente celulare. La adultul de vrst medie, stratul devine fibros, gros i 108
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE hialinizat. Studiile electronomicroscopice au artat c n structura stratului subendotelial al arterelor elastice mari i ndeosebi al aortei intr fibre de colagen, fibre elastice i celule musculare netede cu dispoziie variabil i cu diferite grade de difereniere. S-a demonstrat c celulele musculare netede din stratul subendotelial al arterelor elastice mari sunt implicate n procesul de aterogenez nu numai la hipertensivi ci i la nehipertensivi. 3.3.2 TUNICA MEDIE Reprezint stratul mijlociu al pereilor arteriali, alctuit din esut conjuctiv, n care predomin fibrele elastice i musculare netede. Structura ei este variabil n raport cu calibrul i funcia arterelor sistemului aortic. Dup predominana esutului elastic sau a celui muscular n structura mediei, se deosebesc artere elastice i musculare. a) Artere elastice. Din grupul arterelor elastice fac parte aorta, trunchiul brahiocefalic, carotida, subclavia, iliaca intern i extern, etc. i nu au un control de reglare nervoas important. Tunica medie a arterelor este alctuit dintr-un numr variabil de lame elastice fenestrate, avnd o grosime de aproximativ 3 milimicroni, sunt dispuse concentric i echidistant i interconectate printr-o reea fin de fibre elastice. n aceast reea se gsesc i celule musculare netede cu multiple prelungiri. n partea intern sunt dispuse att longitudinal, ct i circular, iar n partea extern, ele sunt dispuse oblic i situate ntre straturile concentrice de lamele elastice. Alternana de lame elastice i de fibre musculare netede, confer stratului mijlociu al arterelor o rezisten mecanic deosbit la creterile presiunii sanguine din artere i n acelai timp, d posibilitatea arterelor s se adapteze foarte rapid la modificrile de presiune arterial i flux de snge. n esen, peretele arterelor elastice este astfel alctuit nct poate prelua i distribui uniform forele tensionale, la care el este supus n cursul variaiilor permanente ale presiunii arteriale prezente att la normali, ct i la hipertensivi. b) Arterele musculare. ntre acestea se numr artera brahial i ramurile ei terminale, trunchiul celiac i arterele care se despart din el, etc., n structura crora intr o lam elastic, care separ tunica medie de cea intern i o lam elastic prezent la limita dintre tunica medie i adventice. n arterele de calibru mare straturile sunt desprite de lame elastice al cror numr scade treptat spre periferie, iar celulele musculare netede sunt dispuse n straturi concentrice, fiind prezente n numr variabil, de aproximativ 25-35 straturi. n vecintatea tunicilor elastice intern i extern, celulele musculare netede sunt conectate cu structurile elastice, prin intermediul unei reele foarte fine de fibre colagene. Studiile electronomicroscopice au artat c n arterele mici care au 3-4 straturi de celule musculare, straturile interne sunt dispuse transversal fa de axul longitudinal al vasului, iar straturile externe sunt dispuse spiralat. n poriunea terminal a arteriolelor, mai ales acolo unde se desprind ramurile capilare, celulele musculare netede sunt dispuse circular, formnd inele perimusculare cu morfologie mai puin variabil i cu o funcie predominant de sfincter precapilar. Particularitile morfofuncionale ale fibrelor musculare netede din pereii acestor artere asigur suportul mecanismelor intrinseci ce acioneaz asupra tonusului vascular i contribuie la reglarea acestuia, meninnd, fr modificri semnificative, fluxul sanguin al organelor n condiiile unor largi variaii ale presiunii arteriale sistemice.
109
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Adaptarea intrinsec a vaselor sanguine este rezultatul activitii miogene caracterizat prin modificri ale rezistenei vasculare precapilare care nu sunt determinate de influene vegetative sau de substane umorale circulante, dar pot fi influenate de acestea. Studiile histofiziologice au precizat c vasele mici, la nivelul crora acioneaz mecanismele autoreglrii (arteriole mici, metaarteriole i sfinctere precapilare), posed n poriunea intern a tunicii medii, celule de tip monounitar, lipsite de inervaie, care rspund activ la distensia mecanic i genereaz spontan poteniale de aciune ce difuzeaz la celulele vecine (celule pacemaker). n poriunea extern a tunicii medii se afl celule musculare netede de tip multiunitar, inervate i stimulate de fibre vegetative, relativ insensibile la distensie i difuznd slab excitaia la celulele nvecinate. Automatismul vascular este generat de instabilitatea membranelor celulelor pacemaker, al cror mecanism nu este nc bine cunoscut. Pe baza anumitor proprieti ale celulelor pacemaker s-au emis mai multe ipoteze, care nu se exclud reciproc ci, probabil, se completeaz (ipotezele: miogen, metabolic a hipoxiei relative, a presiunii tisulare). 3.3.3. TUNICA EXTERN Denumit i adventice, este alctuit din esut fibroelastic dens, n care se gsete un numr redus de celule musculare netede, arteriole de calibru foarte mic, vasele capilare vase limfatice, precum i filete nervoase senzitive i motorii. Este de reinut c arteriolele, vasele i capilarele din adventice sunt cunoscute sub numele colectiv de vasa vasarum, adic vase ale vaselor. Sub raportul funcional, tunica extern asigur stabilitatea structural a peretelui vascular, nutriia musculaturii netede vasculare, precum i conexiunea morfologic i funcional vasculotisular. n structura adventicei se gsesc mai ales benzi groase de fibre colagene, care asigur n acelai timp mobilitatea i rezistena peretelui vascular, limitnd gradul de distensie vascular. Grosimea tunicii externe variaz n funcie de tipul i de localizarea vasului. Arterele elastice au adventicea relativ subire constituind numai 10% din grosimea peretelui vascular, dar cu variaii considerabile n funcie de tipul arterei. Arterele musculare au o tunic extern care ocup aproximativ jumtate din grosimea peretelui vascular. n structura adventicei arterelor musculare se gsesc benzi longitudinale de fibre de colagen dispuse circumferenial. La nivelul arteriolelor, tunica extern nu are o structur bine individualizat, ea fiind format de benzi de fibre colagene dispuse longitudinal i care se pierd imperceptibil n esutul conjunctiv al organelor n care se gsesc arteriolele. 3.3.4. INERVAIA. Peretele arterial este supus controlului reglator al sistemului nervos prin fibrele nervoase mielinice i amielinice. Fibrele simpatice formeaz n adventice un plex, din care pleac fibre efectoare ctre celulele musculare netede din tunica medie unde se termin sub form de butoni, de inele sau buchete ramificate. Ele au un rol deosbit n reglarea debitului i a presiunii sngelui n teritoriile irigate: influxul nervos simpatic modific diametrul arterelor musculare i o dat cu aceasta presiunea sub care circul sngele n sistemul aortic. Fibrele nervoase cerebrospinale nsoesc vasa vasarum din tunica extern a vaselor, formnd plexuri ntinse care pleac spre tunica medie, fibre care se ramific n form de buchet. Terminaiile nervoase senzitive ajung i n inim, la nivelul celulelor endoteliale. Reticulul nervos endotelial este alctuit din fibre nervoase bogate n protoplasm, care merg pn la membrana bazal, iar la
110
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE arteriole, pn la celulele musculare. Prin reticulul nervos terminal se efectueaz dirijarea local direct a sngelui, fapt care-i confer acestuia o autonomie funcional. 3.3.5 O SISTEMATIZARE STRUCTURAL-FUNCIONAL A PERETELUI ARTERIAL... ...este util nelegerii mecanismelor ce intervin n patologia acestor vase. N. HNCU opteaz pentru sistematizarea peretelui arterial n patru sectoare: endotelial, conjunctival, lipidiclipoproteinic i "coagulare-fibrinoliz-trombocii-prostaglandine" (CFTP), bazat fiind pe funciile distincte ale acestor sectoare: I. SECTORUL ENDOTELIAL permeabilitatea selectiv activitatea antitrombotic activitatea fibrinolitic metabolismul lipidic i lipoproteinic conversia angiotensinei I n angiotensin II, inactivarea serotoninei, bradikininei, norepinefinei sinteza de glicozaminoglicani (GAG), colagenului (tip IV i V) i glicoproteinelor sinteza EDGF i a fibronectinei endoteliocontracie i controlul relaxrii capacitatea de regenerare i replicare att "in vitro" ct i n culturi i esuturi rezistena opus stresului hemodinamic II SECTORUL CONJUNCTIVAL 1. Celulele musculare netede: funcii metabolice complexe datorit dotrii cu un aparat enzimatic complet sinteza de GAG, elastin, colagen, glicoproteine sinteza de glicogen, fosfolipide, trigliceride,acizi grai, colesterol, esteri de colesterol, enzime i coenzime metabolizarea lipidelor i lipoproteinelor existena strii "contractile" i "sintetice", precum i a procesului de "modulare" 2. Macrofagele 3. Colagenul: distribuie: 25-35% din greutatea esutului arterial uscat, predomin tipul III i I (4/1) rol: element strucutural de baz, localizat n cele trei tunici, prin dispunerea sub form de fibre "nurubate" n jurul fibrelor elastice, acestea sunt protejate de distensiile brute ce ar provoca ruperea lor. 4. Elastin: distribuie: 30-40% din greutatea esutului arterial predomin n media arterelor de tip elastic rol: extensibilitatea i elasticitatea fibrelor elastice, confer arterei proprietatea de a menine presiunea diastolic, distensia exagerat este limitat de fibrele de colagen 5. Glicozaminoglicanii-proteoglicanii (PG): 111
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE distribuie: 1% din esutul uscat fiind formai din condroitin sulfat (41%), acid hialuronic (39%), dermaton sulfat (11%) i heparon sulfat (9%) rol: a) permeabilitatea selectiv (efectul de "sit"), mpreun cu fibrele de colagen i elastin (acidul hialuronic) b) anticoagulante (condroitin-4-S i 6-S, heparon sulfatul, heparina care se evideniaz greu la suprafaa endoteliului) deci antiaterogen c) dermaton-S are efect aterogen Toi GAG se gsesc sub form de PG. Prin depolimerizarea GAG se pierde activitatea anti ATG. 6. Glicoproteinele ("de structur") distribuie: 0.7% din esutul uscat (hexozamin, hexoz, fucoz, acid sialic, peptide) rol: a) datorit interconectrii cu colagenul, particip la stabilitatea structural a arterei, la remodelri, la adaptarea la stresul hemodinamic; b) capacitate antigenic foarte crescut III SECTORUL LIPIDIC-LIPOPROTEINIC 1. Sistematizare: cuprinde aspectele funcionale i metabolice ale lipidelor i lipoproteinelor parietale, distribuite n mai multe structuri. 2. Penetraia lipidelor i lipoproteinelor n perete. Prin endoteliul normal ptrund LDL, IDL, VLDL, HDL. Mecanismul: a) endocitoz mediat de receptori specifici pentru LDL (prezeni la suprafaa celulelor endoteliale); b) endocitoz nespecific (fogacitoz i pinocitoz); c) complexele joncionale, d) endoteliocontracie. Particulariti: a) n timpul transportului transendotelial LP i modific proprietile fizico-chimice; b) n spaiul subendotelial LP sunt "reinute" de "sita" format de fibrele colagene, de bariera reprezentat de lamina elastic intern i de interaciunea lor cu matricea conjuncional. 3. Cile metabolice: a) Sintezele lipidice au fost demonstrate pentru acizi grai, colesterol, esteri de colesterol, fosfolipide, trigliceride. Cea mai mare importna o are sinteza esterilor de colesterol care se realizeaz prin: acil CoA: colesterol aciltransferaz (ACAT), lizolecitin colesterol aciltransferaz (LCAT), colesterol-esteraz lizozomal, ierarihizarea fiind: aleat > palmitat > stearat > linoleat. Predomin esterificarea prin ACAT ceea ce explic acumularea oleatului de colesterol; b) Catabolismul a fost demonstrat pentru lipide. Hidroliza esterilor de colesterol se realizeaz prin colesteril ester hidrolaza lisosomal, avndo rat ierarhizat astfel: linoleat > stearat > palmitat > oleat. Hidorliza sfingomielinei are de asemnea o rat sczut, motiv pentru care concentraia ei este crescut c) metabolismul LDL care sunt principalul donator de esteri de colesterol. 4. Distribuia lipidelor. 5. Compartimentarea cilor metabolice: a) Celulele endoteliale: transportul lipoproteinelor, lipidelor, catabolismul LDL, receptor LDL, hidroliza trigliceridelor-lipoproteinelor prin LPL, schimbul de EC Dei endoteliul este o parte a intimei, a fost considerat ca un sector aparte deoarece are funcii distincte de spaiul subendotelial. Sectorul conjunctival sau mezenchimal este format din elemente celualre (celule musculare netede, macrofage) i materiale extracelulare (colagen, GAG, PG, elastin, glicoproteine). Acestea sunt distribuite n spaiul subendotelial, medie i 112
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE adventice. Tot din motive raportate la mecanisme patogene (inclusiv aterogene), s-au considerat lipidele/lipoproteinele parietoarteriale ca un sector separat, la care particip endoteliul i sectorul conjunctival. Afirmaia este valabil i n cazul sistemului CFTP, unde au fost inclui chiar i factorii plasmatici care, n cazul trombogenezei, acioneaz tot la nivelul peretelui. Un interes aparte prezint: nutriia arterelor, permeabilitatea selectiv i trasnportul transendotelial, modificrile arterei n funcie de stresul hemodinamic. 3.3.6 NUTRIIA ARTERELOR. Este asigurat pe dou ci: a) traversarea barierei endoteliale de ctre substanele nutritive din snge care ajung n spaiul subendotelial i apoi, mai departe, prin "ferestrele" laminei elastice, n medie b) reeaua vasa-vasarum care este format din arteriole, capilare, limfatice, dispuse n adventice, ptrunznd pn la aproximativ jumtate din medie. Remarcm faptul c, jumtatea intern a tunicii medii este dependent de prima cale nutritiv care, n eventualitatea ngrorii intimei, proproional cu vrsta nu mai funcioneaz corespunztor. Aceasta este "zona critic" a peretelui, supus unei hipoxii relative (Fig.1). Una din consecinele acestor particulariti nutriionale este modificarea metabolismului energetic: prin utilizarea deficitar a oxigenului (lipsa efectului Pasteur); prin energogeneza, care se produce preferenial pe calea glicolizei, ceea ce duce la acumularea de acid lactic, ce scade pH-ul local, influennd metabolismul celulelor musculare netede. Fig. 5 - Zona anoxic (critic) a Peretele arterial utilizeaz energia pentru peretelui arterial contracia celulelor musculare netede i meninerea tonusului vascular, reglarea debitului sanguin local, reparrile endoteliului lezat, endoteliocontracie, nmulirea celulelor musculare netede. 3.3.7. PERMEABILITATEA TRANSENDOTELIAL... SELECTIV I TRANSPORTUL
...este un subiect controversat nc, n special cu referire la macromoleculele plasmatice, care de fapt, sunt implicate n aterogenez. O sistematizare mai recent consider funcionale urmtoarele ci: difuziunea simpl sau pasiv transcitoza, care reprezint mecanismul principal n condiii fiziologice. Se bazeaz pe transport vezicular activ bidirecional "de la" i "spre" suprafaa luminal endocitoza, realizat prin: fagocitoz, pinocitoz i endocitoz adsorbtiv, mediat de receptori specifici (exemplu LDL) complexele joncionale S-a emis posibilitatea transportului prin spaiile intercelulare care se lrgesc n timpul endoteliocontraciei. Fenomenul este acum negat. n condiii normale, ca rezultat al transportului transendotelial, n spaiul subendotelial se gsesc macromoleculele plasmatice: LDL, VLDL, IDL fibrinogen, 2 macroglobulina.
113
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE 3.3.8. STRESUL HEMODINAMIC, care acioneaz permanent asupra arterelor, cuprinde: Stresul de presiune (hidrostatic), ce exercit o presiune perpendicular pe endoteliu, destinde vasul radial i circumferenial, fiind relativ constant n timpul ciclului cardiac. Stresul de dragare, care acioneaz paralel cu endoteliul, ntinznd vasul n direcie longitudinal. Intensitatea lui crete proproional cu viteza de scurgere i cu vscozitatea sngelui. Ca atare, variaz cu fazele ciclului cardiac, calibrul i arhitectura peretelui. n determinismul su, un rol deosebit revine caracterului laminar i turbulent al fluxului sanguin. Laminaritatea presupune existena mai multor lame concentrice care alctuiesc coloana de snge n micare. Viteza lor este diferit: cea mai mare o are lama din centrul coloanei i cea mai mic aparine lamelor din apropierea endoteliului, care, de fapt, produc stresul de dragare. Aceasta este valabil n cazul arterelor drepte. La locul bifurcaiilor, stresul de dragare se intensific datorit faptului c lama central devine periferic iar fluxul laminar devine turbulent. Dac viteza sngelui crete, se intensific stresul de dragare i n mod adaptativ, prin scderea tonusului celulelor musculare netede, apare vasodilataia. Se reduce astfel viteza, deci i stresul de dragare. Pertubrile de scurt durat a stresului de dragare sau cel de presiune este amplificat cronic, peretele arterial acioneaz prin dilatri anatomice sau prin ngroarea difuz a ntimei.
114
3.4. ELEMENTE DE HEMODINAMIC: MRIMI FIZICE. UNITI DE MSUR. LEGEA LUI POISEUILLE. DEFINIREA PRESIUNII ARTERIALE. TENSIUNE SAU PRESIUNE ARTERIAL ? Aparatul cardio-vascular formeaz o unitate funcional, un complex cardiovasculohemic, care ocup un loc central n economia organismului pentru c realizeaz, pe de o parte, perfuzia i nutriia esuturilor i organelor, iar pe de alt parte, asigur transportul spre i de la esuturi al unor substane biologic active. Astfel, circulaia asigur nu numai funcionarea diverselor structuri ale orgranismului, ci i integrarea lor armonioas. Din punct de vedere fizic, aparatul circulator poate fi asemnat cu un sistem dinamic nchis, compus dintr-o pomp (cordul), un rezervor (vasele de capacitan) i un sistem de distribuie (arterele) prevzut cu robinete (sfincterele arterialocapilare), prin care circul un lichid nonnewtonian - sngele. Curgerea sngelui prin oricare parte a sistemului pune n joc patru categorii de MRIMI FIZICE - presiune, tensiune, volum i debit - toate unite ntre ele prin relaii fundamentale. De aici necesitatea, pentru meninerea unitii ansamblului, de a trece succint n revist cteva date fundamentale de hemodinamic. Studiul hemodinamicii curgerii sngelui necesit folosirea unei terminologii proprii, stabilirea unor uniti de msur pentru mrimile cu care se opereaz n toat fiziologia i fiziopatologia cardiovascular. 3.4.1. MRIMI FIZICE, UNITI DE MSUR. Corpurile biologice sunt carcaterizate prin mrimi statice, independente de timp (lungime, suprafa, volum, mas) i mrimi dinamice dependente de timp (vitez, acceleraie, debit). a) Viteza (v) - variaia de lungime n unitatea de timp: dL/dt; b) Acceleraia (a) - variaia de vitez n unitatea de timp: dL/dt2 c) Debitul (Q) - variaia de volum n unitatea de timp: dv/dt d) Fora (F) - produsul dintre mas i acceleratie: F=m x a Deoarece acceleraia se exprim n uniti de lungime/S2, fora care accelereaz o mas de un gram/cm/S2 se numete dyn. e) Presiunea (P) - fora exercitat pe unitatea de supraf; sensul de aplicare al forei este perpendicular. Unitatea de msur pentru presiune n sistemul internaional este pascalul sau newtonul/m2. Este obinuit i exprimarea n cm H2O, n mmHg sau Torr. Cnd presiunea este aplicat sau suportat de un material (n cazul nostru lichid sau esut biologic) se vorbete de tensiune, stress i strain: tensiunea (T) - fora care aplicat de-a lungul unei linii sau fora exercitat pe unitatea de lungime (dyne/cm). stress ( ) - fora aplicat pe unitatea de suprafa (dyne/cm2)
115
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE strain ( ) - sau deformarea relativ - raportul dintre lungimea actual (dup deformarea impus de stress) i cea iniial ( L/L). Aadar strain exprim deformarea suferit de un corp sub aplicarea unei fore. Att vasele ct i cavitatea ventricular sunt supuse deformrilor, ca o consecin a jocului diverselor presiuni care se exercit la nivelul lor. Funcionarea sistemului circulator este guvernat de legi fizice, cu aplicabilitate universal, deci i n biologie, dei aici datorit particularitilor biologice ale cordului i vaselor, aplicarea acestor legi se face n spiritul i nu ntotdeauna n litera lor. 3.4.2 LEGEA LUI POISEUILLE. Legea lui Poiseuille stabilete relaia dintre presiune i debit. Curgerea unui lichid printr-un sistem de tuburi ntmpin o rezisten hidraulic R care este raportul dintre diferena de presiune i debit:
P , unde P reprezint diferena ntre presiunea la intrare i cea de la ieirea din Q sistemul de tuburi. Aplicarea legii lui Poiseuille la un lichid newtonian, care curge laminar, ntrP 8 xL / r 4, ceea ce nseamn c rezistena la un sistem staionar permite a se scrie: R Q curgere depinde de doi factori: dimensiunile tubului (L) i de vscozitatea fluidului ( ). Judecnd n spiritul legii lui Poiseuille, curgerea sngelui n sistemul cardio-vascular ntmpin o rezisten hidraulic dat n principal de variaiile razei (r), deoarece lungimea i vscozitatea rmn oarecum constante n condiii fiziologice. Dependena de raz are mare importan att n condiii fiziologice, ct i patologice, ntruct o variaie mic a sa (jocul vasomotor, vasoconstricia generalizat,etc) face ca rezistena hidraulic la curgere s creasc foarte mult, pn la o valoare egal cu puterea a 4 a, a razei. R
n condiii fiziologice lungimea vasului rmne neschimbat, dar uneori n condiii patologice, lungimea reelei vasculare a unui organ poate suferi modificri importante n sensul scurtrii sale. Raza vaselor, a celor de rezisten (arteriolele) n special, sub influena sistemului neurovegetativ, a aciunii hormonilor vasoconstrictori etc. 3.4.3. DEFINIREA PRESIUNII ARTERIALE: PRESIUNEA SAU TENSIUNEA ARTERIAL? Fora exercitat de masa sanguin asupra pereilor sub influena activittii contractile a inimii, n vederea deplasrii sngelui n arborele vascular nchis, se numete PRESIUNE ARTERIAL. Relaia direct proporional ntre fenomenul presional lichidian i gradul de tensionare al peretelui vascular arterial, permite exprimarea celor dou fenomene fie sub form de presiune sanguin, fie de tensiune arterial. Urmare a acestui fapt, valoarea fenomenului parietal este sensibil egal cu a celui lichidian i invers, iar determinarea presiunii cu care sngele circul prin artere poate fi realizat la nivel parietal sub forma tensiunii arteriale, sau la nivelul coloanei lichidiene propriu zise, n cazul presiunii sanguine. Cu toate consideraiile teoretice i cu toate c mijlocul cel mai comod de apreciere a presiunii sanguine din artere l constituie msurarea tensiunii arteriale, practica medical a
116
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE consacrat termenul de PRESIUNE ARTERIAL (blood pressure, pression arterielle) iar unitile de msur adoptate sunt cele specifice presiunii. Termenii sunt de fapt, interschimbabili. Presiunea arterial admite dou componente eseniale: presiunea medie i presiunea pulsat. n plan hemodinamic, ea este definit printr-o fluctuaie oscilant n jurul unei presiuni medii. Aceast presiune medie, determinat, dup legea lui Poiseuille, ca produsul debitului cardiac i al rezistenelor periferice, reprezint n fapt, presiunea de perfuzie a organelor i esuturilor. Dar, atunci cnd se msoar presiunea arterial n practica clinic, nu se evalueaz dect valorile extreme, sistolica i diastolica i diferena lor, presiunea pulsat. Arterele fiind distensibile, pomparea ritmic a sngelui este pulsatil i fluctuant cu presiunea mai mare n timpul sistolei dect al diastolei. La nivelul arterelor mari i mijlocii de exemplu, presiunea arterial atinge valori de 120-140 mmHg n timpul sistolei i de 70-90 mmHg n diastol cu o medie de aproximativ 100 mmHg. Regimul de presiune nalt din sistemul arterial reprezint astfel rezervorul permanent de presiune hidrostatic ce asigur fora necesar pentru propulsia i deplasarea continu a masei sanguine spre teritoriul de schimb arteriolocapilar al microcirculaiei. Att presiunea sistolo-diastolic ct i cea medie scad progresiv pe msur ce sngele ajunge la nivelul vaselor cu diametru, din ce n ce mai mic datorit rezistenei periferice crescnde. Scderea presiunii n fiecare segment al arborelui vascular este proporional cu rezistena periferic a segmentului respectiv. Arteriolele prezentnd rezistena vascular cea mai mare, produce scderea cu aproximativ 50 % a presiunii sanguine. La nivelul acestora, ca n sectorul proximal (arteriolar) al capilarelor s ajung la 30-35 mmHg, iar n cel distal (capilarul venos) s ating doar 1012mmHg. Scderea presiunii continu n teritoriul venos al circulaiei de ntoarcere, prezentnd valori minime de pn la 0 sau chiar -2 mmHg n atriul drept. Aceste mari diferene de presiune permit deplasarea sngelui cu viteze i debite variabile din teritoriile vasculare cu presiuni ridicate spre cele cu presiuni joase, respectiv de la ventriculul stng la atriul drept, n cazul circulaiei sistemice, i de la ventriculul stng la atriul stng n cazul circulaiei pulmonare.
3.5 FACTORII CARE DETERMIN I NTREIN PRESIUNEA ARTERIAL NORMAL
Presiunea cu care sngele circul n segmentul arterial al arborelui vascular depinde de fora de propulsie a cordului, de masa sanguin circulant i de rezistena vascular periferic. Schematic, factorii determinani ai presiunii arteriale pot fi mprii n factori fizici i factori fiziologici. Din prima categorie fac parte: volumul sanguin i structurile elastice ale sistemului arterial, iar din rndul factorilor fiziologici fac parte: volumul btaie, frecvena cardiac, debitul cardiac i rezistena periferic vascular. De menionat c factorii fiziologici acioneaz prin intermediul unuia sau ambilor factori fizici, fora generat de cord n timpul contraciei ventriculare, fiind ntreinut de elasticitatea arterelor mari (compliana arterial) i reglat de rezistena periferic a vaselor mici. 117
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE 3.5.1. ACTIVITATEA DE POMP A CORDULUI. Ca organ propulsor, cordul intervine n determinismul i n ntreinerea presiunii arteriale normale, prin debitul cardiac (5-6 litri) dependent la rndul su, de fora contractil a miocardului , de frecvena cardiac i de ntoarcerea venoas. Modificarea unuia din aceti trei termeni atrage dup sine variaii n plus sau n minus, ale debitului cardiac, cu rsunetul corespunztor asupra presiunii cu care sngele circul prin artere. Cu ct umplerea diastolic este mai bun cu att fora de contracie va fi mai mare i debitul sistolic (btaie) mai crescut, cu rsunet corespunztor asupra debitului cardiac i respectiv presiunii arteriale. Scderea forei de contracie a inimii n insuficiena cardiac, reducnd debitul btaie, va predispune la hipotensiune, paralel cu tulburarea hemodinamicii circulatorii. n efort sau n cazul unei tahicardii, apare creterea debitului cardiac i respectiv tendina de cretere a presiunii arteriale. 3.5.2 ELASTICITATE-DISTENSIBILITATE-COMPLIAN ARTERIAL. n timpul contraciei ventriculare cantitatea de snge expulzat de ventriculul stng ptrunde n aort, ntlnind snge sub o presiune diastolic determinat. Adugndu-se acestuia, sngele provenit din ventricul destinde pereii aortei, urmnd ca acetia s nmagazineze o parte din energia pe care o dezvolt contracia ventricular stng. Aceast energie preluat de ctre fibrele elastice ale peretelui aortei n sistol, prin distensia vasului este actualizat n timpul diastolei ventriculare prin revenirea diametrului aortei la valorile dinaintea ejeciei ventriculare. n esen, n diastol, se produce un recul elastic al aortei, ce acioneaz ca o pomp accesorie ce mpinge n mod continuu sngele n intervalele dintre sistole, asigurnd un flux sanguin aproape uniform la nivelul capilarelor, adic transformnd curgerea ritmic ntr-o curgere aproape continu. Datorit elasticitii pereilor ei, aorta nmagazineaz aproape o jumtate din cantitatea de snge primit la fiecare sistol ventricular, nainte de a o deplasa mai departe, n timpul diastolei. O elasticitate aortic normal asigur o distensibilitate aortic bun, care poate face fa unei creteri a debitului sistolic, pn la o presiune limit, cnd creterea debitului produce o accelerare a vitezei de circulaie n sistemul aortic. Definit prin relaia care exist ntre o schimbare de presiune i o variaie de volum, DISTENSIBILITATEA este funcie de calitatea peretelui arterial. Ea joac un rol dublu n amplificarea pulsatilitii: determin, n primul rnd, importana undei incidente, apoi influeneaz unda de reflexie i cuplarea acestei unde cu unda incident. ntr-o arter rigid, ntr-adevr, ejecia ventricular induce, n prima parte, o mare cretere a presiunii, declannd o und incident foarte puternic, deci o hiperpulsatilitate. Secundar, aceast und de oc se va propaga n peretele arterial i se va mpiedica, n timpul progresiei sale de obstacole naturale; ea genereaz atunci, un ecou, o und reflectat, care revine spre sursa undei primitive. n cazul unui perete arterial alterat, unda de oc primar, deja crescut, se propag cu o extrem vitez spre locurile de reflexie. Returul acestui ecou spre cord intervine la fel de rapid i induce, la nivelul ventriculului stng i a aortei, o sumaie real a undei reflectate i a undei incidente. Acest du-te-vino accelereaz undele i proasta lor cuplare vin s amplifice nc, hipertensiunea sistolic i hiperpulsatilitatea. 118
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE n hipertensiunea arterial se constat o diminuare a distensibilitii arterelor mari. De altfel, conform unor date fiziopatologice i hemodinamice recente, hipertensiunea arterial este definit ca o reflectare a unei creteri a rezisntenei periferice a micilor artere i a unei diminuri a distensibilitii arterelor mari. Se adevrete astfel, c o arter mare nu este numai un tub de conducie care poate s se ngusteze sau s se obtureze. Peretele su are de asemenea o funcie de amortizare care are ca scop transformarea unui flux discontinuu ntr-unul continuu. De unde i interesul de a dispune de tratamente antihipertensoare care s influeneze asupra proprietilor fizice ale pereilor arteriali (Gerard London). Ca urmare a procesului de senescen, elasticitatea aortei i a celorlalte artere mari care se desprind din ea scade i o dat cu aceasta i distensibilitatea pereilor arteriali, prin nlocuirea treptat a esutului elastic cu esut fibros. Rezult o incapacitate de adaptare a vaselor mari, la cantitatea de snge expulzat n sistol i creterea presiunii sistolice, mai ales la efort. Dar, n acelai timp, capacitatea rezervorului aortic tinde s creasc prin dilatare sau alungire, compensnd parial scderea elasticitii. Efectele presiunii asupra distensibilitii vasculare definesc COMPLIANA sau CAPACITANA. Vasele sanguine fiind distensibile, vor suferi modificri semnificative nu numai ale diametrului ci i ale volumului lor, ori de cte ori vor aprea variaii ntr-un sens sau altul ale presiunii intravasculare. n funcie de gradul de distensibilitate i volumul unui vas, se poate calcula compliana acestuia. Produsul dintre cele dou variabile reprezint DISTENSIBILITATEA MAXIM sau COMPLIANA VASCULAR. Cum venele sunt de 6-8 ori mai distensibile dect arterele i au un volum de 3 ori mai mare dect acestea, compliana venoas este de aproximativ 24 de ori mai mare dect a arterelor. Datorit acestui fapt modificrile de presiune vor influena ntr-o msur mult mai mare compliana venoas dect pe cea arterial, adic, creterea presiunii dependent de volum, va fi de 24 mmHg n artere pentru fiecare mmHg din teritoriul venos (se discut tot mai mult rolul sistemului venos n hemodinamica hipertensiunii). COMPLIANA NTRZIAT sau RELAXAREA DE NTINDERE const n pierederea unei pri din presiunea intravascular dup o perioad de cteva minute de la ntinderea progresiv a peretelui vascular. Fenomenul apare mai slab n artere i mai evident n teritoriul venos n urma distensiei elastice a venelor ori de cte ori volumul sanguin crete. La baza complianei ntrziate stau procese fizico-chimice de rearanjare a legturilor existente ntre filamentele de actin i micozin, care permit glisarea lent a acestora, revenirea parial la poziia iniial i readucerea strii de tensiune parietal. n felul acesta, variaiile de complian vascular devin mijloace eficiente prin care vasele se adapteaz la diversele condiii de suprasolicitare local i general a funciei circulatorii, fr consecine brutale asupra presiunii sanguine. Studiul ecografic al variaiilor de diametru arterial, sistolic i diastolic, la pacieni hipertensivi de vrste diferite, a pus n eviden faptul c "mbtrnirea arterial se traduce prin scderea distensibilitii i a complianei arterelor elastice (se reduce capacitatea de stocaj), n timp ce arterele musculare au tendina de a-i crete compliana". 3.5.3. REZISTENA ARTERIAL PERIFERIC. Diferena de presiune dintre cele dou capete (extremiti) ale vasului sanguin, ca for de mpingere i deplasare a sngelui din teritoriul cu presiune nalt spre cel cu presiune
119
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE joas, se realizeaz n cazul circulaiei arteriale, cu participarea a 3 factori: cardiac (descris deja), vascular i sanguin. Factorul vascular, dependent de elasticitatea i motricitatea vaselor, constituie ceea ce n termeni consacrai, se numete REZISTEN PERIFERIC, i privete n mod predominant, arterele terminale i arteriolele i n mai mic msur teritoriul capilar i venele. Rezistena vascular este n funcie de lungimea i diametrul vasului, precum i de vscozitatea sngelui: cu ct un vas este mai lung, cu att rezistena sa este mai mare i debitul de scrugere devine mai mic i invers. Cum lungimea vaselor rmne aceeai, modificrile de diametru reprezint principalul factor de variaie a rezistenei periferice: conform legii lui Poiseuille, debitul scade invers proproional cu ptratul razei lumenului vascular, sau rezistena crete direct proporional cu ptratul razei lumenului vasului. De aceea, modificrile minime ale calibrului vascular sunt urmate de modificri majore ale rezistenei vasculare i ale fluxului sanguin. Astfel, dublarea razei lumenului unui vas poate determina creterea fluxului sanguin de 16 ori, n timp ce reducerea razei cu 20% scade fluxul sanguin cu 60%. Rezistena arterial a fost definit ca raportul dintre fora de mpingere i volumul de snge transferat de la un punct la altul, n unitatea de timp i poate fi calculat n funcie de debitul sanguin local i diferena de presiune din vasul respectiv i exprimat n uniti de rezisten periferic (URP). Rezistena periferic total are valoarea medie de 1URP, cu variaii (n plus sau minus) ntre 0.2 i 5URP. Normal, vasele periferice se afl n stare de constricie parial i permanent, numit tonus, rezultat al influenelor vasoconstrictoare i vasodilatatoare exercitate de factori nervoi, endocrini i umorali (metabolii locali), asupra fibrelor musculare netede din tunica medie a arteriolelor. Tonusul arterialar controleaz circulaia local i ritmul de ieire a sngelui din arterele mari. Rezistena periferic este datorat n cea mai mare parte vaselor mici. Astfel, scderea presiunii arteriale de-a lungul arterelor mari, de la originea lor i pn la arteriole, este treptat i minim i devine brusc i mai mare la nivelul arteriolelor. De asemenea, se poate afirma c rezistena periferic arterial total este suma rezistenelor arteriale din ntreg organismul, iar rezistena periferic cea mai mare se afl la nivelul arteriolelor, care irig viscerele abdominale i a celor care irig muchii scheletici (sectoare de mare rezisten). Deoarece rezistenele arteriale din diverse teritorii pot fi diferite, scderea rezistenei periferice nu nseamn o vasodilataie generalizat, ci o alternan de teritorii cu vasodilataie care realizeaz n ansamblu scderea rezistenei. Variaiile rezistenei arteriale periferice determin ca, n condiii fiziologice, presiunea sub care circul sngele n sistemul arterial s se reduc treptat i difereniat de la centru spre periferie. Se asigur astfel un flux circulator continuu sub o presiune arterial relativ constant, condiie esenial pentru a se asigura un regim circulator organelor i esuturilor n orice moment. 3.5.4 VOLUMUL SANGUIN CIRCULANT Intervine cu rol determinant n asigurarea umplerii diastolice i debitului sistolic, pe de o parte, i meninerea presiunii sanguine statice la o valoare uor pozitiv (6-10 mmHg) pe de alt parte. Corespunznd gradului de umplere a sistemului vascular, n absena activitii contractile a inimii, presiunea sanguin static denumit i presiunea medie de umplere, contribuie la deplasarea sngelui din sistemul venos spre atriul drept, afectnd indirect cantitatea de snge propulsat de ventricolul stng n marea circulaie. 120
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Ca vase de rezisten, arterele conin doar 18% din volumul total sanguin (15% n artere, 3% n arteriole), sistemul venos fiind teritoriul de capacitan, stocheaz pn la 75% din volumul sagnuin, iar capilarele, dei prezint o suprafa de seciune enorm, fiind scurte, conin doar 7% din volumul sanguin total. n cursul fiecrei sistole, o parte din volumul sanguin este propulsat spre teritoriul capilar, dup care revine pe cale venoas n sectorul arterial al marii i micii circulaii n vederea relurii ciclului. Comparativ, fa de volumul sanguin, reistena vascular este dat n proporie de peste 65% de teritoriul arterial. n situaiile n care volumul sanguin circulant scade (ex. hemoragii), presiunea arterial poate s scad prin reducerea elementului de transmitere a energiei. Invers, creterea volumului sanguin circulant (ex. n supraumplerea sistemului arterial) produce destinderea pereilor arteriali i creterea presiunii arteriale sistolice i diastolice. 3.5.5. VSCOZITATEA SNGELUI. Acest factor poate interveni direct n geneza i ntreinerea presiunii arteriale influennd propulsarea sngelui n sistemul circulator (cu ct vscozitatea sngelui este mai mare, cu att fora necesar pentru propulsarea sngelui n sistemul circulator este mai mare i cu att unda sanguin pulsatil care apas asupra pereilor rezervorului arterial elastic, este mai mare), dar i indirect prin modificarea rezistenei vasculare. Vscozitatea, dependet mai mult de prezena elementelor figurate suspendate n plasm (eritrocite, leucocite, trombocite) i mai puin de coninutul n proteine a acesteia, constituie unul din principalii factori determinani ai rezistenei periferice, alturi de lungimea i diametrul vaselor (legea lui Poiseuille). Din acest punct de vedere, ilustrativ este faptul c vscozitatea plasmei apare doar de 1.2 - 1.3 ori mai mare dect a apei, iar aceea a sngelui este de 2.4 ori mai crescut dect cea a plasmei. Raportul eritro-plasmatic constituie principalul factor de producere i meninere a vscozitii. Acesta prezint valori mai crescute n vasele mari dect n cele cu diametrul mic (arteriole, capilare, vene). La aceasta se adaug tendina hematiilor de se acumula n zona axial a coloanei de snge n condiiile normale ale curgerii laminare. Creterea concentraiei globulelor roii din snge, intensificnd procesul de frecare dintre acestea i pereii vasculari, se nsoete de creterea rezistenei periferice, iar efortul cardiac trebuie suplimentat pentru a asigura un flux sanguin adecvat la periferie (ca de ex. la indivizii cu poliglobulie la altitudine). nsi capacitatea limitat de deformare a hematiilor la nivelul capilarelor poate interveni ca factor de cretere a rezistenei la flux i de reducere a vitezei de circulaie n teritoriul arterio-capilar. Peste 70% din rezistena periferic total se datorete,de altfel, rezistenei mari de la nivelul arterelor terminale, arteriolelor i capilarelor. n anemii, numrul hematiilor scznd, viteza de circulaie a sngelui crete, ca urmare a reducerii vscozitii, iar presiunea sanguin are tendin la scdere. De asemenea, un efort muscular susinut i intens, crescnd temperatura sngelui, scade vscozitatea acestuia i totodat micoreaz presiunea arterial. Dar hemoconcentraia anihileaz efectul temperaturii asupra vscozitii sngelui i prin acesta, asupra presiunii arteriale.
121
4 TIPURI DE PRESIUNE ARTERIAL Msurat la nivelul arterelor mari i mijlocii, presiunea arterial prezint dou principale componente: a) presiunea minimal din timpul diastolei generale, sub care presiunea nu coboar componenta constant b) presiunea variabil, care se ridic la o valoare maximal n timpul sistolei ventriculare 4.1. PRESIUNEA SISTOLIC (MAXIM). Constituie presiunea cu care sngele este propulsat n sistemul vascular arterial n timpul sistolei ventriculare. n sectorul arterial al marii circulaii, valorile acesteia la adult ating 120-140 mmHg, n cazul arterelor mari i mijlocii, pentru ca la nivelul arterelor mici (ex. metatarsiene) presiunea sistolic s coboare la 70-80 mmHg iar n teritoriul capilar arterial s ajung la 30-35 mmHg. Faptul se datorete rezistenei mari a teritoriului arteriolar, la nivelul cruia debitul pulsatil arterial este transformat n scurgere continu capilar. Din punct de vedere predicitv (n hipertensiunea arterial), presiunea arterial sistolic este mai important, trvaliul cardiac fiind n funcie de valoarea ei. Dup studiul de la FRAMINGAM, este mai predictiv pentru accidentele vasculare coronariene, iar dac se elimin factorul vascular, riscul de accident vascular cerebral este legat de presiunea sistolic. 4.2 PRESIUNEA DIASTOLIC (MINIM). Reprezint presiunea cu care sngele continu s se deplaseze n arborele vascular arterial n cursul diastolei ventriculare. nsemnnd jumtate din valoarea presiunii sistolice plus unu, valorile sale normale sunt determinate de nchiderea valvulelor sigmoide de la sfritul sistolei ventriculare i mpiedicrii tendinei de refulare a sngelui din aort spre ventriculul stng n timpul diastolei. Astfel se realizeaz evitarea pbuirii presiunii diastolice i fixarea sa n jurul valorilor normale de 70-90 mmHg. Presiunea diastolic este predictiv pentru prevenirea accidentelor vasculare cerebrale, iar la aduli peste 60 ani cu presiune diastolic egal cu 80 mmHg, riscul de accident vascular cerebral este 1 cnd presiunea sistolic este mai mic de 140 mmHg, 1.5 cnd presiunea sistolic > 140-159 mmHg i 2.6 cnd presiunea sistolic > 160 mmHg. Corelaia ntre presiunea sistolic i diastolic este predictiv pentru accidentul vascular trombotic.
4.3 PRESIUNEA MEDIE. Mai apropiat de minim dect de maxim, reprezint media presiunilor sistolic i diastolic, variind ntre 95 i 100 mmHg. Ea se calculeaz adugnd o treime din valoarea presiunii difereniale (sistolo-diastolice) la cifra presiunii minime. Presiunea medie, constituind fondul presional permanent de propulsie i irigare a singelui de la cord spre esuturi, asigur irigaia i nutriia tisular. La vrstnici, presiunea 122
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE arterial medie are tendin la creterea i apropierea de valorile maxime, odat cu reducerea elasticitii vasculare.
Fig. 6. Relaia dintre presiunea arterial i vrst (dup A.C.Guyton, 2005) 4.4. PRESIUNEA DIFERENIAL (PRESIUNEA PULSAT, PULSUL PRESIUNII). Se calculeaz prin diferena dintre presiunea sistolic i diastolic iar valorile normale se situeaz n jurul valorii de 45-50 mmHg. Pentru c reflect variaiile presionale sistolodiastolice, se mai numete i pulsul presiunii, iar literatura medical francofon a consacrat termenul de presiune pulsat. Contrar vitezei de deplasare a sngelui, care scade progresiv n teritoriul arterelor de calibru mic, pulsul presiunii rmne la un nivel suficient de ridicat. La nceputul sistolei urmtoare, presiunea se menine ridicat urmare a interveniei valvulelor aortice, elasticitii arteriale i a rezistenei periferice. Presiunea pulsat este considerat azi ca un factor independent de risc cardiovascular, iar datele fiziopatologice i hemodinamice, cele mai recente, modific terapeutica hipertensiunii arteriale: obiectivul nu este numai de a scdea cifrele tensionale, dar i acela de a ameliora starea peretelui arterial, diminund presiunea pulsat (Gerard London). Presiunea arterial admite dou componente eseniale: presiunea medie i presiunea pulsat. n plan hemodinamic, ea este definit printr-o fluctuaie oscilant, n jurul unei presiuni medii. Aceast presiune medie, determinat, dup legea lui Poiseuille, ca i produsul debitului cardiac i al rezistenelor periferice, reprezint n fapt, presiunea de perfuzie a organelor i esuturilor. Dar, atunci cnd, n practica clinic, se msoar presiunea arterial, nu evalum dect valorile extreme, sistolica i diastolica i diferena lor, presiunea pulsat. Aceast component pulsatil este datorat ejeciei ciclice a ventriculului, a unei anumite cantiti de snge. Ea reprezint, ntr-un anumit fel, preul pltit pentru meninerea presiunii medii la nivelul arteriolelor.
123
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Presiunea pulsat rezult, pe de o parte, din proprietile fizice ale cordului, viteza i volumul de ejecie i, pe de alt parte, din caracteristicile sistemului arterial, care intervin n geneza presiunii pulsate ca parametru esenial: distensibilitatea vaselor. Presiunea pulsat depinde, nainte de toate, de distensibilitatea vascular i acioneaz asupra trunchiurilor arteriale mari i asupra cordului. n boala hipertensiv, presiunea pulsat i medie sunt intim legate, dar suscit fiecare un pericol potenial diferit. Creterea amplitudinii presiunii pulsate are rsunet n amonte, nducnd, la nivelul cordului i al arterelor mari, un regim de constringeri ciclice. Aceste constrngeri, mult mai periculoase dect cele stabile, provoac restructurri morfologice ale peretelui vaselor mari i antreneaz o hipertrofie ventricular stng. Iat de ce se consider actualmente hiperpulsatilitatea ca un factor de risc independent, care trebuie ncercat a fi tratat n acelai fel ca i rezsitenele periferice i presiunea medie. n supravegherea bolii hipertensive, a scdea cifrele tensionale nu apare a fi suficient; trebuie prevenit rsunetul organic al hipertensiunii. Aceste concepii implic selecia antihipertensivelor capabile s amelioreze hemodinamica arterial i s influeneze hipertrofia ventricular stng, obiectivul fiind creterea distensibilitii, adic scderea presiunii pulsate. S-a demonstrat, la om, o ameliorare a distensibiltii arteriale traducnd o mai bun protecie a arterelor, ameliorare care poate fi evaluat n clinic prin msurarea presiunii pulsate, care este calculat fcnd diferena ntre presiunea arterial sistolic (reflectnd starea trunchiurilor arterelor mari) i presiunea arterial diastolic (reflectnd starea arteriolelor). Evoluia cifrelor presiunii pulsate traduce creterea distensibiltii arterelor mari i de calibru mediu. n plus, diminuarea presiunii pulsate cu anumite medicamente (JUSTOR) este independent de presiunea arterial medie.
Fig. Presiunea arterial n diferite segmente ale circulaiei (dup A.C.Guyton, 2005)
124
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE 4.5. PRESIUNEA ARTERIAL CONVERGENT. Reprezint tensiunea arterial cu PA diastolic crescut pe fondul unei PA sistolic normal. n aceast situaie PAD depind 1/2+1 din valoarea PAS, va fi mai apropiat de PAS. Asemenea cazuri de ntlnesc la persoanele surmenate, cu fenomene de simpatotonie constituional, sau la pacienii cu boli renale, al cror tonus vascular este crescut datorit hiperactivitii sistemului renin-angiotensin. 4.6. PRESIUNEA ARTERIAL DIVERGENT. Se manifest prin tendina la scderea PAD, cu meninerea PAS n limite normale. Situaia se ntlnete fie la sportivii vagatoni bine antrenai, fie la pacienii cu insuficien aortic. n ambele cazuri presiunea crete ca urmare a scderii PAD sub valorile normale, n timp ce PAS rmne nemodificat.
125
5 MANIFESTRI PERIFERICE ALE PRESIUNII ARTERIALE. 5.1 PULSUL ARTERIAL. Alturi de fenomenele presionale centrale manifestate la nivelul pompei cardiace i arterelor mari i mijlocii, interes practic i teoretic prezint manifestrile periferice ale presiunii arteriale, reprezentate de ctre pulsul arterial i pulsul total sau volumetric. Pulsul arterial exprim distensia pereilor arteriali din timpul sistolei ventriculare, determinat de creterea presiunii i diametrului arterei comprimate pe un plan osos. Expansiunea ritmic a arterelor periferice este expresia propagrii, cu vitez mare, a undelor vibratorii vasculare, produs de expulzia sngelui sub presiunea din cord n vasele mari. Dac viteza de deplasare a sngelui atinge n timpul sistolei ventriculare doar 0.4-0.5 m/s, unda pulsatil arterial se propag cu viteze de 4-6 m/sec, vitez depinznd de elasticitatea sistemului arterial. Factorii determinani ai pulsului arterial sunt volumul btaie al cordului i compliana (distensibilitatea total) a arterelor, oscilaiile sistolo-diastolice, ca amplitudine, fiind proproionale cu volumul (debitul) sistolic. Orice alterare care afecteaz unul din aceti factori modific i pulsul arterial (sau presiunea pulsului). Volumul sistolic poate fi modificat de: caracterul ejeciei din cord, creterea ritmului cardiac, scderea rezistenei periferice i variaiile ntoarcerii venoase. n contrast, compliana vascular este afectat numai n cazurile de alterare a distensibilitii peretelui arterial, la vrstnici i ateroscleroz n general. Caracterele pulsului arterial pot fi apreciate palpatoriu sau nregistrate cu ajutorul sfigmografelor de diverse tipuri. Prin simpla palpare a undei pulsatile de la nivelul unei artere superficiale se pot obine o serie de informaii asupra strii normale sau patologice a sistemului cardiovascular, n funcie de frecven, ritm, amplitudine, duritate i intensitate. Frecvena i ritmul regulat sau neregulat dau indicaii asupra activitii cardiace. Amplitudinea i duritatea sunt direct proproionale att cu fora de contracie a miocardului i ejecia sngelui din cord ct i cu elasticitatea vascular, indivizii cu tonus vascular crescut i cei cu ateroscleroz, prezentnd pulsul mai amplu i mai dur. La rndul su, intensitatea depinde mai mult de componenta vascualr dect de cea cardiac, inclusiv de nivelul presiunii arteriale medii. Indiferent de locul nregistrrii pulsului arterial, sfigmograma va prezenta o und anacrot (ascendent) produs de creterea brusc a presiunii urmat de pant descendent lent unda catacrot, prevzut cu o incizur numit unda dicrot, care marcheaz blocarea tendinei de refulare a sngelui la sfritul sistolei ventriculare prin nchiderea valvulelor sigmoide aortice. La nivelul capilarelor, pulsul arterial dispare, n urma amortizrii undei pulsatile de ctre vasele de rezisten. 5.2 PULSUL TOTAL SAU VOLUMETRIC. Exprim variaiile pulsatile sistol-diastolice de la nivelul unui organ sau segment al corpului, apreciate n funcie de volumul organului sau segmentului respectiv, cu ajutorul metodei pletismografice.
126
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Curba pletismografic prezint acelai trei tipuri de unde ca i presiunea arterial: o und de origine cardiac, respiratorie i vasomotorie, variaia ei fiind de tip vasoconstrictor sau vasodilatator funcie de excitaiile directe sau reflexe ale teritoriului investigat. Contrar curbei presiunii arteriale, vasoconstricia se va exprima pletismografic prin scderea curbei, iar vasodilataia prin creterea acesteia, ca urmare a modificrilor de volum ale organului respectiv. Pe lng testarea reactivitii vasculare, pletismografia poate fi folosit i ca metod de apreciere a debitului sanguin dintr-un membru sau segment al acestuia, prin analiza curbei pletismografice.
127
6. REGLAREA PRESIUNII ARTERIALE. 6.1. AUTOREGLARE I CONTROL PRIN MECANISME NEUROUMORALE HIPERINTEGRATE. Sistem dinamic, hipercomplex, organismul uman are o stabilitate mai complicat, format fiind dintr-o mulime de sisteme i subsisteme, capabile, ele nsele, s-i pstreze stabilitatea, cel puin ntr-o anumit msur. Un asemenea sistem este socotit cel care asigur homeostazia circulatorie - sistemul circulator. Organizat arborescent, pe suportul anatomic al cordului i vaselor sanguine, asigur astfel, adunarea semnalelor aferente, sau ale sngelui venos, spre organele centrale i apoi transmiterea lor spre organele periferice (vezi figura). Condiia fiziologic a sistemului circulator este deplasarea sngelui propulsat de o pomp, care este inima, prin vase, cu o vitez corespunztoare necesitailor celulare, ntre diferitele suprafee de contact, deplasare determinat de doi principali factori: diferena de presiune dintre cele dou extreminti ale vasului, ca for de mpingere i deplasare a sngelui din teritoriu cu presiune nalt spre cel cu presiune joas rezistena pe care o opun vasele, scurgerii lichidiene. Diferena de presiune se realizeaz n cazul circulaiei arteriale cu participarea factorilor: cardiac, vascular i sanguin. Definit clasic, ca o for exercitat de masa sanguin asupra pereilor arteriali sub influena activitii contractile ritmice a inimii, n vederea deplasrii sngelui n arborele vascular nchis, presiunea arterial, prin starea de echilibru i stabilitate autontreinut, asigur nsi homeostazia circulatorie, iar prin autoreglare permite adaptarea la necesitile variabile organismului. Mari studii ale organismului, viznd factorii ereditari ai hipertensiunii arteriale au demonstrat existena unei transmisii genetice a presiunii arteriale, ns nivelul de presiune arterial a unui individ este greu de stabilit. Diferena de valoare a presiunii arteriale existent ntre indivizii unei populaii este schemtic, legat de dou categorii de factori: factori genetici, implicai n reglarea presiunii arteriale i factorii de mediu: modul de via i alimentaia (aport caloric, sruri minerale i alcool - n mod special). Prefand o monografie privind insuficiena cardiac ventricular stng cronic, ACASTAIGNE afirm:"am remarcat n aceti ultimi ani c pentru organism, totul se petrece ca i cnd singurul obiectiv ar fi acela de a menine presiunea arterial ct mai aproape de normal".S observm, de altfel, c n insuficiena cardiac ventricular stng cronic, mecanismele de compensare antrenate n acest sens, determin cel puin trei cercuri vicioase: degradarea funciei receptorilor beta, creterea rezistenelor vasculare periferice, creterea 128 Fig. 7.Organizarea arborescent a sistemului circulator
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE reteniei saline i s constatm c nu ntmpltor att receptorii beta ct i rezistena vascular periferic i echilibrul hidrosalin sunt factori antrenai n reglarea presiunii arteriale. Deci, pentru a asigura debitul sanguin capabil de un schimb normal ntre sectorul vascular i interstiial, organismul trebuie s-i formeze i s-i menin, nainte de orice, o anumit presiune arterial. Inima, propulsnd sngele cu o anumit for n arborele arterial, menine diferena de presiune capabil s asigure deplasarea acestuia n mod continuu i spre perfuzia tuturor organelor ceea ce nseamn c presiunea arterial depinde de debutul cardiac i rezistena vascular. La rndu-le, debitul cardiac se afl sub incidena presarcinii, contractilitii i frecvenei cordului, iar rezistena vascular, a tonusului arterial, elasticitii vasculare, volumului i vscozitii sanguine dup formula D=P x x R4 /8 x l, ceea ce nseamn c ea va depinde cel mai mult de raza (diametrul) vasului, care o influeneaz cu puterea a patra. Noiune de baz a ciberneticii, reglarea nseamn aciunea asupra unui sistem pentru a-l aduce ntr-o anumit stare care nu se poate obine n mod spontan, asigurnd de fapt ordinea sistemului. Fiecare din factorii determinani ai presiunii arteriale este la rndul su reglat de nite mecanisme de reglare, ceea ce face ca n reglarea presiunii arteriale s intervin foarte muli factori i elemente, practic toate aparatele i organele care n calitatea lor de beneficiari caut s regleze perfuzia de snge n funcie de necesiti, rezultnd un sistem hipercomplex - o reea, prin care se reuete legarea elementelor ntre ele crescnd coeziunea i integritatea sistemului ntr-o hiperintegrare reprezentnd unul din cele mai eficace mijloace antientropice. Starea de echilibru i stabilitate autontreinut a presiunii arteriale se realizeaz i se menine n limitele normale cu participarea sistemului tensio-reglator cardio-vascular, prin mecanisme de reglare neuro-umorale rapide, asigurate de reacii reflexe compensatorii de tip simpatico-parasimpatic (mecanisme feed-back negative i pozitive) i mecanisme predominant hormonale, de lung duart, ntre care se situeaz mecanisme intermediare de reglare i control reprezentate de reaciile vasculare locale (stresul de relaxare) i schimbul lichidian capilar. Acestora li se adaug sistemul renin-angiotensin-aldosteron, care prin controlul lichidian renal i modificrile volemice corespunztoare, asigur trecerea de la reglarea neuro-umoral rapid la reglajul hormonal de lung durat. Excitantul fiziologic al reglrii neuro-umorale a circulaiei n general i al presiunii arteriale n particular, este nsui nivelul presiunii arteriale, pe de o parte i unii constitueni ai plasmei pe de alt parte; "presiunea regleaz presiunea" (MORAT, 1898). Computeriznd reaciile nervoase i umorale compensatoare, GUYTON (1973) a izbutit s stabileasc secvena i durata acestora.
129
Fig. 8. - Mecanismele de reglare a hemodinamicii i presiunii arteriale sistemice, n funcie de eficiena lor n timp (GUYTON - 1981). 6.2.MECANISME CU ACIUNE RAPID N CONTROLUL PRESIUNII ARTERIALE. 6.2.1.MECANISME CU TIMP DE REACIE DE ORDINUL SECUNDELOR. 6.2.1.1. MECANISMELE BARO I CHEMORECEPTOARE DE TIP FEED-BACK. Rspunsurile reflexe baro i chemoreceptoare apar n primele secunde de la producerea dezechilibrului hemodinamic, constituindu-se n fenomenul de vasomotricitate i funcionnd n condiiile existenei unui tonus vascular bazal permanent, care s creasc ori s scad, n funcie de modificrile neuroreflexe globale sau regionale ale tonusului simpatic. Contrar altor funcii vegetative, reglarea nervoas a calibrului vaselor nu depinde de antagonismul simpatico-parasimpatic., att vasoconstricia ct i vasodilataia arterelor i venelor realizndu-se n mod exclusiv prin variaii ale tonusului simpatic. De altfel, sistemul nervos simpatic adrenergic este suportul unuia din principalele mecanisme reglatoare ale funciei cardiovasculare. Intensitatea reaciilor reflexe vasculare depinde de bogia inervaiei simpatice din teritoriul respectiv i de tonusul centrilor vasomotori. S mai adugm c la reglarea tonusului vascular particip i endoteliul vascular (SUZUKI 1989) cu factori dilatatori: EDRF i prostaciclina 12 i constrictori: endotelinul i tromboxanul A2, iar factorul natriuretic atrial printr-o aciune direct dublat de scderea rezistenei periferice vasculare. Urmrind mecanismul de reglare nervoas a presiunii arteriale, cu elementele sale componente constatm suprapunerea perfect peste schema unui mecanism cibernetic feed-back, compus din receptori periferici care sesizeaz variaiile presiunii arteriale, ale PO2, CO2 i H+ din snge; din ci aferente care transmit semnalele recepionate unor centri de analiz i comand i din ci eferente ce transmit comenzile elaborate elementelor capabile s corecteze variaiile sesizate (BITTMAN 1974).
130
Fig. 9. Localizarea anatomic a baroreceptorilor RECEPTORII capabili s sesizeze variaiile presiunii arteriale - BARORECEPTORII i chimice ale sngelui - CHEMORECEPTORII, sunt grupai n zonele reflexogene sinocarotidiene i endocardoaortice (cele mai importante fiziologic) precum i n alte structuri difereniate histofiziologic, de la nivelul auriculilor, ventriculului stng, arterei mezenterice superioare, globulului ocular, aparatului vestibular, arterelor vertebrale, jonciunii tiro-carotidiene etc. Sunt structuri neuro-vasculare bogate n esut elastic i elemente nervoase preso i chemosensibile, cu sensibilitate maxim la variaii de presiune, ntindere i compoziie chimic a sngelui circulant.
131
Fig. 1 - Unitate baroreceptoare din sinusul carotidian uman: a) ramur principal, b) varicoziti, c) ramur lateral, d) ramur terminal, e) plac intermediar, f) neurofibrile, g) fibrocit, h) plac terminal (ABRAHAM A. 1967) Spre deosebire de baroreceptori, care opereaz ntre 60-200 mmHg, chemoreceptorii sensibili la deficitul de oxigen i excesul de catabolii acizi, intervin n cazul presiunilor joase, de 40-100 mmHg. Variaiile sesizate de aceti receptori sunt transformate n stimuli nervoi, a cror frecven va fi proporional cu intensitatea veriaiilor sesizate. Adic cu ct presiunea va fi mai mare, cu att se vor genera semnale cu o frecven mai mare, dup formula: F = K logPA (presiunea arterial). Pentru c nu toi receptorii sinusului carotidian au acelai prag, creterea presiunii arteriale va duce nu numai la generarea unui numr mai mare de receptori, aa nct semnalele care vor fi transmise spre centrii cardiovasculari din bulb vor crete nu numai n funcie de logaritmul presiunii arteriale ci i de numrul de receptori recrutai, conform formulei: F = H (K logPA). Trenurile de und care se nasc astfel, sunt transmise centrilor vegetativi bulbari Fig. 2 - Rspunsul vasomotori prin CILE AFERENTE, reprezentate baroreceptorilor la diverse niveluri ale de nervii depresori (frenatori) decrii de HERING presiunii arteriale (GUYTON A.C. 1981) (1924), denumit i carotidian, aparinnd glosofaringianului, i LUDWIG-CYON (1867), ram senzitiv al pneumogastricului. Rolul fiziologic inhibitor al zonelor reflexogene i cilor aferente respective asupra centrilor vasomotori a fost demonstrat. Se cuvin menionate aici, cteva fenomene sistematizate sub forma unor reflexe cu rol mai mult sau mai puin fiziologic sau chiar patologic. Astfel, la nivelul atriului drept se gsesc receptori sensibili la variaii de presiune i ntindere a fibrelor musculare, a cror stimulare 132
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE provoac tahicardie reflex-reflex Bainbridge, datorat inhibrii nucleului dorsal al vagului de ctre impulsurile nervoase plecate de la nivelul acestor receptori pe cale vagal i apare ca mijloc de aprare a cordului fa de suprancrcarea atriului drept. Distensia atriului stng, provoac pe cale aferent vagal diurez reflex prin inhibarea secreiei de hormon antidiuretic, n vederea eliminrii excesului de ap i descrcrii patului vascular. Un rol mai puin fiziologic i predominant patologic, l au reflexele cardio-vasculare cu punct de plecare ventricular. Stimuli nocivi fizici i chimici aplecai asupra ventricolului stng, produc reacii neuro-reflexe hipotensoare. Injectarea de substane iritante n circulaia coronar, ca i obstruarea acesteia cu sfere de sticl sau plastic este urmat de prbuirea presiunii sanguine, fenomen numit reflex Bezold-Jarish, de o deosebit importan n producerea colapsului vascular din infarctul miocardic. Reacii neuro-reflexe depresoare provoac i stimularea mecanic a receptorilor de la nivelul globilor oculari i aparatului vestibular (scderea frecvenei cardiace la apsarea globilor oculari-reflex Aschner-Dagnin). Semnalele transmise prin cile aferente sosesc la CENTRII VASOMOTORI AI REFLECTIVITII CARDIO-VASCULARE unde sunt integrate i prelucrate pentru a putea elibera comanda corespunztoare corectrii perturbrilor generate . Anatomic, acetia sunt situai n substana reticulat bulbo-protubernaial i sunt alctuii din: nucleul tractului solitar, locus ceruleus, nucleul ambiguu, nucleul dorsal al vagului i area postrema. In partea antero-lateral a formaiei bulbo-protuberaniale se gsesc centrii presori vasoconstrictori i cardioacceleratori, care acionnd cu o frecvena de 1-2 impulsuri descrcate pe secund asupra sistemului nervos simpatic din mduva spinrii, ntrein tonusul bazal al vaselor i ntr-o msur mai mic pe cel al cordului. Stimularea direct sau reflex predominant a acestora provoac fenomene de vasoconstricie, tahicardie, creterea rezistenei vasculare periferice, nsoite de hipertensiune arterial. In partea postero-median a complexului neuro-reflex bulbar se gsesc centrii depresori vasodilatatori i cardioinhibitori, care influeneaz indirect funcia circulatorie, inhibnd centrii vasoconstrictori i stimulnd nucleul motor dorsal al vagului investit cu aciuni cardioinhibitorii. Graie acestor interrelaii morfo-funcionale ale centrilor organo-vegetativi bulbari, efectul cardio-accelerator coexist cu cel nsoit de reacii vasodilatatoare. Centrii vasomotori i cardiomotori bulbo-protuberaniali constituie de fapt, un tot unitar cu rol de veritabil barostat prevzut cu tonus i automatism propriu, ntreinut de variaiile bioxidului de carbon i ionilor de hidrogen din snge i influenat de aferenele sosite att de la zonele reflexogene specifice, ct i din alte teritorii senzoriale i controlat n permanen de centrii organo-vegetativi supraiaceni situai n formaiunea reticulat mezencefalo-diencefalic, hipotalamus, rinencefal i n scoara cerebral prematorie. Prin relaii intercentrale de diverse tipuri, centrii nervoi supraiaceni pot influena att n sens excitator ct i inhibitor activitatea centrilor vasomotori bulbari. HIPOTALAMUSUL ndeosebi, joac un rol important n integrarea i coordonarea circulaiei prin intermediul centrilor cardio-vasculari din bulb. Poriunea sa posterioar, bogat n catecolamine i serotonin (VOGT 1954), integreaz i coordoneaz activitatea sistemului simpatico-adrenergic, sub raport vasoconstrictor, termogenezic ergotrop, n general, iar partea anterioar conine centrii parasimpatici vasodilatatori, termolitici, digestivi, neurosecretori etc.
133
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE La rndul su, hipotalamusul este supus influenelor excitatoare i inhibitoare de la nivelul PALECORTEXULUI (RINENCEFAL) i NEOCORTEXULUI cerebral. Complexul rinencefalo-hipotalamic, genernd prin bucla Papez, viaa psiho-emoional afecteaz profund activitatea centrilor organo-vegetativi din hipotalamus i prin intermediul acestora, echilibrul simpatico-parasimpatic, cu rsunet cardio-vascular periferic. Pe aceast cale, emoiile, starea de anxietate sau furie produc modificri ale ritmului cardiac i de vasomotricitate. NEOCORTEXUL exercit influene activatoare i inhibitoare asupra centrilor vasomotori bulbari, cu sau fr participarea hipotalamusului. Reaciile vasomotorii de origine cortical se produc fie pe cale direct cortico-spinal (vasodilataia la nivelul musculaturii scheletice), fie indirect prin releul hipotalamic i bulbar. Centrii de reglare din formaiunea reticular bulbo-protuberanial elaboreaz comenzile de corectare a variaiilor n funcie de semnalele primite prin intermediul CAILOR EFERENTE reprezentate de fibrele parasimpatice din trunchiul vagului i mai ales de elementele nervoase ale simpaticului toraco-lombar, nchiznd astfel un circuit de feed-back, prin urmrirea elementului reglat. Pe calea eferenei vagale se acioneaz inhibitor numai asupra cordului, ntreinnd tonusul vagal al inimii influennd astfel, negativ, debitul cardiac i funcia circulatorie. Fibrele parasimpatice de pe traiectul nervilor cranieni VII i IX acioneaz limitat asupra unor teritorii glandulare cefalice, iar parasimpaticul sacrat influeneaz n sens vasodilatator doar sfera pelvian. Componena simpatico-adrenergic controleaz att activitatea ritmic a pompei cardiace, ct i ntregul teritoriu vascular, aciune depinznd de tonusul centrilor vasomotori i de teritoriul asupra cruia acioneaz. La nivelul arteriolelor circulaiei generale, simpaticul este vasoconstrictor. In anumite teritorii vasculare (muchi striat, inim, creer) simpaticul acioneaz n sens dilatator. Dup majoritatea autorilor, att aciunea stimulant cardiac ct i cea dubl vascular, se datoresc efectelor musculare directe, asupra unor receptori specifici i metabolice, indirecte, ale mediatorilor simpatico-adrenergici, noradrenalina i adrenalina. Rspunsurile vasculare de un sens sau altul depind (AHLQUIST 1948) de predominena receptorilor adrenergici de tip alfa (vasoconstrictori) sau beta (neurodilatatori), din intima peretelui vascular. Dup FOLKOW i UVNAS (1954) simpaticul dilatator colinergic produce pe cale corticohipotalamo-spinal, vasodilataie neuro-reflex, la nivelul musculaturii striate n stare de activitate i vasodilataia cutanat din timpul secreiei sudorale. Intensitatea reaciilor reflexe vasculare depinde de bogia inervaiei simpatice din teritoriul respectiv i de tonusul centrilor vasomotori. De aceea, splina, rinichiul, intestinul i pielea prezint o vasomotricitate mai crescut dect muchii scheletici, inima sau creerul, care realizeaz fluctuaii mari circulatorii, pe cale predominant umoral. La rndul su, calea eferent vagal particip la reglarea neuro-reflex a circulaiei prin intermediul cordului, a crui frecven i for de concentraie diminuate, contribuie alturi de scderea tonusului simpatic, la reducerea debitului cardiac i coborrea presiunii sanguine ori de cte ori are tendin la cretere peste valorile normale. Stimularea receptorilor beta-1 miocardici are ca efect creterea frecvenei cardiace i a inotropismului, iar beta-2 receptorilor vasculari provoac o uoar vasodilataie, din plin contracarat de efectul constrictor al stimulrii receptorilor alfa-1 arteriali i arteriolari, rezultanta stimulrii adrenergice fiind deci vasoconstricia.
134
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE A opune n mod tranant beta-1 receptorii miocardici, beta-2 receptorilor vasculari, pare excesiv. Se tie c exist beta-2 receptori la nivelul miocardului ventricular n proporie de 25% din receptorii adrenergici, fa de 75% beta-1. Ei par a exercita un efect inotrop pozitiv de amplitudine analoag celei a beta-1 receptorilor. Prin urmare beta-1 receptorii sunt situai cvasiexclusiv la nivelul sinapsei din sistemul nervos simpatic i celula miocardic i deci sensibili la noradrenalin eliberat neurogen, beta-2 receptorii fiind esenial situai la distan de sinapse i fiind astfel sensibili la catecolaminele circulante. S-a semnalat existena unor alfa-1 receptori miocardici, nc imperfect studiai, care ar putea exercita un efect inotrop pozitiv, deloc de neglijat. La subiectul normal, n repaus, sistemul beta-adrenergic nu exercit dect un efect cantitativ de mic importan, frecvena cardiac ntre 60-80 bti/minut fiind legat predominent de tonusul cardiomoderator parasimpatic. Cuantumul plasmatic de noradrenalin este sczut dovedind un slab nivel de activitate a sistemului simpatic. Creterea frecvenei cardiace n timpul eforturilor de mic intensitate ale vieii cotidiene, pare mai cu seam legat de creterea tonusului cardiomoderator parasimpatic. Pe msur ce nivelul de activitate fizic crete, participarea sistemului nervos simpatic adrenergic devine din ce n ce mai important, devenind esenial n timpul eforturilor fizice intense i n stresuri cnd sistemul beta-adrenergic este foarte solicitat, la subiectul normal. 6.2.1.2. MECANISME DE RSPUNS LA ISCHEMIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL. Presiunile mai sczute de 15-20 mmHg mobilizeaz n ultim instan reacii neuroreflexe centrale, de tip simpatico-adrenergic, ca urmare a ischemiei creerului, deosebit de sensibil la diminuarea sau lipsa oxigenului din snge. In acelai mod exccesul de ioni de hidrogen i bioxid de carbon, dublat de deficitul de oxigen, activeaz centrii vasomotori, favoriznd apariia undelor de ordin III (vasomotorii), pe curba presional sanguin i n final creterea PA. Intensitatea vasoconstriciei simpatice cauzat de ischemia cerebral este adesea att de important nct vasele periferice devin total sau aproape total nchise. n ciuda naturii sale extreme, rspunsul ischemic cerebral, nu devine foarte activ, pn ce presiunea arterial se prbuete mult sub normal, ncepnd cu 60 mmHg, atingnd gradul maxim de stimulare -reacie la presiune de 15-20 mmHg. El opereaz deci ca un sistem de control al presiunii aretriale de urgen, prevenind prin rapiditatea i intensitatea sa puternic, eventualele scderi ale presiunii arteriale, ce ar putea duce la diminuarea fluxului sanguin cerebral sub nivelul letal. Este socotit "ultimul turn de control i rezisten" al mecanismului de reglare al presiunii arteriale. Ischemia centrilor organo vegetativi din trunchiul cerebral indus de creterea presiunii lichidului cefalorahidian se nsoete de regul de hipertensiune arterial reflex (reflexul Cushing), dublat de unde vasomotorii (Traube-Hering) i respiratorii compensatoare. 6.3. MECANISME CU TIMP DE REACIE I ACIUNE DE ORDINUL MINUTELOR. 6.3.1. REACIILE VASCULARE LOCALE (STRESUL DE RELAXARE) I SCHIMBUL LICHIDIAN CAPILAR. Att cordul ct i musculatura neted vascular dispun de mecanisme de autoreglare i adaptare intrinsec local. Acestea constau n adaptarea irigaiei sanguine periferice la 135
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE necesitile nutritive locale cu ajutorul variaiilor de tonus arteriolar bazal. Creterea sau scderea tonusului vascular poate interveni ca un simplu factor de ajustare a diametrului la variaiile de presiune i flux sanguin n teritoriul respectiv. n acest caz fenomenul se produce prin mecanismul ntinderii sau constriciei musculaturii netede vasculare i adaptrii contintorului la coninut. Este cunoscut faptul c dup transfuzii masive presiunea sanguin crete brusc pentru ca n urmtoarele 10-30 minute s aib tendin la revenire, ca urmare a procesului de ntindere i relaxare (stress-relaxation) a fibrelor netede vasculare. n hemoragii severe, au loc fenomene inverse. Aceast modalitate de autoreglare a patului vascular este limitat la variaii de volum sanguin ce nu trec de 30% sau minus 15%. Mai eficient pare a fi autoreglarea metabolic local a tonusului arteriolo-capilar cu participarea fie a oxigenului, glucozei, aminoacizilor, acizilor grai sau altor nutrimente fie a cataboliilor acizi (bioxid de carbon, ionii de hidrogen, ionul bicarbonat, acidul lactic, adenozin, ATP etc). mpreun cu deficitul de oxigen, cataboliii acizi contribuie att la producerea hiperemiei funcionale de la nivelul organelor n stare de hiperactivitate ct i la ntreinerea fenomenului de vasomoie capilar. Aceasta const n nchiderea i deschiderea ciclic a sfincterului precapilar cu o frecven joas de 3-6 ori pe minut i se datoreaz reducerii urmat de creterea oxigenului necesar metabolismului celular. Acumulai n exces, cataboliii acizi pot sustrage prin vasodilataia arterelor mici i permeabilizarea exagerat a capilarelor, o parte important din volumul sanguin, predispunnd la hipotensiune i chiar colaps vascular. Aciunea vasodilatatoare periferic a bioxidului de carbon, ca principal catabolit acid, este dublat ns de reacii vasoconstrictoare i hipertensiune de origine reflex, produse prin stimularea medulasuprarenalei, zonelor reflexogene i centrilor vasomotori din formaia reticulat bulbar. mpotriva creterii exagerate a presiunii sanguine la subiectul hipervolemic se menioneaz mecanismul tampon al schimbului lichidian capilar. Fenomenul are la baz echilibrul dinamic realizat de interferena dintre presiunea hidrostatic i coloidosmotic din capilare descris de STARLING. Creterea presiunii hidrostatice peste valorile normale, nsoit de scderea presiunii coloidosmotice din cazul hidratrilor exagerate, determin trecerea i rmnerea unei pri din lichidul perfuzat n spaiile interstiiale, evitndu-se astfel ncrcarea patului vascular i suprasolicitarea cordului. 6.3.2. MECANISMUL SUBSTANELOR MEDIATOARE. SUBSTANELE MEDIATOARE prevzute cu aciuni vasoconstrictoare sunt NORADRENALINA i ADRENALINA sau catecolaminele. n timp ce noradrenalina provoac efecte predominant vasoconstrictoare de 1,5-1,7 ori mai puternice dect ale adrenalinei, aceasta din urm determin rspunsuri bifazice, vasoconstrictoare urmate de vasodilataie compensatoare. Vasoconstricia catecolaminic se exercit predominant asupra teritoriului arteriolo-capilar din ariile splanhnic (splin, ficat, rinichi, intestin), pulmonar i cutanat, bogate n receptori adrenergici. n general, sensul reaciilor vasculare ine de predominana unuia dintre cele dou tipuri de receptori adrenergici (vezi "CILE EFERENTE"). Paralel cu efectul vasocontrictor periferic, catecalaminele circulante, produc activarea formaiei reticulate i centrilor vasomotori implicai n apariia rspunsurilor reflexe de autoreglare nervoas, adaptare i control a circulaiei. n plus, prin aciunea metabolic indirect, catecalaminele, i ndeosebi adrenalina, intensific glicoliza, cu participarea AMP-ciclic rezultat din activarea adenilciclazei membranare, formatoare de acid lactic dilatator i permeabilizant 136
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE capilar. Acesta particip la producerea vasodilataiei compensatoare, mpreun cu ionii de potasiu i cu plasmakininele formate secundar activrii proteazelor tisulare (kalicreine), de ctre adrenalin. Contrar catecaleminelor, ACETILCOLINA ca mediator chimic al fibrelor parasimpatice terminale i simpatico-parasimpatice ganglionare, acioneaz mai complex: vasodilataie periferic i inhibarea activitii contractile a cordului, prin aciunea parasimpatic direct, dar de scurt durat, datorit inactivrii imediate de ctre colinesteraze. Aciunea excitoganglionar contribuie la apariia reaciilor adrenosimpatice eliberatoare de catecolamine, de la nivelul ganglionilor simpatici i medulosuprarenali. Prin aciunile indirecte, acetilcolina asigur antagonismul interstimulant dintre componenta vagal i cea simpatic a reglrii circulaiei. 6.3.3. VASOPRESINA... ...sau hormonul antidiuretic, dei exercit o aciune principal asupra resorbiei tubulare de ap, intervine n reglarea rapid a presiunii arteriale prin efectele sale vasoconstrictoare, participare dovedit experimental n cazurile de scdere marcat (60 mmHg) a tensiunii arteriale. 6.3.4. FACTORUL NATRIURETIC ATRIAL... ...peptid format din 28 aminoacizi i secretat de cardiomiocitele atriale, prin mecanismul distensiei atriale reprezint pe plan fiziologic bucla hormonal cardiac a reaciei adaptative de tip feedback n vederea ndeprtrii pericolului de umplere forat i suprasolicitare a motopompei cardiace. Prin efectele sale natriuretice i diuretice realizate pe ci multiple, el crete eliminarea de ap i sruri reducnd volumul sanguin, ntoarcerea venoas i debitul cardiac. n plus, reduce sensibilitatea arborelui vascular la aciunea substanelor vasoconstrictoare i exercit o evident aciune direct vasodilatatoare, dublat de scderea rezistenei periferice cu efect hipotensiv. 6.3.5. PARTICIPAREA FACTORILOR AUTACOIZI. 6.3.5.1. VASCULAR FUNCIA ENDOTELIULUI VASCULAR N REACTIVITATEA
Dup BASSENGE (1988), ENDOTELIUL VASCULAR ar ndeplini rol de veritabil senzor de flux, prevzut cu capacitatea de a transforma semnalele mecanice n evenimente biochimice, generatoare de reacii vasculare adaptative locale. Perfuzia pulsatil a arterelor reprezint dup autorul citat, un important stimul endotelial de eliberare local de FACTOR ENDOTELIAL DE RELAXARE (EDRF) i PROSTACICLINE ca factori autacoizi endoteliali, ce confer proprieti relaxante i antiagregante suprafeei luminale a endoteliului vascular.
137
Fig. Rolul endoteliului n reglarea hemodinamicii (dup Carmen Bunu-Timioara) n reglarea tonusului vascular, endoteliul particip (SUZUKI 1989) cu dou categorii de factori endoteliali: EDRF i prostaciclina 12 i constrictori - ENDOTELINUL i TROMBOXANUL A2. Endotelinul sau factorul constrictor derivat din endoteliu, este prevzut cu aciuni vasoconstrictoare, similare cau ale angiotensinei II i de 5 ori mai puternice dect ale neuropeptidului Y. De integritatea morfochimic a endoteliului vascular depind, evident, i efectele rtelaxante nu numai ale acetilcolinei ci i ale altor substane vasoactive: serotonina, substana P, histamina, bradikinina, ATP, trombina, VIP, colecistochinina, peptidul derivat din gena calcitoninei, inoforul de calciu A23187, etc. 6.3.5.2 HISTAMINA... ...este un puternic agent dilatator al arteriolelor dublat de o marcat aciune de cretere a permeabilitii capilare. Acumulat n exces, aceasta poate duce la dereglarea presiunii sanguine, predispunnd la hipotensiune i stare de oc. n condiii fiziologice, intervenia ei se limiteaz la autoreglarea circulaiei locale i const n dilatarea ritmic a sfincterului arteriolar precapilar. 6.3.5.3. SEROTONINA... ...provoac vasoconstricie n teritoriul splanhnic i vasodilataie cutanat, mai marcat la nivel cefalic. Afecteaz homeostazia circulatorie n tumorile carcinoide ale tubului digestiv, hipersecretoare de serotonin. 6.3.5.4. BRADIKININA... ...s-a dovedit a fi cea mai activ dintre plasmakinine, fiind prevzut cu puternice proprieti vasodilatatoare. Ca i histamina, plasmakininele par s dein un rol mai mult fiziopatologic, participarea lor fiind limitat n condiii normale, la reglarea i adaptarea circulaiei locale. 6.3.5.5. MECANISMUL VASOCONSTRICTOR AL RENINEI - ANGIOTENSIN Angiotensina II este un octopeptid prevzut cu aciuni vasoconstrictoare de 40-60 ori mai puternice dect ale noradrenalinei. Ea rezult din aciunea enzimei proteolitice - renina, asupra angiotensinogenului hepatic i apoi a enzimei de conversie a angiotensinei I neactiv, rezultat, n angiotensin II, activ. 138
Fig. 3 - Secvena formrii angiotensinei II (modificat dup RAMSAY D.J. 1986) Ischemia renal, produs de scderea presiunii arteriale determin renin eliberarea, duce la formarea crescut de angiotensin II, ale crei aciuni vasoconstrictoare i aldosteroneliberatoare cresc rezistena periferic i volumul sanguin. 6.4. MECANISME DE REGLARE A PRESIUNII ARTERIALE DE LUNG REACIE I DURAT (ORE, ZILE) Acest mecanism poate fi concretizat n CONTROLUL LICHIDIAN LA NIVEL RENAL i constituie de fapt, reglarea umoral a presiunii arteriale, asigurnd trecerea de la reglarea neuro-umoral rapid la reglajul hormonal de lung durat, urmare a ineficienei primului. 6.4.1. SISTEMUL RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERON. Rolul principal i revine SISTEMULUI RENIN-ANGIOTENSINALDOSTERON. Renina, enzim proteolitic secretat de celulele mioepiteliale ale aparatului juxtaglomerular din rinichi, dar i de o serie de surse extraglomerulare, aa cum sunt glandele submaxilare i sistemul nervos (HULIC i colb. 1978) declannd formarea angiotensinei (vezi mai sus), contribuie la reglarea presiunii arteriale, secreia ei fiind influenat de presiunea sngelui n arteriola glomerular, n mod invers proporional. Aparatul juxtaglomerular avnd astfel i rol de baroreceptor i chiar chemoreceptor, monitoriznd presiunea arterial la nivel renal, dispunnd i de posibilitatea de a corecta variaiile acesteia prin mecanism feedback. Secreia reninei mai este influenat i de tonusul nervilor simpatici, de volumul sanguin, de concentraia de Na, hormonul antidiuretic i de catecolamine (Turcu i colab. 1978), iar activitatea ei este influenat de o serie ntreag de activatori i inhibitori. Secvenial, imediat dup variaiile presiunii arteriale intr n aciune mecanismul nervos, apoi, prin creterea tonusului simpatic i catecolaminelor, ce acioneaz asupra receptorilor betaadrenergici din aparatul juxtaglomerular, pe lng aciunile directe asupra sistemului cardiovascular, sistemul nervos crete i secreia de renin, care duce la aproximativ 1-2 minute de la variaiile presiunii arteriale, la apariia angiotensinei II, cu efectele vasoconstrictoare menionate, iar angiotensina II duce, dup 1-2 ore, la creterea secreiei de ALDOSTERON. Aldosteronul mineralocorticoid stimuleaz reabsorbia tubular de sodiu i eliminarea de potasiu. n acelai timp, secreia de aldosteron se poate autoregla i printr-un 139
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE mecanism de feedback negativ prin nivelul sanguin de electrolii. Influennd reabsorbia de Na, aldosteronul poate influena, n acelai sens, volumul sanguin i indirect presiunea arterial. i rinichiul poate participa la reglarea presiunii arteriale, a crei cretere influeneaz n mod direct i proporional excreia de ap i sodiu.
Fig. Sistemul renin-angiotensin-aldosteron, de reglare a presiunii arteriale (adaptare dup Silbernagl i Despopoulos, 2003). Controlul volemiei se mai face i printr-un procedeu care din punct de vedere cibernetic, datorit modului cum se face urmrirea elementului reglat, este socotit imperfect. Exist la nivelul hipotalamusului, sistemului port i rinichiului, receptori capabili s sesizeze variaiile presiunii osmotice ale sngelui - osmoreceptorii (BACIU, 1970). Creterea presiunii osmotice n aceste teritorii, va duce la creterea secreiei de HORMON ANTIDIURETIC, ce determin la rndu-i, scderea eliminrii de ap prin rinichi, adic la creterea volemiei i la revenirea la normal a presiunii osmotice. Scderea presiunii osmotice, de obicei datorit reducerii natremiei va determina creterea secreiei de aldosteron, care crescnd reabsorbia sodiului reaeaz presiunea osmotic sanguin. Prin urmare, mecansimul acesta de reglare al volemiei urmrete variaiile acesteia prin intermediului presiunii osmotice, concordana existent ntre cei doi parametri nefiind perfect. De aceea poate apare uneori hiperaldosteronismul secundar. Prostaglandinele PGF2 determin pe lng vasodilataie i creterea eliminrii de ap, iar endotelinul acioneaz la nivel renal n sens natriuretic, urmare a inhibiiei transportului activ de Na n tubii proximali i distali. 140
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Rolul sistemului Kallikrein-kinine n reglarea funciei renale, rmne nc neclar, dar este evident influena kininelor n distribuia fluxului renal i n excreia apei i electroliilor. Ischemia renal stimuleaz sistemul kinino-formator al crui rezultat plasmokininele - este efectul vasodilatator renal. Sintetiznd, mecanismele de control ale presiunii arteriale, de lung durat se petrec la nivelul filtraiei glomerulare i reabsorbiei tubulare i se desfoar pe cale neural, enodcrin, paracrin i autocrin prin influena angiotensinei, prostaglandinelor (metabolii arachidonici), sistemului renal (kallikrein-kinine), factorului natriuretic atrial, vasopresinei i endotelinului cu interaciunile dintre ele. 6.5. MECANISMUL DE FEED-BEFORE n ansamblu, centrii de reglare ai presiunii arteriale realizeaz o reglare n circuit nchis prin urmrirea elementului reglat. Hipotalamusul i mai ales scoara cerebral chiar dac primesc i semnale de la elementul reglat, nu realizeaz o reglare numai prin urmrirea acestuia, cci la scoara cerebral sosesc i semnale din mediul nconjurtor, de aceea la nivelul respectiv se realizeaz cel puin o integrare a tuturor semnalelor, care vin de la elementele reglate ale organismului i mediul nconjurtor. Presiunea arterial face parte dintre elementele care trebuie modificate pentru a putea preveni tulburarea celorlalte elemente, cci de modul n care sunt perfuzate va depinde capacitatea lor de a putea face fa factorilor perturbani. De aceea presiunea arterial nu este reglat numai cu ajutorul mecanismelor de feed-back ci i cu ajutorul unui mecanism de feedbefore (RESTIAN, 1976). Acest lucru se poate efectua att prin intermediul centrilor de comand ai mecanismelor de feed-back, ct i prin aciunea direct asupra organelor de execuie care acioneaz asupra elementelor respective. Mecanismele de reglare ale presiunii arteriale n momentul n care vor primi i informaii din afara organismului, se transform din nite mecanisme de feed-back n mecansime de feed-before. Cile capabile s acioneze direct asupra organelor de execuie coboar din cortexul motor mpreun cu tractul corticospinal, direct n coarnele laterale ale mduvei spinrii, stimulnd neuronii postganglionari ai nervilor simpatici. Spre exemplu, se poate determina o cretere anticipativ a perfuziei sanguine n musculatura care va avea nevoie de mai multe substane energetice, naintea unui concurs atletic, prin mecanismul de tip feed-before. Acesta nu urmrete ordinea strict a unui anumit element, aa cum face mecanismul de tip feed-back, ci mai ales ordinea general a ntregului organism. Mecanismul de feed-before nu poate funciona ns, perfect, neasigurnd o ordine perfect a elementelor sale, fapt pentru care poate fi tulburat chair mai uor dect un mecanism de tip feed-back. S-a artat c hipertensiunea arterial esenial este de fapt rezultatul tulburrii mecanismelor de feed-back, care ar trebui s corecteze, dar mai ales al mecanismului de feedbefore, care ar trebui s previn variaiile prea mari ale presiunii arteriale (RESTIAN, 1976). Suprasolicitarea informaional este suficient pentru a tulbura mecanismul de feed-before, limitat n prelucrarea informaiilor. 6.6. EFICIENA MECANISMELOR DE REGLARE ARTERIALE N CONCEPIA CIBERNETIC A LUI GUYTON A PRESIUNII
ntr-o lucrare, GUYTON i colb. realizeaz un model cibernetic al reglrii PA. Dintre toi fatorii care intervin n aceast reglare, cel cu ponderea cea mai mare, pe considerente 141
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE matematice, pare a fi cel realizat de relaia aport hidroelectrolitic - eliminare renal. Se tie c modificarea aportului hidroelectrolitic tinde la modificarea spaiului extracelular i c meninerea acestuia n limitele fiziologice este realizat prin ajustarea corespunztoare a eliminrilor renale. Din punct de vedere matematic, sistemul de feed-back realizat are un grad de amplificare infinit; exprimat n termeni fiziologici, acest sistem este capabil s reajusteze PA la valorile iniiale, adic normale. El regleaz excreia renal de ap i electrolii n aa fel nct s fie egalat aportul, de fapt pn cnd rata de modificare a spaiului extracelular devine egal cu zero ( E / t 0 ). n calculul gradului de amplificare a unui sistem de feed-back se raporteaz valoarea anomaliei iniiale la valoarea anomaliei finale. n cazul acesta anomalia final este egal cu zero, ntruct aportul este echilibrat de eliminare, spaiul extracelular revenind la normal. Orice valoare iniial ar avea anomalia, raportul ei la zero va rezulta n infinit. Prin comparaie, gradul de control de amplificare maxim al celorlalte sisteme de control al PA a fost gsit ntre 10 i 15. De aici reiese c, pentru controlul pe termen lung al PA, relaia aport hidroelectrolitic - eliminare renal are importana cea mai mare, ponderea ei ajungnd practic la 100%. 6.7. ROLUL REACTIVITII VASCULARE Respectnd principiile definirii noiunii fundamentale care este reactivitatea (reactualizat ca variabil fiziologic), reactivitatea vascular traduce devierea, n sensul creterii - descreterii - tonusului vascular bazal expus factorilor stresani. Intereseaz n mod deosebit noiunea de hiperactivitate vascular. Hines i Brown, autorii cunoscutului "test la rece", au pornit de la ipoteza unei reactiviti vasculare intrinseci crescute a hipertensivilor la stimuli nervoi sau umorali presori, cu mai multe decenii n urm. Observaii ulterioare au confirmat faptul c reactivitatea fibrei musculare netede este crescut n hipertensiunea arterial esenial. Actualmente, conceptul de hiperreactivitate vascular este considerat ca o anomalie intrinsec a celulei muscualre netede a vasului, cu implicaii n procesul energetic al contraciei i relaxrii musculaturii netede din pereii vaselor. Anomalia afecteaz ntregul sistem arterial, dar predomin la nivelul vaselor de rezisten - arteriolele. Creterea reactivitii vasculare poate fi neleas fie ca un rspuns anormal vasoconstrictor la stimuli normali (neurogeni, umorali, miogeni), fie ca un rspuns normal la factori anormali de mediu. Recent, la hipertensivi i la copiii nehipertensivi ai acestora s-a constatat o cretere a reactivitii vasculare, ca rspuns la stimularea cu noradrenalin, sau angiotensin II. Pn acum nu s-au stabilit metode de apreciere cantitativ a activitii vasculare la un stimul standard. Experimental, pe preparate vasculare izolate, s-a cercetat rspunsul presor al muchiului neted vascular la diferite substane presoare, stabilindu-se i o scal a rspunsului vasopresor: angiotensin II > serotonin > vasopresin > noradrenalin > adrenalin. La om, s-au confirmat n mare parte, datele obinute n hipertensiunea experimental. S-a demonstrat creterea reactivitii vasculare la bolnavii cu HTAE i chiar la copiii nehipertensivi ai acestora, modificare ce lipsete n hipertensiunile secundare. Administrarea de diuretice scade reactivitatea vascular a hipertensivilor, n timp ce administrarea de sare, chiar n cantiti mici, sau de aldosteron, produce efecte inverse.
142
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE O serie de argumente sugereaz c hiperreactivitatea vascular precede sau acompaniaz dezvoltarea hipertensiunii, iar n alterarile structurale care se produc mai trziu la nivelul pereilor vascualri, reprezint probabil modificri adaptative la regimul presional crescut din sistemul arterial. Hiperreactivitatea vascular iniial este independent de nivelul presiunii arteriale, dup cum reiese din constatarea c, ncercarea de a proteja vasul prin reducerea presiunii nu scade reactivitatea vascular la animalele de experien. Mecanismele care stau la baza hiperreactivitii vasculare sunt de ordin molecular i in de: funcia membranei celulare, interaciunea dintre calciul liber intracitoplasmatic i sistemul de contracie-relaxare al musculaturii netede, distribuia intracelular a nucleotidelor ciclice, interaciunea dintre agonitii i receptorii vasculari, integritatea morfofuncional a endoteliului vascular. Toate mecanismele celulare implicate n creterea reactivitii celulelor musculare netede din pereii vasculari sunt intercorelate i acioneaz n asociere, avndca rezultat final creterea acesteia. n esen, conform datelor actuale, se poate afirma c n patogenia hipertensiunii intervine creterea reactivitii vasculare, condiionat de alterarea concentraiilor electrolitice din celulele musculare netede ale pereilor vasculari i ndeosebi ale Na, K, Ca. Modificrile de transport transmembranic ale ionilor menionai se pare c preced dezvoltarea HTAE i c ar avea o condiionare genetic. Alterrile structurale vasculare apar ulterior i sunt adaptative amplificnd reactivitatea vascular, participnd la meninerea sau/i progresiunea rezistenei vasculare periferice crescute, care devine astfel principalul mecanism patogenetic al HTAE.
143
1. VARIAII ALE PRESIUNII ARTERIALE. 1.1. VARIAIILE FIZIOLOGICE ALE PRESIUNII ARTERIALE. 1.1.1. VARIAIA PRESIUNII ARTERIALE CU EFORTUL FIZIC. Complexitatea relaiei PA cu efortul fizic va fi prezentat ntr-un capitol aparte. Respectnd ns, logica acestei lucrri, voi meniona aici cteva idei. Exerciiul fizic reprezint factorul care influeneaz cel mai constant i cel mai mult valoarea PA. Modificrile acesteia depind, mai nti, de masa muscular antrenat n efort i apoi de tipul exerciiului fizic efectuat. n cursul unui efort fizic, PAS ar putea crete la valori de 180-200 mmHg, iar PAD la 100-120 mmHg. De reinut c n cursul unui efort considerat ca uor sau moderat PAD ar putea rmne constant sau chiar s scad. Imediat dup efort, PAS scade la valori normale sau sub aceste valori, revenind la normal in 1-4 minute. Aceast scdere tranzitorie a PA este pus n seama relaxrii brute a muchilor abdominali cu reinerea temporar a unui volum important de snge n "rezervoarele venoase", ceea ce induce o scdere a debitului cardiac prin reducerea ntoarcerii venoase. Normalizarea valorilor PA are loc rapid, urmare a fenomenului consecutiv al vasoconstriciei. 1.1.2 VARIAIA PRESIUNII ARTERIALE CU VRSTA. 1. Creterea valorilor presionale odat cu vrsta nu este un fenomen valabil pentru toi indivizii, observndu-se faptul c, unele persoane care la 50 ani aveau valori presionale crescute, se nscriau nc de la 25 ani la limita superioar a distribuiei valorilor normale ale presiunii arteriale. Pornind de la aceast observaie, astzi se consider c indivizi care la vrste tinere au valori presionale la limita superioar a normalului, comport un risc semnificativ mai mare de a face ulterior boala hipertensiv, fa de restul populaiei de aceeai vrst, dar care are valori presionale spre limita inferioar a normalului. Frecvena hipertensiunii arteriale (n particular esenial) crete cu vrsta, grupa cea mai afectat fiind cuprins ntre 50 i 60 de ani, iar manifestrile clinice apar de regul dup 40 ani. De asemenea, hipertensiunea arterial este mai frecvent la brbaii sub vrsta de 50 ani dect la femeile din aceeai grup de vrst. Dup vrsta de 50 ani, raportul se inverseaz, fenomen determinat, probabil, de modificrile endocrine specifice femeii n perioada preclimacteric i climacteric i care ar putea explica i coincidena existent ntre debutul hipertensiunii eseniale i instalarea menopauzei. 1.1.2.1 PRESIUNEA ARTERIAL LA VRSTNICI. Seminarul de la Kiev din 1963 distinge urmtoarele etape gerontologice: - 45-59 ani - perioada de tranziie - 60-75 ani - preioada omului vrstnic - 75-89 ani - perioada omului btrn - peste 90 ani - longevitatea
144
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Fibrele elastice i de colagen reprezint textura de baz a sistemului arterial. n procesul involutiv de vrst, elementul esenial este reprezentat de alterarea esutului elastic, ceea ce explic localizarea cu predilecie a modificrilor mbtrnirii pe arterele mari. Cu naintarea n vrst nu se mai modific procentul de elastin n peretele arterial, dar calitile fizice ale acesteia sunt profund influenate i de faptul c procesului degenerativ de vrst i se asociaz creterea coninutului n calciu, rezultnd o impregnare calcic difuz a peretelui arterial (pn la 7% n cel de-al 8-lea deceniu). Faptul este semnificativ pentru formarea de plci calcare subintimale n ateroscleroz. esutul muscular pare a fi atins n mod egal de procesul de degenerescen, fibrele colagene devin numeroase cu vrsta, nlocuind att fibrele musculare ct i pe cele elastice degenerate. Sub raport funcional au fost descrise urmtoarele modificri legate de vrst: 1. o scdere moderat n velocitatea scurtrii unitilor contractile, probabil datorit activitii ATP-azei; 2. scderea duratei contraciei i prelungirea duratei relaxrii produs probabil de scderea calciului n reticulul sarcoplasmatic sau de scderea velocitii eliberrii calciului din reticul; 3. relaxarea prelungit face ca presiunea diastolic-ventricular s fie mare pentru o perioad mai lung i ca urmare poate fi compromis fluxul sanguin subendocardic n prezena cardiopatiei ischemice; 4. hipertrofie ventricular stng datorit creterii lucrului inimii, secundar pierderii elasticitii vaselor mari; 5. creterea moderat a volumului telediastolic; 6. creterea intervalului ntre deschiderea valvei aortice i nchiderea valvei mintrale; 7. scderea vitezei umplerii rapide ventriculare datorit ncetinirii relaxrii; 8. scderea cu vrsta a rspunsului inotrop la catecolamine. Remanierea involutiv a sistemului vascular, principala caracteristic fiind diminuarea elasticitii, are expresie pe plan clinic i n modificarea principalelor constante fizice i hemodinamice. Capacitatea sistemului vascular de distribuie se mrete, rezervorul elastic al aortei se modific, rezistena periferic crete. Indicatorii hemodinamici: tensiunea arterial, presiunea pulsului (diferenial), compliana i impedana arterial, relaia tensiune arterial sistolic - presiune arterial diastolic - travaliul cardiac, exprim noul echilibru cardiodinamic. Munca inimii (minut-volumul x frecvena cardiac x tensiunea arterial sistolic) este funcie de compliana aortic i impedana la ejecia ventricular stng. Interrelaia i valoarea parametrilor hemodinamicii de vrst, explic unele date de fiziologie, printre care: tendina de cretere, dup vrsta de 30-40 ani, a curbei presiunii arteriale sistolice. Pierderea elasticitii vaselor mari ar trebui s se nsoeasc de o scdere compensatorie a presiunii diastolice, ceea ce n majoritatea cazurilor nu se ntmpl. Aceasta presupune c i ali factori, n afara modificrii complianei arteriale, intervin n hipertensiunea geriatric presiunea pulsului (difereniat), crete indiferent de valoarea presiunii arteriale medii, n funcie de creterea minut-volumului, sau a rezistenei periferice travaliul cardiac rmne crescut la vrstnic, n pofida reducerii presiunii diastolice sau a unei ejecii normale 145
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Cu naintarea n vrst, vasele superficiale (humerale, temporale) i viscerale se alungesc, traiectul devine sinuos i consistena pereilor crete n general se accept c: la vrsta a treia, valorile normale ale presiunii arteriale sunt de 160 mmHg pentru PA sistolic i de 90 mmHg pentru cea diastolic. Aceste cifre au o valoare statistic i fiecare vrstnic i are propriile valori ale presiunii arteriale. La marea majoritate a vrstnicilor, valorile cresc, n procent mai mare la femei dect la brbai. La o categorie de btrni, n proporie redus, presiunea sanguin nu se modific cu vrsta. Presiunea arterial sistolic crete pn n jurul vrstei de 70 ani; presiunea diastolic are tendina de uoar cretere pn n jurul vrstei de 60 ani, dup care cifra rmne constant, sau poate prezenta uoar scdere. La msurtorile directe s-au constatat valori mai sczute comparativ cu msurtorile indirecte; pseudohipertensiunea arterial, se refer n special la valoarea indirect, uor supraevaluat a presiunii diastolice. n plan fiziopatologic, senescena arterial se caracterizeaz n primul rnd prin pierderea elasticitii, iar hemodinamic prin alterarea principalilor parametri ai circulaiei: rezistena activ i pasiv, compliana i impedana. Dispariia fazei elastice a peretelui vascular antreneaz modificri severe ale regimului circulator. Elementele compensatorii intr n joc i se opun tendinei de intermiten a circulaiei sanguine. Pn n cel de-al 6-lea deceniu diminuarea elasticitii este total compensat prin lrgirea vaselor i creterea masei sanguine, acelai mecanism asigurnd i meninerea tensiunii i nivelului presiunii diastolice. Sistemele de reglare-blocaj de la nivelul endarterelor, venelor i anastomozelor prezint o degenerescen progresiv din deceniul al cincilea. Sistemul vascular de distribuie, cu o structur predominant elastic, prezint o cretere marcat a capacitii. Rezervorul energiei elastice al aortei i vaselor mari, se transform treptat ntr-un tub mai mult sau mai puin rigid, prin care fora elastic se transmite nestingherit n periferie. Din acest punct de vedere, creterea rezistenei periferice cu vrsta este salutar pentru patul capilar. Modificrile morfo-funcionale ale aparatului circulator determin i explic o cretere a presiunii arteriale ncepnd cu decada a aptea. Vrsta este unul din factorii cu care se pot corela valorile crescute ale presiunii arteriale. Din punctul de vedere al presiunii arteriale, normalul este o valoare dinamic, n discuia cruia trebuie s se ia n consideraie variaii individuale, interindividuale, intergrup. Cercetri efectuate pe grupe mari de persoane sntoase par s confirme faptul c presiunea arterial crete cu vrsta. n cadrul Institului de Geriatrie Bucureti s-a artat c presiunea sistolic crete pn n decada a opta, valorile medii fiind de 156 mmHg la brbai i de 168 mmHg la femei, dup care se remarc o uoar scdere. O limit ntre presiunea arterial normal i cea patologic la vrstnic i la btrn, mai mult dect n orice alt domeniu, este greu de stabilit. Rezistena periferic crescut face s creasc presiunea minim, iar lipsa de elasticitate a pereilor arteriali de calibru mare i mediu determin valori crescute ale presiunii maxime. Presiunea medie diastolic tinde s creasc pn la vrsta de 65 ani, ulterior valoarea se menine constant sau chiar are tendin la scdere (COLANDREA i colab. - pe un studiu pe 3245 pensionari) Sunt observaii dup care, la unele categorii de populaii, presiunea arterial nu crete cu vrsta. Valorile normale unanim admise de la care trebuie s pornim n aprecierea deviaiilor presiunii arteriale la vrstnici i btrni, sunt de 160 mmHg pentru tensiunea sistolic i 90 mmHg pentru cea diastolic. Dup Anderson i Cowan limita superioar a tensiunii diastolice, pentru toate vrstele i cele dou sexe, este de 103 mmHg; presiunea medie sistolic la brbai 146
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE ntre 60-69 ani ar fi de 151 mmHg i de 173 mmHg ntre 85-89 ani. La femeile de aceeai vrst, 158 mmHg la prima categorie i 184 mmHg la cea de-a doua. Un aspect patogenic de mare importan la btrni este cel al relaiei hipertensiunii arteriale / arterioscleroz. Dei boli independente, ele pot coexista, condiionndu-se n grade variabile, ceea ce influeneaz manifestrile clinice i particularitile hemodinamice. Hipertensiunea arterial i are cauza i rsunetul dominant n sectorul arteriolar, n timp ce arterioscleroza intereseaz trunchiurile arteriale de calibru mare i mediu. De fapt, prin consecinele sale hemodinamice, hipertensiunea arterial este practic constant nsoit de arterioscleroz, iar patologia cardiac a btrnului este n majoritatea cazurilor (dup Whitte 8085%), consecina nsumrii efectelor hipertensiunii arteriale i arteriosclerozei. Prevalena hipertensiunii arteriale crete la vrstnici: 30% din populaia ntre 65-74 ani are valori mai ridicate ale tensiunii arteriale (Schwartz P., Wolfe K.). n cadrul tipurilor de hipertensiune arterial la vrstnici, sunt autori care disting HTA sistolic, esenial i secundar. n hipertensiunea geriatric predomin formele de HTA sistolic, HTA sistolo/diastolic i HTA endocrin. Hipertensiunea arterial sistolic: diminuarea elasticitii aortei, creterea rezistenei periferice prin hialinizarea arteriolelor precapilare, determin modificri hemodinamice relativ specifice pentru HTA a vrstnicului. Alterrile degenerative de la nivelul crosei aortice i a sinusului carotidian reduc sensibilitatea baroreceptorilor i perturb adaptibilitatea la variaiile de poziie ale presiunii arteriale. Renina plasmatic are tendina de scdere cu vrsta (mai accentuat n cazul creterii presiunii arteriale), ca urmare a involuiei glomerulare i a resorbiei crescute de sodiu; n acelai timp se remarc o cretere a tonusului funcional simpatic. Vrstnicii au niveluri crescute ale noradrenalinei i rspunsuri adrenergice mai prompte. Activitatea adrenergic crescut cu vrsta, retenia de sodiu, modificarea baroreceptorilor, tendina la bradicardie a btrnilor i diminuarea complianei vasculare, determin creterea presiunii arteriale la vrstnici i difereniaz HTA sistolic de HTA esenial care se dezvolt ntre 40 i 50 ani. Supraadugarea procesului aterosclerotic asociaz HTA sistolic cu o inciden crescut a accidentelor vasculare cerebrale i coronariene. Clinic, HTA sistolic se caracterizeaz prin presiune sistolic crescut i diastolic normal. Labilitatea tensional reprezint una din particularitile importante ale HTA la vrstnici; fluctuaiile survin n funcie de starea amoional, activitatea fizic, ortostatism. Uneori pot aprea ascensiuni mari ale presiunii arteriale sistolice. Diagnosticul de HTA sistolic se va face numai dup msurtori multiple ale presiunii arteriale. n patologia HTA sistolo-diastolice a vrstnicului se incrimineaz un mecanism asemntor HTA eseniale a adultului: o sensibilizare crescut a centrilor vasomotori medulari i atero/arterioscleroz. Un titru sczut al concentraiei de renin se coreleaz cu un risc sczut al accidentelor cerebrale i cardiace. HTA sistolo-diastolic poate s mbrace o form uoar (PAS > 170 mmHg - PAD 95-105), medie (PAS >170 - PAD 105-115) i sever (PAS>170, PAD>115). Etiologie: HTA esenial, atero/arterioscleroza,cauze renale (glomerulonefrite, pielonefrite, hipertrofie de prostat, calculi renovezicali, cistite, tumori, obstrucii ale arterelor renale).
147
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Hipertensiunea arterial secundar. Dup 60 ani, HTA cu evoluie rapid sever, sugereaz o boal renal sau renovascular. n formele paroxistice, nsoite de transpiraie, paloare, palpitaii se va suspecta un feocromocitom. 1.1.2.2 CLIMACTERIUL (MENOPAUZA) I PRESIUNEA ARTERIAL. Climacteriul (menopauza) reprezint o perioad de tranziie ntre etapa de activitate genital i cea de linite genital a femeii, o perioad ntre maturitatea genital i diminuarea funciilor normale ale ovarelor, o perioad de adaptare neurohormonal metabolic de "tranziie" ctre perioada vrstnic. Durata perioadei climacterice este n jur de 15 ani, se ntinde nre 45 i 60 ani. Dou constatri de natur statistic au impus studiul comportamentului presiunii arteriale n climacteriu i ncercrile de lmurire a cauzelor modificrilor presionale n aceast perioad: a) pn n jurul vrstei de 50-55 ani hipertensiunea arterial predomin la sexul masculin, iar b) dup aceast vrst procentele tind s se echilibreze, chiar s ncline spre sexul feminin. Pe de alt parte, HTA este cu mult mai frecvent la femeile ce au avut menopauza mai devreme. ntr-o prim instan s-a sugerat ideea unei protecii dat de estrogeni nainte de menopauz. n schimb studiile experimentale concluzioneaz c estrogenii administrai ca medicamente sunt cunoscui ca factori de risc n creterea presiunii sanguine, iar contraceptivele orale cu coninut estrogenic produc ocazional creterea presiunii arteriale i aceasta revine la normal dup oprirea tratamentului contracepiei, persistena fiind de alt natur. Relaia ntre hipertensiunea arterial i administrarea contraceptivelor orale, apare la femeile care, n prealabil, au fost normotensive. Creterea presiunii arteriale apare dup folosirea timp de cel puin ase luni a acestor preparate estrogenice. Este mai ales sistolic i moderat, dispare la ntreruperea administrrii drogului i apare odat cu reluarea administrrii lui. n plus, contraceptivele orale pot agrava o hipertensiune arterial de alt natur, preexistent. Att hormonii estrogeni ct i progesteronul sintetic produc retenia de sodiu cu creterea volumului plasmatic. Estrogenii cresc biosinteza, la nivelul ficatului, a substratului proteic pe care acioneaz renina. n prezena unor cantiti mari de substrat, renina genereaz mai mult angiotensin, chiar atunci cnd ea se secret n cantiti mai mici. n plus, viteza cu care este generat angiotensina crete. Mrirea concentraiei de angiotensin stimuleaz secreia de aldosteron, hormon care produce retenia de sodiu i, odat cu acesta, de ap. n acelai timp, cantiti mai mari de angiotensin II provoac vasoconstricie arterial cu creterea rezistenei periferice. S-a constatat c 5% din femeile care folosesc contraceptivele orale i dezvolt o hipertensiune arterial n cursul administrrii acestora, au o mare sensibilitate la mecanismul renin-angiotensin-aldosteron. Hipertensiunea de climacteriu este din punct de vedere clinic solitar are maxima extrem de labil, nu este evolutiv i crete la emoii. Examenul fundului de ochi, explorrile renale, electrocardiograma, sunt la limite normale. Este reversibil i cedeaz la tratamentul cu sedative. Trebuie menionat c tulburrile endocrino-metabolice de menopauz afecteaz att glanda tiroid ct i corticosuprarenala cu implicaii asupra valorilor tensiunii arteriale. n plus, HTA de menopauz se poate suprapune pe o HTA preexistent, iar GUY LARACHE i HIRSCH atribuie o cert valoare obezitii i tulburrilor psihice n realizarea HTA n 148
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE climacteriu. Diferii autori afirm cifre variabile (Perrin 13-20%, Maronov 50%) privind procentul femeilor care fac HTA dintre cele care intr n climacteriu. Este o hipertensiune sistolic moderat ondulatorie (valorile difer de la o zi la alta, cresc la emoii i la data presupus a ciclului menstrual) este o HTA izolat, mai puin pe plan obiectiv. n menopauza artificial frecvena HTA este de 25-27% iar 19% din HTA ale femeilor ar avea o dependen funcional i cronologic cu menopauza. Prbuirea estrogenilor nu constituie prin ea nsi o cauz exclusiv a HTA. Scderea estrogenilor duce ns, printre altele, i la scderea aciunilor lor de tampon pe sistemul neuro-endocrin cu o reactivitate crescut a sistemului nervos avndconsecin o adaptare deficitar a individului la mediu. Prognosticul HTA de menopauz este favorabil. Rar se complic cu hemiplegii tranzitorii, HTA malign. Nu pare specific acestei vrste, dar apare frecevnt n aceast perioad deoarece factorii de risc sunt mai frecveni: stressul psihic, diabetul zaharat, obezitatea, vrsta, modificrile metabolice, endocrine, etc.). Muli autori nici nu consider menopauza ca factor de risc n HTA, dei clinica, dozrile paraclinice hormonale i experienele pe animale sugereaz c integritatea funcional a gonadelor feminine ar putea avea un rol protector fa de apariia HTA. Definirea HTA la femeile n climacteriu este cu att mai dificil, cu ct nsi definirea presiunii arteriale normal, la aceste vrste este dificil. O parte din autori se opresc la cifrele manometrice, iar alii afirm c presiunea arterial normal constituie nivelul presional la care un individ este perfect adaptat hemodinamic i metabolic. Harlon constat c presiunea arterial sistolic cu vrsta, este condiionat de nivelul su iniial. Att clinic ct i etiopatogenic se impune deosebirea ntre dou grupuri mari de hipertensiune arterial, dup cum creterea presiunii arteriale intereseaz numai presiunea sistolic ct mai ales presiunea diastolic. Cum controlul presiunii arteriale se face printr-un complex sistem de reglare, din care face parte: sistemul nervos central, sistemul nervos vegetativ, glandele endocrine, factorii umorali elaborai de rinichi sau alte structuri, iar toate acestea cunosc modificri n menopauz (evideniate sau nu prin testele clinice i paraclinice existente) se afirm c ar fi implicate n apariia HTA. Hipertensiunea arterial sistolic predomin n menopauz i se datoreaz cauzelor ce cresc debitul cardiac i/sau scad elasticitatea vaselor mari. Are ns, o semnificaie clinic redus, deoarece nu produce modificri importante la nivelul aparatului circulator sau n alte organe. HTA sistolic izolat este raportat n jurul vrstei de 55 ani, n procent de 6-10% i procentul crete dup 65 ani, att modificrile psihice adaptative n menopauz ct i modificrile endocrino-metabolice determin ca frecvena ei s creasc. Hipertensiunea diastolic prezint ca factor patogenic comun, creterea rezistenei vasculare periferice totale i se submparte n: hipertensiunea arterial esenial i secundar, cauzat de boli ce pot fi depistate prin examenul clinic i paraclinic (boli renale, endocrine, sistem nervos, boli cardio-vasculare, medicaie cu efect hipertensiv). Debutul clinic al hipertensiunii la femei coincide adesea cu menopauza. S mai precizm c alturi de multele manifestri clinice ale perioadei climacterice, crete moderat presiunea arterial, bolile cardio-vasculare cresc numeric iar adapatabilitatea la efort a inimii scade, debitul sistolic scade (dup Schmit cu 1% pe an de vrst).
149
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Fenomene de modificri ale debitului coronarian i pusee hipertensive, puse n eviden n timpul perioadelor de activitate intelectual intens i ostilitate, sunt mai marcate la femei n menopauz. Tradiional, coronaropatul este un brbat, coronaropatia pare mai sever la femeie n menopauz dect la brbat i 1/2 din decesele de origine cardiac care survin anual n SUA,. consemneaz femei, Cderea estrogenilor n momentul menopauzei este responsabil de o instabilitate vasomotorie care ar putea favoriza hipertensiunea i vasoconstricia coronarian. Reactivitatea presional este net mai marcat la femeia n menopauz, dect la femeia activ sau la brbat. Ostilitatea, corelat cu reactivitatea presional, este mai strns legat cu apariia episoadelor de disfuncii cardiace, n cursul vieii cotidiene, la femeie, fa de brbat. 1.1.3. VARIAIA PRESIUNII ARTERIALE CU SEXUL Sexul nu reprezint un factor determinant al presiunii arteriale i dobndete valoare numai n corelaie cu ali factori de risc i n contextul bolilor cardiovasculare, n cazul nostru, a hipertensiunii arteriale. Astfel, n copilrie, creterea semnificativ a valorilor PA, odat cu vrsta, aspect valabil n particular, pentru PAS la ambele sexe; creterea este mai accentuat n adolescen i pentru sexul masculin ceea ce explic diferenele fiziologice de PA ntre sexe, la adultul tnr. Creterea anual medie a PAS, de la natere i pn la 20 ani este de aproximativ de 2mmHg pentru sexul masculin i de aproximativ 1mmHg pentru sexul feminin; ntre 10 i 14 ani, sporul mediu anual este mai pronunat. i cifrele medii ale PAD cresc n paralel cu vrsta, dar mai puin pronunat i - se afirm - fr mari diferene ntre sexe (valori medii anuale de aproximativ 0,5 - 1 mmHg). O uoar diferen ntre valorile PA ale celor 2 sexe, n favoarea sexului masculin, se constat pe tot parcursul vieii. n contextul hipertensiunii arteriale se remarc ns, incidena i severitatea mai mic a HTA la femei pn la menopauz, pentru ca apoi s fie mai frecvent, fa de brbai, mai ales n rile industrializate. De Backer afirm, n contextul general al bolilor cardiovasculare, c, de fapt, dup 50 ani nu crete procentul la femei, ci diminu la brbai. Diferena de dinaintea vrstei de 50 ani este legat de unii autori, de particularitile hormonale feminine (nivelul mai ridicat al estrogenilor), iar alii de relativa hipovolemie secundar pierderilor menstruale lunare. 1.1.4. VARIAIA PRESIUNII ARTERIALE CU RASA Relaia PA cu rasa a rezultat n urma studiilor epidemiologice care au artat o inciden i o prevalen crescute a hipertensiunii i a formelor severe ale acestei boli la populaia de culoare din America de Nord. Datorit unor cercetri mai vechi care au semnalat incidene foarte mici ale hipertensiunii la populaia de culoare din Kenya i Africa de Est, a existat tendina ca i constatrile din America de Nord s fie puse n legtur cu stresul i condiiile civilizaiei industriale de acolo. Ulterior ns, s-a semnalat incidena crescut a hipertensiunii, chiar mai crescut dect n SUA, la populaiile de culoare din Africa de Vest, Congo, Liberia, Nigeria, la populaiile Bantu, Insulele Bahamas. ntruct populaia de culoare din Amrica Central i de Nord este descendent din aceste popoare, fenomenul capt i o evident semnificaie genetic. n acelai timp s-a 150
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE constatat i o sensibilitate la sare prezent la un procentaj mai mare la populaia neagr fa de cea alb, de pe continentul american. i acest fenomen ar putea explica cele afirmate mai sus. Iat, dup WEIR i o schem a datelor fiziologice n funcie de: ras, greutate i vrst: Pacieni negri DC RPT Volum plasmatic, activitate reninic, sensibilitate la sare Flux sanguin renal Pacieni obezi DC RPT Pacieni tineri DC RPT normal Volum plasmatic normal Pacieni vrstnici DC RPT Volum plasmatic
Volum plasmatic
Activit ate reninic, sensibilitate la sare Presarcin Activitatea SNS
Sistemul RAA / activ. adrenergic
HVS
Sistemul RAA, activit. adrenergic, sensibilitatea la sare HVS Flux sanguin renal
Legend: DC RPT HVS SNS RAA = debitul cardiac = rezistena periferic total = hipertrofia ventricular stng = sistemul nervos simpatic = renin-angiotensin-aldosteron = cretere = scdere
1.1.5. VARIAIA PRESIUNII ARTERIALE CU GREUTATEA CORPORAL Fr a depi cadrul strict al greutii corporale (voi reveni la "OBEZITATEA" - ca factor de risc hipertensiv) precizez c legtura presiunii arteriale cu aceasta este de acum indiscutabil. n acest sens amintesc cteva constatri: PA este riguros legat de masa adipoas, pentru "fiecare kilogram n plus", PA crete cu aproximativ 1 mmHg studii comparative la subieci normoponderali fa de supraponderali au artat c acetia din urm au PA cu 7,5 mmHg (n medie) mai mare dect normoponderalii studii longitudinale au dovedit o corelaie semnificativ a creterii presionale paralel cu greutatea corporal, cretere mai mare la cei cu cu un grad mai crescut de obezitate greutatea medie a hipertensivilor depete cu aproximativ 15% pe cea a normotensivilor aproape jumtate din hipertensivi au o greutate corporal excesiv 151
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE reducerea ponderal antreneaz o diminuare semnificativ a cifrelor presionale, uneori peste valorile obinute prin tratament medicamentos 1.1.6 VARIAIA PRESIUNII ARTERIALE CU POZIIA CORPULUI. Modificarea direciei de aplicare a vectorului gravitaional sau a valorii lui afecteaz repartiia masei de snge circulant, schimburile electrolitice, activitatea motorie, metabolismul intermediar i energetic, structura tisular, n funcie de intensitatea solicitrii. Diferitele solicitri gravitaionale se repercuteaz n primul rnd asupra circulaiei sngelui. Masa sanguin se deplaseaz n direcia vectorului gravitaional nct n diferite regiuni ale organismului se acumuleaz n primul rnd snge venos, datorit extensibilitii venelor, fiind astfel afectat presiunea sanguin. Efectul este mai intens n acceleraia gravitaional longitudinal pozitiv. Scderea presiunii din zonele reflexogene mari, a coninutului sanguin de oxigen, precum i excesul de bioxid de carbon i de ioni de hidrogen activeaz numeroase mecanisme reflexe care restabilesc echilibrul hemodinamic i aportul tisular de oxigen, cruia practic i sunt subordonate toate mecanismele tensioreglatorii. Modificarea poziiei corporale schimb direcia de aplicare a vectorului gravitaional, aspect care se repercuteaz n primul rnd asupra volumului de snge circulant din vene. Efectul cel mai important este realizat prin schimbarea poziiei CLINOSTATICE n ORTOSTATISM i invers, datorit distanelor mari dintre vasele extremitilor inferioare i cord i a deplasrii diafragmului i organelor abdominale. Reaciile cardiovasculare i volumice menin ns homeostazia presional. Efectul gravitaiei asupra circulaiei influeneaz att valorile PAS ct i ale PAD, prin poziia corpului. Astfel, trecerea din clinostatism n ortostatism determin scderea PAS i creterea PAD. Revenirea din ortostatism la clinostatism readuce valorile presionale n cadrul limitelor anterioare schimbrii poziiei. n primele 10 secunde dup ridicarea din ortostatism se produce o scdere a PAS cu 5-20 mmHg, corectat prompt (30 secunde) prin intermediul baroreflexelor declanate de stimularea baroreceptorilor sinocarotidieni i aortici. Uneori, PAS este supracompensat, sistola fiind mai mare n ortostatism dect n clinostatism. Pentru definirea unei stri de hipotensiune, parametrul determinant este diferena ntre presiunea n ortostatism i cea n clinostatism. n lumina acestei definiii, hipotensiunea corecional i cea legat de antrenamentul fizic, nu sunt dect variante ale normotensiunii. De asemenea, manifestrile asociate tulburrilor de reglare a circulaiei se declar, n mod normal, n ortostatism, niciodat n decubit i sunt cele mai marcate cnd pacientul culcat se ridic. Toate probele funcionale circulatorii opereaz conform aceluiai principiu, cel puin n prima etap. Subiectul examinat este supus influenei unui ortostatism "acut" (sau unei probe corespondente). Variaiile parametrilor circulatorii n timpul probei (PAD, PAS, PD, puls) sunt cu uurin controlai i servesc la aprecierea potenialului reglator al persoanei testate: proba Schellong i Luderitz simpl i cu EKG, ortostatismul prelungit, etc. n principiu, nu se admit diferene mai mari de 20 mmHg, fa de valorile iniiale ale presiunilor.
152
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE 1.1.7. VARIAIA PRESIUNII ARTERIALE N EMOII. Tririle emoionale pozitive sau negative influeneaz constant valorile PA, mai ales PAS. Aceste modificri apar, n cursul unei emoii puternice, ca urmare a creterii activitii cardiace i modificrii tonusului vascular, prin intermediul mecanismului de reglare nervoas i umoral. Descrcrile acestor reacii, n practic, se obinuiete , pentru stabilirea mai aproape de exactitate a valorilor PA s se determine de mai multe ori, succesiv (5-6), timp de mai multe minute, PA. n acelai timp se poate elimina, n nenumrate cazuri, un factor esenial pe care-l creeaz nsui consultul medical, de cretere a valorilor PA, "sindromul halatului alb" cum este denumit de ctre autorii francezi. Considernd c astfel de manifestri se ncadreaz n fenomenul reactivitii cardiovasculare n stress, voi reveni la abordarea acestui subcapitol. 1.1.8. VARIAIA PRESIUNII ARTERIALE N TIMPUL DIGESTIEI. Chiar dac modificrile PA ce intervin n timpul digestiei nu sunt att de relevante, influenele asupra valorilor presionale sunt semnificative. Astfel, PAS poate crete cu 5-10 mmHg pe parcursul a 1-2 ore dup un prnz chiar obinuit, ceea ce are semnificaie pentru un hipertensiv, n timp ce PAD este puin modificat, putnd chiar s scad uor, datorit vasodilataiei de la nivelul organelor digestive, n plin activitate, n digestie. Mai mult chiar, dup mesele copioase, vasodilataia poate fi prezent i la nivelul structurilor pielii. 1.1.9. VARIAIILE CIRCADIENE ALE PRESIUNII ARTERIALE. La nceputul secolului XX Zadek i Colombo au raportat c presiunea arterial oscileaz n cursul unei zile, prezentnd valori maxime dup-amiaz. ntre timp numeroase date au confirmat conceptul circadian al ritmului PA, iar mai recent s-au pus n eviden ritmuri circadiene pentru PAS i PAD. O serie de lucrri au demonstrat c att normo- ct i hipertensivii au un ritm distinct circadian al PA, cu valori maxime n timpul zilei i minime noaptea, n timpul somnului. Mai mult, hipertensivii prezint cel puin ase vrfuri ale PAM n repaus la pat, majoritatea ntre orele 6-10, cu un vrf al PA n zorii zilei (ca i normotensivii) i cu al doilea vrf ntre orele 1330 1530 (care lipsete la normotensivi). Dei media i amplitudinea PAM n timpul unei zile apare mai ridicat la hipertensivi dect la normotensivi, acrofazele nu difer semnificativ. Valorile PAM circadiene sunt diferite la simpaticotonici (130 mmHg) fa de vagotonici (112 mmHg) iar pentru echilibrai 117 mmHg, susinnd i prin aceste observaii rolul important al sistemului nervos simpatic n reglarea PA, mai ales la schimbrile de postur, depleie de volum intravscular i stress. n paralel s-a demonstrat existena unui ritm circadian bine definit al norepinefrinei plasmatice, att la normo- ct i la hipertensivi. Corelate cu norepinefrinemia, valorile PA sugereaz c aceasta se regelaz, n parte (n timpul zilei) i de ctre valorile plasmatice ale norepinefrinei la hipertensivi. n somn, scderea valorilor PA este mai marcat n primele ore, dup care se produce o cretere treptat pn n momentul trezirii (fapt care capt semnificaie la hipertensivii aflai sub tratament). Somnul adihnitor, linitit, produce o scdere a PAS de 15-30 mmHg. n schimb, somnul agitat produce creterea att a PAS ct i a PAD, pn la valori de 200 mmHg pentru PAS i 105 mmHg pentru PAD. n cursul dimineii PA se menine ridicat.
153
2. RESPIRAIA I PRESIUNEA ARTERIAL 2.1. INFLUENA RESPIRAIEI ASUPRA CIRCULAIEI SANGUINE Considerate ca dou pri ale unui singur sistem funcional menit s asigure esuturile cu oxigen, circulaia sanguin i respiraia se influeneaz reciproc. n aceeai idee, modificri patologice ale unuia din cele dou sisteme, induc modificri asupra celuilalt. Influena exercitat de ctre respiraie asupra activitii aparatului cardio-vascular este de ordin: mecanic, reflex i neurohormonal. 2.1.1 INFLUENE MECANICE. Efectul presiunii intratoracice asupra circulaiei venoase: n inspiraie, urmare a dilatrii cutiei toracice, presiunea aerului din plmni scade. n expiraie, prin micorarea cutiei toracice, fenomenul este invers. Presiunea intratoracic subatmosferic din inspiraie determin dilatarea venelor din torace i atriului drept, avnddrept consecin creterea afluxului de snge spre inim (returul venos), sngele fiind aspirat din abdomen n torace (ventriculul i arterele nu sunt influenate datorit pereilor mai groi). n expiraie, presiunea intratoracic crescnd, venele i reduc diametrul, iar afluxul de snge spre atriul drept scade. n al doilea rnd, intervine MUCHIUL DIAFRAGMATIC, care n inspiraie, coboar spre abdomen, determinnd o cretere a presiunii intraabdominale, comprimarea organelor i venelor din abdomen, mpingnd sngele spre torace i deci spre cord. n expiraie, acest efect se anuleaz. n cazul practicrii respiraiei forate, efectele hemodinamice ale respiraiei asupra circulaiei sunt mai pronunate. Efectul respiraiei se rsfrnge i asupra debitului cardiac, PA i rezistenei periferice, n mod variabil, n funcie de amplitudinea, frecvena i tipul respiraiei: respiraia de tip abdominal tinde s scad, iar respiraia de tip costal tinde s creasc DC. De asemenea, respiraia cu micri ample i cu o frecven mai mic poate s scad DC, prin mpiedicarea ntoarcerii venoase. Cnd frecvena este mai mare, DC crete. Presiunea arterial pulmonar i sistemic scade n timpul inspirului i crete n expir: creterea capacitii vaselor pulmonare n inspir reduce fluxul de snge spre atriul stng, ceea ce duce la scderea DC i a PA n aort. Expiraia, reducnd capacitatea vaselor pulmonare, mpinge sngele din circulaia pulmonar spre inima stng, crescnd DC i PA sistemic, dac acest efect nu se anuleaz prin intervenia altor mecanisme. 2.1.2. INFLUENE REFLEXE. Tonusul vasomotor reprezint un element important n asigurarea circulaiei sanguine i meninerea nivelului presiunii arteriale. n general, domin efectul vasoconstrictor, deoarece centrul nervos vasoconstrictor se conecteaz cu mai multe formaiuni nervoase dect centrul vasodilatator i deci poate primi influene stimulatoare mai multe. n HTA se ajunge de la o predominan net a vasoconstriciei, efect care joac un rol important n creterea PA.
154
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE La aceeai centri reglatori cardiovasculari ajung i stimuli din zona pulmonar. Aa se explic i influena reflex a respiraiei asupra inimii i vaselor. n inspir, obinuit, se produce o accelerare a frecvenei cardiace, iar n expir, o rrire a acesteia cu diminuarea PA, efecte posibile datorate nu numai reflexelor de origine pulmonar dar i unui mecanism central, prin iradierea stimulilor de la centrul respirator, la centrul cardioinhibitor i vasomotor. 2.1.3. INFLUENE UMORALE. Att asupra centrilor vasomotori ct i direct asupra vaselor acioneaz o serie de substane biologic active, inclusiv hormoni circulani i locali. Plmnul face parte din organele cu un bogat echipament enzimatic care stocheaz, activeaz i inactiveaz aceste substane: noradrenalina este captat de plmni, angiotensina I activat iar prostoglandina E inactivat etc. Cnd mecanismele enzimatice pulmonare sunt depite, aceste subsatnae pot trece n circulaia sistemic nemodificate, schimbnd reaciile vasomotorii ale organismului. Bioxidul de carbon acioneaz asupra centrului vasomotor ct i asupra miocardului i musculaturii vasculare. Excesul de bioxid de carbon determin vasodilataie n circulaia terminal (capilar i venoas). Deficitul de bioxid de carbon n snge induce o cretere a tonusului vascular n sistemul venos i capilar. Asupra cordului, scderea bioxidului de carbon se asociaz unei umpleri incomplete a cavitilor cu snge n diastol, prin scderea presiunii venoase, urmat de diminuarea DC i PA. n ce privete oxigenul, n general, influenele sale se manifest n mod invers fa de cele ale bioxidului de carbon.
155
2.2 TULBURRI VENTILATORII N HIPERTENSIUNEA ARTERIAL. Se datoresc fie creterii tonusului vascular i rigiditii arborelui vasculo-conjuctiv al plmnilor, fie PA crescute n "mica circulaie" sau/i ca urmare a unor spasme ce apar la nivelul vaselor ce irig centrul nervos din bulb. Modificrile respiratorii cum ar fi: scderea capacitii vitale (n repaos i efort), a volumelor ventilatorii, a debitelor ventilatorii maximale, a rezervelor funcionale ventilatorii, creaz condiii de hipoxie n organism. Ca reacie compensatoare se produc: creteri ale frecvenei i amplitudinii ventilatorii, debitului ventilator, coeficientului de utilizare al oxigenului i echivalentului respirator. Pentru anularea hipoxiei crete durata inspirului. Dac hipoxia este de durat, ea provoac creerea rezistenei periferice prin stimularea centrului vasomotor constrictor. Modificrile ventilatorii compensatoare, pe de alt parte, reduc efectul hemodinamic al respiraiei asupra circulaiei sanguine periferice. Rezultatul lor nseamn creterea i mai accentuat a PA. Desigur, n patogeneza HTA, modificrile ventilatorii prezentate nu joac un rol determinant, dar ar putea s joace un rol favorizant n meninerea valorilor presionale crescute. Pe msur ce boala hipertensiv progreseaz se amplific i modificrile pulmonare i ventilatorii. Corectarea tulburrilor prin gimnastic respiratorie ar putea determina un efect terapeutic antihipertensiv. Hipercapneea i hipoxia datorate tulburrilor ventilatorii, duc la o scurtare a duratei apneei voluntare. Dac se repet proba apneei de mai multe ori, n condiii normale se constat c durata apneei crete (proba Izrael). Proba apneei repetate este un bun indicator al strii funcionale a aparatului cardiovascular i respirator, dac creterea duratei celei de-a 3-a apnei depete cu 20-30 secunde pe cea a primei apnei.
156
2.3 MECANISMUL DE ACIUNE AL EXERCIIILOR RESPIRATORII, CU EFECT CIRCULATOR Rezult din influena pe care o are respiraia asupra circulaiei sanguine implicnd factori: mecanici, refleci, umorali. 2.3.1 ACIUNEA MECANIC. Este cotat ca cea mai important i rezult din influena mecanicii ventilatorii asupra circulaiei sanguine. Un rol important i revine diafragmului, care n inspir se contract deplasndu-se n jos, spre abdomen, iar n expir se relaxeaz, nspre torace, fiind un muchi att inspirator c i expirator. n inspir micoreaz cavitatea abdominal crescnd presiunea intraabdominal, viscerele golindu-se de snge, pe care-l propulseaz prin vena cav inferioar spre inima dreapt. n acelai timp toracele se dilat, micornd presiunea intratoracic, care la rndu-i ajut la aspirarea sngelui n inima dreapt, prin venele intratoracice dilatate. n expir, diafragmul se ridic micornd cutia toracic i calibrul venelor pulmonare. Crescnd presiunea intratoracic, plmnii se golesc de sngele care trece spre inima stng. n acelai timp, scznd presiunea intraabdominal, venele abdominale se reumplu cu sngele venit din membrele inferioare i din viscere, apoi ciclul influenei respiraiei asupra circulaiei se reia. n exercitarea acestui efect asupra circulaiei, diafragmul este ajutat de muchii inspiratori i expiratori adjutani. 2.3.2. ACIUNEA HEMODINAMIC. Completeaz aciunea mecanic. Sub influena presiunii intratoracice i consecutiv micorrii calibrului vaselor din torace, sngele este expulzat spre inima stng, care primete astfel o cantitate mai mare de snge dect n cazul respiraiei normale, ca urmare ventricolul stng se contract mai eficient mrindu-i minut-volumul. Evacuarea cantitii crescute de snge din ventriculul stng n expir are importante consecine hemodinamice: lrgirea calibrului vaselor mari (aort), mijlocii (artere de distribuie) i mici (arteriole) efectund un masaj al acestora, declannd reflexe hemodinamice. Fie sub influen direct mecanic sau reflex, tonusul arteriolelor scade, determinnd, prin scderea rezistenei periferice, o reducere a PAD. 2.3.3. ACIUNEA REFLEX. a). Reflexele vagale vasculare au ca punct de plecare baroreceptorii i chemoreceptorii din peretele arcului aortic, sinusul carotidian i din pereii altor vase. Stimulul declanator al acestor reflexe este expansiunea pulsatil a peretelui aortic i carotidian, condiii create de creterea debitului cardiac sistolic i minut-volumului din timpul exerciiilor respiratorii. Chemoreceptorii avndca stimul hipoxia produc reacii presoare, dar cum exerciiile respiratorii nu ofer condiii de hipoxie, ci dimpotriv, nct reducerea tonusului vasoconstrictor las cale liber creterii tonusului vasodilatator. Impulsurile se transmit prin fibre aferente la ganglionul nervului vag, de unde ajung la centrii vasomotori i cardiaci.
157
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE b). Reflexe respiratorii vagale: impulsurile aferente, pot veni att din parenchimul pulmonar ct i din muchii respiratori, crora centrii nervoi din trunchiul cerebral le trimit impulsuri aferente. Efectul exerciiilor respiratorii se nelege mai bine ,dac se ine seama c centrii respiratori (bulbari i pontini) sunt n vecintatea centrilor vasomotori cu care au conexiuni simpatice, nct, cnd centrii respiratori sunt inhibai, vor fi inhibai i cei vasomotori i n special centrul vasoconstrictor care este dominant. n cursul unei expiraii ndelungate, att centrul inspirator bulbar ct i cel pontin se afl n repaus, influennd centrul vasoconstrictor i obinndu-se un efect vasodilatator periferic i scderea PA. 2.3.4 INFLUNEE CHIMICE. Constau fie din aciunea direct a bioxidului de carbon, ionilor de hidrogen i altor substnae rezultate din metabolismul tisular i care modific echilibrul acido-bazic al organismului, fie indirect prin intermediul centrilor respiratori i vasomotori influenai de bioxidul de carbon circulant care, prin efect activator, produce vasoconstricie. Diminuarea bioxidului de carbon prin eliminarea mai accentuat n aerul atmosferic, n timpul expirului amplu i prelungit are efectul de a combate tulburrile ventilatoriirezultate prin stimularea exagerat a centrilor respiratori i implicit al celui vasomotor. Ct despre beneficiile exerciiilor respiratorii, practicate sistematic, ele realizeaz n decurs de 3-4 sptmni o reducere a PA i i asigur un nivel constant. Aceast reducere a PA este de diferite grade, fiind n funcie de nivelul iniial al acesteia. Se amelioreaz substanial funcia rinichiului, normaliznd sau ameliornd proba de concentraie i diluie. Crete fluxul sanguin renal i vasodilataia arteriolar.
158
3. TENSIOMETRIE 4.1 MSURAREA PRESIUNII ARTERIALE n 1732, reverendul S. Halex msura pentru prima dat presiunea arterial. Peste un secol (1828) medicul i politehnicianul Poiseuille pune la punct primul tensiometru cu mercur, iar Riva-Rocci n 1896 utiliza principiul contra-presiunii n utilizarea brasardei pneumatice. n 1905 Korotkoff iniia metoda ascultatorie i de abia n 1920 omenirea avea s dispun de msurarea curent a presiunii arteriale, n practica clinic, cu ajutorul tensiometrului cu mercur sau sfiguromanometrului aneroid. Urmeaz apoi o epoc n care metodele i mijloacele utilizate devin tot mai complexe i modernizate, de la nlocuirea stetoscopului cu un microfon, pn la programarea i analizele datorate micro-ordinatoarelor. 4.1.1. TEHNICA MSURRII CORECTE A PRESIUNII ARTERIALE LA ADULI. I. CONDIII LEGATE DE APARATUR: se prefer manometrul cu mercur; cel aneroid trebuie calibrat la fiecare 6 luni maneta pentru adulii normoponderali: 12,5 cm maneta pentru obezi: 14 cm II. CONDIII LEGATE DE SUBIECT: circumstane: se evit cafeaua (-1h), fumatul (-15'), medicaia adrenergic i zgomotul n ncpere poziia: eznd (ambulatoriu), culcat sau ortostatism III. TEHNICA MSURRII PROPRIU-ZISE: maneta se aplic astfel ca partea sa de cauciuc s acopere cel puin 2/3 din lungimea i circumferina braului; mbrcmintea s nu compreseze braul se va palpa artera brahial (2cm sub marginea inferioar manetei) nainte de aplicarea stetoscopului umflarea manetei se face rapid la 20-30 mmHg peste presiunea la care a disprut pulsul radial decomprimarea manetei cu viteza de 3 mmHg/sec presiunea sistolic = apariia zgomotelor arteriale presiunea diastolic = dispariia zgomotelor arteriale se vor face trei msurtori consecutive la un interval de 1 minut (att n clino ct i n ortostatism); se va reine ultima citire (nu media!). Dac variaia citirilor este peste 10 mmHg, se va face o nou msurtoare atenia la gaura ascultatorie, la bradicardici i la cei cu alte tulburri de ritm
159
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE 4.1.2. METODE I METODOLOGII DE DETERMINARE A PRESIUNII ARTERIALE. Tehnica expus mai sus aparine metodei indirecte de determinare a presiunii arteriale, utilizat curent n practica medical, are la baz principiul realizrii forei oponente cu valoare cunoscut, cu ajutorul unei manete pneumatice, for necesar colabrii vasului respectiv i scderii progresive a acesteia pn la apariia undelor pulsatile sistolo-diastolice. Valoarea presiunii cu care sngele circul n sistemul arterial se poate aprecia palpatoriu, ascultatoriu sau oscilometric. Metoda oscilometric imaginat de Pachon are la baz observaia fcut anterior de Marcy c pulsul arterial prezint oscilaii maxime la presiunea medie. Fa de metoda ascultatorie care permite determinarea PAS i PAD, metoda oscilometric ofer indicaii i asupra presiunii medii denumit i indice oscilometric. Oscilometrul conceput de Pachon, fiind prevzut att cu un manometru de msurare a presiunii realizate n manet ct i cu o capsul aneroid ce indic paralel amplitudinea oscilaiilor sistolo-diastolice, d posibilitatea determinrii PAS, PAD i presiunii medii, n funcie de amplitudinea acestor oscilaii. Ct timp presiunea de colabare din manet depete PAS a vasului subiacent, acul oscilometrului nu nregistreaz nici un fel de oscilaii. Primele oscilaii de mic amplitudine sunt urmate de creterea brusc a acestora, corespunznd PAS. Ele ating o amplitudine maxim de 85-100 mmHg, corespunztoare presiunii medii, sau indicelui oscilometric. Oscilaiile maxime continu cu unde sistolo-diastolice de amplitudine descrescnd a cror scdere brusc corespunde PAD. Att PAS ct i PAD pot fi uor determinate i prin METODE DIRECTEINTRAVASCULARE ce necesit introducerea unei canule sau cateter n arter, ven sau cord i conectarea acesteia la un sistem de msurare i nregistrare a presiunii sistolo-diastolice. Acest sistem poate fi clasicul manometru cu mercur prevzut cu flotor, n vederea nregistrrii sngernde a PA sau unul din cele trei principale tipuri de traductori electronici de nregistrare rapid a variaiilor presionale sistolo-diastolice. Avndla baz modificarea capacitanei , inductanei sau rezistenei unei membrane metalice fine, plasate n circuit, traductoarele respective convertesc presiunea coloanei de snge n semnal electric care se nregistreaz apoi pe hrtie fotosensibil sau cu cerneal. Unul din cele mai cunoscute traductoare utilizate la nregistrarea presiunilor vasculare sau intracavitare este elementul Statham. MSURAREA OCAZIONAL rmne, fr ndoial, unul din gesturile cele mai practice n clinic. Realizarea sa permite o apreciere global a hemodinamicii cardio-vasculare i constituie totdeauna elementul de referin n depistarea i supravegherea hipertensiunii arteriale. Cea mai utilizat metod este cea ascultatorie. Presiunea "ocazional" difer de PA dup somnul de noapte, sedare (ex. amital sodic) sau cteva zile de repaus n spital (presiunea arterial "bazal"). Este important s subliniem cteva cauze de eroare n msurarea PA: neadaptarea taliei brasardei la circumferina braului. n practic trebuie s dispunem de minimum patru brasarde de talie diferit (adult, obezi, copil, nou-nscut) artimia complet: msurarea este dificil, important repetarea, cci aritmia variaz de la un ciclu la altul. Plurimsurarea este de reinut. lacuna (gaura) ascultatorie: "acoper" zeci de mmHg. Palparea concomitent a pulsului radial n timpul gonflrii i o degonflare adecvat permit eliminarea sa 160
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE variabilitatea presional: PA este un parametru hemodinamic prezentnd o mare variabilitate, de unde i recomandarea OMS de a repeta msurrile n timpul aceleai consultaii i cu alte ocazii, nainte de a decide un eventual diagnostic de HTA pseudohipertensiunea: este ntlnit n cazul unei mediocalcoze cu scleroza peretelui arterial devenit incomprehensibil. n acest caz cifrele presionale supraestimeaz PA intra-arterial. Actualmente, singur, metoda invaziv permite redresarea diagnosticului. AUTOMSURAREA se refer la msurarea PA de ctre subiectul nsui, contient i voluntar. Astfel se distinge net de msurarea ocazional efectuat de corpul medical i de msurarea ambulatorie care nu presupune participarea pacientului la actul msurrii. Exist actualmente un numr important de aparate ce permit automsurare. Se cuvine, legat de acestea s subliniem dou fapte importante: majoritatea acestor aparate nu ofer posibilitatea adaptrii brasardei la circumferina braului; nu toate aceste aparate sunt omologate i ca urmare nu pot fi verificate Aceast metod s-a dovedit fiabil i reproductibil, cu condiia respectrii unor reguli: msurarea n poziie eznd, repetarea msurtorilor n aceeai edin, procedarea la 3 edine pe zi, repetarea msurtorilor timp de cincisprezece zile (n medie) consecutiv activitii profesionale. Metoda prezint un triplu interes: 1. diagnostic, aducnd un cert ajutor medicului n evaluarea cifrelor presionale 2. un interes prognostic cci ea constituie o mai bun reflectare, dect metoda ocazional 3. un interes terapeutic i farmacologic, pentru evaluarea efectului antihipertensor al unor droguri. Bineneles, ea rmne proscris pacienilor cu un caracter obsesional i este important s se explice pacientului c ntrebuinarea sa nu trebuie s se substituie madicului sau s se ajung la o automedicaie ale crei consecine ar putea fi regretabile. MSURAREA AMBULATORIE presupune msurarea repetat a PA la un pacient nespitalizat i meninndu-se ntr-o activitate cotidian normal. n general, perioada nregistrrii este 24 ore. Interesul acestei metode rezid n evaluarea unui nivel presional, n condiiile vieii normale. Aparatele utilizate actualmente folosesc metoda microfonic i/sau oscilometric i pot fi conectate la un micro-ordinator permind programarea lor i analiza nregistrrilor. Aceast metod prezint cvadruplu interes: psihologic, diagnostic, prognostic, terapeutic i farmacologic. n concluzie, msurarea PA constituie unul din gesturile pe care medicul le repet la fiecare consultaie. Diferitele metode i tehnici de msurare a PA trebuie s fie considerate ca i complementare ntre ele. Rezultatul furnizat de fiecare dintre ele este de natur diferit i posed propriile carcateristici. 4.1.3. MONITORIZAREA PRESIUNII ARTERIALE. Presupune nregistrarea continu, grafic sau osciloscopic, n condiiile care necesit monitorizarea pacienilor, adic o supraveghere continu, ntre ali parametri circulatori, i a PA: operaii pe cord, stri de infarct miocardic, de oc, etc. 161
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Posibilitile nregistrrii continue sunt ale metodelor sngernde i nesngernde, n condiiile unor aparate de nregistrare ce trebuie s aib un timp de reacie suficient pentru a nscrie fidel variaiile presionale. Se utilizeaz: sisteme mecanice (nregistrarea tensiooscilografic), optice, electrice, dublate de un sistem de amplificare electronic. 4.2. UNITI DE EXPRIMARE A PRESIUNII ARTERIALE. Clasic, valorile sau mrimea presiunii arteriale se exprim n mmHg, primele aparate de msur a PA, fiind de altfel, bazate pe principiul manometrului cu mercur; acest mod de exprimare s-a ncetenit att de mult n rndul populaiilor, dar i n rndul corpului medical, nct, cu mare greutate se implementeaz, de civa ani, unitile SIU, kiloPascali (kPa): 1 mmHg = 1 tarr = 0,1333 kPa sau 1 kPa = 7,5 mmHg. Cu toate c aparatele moderne sunt tot mai adesea gradate n kPa, aceste uniti de msur a PA se folosesc mai des n lucrrile tiinifice, dect n practica clinic. 3. Utiliznd metoda i aparatura prezentate, testul la efort izometric completeaz i, la nevoie nlocuiete eficient testul la efort dinamic. 4. Testul la efort izometric poate fi aplicat la orice vrst, riscurile sunt minime i este uor de executat. 5. Rezultatele noastre sunt comparabile cu cele publicate n literatura de specialitate. 5.4. CONSIDERAII ASUPRA TESTELOR DE EFORT N STUDIUL PROFILULUI PRESIUNII ARTERIALE. n testrile la efort, valorile presionale prezint un dublu interes: ca i criterii de terminare sau ntrerupere ale efortului (cu excepia celor care in de nsui scopul probei: atingerea unui nivel aproape maximal de efort, n vederea obinerii informaiilor dorite, in de securitatea bolnavului) i atunci se ine cont de: scderea PA< 20 mmHg, creterea PAS>250 mmHg i PAD>130 mmHg. ca i criteriu de apreciere a unui rspuns presional normo sau hipertensiv: - n efortul dinamic -PAS >210 mmHg la tineri -PAS>190 mmHg la cei de vrst mijlocie i naintat; - n efortul izometric: -PAS >170 mmHg i/sau -PAD >120 mmHg (J.Serra i colab). Din acest ultim punct de vedere, importana este determinat de utilizarea rspunsului presional de tip hipertensiv, ca element de predicie hipertensiv (Chaney citat de Roberts W.C. - Cardiology, Ec. Jarke, 1984), alturi de altele. Avndn vedere faptul c testele de provocare-testul presor la rece, tilt-test-ul, stresul psihic i calculul mental, care urmresc modificrile presionale sub aciunea unor stimuli i care au fost folosite iniial pentru a depista viitorii candidai la HTA persistent, dintr-un grup de persoane cu risc - nu s-au dovedit, n studii mai ample, utile acestui scop, rspunsul presional de tip hipertensiv la efort, fcnd parte dintre elementele cu predicie hipertensiv, devine cu att mai important. Trebuie admis, n acelai timp, c eficacitatea testelor de efort este limitat de o serie de factori. O bun parte dintre aceti factori accentueaz unele avantaje ale efortului izometric fa de efortul dinamic i ca atare interesul fa de utilizarea efortului izometric, mai cu seam de tip handgrip, n studiul profilului presional i rspunsului presional de tip hipertensiv, la efort:
162
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE determinarea cu acuratee a PA este dificil n efortul dinamic, dar nu creeaz probleme n timpul efecturii handgrip-ului (se msoar la braul opus celui care susine contracia). Msurarea indirect a PA, inexact deja prin ea nsi este, n plus, jenat de micarea bolnavului, maxim n cazul folosirii covorului rulant sau testului Master i de mai mic importan, dar nu neglijabil, n cazul bicicletei ergometrice; totui pentru necesiti clinice, datele furnizate de msurarea indirect a PAS pot fi folosite, dar n ce privete PAD, datele obinute sunt de multe ori inexacte i ele trebuie bine cntrite nainte de a le acorda o semnificaie patologic. In schimb n handgrip, determinarea PAD este facil i utilizabil n interpretarea rspunsului presional; probele de efort dinamic au aplicabilitatea limitat la unele categorii de subieci: vrstnici, cu afeciuni articulare acute sau cronice, handicapai etc, spre deosebire de handgrip mult mai puin limitat chiar i n contraindicaii; durata i repetabilitatea testelor (n timp) sunt incomparabil mai avantajoase n cazul handgrip-ului fa de testele ergometrice; implicnd mna (prin funcia de prehensiune de for), cu o mare reprezentare la nivelul scoarei cerebrale i foarte disponibil mai multor manevre, efortul izometric de tip handgrip ramne cel mai disponibil testelor de provocare a aparatului cardio-vascular, rspunsul fiind suficient de amplu. De altfel, efortul izometric este socotit ca un stres la care aparatul cardio-vascular nu se poate adapta n totalitate. Reacia presional este mult mai ampl, dect n cursul efortului izometric, la eforturi izometrice mici, nregistrndu-se creteri importante ale PAS. Efortul izometric efectuat la nivelul membrului superior-mn (handgrip) HANDGRIPUL s-a dovedit a determina o mai mare cretere a PA, Fc i rezistenei periferice totale, fa de cel efectuat la nivelul membrului inferior-picior, la acelai grad de intensitate; nu n ultimul rnd, handgrip-ul ofer posibilitatea folosirii concomitente i a altor metode de explorare: electrocardiografia, scintigrafia miocardic, echografia, angiocardiografia nuclear, dar i metodele mecanofonografice pot fi utilizate cu succes, comparativ cu testele ergometrice.
163
4.
FIZIOLOGIA APARATULUI RENAL
Rinichii au doua funcii majore : excreia produilor finali de metabolism (n cea mai mare parte) precum i controlul concentraiilor majoritii constituenilor organismului, respectiv meninerea echilibrului acido-bazic, a echilibrului hidro-electrolitic, dar i o funcie endocrin: secreia de renin, eritropoetina, etc. Cei doi rinichi conin mpreuna aproximativ 2 000 000 de nefroni, fiecare fiind apt de a produce urina. Nefronul este alctuit, n principal, din glomerul n care se realizeaz filtrarea plasmei sanguine i un tub lung n care lichidul filtrat este transformat n urin. Sngele intr n glomerul prin arteriola aferent i iese din aceasta prin arteriola eferent.Glomerulul este o reea de pn la 50 de ramuri capilare anastomozate ntre ele, acoperite de celule epiteliale i nvelite de capsula Bowman. Presiunea sngelui din glomeruli produce filtrarea plasmei n capsula lui Bowman i, de aici lichidul ajunge n tubul proximal care se gsete n cortexul renal mpreun cu glomerulii. Din tubul proximal lichidul ajunge n ansa Henle care coboar adnc n parenchimul renal, unele anse ajungnd pn la vrful medularei renale. Fiecare ans este alctuit dintr-o poriune ascendent i una descendent. Dup ce trece prin ansa lui Henle, lichidul ajunge n tubul distal care se gsete, ca i tubul proximal n corticala renal. Tot la nivelul corticalei mai muli tubi distali conflueaz formnd tubul colector cortical care se ntoarce i nou dinspre cortical spre medulara pe care o strbate descendent devenind tub colector medular sau tub colector. Mai multe tuburi colectoare conflueaz formnd tuburi din ce n ce mai mari care se vars n pelvisul renal prin vrful papilelor renale. In jurul ntregului sistem tubular al rinichiului exist o reea bogat de capilare numit reeaua capilar peritubular. Aceast reea primete snge din arteriolele eferente, snge care a trecut deja prin glomerul. Cea mai mare parte a reelei de capilare peritubulare se gsete n cortexul renal de-a lungul tubilor proximali, distali i a celor colectori corticali. Din poriunile profunde ale acestei reele peritubulare se desprind ramuri capilare lungi care formeaz anse numite vasa recta care intr n profunzimea medularei nsoind ansele Henle pn la papilele renale. La fel ca i ansele Henle se rentorc n cortex i se vars n venele corticale. 4.1 Mecanismul formrii urinii Funcia de baz a nefronului este de a epura plasma sanguin de substanele nefolositoare pe msur ce sngele trece prin rinichi. Substanele care trebuie eliminate sunt n majoritate produii finali de metabolism: ureea, creatinina, acidul uric i uraii. Excesul unor ioni cum este sodiul, clorul, hidrogenul este eliminat de ctre nefroni. Mecanismele principale prin care nefronul epureaz plasma de substanele nefolositoare sunt : -filtrarea plasmei la nivel glomerular ;
164
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE -pe msur ce lichidul filtrat trece prin tubi substanele nefolositoare nu se reabsorb n timp ce substanele utile, cea mai mare parte a apei, electrolii sunt reabsorbite n plasma capilarelor peritubulare (reabsorbia) ; -substanele sunt secretate din plasm direct prin celulele epiteliale tubulare n lichidul din tubi(secreia).
Figura nr. 1 Structura nefronului(dup Guyton) Cantiti mari de lichid, aproximativ 180 l se filtreaz n fiecare zi prin glomeruli; cu excepia a 1 pn la 1,5l care formeaz urina, restul este reabsorbit din tubi n spaiile interstiiale renale i de aici n capilarele peritubulare. Aceast cantitate este de aproximativ patru ori mai mare dect cantitatea total de lichid reabsorbit la captul venos al tuturor capilarelor din organism.
4. 2. Filtrarea glomerular i filtratul glomerular Lichidul care se filtreaz prin glomerul n capsula Bowman este numit filtrat glomerular, iar membrana capilarelor glomerulare se numete membrana glomerular. In general asemntoare cu alte membrane capilare din organism, aceast membran are cteva particulariti. Este compus din trei straturi importante : -stratul endotelial capilar -membrana bazal -stratul de celule epiteliale In ciuda acestor trei straturi permeabilitatea membranei glomerulare este de 100-500 ori mai mare dect a capilarelor obinuite. Permeabilitatea este explicat prin structura ei particular i anume. Celulele endoteliale ale capilarelor glomerulare sunt strbtute de mii de 165
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE pori numii fenestre. Apoi, membrana bazal este alctuit dintr-o esatur de fibre de colagen i proteoglicani ntre care exist spaii largi prin care lichidul se filtreaz uor. Stratul de celule epiteliale nu este continuu prezentnd nite prelungiri numite pedicele care acoper membrana bazal. In ciuda permeabilitii foarte mari, membrana glomerular are o foarte mare selectivitate n privina moleculelor care trec prin ea. Substane cu greutate molecular de 5200 se filtreaz la fel de uor ca i apa, dar din proteinele cu greutatea molecular de 69 000 filtreaz doar 0,5% din numrul de molecule. Din acest motiv membrana glomerular este aproape impermeabil pentru proteinele plasmatice, dar are o permeabilitate foarte mare pentru toate celelalte substane dizolvate n plasma normal. Selectivitatea glomerulare se explic prin : membranei
1. mrimea porilor membranari : porii sunt suficient de largi pentru a permite trecerea moleculelor cu diametrul de pn la 8 nm ; moleculele de albumin au un diametru de 6 nm i trec prin membrana glomerular n cantiti reduse; 2. membrana bazal a porilor glomerulari este cptuit cu un complex de glicoproteine avnd ncrctur electric negativ; din acest motiv, respingerea electrostatic a moleculelor de ctre pereii porilor mpiedic trecerea oricrei molecule proteice a crei mas molecular depete 69 000. Structura membranei filtrante glomerulare(dup Guyton)
Figura nr.2
Formarea urinii primare se realizeaz prin intervenia unor fore capabile s separe proteinele de ap i substanele solvate n plasm i anume : -presiunea hidrostatic intraglomerular a sngelui fiind principalul factor (60 mmHg) -presiunea coloid osmotic din capilarele glomerulare, dat de proteinele plasmatice (32mmHg) -presiunea intracapsular (18 mmHg) pefectiv =ph ( pco +pic) = 20 mmHg Filtratul glomerular este o plasm care nu conine proteine n cantiti semnificative. Cantitatea de filtrat glomerular care se formeaz n fiecare minut prin toi nefronii ambiilor rinichi se numete debitul filtrrii glomerulare, normal, fiind de aproximativ 125 166
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE ml/min. Altfel spus, cantitatea total de filtrat glomerular care se formeaz zilnic este de cca 180 litri sau mai mult dect de dou ori greutatea corporal. Peste 99% din filtrat este reabsorbit n mod normal n tubii uriniferi, restul trecnd n urin. Fracia de filtrare este procentul din fluxul plasmatic renal care devine filtrat glomerular. Dac fluxul plasmatic normal prin ambii rinichi este de 650 ml/min,iar debitul normal al filtrrii glomerulare este de 125 ml/min, fracia de filtrare este de aproximativ 1/5 sau 20%. Fluxul sanguin renal i debitul filtrrii glomerulare sunt reglate mpreun prin urmtoarele mecanisme: 1.Autoreglarea filtrrii glomerulare : debitul filtrrii glomerulare se menine constant chiar i n cazul unor variaii ale presiunii arteriale sistemice cuprinse ntre 75-160 mmHg. Fiecare nefron este prevzut cu dou mecanisme speciale de feedback de la tubul distal la arteriolele periglomerulare: -mecanismul de feedback vasodilatator al arteriolei aferente -mecanismul de feedback vasoconstrictor al arteriolei eferente Combinaia celor dou se numete feedback tubuloglomerular i are loc la nivelul aparatului juxtaglomerular. Poriunea iniial a tubului distal trece n unghiul dintre arteriola aferent i eferent; celulele epiteliale ale tubilor care vin n contact cu arteriolele sunt mult mai dense dect celelalte celule tubulare fiind numite macula densa. Aceste celule secret anumite substane n arteriole. Celulele musculare netede din arteriolele aferent i eferent sunt mai mari i , acolo unde vin n contact cu macula densa conin granule. Aceste celule sunt numite celule juxtaglomerulare, iar granulele conin n special renin inactiv. Macula densa mpreun celulele juxtaglomerulare formeaz complexul juxtaglomerular.
Figura nr.3 Structura aparatului juxtaglomerular (dup Guyton) 167
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Un debit redus al fluxului tubular produce reabsorbia exagerat a ionilor de sodiu i clor n poriunea ascendent a ansei Henle i astfel scade concentraia ionilor la nivelul maculei dense, iar aceasta iniiaz un semnal vasodilatator al arteriolei aferente. Ca urmare, fluxul sanguin prin glomerul va crete ceea ce va readuce debitul filtrrii glomerulare la nivelul optim. O concentraie redus a ionilor de sodiu i clor la nivelul maculei densa determin eliberarea de renin activ de ctre celulele glomerulare, iar aceasta determin sinteza de angiotensin. Angiotensina produce vasoconstricie, n special a arteriolei eferente. 2. efectele stimulrii SNV simpatic SNV simpatic inerveaz ambele arteriole i, parial tubii uriniferi. Stimularea simpatic uoar sau moderat are efecte reduse asupra fluxului sanguin renal, respectiv asupra filtrrii glomerulare. Stimularea simpatic puternic, brusc produce o vasoconstricie puternic a arteriolelor renale astfel c, debitul renal poate scdea la zero pentru cteva minute. 4.3. Funciile tubulare Pe msur ce filtratul glomerular trece prin sistemul tubular renal, epiteliul tubular reabsoarbe peste 99% din apa din filtrat, precum i cantiti mari de electrolii i alte substane. Acest lichid reabsorbit trece iniial n interstiii i de aici n capilarele peritubulare, astfel rentorcndu-se n snge. Aceast presiune mare de reabsorbie determin reabsorbia continu n capilarele peritubulare a unor mari cantiti de lichid care ajung n interstiiu din tubii uriniferi. Filtratul glomerular care intr n tubii uriniferi curge prin (1) tubul proximal, (2) ansa Henle, (3) tubul distal, (4) tubul colector cortical i apoi prin tubul colector pn n pelvisul renal. Pe tot acest parcurs, substanele sunt reabsorbite sau secretate selectiv de ctre epiteliul tubular, iar lichidul care rezult n urma acestor procedee intr n pelvisul renal sub form de urin.
Figura nr. 4 Absorbia apei i sodiului prin epiteliul tubular (dup Guyton) Reabsorbia are un rol mult mai important dect secreia n formarea urinii, dar secreia are o importan deosebit n stabilirea cantitilor de ioni de potasiu,de hidrogen i a altor cteva substane n urin. Exist dou mecanisme principale de transport activ, transportul activ primar i transportul activ secundar.
168
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Mecanismul principal de transport al ionilor de sodiu prin membran tubular, care se produce ntotdeauna dinspre lumenul tubular spre interstiiu,este ilustrat n figura nr.4. Pe suprafaa bazal i lateral a celulei epiteliale tubulare, membrana celular conine un sistem bogat de ATP-aze Na+/K+ care scindeaz adenozintrifosfatul (ATP) i folosete energia eliberat pentru a scoate ionii de sodiu din celul n interstiiu i n acelai timp, transport ionii de potasiu n celul. Feele laterobazale ale celulei epiteliale tubulare sunt att de permeabile pentru potasiu, nct teoretic tot potasiul difuzeaz imediat napoi din celul n interstiiu. Astfel,efectul neteste de a scoate att de mult sodiu din celul, nct concentraia lui intracelular scade foarte mult. De asemenea, deoarece din celul sunt scoase trei sarcini electrice pozitive prin ionii de sodiu i sunt repompate numai dou sarcini pozitive ca ioni de potasiu, interiorul celulei va avea un potential foarte negativ, de -70 mV. Astfel sunt doi factori care produc difuziunea ionilor de sodiu prin membrana luminal din lumenul tubular n interiorul celulei: (1) gradientul de concentraie a sodiului foarte mare de o parte i de alta a membranei, cu concentraie mare a sodiului n lumenul tubular i concentraie sczut intracelular ; (2) atracia ionilor pozitivi de sodiu din lumenul tubular n interiorul celulei de ctre potenialul intracelular de -70 mV. In transportul activ secundar nu este folosit energie direct din ATP sau din alt surs de legturi fosfat macroergice. Insi micarea ionilor de sodiu din lumenul tubular n interiorul celulelor activeaz cea mai mare parte a transportului secundar a altor substane. Acesta se realizeaz prin intermediul multor tipuri de proteine transportoare de sodiu localizate n marginea n perie a celulelor epiteliale. In fiecare situaie, proteina transportoare din marginea n perie se combin att cu substana ce urmeaz s fie transportat, ct i cu ionii de sodiu. Pe msur ce sodiul intr n celul pe seama gradientului sau electrochimic, acesta trage dup el glucoza sau aminoacidul. De obicei, fiecare tip de protein transportoare este specific pentru o anumit substan sau o clas de substane. Acest tip de transport activ secundar, prin care un ion de sodiu trage o substan atunci cnd trece prin membrana celular se numete co-transport. Glucoza, aminoacizii i ali civa compui organici sunt reabsorbii din tubul proximal prin co-transport cu sodiul. Ionii de clor sunt resorbii prin co-transport n special n poriunea ngroat a segmentului ascendent al ansei Henle. Alte substane care sunt reabsorbite prin co-transport la diferite niveluri ale sistemului tubular sunt ionii de calciu, magneziu, fosfat i hidrogen. Pe msur ce glucoza, aminoaicizii sau alte substane au trecut prin co-transport din lumenul tubular n celula epitelial acestea de obicei strbat membrana bazolateral a celulei prin difuziune facilitat cu ajutorul altei proteine transportoare. Prin transportul activ primar sau secundar al diferiilor solvii din tubi n celulele epiteliale, concentraia lor scade n lumenul tubular i crete n interstiiu. Aceasta creeaz o diferen de concentraie care va determina osmoza apei n acelai sens cu sensul n care au fost transportai solviii. In segmentele mai distale ale sistemului tubular, ncepnd de la ansa Henle, jonciunile strnse sunt mult mai ferme, ceea ce reduce din suprafaa liber a membranelor celulelor epiteliale. De aceea, n general, poriunile distale ale sistemului tubular sunt mult mai puin permeabile pentru ap dect tubul proximal. Cnd ionii de sodiu sunt transportai prin celulele epiteliului tubular, cte un ion negativ, cum ar fi clorul, este transportat mpreun cu cte un ion de sodiu pentru a menine neutralitatea electric. Acest transport se produce n special prin jonciunile strnse ale tubului
169
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE proximal, dar ntr-o msur mai mic i prin jonciunile strnse din poriunile distale ale sistemului tubular. Ureea este o alt substan care se reabsoarbe pasiv, dar ntr-o msur mai mic dect clorul. Una din funciile de baz ale rinichiului este nu de reabsorbie a ureei, ci de a elimina prin urin ct mai muli produi de catabolism. Din pcate, urea este o molecul mic, iar tubii sunt parial permeabili pentru uree. Din acest motiv, pe msur ce apa se reabsoarbe din tubi, aproximativ jumtate din ureea din filtratul glomerular se reabsoarbe pasiv prin difuziune mpreun cu apa, n timp ce cealalt jumtate trece n urin. Un alt produs de catabolism este creatinina. Molecula acesteia este mai mare dect a ureei, astfel nct teoretic nu se reabsoarbe deloc; astfel c, n principiu, toat creatinina din filtratul glomerular trece prin sistemul tubular i este excretat prin urin. Celulele tubului proximal sunt celule cu metabolism intens, avnd un numr mare de mitocondrii care asigur procesele extrem de intense de transport activ; ntr-adevr, cam 65% din filtratul glomerular este reabsorbit n mod normal nainte de a ajunge n ansa Henle. Epiteliul segmentului suire al ansei Henle este foarte subire. Celulele nu au margine n perie i au doar cteva mitocondrii, ceea ce indic o activitate metabolic redus. Poriunea descendent a segmentului subire a ansei Henle este foarte permeabil pentru ap i are o permeabilitate moderat pentru uree, sodiu i muli ali ioni. Astfel pare s fie adaptat n primul rnd pentru difuziunea substanelor prin pereii si. Segmentul ngroat al ansei Henle ncepe la jumtatea ascendent a ansei, unde epiteliul devine mult mai nalt. Acest segment urc pn n vecintatea aceluiai glomerul din care se desprinde tubul respectiv i trece prin unghiul dintre arteriola aferente i eferent, formnd mpreun cu aceste arteriole complexul juxtaglomerular. Dup acest punct tubul devine tub distal. Celulele epiteliale ale segmentului ngroat al ansei Henle sunt similare celor din tubii proximali.
Figura nr.5 Mecanismul renal de diluare a urinii (dup Guyton) Ele sunt adaptate n mod deosebit pentru transportul activ intens al sodiului i clorului din lumenul tubular in interstiiu. Pe de alt parte, segmentul gros este practic impermeabil pentru ap i uree. De aceea, dei mai mult de trei sferturi din ionii existeni n lichidul tubular sunt transportai afar, n interstiiu, aproape toat apa i ureea rmn n tubi. Astfel,lichidul tubular din poriunea ascendent a ansei este foarte diluat, cu excepia situaiei n
170
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE care concentraia ureei este ridicat. Acest segment gros joac un rol extrem de important n diferite situaii, n mecanismul renal de diluie sau concentraie a urinii.
Figura nr. 6 Mecanismul contracurent pentru concentrarea urinii(dup Guyton) Caracteristicile funcionale ale poriunii terminale a tubului distal i ale tubului colector sunt identice, avnd i celule epiteliale asemntoare. Cteva din caracteristicile importante ale acestor segmente tubulare sunt: 1. Epiteliul este impermeabil pentru uree, la fel ca i segmentul de diluie, astfel nct practic toat ureea trece n tubul colector pentru a fi excretat prin urin. 2. Aceste dou segmente reabsorb sodiul masiv, dar rata acestei reabsorbii este ntro foarte mare msur controlat de aldosteron. Concomitent cu transportul sodiului din lumenul tubular n interstiiu are loc transportul ionilor de potasiu spre lumenul tubular, acest transport fiind de asemenea controlat de aldosteron, dar i de ali factori, inclusiv de concentraia potasiului n lichidele organismului. Astfel ionii de potasiu sunt secretai activ n lumenul tubular i aceasta deoarece prin acest mecanism concentratia ionilor de potasiu din lichidele organismului este strict controlata. 3. Portiunea terminal a tubului distal i tubul colector cortical conin i nite celule epiteliale de un tip special numite celule intercalate sau celule brune, care secret ioni de hidrogen mpotriva unui gradient de concentraie de o mie la unu. Astfel, celulele intercalate joac un rol deosebit de important n stabilirea aciditii finale a urinii. 4. Poriunea terminal a tubului distal difer de segmentul de diluie printr-un alt aspect deosebit de important, fiind permeabile pentru ap n prezena hormonului antidiuretic i impermeabile n absena acestui hormon, fiind astfel o metod de control al gradului de diluie al urinii. Tubul colector rspunde de asemenea la aciunea hormonului antidiuretic. Celulele epiteliale are tubului colector au dou caracteristici importante pentru funcia renal: 171
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE 1. Permeabilitatea pentru ap a tubului colector este controlat n special de nivelul hormonului antidiuretic n snge. Cnd crete cantitatea de hormon antidiuretic din snge, apa se reabsoarbe n cantiti foarte mari spre interstiiul medular, astfel reducnd mult volumul de urin i concentrnd solviii din urin. 2. A doua caracteristic important a epiteliului tubului colector este c poate secreta ioni de hidrogen mpotriva unui gradient de concentraie foarte mare. De aceea, poriunea terminal a tubului distal i tubul colector au un rol extrem de important n controlul echilibrului acido-bazic al lichidelor organismului. In filtratul glomerular sunt cinci substane cu importan nutritiv deosebit pentru organism, i anume: glucoza, proteinele, aminoaicizii, ionii acetoacetat i vitaminele. In mod normal, toate aceste substane sunt reabsorbite complet sau aproape complet prin transport activ n tubii proximali. Astfel, nici una din aceste substane nu rmne n lichidul care intr n ansa Henle. De-a lungul sistemului tubular se reabsoarbe doar o mic proporie de uree. Totusi, aproape 99,3% din ap este reabsorbit. Reabsorbia acestei cantiti de ap produce concentrarea ureei de 65 de ori. Creatinina nu se reabsoarbe deloc n tubi; mai mult, mici cantiti de creatinina sunt secretate n tubul proximal, astfel nct concentraia creatininei crete de 140 de ori. Inulina, polizaharid cu molecul mare, administrat intravenous, este filtrat la nivel glomerular, iar cnd ajunge n urin concentraia ei crete de 125 de ori. Explicaia acestui fapt este c inulina nu este nici reabsorbit i nici secretat n tubi, n timp ce din 125 ml de filtrat, doar 1ml de ap nu se reabsoarbe. Acidul paraaminohipuric(PAH) injectat intravenos i apoi eliminat de rinichi are o concentraie urinar de 585 de ori mai mare dect concentraia pe care o are n filtratul glomerular. Aceasta se datoreaz faptului c PAH este secretat n cantiti mari de celule epiteliale ale tubului proximal i nu se reabsoarbe deloc n sistemul tubular.Aceste dou substane au rol foarte important n studiile experimentale asupra funciei tubulare. Gradul de concentrare sau de diluie depinde de numeroasele mecanisme care cresc sau scad reabsorbia diferiilor ioni n scopul de a controla concentraiile acestora n lichidul extracelular. Excreia att a ionilor de potasiu ct i a ionilor de hidrogen se face prin mecanism de secreie activ n sistemul tubular; cantitatea secretat este foarte precis determinat de concentraiile ionilor de potasiu i de hidrogen n lichidul extracelular.Reabsorbia bicarbonatului se realizeaz ntr-un mod particular, transformnd bicarbonatul n dioxid de carbon i apoi acesta difuzeaz pasiv prin peretele tubular n lichidul interstiial. Transformarea bicarbonatului n dioxid de carbon se face prin secreia unui ion de hidrogen n tub; apoi acesta se leag de bicarbonat i formeaz H2CO3. Apoi H2CO3 disociaz n ap i dioxid de carbon. Dup ce dioxidul de carbon a difuzat prin membran tubular, pe partea cealalt se combin cu apa i formeaz un nou bicarbonat.Ionii de calciu i de magneziu se reabsorb activ n unele segmente, iar muli dintre ionii negativi, n special ionii de clor, se reabsorb n special prin difuziune pasiv ca rezultat al gradientului electric care rezult prin reabsorbia ionilor pozitivi. In plus, unii ioni negativi se reabsorb prin transport activ care are intensitatea maxim n tubul proximal: urat, fosfat, sulfat i nitrat. Termenul de clearance plasmatic este folosit pentru a exprima capacitatea rinichiului de epura sau de a limpezi plasma de diferite substane. Aceast cantitate de plasm care este curaat n fiecare minut este cunoscut sub numele de clearance plasmatic al ureei. Clearance-ul plasmatic al unei substane este o msur a capacitii rinichiului de a elimina acea substan din lichidul extracelular. Clearance-ul plasmatic al oricrei substane poate fi calculat prin formula:
172
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Debit urinar(ml/min) x Concentraie urinar Clearance plasmatic(ml/min) = --------------------------------------------------------Concentraia plasmatic Inulina nu este secretat n tubi. Prin urmare, filtratul glomerular conine inulina n aceeai concentraie ca i plasma, i pe msur ce filtratul glomerular trece prin tubi, toata inulina filtrat trece n urin. Astfel, toat cantitatea de inulin din filtratul glomerular format se regsete n urin. De aceea, clearance-ul plasmatic al inulinei este egal cu debitul filtrrii glomerulare. Clearance-ul PAH poate fi folosit pentru a estima fluxul plasmatic renal. S presupunem c, n fiecare minut 585 ml de plasm sunt curai de PAH de ctre rinichi. Evident, dac atta plasm este curat n fiecare minut de PAH, cel puin tot atta plasm a trecut prin rinichi n aceeai perioad de timp. 4.4. Miciunea Miciunea este procesul de golire a vezicii urinare atunci cnd este plin. In esen, vezica urinar se umple progresiv pn ce tensiunea intraparietal atinge o anumit valoare prag, moment n care se declaneaz un reflex nervos numit reflex de miciune care fie determin miciunea, fie, dac nu este posibil, produce o dorin contient de a urina. Vezica urinar este o cavitate cu pereii alctuii din musculatur neted, format din dou pri: (1) corpul, care este i cea mai mare parte a vezicii, n care se acumuleaz urina, i (2) colul, o prelungire sub form de plnie a corpului, continundu-se n jos cu uretra. Muchiul neted vezical este cunoscut sub numele de detrusor. Fibrele sale musculare se orienteaz n toate direciile i, atunci cnd se contract, poate crete presiunea intravezical pn la 40-60 mm Hg. Un potenial de aciune se poate rspndi n ntregul detrusor i determin contracia sincronizat a ntregii vezici urinare. Pe peretele posterior al vezicii urinare, imediat deasupra colului vezical, intr cele dou uretere. La locul de intrare a ureterelor, acestea trec oblic prin detrusor i apoi nc 1-2 cm pe sub mucoas vezical, nainte de a se deschide n vezica urinar. Muchiul colului vezical este denumit adeseori i sfincter intern. Tonusul su natural mpiedic n mod normal ptrunderea urinii la nivelul colului vezical i a uretrei posterioare, mpiedicnd astfel golirea vezicii, nainte ca presiunea s ating pragul critic. Uretra posterioar strbate diafragma urogenital, care conine un strat muscular numit sfincterul extern al vezicii urinare. Acest muchi este de tip scheletic, controlat voluntar, spre deosebire de sfincterul intern care este n ntregime muchi neted. Sfincterul extern este controlat de ctre sistemul nervos i poate preveni miciunea, chiar i atunci cnd controlul involuntar tinde s o iniieze.
173
Figura nr. 7 Vezica urinar i inervaia ei(dup Guyton) Pe msur ce vezica urinar se umple, ncep s apar multiple contracii de miciune suprapuse peste tonusul de fond, ilustrate prin linia punctat. Acestea sunt rezultatul unui reflex de distensie iniiat de presoreceptorii din peretele vezical, n special de receptorii din uretra posterioar, stimulai atunci cnd vezica se umple cu urin la presiuni intravezicale mari. Stimulii de la aceti receptori sunt condui pe cile aferente ale nervilor pelvici, pn la segmentele sacrate medulare i de aici pe calea eferent a fibrelor parasimpatice din cadrul acelorai nervi napoi la vezic. Reflexul de miciune odat iniiat, se autoamplific. Astfel, contracia inial a vezicii crete descrcarea de impulsuri de la receptorii vezicali i ai uretrei posterioare, ceea ce va duce la accentuarea contraciei reflexe, acest ciclu repetndu-se pn cnd detrusorul ajunge la o contracie puternic. Apoi, dup cteva secunde sau chiar un minut, reflexul ncepe s se sting, ciclul reflex se ntrerupe i detrusorul se relaxeaz. Totui, pe msur ce vezica se umple cu urina, reflexele de miciune se produc din ce n ce mai des i sunt din ce n ce mai intense, pn ce apare alt reflex care este transmis pe calea nervilor ruinoi pn la sfincterul vezical extern pentru a-l inhiba. Dac aceast inhibiie este mai puternic dect comanda voluntar constrictoare venita de la scoara cerebral, se va declana miciunea (chiar i involuntar). Dac nu, miciunea nu se va produce pn cnd umplerea vezicii urinare este suficient pentru a declana un reflex mai puternic. Reflexul de miciune este un reflex controlat n ntregime de mduva spinrii, dar poate fi stimulat sau inhibit de centrii nervoi superiori din creier. Acetia sunt : centrii puternic stimulatori sau inhibitori din trunchiul cerebral, situai probabil n punte, i civa centri situai n cortexul cerebral care sunt n special inhibitori, dar care pot deveni n unele situaii stimulatori.
174
5.
FIZIOLOGIA RESPIRAIEI
Aparine funciilor de nutriie ale organismului avnd rolul de a aproviziona esuturile cu O2 i de a ndeprta CO2. Respiraia cuprinde trei etape : 1.ventilaia pulmonar, deplasarea aerului n ambele sensuri ntre alveolele pulmonare i atmosfer; 2.difuziunea O2 i CO2 ntre alveolele pulmonare i snge; 3.transportul celor dou gaze prin snge i lichidele organismului ctre i de la celule.
5.1 Rolul cilor aeriene superioare CRS sunt reprezentate de: cavitile nazale, faringe, laringe, trahee, bronhii. Rolurile constau n: nclzirea, umectarea i purificarea aerului. nclzirea aerului se realizeaz mai ales n cavitile nazale, submucoasa nazal fiind bogat vascularizat, iar temperatura sngelui fiind de aproximativ de 32C. Aerul rece care ptrunde n cavitile nazale se nclzete treptat, iar aerul cald cedeaz o parte din cldura lui sngelui ajungnd n alveolele pulmonare la o temperatur apropiat de cea a organismului. Umectarea aerului se realizeaz deoarece suprafaa cilor respiratorii este acoperit n permanen de un strat de lichid secretat de glandele seroase ale mucoasei. 0,5 l ap pe zi se pierd pe aceast cale. Purificarea aerului se realizeaz n funcie de mrimea particulelor. Cele mari, cu diametrul mai mare 10 microni sunt captate de ctre firele de pr; particulele cu diametrul cuprins 2-10 microni ajung n trahee i bronhii unde ader de mucusul ce tapeteaz suprafaa lor ; mucusul mpreun cu particulele strine este ndeprtat cu ajutorul micrii cililor. Mucoasa respiratorie de la 1/3 anterioar a cavitii nazale pn n bronhiole este prevzut cu cili. Acetia efectueaz o micare rapid spre faringe i una lent de revenire; se declaneaz reacia de tuse /expectoraie sau unele secreii sunt nghiite. Motilitatea cililor este redus de fumat. Particulele mici cu diametrul sub 2 microni ajung n alveole unde sunt captate i fagocitate. Foarte important este precipitarea turbulent din cavitile nazale datorat diferitelor obstacole cu efect obstructiv: cornete, sept, peretele faringian. Traheea i bronhiile prezint un schelet cartilaginos care previne colabarea lor n cursul variaiilor de presiune. Pereii bronhiolelor sunt formai aproape n intregime din fibre musculare netede aflate sub aciunea SNV : parasimpaticul determin bronho constricie, iar simpaticul bronhodilataie.
175
5.2 Ventilaia pulmonar Reprezint deplasarea aerului ntre alveolele pulmonare i atmosfer n ambele direcii. O persoan adult, n repaus prezint 12-16 resp/min. Se compune din inspiraie i expiraie.
Figura nr.5.1 Expansiunea i revenirea cutiei toracice n timpul inspiraiei i expiraiei n timpul inspiraiei se produce mrirea tuturor diametrelor cutiei toracice prin intervenia diafragmului i ridicarea coastelor. Diafragmul este cel mai important muchi respirator. Se turtete n inspiraie producnd o mrire a diametrului longitudinal. Respiraia normal, de repaus este realizat aproape n ntregime datorit micrilor diafragmului. n graviditate i la persoanele cu obezitate exagerat micrile diafragmului sunt stnjenite. Prin contracia muchilor intercostali externi se mrete diametrul anteroposterior. n repaus grilajul costal este cobort; n inspir grilajul costal se ridic i proiecteaz nainte sternul. n respiraie un rol important l dein i muchii larigelui. Contracia abductorilor corzilor vocale n inspiraie deschide glota permind ptrunderea aerului n trahee. Adductorii corzilor vocale nchid glota n perioadele de deglutiie sau de vom prevenind ptrunderea alimentelor n plmn. Inspiraiile profunde (forate) se produc prin contracia muchilor respiratori accesori: scalenii, lungul gtului, sterno-cleido-mastoidienii, pectoralii.
176
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Expiraia const din revenirea cutiei toracice i a plmnilor la dimensiunile iniiale. Este un fenomen pasiv i este datorat elasticitii cartilajelor costale i tendinei de retracie a plmnului. Retracia plmnului este urmarea scurtrii fibrelor elastice din structura plmnului i a tensiunii superficiale a lichidului care tapeteaz alveolele.La nivelul suprafeei interne a alveolelor pulmonare apa are tendina de a se aduna, iar moleculele de ap nconjoar aerul alveolar ; acesta are tendina de a a iei din alveole,iar acestea vor avea tendina de a se colaba. Efectul global l reprezint fora elastic de tensiune superficial. Suprafaa alveolelor pulmonare este tapetat de un lichid (surfactantul), substan tensioactiv de suprafa, format dintr-un amestec de proteine, fosfolipide i ioni. Este secretat de ctre celulele epiteliale alveolare tip II. n timpul inspiraiei din cauza creterii diametrului alveolar moleculele de surfactant se disperseaz i se adun n timpul expiraiei. n felul acesta surfactantul contribuie la stabilizarea mrimii alveolelor. Absena surfactantului este incompatibil cu viaa (prematuri). Plmnul plutete n cavitatea toracic fiind nconjurat de un strat de lichid subire lichidul pleural ; micrile cutiei toracice sunt urmate cu fidelitate de plmni. Datorit forei de retracie a plmnilor care tinde s turteasc plmnii spre hil ntre cele dou pleure apare o presiune subatmosferic numit vidul pleural. Presiunea pleural este presiunea din spaiul pleural, fiind normal uor negativ.
Figura nr. 5.2 Modificrile presiunilor i volumului pulmonar
177
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Modificrile pre siunii pleurale i ale volumului pulmonar se pot observa n figura nr.5.2. Presiunea alveolar este presiunea din interiorul alveolelor pulmonare. n repaus cnd glota este deschis, aerul nu circul ntre plmni i atmosfer, iar presiunea alveolar este egal cu presiunea atmosferic. n timpul unei inspiraii normale presiunea din alveole scade la cca. -1cm ap ceea ce duce la ptrunderea n dou secunde a aproximativ 0,5l de aer. n expiraie se produc variaii opuse: presiunea alveolar crete la aproximativ +1 cm ap, ceea ce foreaz cei 0,5l de aer inspirat s ias din plmni n 2-3 secunde. Compliana pulmonar reprezint msura cu care plmnii cresc n volum pentru fiecare unitate de cretere a presiunii transpulmonare sau presiunea pleural minus presiunea alveolar. Compliana total a ambilor plmni la adult este de aproximativ 200 ml/cm ap, adic la fiecare cretere a presiunii transpulmonare cu 1 cm ap volumul pulmonar crete cu 200 ml. Relaia ntre modificrile de volum pulmonar i cele ale presiunii transpulmonare se pot observa n figura nr.5.2. Cele dou curbe se numesc curba complianei inspiratorii i curba complianei expiratorii. Aspectul particular este dat de forele elastice pulmonare care se pot mpri n dou grupe: -forele elastice ale esutului pulmonar -forele elastice produse de tensiunea superficial a lichidului care cptuete alveolele i celelalte spaii aeriene. Minut volumul respirator reprezint cantitatea total de aer proaspt deplasat n arborele respirator n fiecare minut, adic produsul dintre volumul curent i frecvena respiratorie. Pentru un adult normal minut volumul respirator este de aproximativ 6l/min. Frecvena respiratorie poate crete pn la 40-50/ min. 5.3 Difuziunea gazelor respiratorii Cu fiecare respiraie ptrund n alveole 350 ml aer proaspt i acelai volum de aer alveolar este expirat. Rezult ca numai a aptea parte din volumul de aer alveolar este rennoit cu fiecare respiraie. Oxigenul este absorbit n snge continuu, iar alveolele sunt ventilate cu noi cantiti de oxigen. Cu ct este absorbit n snge o cantitate mai mare de oxigen, cu att concentraia oxigenului n alveole va scdea mai mult. Cu ct remprosptarea cu oxigen a alveolelor are loc mai rapid, cu att concentraia oxigenului din alveole va fi mai mare. De aceea, concentraia sau presiunea parial a O2 din alveole este controlata prin rata absorbiei oxigenului n snge i prin rata ventilaiei alveolare. Prin hiperventilaie maximal nu se poate crete pAO2 peste valoarea de 149 mmHg, aceasta reprezentnd valoarea maxim a pO2 n aerul atmosferic saturat cu vapori de ap. Dioxidul de carbon se formeaz n permanen n organism i se elimin alveolar. PCO2 alveolar crete direct proporional cu rata excreiei alveolare a CO2. De asemenea, pCO2 alveolar scade invers proporional cu ventilaia alveolar. Dup mprosptarea aerului alveolar etapa urmtoare este difuziunea O2 din alveole n sngele capilarelor pulmonare i a CO2 n direcie opus. Schimburile alveolare au loc dup legile difuziunii gazelor i n funcie de presiunea parial i solubilitatea lor. Unitatea respiratorie este alctuit dintr-o bronhiol respiratorie, ducturi alveolare, antrumuri i alveole. Pereii alveolelor sunt foarte subiri, iar ntre ei se afl o bogat reea de capilare anastomozate ntre ele. Factorii de care depinde rata difuziunii gazelor sunt: -grosimea membranei 178
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE -mrimea suprafeei -coeficientul de difuziune -diferena de presiune de o parte i de cealalt a membranei.
Tabel nr. 5.1 Presiunile pariale ale gazelor respiratorii

Aer atmosferic(mmHg) ifiat(mmHg)
2
Aer umid 563,4 (74,09%)
Aer alveolar(mmHg) 569(74, 9%)
Aer expirat(mmHg) 566(74, 5%) 120(15, 7%) 27(3,6 %) 47(6,2 %) 760
O2
2O
N (78,62%) O (20,84%) C (0,04%) H (0,5%) t
597 159 (19,67%) 0,3 (0,04%) 3,7 (6,2%) 760
149,3 (13,6%) 0,3 %) 47 %) 760
104 40(5,3 47(6,2 760
otal
Gazele trec prin mai multe straturi de lichid : -lichidul care tapeteaz alveola -membrana alveolo-capilar -stratul de plasm
Figura nr.5.3 Structura membranei respiratorii
179
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE n aerul alveolar, presiunile pariale : pO2 = 100 mm Hg, pCO2 = 40 mm Hg. n sngele venos condus prin artera pulmonar la alveole : pO2 = 40 mmHg diferena de 60 mmHg ceea ce determin trecerea O2 n sngele venos; pCO2 = 46 mmHg n sngele venos diferen de 6 mmHg ceea ce determin difuziunea CO2 n aerul alveolar ; diferena de 6 mmHg dei mic este suficient deoarece CO 2 are un coeficient de solubilitate mai mare. Viteza de difuziune a gazelor prin membrana alveolo-capilar (volumul de gaz ce difuzeaz n unitatea de timp) conform formulei lui Fick este : Viteza diferena de presiune x coef.de solubil x suprafaa de = ----------------------------------------------------------------difuziune distana x greutatea molecular Suprafaa este de 70 m2 inspir normal ; poate ajunge la 100 m2 inspir profund. Distana reprezint grosimea peretelui alveolo-capilar sau membrana respiratorie alctuit din urmtoarele straturi : - strat de lichid la suprafa - surfactantul - celule epiteliale aezate pe o membran bazal -spaiu interstiial - membrana bazal a capilarului - celule endoteliale - plasma Capacitatea de difuziune sau factorul de transfer reprezint cantitatea de gaze care trec prin membrana alveolo-capilar n timp de 1 min la o diferen de presiune de 1mmHg . Pentru O2 aceasta este de 21 ml/ min n repaus; variaz ntre 20- 30 ml/ min; pentru CO2, n repaus trec 400- 450 ml/min variind ntre 1200- 1300 ml/min. Un eritrocit strbate circulaia pulmonar n aproximativ 0,75 sec n condiii de repaus ; difuziunea O2 din alveole n sngele capilarelor pulmonare se produce n 0,30 sec. Rezult c, timpul de difuziune este mai scurt dect cel de circulaie. Aceasta garanteaz oxigenarea complet a sngelui. Chiar i n efort, cnd timpul de circulaie se reduce oxigenarea se realizeaz satisfctor deoarece crete capacitatea de difuziune a O2. Oxigenarea sngelui arterial nu este de 100 % variind ntre 96- 98 % explicaiile fiind: -inegalitatea aerrii alveolelor; -contaminarea sngelui oxigenat din venele pulmonare cu sngele adus de venele bronice; -trecerea sngelui venos coronarian n ventriculul stng prin venele lui Thebesius Echilibrarea concentraiei CO2 din alveole cu a celei din snge se face aproape instantaneu, iar scurtarea timpului de circulaie pulmonar nu are efecte asupra schimbului CO2 Sngele arterial ajunge la esuturi la o pO2 de 95 mmHg; n lichidul interstiial pO2 este de numai 40 mmHg. 180
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Aceast diferen foarte mare determin o difuziune a oxigenului extrem de rapid, pn n momentul n care pO2 sanguin scade la 40 mmHg.
Figura nr.5.6 Milhorn i Pulley)
Preluarea sngelui capilar de ctre sngele capilar pulmonar(dup
Presiunea minim a oxigenului necesar satisfacerii complete a nevoilor de oxigen este cuprins ntre 1-3 mmHg. n interiorul celulei pO2 este mai sczut dect n capilare, n medie fiind 23 mmHg, n funcie fa de distana fa de capilar. Din activitatea celulelor rezult CO2 a crui presiune parial intracelular crete; aceasta va determina difuziunea din celule spre capilarele tisulare.CO2 difuzeaz n sens opus difuziunii oxigenului, dar are loc de 20 ori mai rapid. De aceea i diferenele de presiune care determin difuziunea CO2 sunt mult mai mici dect cele care determin difuziunea O2.
Figura nr. 5.5 Difuziunea CO2 din sngele pulmonar n alveole(dup Milhorn i Pulley)
5.4 Transportul O2. Curba de disociere a O2Hb Se realizeaz sub dou forme: dizolvat n plasm i combinat, sub forma oxihemoglobinei. Cantitatea de O2 dizolvat depinde de : -p O2 -coeficientul de solubilitate -temperatur La o presiune parial a oxigenului de 100 mmHg se solubilizeaz 0,29 ml; la nivelul capilarelor tisulare la o presiune de 40 mmHg volumul de O 2 dizolvat este 0,12ml, cantitate redus, dar foarte important: numai aceast form trece prin membrana alveolocapilar i este eliberat esuturilor. Cnd se inspir O2 pur n sngele arterial se dizolv 2 ml %
181
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE O2 ceea ce acoper aproape jumtate din necesitile de O2 pentru perioade scurte de timp. Hiperoxia de lung durat(24 h) provoac edem pulmonar. Forma de transport a oxigenului combinat reprezint 97%. Sub aceast form capacitatea de transport este de 70x mai mare dect a plasmei. In hemoglobin fierul se prezint ca i fier feros, adic prezint 6 valene care leag O2.Combinaia este reversibil de aceea procesul se numete oxigenare nu oxidare (Fe rmne feros). 1 g hemoglobin fixeaz 4 O2.Oxigenul se combin cu hemoglobina la nivelul capilarelor pulmonare unde valoarea pO2 este ridicat i este eliberat la nivel tisular, unde presiunea oxigenului este joas. Capacitatea de oxigenare reprezint volumul maxim de O2 care poate fi fixat pe 1 g hemoglobin. Hemoglobin fixeaz 1,39 ml O2 / g; n snge avem n medie 15 g hemoglobin deci se fixeaz 20,8 ml O2. La fumatori capacitatea de oxigenare este sczut (1,2- 1,25 ml O2/ g hemoglobin) din cauza blocrii unei pri din hemoglobin cu oxid de carbon. Chiar i la nefumtori capacitatea de oxigenare este de numai 1,30 ml O 2/g Hb din cauza prezenei unei mici cantiti de methemoglobin i polurii atmosferei cu CO. J.Barcroft (1925) a urmrit, experimental, modul n care O2 se fixeaz pe hemoglobin.S-au realizat experimente n vase Warburg n care sngele a fost supus la presiuni pariale variabile ale O2.Concluzia a fost c nu exist un raport liniar ntre proporia HBO 2 i presiunea parial a gazului.
Figura nr 5.6 Curba de disociere a oxihemoglobinei La presiuni sczute ale O2 afinitatea O2 pentru hemoglobin este redus, dar se mrete sub efectul O2. Dincolo de presiunea de 30 mmHg curba ia aspect de hiperbol, iar ntre 50- 100 mmHg aproape orizontal. Saturaia hemoglobinei cu O2 la presiunea de 50 mmHg reprezint doar 85 %. Sub 40 mmHg ( HbO2=70 %) curba tinde s devin vertical permind 182
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE eliberarea O2 esuturilor la variaii mici ale pO2. Forma sigmoid a curbei de disociere a oxihemoglobinei se explic prin fixarea succesiv a O2 pe cei patru atomi de Fe coninui de molecula de hemoglobin. Ataarea O2 de un hem modific forma lanului polipeptidic de care se gsete conectat, dar i a lanului nvecinat favoriznd oxigenarea hemului urmtor. Astfel, O2 devine catalizatorul propriei sale fixri. Hemoglobina redus se afl ntr-o stare tensionat din cauz c Fe din interiorul celor patru hemi este pentacoordonat, adic fixat prin patru legturi covalente de atomii de N ai nucleului tetrapirolic i printr-o legatur covalent cu N gruprii imidazolice a histidinei. Fe pentacoordonat are spinul electronic ridicat i diametrul atomului mai mare dect spaiul central al nucleului tetrapirolic. De aceea, atomii de Fe sunt n alt plan fa de cel al hemului, la distan de 0,083nm. Lanturile polipeptidice din constituia hemoglobinei reduse sunt legate ntre prin puni saline, necovalente, ntre radicalii NH3+ i COO- ai aminoacizilor terminali. Cnd pe valena a 6-a a Fe se fixeaz O2 sau CO atomul devine hexacoordonat, spinul electronic scade, la fel i diametrul ceea ce determin aezarea lui n planul nucleului tetrapirolic. O2 se cupleaz mai cu hemul, prins de polipeptidul alfa 1, apoi pe alfa2; n acelai timp, se rup cele patru puni saline dintre lanurile alfa ceea ce determin eliberarea H+ . Lanurile beta eliberate expulzeaz 2,3DPG. Oxigenul se poate astfel fixa foarte uor de hemul cuplat cu polipetidul beta. Apropierea sau ndeprtarea lanurilor beta joac un rol esenial n schimbarea afinitii hemoglobinei pentru O2. Modificrile prezentate au loc extrem de rapid ( 0,01s). Curba de disociere deviaz spre : - dreapta : cnd scade pH (acidoza), creterea concentraiei O2, creterea temperaturii sngelui, creterea concentaiei intraeritrocitare a 2,3 DPG (difosfogliceratul) - stnga : pH crescut (alcaloza), mari cantiti de hemoglobin de tip fetal (eliberarea mai lent a O2). Modificrile afinitii hemoglobinei pentru O2 sub influena variaiilor concentraiei CO2 din snge are importan n oxigenarea pulmonar a sngelui ct i n eliberarea O2 n esuturi. In plmni, din cauza difuzrii CO2 din snge n alveole, presiunea parial a CO2 scade, crete pH sanguin ceea ce determin deplasarea la stnga a curbei de disociere a O2Hb i mrete fixarea O2 pe hemoglobin. In esuturi, din cauza penetrrii CO2 din celule n snge curba de disociere a O2Hb deviaz spre dreapta scznd afinitatea hemoglobinei pentru O2. Se elibereaz astfel mai mult O2 din eritrocite care difuzeaz spre esuturi. 2,3 DPG rezult din glicoliza intraeritrocitar sub aciunea 2,3DPG mutazei, enzim prezent exclusiv n eritrocite. Eritrocitele conin concentraii mari de 2,3DPG n cantiti echimoleculare cu hemoglobina. Apare ca un anion nedifuzabil, puternic electronegativ care se leag de lanurile beta ale hemoglobinei dezoxigenate. Sinteza 2,3 DPG crete sub influena hormonilor androgeni, tiroidieni, somatotrop, n timpul alcalozei. La altitudine creterea 2,3 DPG este determinat de alcaloza respiratorie i, alturi de hiperventilaie i ridicarea progresiv a concentraiei de hemoglobin asigur o mai bun adaptare la mediu. La persoanele neantrenate, n efortul fizic mrirea concentraiei 2,3 DPG se realizeaz n 60 min. La persoanele antrenate concentraiile 2,3 DPG sunt mrite. Anumite hemoglobine patologice manifest o afinitate mrit pentru O2 elibernd O2 cu dificultate ceea determin hipoxie, respectiv stimularea eritropoezei.
183
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE 5. 5 Transportul CO2 n condiii normale, de repaus fiecare decilitru de snge transport de la esuturi la plmni aproximativ 4 ml dioxid de carbon. Se realizeaz sub trei forme : -dizolvat cea mai mic proporie -bicarbonat de sodiu -combinaii cu hemoglobina i proteinele plasmatice.
Figura nr.5.7 Transportul CO2 n snge Forma dizovat este direct proporional cu pCO2 : n sngele venos presiunea este 45 mmHg ceea ce corespunde la 2,75 ml % CO 2 dizovat, iar n sngele arterial, la o presiune de 40 mmHg se dizolv 2,4 ml % . Cea mai mare proporie (70 %) se transport sub form de bicarbonat de sodiu care se formeaz prin fenomenul de membran Hamburger. n prezena anhidrazei carbonice, prezent n eritrocite CO2 reacioneaz cu apa formnd acid carbonic. n etapa urmtoare acidul carbonic disociaz n ioni de hidrogen i de bicarbonat. Cea mai mare parte a ionilor H se combin cu hemoglobina; n schimb, cea mai mare parte a ionilor bicarbonat difuzeaz n plasm n schimbul ionilor de clor, care difuzeaz n eritrocit. Din acest motiv concentraia ionilor de clor n eritrocite este mai mare n sngele venos. n afar de combinaia cu apa, CO2 se poate combina direct cu hemoglobina formnd carbaminhemoglobina, combinaie reversibil. O cantitate mic reacioneaz n mod asemntor cu proteinele plasmatice. Cantitatea teoretic de CO2 ce poate fi trasportat sub form de carbamai reprezint 30% din cantitatea total, adic 1,5 ml de CO2/dl snge. Din cauz c aceast reacie decurge foarte lent, comparativ cu formarea acidului carbonic se consider c, practic doar 15-25% din cantitatea de CO2 este transportat sub aceast form. 184
5.6 Reglarea respiraiei Ventilaia pulmonar este reglat astfel nct componenta gazoas a sngelui arterial s fie constant. Exist mecanisme de reglare nervoase i umorale; voluntar i automat. 5.6.1.Reglarea nervoas Reglarea voluntar i are centrul n scoara cerebral ; acest centru i exercit influena asupra motoneuronilor ce comand muchii respiratori. Centrii mecanismului automat-centrul respirator- se gsesc n bulb i punte, bilateral; cile eferente sunt n cordoanele laterale i ventrale ale mduvei spinrii. Secionarea mduvei spinrii n zona cervical superioar duce la oprirea respiraiei. Centrii respiratori se gsesc n trei poriuni : -dorso-median- n dreptul nc. tractului solitar- i conine dou tipuri de neuroni : alfa descarc impulsuri n inspir beta- descarc impulsuri n inspir i n expir -ventro-lateral, n zona nucleului ambiguu i retroambiguu -centrul pneumotaxic situat dorsal, n poriunea superioar a punii. Neuronii expiratori se gsesc n regiunea caudal i ventral a bulbului nsoind nucleul retroambiguu. Nu funcioneaz simultan cu cei inspiratori. Neuronii respiratori din bulb constituie centrul respirator automat care comand contracia sau relaxarea ritmic a musculaturii respiratorii (1216 resp/min). Ritmul de baz al respiraiei este generat n principal de activitatea neuronilor respiratori dorsali. Centrul pneumotaxic transmite impulsuri continuu ctre aria inspiratorie. Rolul su const n limitarea inspiraiei. Aciunea sa are ns un efect secundar de cretere a frecvenei respiraiei deoarece limitarea inspiraiei scurteaz i expiraia, deci ntreaga durat a ciclului respirator.
Figura nr.5.8 Organizarea anatomic a centrului respirator 185
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Rolul grupului neuronal ventral difer de cel al grupului dorsal; n timpul respiraiei obinuite rmn total inactivi. Neuronii acestei arii, unii inspiratori, alii expiratori coordoneaz respiraia n condiiile creterii ventilaiei pulmonare. Activitatea ritmic a centrilor respiratori bulbari este modificat de centrii nervoi nvecinai i supraiaceni : -centrul deglutiiei, centrul vomei (din vecintate): respiraia se oprete n timpul vomei, deglutiiei; -n cursul reaciilor de termoreglare centrii respiratori primesc impulsuri de la hipotalamus; -scoara cerebral : oprete respiraia dac este cazul: sub ap, vorbirea, cntatul, fluieratul ; reacii psihoemoionale etc. Centrii respiratori din formaiunea reticular pot primi impulsuri i din alte formaiuni din cauza colateralelor i anume: exteroceptorii cutanai: stimuli dureroi, termici stimuleaz sau inhib respiraia ( rece- inhib, cald stimuleaz) proprioceptorii din musculatura scheletic intensific respiraia (important n efortul fizic) aferene de la plmni de la trei tipuri de receptori : a) receptori care se adapteaz lent b) receptori care se adapteaz rapid c) receptori J Receptorii care se adapteaz lent se gsesc n musculatura broniilor i broniole; stimularea lor prin destinderea broniilor (n inspir) genereaz impulsuri transmise prin nervii vagi la centrii bulbari determinnd inhibarea inspiraiei i declannd expiraia, mecanism descris de Hering si Breuer (reflexul de inflaie plumonar Hering si Breuer). Receptorii care se adapteaz rapid se gsesc n mucoasa traheei, bronhiilor mari; stimularea lor prin aciunea fumului de igar sau substane cum sunt histamina, serotonina determin tuse, secreie mrit de mucus, bronhospasm (criza de astm). Receptorii J se gsesc ntre epiteliul alveolar i peretele capilar (juxtacapilari). Stimularea lor de ctre destinderea spaiului interstiial determin tahipnee. aferene de la arborele circulator: prin chemoreceptori sau baroreceptori din sinusul carotidian. Chemoreceptorii sunt stimulai de scderea pO2 i creterea CO2, H+ ceea ce determin accelerarea respiraiei. Stimularea baroreceptorilor (prin creterea presiunii arteriale) determin oprirea respiraiei. Scderea presiunii arteriale stimuleaz respiraia. 5.6.2 Reglarea umoral Hipoxia (scderea O2 i creterea CO2, H+) acioneaz asupra chemoreceptorilor periferici sau centrali; rezult intensificarea respiraiei. Principalul factor umoral reglator n reglarea respiraiei se consider a fi CO2 . Analog ariilor neuronale descrise anterior
186
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE exist i o arie neuronal chemosenzitiv, localizat bilateral ntins pn la mai puin de 1mm de suprafaa ventral a bulbului rahidian.Aceast zon este foarte sensibil la concentraia ionilor de hidrogen i a pCO2 . Dei aria este foarte sensibil la variaiile concentraiei H+ acest mecanism este mai puin important avnd n vedere faptul c aceti ioni strbat foarte greu bariera hematoencefalic sau snge-lichid cefalorahidian. Figura nr. ariei inspiratorii de chemosenzitiv Stimularea ctre aria
Efectul CO2 de stimulare a ariei chemosenzitive este indirect; apa mpreun cu CO2 formeaz acid carbonic care disociaz n bicarbonai i H+, iar efectul de stimulare este datorat acestui ion. Bariera hematoencefalic este nesemnificativ pentru CO2, aa c, ori de cte ori pCO2 crete n snge, crete i n lichidul interstiial al trunchiului cerebral. Chemoreceptorii periferici sunt foarte sensibili la variaii mici ale pO2 din snge, precum i la schimbrile pCO2 i H+.Cei mai muli chemoreceptori se gsesc n corpusculii carotidieni i aortici.Corpusculii carotidieni se gsesc la nivelul bifurcaiei arterelor carotide comune, iar fibrele nervoase aferente pleac prin nervii Hering spre nervii glosofaringieni i apoi spre zona respiratorie dorsal din bulbul rahidian. Corpusculii aortici sunt localizai la nivelul arcului aortic; fibrele aferente ptrund prin nervii vagi i apoi ajung tot n zona respiratorie dorsal. Aceti chemoreceptori sunt expui doar la snge arterial. Dac concentraia O2 n sngele arterial scade, mai ales la presiuni pO2 cuprinse ntre 60-30mmHg, chemoreceptorii periferici devin puternic stimulai. Creterea concentraiei CO2 i a H +excit chemoreceptorii periferici i stimuleaz activitatea respiratorie. Respiraia n efort Se intensific dei n sngele arterial concentraia O2 i CO2 rmn normale. n sngele venos pO2 msoar 40 mmHg, iar n efort ajunge la 20-25 mmHg. Consumul de O2 n repaus (250 ml /min) ajunge n efort la 2000 ml /min, n raport cu intensitatea efortului. n timpul efortului se produce acid lactic n cantitate mare care se combin cu bicarbonatul rezultnd H2CO3 care se descompune n CO2 i H+. Exist o limit maxim a consumului de O2 ; apoi consumul rmne la acelai nivel (platou). Efortul se desfoar cu datorie de O2, iar dup ncetarea efortului are loc plata datoriei de O2 ; astfel respiraia se menine la un nivel ridicat (90 min). 5.7. Reflexe declanate de iritarea cilor aeriene
187
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Tusea este o inspiraie se aproximativ 2,5l urmat de o expiraie la nceput cu glota nchis (cu creterea presiunii intrapulmonare peste 100 mmHg) dup care glota se deschide brusc i aerul se elimin exploziv n mediul nconjurtor cu o vitez mare. Odat cu aerul sunt antrenate i particulele strine de pe traiectul cilor respiratorii.Receptorii sunt localizai: zona bifurcaiei traheei, bronhii extrapulmonare, laringe, pleur, intestine (viermi intestinali), ovar ( insuficiena ovarian). Strnutul reprezint un efort respirator cu glota deschis, aerul fiind blocat un timp de vlul palatului; apoi se deschide brusc i aerul este eliminate prin cavitile nazale (pn la 6 m). Reflexul este declanat de iritarea terminaiilor trigeminale i olfactive din mucoasa nazal. Sughiul este contracia spasmodic a diafragmului nsoit de o inspiraie n cursul creia glota se nchide brusc. Exprim iritaia nervului frenic sau a diafragmului. Plnsul este o reacie psihoemotiv caracterizat prin modificri respiratorii i vegetative: respiraii sacadate urmate de expiraii prelungite associate cu secreia lacrimal. 5.8 Tulburri ale transportului sanguin de gaze Hipoxemia reprezint scderea concentraiei O2 n sngele circulant. Hipoxia este reducerea O2 n esuturi, iar anoxia absena O2 n esuturi. Hipercapnia reprezint acumularea CO2 n organism; determin o senzaie de sete de aer. Dispneea este o senzaie subiectiv de respiraie dificil, uneori dezagreabil i asociat cu stare de anxietate. Asfixia este ocluzionarea cilor respiratorii ceea ce duce la hipoxie nsoit de hipercapnie acut. Urmeaz eforturi respiratorii violente, creterea presiunii arteriale, tahicardie, scderea pH, convulsii. Dup un timp micrile respiratorii se opresc, presiunea arterial se reduce, iar inima i nceteaz activitatea.
5.9
Respiraii patologice
Respiraia Cheyne-Stokes se caracterizeaz prin respiraii cu amplitudine crescnd i descrescnd ntrerupte de perioade de apnee. Un ciclu dureaz ntre 45 sec-3 minute. Se datoreaz unei hipoexcitabiliti a centrului respirator.Centrii respiratori sunt sensibili numai la concentraii mari ale CO2 din snge. Cnd centrii sunt stimulai se produce hiperpnee, eliminarea n exces a CO2 i excitarea nceteaz. In perioada de apnee se acumuleaz din nou CO2 i ciclul rencepe. Este fiziologic la nou-nscut i la btrni n timpul somnului (scleroza arterelor cerebrale). Patologic: insuficiena cardiac, uremia, intoxicaii cu morfina, hemoragii cerebrale. Respiraia Biot prezint perioade de respiraie normal ntre care se intercaleaz perioade de apnee. Ciclul dureaz ntre 10 sec i minute. Apare la personae cu leziuni ale centrilor respiratori (scurt timp nainte de deces). Respiraia Kussmaul marea respiraie acidotic- este ntlnit n toate comele acidotice: diabetic, mai puin uremic. Micrile respiratorii sunt ample, zgomotoase, cu pauze att dup inspir ct i dup expir (respiraie n patru timpi: inspir-pauz- expir-pauz).
188
6.
FIZIOLOGIA APARATULUI DIGESTIV
6.1.NOIUNI DE ANATOMIE FUNCIONAL A APARATULUI DIGESTIV
Aparatul digestiv cuprinde tubul digestiv (cavitatea bucal, faringe, esofag, stomac, intestinul subire, intestinul gros) i glandele anexe (glandele salivare, ficatul i pancreasul). Rolul su este de a realiza ingerarea, prelucrarea i descompunerea alimentelor complexe n principii alimentare simple ce pot fi utilizate de ctre esuturi pentru satisfacerea nevoilor plastice, energetice i funcionale. Fiecare segment al tubului digestiv este adaptat unei funcii specifice: esofagul servete trecerii simple a alimentelor, stomacul i colonul la depozitarea lor, iar intestinul subire, prin bogia enzimatic oferit de sucul intestinal i sucul pancreatic, la care se adaug aciunea bilei, asigur descompunerea complet a alimentelor i absorbia lor (fig.1).
189
Figura 1 Tractul digestiv. Realizarea acestor funcii implic: - deplasarea alimentelor prin tubul digestiv; - secreia sucurilor digestive i digestia alimentelor; - absorbia produilor de digestie, a apei i electroliilor; - transportul substanelor absorbite; - controlul nervos i endocrin al acestor funcii. Peretele intestinal, aa cum este ilustrat n fig.2, este alctuit din urmtoarele straturi, de la interior spre exterior: - mucoasa, care include n structura sa numeroase glande exocrine care secret enzime i glande mucoase care secret mucus; - submucoasa; - stratul muscular, cu fibre netede circulare interne i longitudinale externe; - seroasa (adventicea), absent n zona esofagian i distal a rectului. n profunzimea mucoasei exist un strat subire de fibre musculare netede circulare, numit muscularis mucosae, care atunci cnd se contract ncreesc mucoasa i mping sngele i limfa cu substanele absorbite n zonele prevzute cu viloziti (jejunul i ileonul).
190
Figura 2 Seciune transversal prin intestin. Funcia motorie intestinal este realizat de ctre tunicile musculare. Fibrele musculare netede au lungimea cuprins ntre 200-500 m, limea de 2-10 m i se aranjeaz n fascicule ce cuprind aproximativ 1000 de fibre paralele. n fiecare fascicul, fibrele musculare sunt conectate ntre ele printr-un numr mare de jonciuni lacunare. Aceste jonciuni lacunare opun o rezisten electric minim la deplasarea ionilor dintr-o celul la alta, ceea ce permite trecerea rapid intercelular a semnalelor electrice. De aceea muchiul neted gastrointestinal funcioneaz ca un sinciiu. 6.1.1. Activitatea electric a musculaturii netede a tractului digestiv Musculatura neted a tractului digestiv prezint o activitate electric aproape constant, reprezentat de dou tipuri de unde electrice: undele lente sau ritmul electric de baz i potenialele de aciune. Undele lente sunt modificri lente, ondulante ale potenialului de repaus, cu o frecven de 3 unde pe minut la nivelul stomacului, 12 unde pe minut n duoden i 8 - 9 unde pe minut n ileonul terminal. n mod normal potenialul de repaus din fibrele musculare netede digestive se situeaz ntre -50 i -60 mV. Cnd depete -40 mV apar automat potenialele de aciune, care sunt cu att mai frecvente cu ct depolarizarea undei lente se situeaz peste valoarea de -40 mV (fig.3).
191
Figura 3 Potenialele de membran ale musculaturii netede intestinale.
6.1.2. Controlul nervos al funciei gastrointestinale Controlul nervos al peretelui intestinal (fig.4) implic: - plexurile mienteric i submucos; - sistemele nervoase simpatic i parasimpatic care realizeaz controlul extrinsec al acestor plexuri; - fibrele senzitive de la nivelul epiteliului luminal i peretelui intestinal ctre plexurile enterice i de aici ctre ganglionii prevertebrali, mduva spinrii i trunchiul cerebral. Tractul gastrointestinal deine in peretele su un sistem nervos propriu, numit sistemul nervos enteric, ce cuprinde aproximativ 100 de milioane de neuroni. Sistemul enteric este format din dou plexuri: un plex intern, situat n submucoas (plexul Meissner) i un plex extern, situat ntre straturile musculare longitudinal i circular (plexul mienteric sau plexul Aerbach). Neuronii din plexul mienteric elibereaz ca mediatori acetilcolina, serotonina, acidul gama aminobutiric (GABA), oxidul nitric (NO), polipeptidul vasoactiv intestinal (VIP), substana P, somatostatina, etc. Neuronii din plexurile Meissner elibereaz acetilcolin, VIP, substana P, somatostatin, polipeptidul eliberator de gastrin, VIP, NO. Plexul mienteric controleaz n special funcia motorie a tractului gastrointestinal, iar plexul submucos funcia secretorie gastrointestinal i fluxul sangvin local. Controlul autonom al tractului gastrointestinal se realizeaz prin fibrele parasimpatice intestinale cu originea n peretele intestinal (excepie un numr restrns de fibre ce asigur inervaia cavitii bucale, faringelui i a colonului distal) i fibrele simpatice cu originea n segmentele T5-L2 ale mduvei spinrii. n general aciunea celor dou sisteme este antagonist, parasimpaticul fiind excitator, iar simpaticul inhibitor.
192
Figura 4 Controlul nervos al peretelui intestinal.
6 .2. MOTILITATEA TUBULUI DIGESTIV

6 .2.1. Masticaia Masticaia reprezint procesul de prelucrare mecanic a alimentelor introduse n cavitatea bucal i de nsalivare a acestora, cu formarea bolului alimentar. La masticaie particip dinii i musculatura ce asigur micrile mandibulei, limbii, buzelor i obrajilor. Dinii joac un rol important n acest proces prin tierea alimentelor (incisivii), sfierea lor (caninii), respectiv mcinarea acestora (premolarii i molarii). Majoritatea muchilor masticatori sunt inervai de ramura motorie a nervului V cranian (trigemen), iar procesul masticaiei este controlat de nuclei ai trunchiului cerebral. Micri masticatorii pot fi determinate prin stimularea formaiunii reticulate din apropierea centrilor gustativi din trunchiul cerebral, ca i a unor arii hipotalamice, amigdaliene sau corticale din apropierea ariei senzitive gustative i olfactive. O mare parte a procesului masticator are la baz reflexul masticator. Masticaia rezult din alternana reflexelor de coborre i ridicare a mandibulei, cu participarea cilor aferente i eferente ale nervilor cranieni trigemen, hipoglos i glosofaringian. Introducerea alimentelor n cavitatea bucal stimuleaz receptorii rspndii n dini, gingie, mucoasa palatului dur, limb, iar impulsurile sunt transmise pe calea nervului trigemen n protuberan i determin contracia muchilor ce coboar mandibula. Acesta, prin ntinderea fusurilor neuro-musculare ale muchilor ridictori ai mandibulei, declaneaz reflexul miotatic, urmat de contracia muchilor i de contactul prin presare a bolului alimentar de mucoasa bucal, dini i gingii. Astfel este iniiat un nou reflex de coborre a mandibulei, cu repetarea ciclic a procesului. Frmiarea alimentelor n particule ct mai mici faciliteaz digestia lor, deoarece: 193
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE - suprafaa lor devine mai extins i sunt atacate mai uor de enzimele digestive; - previne escoriaiile de la nivelului tractului gastro-intestestinal; - stimuleaz secreia salivar; - intervine n recepia olfactiv i gustativ; - stimuleaz reflex secreia i motilitatea digestiv, grbind evacuarea alimentelor din stomac n intestinul subire i respectiv n toate poriunile urmtoare ale tractului gastrointestinal. 6 .2.2. Deglutiia Deglutiia reprezint procesul prin care bolul alimentar trece din cavitatea bucal n stomac n cursul a trei timpi: - timpul bucal (etap voluntar); - timpul faringian (etap involuntar); - timpul esofagian (etap involuntar) Timpul bucal al deglutiiei n momentul n care bolul alimentar este aezat n zona dorsal a limbii, acesta este mpins posterior n faringe datorit presiunii pe care o exercit limba prin micarea ei n sus i posterior asupra palatului moale (fig.5).
Figura 5 Mecanismul deglutiiei. Timpul faringian al deglutiiei Stimularea receptorilor situai n mucoasa istmului buco-faringian declaneaz impulsuri ce ajung la trunchiul cerebral i determin o serie de contracii musculare faringiene automate. Alimentele ptrunse n faringe se deplaseaz spre esofag deoarece cile nazal, bucal i laringian sunt blocate, dup cum urmeaz: - ridicarea vlului palatului obstrueaz choanele; 194
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE - meninerea bazei limbii ridicat, prin contracia susinut a milohioidianului, mpiedic revenirea bolului alimentar n cavitatea bucal; - ridicarea laringelui sub baza limbii i presarea epiglotei peste laringe mpiedic alimentele s ptrund n cile aeriene. n timpul deglutiiei respiraia se oprete datorit faptului c centrii deglutiiei inhib n mod specific centrii respiratori bulbari, n orice moment al ciclului respirator. Bolul alimentar se va deplasa n esofagul superior, datorit urmtoarelor evenimente: - ridicarea laringelui ce mrete deschiderea esofagului; - relaxarea sfincterului esofagian superior; - apariia unei unde peristaltice rapide, cu originea n poriunea superioar a faringelui, care mpinge bolul alimentar n esofag. Timpul esofagian al deglutiiei Bolul alimentar progreseaz prin esofag datorit undelor peristaltice primare i secundare care trebuie s nving rezistena cardiei i s mping alimentele n stomac. Undele primare sunt continuarea undelor plecate din faringe. Undele peristaltice secundare sunt produse prin distensia esofagului, atunci cnd unda peristaltic primar nu poate asigura deplasarea bolului spre stomac. Reglarea deglutiiei Deglutiia este un act motor complex, reglat pe cale nervoas. Reflexul de deglutiie cuprinde: - zone reflexogene: istmul buco-faringian; - calea aferent, ce conduce impulsurile la nucleul tractului solitar sau nucleii asociai, este constituit din nervii trigemen, glosofaringian i vag; - centrul deglutiiei se afl n bulb i partea inferioar a protuberanei; - calea eferent este reprezentat de fibrele motorii ale nervilor trigemen, facial, glosofaringian, vag, hipoglos . Peristaltica celor 2/3 inferioare ale esofagului i activitatea sfincterului cardial este coordonat de plexul mienteric Aerbach. Inervaia extrinsec este: - parasimpatic, vagal, cu efect de stimulare a peristalticii esofagiene i de relaxare a sfincterului cardial; - simpatic, cu originea n lanul vertebral lateral cervico-toracic, inhib motilitatea i contract sfincterul cardial. 6.2.3. Motilitatea gastric Stomacul este un organ cavitar musculos (fig.6), a crui motricitate asigur: - depozitarea unor mari cantiti de alimente i trecerea lor fracionat n duoden; - amestecarea acestor alimente cu secreiile gastrice i formarea unui amestec semilichid, chimul gastric; - evacuarea lent a alimentelor din stomac n duoden.
195
Figura 6 Anatomia stomacului. Alimentele ptrunse n stomac se aeaz n cercuri concentrice la nivelul corpului gatric, primele introduse sunt mai aproape de perei, iar alimentele recent introduse sunt dispuse n apropierea cardiei. Stocarea alimentelor se face fr modificri semnificative ale presiunii intragastrice, pn la limita de 1500 ml. Acest fenomen de adaptare a tonusului muscular la coninutul gastric este datorat unui reflex vagal i este denumit relaxare receptiv. Distensia gastric determin eliberarea unor mediatori (VIP, NO) la nivelul plexului mienteric Aerbach, mediatori cu efect relaxant muscular. Amestecarea alimentelor cu secreiile gastrice este datorat contraciilor de amestecare (tonice) i contraciilor peristaltice. Contraciile de amestecare sunt unde electrice lente iniiate de ritmul electric de baz, care se deplaseaz de-a lungul stomacului spre antrum, cu frecvena de aproximativ o und la 20 secunde. Determin i deplasarea straturilor cele mai externe ale alimentelor spre antrul piloric. Contraciile peristaltice sunt prelungiri ale contraciilor tonice , care devin din ce n ce mai intense la nivelul antrului piloric. Dac intensitatea contraciei este mare i rezistena sfincterului piloric este nvins, unda peristaltic permite trecerea n duoden a ctorva mililitri de chim gastric. ns cea mai mare parte a coninutului antral este rentoars spre corpul gastric, realiznd la acest nivel cea mai important activitate de amestec. n afara contraciilor descrise s-a mai descris un al trilea tip de contracii, care apar atunci cnd stomacul este gol o perioad mai lung de timp, denumite contracii de foame. Acestea sunt contracii peristaltice ritmice ale corpului gastric, asociate de obicei cu o senzaie de foame. Evacuarea alimentelor din stomac este datorat n principal intensitii contraciilor peristaltice ale antrului piloric, la care se adaug rolul pilorului, al crui grad de constricie se afl sub influene nervoase i umorale. Pe msur ce stomacul se golete progresiv, contraciile peristaltice intense, numite unde de contracie circular pornesc din ce n ce mai sus n corpul 196
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE gastric, adugnd treptat chimului o parte din alimentele aflate n poriunile inferioare ale corpului gastric. Reglarea evacurii gastrice se realizeaz de ctre factori gastrici, care accelereaz golirea stomacului i factori duodenali, cu efect inhibitor. Factorii gastrici, stimulatori ai evacurii gastrice sunt: - gradul de umplere al stomacului, prin distensia pereilor gastrici, care iniiaz reflexe vagale i mienterice locale; - gastrina, hormon eliberat de mucoasa antral. Factorii duodenali care inhib golirea gastric sunt: - reflexele nervoase enterogastrice, mediate de sistemul nervos enteric din peretele intestinal i stimulate de: gradul de distensie al duodenului, iritaia mucoasei duodenale, gradul de aciditate i de osmolaritate al chimului, prezena n chim a unor produi de degradare a proteinelor i lipidelor; - hormonii eliberai din prima poriune a intestinului: colecistokinina (CCK), polipeptidul gastric inhibitor (GIP), somatostatina. 6.2.4. Motilitatea intestinului subire Motilitatea intestinului subire este reprezentat de patru tipuri de micri: de amestecare (sau segmentare), pendulare, tonice i peristaltice, la care se adaug micrile muchiului vilozitar. Contraciile segmentare (fig.7) sunt cele mai importante micri de amestec, ele fragmenteaz chimul intestinal i l amestec cu sucurile intestinale, favoriznd absorbia. Sunt determinate de distensia peretelui de ctre coninutul intestinal. Se prezint ca nite contracii inelare care mpart intestinul n segmente de aproximativ 1 cm. Atunci cnd un set de contracii se relaxeaz, la jumtatea distanei dintre contraciile precedente ncepe un nou set. Frecvena contraciilor segmentare este de aproximativ 12 pe minut.
Figura 7 Contraciile segmentare din intestinul subire. Micrile pendulare asigur alunecarea anselor intestinale una peste alta, contribuind la amestecarea coninutului intestinal. 197
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Micrile tonice sunt oscilaii neperiodice ale tonusului bazal intestinal, care se produc pe toat ntinderea intestinului fr a-i modifica lungimea, indiferent de prezena chimului n intestin sau de volumul su. Micrile peristaltice sunt formate dintr-o und de contracie, precedat de o und de relaxare. Se transmit unidirecional i determin propulsia lent a chimului, n medie cu 1 cm/minut. Vilozitile intestinale se contract fiecare ntr-un ritm propriu, mai rapid n duoden i jejun. Micrile muchiului vilozitar favorizeaz absorbia intestinal i propulseaz coninutul vilozitii n circulaia venoas i limfatic submucoas. Reglarea motilitii intestinale Motilitatea intestinal este reglat pe cale nervoas , miogen i umoral. Reglarea nervoas este reflex i se realizeaz prin inervaia intrinsec i extrinsec. Inervaia extrinsec este asigurat de: - nervul vag, care intensific motilitatea intestinal; - fibre simpatice cu originea n plexul mezenteric superior, cu rol inhibitor asupra funciei motorii intestinale. Inervaia intrinsec asigur ndeosebi micrile peristaltice, declanate de plexul mienteric intestinal.Este declanat de stimuli mecanici (distensie, atingerea mucoasei) sau chimici (soluii hipotone, hipertone, acide). Impulsurile pornite de la diferite zone receptoare modific activitatea motorie intestinal, ca de exemplu: - reflexul entero-enteric: distensia unui segment al intestinului subire inhib motilitatea n restul intestinului; - reflexul gastro-ileal: distensia gastric determin creterea motilitii ileonului terminal; - reflexe inhibitoare pornite de la zonele extradigestive: peritoneu, ci urinare. Peristaltismul intestinal este influenat i de o serie de factori hormonali: - motilinul, gastrina, colecistokinina, serotonina, prostaglandinele (PGE, PGF) stimuleaz motilitatea intestinal; - secretina, VIP, NO au efect inhibitor asupra motilitii.
6.2.5. Motilitatea intestinului gros Micrile colonului sunt micri lente, adaptate funciilor de absorbie a apei i electroliilor din chim i de depozitare a materiilor fecale pn la evacuarea lor (fig.8). Colonul prezint micri de amestecare, micri peristaltice i micri de transport n mas. Micrile segmentare realizeaz amestecarea coninutului intestinal i favorizarea absorbiei substanelor dizolvate i a apei. Din cei 1500 ml de chim, doar 80-200 ml se pierd prin fecale. Micrile peristaltice asigur progresia coninutului colic spre rect. Micrile de transport n mas sunt specifice colonului i apar de 2-3 ori pe zi. Sunt micri cu puternic efect de evacuare a coninutului intestinal, determinate de destinderea
198
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE colonului, stomacului (reflexul gastro-colic), duodenului (reflexul duodeno-colic), emoii puternice, excitani condiionai.
Figura 8 Colonul. Funciile de absorbie i depozitare ale intestinului gros. Reglarea funciei motorii a colonului Inervaia extrinsec: - parasimpatic, reprezentat de nervul vag i nervii pelvici sacrai S2-S4, cu efect stimulator al motilitii; - simpatic, reprezentat de fibre din plexul mezenteric superior i inferior, cu efect inhibitor al motilitii. Inervaia intrinsec este reprezentat de plexul mienteric. Factorii umorali cu rol stimulator implicai n reglarea motilitii colonului sunt: gastrina, serotonina, colecistokinina. 6.2.6. Defecaia Defecaia este un act reflex coordonat de centrii medulari i controlat cortical, care const n eliminarea la exterior a materiilor fecale. Trecerea continu a materiilor prin orificiul anal este mpiedicat de contracia celor dou sfinctere: - sfincterul anal intern, care reprezint o ngroare a musculaturii netede circulare de la nivelul anusului; - sfincterul anal extern, controlat de fibre ale nervilor ruinoi. Senzaia i reflexul de defecaie sunt declanate de distensia pereilor ampulei rectale de ctre materiile fecale, propulsate de micrile de transport n mas. 199
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Iniierea defecaiei se realizeaz de ctre reflexele de defecaie (fig.9): - reflexul intrinsec: plexul mienteric iniiaz unde peristaltice n colonul descendent, sigmoid i rect care propulseaz fecalele spre anus i relaxeaz sfincterul anal intern; - reflexul parasimpatic de defecaie: stimularea terminaiilor nervoase de la nivelul rectului trimite impulsuri ce ajung pe calea nervilor pelvici i ruinoi interni la centrul sacrat parasimpatic al defecaiei (S2-S4), de unde pleac impulsuri prin fibre parasimpatice ce intensific peristaltismul colonului distal i cresc gradul de relaxare al sfincterului anal intern. n timpul defecaiei se produce o inspiraie profund, nchiderea glotei, contracia muchilor abdominali, coborrea planeului pelvin, efecte ce determin propulsia la exterior a materiilor fecale. Controlul cortical al defecaiei se exercit ncepnd cu lunile 15-20 dup natere. Sub influena cortexului, sfincterul anal extern este relaxat prin intermediul nervilor ruinoi.
Figura 9 Reflexul de defecaie.
6 .3. FUNCIA SECRETORIE A APARATULUI DIGESTIV
Secreiile digestive sunt rezultatul activitii glandelor secretorii ale tractului gastrointestinal, ca rspuns la prezena alimentelor n organism. Principalele tipuri anatomice de glande sunt: - celulele mucoase (caliciforme), rspndite n ntreaga mucoas digestiv. Secret mucusul, cu rol lubrifiant i protector al epiteliului intestinal;
200
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE - celulele secretorii specializate de la nivelul criptelor lui Lieberkhn, din intestinul subire; - glandele tubulare lungi de la nivelul stomacului i duodenului; - glandele anexe ale aparatului digestiv: glandele salivare, ficatul i pancreasul. 6.3.1. Secreia salivar Saliva este produsul de secreie al celor trei perechi de glande salivare mari: glandele parotide, submandibulare (sau submaxilare) i sublinguale, crora li se adaug numeroase glande bucale mici. Glandele salivare au o structur tubulo-acinoas, fiind alctuite din acini i ducturi salivare (ductul intercalar, ductul striat, ductul excretor). Celulele acinare secretoare sunt de dou feluri: seroase i mucoase. Celulele seroase conin granulaii mici cu zimogen i secret ptialina (amilaza salivar), iar celulele mucoase secret mucus. Glandele parotide sunt glande seroase, cele submandibulare i sublinguale sunt glande mixte, iar glandele salivare bucale mici sunt mucoase. Proprietile salivei: - cantitatea secretat n 24 de ore variaz ntre 1000-1500 ml; - aspectul salivei este opalescent, filant; - pH-ul = 6-7 (frecvent 6,8); - densitatea variaz ntre 1,003-1,008. Compoziia chimic a salivei: Saliva conine: - 99,4% ap; - 0,6% reziduu uscat, format din: - 0,2% substane anorganice (cloruri, bicarbonai, fosfai de sodiu, potasiu, calciu); - 0,4% substane organice (enzimele, proteinele, substanele azotate neproteice, substanele neazotate, celule epiteliale descuamate, leucocite). Enzimele salivare sunt: -amilaza salivar (ptialina) care hidrolizeaz amidonul preparat pn la maltoz, trecnd prin stadii intermediare de dextrine. Acioneaz optim la un pH =7, ns i continu activitatea i n stomac pn la o scdere a pH-ului sub 4; - lipaza salivar, care hidrolizeaz trigliceridele; - lizozimul (muramidaza) , cu rol antibacterian. Dintre proteine, mucina are rol n formarea bolului alimentar. De asemenea, n saliv sunt prezente, la 80% din populaie, aglutinogenii sistemului ABO, cu importan n medicina legal. Substanele azotate neproteice sunt reprezentate de uree, acid uric, creatinin i aminoacizi. Substanele neazotate sunt reprezentate de acidul lactic. Rolurile salivei - rol digestiv prin amilaza i lipaza salivar; 201
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE - rol bactericid prin imunoglobuline, lizozim, tiocianat; - rol de stimulare a receptorilor gustativi, datorit apei din saliv care solubilizeaz constituenii alimentari, inducnd senzaia de gust i reflexele secretorii salivare, gastrice, pancreatice; - rol de meninere a mucoasei bucale elastic, important pentru actul vorbirii; - rol n meninerea echilibrului hidroelectrolitic i acido-bazic; - rol excretor pentru metabolii(uree), substane toxice (Pb, Hg, alcool), virusuri (rabiei, poliomielitei), etc. Mecanismul secreiei salivare Saliva se formeaz n dou etape:acinii elaboreaz saliva primar, iar apoi n ductele salivare au loc procese de secreie i reabsorbie care determin compoziia final a salivei. Secreia primar conine ptialin (i mucus n cazul glandelor mixte), dizolvate ntr-o soluie de electrolii cu o concentraie asemntoare lichidului extracelular. Compoziia chimic a salivei se modific pe msur ce saliva primar strbate ductul salivar, prin intervenia a dou procese de transport activ (fig.10): - primul const n reabsorbia activ a ionilor de sodiu la toate nivelele ducturilor salivare, cu secreia concomitent a ionilor de potasiu n schimbul celor de sodiu. n consecin concentraia sodiului salivar scade, iar concentraia potasiului crete. Deoarece reabsorbia sodiului depete cantitativ secreia potasiului, n interiorul ducturilor se creeaz un potenial de -70 mV, care determin reabsorbia pasiv a ionilor de clor; - al doilea proces const n secreia de ctre celulele ducturilor a ionilor de bicarbonat. n urma acestor procese rezult o secreie salivar de repaus, n care concentraia clorului i sodiului este de 15 mEq/l (reprezentnd 1/7 pn la 1/10 din concentraia lor plasmatic), concentraia ionilor de potasiu este de 30 mEq/l (mai mare de 7 ori ca n plasm), iar concentraia ionilor de bicarbonat (50-70mEq/l) depete de 2-3 ori valoarea plasmatic.
202
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Figura 10 Formarea i secreia salivei. Reglarea secreiei salivare n contrast cu celelalte secreii digestive care sunt supuse controlului de tip umoral, secreia salivar este reglat n principal prin mecanisme de tip nervos (fig.11). Receptorii reflexelor necondiionate salivare se gsesc n cavitatea bucal. Cile aferente intr n alctuirea nervilor linguali, glosofaringieni i vagi. Centrii salivari se gsesc n plin formaie reticular, la jonciunea dintre bulb i protuberan. Cile eferente aparin parasimpaticului i simpaticului. Fibrele parasimpatice ale glandei parotide au originea n nucleul salivator inferior din bulb, trec prin nervul glosofaringian, apoi ajung n ganglionul otic unde fac sinaps fibrele postganglionare i odat cu nervul auriculo-temporal (ramur a nervului V) se rspndesc n gland. Glandele submandibulare i sublinguale primesc fibre parasimpatice din nucleul salivator superior de la nivelul punii. De aici fibrele iau calea nervului intermediar al lui Wrisberg, nervului coarda timpanului i ptrund n glande, dup ce fac sinaps n ganglionul submandibular. Stimularea nervilor parasimpatici determin vasodilataie n glande i o secreie salivar abundent, fluid, asociat cu creterea sintezei i a secreiei amilazei salivare i a mucinei. Glandele salivare sunt inervate i de fibre simpatice, cu originea n coarnele laterale ale segmentului T1-T2 din mduva spinrii, trec prin ganglionul cervical superior i ajung n glande mpreun cu arterele. Stimularea simpaticului determin o secreie vscoas, redus cantitativ. Secreia salivar este stimulat prin mecanism de tip reflex necondiionat, ca urmare a stimulrii receptorilor gustativi, a declanrii masticaiei, respectiv a deglutiiei. Reflexele condiionate salivare se stabilesc prin asocierea stimulilor alimentari cu stimulii olfactivi, vizuali, auditivi.
203
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Figura 11 Reglarea nervoas a secreiei salivare.
6.3.2. Secreia gastric Principalul produs de secreie al stomacului este sucul gastric. Pe lng celulele secretoare de mucus ce se afl rspndite pe toat suprafaa stomacului, mucoasa gastric mai posed dou tipuri importante de glande tubulare: glande oxintice (fundice) i glande pilorice. Glandele oxintice secret acid clorhidric, pepsinogen, factorul intrinsec i mucus, iar glandele pilorice secret mucus, gastrin, pepsinogen. Glandele gastrice au o form tubular simpl sau ramificat i sunt alctuite din patru tipuri de celule: - celule principale (zimogene) care secret pepsina, mai numeroase n jumtatea inferioar a glandei; - celule mucoase secretoare de mucus, situate n regiunea istmului glandelor fundice i n glandele cardiale i pilorice; - celulele parietale, acidofile, oxintice sau marginale, situate n regiunea superioar a glandei, produc acidul clorhidric i factorul intrinsec (fig12); - celulele endocrine care elibereaz serotonin, histamin, dopamin, kinine, polipeptide, gastrin, somatostatin.
Figura 12 Structura glandei oxintice din corpul sau fundul stomacului. Compoziia i proprietile sucului gastric: 204
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE - este un lichid incolor, limpede sau uor opalescent; - volumul mediu secretat n 24 de ore este de 1500 ml; - densitatea este cuprins ntre 1,002-1,009; - pH=0,9-1,5; - este format din ap (99%) i reziduu uscat (1%), format la rndul su din substane anorganice (HCl,NaCl, KCl, fosfat de calciu, bicarbonat de sodiu) i substane organice (enzime, factorul intrinsec, mucina). Substanele anorganice. HCl HCl este cea mai important substan anorganic din sucul gastric, deoarece exercit numeroase aciuni importante pentru desfurarea digestiei. Rolul HCl const n activarea pepsinogenului, denaturarea proteinelor i pregtirea lor pentru aciunea proteolitic a pepsinei i catepsinei, transformarea Fe3+ n Fe2+ absorbabil, stimuleaz eliberarea secretinei la contactul cu mucoasa intestinal, efect bactericid. Procesul de secreie al HCl se desfoar la nivelul celulelor parietale (oxintice). Acestea conin cteva canalicule intracelulare ce se deschid n lumenul glandei fundice. Mecanismul de secreie al HCl implic parcurgerea urmtoarelor etape (fig.13): - transportul activ al ionilor de clor din citoplasma celulei parietale n lumenul canalicular, concomitent cu al ionilor de sodiu din lumen n celul; - n interiorul canaliculului se genereaz un potenial negativ (cuprins ntre -40 mV i -70 mV), care determin difuziunea pasiv din citoplasm n canalicul a ionilor de potasiu(i ntr-o msur mai mic a celor de sodiu); - ionii de hidrogen rezultai din disocierea apei la nivelul citoplasmei sunt secretai activ n canalicul, la schimb cu ionii de potasiu (catalizat de o ATP.az H+/K+ dependent); - reabsorbia activ a sodiului de o pomp de sodiu.
Figura 13 Mecanismul secreiei de acid clorhidric. Astfel, sunt reabsorbite mari cantiti de ioni de sodiu i potasiu i sunt secretate mari cantiti de ioni de hidrogen, formndu-se o soluie foarte concentrat de HCl. Apa strbate 205
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE celula spre canalicul printr-un proces de osmoz. Secreia final conine HCl n concentraie de 155 mEq/l, clorur de potasiu n concentraie de 15 mEq/l i mici cantiti de clorur de sodiu. Substanele organice din sucul gastric sunt reprezentate de: - pepsina, secretat de celulele principale ale glandelor fundice sub form de pepsinogen, hidrolizeaz proteinele rezultnd polipeptide cu aproximativ 6 resturi de aminoacizi. Acidul clorhidric iniiaz scindarea pepsinogenului, iar cantitile mici de pepsin format ntrein procesul catalitic; - labfermentul produce coagularea laptelui, n prezena ionilor de calciu; - lipaza gastric este secretat de mucoasa gastric a copiilor i acioneaz asupra trigliceridelor ce conin acizi grai cu lan lung, rezultnd mici cantiti de acizi grai i gliceride pariale; - gelatinaza scindeaz gelatina; - lizozimul scindeaz glucidele; - ureaza gastric cu o aciune minor de scindare a ureei; - factorul intrinsec, o glicoprotein care favorizeaz absorbia vitaminei B12 la nivelul ileonului; - mucina, cu rol protector al epiteliului gastric. Reglarea secreiei gastrice Reglarea secreiei gastrice se realizeaz pe dou ci: nervoas i umoral. Semnalele de la receptorii gustativi, optici, auditivi, ca i de la mecanoreceptorii i chemoreceptorii din stomac i intestin sosite pe cale aferent sunt trimise la nucleul dorsal al vagului din bulb. Calea eferent urmeaz calea fibrelor parasimpatice preganglionare i postganglionare elibernd acetilcolina la nivelul terminaiilor. Acetilcolina acioneaz att direct asupra celulelor parietale, ct i prin formarea de gastrin. Sistemul simpatic are un rol inhibitor asupra activitii secretorii a stomacului, acionnd direct asupra celulelor parietale i indirect, prin influenarea fluxului sanguin gastric. Gastrina intensific secreia de HCl, de pepsin, dar i motilitatea gastric. La nivelul mucoasei gastrice se formeaz n permanen mici cantiti de histamin, care atunci cnd acioneaz izolat au un efect redus asupra secreiei gastrice. ns n cazul stimulrii concomitente a celulelor parietale prin acetilcolin sau gastrin, aceste mici cantiti de histamin amplific marcat rspunsul secretor acid. n funcie de regiunea asupra creia stimulii secretori i exercit aciunea, reglarea secreiei gastrice este mprit n trei faze: faza cefalic, gastric i intestinal. Faza cefalic ncepe dup introducerea alimentelor n cavitatea bucal i se realizeaz prin mecanisme reflex condiionate i reflex necondiionate, la care se adaug componenta umoral. Reflexul este declanat de contactul alimentelor cu mucoasa bucal. Impulsurile urmeaz calea nervilor VII,IX, X spre centrul bulbar reprezentat de nucleul dorsal al vagului. Calea eferent este reprezentat de nervii vagi. n aceast faz sub influena impulsurilor vagale se elibereaz acetilcolin i gastrin. Secreia gastric este influenat de impulsuri ce ajung la centrul bulbar de la sistemul limbic, hipotalamus i ali centrii nervoi superiori. Stimularea hipotalamusului anterior mrete activitatea eferent vagal i implicit secreia gastric. Excitarea hipotalamusului posterior determin o cretere tardiv a secreiei gastrice printr-un mecanism hormonal hipofizosuprarenal.
206
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Reflexul condiionat secretor se realizeaz cu participarea scoarei cerebrale, fiind declanat de excitaii vizuale, olfactive, auditive, evocarea alimentelor. De la scoara cerebral pleac impulsuri stimulatoare spre nucleul dorsal al vagului, prin intermediul hipotalamusului, determinnd un rspuns gastrosecretor. Faza gastric ncepe odat cu ptrunderea alimentelor n stomac. Sucul gastric elaborat n aceast faz este puternic acid i bogat n enzime. Stimularea secreiei gastrice este determinat de distensia gastric de ctre alimente, la care se adaug excitarea direct a mucoasei gastrice de ctre peptidele i aminoacizii din alimente. Mediatorii chimici ai secreiei gastrice sunt acetilcolina, gastrina i histamina. Faza intestinal ncepe dup ptrunderea chimului gastric n duoden. Producerea de suc gastric n aceast faz este sub control att nervos, dar mai ales umoral. Mecanismul nervos este reprezentat de creterea secreiei de suc gastric ca urmare a distensiei duodenului. Stimularea secreiei gastrice se face ndeosebi prin eliberarea local a gastrinei. Inhibiia secreiei gastrice se realizeaz n urmtoarele condiii: - scderea pH-ului sucului gastric; - eliberarea unui hormon numit enterogastron sub aciunea unor substane chimice ca acizii, grsimile, produii de digestie lipidic, soluiile hipertonice ce vin n contact cu mucoasa duodenal; - aciunea unor hormoni intestinali ca secretina, colecistokinina, somatostatinul, GIP, VIP, enteroglucagon; - sub influena unor prostaglandine (E i F).
6.3.3. Secreia pancreatic Pancreasul este o gland mixt, a crei secreie exocrin este elaborat de o structur tubulo-acinoas, asemntoare glandelor salivare. Acinii pancreatici secret enzime, iar celulele ductale o secreie abundent, foarte alcalin, srac n enzime. Secreia endocrin este realizat de insulele Langerhans, care secret insulina, glucagonul i somatostatina. Compoziia i proprietile sucului pancreatic: - se prezint ca un lichid clar, vscos; - volumul secretat n 24 de ore variaz ntre 1000-1500ml; - densitatea=1,008-1,012; - pH=8; - n compoziia sa intr ap(98,5%) i reziduu(1,5%), format din substane anorganice i substane organice. Substanele anorganice sunt reprezentate de cationi (Na+, K+, Ca2+, Mg2+) i anioni (HCO3 , Cl , PO43-, SO32-). Cel mai important este anionul bicarbonic, a crui cantitate este direct proporional cu debitul secretor pancreatic. n combinaie cu Na + d natere bicarbonatului de sodiu, responsabil de alcalinitatea puternic a sucului pancreatic. Substanele organice cele mai importante sunt enzimele. Aciunea enzimelor pancreatice se exercit asupra proteinelor, glucidelor, lipidelor. Secreia enzimelor pancreatice se
207
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE realizeaz sub form de proenzime, care devin active doar n lumenul intestinal, sub aciunea unei enzime numit enterokinaz, pentru a proteja pancreasul de un proces de autodigestie.
Enzimele proteolitice
Cele mai importante enzime proteolitice ale sucului pancreatic sunt tripsina, chimotripsina i carboxipeptidaza, sintetizate sub form inactiv de tripsinogen, chimotripsinogen i procarboxipeptidaz. Sub aciunea enterokinazei tripsinogenul se degradeaz n tripsin, care la rndul ei activeaz chimotripsinogenul i procarboxipeptidaza. Tripsina i chimotripsina acioneaz asupra proteinelor native sau parial digerate, pe care le scindeaz n polipeptide de diferite dimensiuni. Carboxipeptidaza desface polipeptidele n aminoacizi, completnd digestia celei mai mari cantiti a proteinelor. Alte enzime proteolitice sunt elastaza, care hidrolizeaz n special legturile peptidice ale aminoacizilor alanin, serin, glicin i ribonucleazele care acioneaz hidrolitic asupra acizilor ribonucleic i dezoxiribonucleic. Enzimele glicolitice Amilaza pancreatic este secretat sub form activ. Diger amidonul, glicogenul i ali compui glucidici, cu excepia celulozei. Enzimele lipolitice Lipaza pancreatic este cea mai activ esteraz din tubul digestiv, care separ prin hidroliz acizii grai de glicerol. Aciunea sa este favorizat de srurile biliare, care, prin aciunea lor de emulsionare a grsimilor, mresc suprafaa de contact dintre enzim i substrat. n absena lipazei pancreatice, lipidele sunt eliminate nedigerate prin fecale, aprnd steatoreea. Colesterolesterhidrolaza acioneaz scindnd colesterolul alimentar esterificat n colesterol liber i acid gras. Alte enzime lipolitice sunt fosfolipaza A2, lecitinaza. Mecanismul elaborrii secreiei pancreatice Enzimele sucului pancreatic sunt secretate de acini, n timp ce celelalte dou componente, apa i bicarbonatul sunt secretate de celulele epiteliale ale canaliculelor i ducturilor ce pornesc de la acini. Secreia pancreatic este stimulat de patru stimuli principali:acetilcolina, gastrina i colecistokinina stimuleaz ndeosebi celulele acinare determinnd o secreie bogat n enzime digestive i srac n lichidul care le transport, n timp ce secretina stimuleaz producerea de ctre epiteliul ductal a unei secreii bogat n bicarbonat de sodiu i srac n enzime. Procesul de sintez al enzimelor are loc la nivelul reticulului endoplasmatic rugos al celulelor acinoase, de unde sunt transportate intracelular pn la aparatul Golgi, unde, prin nvelire cu o membran, vor fi transformate n vacuole. Vacuolele se unesc i vor forma granulele de zimogen, care migreaz la polul apical al celulei i vor fi descrcate prin exocitoz n lumenul ductelor acinare. Secreia hidroelectrolitic a pancreasului este produs datorit activitii a dou pompe active, pompa de Na+ i cea de HCO3-. Prima pomp menine concentraia Na+ n sucul pancreatic n jur de 150 mEq/l, n timp ce pompa de bicarbonat transport activ HCO3- n canalele de excreie ale glandei. Anionul HCO3- provine din disocierea H2CO3 (format prin 208
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE hidratarea CO2 local, n prezena anhidrazei carbonice). Alturi de HCO3- rezult i H+ care va fi reabsorbit n plasm la schimb cu ionul de Na+, care va fi pompat activ n ductul pancreatic, unde va forma cu anionul HCO3- bicarbonatul (fig.14).
Figura 14 Secreia ionilor de bicarbonat. Reglarea secreiei pancreatice Secreia pancreatic este reglat printr-un mecanism nervos i umoral (fig. 15).n cursul reglrii, ca i n cazul sucului gastric, se disting trei faze: cefalic, gastric i intestinal. n faza cefalic reglarea secreiei se face predominant pe cale nervoas, de ctre nervul vag, a crui stimulare determin o secreie bogat n enzime i redus n volum, la care se adaug o component umoral, reprezentat de gastrin. Faza gastric este declanat de prezena alimentelor n stomac i este reglat nervos i umoral. Distensia gastric declaneaz prin reflexe vago-vagale o secreie pancreatic bogat n enzime i redus ca volum. Gastrina eliberat ca rspuns la distensia pereilor gastrici i la prezena peptidelor n zona antral crete de asemenea secreia pancreatic. n faza intestinal chimul acid ajuns n duoden determin stimularea secreiei de suc pancreatic, prin mecanism nervos i umoral. Secretina este eliberat de mucoasa duodenal la contactul cu HCl din chim i determin o secreie pancreatic bogat n ap i bicarbonat. Colecistokinina (CCK) , eliberat din duoden i poriunea superioar a jejunului ca rspuns la produii de digestie reprezint cel mai important mediator fiziologic al componentei enzimatice a sucului pancreatic.
209
Figura 15 Reglarea secreiei pancreatice. 6.3.4. Secreia biliar Bila este un produs de secreie i excreie hepatic, care ndeplinete dou roluri importante: intervine n digestia i absorbia lipidelor, dei nu conine enzime digestive, dar i n excreia din snge a unor catabolii importani. Bila este secretat continuu de celulele hepatice (bila hepatic) i, n condiii normale, aceasta este depozitat n vezicula biliar, unde se concentreaz, transformndu-se n bila vezicular. Capacitatea maxim a veziculei biliare este de 20-60 ml. Datorit proceselor de reabsorbie a apei, NaCl i a altor electrolii cu molecul mic, ca i a proceselor de concentrare a srurilor biliare i a altor constitueni, vezicula biliar poate stoca bila elaborat timp de 12 ore (aproximativ 450 ml). Cea mai mare parte a proceselor de absorbie se datoreaz transportului activ de sodiu prin epiteliul veziculei biliare. n mod normal, bila este concentrat de aproximativ 5 ori, ns poate ajunge i de 20 de ori mai concentrat dect cea hepatic. n perioadele digestive bila este eliberat intermitent n duoden, mpreun cu sucul pancreatic (fig.16).
210
Figura 16 Secreia hepatic i evacuarea vezicii biliare. Compoziia i proprietile bilei: - bila hepatic este de culoare galben-aurie, clar, fluid, cantitatea medie secretat este de 700 ml /24 ore, pH=7,8-8,6; - bila vezicular este verde-brun, tulbure, filant datorit mucinei, cantitatea stocat n vezicula biliar =20-60ml, pH=7-7,4; - constituenii principali ai bilei sunt sruri biliare, pigmeni biliari, colesterol, lecitin, acizi grai, mucin i substane anorganice ca cloruri, bicarbonai, fosfai de Na, K, Ca. Srurile biliare (glicocolatul i taurocolatul de Na i K) se sintetizeaz n ficat, pornind de la acizii biliari primari, acidul colic i acidul chenodezoxicolic. Acizii amintii se conjug cu glicocolul sau cu taurina, formndu-se acizii glicocolic sau taurocolic. Srurile biliare rezult din combinarea acizilor biliari cu Na+ sau K+. Srurile biliare au dou roluri importante la nivelul tractului intestinal. n primul rnd, ele au efect de detergent asupra lipidelor din alimente, reducndu-le tensiunea superficial i permind fragmentarea globulelor mari n particule minuscule de lipide. Acesta este efectul emulgator sau de detergent al srurilor biliare. n al doilea rnd srurile biliare ajut la transportul i absorbia produilor de digestie ai lipidelor ctre i prin membrana mucoasei intestinale. Aceasta se realizeaz prin intermediul formrii cu lipidele a unor complexe
211
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE minuscule numite micelii, care sunt foarte solubile n ap datorit gruprilor polare ale srurilor biliare. Cea mai mare parte din srurile biliare sunt resorbite prin mucoasa intestinal mpreun cu grsimile, dup care se separ de acestea i ajung n snge. La nivelul ficatului sunt reabsorbite la polul sanguin al celulei hepatice i secretate la polul biliar, realiznd circuitul hepato-entero-hepatic al srurilor biliare. Pigmenii biliari sunt reprezentai de bilirubin i biliverdin. Colesterolul din bil se afl n cea mai mare parte sub form liber, neesterificat. Provine din colesterolul alimentar i prin sintez hepatic. Rolul bilei: - intervine n digestia i absorbia grsimilor; - asigur absorbia vitaminelor liposolubile; - metabolismul colesterolului: sinteza, secreia i absorbia sa intestinal; - constituie calea de eliminare a unor substane:pigmeni biliari, excesul de colesterol, sruri ale metalelor grele, unele medicamente, metabolii ai hormonilor; - inhib flora de putrefacie din colon; - stimuleaz peristaltismul intestinal. Reglarea secreiei biliare Debitul secretor crete sub influena urmtorilor factori: - impulsurile vagale (acioneaz direct sau prin intermediul gastrinei); - secretina, gastrina, colecistokinina, glucagonul, histamina; - srurile biliare reabsorbite din intestin (mecanism de feed-back pozitiv); Aciune inhibitoare asupra produciei biliare exercit: - stimularea simpaticului; - adrenalina; - distensia colonului Evacuarea veziculei biliare Cel mai puternic stimul care comand contracia veziculei biliare este colecistokinina, eliberat de celulele mucoasei duodenale stimulate de ptrunderea grsimilor n duoden. Pentru o evacuare optim este important ca nainte de contracia veziculei s se produc relaxarea sfincterului Oddi. Aceasta se produce sub influena a trei factori: - colecistokinina; - contraciile ritmice ale veziculei biliare care se transmit ca unde peristaltice, n lungul coledocului, spre sfincterul Oddi; - undele peristaltice ce strbat peretele duodenal (faza de relaxare a fiecreia relaxeaz puternic sfincterul Oddi). Ca urmare bila ptrunde n duoden n jeturi, n ritmul contraciilor peristaltice duodenale. 6.3.5. Secreia intestinului subire
212
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Intestinul subire se ntinde de la pilor la valva ileo-cecal i cuprinde duodenul, jejunul i ileonul. n prima poriune a duodenului, ndeosebi ntre pilor i papila lui Vater, se gsete o zon prevzut cu glande mucoase de tip tubulo-acinos, foarte ramificate, glandele lui Brunner. Rolul acestui mucus este de a proteja mucoasa duodenal de aciunea digestiv a chimului gastric. Factorii care determin secreia de mucus sunt: stimularea mucoasei duodenale, stimularea vagal, hormonii gastro-intestinali (n principal secretina). Criptele glandulare Lieberkhn (fig.17) se prezint sub forma unor mici adncituri rspndite pe toat suprafaa intestinului subire. Celulele epiteliale de la nivelul acestor cripte elaboreaz sucul intestinal. Secreia intestinal este absorbit la nivelul vilozitilor intestinale mpreun cu substanele din chim imediat ce acesta vine n contact cu vilozitile.
Figura 17 Cript Lieberkhn. Mecanismul secreiei sucului intestinal presupune implicarea a dou procese de secreie activ a ionilor de clor i de bicarbonat. Secreia ionilor de clor exercit o puternic atracie asupra ionilor de sodiu, toi aceti ioni atrgnd osmotic apa. Compoziia i proprietile sucului enteric - este fluid, incolor, tulbure n ultima poriune a intestinului, datorit prezenei leucocitelor, celulelor descuamate, bacteriilor; - pH-ul este alcalin (8); - conine substane anorganice (clorur de sodiu i bicarbonai) i substane organice (cele mai importante fiind enzimele). Enzimele din secreia intestinului subire sunt: - enzime proteolitice -erepsina, format dintr-un amestec de peptidaze, care degradeaz polipeptidele la aminoacizi; - enterokinaza, care activeaz tripsinogenul; - nucleazele intestinale acioneaz asupra acizilor nucleici izolai de pe nucleoproteine de ctre tripsin, rezultnd nucleotide; 213
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE - nucleotidazele degradeaz nucleotidul n nucleozid i acid fosforic; - nucleozidazele degradeaz nucleozidul n pentoze i baze purinice i pirimidinice; - enzime glicolitice -amilaza intestinal care hidrolizeaz amidonul pn la stadiul de maltoz; - maltaza descompune maltoza n dou molecule de glucoz; - zaharaza (invertaza) scindeaz zaharoza ntr-o molecul de glucoz i una de fructoz; - lactaza desface lactoza intr-o molecul de glucoz i una de galactoz; - enzime lipolitice -lipaza intestinal care hidrolizeaz grsimile neutre n acizi grai i glicerol. Reglarea secreiei intestinului subire Reglarea nervoas a secreiei intestinale se realizeaz ndeosebi pe calea reflexelor mienterice locale, declanate de distensia pereilor intestinali, dar i de stimuli tactili i iritani. Cantitatea de suc intestinal secretat este direct proporional cu cantitatea de chim intestinal. Controlul vegetativ: - stimularea vagal stimuleaz secreia intestinal; - stimularea simpaticului are efecte inhibitoare. Controlul umoral-gastrina, colecistokinina, secretina, VIP stimuleaz secreia intestinal. 6.3.6. Secreia intestinului gros Mucoasa intestinului gros prezint, asemntor intestinului subire, cripte glandulare Lieberkhn (a cror epiteliu conine numeroase celule mucoase care secret exclusiv mucus), dar i numeroase celule secretoare de mucus. Nu prezint viloziti. Produsul de secreie al colonului este un lichid redus cantitativ, lipsit de enzime, alcalin (pH=8-8,4) datorit coninutului crescut de bicarbonat i coninnd o mare cantitate de mucus. Rolul mucusului: - protejeaz peretele intestinal de traumatismele mecanice i chimice; - protejeaz peretele de aciunea bacteriilor din materiile fecale; - ofer mediul aderent necesar constituirii bolului fecal; - permite deplasarea coninutului colonic, datorit proprietilor sale lubrifiante. Atunci cnd mucoasa colonic este iritat, ca de exemplu n enteritele bacteriene grave, aceasta secret mari cantiti de mucus, dar i ap i electrolii, care dilueaz factorii iritani i grbesc eliminarea lor.
214
6 .4. FUNCIA DE DIGESTIE I ABSORBIE
Absorbia intestinal reprezint procesul prin care produii de scindare a substanelor nutritive trec prin epiteliul intestinal n snge sau limf. Formaiunile intestinale adaptate pentru absorbie sunt urmtoarele: - valvulele conivente sunt pliuri de form semilunar ale mucoasei, care-i mresc considerabil suprafaa; - vilozitile intestinale (fig.18) sunt formaiuni n form de deget de mnu, tapetate de enterocite i coninnd o reea de capilare i vase limfatice. Enterocitele intervin n absorbia alimentelor; - microvilozitile enterocitare se gsesc n zona apical a enterocitului, constituind marginea n ,,perie sau platoul striat.
Figura 18 Vilozitatea intestinal. 6.4.1. Digestia i absorbia glucidelor
215
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Glucidele din alimentaie se gsesc sub form de polizaharide (amidon, glicogen), dizaharide (zaharoz, lactoz) i monozaharide (glucoz, fructoz). Celuloza nu poate fi absorbit n tractul digestiv, rolul su este de a stimula motilitatea intestinal. Deoarece numai monozaharidele pot fi absorbite, polizaharidele i dizaharidele trebuiesc hidrolizate la monozaharide. Astfel, amidonul este hidrolizat iniial pn la maltoz (dizaharid), sau pn la polimeri mici de glucoz. Acetia, mpreun cu alte dizaharide (lactoza i zaharoza) sunt hidrolizate la monozaharide (glucoz, galactoz, fructoz) (fig.19).
Figura 19 Digestia glucidelor. Digestia amidonului ncepe n cavitatea bucal sub aciunea amilazei salivare, a crei aciune continu n stomac pn la o scdere a pH-ului la 4. ns cea mai mare parte a procesului de hidroliz se produce sub influena enzimei amilaza pancreatic. La nivelul microvililor marginii n perie a enterocitelor are loc digestia dizaharidelor i a polimerilor mici datorit aciunii enzimelor lactaza, zaharaza, maltaza i alfa-dextrinaza. Monozaharidele rezultate (glucoz, galactoz, fructoz) sunt absorbite n sngele portal i transportate n ficat, unde sunt depozitate. Absorbia prin mucoasa gastrointestinal se realizeaz prin dou mecanisme:transportul activ contragradient i, n mic msur, prin difuziune (transport facilitat). Cea mai mare capacitate de absorbie o au duodenul i jejunul superior. Glucoza i galactoza sunt transportate activ prin celula epitelial cu microvili de ctre o protein transportatoare numit SGLT1. Proteina transportatoare are locusuri receptoare att pentru molecula de glucoz, ct i pentru ionul de sodiu. Energia care determin deplasarea sodiului i a glucozei provine din diferena de concentraie a sodiului de-o parte i de alta a membranei, diferen reglat de pompa de Na+/K+/ATP-dependent prezent n membrana laterobazal a celulelor epiteliului intestinal. Glucoza i galactoza prsesc enterocitele prin transport facilitat, cu ajutorul transportorului GLUT2. Fructoza se absoarbe printr-un mecanism de difuziune facilitat, pe transportorul GLUT5. Expulzarea fructozei din enterocit necesit transportorul GLUT2. 6.4.2. Digestia i absorbia lipidelor
216
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Trigliceridele sunt cele mai frecvente lipide din diet, la care se adaug mici cantiti de fosfolipide, colesterol i esteri de colesterol. Cea mai mare parte a digestiei lipidelor se desfoar n duoden, sub influena lipazei pancreatice. n afara lipazei pancreatice, exist i o lipaz gastric, de importan mai redus, precum i o lipaz intestinal. Primul pas n digestia lipidelor este emulsionarea acestora sub influena srurilor biliare secretate de ficat prin bil. Sub aciunea lipazei pancreatice lipidele sunt hidrolizate la acizi grai liberi i monogliceride (fig.20). n lumenul intestinal produii de digestie ai lipidelor formeaz micelii cu srurile biliare. Rolul miceliilor este de a solubiliza monogliceridele i acizii grai liberi i de a aciona ca un transportor al acestora n enterocite.
Figura 20 Digestia lipidelor. Monogliceridele i acizii grai sunt liposolubile, de aceea ele se dizolv n membran i difuzeaz apoi n interiorul enterocitelor. Srurile biliare nu sunt absorbite de mucoasa intestinal, ele rmn n lumenul intestinal pentru a forma noi micelii. n prezena srurilor biliare se absorb aproximativ 97% din lipide, n absena lor doar 50-60%. Monogliceridele, acizii grai i colesterolul ptrund n enterocit printr-un mecanism de transport pasiv. Aici monogliceridele sunt descompuse n acizi grai i glicerol. Acizii grai sosii prin transport pasiv n lumenul intestinal, ca i cei rezultai din descompunerea monogliceridelor, vor ajunge n circulaia general n mod diferit, n funcie de lungimea lanului de atomi de carbon ce intr n compoziia lor. Astfel, acizii grai cu mai puin de 12 atomi de carbon vor fi transportai spre sngele portal sub form liber ajungnd la ficat unde vor fi metabolizai. Acizii grai cu peste 12 atomi de carbon (majoritatea) sunt convertii n trigliceride n enterocit i transportai pe cale limfatic. Colesterolul liber absorbit n enterocit este convertit la colesterol esterificat. Chilomicronii sunt particule formate n majoritate din trigliceride, acoperite de un strat de apoproteine, colesterol i fosfolipide. Ei sunt eliminai prin exocitoz la nivelul zonei laterale i bazale a celulelor, trecnd n limf. Datorit marii cantiti de chilimicroni din limfaticele intestinale, acestea se numesc i vase chilifere, iar limfa, chil. n absena enzimelor pancreatice sau a srurilor biliare ,digestia i absorbia lipidelor este alterat i ele se elimin prin materiile fecale. 6.4.3. Digestia i absorbia proteinelor Digestia proteinelor ncepe n stomac sub aciunea pepsinei, rezultnd polipeptide de diferite mrimi. Aciunea pepsinei nceteaz n duoden i jejun, unde proteinele sunt digerate n continuare sub aciunea tripsinei, chimotripsinei i carboxipolipeptidazei pn la stadiul de polipeptide scurte i aminoacizi. Digestia proteinelor este finalizat de peptidazele sucului 217
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE intestinal, prezente la nivelul marginii n perie a enterocitelor. Acestea hidrolizeaz peptidele pn la stadiul de aminoacizi, forma sub care se absorb proteinele (fig.21). O parte din dipeptide i tripeptide pot fi transportate activ n enterocite,unde vor fi hidrolizate de peptidazele intracelulare. Absorbia aminoacizilor se face prin transport activ, descriindu-se diferite sisteme de transportori specializai n transferul intracelular de aminoacizi , precum i de di- i tripeptide. Transportul aminoacizilor n enterocit, ca i n cazul glucozei, necesit prezena ionilor de Na+. Ionii de sodiu se deplaseaz datorit gradientului electrochimic n interiorul celulei i atrag aminoacizii i peptidele. Transportul di- i tripeptidelor n enterocite se face n prezena ionilor de H+. Mici cantiti de proteine se pot absorbi nedescompuse prin mucoasa intestinal (pinocitoz). Un exemplu l constituie absorbia anticorpilor (IgA) din laptele matern, realiznduse astfel un transfer pasiv de imunitate. Dezavantajul acestui mecanism poate duce la posibilitatea apariiei alergiei alimentare, prin formarea de anticorpi specifici fa de proteinele strine ajunse n circulaia sanguin.
Figura 21 Digestia proteinelor. 6.4.4. Absorbia apei i a electroliilor Apa traverseaz pasiv mucoasa intestinului subire i a colonului, n ambele direcii, n funcie de gradientul osmotic. n intestin este prezent zilnic o cantitate de aproximativ 9 litri de lichid (2 litri provin din ingestie, 7 litri din secreiile digestive), din care cea mai mare parte este absorbit, doar 200 ml eliminndu-se prin materiile fecale. Absorbia apei se realizeaz prin pori largi, aflai ntre celulele epiteliului intestinal. Absorbia sodiului. Concentraia ionilor de sodiu n chimul intestinal este de 142 mEq/l, iar n enterocite de 50 mEq/l. De aceea sodiul trece din lumen n enterocit n direcia gradientului de concentraie i a gradientului electric (fig.22). Prin pereii laterali ai enterocitelor ionii de sodiu sunt transportai activ n spaiile intercelulare, concentraia lor n interiorul enterocitelor meninndu-se sczut. Sodiul este absorbit i n alte procese de transport activ, asociat cu glucide, aminoacizi.
218
Figura 22 Absorbia sodiului prin epiteliul intestinal. Absorbia calciului se face prin mecanisme de transport activ i este favorizat de un metabolit al vitaminei D, care induce sinteza proteinei ce leag calciul n celulele mucoasei intestinale. Absorbia clorului se realizeaz pasiv, secundar absorbiei sodiului. La nivelul celulelor epiteliale ale ileonului distal i ale colonului clorul se absoarbe i printr-un mecanism de transport activ cuplat cu secreia unui numr echivalent de ioni de bicarbonat. Trecerea altor ioni ca Fe2+, Mg2+ prin peretele intestinal se face prin mecanisme de transport activ.
219
CAP. 7 FIZIOLOGIA GLANDELOR ENDOCRINE
7.1. GENERALITI
Sistemul endocrin (cu secreie intern) se compune din glande care nu au canal excretor, iar produii de secreie sunt eliminai direct n snge i limfa, care odat transportai pe cale sangvin, influeneaz n sens stimulator sau inhibitor organele int. Glandele endocrine principale sunt: Hipofiza, Hipotalamus, Glanda tiroid, Glandele paratiroide, Glandele suprarenale (adrenale), Pancreasul endocrin, Testicul, Ovar, Timus, Epifiz.
220
Funcii : Particip la meninerea homeostaziei i a echilibrului intern; Particip la regularea umoral a organismului; Particip la procesele metabolice a organismului; Stimularea creterii organismului; Particip n cadrul reproducerii ( prin stimularea secreiei hormonilor sexuali);
o Diferenierea caracterelor masculine sau feminine la oameni n perioada adolescenei.
221
7.2. DEFINIIA I CLASIFICAREA HORMONILOR:

Hormonul este o substan biochimic care transmite informaii de la un organ sau esut la altul, fiind secretat de glandele endocrine sau de alte esuturi, care stimuleaz i coordoneaz activitatea anumitor organe sau a ntregului organism.
7.2.1.Hormonii hipofizei anterioare:

1. Hormonul de cretere, STH sau somatotropul care determin creterea aproape a tuturor celulelor i esuturilor din corp. (sau growth hormone - GH) 2. Adrenocorticotropina (ACTH), care stimuleaz secreia de hormoni adrenocorticali de ctre cortexul adrenal. 3. Hormonul tireostimulant (TSH), care stimuleaz glanda tiroid s secrete tiroxina i triiodotironina. 4. Hormonul foliculostimulant (FSH), ce stimuleaz creterea foliculilor ovarieni nainte de ovulaie; i iniiaz formarea spermei n testiculi. 5. Hormonul luteinizant (LH), care joac un rol important n producerea ovulaiei; de asemenea determin secreia de hormoni sexuali feminini de ctre ovare i de testosteron de ctre testiculi. 6. Prolactina stimuleaz dezvoltarea snilor i secreia laptelui.
7.2.2.Hormonii hipofzei posterioare:

1. Hormonul antidiuretic (numit i vasopresin) care determin retenia de ap la nivelul rinichilor, iar n concentraii crescute produce vasoconstricia vaselor sangvine n tot corpul i creterea presiunii sangvine. 2. Oxitocina, care stimuleaz contraciile uterine n timpul naterii; de asemenea stimuleaz contracia celulelor mioepiteliale din canalele galactofore ceea ce produce ejecia laptelui n timpul suptului.
7.2.3.Hormonii cortexului suprarenalian:

1. Cortizolul are funcii metabolice complexe n controlul metabolismului proteinelor, glucidelor i lipidelor. 2. Aldosteronul reduce excreia sodiului de ctre rinichi i crete excreia de potasiu; astfel determin creterea nivelului sodiului din organism i scderea potasiului.
222
7.2.4.Hormonii glandei tiroide:

1. i 2. Tiroxina si triiodotironina cresc viteza reaciilor chimice n aproape toate celulele din corp ceea ce crete nivelul general al metabolismului organismului. 3. Calcitonina stimuleaz depunerea de calciu n oase i astfel scade concentraia de calciu din lichidul extracelular.
7.2.5.Hormonii insulelor Langerhans din pancreas:

1. Insulina stimuleaz ptrunderea glucozei n majoritatea celulelor din organism, n acest fel controlnd intensitatea metabolismului glucidic. 2. Glucagonul crete eliberarea de glucoza de ctre ficat n lichidele circulante din corp.
7.2.6.Hormonii ovarieni:
1. Estrogenii stimuleaz dezvoltarea organelor sexuale feminine, a snilor i caracterelor sexuale secundare. 2. Progesteronul stimuleaz dezvoltarea "laptelui I de ctre glandele endometriale uterine; de asemenea stimuleaz dezvoltarea aparatului secretor al snilor.
7.2.7.Hormonii testiculari:
1. Testosteronul stimuleaz dezvoltarea organelor sexuale masculine; de asemenea stimuleaz dezvoltarea caracterelor sexuale secundare masculine.
7.2.8.Hormonul glandei paratiroide

1. Parathormonul (PTH) controleaz concentraia ionilor de calciu din corp reglnd absorbia calciului din intestin, excreia renal a calciului i eliberarea calciului din oase.
7.2.9.Hormonii placentari
1. Gonadotropina corionic uman stimuleaz creterea corpului galben i secreia de estrogeni i progesteron de ctre corpul galben. 2 .Estrogenii stimuleaz creterea organelor sexuale ale mamei i a unora dintre esuturile ftului 3. Progesteronul stimuleaz n special dezvoltarea endometrului uterin naintea implantrii ovulului fertilizat; probabil stimuleaz dezvoltarea unor esuturi i organe fetale; ajut la iniierea dezvoltrii aparatului secretor al snilor materni. 4. Somatomamotropina uman probabil stimuleaz dezvoltarea unor esuturi fetale ca i a snilor materni. 223
7.3. Mecanismele de aciune a hormonilor

Hormonii se combin cu receptorii hormonali de pe suprafaa membranelor celulare sau din interiorul celulelor. Combinaia dintre hormon i receptor declaneaz n celul o cascad de reacii. Toi sau aproape toi receptorii hormonali snt proteine mari, i fiecare receptor este aproape totdeauna specific pentru un singur hormon. Receptorii n stare nelegat snt inactivi; de asemenea i mecanismele intracelulare asociate cu ei snt inactive. Exist i situaii mai rare cnd receptorii nelegai se gsesc ntr-o form activ i devin inhibai atunci cnd fixeaz un ligand. Exist ci diferite de activare n funcie de tipul receptorului. Receptorii localizai n membranele postsinaptice ale neuronilor i activai de hormonii sinaptici, se numesc substane transmitoare sau mediatori. Mediatorul se combin cu receptorul i determin modificri conformaionale ale moleculei receptorului; aceasta la rndul ei modific permeabilitatea membranei pentru unul sau mai muli ioni, n special sodiu, clor, potasiu i calciu. Civa dintre hormonii sistemici funcioneaz pe aceast cale; de exemplu adrenalina i noradrenalina modific permeabilitatea membranei celulare n cteva esuturi int. Hormonii funcioneaz prin dou mecanisme: 1) prin activarea sistemului AMPc din celule, care apoi activeaz alte funcii intracelulare 2) prin activarea genelor celulare, care determin formarea unor proteine intracelulare i care activeaz anumite funcii celulare 1) Mecanismul de control al funciei celulare prin intermediul AMPciclic Efectele celor mai muli hormoni asupra celulelor se exercit prin formarea intracelular de 3'- 5' adenozin monofosfat ciclic (AMPc). AMPc este un mediator hormonal intracelular. De aceea el se numete "mesager secund" pentru medierea aciunii hormonilor "mesagerul prim" fiind chiar hormonul activator iniial. . Hormonul stimulant se fixeaz pe un receptor specific care este situat pe suprafaa membranei celulei int. Combinaia dintre hormon i receptor activeaz enzima adenilat ciclaza, care este o poriune din proteina receptor care mpinge interiorul membranei celulare spre citoplasm. Acest proces determin conversia imediat a unei importante cantiti din ATP-ul citoplasmatic n AMPc. O dat format n interiorul celulei, AMPc activeaz o cascad de enzime. Adic, prima enzima activat o activeaz pe urmtoarea i aceasta la rndul ei o activeaz pe a treia i aa mai departe. Importana acestui mecanism este c doar cteva molecule de adenilat ciclaz activate n membrana celular pot determina activarea mai multor molecule de enzima secundar i acestea, la rndul lor activeaz mult mai multe molecule de enzima teriar, i aa mai departe. In acest fel, nivele foarte mici de hormon activ de pe suprafaa celulei pot iniia o cascad foarte puternic de activare n ntreaga celul. Aciunea specific care apare n fiecare tip de celul int, ca rspuns la AMPc, depinde de natura mecanismului intracelular, unele celule avnd un set de enzime n timp ce altele au enzime diferite. Funciile celulelor int sunt: Iniierea sintezei chimice intracelulare specifice; Determinarea contraciei sau relaxrii musculare; 224
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Iniierea secreiei celulare; Alterarea permeabilitii celulare;
2) Efectul hormonilor steroizi asupra genelor care determin sinteza proteic

Hormonii steroizi ptrund n citoplasm celular, unde se leag cu un receptor proteic specific. Hormonul combinat cu proteina receptor difuzeaz sau este transportat n nucleu Aceast combinaie activeaz specific genele pentru a forma ARN mesager. ARN mesager difuzeaz n citoplasm realiznd translaia la nivelul ribozomilor i sinteza de noi proteine. Hormonii steroizi actioneaz cu o anumit intrziere de la cteva minute,la cteva ore, n timp ce hormonii derivai din peptide acioneaz aproape instantaneu, prin mecanismul AMPc. Hormonii tiroidieni tiroxina i triiodotironina activeaz mecanismele genetice pentru sinteza mai multor tipuri diferite de proteine intracelulare, probabil o sut sau mai multe. Multe dintre aceste enzime promoveaz creterea activitii metabolice intracelulare.
7.4. GLANDA HIPOFIZ

Hipofiza este o gland mica (500 mg), situat median la baza creierului ntr-o cavitate a osului sfenoid denumit aua turceasc, posterior de chiasma optica, i este n legtur cu hipotalamusul prin tija pituitar. Are trei lobi: anterior, intermediar i posterior. Lobul anterior mpreun cu cel intermediar alctuiesc adenohipofiza, iar cel posterior neurohipofiza. Adenohipofiza secret hormonii tropi: hormonul de cretere - STH, prolactina - LTH, adrenocorticotropul - ACTH, gonadotropii FSH-foliculo-stimulant i LH-luteinizant, hormonul melanocitostimulant(MSH); iar neurohipofiza secret vasopresina - ADH i oxitocina.
7.4.1. Aciunea hormonilor adenohipofizari:

STH-ul stimuleaz creterea prin intensificrea sintezei proteice, a multiplicrii i a diferenierii celulare. ACTH-ul afecteaz metabolismul glucozei, proteinelor i glucidelor prin secreia hormonilor suprarenalei.
225
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Hormonul tireostimulant controleaz nivelul secreiei de tiroxin de ctre glanda tiroid.Tiroxina controleaz majoritatea reaciilor bio-chimice din intreg organismul. LTH-ul stimuleat dezvoltarea glandei mamare i producia de lapte. FSH-ul i LH-ul controleaz creterea gonadelor i funciile lor n reproducere.
Cei doi hormoni secretai de hipofiza posterioar joac alte roluri: Hormonul antidiuretic controleaz rata de excreie a apei n urin i ajut la controlul concentraiei de ap n lichidele organismului. Oxitocina contract alveolele glandelor mamare, ajutnd la eliminarea laptelui ctre mamelon n timpul suptului i contract uterul, ajutnd la expulzia ftului la sfaritul perioadei gestaionale.
Fig. Funciile metabolice ale hormonilor adenohipofizari
7.4.2. Reglarea secreiei glandei hipofize anterioare

Reglarea secreiei hipofizare este controlat de hormonii de eiberare(sau releasing) i hormonii inhibitori, secretai de hipotalamus i condui ctre hipofiza anterioar prin vase mici de snge, care poart numele de vasele hipotalamo-hipofizare.Hipotalamusul este un centru de colectare a informaiilor, legate de starea homeostazic a organismului. Sngele care ptrunde n sinusurile capilare ale hipofizei anterioare, trece prin un pat capilar din hipotalamusul inferior, apoi trece n jos, de-a lungul tijei hipofizare prin vasele mici portale hipotalamo-hipofizare, ajungand n hipofiza antrioar. Hormonii de eliberare i de inhibare au rolul de a controla secreia hormonilor 226
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE hipofizei anterioare. Cei mai importani dintre acetia sunt: - TRH- hormonul de eliberare a tireotropinei, ce determin eliberarea de ctre adenohipofiz a hormonului tireostimulant - CRH- hormonul de eliberare a corticotropinei releasing hormon, care determin eliberarea de adrenocorticotropin - GHRH- hormonul de eliberare a hormonului de cretere, care determin eliberarea hormonului de cretere - GnRH- hormon de eliberare a gonadotropinei, care determin eliberarea hormonilor LH i FSH - PIF- factorul inhibitor al prolactinei, care detemin inhibiia secreiei de prolactin
7.4.2.1. Rolul fiziologic al hormonului de cretere- STH

Hormonul de cretere (GH), numit i hormon somatotrop (STH), este o molecul proteic mixt, cu rol n stimularea creterii tuturor esuturilor din corp. STH-ul influeneaz creterea dimensiunii celulelor i intensificarea mitozelor cu creterea numrului celulelor. n afara efectului de stimulare a creterii, STH-ul are i anumite funcii metabolice specifice, i anume: - crete rata sintezei proteice a tuturor celulelor din corp - crete aciunea acizilor grai din esutul adipos, cu creterea produciei de energie - scade rata de utilizare a glucozei n organism Hormonul de cretere acioneaz asupra cartilajelor i osului n mod indirect, adic prin intermediul unor proteine mici numite somatomedine, sintetizate n ficat. Funcia principal a somatomedinelor (n special somatomedina-C) este determinarea producerii de ctre condrocite a condroitin sulfatului i a colagenului, necesare pentru creterea cartilajului osos.
7.4.2.2.Reglarea secreiei hormonului de cretere

Hormonul de cretere se secret n perioada de cretere ct i n adolescen, i este influenat de starea de nutriie a persoanei, ct i de anumite stri de stress cum ar fi: foamea, hipoglicemia, exerciiile fizice, excitaia i traumatismele. Concentraia normal a STH n plasma adultului este de 3 ng/ml, iar la copii de 5 ng/ml. Aceste valori sunt influenate de starea nutriional i de stress a organismului. Cel mai important factor n controlul secreiei de STH l are nivelul proteinelor celulere, care acioneaz printr-un sistem de tip feedback: cnd scade aportul proteic, iar esuturile sufer de malnutriie, se secret cantiti mari de hormon de cretere. Hipotalamusul secret hormonul de eliberare a hormonului de cretere (GHRH), care stimuleaz secreia de STH din hipofiza anterioar. Centrul hipotalamic care determin secreia hormonului de eliberare a hormonului de cretere este nucleul ventro-median, acelai nucleu care contrleaz intensitatea senzaiei de foame i de saietate.
227
7.4.2.3.Tulburri ale secreiei hormonului de cretere

Nanismul, apare datorit deficienei secreiei hormonului de cretere din adenohipofiz. Carecterele morfologice al corpului se dezvolt proporional, dar rata dezvoltrii este sczut. Bolnavii cresc foarte ncet, la vrsta adult prezint proporii infantile ale corpului, i trsturi juvenile, datorate lipsei maturizrii sexuale. Intelectul este normal dezvoltat.
Gigantismul, apare la bolnavii cu tumori acidofile ale adenohipofizei la copii, care secret cantiti mari de hormon de cretere, i duce la creterea rapid a esuturilor i oaselor organismului. Astfel individul poate devenii un gigant, cu o nlime de peste 2,5 metri.Dezvoltarea bolii poate fi oprit prin ndeprtarea chirurgical a tumorii din glanda hipofiz sau prin iradierea glandei.
Acromegalia apare dac exist o tumor cu celule secretoare de hormon de cretere, n perioada de adolescen. Dup fuzionarea epifizelor oaselor lungi cu diafizele, persoana nu mai crete n nlime, ci oasele pot crete n grosime, i de asemenea cresc esuturile moi. Creterea n grosime a oaselor mici are loc la nivelul minilor i picioarelor, i a oaselor membranoase, a craniului, a nasului i a boselor frontale, a mandibulei i a oaselor supraorbitale. De asemenea au loc modificri vertebrale care duc la deformarea spatelui de tip cocoa.
7.4.3.Glanda hipofizar
228
posterioar (neurohipofiza)
Neurohipofiza conine 4 tipuri de elemente: - terminaii nervoase - celule gliale- like numite pituicite - capilare - esut conjunctiv de susinere Terminaiile nervoase sunt nite umflturi butonate care vin n contact cu suprafeele capilarelor, spre care secret doi hormoni hipofizari posteriori: 1) hormonul antidiuretic- ADH, denumit i vasopresin 2) oxitocina Hormonii sunt sintetizai n corpul celulelor neuronale, i sunt transportai ctre terminaiile nervoase din neurohipofiz. ADH se sintetizeaz n nucleul supraoptic, iar oxitocina se sintetizeaz n nucleul paraventricular. 1) Vasopresina sau ADH- ul intervine n reglarea echilibrului hidric, cu rol principal n concentrarea i diluarea urinei. Cnd lichidele corpului sunt concentrate, se excit nucleul supraoptic, se trimit impulsuri ctre neurohipofiz, i se secret ADH-ul. ADH-ul ptrunde prin calea sangvin ctre rinichi, i crete permeabilitatea la ap a tubilor i ductelor colectoare, avnd ca efect diluia lichidului extracelular. ADH-ul n concentraii crescute are efect vasoconstrictor (vasopresor) i deci de cretere a presiunii arteriale. 2) Oxitocina care stimuleaz uterul gravid, i care este responsabil de naterea ftului.Un alt rol important al acestui hormon este c produce expulzia laptelui din alveolele glandei n ducte(suptul copilului produce eliberare de oxitocin i ejecia laptelui).
7.5. GLANDA TIROID

Este o glanda cu secretie interna, in regiunea anterioara a gatului, anterior de conductul laringo-traheal. Are forma literei "H", fiind alcatuita din 2 lobi uniti printr-un istm. n structura glandei tiroide ntlnim foliculii tiroidieni(care conin substan secretorie numit coloid), alctuii din celule epiteliale cubice dispuse pe o membran bazal, celule care conin reticul endoplasmic rugos. Un alt tip de celule sunt celulele parafoliculare, sau celulele C, dispuse ntre foliculii tiroidieni, care secret calcitonina, un hormone care intervine n metabolismul calciului. Tiroida secret n cantiti mari 2 hormoni; - Tiroxina(T3) - Triiodotironina(T4), care au efect asupra reaciilor metabolice din organism. Pentru sinteza unor cantiti normale de tiroxin i triioditironin este necesar ingestia unei cantiti de 1 mg iod pe sptmn. 229
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Primul pas n sinteza hormonilor tiroidieni este trecerea iodului din lichidul extracelular n celulele glandei tiroide i apoi n foliculi. Membrana bazal are capacitatea de a transporta activ iodul ctre interiorul celulei, aceasta poart numele de pompa de iod, sau iodocaptarea. Un alt pas important n sinteza hormonilor tiroidieni o reprezint conversia ionilor de iod ntr-o form oxidat, care se va lega direct cu tirozina(precursorul hormonului tiroidian), sub aciunea unei enzime(peroxidaza), care mpreun cu peroxidul de hidrogen oxideaz ionul de iod. Iodul se ataeaz de poziia 3 i 5 a tirozinei i d natere la monoiod sau triiodtirozinei, adic MIT sau DIT. Fiecare molecul de tireoglobulin, conine 1-3 molecule de tiroxin, iar n fiecare molecul de triiodotironin conine n medie 10 molecule de tiroxin. n acest fel hormonii tiroidieni sunt stocai n foliculi, pentru mai multe luni.
7.5.1.Efectele hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni au efecte multiple: calorigen cu stimularea consumului de oxigen, diferenierea i proliferarea esuturilor, rol metabolic - tendina la hiperglicemie, stimuleaz lipoliza, cresc catabolismul proteic, hipersudoraie, cresc viteza de conducere la nivelul muchilor netezi i striai i viteza de conducere nervoas, accelereaz tranzitul intestinal. Efectul hormonului tiroidian asupra creterii se manifest n principal la copiii n cretere. Un alt efect important este de stimulare a creterii i dezvoltrii creierului n timpul vieii fetale i n primii ani de via. Secreia normal de lapte necesit prezena hormonilor tiroidieni, care de asemenea sunt importani pentru activitatea ritmic a ciclului menstrual i n fertilitate.
230
Fig. Aciunea hormonilor tiroidieni
7.5.2.Reglarea secreiei hormonilor tiroidieni

Hipotalamusul i glanda hipofiza anterioar prin mecanisme specifice de feedback negativ secret permanent cantiti precise de hormoni tiroidieni necesari pentru meninerea unei activiti metabolice normale.
7.5.3.Efectul hormonului tireo-stimulant(TSH) asupra secreiei tiroidiene

Hormonul tireo-stimulant (TSH) sau tireotropina crete secreia de T3 i T4 n glanda tiroid. Producia de TSH atinge valori maxime la miezul nopii i scade n timpul zilei. Hormonul de eliberare al tireotropinei (TRH), este un hormon secretata de terminaiile nervoase din hipotalamus i transportat ctre hipofiza anterioar prin sistemul port hipotalamo-hipofizar. TRH are efect asupra celulelor glandulare ale hipofizei anterioare de cretere a eliberrii de ctre acesta a TSH. Rcirea experimental a hipotalamusului determin creterea concentraiei de TRH, care determin eliberarea de TSH din hipofiza anterioar i stimuleaz secreia tiroidian. Reaciile emoionale pot afecta eliberarea de TRH i TSH, i astfel s efecteze secreia hormonilor tiroidieni. 231
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Dopamina i somatostatina inhib secreia de TSH. Scderea secreiei TSH-ului n timpul strilor de stress se datoreaz efectului inhibitor al glicocorticoizilor asupra secreiei de TRH. n lipsa TSH-ului activitatea tiroidei diminu, dar nu dispare complect.
7.5.4.Tulburrile funcionale ale glandei tiroide

Hipertiroidismul Cei mai muli pacieni cu hipertiroidism au glanda tiroid crescut n volum de dou, trei ori fa de dimensiunile normale, iar fiecare celul crete de mai multe ori fa de mrimea glandei. Simptomele pacienilor cu hipertiroidism : intoleran la cldur, creterea transpiraiei, scdere medie n greutate, slbiciune muscular, nervozitate, anumite afeciuni psihice, fatigabilitate nsoit de insomnie, tremurturi ale minilor. Unul dintre semnele frecvent ntlnite la pacienii cu hipertiroidism este protruzia globilor oculari, care se numete exoftalmie.
Teste de diagnostic pentru hipertiroidism: cel mai util i mai precis test este msurarea n plasm a tiroxinei i triiodotironinei libere. Alte teste frecvent utilizate sunt: msurarea metabolismului bazal, care este crescut n hipertiroidism; i msurarea ratei de captare de ctre glanda tiroid a unei doze standard de iod radioactiv injectat. Tratamentul n hipertiroidism const n ndeprtarea chirurgical a glandei. n cazurile uoare ale bolii, tratamentul se bazeaz pe administrarea unor medicamente antitiroidiene, care blocheaz formarea de hormoni tiroidieni. Hipotiroidismul Caracteristici: somnolen extrem, scderea ritmului cardiac, scderea debitului cardiac, scderea debitului sangvin, constipaie, ncetinirea activitii mintale, scderea creterii prului, vocea capt un ton rguit, iar in cazuri severe de boal, tot corpul ia un aspect edematos numit mixedem. n cazul pacienilor cu mixedem, glanda tiroid i diminu aproape total funcia. Bolnavul prezint pungi sub ochi i unflarea feei, iar n spaiile interstiiale se adun cantiti mari de proteoglicani care conin acid hialuronic, formndu-se astfel un edem generalizat. Gua coloid endemic se manifest prin creterea mrimii glandei tiroide prin urmtorul mecanism: scderea iodului mpiedic producerea de hormon tiroidian de ctre glanda 232
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE tiroid. TSH-ul stimuleaz celulele tiroidiene s secrete n foliculi cantiti foarte mari de tireoglobulin, iar glanda crete in mrime. Datorit scderii iodului nu se mai sintetizeaz T3 i T4. n aceast boal glanda crete foarte mult,de pn la 10 ori fa de greutatea normal.
Gua coloid idiopatic netoxic apare n cazul pacienilor care obin prin diet cantiti suficiente de iod. Cauza precis a mririi glandei tiroide la aceti pacieni nu este cunoscut, dar cei mai muli pacieni au semne de uoar tiroidit. Cretinismul apare n cazul hipotiroidismului sever aprut n timpul copilriei, i se caracterizeaz printr-o insuficien a creterii. n cazul unui nou nscut fr gland tiroid, la cteva sptmni dup natere apar primele semne prin ntrzierea creterii fizice i mentale i lentoarea micrilor.Tratarea cretinismului duce la revenirea la normal a creterii fizice, dar n general dezvoltarea mental va fi permanemt retardat.
Teste de diagnostic n hipotiroidism sunt testele descrise la hipertiroidism, doar ca rezultatele sunt opuse: tiroxina este sczut, rata metabolismului bazal este de asemenea sczut, ca i rata de captare radioactiv a iodului care e sczuto. Tratamentul hipotiroidismului se face prin administrarea de tablete de gland tiroid uscat sau de tiroxin.
7.6.HORMONII CORTICOSUPRARENALEI
Situate anatomic n partea posterioar a abdomenului, la polul anterio-superior al celor doi rinichi ca o cciul, glandele suprarenale (adrenale) sunt nvelite ntr-o capsul adipoas i fascia renal. La om, glandele sunt situate la nivelul vertebrei a XII-a toracice i sunt vascularizate de arterele suprarenale superioar, medie i inferioar i vena suprarenal. Inervarea este asigurat de plexul celiac i plexul renal. Histologic, ele sunt alctuite din dou zone cu structuri histologice i roluri fiziologice diferite: -medulosuprarenala reprezint zona central a glandei, secret hormonii: adrenalina (epinefrina) i noradrelina (norepinefrina). Aceti hormoni hidrosolubili, acioneaz sinergic cu sistemul nervos simpatic. Ele sunt i principala surs de dopamin. -corticosuprarenala reprezint zona periferic a glandei ale crei celule (aparin de axa hipotalamic - pituitar - adrenal) sintetizeaz cortizolul. Prin secretarea hormonilor corticosteroizi i catechoaminelor, glandele suprarenale sunt responsabile cu regularea strilor de stres, a rezistenei la infecii i substane antigenice, a 233
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE metabolismului i a sexualitii. Corticosuprarenala secret dou tipuri de hormoni suprarenalieni: -mineralocorticoizi, care au efect asupra electroliilor din lichidul extraceluler, n special sodiul i potasiul -glucocorticoizi, cu rol de cretere a concentraiei sangvine a glucozei, i efecte secundare asupra metabolismului proteinelor i lipidelor De asemenea corticosuprarenala, mai secret i cantiti mici de hormoni sexuali, n special hormoni androgeni, care stimuleaz dezvoltarea i funcia organelor genitale masculine i apariia caracterelor sexuale secundare. Principalii hormoni corticosuprarenalieni sunt urmtorii: Mineralocorticoizi - aldosteronul - dezoxicorticosteronul - corticosteronul - 9-fludrocorticoson Glucocorticoizi - cortizolul - corticosteronul - cortizonul - prednisonul - dexametazona
7.6.1.Rolul mineralocorticoizilor
ncetarea secreiei mineralocorticoizilor de ctre corticosuprarenale, duce la moarte in decurs de cteva zile pna la 2 sptmni, dac nu se administreaz de urgen terapie mineralocorticoid. n absena mineralocorticoizilor, concentraia potasiului din lichidul extracelular crete foarte tare, concentraia sodiului i clorului scade, iar volumul lichidului extracelular i volumul sangvin scad, ceea ce duce la scderea debitului cardiac i instalarea ocului, care duce n final la moarte. Tratamentul n aceast etap poate fi fcut prin administrare de aldosteron sau ali mineralocorticoizi. Efectele renale ale aldosteronului: - principalul efect al aldosteronului este s determine transportul sodiului i potasiului prin pereii tubilor renali, prin reabsorbia tubular de sodium i secreia de potasiu - pierderea prin urin a unei cantiti crescute de potasiu sub aciunea aldosteronului, duce la scderea concentraiei plasmatice de potasiu, care poart numele de hipokaliemie, care duce la slabiciune muscular i chiar paraliyie muscular. Hiperkaliemia duce la toxicitate cardiac sever, aritmie i chiar stop cardiac. - n lipsa secreiei aldosteronului, volumul lichidului extracelular scade, fapt ce duce la instalarea ocului circulator, iar n 4-8 zile duce la deces, n lispa tratamentului
234
7.6.1.1.Mecanismul de aciune al aldosteronului

este parial cunoscut. Aldosteronul difuzeaz n interiorul celulelor epiteliale tubulare, unde n citoplasma acestora se combin cu un receptor proteic, formnd complexul aldosteron-receptor, care difuzeaz n nucleu unde formeaz mai multe tipuri de ARN mesager. ARN-ul mesager trece n citoplasm, unde determin sinteza proteinelor care conin substane de transport, necesar transportului sodiului i potasiului.
7.6.2.Rolul glucocorticoizilor
Este bine studiat n diferite tipuri de stress fizic i psihic, i n cazul mbolnvirilor minore. Principalul hormon glucocorticoid este cortizolul sau hidrocortizonul cu efecte multiple: - asupra metabolismului glucidic prin stimularea gluconeogenezei i scderea utilizrii celulare de glucoza, care conduc la hiperglicemie i la diabet suprarenal - asupra metabolismului proteinelor prin scderea proteinelor celulare, creterea proteinelor hepatice i plasmatice, i prin capacitatea cortizolului de a mobiliza aminoacizii - asupra metabolismului lipidelor prin mobilizarea acizilor grai din esutul adipos i din muchi, cu rol de conservare a glucozei i glicogenului din corp - rolul cortizolului n diferite tipuri de stress prin creterea secreiei de ACTH(hormone adrenocorticotrop) i creterea secreiei de cortizol - efectele antiinflamatorii ale cortizolului prin blocarea factorilor care declaneaz inflamatia i prin grbirea vindecrii
7.6.3.Tulburrile funcionale ale corticosuprarenalei

Hipocorticismul Boala Addison Aceast boal apare datorit incapacitii corticosuprarenalei de a sintetiza hormoni corticosuprarenalieni. Deficitul de secreie a aldosteronului duce la pierderea prin urin a ionilor de sodium, clor i al apei, ceea ce duce la scderea volumului de lichid extracelular. De asemenea scade volumul plasmatic, scade debitul cardiac, crete concentraia de hematii din singe, iar pacientul poate muri prin oc. Pierderea secreiei de cortizol la un pacient cu boala Addison, modific concentraia de glucoz din singe, scade mobilizarea proteinelor i grsimilor din esuturi, ceea ce duce la modificarea funciilor metabolice din organism. O persoan avnd boala Addison, n lipsa tratamentului cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi, poate deceda n cteva zile prin oc circulator. Hipercorticismul Boala Cushing Boala apare datorit hipersecreiei de cortizol care poate apare n urma existenei unei tumori secretante de cortizol, sau prin creterea secreiei de ACTH de ctre hipofiza anterioar. Caracteristic acestei afeciuni este mobilizarea grsimii din partea inferioar a 235
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE corpului, i depunerea acestei grsimi n regiunea toracic, i d pacientului aspectul de "torace de bizon", faa are aspect edematos de "lun plin". Creterea secreiei hormonilor glucocorticoizi determin hiperglicemie, iar asupra catabolismului proteic produce scderea masiv a proteinelor din organism, ceea ce duce la o stare de slbiciune extrem i la deprimarea sistemului imun. Tratamentul const n ndeprtarea chirurgical a tumorii adrenale, sau daca este posibil reducerea secreiei de ACTH.
7.7.DIABETUL ZAHARAT I EFECTELE INSULINEI

Pancreasul este un organ din aparatul digestiv i endocrin care ndeplinete dou funcii majore: exocrin (produce sucul pancreatic care conine enzime digestive) i endocrin (produce doi hormoni importani, insulina i glucagonul). Pancreasul conine dou tipuri de esut, acinii care secret sucurile digestive n duoden, i insulele Langerhans care secret insulina i glucagonul. Insulele Langerhans conin trei tipuri de celule: celulele alfa care secret glucagon, celulele beta secret insulina, i celulele delta care secret somatostatina.
Fig. Celulele pancreatice
7.7.1Insulina
Este un polipeptid secretat n celulele beta din insulele Langerhans pancreatice. Pancreasul uman conine aproximativ 200 U insulin, iar secreia zilnic este de 40-60 U. O unitate de insulin reprezint cantitatea minim de hormone care injectat unui iepure de 2 kg, nfometat timp de 24 ore, i reduce glicemia de la 120 mg% la 45 mg%. Dup o mas bogat n glucide, glucoza din singe determin secreia de insulin. Insulina determin captarea, stocarea i utilizarea glucozei n toate esuturile organismului, n special n muchi, n esutul adipos i n ficat. Insulina constituie principalul hormon anabolic i anticatabolic care controleaz metabolismul glucidic, lipidic i protidic. . Mecanismul de aciune const n legarea insulinei de o protein receptor membranar, care duce la activarea tirozinkinazei. Numrul receptorilor 236
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE pentru insulin de pe membranele celulare variaz. Cnd concentraia insulinei n singe crete (obezitate, acromegalie) numrul receptorilor scade. Persoanele obeze posed un numr sczut de receptori, ceea ce duce la rezistena lor la aciunea insulinei. Dup cuplarea insulinei cu receptorul, complexul format este captat n celule printrun proces de endocitoz, mediat de receptori. Sub aciunea enzimelor lizozomale receptorii sunt desprini din complex i sunt reciclai. Glucoza absorbit postalimentar se depune rapid sub form de glicogen n ficat. Sub aciunea insulinei se inhib fosforilaza, care scindeaz glicogenul hepatic n glucoz i se activeaz glucokinaza, care induce fosforilarea glucozei. Membrana celulelor hepatice este permeabil pentru glucoz. Membrana muchiului n repaus este impermeabil pentru glucoz n lipsa insulinei. Insulina favorizeaz trecerea glucozei prin membran, prin difuziune facilitat, dup fixarea pe un transportor. Sub aciunea insulinei crete numrul de transportori pentru glucoz n membrana celular. Insulina mrete sinteza de acizi grai mai ales n ficat. Intrarea glucozei n celulele adipoase se face sub influana insulinei, care de asemenea mpiedic mobilizarea lipidelor din esutul grsos. Insulina faciliteaz transportul aminoacizilor n celule, i crete viteza de formare a proteinelor. Deoarece insulina este necesar pentru sinteza de proteine, ea este la fel de important pentru creterea organismului ca i hormonul de cretere, cei doi hormoni funcioneaz sinergic, fiecare ndeplinind o funcie specific distinct de a celuilalt.
7.7.2.Reglarea secreiei de insulin

Factorul principal care coordoneaz secreia de insulin este glicemia. Eliberarea de insulin n circulaie mai depinde de concentaia AMPc din celulele B ale pancreasului, i de prezena unor cantiti corespunztoare de ioni de calciu i potasiu n snge. Cnd glucoza sanguin are valori normale de 80-90 mg/dl, ritmul de secreie al insulinei este minim, de 25 ng/min/kg corp. Dac glicemia crete brusc cu valori de peste2-3 ori fa de normal, secreia de insulin crete n 2 etape: - concentraia plasmatic de insulin crete de 10 ori n primele 3-5 minute dup creterea brusc a glicemiei, prin eliberarea imediat a insulinei preexistente n celulele ale insulelor Langerhans - dupa 15 minute, secreia de insulin crete a doua oar, i atinge un platou n 2-3 ore, cu un ritm de secreie mai mare dect cel din prima faz Orice cretere a glucozei sangvine mrete i secreia de insulin, iar insulina determin transportul glucozei n ficat, muchi i alte celule, reducnd astfel concentraia sangvin a glucozei napoi spre valoarea normal.
7.7.3.Glucagonul i funciile sale

Glucagonul, este un hormon secretat de celulele din insulele Langerhans, care are funcii opuse cu ale insulinei, i adic creterea concentraiei sangvine a glucozei, de aceea se mai numeste si hormon hiperglicemiant. Efectele glucagonului asupra metabolismului glucozei sunt: 237
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE - depolimerizarea glicogenului hepatic (glicogenoliza) care crete nivelul sangvin al glucozei - creterea gluconeogenezei n hepatocite Diabetul zaharat Principala cauz a producerii acestei boli, este secreia sczuta de insulin de ctre celulele din insulele pancreatice. Ali factori care duc la apariia bolii sunt ereditatea, i obezitatea prin scderea numrului de receptori pentru insulin din celulele int. Mecanismul de producere al bolii conine mai multe efecte: - scderea utilizrii glucozei de ctre celulele organismului, cu creterea concentraiei glucozei sangvine la valori de peste 300 mg/dl - mobilizarea crescut a lipidelor din esutul adipos, ce duce la un metabolism lipidic anormal i la depunerea de lipide pe pereii vasculari, ducnd la ateroscleroza - depleia de proteine n esuturile organismului O cantitate mare de glucoz se elimin prin urin, cnd cantitatea de glucoz care intr n tubii renali din filtratul glomerular este prea mare. Pragul sangvin pentru apariia glicozuriei este 180 mg/dl. Pierderea de glucoz prin urin produce diurez, adic pierderea unei cantiti de ap prin urin, ceea ce duce la deshidratarea spaiului extracelular i a celor intracelulare, care duce n final la colaps circulator. Creterea nivelului acidului acetoacetic n lichidele organismului produce acidoz metabolica, i acidoz diabetic nsoit de respiraie rapid i profund, care duce rapid la com i la moarte. Tratamentul diabetului const n administrarea unei cantiti stabilite de insulin, suficient pentru a permite desfurarea normal a metabolismelor glucidic, lipidic i proteic. Fiecrui pacient i se stabilete o schem proprie de tratament, cu doze de insulin adaptate fiecruia n parte. Foarte important in tratamentul diabetului este dieta diabeticului, care conine cantiti bine controlate de glucide. n cazul diabetului la persoane obeze, boala poate fi controlat prin simpla scdere ponderal, deoarece lipidele n cantitate redus, scad necesitile de insulin. Exist o serie de complicaii ale diabetului, cum ar fi: ateroscleroza, retinopatia diabetic, cataracta, hipertensiunea, afectare renal cronic, care depind de nivelul lipidelor sangvine. Dac diabetul nu este bine controlat, apar deshidratri severe i acidoz, care duc la coma diabetic i la un final fatal, dac nu se instituie un tratament prompt. Deshidratarea se poate corectata prin administrarea de soluie de clorur de sodiu, iar acidoza prin administrarea de soluii de bicarbonat sau lactat de sodiu.
238
7.8.METABOLISMUL FOSFO-CALCIC, HORMONUL PARATIROIDIAN, CALCITONINA, VITAMINA D

Fiziologia parathormonului i a calcitoninei depend de matabolismul fosfo-calcic, de funcia vitaminei D i de formarea oaselor i dinilor. Cele mai importante surse de calciu din alimentaie sunt laptele i produsele lactate. Calciul se absoarbe greu n tubul digestive, datorit insolubilitii compuilor si, iar fosfaii se absorb uor dac calciul este n cantitate normal. Aproape apte optimi din aportul de calciu nu se absoarbe, i este eliminate prin fecale. Vitamina D are efect de stimulare a absorbiei calciului din intestine, i asupra depunerii i reabsoriei osoase a acestuia. Vitamina D este convertit n ficat i rinichi prin o succesiune de reacii pn la produsul final active care este 1,25-dihidroxicolecalciferol. Din clasa vitaminei D fac parte mai muli compui derivai din steroli, dintre care cel mai important este colecalciferolul denumit i vitamina D3. cea mai mare parte din vitamina D3 se formeaz n piele datorit iradierii 7-dehidrocolesterolului de ctre razele ultraviolete solare. Deci, expunerea corespunztoare la soare previne deficitul de vitamina D.
Fig. Activitatea vitaminei D3 Rata secreiei parathormonului este controlat de concentraia ionilor de calciu, adic creterea concentraiei ionilor de calciu inhib secreia parathormonului, n absena acestui hormone nu se poate forma 1,25-dihidroxicolecalciferol n rinichi. Acesta este un mechanism de feedback negativ pentru controlul concentraiei plasmatice a 1,25-dihidroxicolecalciferol, i al concentraiei ionilor de calciu. Creterea concentraiei ionilor de calciu scade secreia de 239
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE parathormon, ce duce la scderea 1,25-dihidroxicolecalciferolului, ceea ce va scdea absorbia ionilor de calciu din tractul intestinal, i deci concentraia ionilor de calciu va fi adus la valori normale. Concentraia calciului n plasm este de 9,4 mg/dl, cu variaii normale ntre 9,0-10,0 mg/dl. n plasm calciul este prezent n 3 forme diferite, i anume 40% este combinat cu proteinele plasmatice, i nu poate difuza prin membrana capilar 10% este difuzabil prin membrane capilar, dar este combinat cu alte substane din lichidul plasmatic sau interstiial, nu este ionizat 50% este ionizat i difuzabil prin membrana capilar Calciul ionic este important prin efectele sale asupra sistemului cardio-vascular, sistemului nervos i asupra formrii oaselor.
7.8.1.Tulburri ale concentraiei normale a calciului

Tetania Cnd concentraia ionilor de calciu din lichidul extracelular scade sub valorile normale, fibrele nervoase periferice devin foarte excitabile, i descarc spontan impulsuri nervoase asupra muchilor scheletici periferici, producnd o contracie tetanic. Deci tetania este produs de hipocalcemie. Cnd tetania se generalizeaz n tot corpul, se produce spasmul carpopedal. Tetania apare cnd concentraia calciului n snge scade de la 9,4mg/dl la aproximativ 6mg/dl, i este letal la valori ale calciului n jur de 4mg/dl. Hipercalcemia Cnd nivelul calciului n organism crete peste valoarea normal, sistemul nervos este deprimat, i activitile reflexe devin foarte lente, i apare constipaia i lipsa apetitului. Hipercalcemia apare cnd nivelul sangvin al calciului crete peste 12mg/dl, i pot deveni letale la valori peste 17mg/dl, prin precipitarea sngelui de ctre fosfatul de calciu.
7.8.2.Efectele calciului i fosfailor asupra osului

Osul este alctuit dintr-o matrice organic solid, care ocup 30% din greutatea osului, iar restul de 70% l reprezint srurile de calciu. Matricea organic a osului este alctuit 90-95% din fibre de colagen, iar restul din substan fundamental, alctuit din lichid extracelular i proteoglicani, mai ales acid hialuronic i condroitin-sulfat. 240
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Srurile cristaline depuse pe matricea organic a osului sunt reprezentate n special de calciu i fosfai, dar mai cuprinde i ioni de magneziu, sodiu, potasiu i carbonat. Fibrele de colagen ale osului au mare rezisten la tensiune, iar srurile de calciu au mare rezisten la compresiune. Aceste proprieti, alturi de legturile dintre fibrele de colagen i cristale, creeaz o structur osoas care are mare rezisten att la ntindere ct i la compresiune.
7.8.3.Absorbia calciului i fosfailor n os

Prima etap n formarea osului o reprezint secreia de colagen i substan fundamental de ctre osteoblaste. Colagenul polimerizeaz rapid pentru a forma fibre de colagen, esutul rezultat devine osteoid, care este similar cartilagiului. Odat cu formarea osteoidului, unii osteoblati rmn ncastrai n el, i sunt denumii osteocite. Dup formarea osteoidului, srurile de calciu precipit pe suprafaa fibrelor de colagen, formnd nuclee, care cresc pn la stadiul de cristale de hidroxiapatit.
7.8.4.Osteogeneza i osteoliza
Osul este n permanen format de ctre osteoblaste, si este lizat de osteoclaste. Osteoblastele se gsesc pe suprafeele exterioare ale oaselor i n cavitile osoase, n permanen se formeaz puin os nou.
Fig. Activitatea osteoclastic i osteoblastic
Fig. Structura osului
241
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Normal, rata osteogenezei i cea a osteolizei sunt egale, astfel c masa total a osului rmne constant. Osul este format n raport cu solicitarea pe care trebuie s o suporte; solicitarea fizic stimuleaz depunerea osteoblastic a osului.
7.8.5.Parathormonul
Activitatea crescut a glandei paratiroide produce absorbia srurilor de calciu din oase, cu hipercalcemie n lichidul extracelular. Parathormonul este important pentru metabolismul calciului i fosfailor. n organismul uman exist patru glande paratiroide, localizate n spatele glandei tiroide. Glanda paratiroid conine celule principale, secretoare de parathormon i celule oxifile, care pot lipsi la adultul tnr. Parathormonul determin absorbia calciului i fosfailor din oase prin dou efecte: - unul rapid prin activarea celulelor osoase existente - a doua faz mai lent, rezult din proliferarea osteoclastelor, i resorbia osteoclastic crescut a osului Administrarea de parathormon determin pierderea rapid a fosfailor prin urin, i reabsorbia tubular a calciului, n lipsa cruia pierderea continu a calciului prin urin duce la depleia osoas a calciului.
7.8.6.Calcitonina
Acest hormon reduce concentraia sangvin a ionilor de calciu, cu efect opus parathormonului, i cu efect mult mai rapid. Secreia de calcitonin se face de ctre celulele parafoliculare, sau celulele C, din interstiiul dintre foliculii tiroidieni. Acest hormon are importan crescut la copii unde osteogeneza este crescut, iar calcitonina exercit un efect favorabil, de asemenea n lactaie protejeaz mpotriva osteolizei. Calcitonina poate fi administrat persoanelor vrstnice cu osteoporoz, i n neoplazii asociate cu osteoliz.
7.8.7.Tulburri ale activitii glandelor paratiroide i bolile oaselor

Hipoparatiroidismul Apare atunci cnd glandele paratiroide nu secret suficient parathormon, iar osteoclastele devin inactive, fapt care duce la scderea calciului n lichidele organismului. ndeprtarea glandelor paratiroide duc la scderea calcemiei pn la 6-7mg/dl, nivel la care apar semnele tetaniei, insoite de spasm laringian, care obstrueaz respiraia. Tratamentul hipoparatiroidismului se face prin administrarea de doze foarte mari de vitamina D, mpreun cu calciu.
Hiperparatiroidismul 242
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Cauza cea mai frecvent care duce la aceast afeciune este o tumor a uneia din glandele paratiroide. n hiperparatiroidism are loc o activitate osteoclastic crescut n oase, care duce la creterea concentraiei ionice a calciului n lichidele extracelulare, iar concentraia ionului fosfat scade. In hiperparatiroidism radiografiile oaselor evideniaz decalcifieri extinse, zone chistice umplute cu osteoclaste, aa numitele tumori cu celule gigant. Tratamentul este ndeprtarea chirurgical a tumorii paratiroidiene, care sunt foarte mici i foarte greu de depistat intraoperator. Rahitismul Apare mai ales la copii datorit deficienei de calciu sau fosfai n lichidul extracelular, i apare datorit carenei de vitamina D. Dac copilul este expus la soare n mod adecvat, razele ultraviolete vor forma n piele suficient vitamina D3, pentru a preveni rahitismul. Tratamentul rahitismului se face prin administrarea unor cantiti adecvate de calciu i fosfai din diet, i administrarea vitaminei D Osteoporeza Este o boal osoas a adultului, apare mai ales la vrstnici. n osteoporez activitatea osteoblastic a osului e sczut fa de normal, iar rata depunerii osteoidului este sczut. Printre cauzele osteoporozei se numr lipsa secreiei de estrogeni dup menopauz i vrsta naintat la care scade hormonul de cretere.
7.8.8.Fiziologia dinilor
Dinii au rol n procesul de masticaie, prin tierea, triturarea, i amestecarea alimentelor. Principalele poriuni funcionale ale dinelui sunt: smalul, dentina, cementul i pulpa. Dintele prezint o coroan, care proemin din gingie, i rdcina, care ptrunde n alveola osoas a maxilarului. Poriunea dintre coroan i rdcin, care se afl sub gingie, se numete colet.
243
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Fig. Prile funcionale ale dintelui Dentina, este alctuit din cristale de hidroxiapatit, integrat ntr-o reea de fibre de colagen. Srurile de calciu din dentin o fac rezistent la fibrele de compresiune, iar fibrele de colagen o fac rezistent la forele de ntindere. Smalul, este alctuit din cristale de hidroxiapatit, cu ioni de carbonai, magneziu, sodiu, potasiu, inclui ntr-o reea de fibre proteice similare cu keratina din pr. Structura dens cristalin a srurilor face smalul foarte dur, mai dur dect smalul. Cementul este o substan de tip osos, care cptuete alveola dentar, i fixeaz dintele. Pulpa, este alctuit din esut conjunctiv, stbtut de fibre nervoase, vase de snge i limfatice. Celulele care cptuesc suprafaa cavitii pulpare sunt odontoblastele, care depun dentina, i strmtoreaz cavitatea pulpar, n perioada de formare a dinilor.
7.8.9. Dentiia
n cursul vieii omul prezint dou seturi de dini. Primii dini se numesc dini deciduali sau dini de lapte, n numr de 20. Acetia erup din luna a aptea de via, pn n jurul vrstei de 2 ani, si dureaz pn la ase-treisprezece ani. Dup pierderea fiecrui dinte decidual, un dinte definitiv l nlocuiete, i apar opt-doisprezece molari adiionali posterior pe maxilare, iar numrul total de dini permaneni este de 28-32, n funcie de apariia molarilor de minte, care nu erup la toat lumea. Primul pas n formarea dintelui l reprezint invaginarea epiteliului oral n lamina dentar, dup care se dezvolt un organ productor al dintelui. Celulele epiteliale externe formeaz ameloblaste, care produc smalul exterior al dintelui. Celulele epiteliale interne se invagineaz n sus, pentru a forma cavitatea pulpar, i odontoblastele care secret dentina. Rata dezvoltrii i viteza erupiei dentare este accelerat de hormonii tiroidieni i de hormonii de cretere. Sntatea dintelui depinde de aportul de calciu i fosfai din alimentaie, de cantitatea de vitamina D prezent, i de rata secreiei paratiroidiene. Cele mai cunoscute anomalii dentare sunt: - cariile, care rezult din aciunea bacteriilor asupra dinilor, cel mai frecvent implicat este Streptococcus mutans - malocluzia, cauzat de anomalii congenitale, care fac dinii de pe un maxilar s creasc ntr-o poziie anormal
244
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE 8. FIZIOLOGIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Sistemul nervos central (SNC) nseamn creierul i mduva spinrii (MS). MS este divizat n segmente, n raport cu vertebrele, iar nervii spinali prsesc canalul medular deasupra vertebrei corespondente. n seciune transversal MS prezint o parte mai ntunecat, n form de papion, numit substana cenuie. Coarnele sale anterioare conin n principal motoneuronii cilor eferente, iar coarnele posterioare neuronii intermediari ai SNC. Neuronii fibrelor aferente se gsesc n afara MS, n ganglionii spinali. Cealalt parte a MS este numit substana alb i conine mai ales axoni ai cilor ascendente i descendente. Creierul prelungete MS i cuprinde bulbul rahidian, puntea, mezencefalul, cerebelul, diencefalul i telencefalul. Bulbul, puntea i mezencefalul formeaz trunchiul cerebral, care n mare este structurat ca i MS, coninnd corpii celulari ai nervilor cranieni (nuclei) i neuronii reglrii respiraiei i circulaiei. Cerebelul prezint importan n motricitatea corpului. Talamusul, formaiune a diencefalului constituie un releu important pentru toate fibrele aferente de la piele, ochi, urechi etc., dar i din alte pri ale creierului. Hipotalamusul aparine tot diencefalului, sediul centrilor vegetativi, joac un rol esenial n activitatea endocrin a hipofizei, aflat n vecintatea sa. Telencefalul este format din nucleul i scoara cerebral. n ceea ce privete nucleul citm ganglionii bazei, importani pentru motricitate; nucleul caudat, putamen, nucleul palid i, n parte, amigdalele cerebeloase. Acestea aparin sistemului limbic, mpreun cu alte pri ale creierului (exemplu girus cingular). Cortexul, ca parte extern a telencefalului, este divizat n patru lobi separai prin anuri (central, lateral). Dup clasificarea histologic a lui Brodman cortexul este divizat n cmpuri sau arii cifrate, cea mai mare parte difereniindu-se prin funciile lor. Cele dou hemisfere ale telencefalului sunt legate prin corpii caloi. Cortexul este responsabil de toate activitile contiente i de numeroase activiti incontiente; este centrul de integrare a tuturor senzaiilor contiente i sediul memoriei.
Fig. Seciune longitudinal prin hemisfera dreapt 245
Lichidul cefalo-rahidian (LCR) Cavitile interne ale creierului conin un lichid care scald inclusiv spaiile periferice ale SNC. Cei doi ventriculi laterali sunt legai de ventriculii II i IV i canalul central al mduvei spinrii. Pleurile coroide produc aproximativ 650 ml LCR pe zi, reabsorbit la nivelul vilozitilor arahnoide. Schimburile de substane ntre snge i LCR sau creier sunt mai mult sau mai puin inhibate integral pentru CO2, O2 i H2O (bariera hematoencefalic sau hemolichidian). Organele circumventriculare constituie totui o excepie. Unele substane precum glucoza i aminoacizii sunt vehiculate conform unor mecanisme de transport specifice, altele precum proteinele, nu pot trece bariera hematoencefalic. De aceste fenomene trebuie inut cont la administrarea unor medicamente.
246
8.1.NEURONUL
Unitatea morfofuncional a sistemului nervos este celula nervoas sau neuronul. Celulele nervoase opereaz prin generarea de poteniale de aciune i eliberarea de mesageri chimici (neurotransmitori). Neuronii au i rol integrator, prelucrnd impulsurile primite deoarece de la miile sau chiar sutele de mii de neuroni cu care este conectat.
S.N.C. are 1011neuroni, iar celulele gliale n numr de 10-50 de ori mai numeroase. Structura neuronului: Neuronul este alctuit din: corp celular-pericarion dou tipuri de prelungiri: o axon=prelungire groas, unic, nu se ramific dect terminal o dendrite subiri arborizate. Forma pericarionului poate fi stelat, sferic, rotund, piriform, piramidal. n funcie de numrul de prelungiri, neuronii pot fi: - Unipolari care au o singur prelungire - Bipolari - Multipolari - Pseudounipolari- au singur prelungire care ulterior se ramific ntr-o ramur central i una periferic.
247
Fig. Diferite tipuri de neuroni Neuronul este acoperit de membrana celular. Corpul celular este acoperit la exterior de membrana celular care se numete neurilem, n interiorul celule exist organite comune tuturor celulelor (reticul endoplasmatic, aparat Golgi, mitocondrii) i organite specifice- corpii lui Nissl i neurofibrilele. Corpii lui Nissl: corpi tigroizi rspndii n ntreaga citoplasm i n poriunea de emergen a dendritelor. Ei se pot vizualiza n celule de dimensiuni mari prin colorare cu colorani bazici cnd apar asemeni unor pete de culoare ca blana de tigru- se numesc corpi tigroizi. Acetia conin ARN. n realitate ei sunt ribozomi care particip la sinteza de proteine. Neurologul romn Gheorghe Marinescu, n 1901, a descris procesul de tigroliz= dispariia din citoplasm a corpilor Nissl. Acest proces survine o dat cu mbtrnirea celular, dup suprasolicitarea organismului sau dup mbolnvirea axonului. Tigroliza instalat dup secionarea axonului indic faptul c prelungirea periferic exercit o influen asupra corpului celular. 248
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Neurofibrilele sunt prezente i n corpul celular dar i n prelungiri, au rol n transmiterea impulsurior nervoase. Recent li s-au descris i un rol mecanic de susinere. Nucleul conine nucleol, lipsesc centriolii -neuronii nu se pot multiplica, n momentul n care sunt distrui sunt nlocuii cu celule gliale. Prelungirile neuronale Axonul, numit uneori i fibr nervoas, este o prelungire unic (fiecare neuron avnd un singur axon) cuprins ntre corpul neuronal i celulele int. Lungimea axonului poate varia ntre civa micrometri (10-6m ) i un metru sau mai mult. Segment specializat n conducerea impulsurilor nervoase dinspre corpul neuronal spre periferie (centrifug), axonul este nvelit ntr-o teac de mielin compus din lipide (sfingozid) i din proteine. Mielina este considerat cel mai bun izolator electric cunoscut. n nervii periferici teaca de mielin este produs de celulele Schwann. In timpul dezvoltrii embrionare aceste celule nconjoar cilindraxul sau axonul de mai multe ori, astfel c mielina conine de la 100 pn la 300 de straturi suprapuse. Mielinizarea nervilor senzitivi ncepe n perioada intrauterin din lunile 4-5, iar a nervilor motori, corticospinali, n perioada extrauterin dup luna a 5. Nervii motori ajung complet mielinizai cnd copilul ncepe s umble (la 2 ani). Mielina de pe fibrele nervoase periferice se extinde pe poriuni de 1 mm. Din loc n loc exist ntreruperi de 1m care se numesc strangulaiile lui Ranvier. Celulele Scwann produc mielina care este dispus ntre dou strangulaii Ranvier. n mod obinuit teaca de mielin este acoperit de celule Schwann, astfel nct aceste celule dein un rol important n degenerarea neuronului. n S.N.C. mielina este produs de oligodendroglii. Acestea acoper mai multe fibre nervoase nvecinate. Deasupra tecii Schwann exist o membran foarte subire din esut conjuctiv numit teaca Henle sau KayRetzius. Proteinele sunt sintetizate numai la nivelul corpului celular. n prelungirile neuronale mitocondriile sunt absente astfel nct desprinderea prelungirilor de corpul celular duce la degenerare neuronal. Dendritele reprezint prelungiri nemielinizate ale corpului neuronului. Ele formeaz o serie de ramificaii bogate prin care informaia (semnale nervoase, respectiv poteniale postsinaptice) este condus dinspre periferie spre corpul neuronal (centripet). Dendritele mresc suprafaa receptoare a celulei nervoase, astfel crescnd capacitatea acesteia de a primii impulsuri nervoase de la neuronii din jur. Transportul neuronal n axon au fost descoperite mai multe tipuri de transport de organite i substane. 1. Transportul anterograd= transport axoplasmatic. -transport cu vitez rapid - transport cu vitez lent Dac se aplic o ligatur pe axon substana se acumuleaz deasupra ligaturii. Transportul rapid ajunge la vitez de 400 m/zi. Prin acest tip de transport sunt deplasate la periferie organite celulare (mitocondrii) pe care le gsim i n butonii sinaptici. Deplasarea rapid are loc n prezena microtubulilor, acetia sunt nite tubi lungi dispui de-a lungul axonului cu diametrul de 50m. Ei sunt formai din dou proteine: tubulina i tubulina (este corelat cu funcia ATP-azic). Transportul rapid necesit energie. Deplasarea organitelor celulare se face n ritm continuu. Dac se distrug microtubulii cu colchicin transportul rapid nu se mai face. 249
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Transportul lent conduce proteinele spre extremitatea axonului, ele fiind necesare pentru refacerea uzurilor. Acest tip de transport depinde mai puin de prezena microtubulilor i are loc i dup distrugerea acestora. El se realizeaz de-a lungul unor filamente. 2. Transportul retrograd cu o vitez de 200 m/zi. Prin transport retrograd ajung n interiorul pericarionului organite celulare distruse, colinesteraza, factori de cretere neuronal i peroxidaza din hrean. Necesit prezena microtubulilor. Prin acest transport ajung n pericarion i agenii patogeni, virusul rabic sau al turbrii, virusul poliomelitei, virusul herpetic. Prin transport retrograd prelungirea periferic a neuronului influeneaz metabolismul din interiorul pericarionului.
Fig. Seciune printr-o fibr nervoas (nerv). Detalii-axon.
250
8.2.CELULELE GLIALE Astrocitele situate intracerebral. Se disting dou tipuri: fibroase care conin multe filamente intracitoplasmatice, se gsesc n substana alb i protoplasmatice= au n citoplasm multe granule i se gsesc n substana cenuie. Ambele tipuri de astrocite se dispun n jurul vaselor de snge participnd la formarea jonciunilor strnse ntre celule endoteliale ale vaselor capilare, participnd astfel la formarea barierei hematoencefalice. Ele se dispun i n jurul sinapselor i a celulelor nervoase avnd rol n sinteza unor factori trofici neuronali. Astrocitele particip la meninerea unor compoziii ionice corespunztoare a lichidului cefalo-rahidian (LCR) precum i la meninerea integritii procesului de neurotransmitere. Oligodendrogliile sunt implicate n producerea de mielin a S.N.C. Microgliile au rol fagocitar.
8.3.FUNCIILE NEURONULUI
1. Excitabilitate 2. Conductibilitate 3. Degenerare i regenerarea n condiii patologice. 1. Excitabilitate- intrarea n activitate a neuronului sub aciunea unui stimul cu modificarea permeabilitii membranei i a potenialului de repaus (PR). Reacia oricrui organism la stimuli se numete excitaie. Pentru ca un stimul s produc excitaie el trebuie s fie: A. Suficient de intens pentru a putea determina depolarizarea membranei. Trebuie s aibe o valoare prag- valoare a intensitii stimulului de la care ncepe excitaia. o Stimuli supraliminari acetia au o valoare mai mare dect valoarea prag. Declaneaz excitaia. o Stimuli subliminali acetia au o valoare mai mice dect cea prag. Acetia sunt lipsii de rspuns. B. Bruscheea stimulului- cel mai utilizat stimul este curentul electric. Pot exista stimuli mecanici, fizici, chimici. Dac stimulul electric crete progresiv prin intercalarea ntre sursa de curent i esut a unui poteniometru se constat c esutul excitat nu mai rspunde la stimuli. Se produce astfel procesul de acomodare- cretere a pragului de excitabilitate. C. Stimulii trebuie s realizeze o anumit intensitate pe unitatea de suprafa dac se aplic doi stimuli, unul punctiform i unul cu o suprafa mai mare, excitaia pornete de la stimulul punctiform deoarece densitatea pe unitate de suprafa este mai mare. D. Stimulul trebuie s acioneze o perioad de timp.
251
8.4.REFLEXUL Prin reflex se nelege reacia incontient aprut dup aplicarea unui stimul pe un receptor senzitiv sau senzorial. Exist o mulime de reflexe care se produc fr participare contient: reflexe respiratorii, vasculare, de motricitate sau proprioceptive care intervin n meninerea posturii. Baza anatomic a reflezului este arcul reflex. Acesta este compus din: 1. Receptor: terminaie nervoas liber sau n receptor corpuscular. 2. Calea aferent: fibre nervoase care au pericarionul n ganglionul spinal sau n ganglionii ataai nervilor cranieni. 3. Centrul nervos: situat n mduva spinrii sau n structurile nervoase supraiacente. 4. Calea eferent: fibre somatice sau fibre vegetative. Face legtura cu organul efector. 5. Efectorul: muchii care transform energia chimic n micare, sau glandele: ex. Glandele secretorii exocrine. Receptorii Au fost clasificai de Sherrington n dou categorii, dup poziia ocupat de receptori. 1. Exteroceptori: -Telereceptori: receptori la distan- vizuali, auditivi. -Receptori de contact : termici dureroi, tactili. 2. Interoceptori . -Proprioceptori: prezeni n muchi, tendoane i articulaii. -Visceroceptori: prezeni n organele interne. n funcie de stimulul care acioneaz asupra lor, receptorii pot fi: 1. Mecanoreceptorii sau presoreceptorii: receptorii tactili, baroreceptorii sau receptorii de presiune. 2. Chemoreceptorii: sunt impresionai de substane chimicereceptori olfactivi, chemoreceptorii din aparatul cardiovascular stimulai de variaia concentraiei de O sau de CO2. 3. Termoreceptorii pentru cald i pentru rece. 4. Algoreceptorii: impresionai de stimulii dureroi. 5. Receptorii electromagnetici: sensibili la radiaiile electromagneticereceptorii vizuali din retin. Funcionarea receptorilor S-au emis dou legi: 1. Legea energiei specifice 2. O lege cantitativ care stabilete corelaia dintre intensitatea stimulului aplicat i intensitatea senzaiei. 1. Legea energiei specifice 252
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE J. Muler a artat c stimularea unei entiti senzitive de la receptor i pn la S.N.C. genereaz acelai tip de senzaie. O unitate senzorial este compus din receptor i din calea aferent care conduce impulsurile pn la zona de proiecie cortical. n orice loc stimulm intensitatea central a senzaiei este identic. Senzaia apare n scoar dar este localizat n zona receptorului. Stimulul la care receptorul rspunde cu cea mai mare uurin se numete stimul adecvat. Ex. Pentru retin stimulii adecvai sunt fotonii. n anumite mprejurri receptorii pot fi activai i de alte tipuri de stimuli. Toi receptorii sunt sensibili la stimulul electric. Alii sunt sensibili la stimuli mecanici. Senzaia care apare dup aplicarea unor stimuli nespecifici este cea specific receptorului. Ex.: cnd se stimuleaz receptorii tactili apare senzaia de tact i nu cea de termic cu toate c receptorul termic este n apropiere. Fibrele senzitive pornite de la receptori au o vitez de conducere inegal. Ele genereaz P.A. egale. Exist mai multe teorii care ncearc s explice acest fenomen: 1. Senzaia specific datorit faptului c receptorii sunt impresionai de un anumit tip de stimuli. 2. Transmiterea pe ci distincte a impulsului de la receptor. 3. Existena unei zone de proiecie specific n scoara cerebral. Legea a fost contestat de unii cercettori care susin c durerea poate fi provocat de suprasolicitarea oricrui receptor. Actualmente s-a dovedit c receptorii pentru durere sunt reprezentai de terminaii nervoase libere. Durerea produs prin suprasolicitarea unui receptor se datoreaz contraciei musculare reflexe care asigur protecia receptorului. Astzi legea este pe deplin acceptat, fiind una dintre pietrele fundamentale care stau la baza nelegerii fiziologiei organelor de sim. 2. Legea cantitativ S-a realizat un experiment n care o persoan cu ochii nchii era pus s in o greutate de 1 kg. n fiecare mn i s sesizeze momentul n care ntre cele dou greuti exist o diferen. S-a observat c aceast diferen este observat cnd se adaug 1/10 din greutate. Legea cantitativ a fost fundamentat de Fechner i este : S= K logG unde S- intensitatea senzaiei,K- constant,G- stimulul. Sau S= K GA, intensitatea senzaiei variaz cu intensitatea stimulului ridicat la o putere constant A. Aceast lege nu are documentare obiectiv, senzaia este subiectiv. Dac se nregistreaz PA din nervii afereni de la receptori se observ c, creterea intensitii stimulului cu 1/10 duce la dublarea numrului de poteniale din unitatea de timp.
253
8.5.SINAPSA Se nelege legtura dintre doi neuroni, a fost descris pentru prima dat de ctre Sherrington n 1987. Terminologie: sin (grecete)= mpreun, napsis (grecete)= a lega Sinapsele se pot reprezenta sub forma de terminaii libere, sub form ngroat la extremitate (buton sinaptic) sau sub form de cup. n funcie de zona neuronal cu care terminaia nervoas vine n contact exist sinapse : -axodendritice, -axosomatice -axoaxonice 8.5.1.Structura electronomicroscopic a sinapsei Butonul sinaptic conine o parte pre i una postsinaptic. n zona presinaptic exist organite celulare, microtubulii ajung pn n zona butonului sinaptic i au rol de transport. nainte de butonul sinaptic axonul pierde teaca de mielin. n interiorul butonului exist mitocondrii , cu rol important n metabolismul oxidativ din sinapse. Sinapsa conine multe vezicule: unele dintre ele sunt clare- conin acetilcolin, glicin, GABA, i glutamin, precum i vezicule dense. Veziculele se adun n zona presinaptic. Cele clare au dimensiuni mai mari iar cele dense conin catecolamine (noradrenalin, adrenalin, dopamin). Sinapsele mai pot conine i granulaii de dimensiuni mari care sunt ntunecate i conin ca mediator sinaptic polipeptide, VIP (polipeptidul vasoactiv intestinal). Granulaiile mari ntunecate sunt mai ndeprtate de membrana sinaptic. Fanta sinaptic- fisura ntre terminaia nervoas i dendrita cu care vine n contact pentru sinapsa axo-dendritic, sau ntre terminaia nervoas i exonul celuilalt neuron pentru sinapsele axoaxonice, sau cu corpul celular. Fanta are dimensiuni ntre 20-40 nm. Pe un motoneuron din coarnele anterioare exist n jur de de 10 000 de sinapse, dintre ele 8000 sunt contacte cu dendritele iar restul sunt cu corpul celular. n SNC peste 90% din sinapse se fac cu dendritele i numai 3-5% cu corpul celular. Membrana cu care vine n contact butonul sinaptic se numete membran postsinaptic. n zona postsinaptic nu exist organite celulare.
254
Fig. Organizarea sinapsei Cele mai multe vezicule clare conin ca mediator acetilcolina (Aco), aceasta se formeaz n butonul sinaptic din colin i radicalul acetil sub influena enzimei colinacetiltransferaza. Fiecare vezicul presinaptic conine ntre 3000 i 10000 Aco. Butonul sinaptic este nzestrat cu mediator care poate transmite 10 000 de impulsuri. Transmiterea se face prin eliberarea mediatorului n fanta sinaptic. Mediatorul acioneaz asupra unui receptor membranar pentru Ach, dup ce aceasta se fixeaz pe receptor, se deschide un canal cu un diametru de 0,65 nm. Canalul este ncrcat cu sarcini - , deci nu permite trecerea ionilor -, dar permite trecerea celor + : Ca, Na, K. Gradientul cel mai mare l are ionul de sodiu astfel nct acesta intr n celul. Efectele Aco asupra membranei postsinaptice sunt de surt durat. ntre zona pre i postsinaptic exist o reea de glicoproteine pe care este fixat o enzim - colinesteraza, care descompune Aco. Timpul de aciune al ACO este de aproximativ 8 ms. Unda de depolarizare care ajunge n zona sinaptic deschide canalele de Calciu din membrana presinaptic i Ca nvlete n terminaii. Veziculele cu mediator sunt fixate n citoscheletul terminaiei nervoase. Ca 2+ se leag de o protein calmodulina care activeaz proteinkinaza care la rndul ei acioneaz sinapsina I i care favorizeaz desprinderea veziculelor de pe citoschelet i ancorarea lor la membrana presinaptic. Eliberarea mediatorului se face prin exocitoz, la care particip multe proteine. Veziculele ajung n zona butonului, odat cu transportul activ axoplasmatic de-a lungul microtubulilor. Dup ce i vars coninutul, veziculele sunt reciclate. Dup nu se acomodeaz. !!! Receptorii fazici se acomodeaz repede : receptorii tactili, gustativi !!! Receptorii tonici- nu se acomodeaz ex. Receptorii pentru durere !!! Stricnina inhib aciunea glicinei.
255
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Odat cu penetrarea unui Ca n zona presinaptic se produce mobilizarea a aprox. 300 de vezicule. Dup aciunea mediatorului pe membrana presinaptic, n zona postsinaptic se produce un proces de depolarizare sau de hiperpolarizare. Hiperpolarizare inhibiie, Depolarizare- excitaie. Rspunsul postsinaptic nu poate fi declanat de activarea unei singure sinapse. Pentru a apare acest rspuns trebuie s se descarce 10% din sinapse. Fenomenul se numete sumare spaial. Exist posibilitatea ca una din sinapse s descarce repetitv impulsuri i s se declaneze rspunsuri. Fenomenul se numete sumare temporar. n zona postsinaptic poate s apar o depolarizare- Potenialul postsinaptic excittor (PPSE). Acesta apare dup o perioad de laten de 0,5 ms, atinge apogeul dup 1-1,5 ms i ajunge la valorea normal dup 15 ms. Cu ct frecvena impulsurilor este mai mare cu att valoarea PPSE este mai mare. Aceste potenial PPSSE poate declana un potenial de aciune propagat atunci cnd atinge valoarea de 59mV. Aceast depolarizare de 11 mV declaneaz un potenial propagat sau excitaia numai cnd sinapsa se afl localizat n poriunea iniial a axonului care pe o distan de 100 este amielinic. Pentru ca PPSE s detrmine excitaia i n celelalte zone cu dendrite sau corp celular, trebuie ca diferena de potenial s fie de 25-30 mV. n acest caz excitaia pornete de la poriunea iniial a axonului, unde exist densitatea cea mai mare de canale de Na. Anumii mediatori (GABA, glicina) acionnd pe zona postsinaptic produc un potenial postsinaptic inhibitor (PPSI) care esrte imaginea n oglind a PPSE. PPSI are o perioad de laten de 0,5 ms dup care membrana se hiperpolarizeaz, iar PR se negativeaz cu -3, -5 sau chiar -10 mV, putndu-se ajunge pn la 80 mV. Apariia PPSI se datoreaz deschiderii canalelor de cL cu penetrarea lui n celul i a unor canale de K, avnd drept consecin ieirea K din celul. Aceast inhibiie provocat de PPSI se numete inhibiie direct sau postsinaptic. Se cunoate i o inhibiie presinaptic sau indirect n care neuronii implicai nu modific potenialul transmembranar i reduce amplitudinea PPSE i cantitatea de mediator sinaptic eliberat de butonul sinaptic. Inhibiia presinaptic poate dura pn la 200-300 de ms, fa de cea postsinaptic care persist 15-30 ms. Ex. Inhibiia direct reflexele motorii medulare care activeaz un grup de muchi agoniti i inhib un grup de muchi antagoniti. Inhibarea musculaturii antagoniste se datoreaz prezenei n mduv a unor celule groase cu o terminaie scurt = celule Golgi, care se termin pe motonuronii muchilor antagoniti pe care i hipepolarizeaz prin eliberare de glicin. Se poate spune c PPSE este prezent n neuronii care comand m. agoniti, iar PPSI n cei care comand m. Antagoniti. Ex. Inhibiie indirect: este realizat prin eliberarea de GABA. Acesta produce inhibiia prin aciunea pe dou tipuri de receptori: receptor GABA A care deschide canalele de Cl cu intrarea Cl n celul, i receptor GABA B care deschid canalele de K cu ieirea lui din celul. Inhibiia din zona medular asupra cilor senzitive care conduc durerea. Semnalele ajung n zona coarnelor anterioare i n substana gelatinoas unde fac sinaps cu cel de-al doilea neuron i se continu cu tractul spinotalamic. Fibrele senzitive somatice care pornesc de la proprioceptori sunt colaterale n zona presinaptic= Fasciculele Goll i Burdach. Astfel
256
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE excitarea electric a fibrelor radiculare care intr n constituirea F. Goll i B. poate uneori suprima durerea. 8.5.2.Particularitile transmiterii sinaptice 1. Transmiterea impulsurilor printr-o sinaps se face ntr-o singur direcie: din zona presinaptic n zona postsinaptic, deoarece veziculele cu mediatori se gsesc numai n zona presinaptic iar receptorii numai n ce postsinaptic. 2. Transmiterea sinaptic sufer o ntrziere de aprox. 0,5 s la fiecare sinaps. Dac un reflex are o laten cu 0,5 ms mai mare dect altul, nseamn c n arcul reflex exist cu o sinaps n plus. 3. Oboseala sinaptic: cnd o sinaps este stimulat repetitiv un timp ndelungat, activitatea ei se reduce progresiv pn la rrirea sau dispariia PA propagate. Aceast oboseal se explic prin epuizarea mediatorilor n zona presinaptic sau blocarea receptorilor din zona postsinaptic. Oboseala sinaptic are numai efecte benefice, aa cum se ntmpl n criza epileptic unde exist contracii musculare puternice. 4. Sensibilitatea sinapsei la hipoxie.: pentru sinteza de ATP necesar transmiterii impulsului, este neceasar degradarea oxidativ a glucozei. n hipoxie ATP nu se face, astfel , ntreruperea circulaiei cerebrale pentru 10s determin dispariia strii de veghe. 5. Sinapsele pot fi sensibile la anestezice sau narcotice. Fiecare sinaps se afl n comunicare liber cu lichidul interstiial. Anesteziile acioneaz fi blocnd eliminarea Ca, fie inhib producerea de mediatori. 6. Facilitarea posttetanic: stimularea repetitiv a unui muchi se numete tetanos. Acesta apare dup o stmulare repetitiv a nervului urmat de o ntrerupere pentru o scurt durat de timp. Dac se revine cu un stimul, reacia de rspuns la stimul este mult mai mare. Explicaie este: impulsurile repetitive au determinat n zona presinaptic o concentrare a unui numr mare de molecule de Ca, din cauz ca pompa de Ca evacueaz ionii prea ncet. Datorit faptului c facilitarea postetanic dureaz de la cteva secunde pn la cteva ore, n funcie de neuron, ea ar utea sta la baza memoriei de scurt durat.
257
8.6.STIMULI I PERCEPII Prin simuri avem capacitatea de a capta numeroase informaii din mediul nconjurtor (109bii/sec.) din care doar 10 pn la 100 bii/sec devin contiente, restul este tratat prin incontientul nostru sau se pierd. Invers, prin vorbire i micri (mimic) furnizm mediului nconjurtor aprox 107bii/sec. Bitul (binary digit) reprezint unitatea de msur care definete coninutul n informaie; bit/sec este unitatea care definete un flux de informaie.. exemple: pagina unei cri este echivalent cu 1000 bii informaii, iar o imagine televizat transmite peste 106bii/sec. Stimulii captai de receptorii specifici grupai n organele de sim (ochi, ureche etc.), dispersai la nivelul pielii, receptori cutanai sau n interiorul organismului (interoreceptori, osmoreceptori) sunt transmii organismului sub forma diferitelor tipuri de energie (electromagnetic pentru stimuli vizuali; mecanic pentru stimulii tactili). Fiecare tip de celul senzorial este specializat pentru nregistrarea unui stimul propriu la care s-a adaptat, determinnd o impresie senzorial specific; n multe cazuri, diferite caliti pot fi percepute plecnd de la o singur modalitate (ex: nivelul i frecvena unui sunet). Percepia stimululuii stimulul modific proprietile membranei receptoare (transducia), determinnd formarea unui potenial de receptor, care, ccel mai adesea poate fi depolarizant sau hiperpolarizant (receptorii senzoriali ai retinei). Cu ct stimularea este mai puternic, cu att potenialul receptor este mai amplu, i care atingnd un anumit prag creaz un potenial de aciune, care va putea fi propagat prin fibra nervoas: transmiterea stimulului. Dac ntre receptor i fibra nervoas aferent exist o sinaps, se vorbete de o celul senzitiv secundar (celulele gustativ i auditiv) iar cnd receptorul i fibrele sale aferente propriu zise formeaz o celul senzitiv, aceasta este primar (celulele olfactive, nociceptorii). Informaia primar este codat sub form de frecven a potenialului de aciune (impulsuri/sec), proporional cu intensitatea stimulului (receptori proporionali) sau cu variaia sa (receptori difereniali) sau ambele, simultan (receptori cu sensibilitate diferenial i proporional). La sinapsa urmtoare, informaia transmis va fi din nou codat: cu ct frecvena potenialului receptor va fi mai crescut cu att cantitatea de mediator eliberat n spaiul sinaptic va fi mai important i cu att mai mare va fi potenialul excitator postsinaptic. Dac acest potenial atinge din nou pragul va fi generat un nou potenial. Codajul sub form de freven prezint avantajul transmiterii mai eficiente a mesajului dect cel transmis sub form de amplitudine de potenial. La nivelul sinapsei semnalul este amplificat sau micorat prin ali neuroni, de aceea amplitudinea potenialului se preteaz mai puin la acest tip de modulare a codajului. Trecerea informaiei la nivelul contientului trebuie s fie apreciat subiectiv. Suntem capabili s descriem impresiile senzoriale i senzaiile, iar experiena i raionamentul ne permit s interpretm evenimentul i prin urmare s l recunoatem (de ex. O ramur de brad evoc Anul Nou). Menionm cele mai importante concepte n fiziologia senzorial: pragul absolut, sumarea spaial i temporal, adaptarea, cmpul receptor, locaia, sensibilizarea. Ultimele dou concepte sunt i mecanisme importante n procesul de nvare. 258
8.6.1. RECEPTORII CUTANAI Cile somatosenzitive permit omului s perceap senzaii provenite de la receptorii senzitivi ai corpului (nu de la organele de sim). Ne referim la receptorii aparatului locomotor (proprioceptori), receptorii organelor interne (ex. nociceptorii) ca i cei de la suprafaa corpului : sensibilitatea superficial. Sensibilitatea tactil este nalt difereniat pentru recunoaterea formei, percepia i poziia obiectelor n spaiu (capacitatea de stereognozie). Receptorii cutanai sunt localizai la mn (mai ales la nivelul extremitii degetelor), limb i cavitatea bucal. Pentru percepia stereognostic la nivelul SNC semnalele receptoare vecine trebuie s fie integrate n modelul spaial coordonat prin senzoriomotricitate. La nivelul pielii lipsite de pr se gsesc mecanoreceptorii urmtori: Terminaiile fusiforme Ruffini-Kolben: Fiecare dintre ele intr n contact cu o fibr nervoas mielinizat. Sunt receptori sensibili la presiune, de tip lent i adaptabili. Cu ct presiunea exercitat la nivelul pielii este mai mare, cu att mai mare va fi frecvena de descrcare a potenialelor de aciune stimulate i transmise (preceptorii). Din acest motiv i rspunsul la stimulri va fi proporional cu intensitatea stimulului. Fibrele mielinizate care se termin la nivelul celulelor Merkel: acest complex axon-celul Merkel este la fel de sensibil la presiune, n special la calitatea presiunii, de aceea frecvena potenialelor de aciune n fibr este proporional cu variaiile presiunii sau vitezei de schimbare a presiunii. Corpusculii celulari Meissner: la nivelul lo se termin att fibre nervoase mielinizate dar i cele de tip rapid adaptabile. Datorit lor percepem senzaiile tactile (de contact) la nivelul pielii i vibratorii. La nivelul zonelor proase ale pielii funcia este asigurat de ctre receptorii foliculilor piloi care reacioneaz la deformare. Corpusculii Paccini: rspund la schimbri de presiune i accelerri fapt pentru care sunt specializai pentru a capta vibraiile 100-400Hz la o profunzime de sub 3 micrometrii. Frecvena impulsurilor potenialilor de aciune este proporional cu frecvenele vibraiilor. Densitatea receptorilor este important la nivelul pulpei indexului i major la nivelul gurii, iar fibrele lor nervoase vehiculeaz informaiile unui mic cmp receptiv. Nu exist nicio convergen a semnalului la noivelul neuronilor centripei, receptorii degetelor i gurii avnd o foarte mare putere de discriminare pentru senzaiile tactile. Fenomenul este posibil graie unui prag spaial ntre dou puncte sau pragului spaial simultan corespunztor distanei minim necesare pentru ca doi stimuli aplicai s poat fi percepui distinct: la nivelul degetelor, buzelor i vrfului limbii este de aproximativ de 1mm, 4 mm la nivelul palmei, 15 mm la nivelul braelor i peste 60 mm la nivelul spatelui. Receptorii termici: pentru temperaturi de pn 36 de grade Celsius sunt receptorii pentru frig, iar cei peste 36 C sunt receptori pentru cldur. Cu ct temperatura este mai sczut (36-20 C) cu att frecvena impulsurilor n fibrele nervoase care inerveaz receptroirii pentru frig este mai mare. Pentru receptorii de cldur (36-43 C) fenomelene se produc invers. ntre 20-40 C se constat o adaptare rapid a termoreglrii (apa la 25 de grade nu pare rece dect la nceput). Temperaturile extreme sunt resimite ca reci sau calde n permanen, de unde i 259
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE reflexul de protecie contra unei creteri de temperatur pentru eventualele leziuni cutanate. La nivelul gurii densitatea lor este mult mai crescut.
8.6.2.SENSIBILITATEA PROFUND I REFLEXELE PROPRIOCEPTIVE Receptorii de for, de indicare a poziiei articulare i ai micrilor corporale particip la sensibilitatea profund sau propriorecepia. De obicei receptorii organului vestibular i mecanoreceptorii cutanai, precum i fusurile neuromusculare, receptorii tendinoi (organul lui Golgi) i receptorii articulari sunt considerai n ansamblu proprioceptori. Fusurile neuromusculare sunt foarte importante pentru msura pozoiiei articulare i micrilor. Viteza schimbrilor de poziie depinde de frecvena impulsurilor anterioare, cnd poziia articular terminal este un reflex al frecvenei impulsului constant n fibre. Fusurile neuromusculare servesc la ajustarea lungimii muchiului fiind dispuse paralele cu fibrele musculare striate (extrafusoriale) i conin dou tipuri de fibre musculare intrafusale: fusuri de tip lent i tip sac nuclear. Ambele sunt nconjurate de terminaii nervoase aferente de tip Ia, n form de spirale. Motoneuronii (sau motoneuronul fusorial) legai de terminaiile contractile ale celor dou tipiuri de fibre fusoriale asigur calea aferent care permite fixarea lungimii sau viteza de schimbare a ntinderii fusului. Organul tendinos Golgi este dispus n serie cu fibrele musculare striate. Stimulat prin contracia unei mai mici cantiti de uniti motrice particip la ajustarea tensiunii musculare. Fibrele sale aferente Ib particip la integrarea multimodal a tuturor informaiilor dinspre periferie la nivelul mpduvei spinrii prin intermediul unui interneuron Ib care inhib activitatea motoneuronului la nivelul muchiului corespondent (inhibiie autogen). Prin intermediul interneuronului excitator muchii antagoniti sunt ei nii excitai. Reflexul monosinaptic de ntindere Cnd un muchi scheletic este brusc ntins, fusurile musculare se ntind de asemenea provocnd o stimulare a aferenelor Ia vcare prin rdcinile posterioare ale MS cuprinde cornul anterios al MS unde ele excit direct motoneuronii ai aceluiai muchi antrennd contracia sa (30 ms). Pentru c stimularea i rspunsul presupun acelai organ, reflexul se mai numete proprioceptiv. Rolul unui astfel de reflex este de a controla rapid schimbrile involuntare de lungime a muchiului i, deci, poziia articular. Reflexul miotatic este completat prin alte circuite polisinaptice care se termin la nivelul fibrelor aferente de tip II. Dac reflexul proprioceptiv contract extensorul, trebuie ca motoneuronii ai flexorului corespondent s fie inhibat pentru a permite extensia eficace, ceea ce este posibil graie interveniei interneuronilor inhibitori. Reflexul polisinaptic Exteroceptorii nu se gsesc n organele int, de aceea arcul reflex comport mai multe sinapse (polisinaptic), ca atare i durata acestui reflex este mai mare dect a reflexului proprioceptor. De obicei depinde de durata stimulrii i intensitatea stimulilor (sumaie temporal variabil i sumaie spaial n SNC). Faptul c rspunsul reflex se poate propaga mai mult sau mai puin departe urmnd intensitatea stimulilor, este tipic acestor reflexe sub controlul centrilor supraspinali. n ateptarea stimulului nociceptiv, de exemplu, creierul poate scurta timpul de rspuns al reflexelor medulare. Tulburrile supraspinale sau ntruruperea cilor descendente (leziunile paraplegice) pot conduce la anomalii (hiperreactivitate reflex) i simultan 260
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE la reflexe stereotipe, n timp ce absena reflexului legat de tulburri determinate de MS sau de nervi periferici nu le provoac.
Inhibiia transmisie sinaptice Transmitorii inhibitori ai MS sunt acidul gamma aminobutiric (GABA) i glicina. La nivelul creierului i MS aceste substane provoac o inhibiie presinaptic ntre aferenele Ia i MN. Inhibiia se realizeaz prin intermediul unui inhibitor GABA-ergic la nivelul unei sinapse axo-axonale. Mecanismul inhibitor al GABA crete conductibilitatea ionilor de Cl i ionilor de Ka scurtcircuitnd membrana i scznd conductibilitatea pentru ionii de Ca. Fenomenul diminu neurotransmitorului la nivelul terminaiei neuronului inhibitor i diminu amplitudinea potenialului postsinaptic (PPSE). Rezultatul presupune diminuarea influxurile sosite la motoneuroni fr de care n momentul inhibiiei postsinaptice excitabilitatea total a celulei va fi diminuat. 8.6.3.TRANSMITEREA CENTRAL A INFORMAIEI SENZORIALE Informaile senzoriale de la piele i proprioceptori sunt transmise n mare parte centrilor somatosenzitivi din cortex (gyrus postcentral) prin cile cordoanelor posterioare ale MS care formeaz sistemul lemniscal. Informaiile senzoriale de la piele (sensibilitatea superficial) i de la aparatul locomotor (sensibilitatea profund) abordeaz MS prin rdcina posterioar. O parte din aceste fibre aferente primare, parcurg MS fr ncruiare folosind calea comun cordoanelor posterioare pn unde acestea ating nucleii cordonului posterior al bulbului rahidian (nucelii cuneatus i gracilis). Cordoanele posterioare sunt organizate n manier somatotopic, cu ct originea fibrelor este mai ndeprtat de craniu cu att fibrele sunt dispuse mai lateral. Aferenele secundare ale nucleilor cordonului posterior se ncrucieaz n lemniscul median i ating nucleul ventrobazal al talamusului (nucleul ventro-postero-lateral) unde ele sunt egal reprezentate somatotopic. Aferenele teriare ating n final neuronii grupului IV la nivelul ariei SI a cortexului somatosenzitiv. Rolul sistemului lemniscal al cordoanelor posterioare este de a transmite n fibrele cu conductibilitate rapid informaii legate de atingere (presiune de contact, vibraii) i de poziia sau micrile articulaiilor pn la decodarea lor n timp i spaiu la nivelul cortexului cerebral. n aceeai manier, ca i pentru cortexul motor, fiecare parte a corpului se proiecteaz pe aria cortical (aria de proiecie) corespunztoare cortexului somatosenzitiv (SI, gyrus postcentral) sau ea este reorganizat (reprezentare somatotopic). Notm trei caracteristici importante: Fiecare hemisfer primete informaii de la hemicorpul contralateral (cile se ncrucieaz la nivelul lemniscului median). La nivelul ariei SI marea majoritate a neuronilor primesc aferene tactile pornite de la degete i regiunea bucal. Informaiile aferente sunt organizate n coloanele corticale orientate vertical i specific, conform cu natura stimulului (exemplu: atingere).
261
Sistemul spinotalamic anterolateral Nervii afereni nociceptorilor, termoreceptorilor i ultima parte a receptorilor de presiune i atingere sunt reorganizai la nivelul MS prin mijlocirea unui interneuron. Neuronul organizator ncrucieaz spre partea opus n segmentul medular corespunztor pentrui a forma n cordonul lateral anterior al MS fascicolul spinotalamic dirijat spre talamus. Aferenele senzoriale care se ndreapt spre cortex pot fi inhibate la nivelul tuturor releelor (MS, bulb, talamus) prin cile descendente pornite de la cortex. Acestea pot modifica cmpul receptor, s l regleze, s l reprime moderat i s caute o modalitate senzorial de stimulare mai crescut. Exist un sistem nespecific al crui punct central este formaiunea reticulat bulbar. Ea acioneaz integrnd informaiile senzoriale care i parvin de la toate organele de sim i de la toate cile aferente MS (ochi, urechi, sensibilitate superficial, nocicepie etc.) i de la ganglionii de la baza creierului. Cile de ieire colinergice i adrenergice ale acestui sistem descendent, pe de o partespre MS i ating, pe de alt parte, aproape tot cortexul, sistemul limbic i hipotalamusul trecnd prin nucleul nespecific al talamusului i cile talamocorticale nespecifice. Substana reticulat exercit o influen fundamental la nivel de vigilen i trezire, fapt pentru care se mai numete i sistem reticulat activator ascendent (SRAA).
8.6.4.SENZORIOMOTRICITATEA Motricitatea diririjat responsabil de micrile intenionae sau voluntare (mers, apucare, aruncarea unui obiect) intervine n motricitatea postursl a crui rol este de a controla poziia vertical i echilibrul corpului dar i poziia sa n spaiu. ntre motricitatea dirijat i cea postural exist o permanent coordonare i se exercit ntr-un mod mai aprofundat pentru prelucrarea informaiilor continue provenite de la perfiferie (sensibilitate senzorial) fapt pentru care se numete senzoriomotricitate. Pentru calea terminal a activitii musculre scheletice motoneuronul se afle n cornul anterior al MS sau n nucleii motori ai nervilor cerebrali. Numai o parte a fasciculului corticospinal i a a aferenelor Ia ating motoneuronul n manier monosinaptic. Alte fibre sosesc la motoneuronii (via 100 de interneuroni excitatori sau inhibitori) provenite de la periferie (propio-, noci-, mecanoreceptori) i de la alte segmente le MS, cortex motor, cerebel, centrii motori ai trunchiului cerebral. Motricitatea voluntar: micrile voluntare se deruleaz conform unei secvene rezolutive a urmtoarelor evenimente: programare (cu amintirea programrii anterioare) execuia micrii. Coreciile sunt posibile att la nceput ct i pe parcursulexecuiei micrii. Comenzile motrice voluntare sunt asigurate de aria motrice primar cortical (aria 4), cortexul premotor, aria 6 lateral i aria motrice suplimentar (aria median 6). Ele prezint aceeai organizare somatotopic i sunt combinate n manier reciproc i coordonat.
262
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Aferenele corticale provin din 4 regiuni: 1) periferia corpului (via talamus) cortex senzorial asociativ cortex premotor; 2) ganglionii bazali (via talamus) aria motrice primar cortical, cortex premotor, aria motrice suplimentar cortex prefrontal asociativ; 3) cerebel (via talamus) aria motrice primar cortical i cortexul premotor; 4) ariile corticosenzoriale i posteroparietale (ariile 1-3, 5, 7). Eferenele cortexului motor ating MS, centrii mototri subcorticali via cile comisurale, partea contralateral. Cile piramidale cuprind fasciculul corticospinal i o parte a fibrellor corticobulbare. 90 % sunt fibre subiri a cror funcie este puin cunoscut. Fibrele groase directoare ale fasciculelui corticospinal de la ariile 4 i 6, de la cortexul senzorial (ariile 1, 2, 3) spre MS: o mic parte spre motoneuronii i responsabile de motricitatea degetelor (prehensia fin) i marea parte spre numeroi interneuroni ai MS unde au o influen att asupra influxurilor provenind de la periferia ct i asupra eferenelor motrice. 8.7.FUNCIILE GANGLIONILOR BAZALI Activeaz n paralel cu mai multe bucle asociative cortico-corticale. Acestea parcurg cortexul frontal i limbic. Sunt responsabili cu buna execuie a informaiilor senzoriale la nivel mental, cu comportamentul bun n timpul situaiilor emoionale, cu motivaia i planificarea pe termen lung a actelor noastre. Cele dou bucle scheleto-motrice i oculo-motrice asigur ulterior coordonarea i viteza de execuie a micrilor pn la realizarea lor. Astfel semnalele eferente ale ganglionilor bazali sunt modulate la nivel talamo-cortical, fie stopate prin nucleii motori ai talamusului. Staia de intrare a ganglionilor bazali este striatum-ul (nucleii putamen i caudat) ai cror neuroni sunt stimulai prin cile provenind de la ansamblul cortexului (cu glutamatul ca transmitor, activator i GABA ca agent transmitor inhibitor avnd ca i cotransmitor fie substana P fie enkefalinele). Staiile de ieire ale ganglionilor bazali sunt partea reticular a substanei negre i partea intern a nucleului pallidum care prin intermediul neuronilor GABA-ergici ai striatum-ului au aciune inhibitoare. Excitaia striatumulul, plecnd de la aceste structuri, provoac pe cale direct o inhibiie talamic. Partea compact a substanei negre i neuronii si dopaminergici intervin prin intermediul dopaminei asupra ansambulului striatumului, fluxurile de dopamin fiind eseniale bunei funcionri a striatumului. Degenerescena a peste 75% din neuronii dopaminergici ai substanei negre (ex. n boala Parkinson) se traduce printr-o inhibiie a talamusului motor avnd ca i consecin diminuarea motricitii voluntare.
8.8.ROLUL CEREBELULUI Spre cerebel converg un mare numr de neuroni provenind din creier fapt pentru care reprezint un centru de control important al funciilor motrice legt de cortex i periferie prin ci aferente i eferente. Este implicat n planificarea micrilor, n execuia i controlul lor. De asemenea este mult implicat n activitatea cerebral (ex. atenia). Cerebelul mijlociu i partea intermediar au rol n controlul deciziilor motrice i controlul vizual motor. Aferenele de origine spinal vestibulare i vizuale ca i eferenele semnalelor motoare descendente destinate mirilor scheletului constituie intrri, iar fibrele care 263
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE prsesc cerebelul mijlociu se ndreapt, via nucleii cerebrali globulus, emboliform i fastigial spre centrii motori din MS i trunchiul cerebral ca i spre nucleii vestibulari extracerebeloi. Plecnd de la acest nivel motricitatea ocular poate modula motricitatea postural i motricitatea voluntar via fasciculul vestibulospinal. Cerebelul lateral (hemisferele) este n mod particular implicat n programarea micrilor. Flexibilitatea funcional face posibil adaptarea proceselor motorii. Este legat prin cortexul cerebral prin dou tipuri de ci. Eferenele cerebelului lateral pleac n principal de la nucleul dinat al talamusului motor spre ariile corticale motrice. Leziunile cerebelului median antreneaz tulburri de echilibru i de motricitate ocular iar cele ale emisferelor cerebeloase se traduc prin tulburri de iniiere, coordonare, i oprire a micrilor voluntare, fiind urmate apoi de dezvoltarea unui tremor treptat i o deteriorarea capacitii de apreciere a dsitanei; nlnuirea micrilor rapide nu este posibil. Ansamblul cortexului cerebelos asigur n manier unitar funcii de organizare i conexiune 8.9.HIPOTALAMUSUL I SISTEMUL LIMBIC Hipotalamusul ete centru de coordonare a tuturor proceselor vegetative i a celei mai mari pri a funciilor endocrine. Este principalul organ de integrare i reglare a mediilor interne, a ritmului veghe-somn, creterii i dezvoltrii corporale i mentale a reproducerii speciei. Particip n diverse moduri la integrarea informaiilor senzoriale i umorale, iar hormonii peptidici pot juca un rol la nivelul barierei hematoencefalice prin intermediul organului circumventricular. Hipotalamusul regleaz temperatura corporal prin termoreceptori, osmolarittea i echilibrul hidric prin osmoreceptori, meninerea unei concentraii minimale a glucozei prin intermediul receptorilor pentru glucoz. Informaiile provin de la receptorii diseminai n ansamblul corpului, precum: termoreceptorii din piele, osmoreceptorii din ficat, tensoreceptorii din atriul drept. Sistemul limbic este sub comanda hipotalamusului, regleaz comportamentul nnscut i dobndit (alege programul, este locul privilegiat al comportamentului instinctiv, al motivaiilor i emoiilor). Comand i expresia emoiilor (fric, mnie, furie, neplcere, bucurie, etc). Sistemul limbic conine o parte cortical (hipocamp, girus parahipocampic, girus cingulus, care fac parte din cortexul olfactiv) i o parte subcortical (corpul amigdalian, nucleul septat, nucleu talamic anterior). Exist conexiuni reciproce cu hipotalamusul lateral (n principal pentru rapelul programelor) i cu cortexul temporal i frontal. Relaiile cu cortexul servesc la integrarea percepiei (important n determinarea comportamentului) la evaluarea semnalelor provenind din mediul exterior i coninutul mnezic.
264
8.10.ORGANIZAREA CORTICAL Cortexul cerebral are capaciti funcionale n domenii precum percepia contient, realizarea proiectelor, aciunea i motricitatea voluntar. Este constituit din 6 straturi dispuse paralel la suprafaa scoarei cerbrale. Vertical, este structurat sub form de coloane corticale sau module corticale (grosime 0,05-0,3 mm; profunzime 1,3-4,5 mm) care traverseaz cele 6 straturi. Cile aferente specifice i nespecifice ale talamusului se termin pe straturile IV respectiv i 2; cele provenind din alte arii corticale pe stratul 2. Marile i micile celule piramidale (80% din celule corticale) se gsesc n straturile 5 i 3 (cele mai multe folosesc glutamatul ca i transmitor). Axonii celulelor piramidale prsesc stratul VI n coloana care le este proprie pentru formarea cilor de ieire a cortexului; majoritatea acestor axoni se orienteaz spre alte arii corticale ipsilatrale (fibre asociative) sau contralaterale (fibre comisurale) i numai o mic parte spre periferie. Local celulele piramidale prezint interaciuni ntre ele prin colaterale axonale. Dendrita apical a celulelor piramidale se orienteaz spre stratul cel mai superficial al coloanelor corticale. Prezint la suprafaa sa multe ridicturi n form de spini care se termin la mijlocul a numeroase sinapse pe firbrele talamo-corticale, asociative i comisurale. Fibrele aferente acioneaz prin intermediul unor transmitori precum noradrenalin, dopamin, serotonin, acetilcolin i histamin. Modalitatea de informare la nivel cortical are loc prin intermediul celulelor stelare, morfologic diferite, unele fiind excitatoare (transmitori: VIP, CCK, alte peptide), iar altele sunt inhibitoare (GABA-ergice). Dendritele celulelor piramidale stelare se ntlnesc n coloane vecine prin mii de interaciuni ntre coloane. Sinapsele acestor celule sunt capabile s modifice activitatea lor (plasticitate), fenomen extrem de important n procesele de nvare. Este posibil s se nregistreze ansamblul variaiei de potenial al cortexului cerebral pe toat calota cranian traversnd scalpul; nregistrarea se numete electroencefalogram (EEG). Normal, variaiile de potenial (trasee electroencefalografice) sunt adesea determinate de gradul de trezire i variaz n amplitudine i frecven. n timpul adormirii (stadiile A, B, C, somn lejer) se nregistreaz unde de mai mic frecven care se transform n unde i mai lente n timpul somnului profund (stadiile D, E). n clinic EEG are rol diagnostic important pentru aprecierea gradului de motricitate al creierului, supravegherea anesteziei, deteminarea morii cerebrale (EEG plat). Pentru localizarea cu precieziee a focarelor de activitate (epilepsie) la nivel cortical se pot combina EEG cu EEG magnetic fiind posibil astfel msurarea celor mai mici cmpuri magnetice.
265
8.11.RITMUL VEGHE-SOMN. RITMUL CIRCADIAN Diferitele stadii ale somnului pot fi puse n eviden graie EEG. Cnd prsim starea de veghe cu ochii nchii (unde pe EEG) noi intrm n manier contient ntr-o faz de adormire A care se instaleaz ncet i n cursul creia undele se rarefiaz nainte s dispar complet. n acel moment atingem succesiv i gradual stadiile B (stadiul 1) cu unde i C (stadiul 2) cu unde caracterizat pe EEG prin unde n form de fusuri (fusuri de somn) i mai trziu prin unde largi punctate (complexe K)i n final stadiile somnului D i E (stadiile 3 i 4) cu unde a cror amplitudine crete ncet, ncet i ale cror frecvene atinge un minimum n cursul fazei E. Acest tip de somn profund se mai numete nc somnul SWS (slow wave sleep). De la stadiile1 la 4 pragul de trezire crete ncet, ncet atingnd maximum la aproximativ o or dup debutul fazei de adormire, somnul este din nou plat i primul stadiu REM (rapid eye movement) al somnului este din nou atins, astfel se termin primul ciclu al somnului dup care readormim. n somnul REM (somnul visului) cea mai mare parte a muchilor scheletici sunt relaxai (inhibiia motoneuronului), totui frecvenele respiratorie i cardiac cresc, micrile oculare rapide survin de asemenea. Toate celelalte stadii ale somnului sunt numite global N(on)REM. Un ciclu de somn dureaz aproximativ 90 minute i se repet de 4-5 ori pe noapte. Pe msur ce ne apropiem de diminea, somnul NREM se scurteaz i undele se aplatizeaz, n timp ce durata fazelor somnului REM, n numr de aproximativ 10, depete 30 minute. Sugarii dorm aproximativ 16 ore pe zi cu 50% din faza de somn REM; copii de 10 ani aproximativ 10 ore cu 20 % din somnul REM; adulii tineri dorm 7-8 ore iar cei peste 50 de ani 6 ore de somn este suficient (cu 20% somn REM). Primele 2-3 cicluri de somn (nucleul somnului sunt eseniale). Absena total a somnului conduce la moarte, mecanismul este necunoscut, tot aa cum se cunote puin despre rolul fiziologic al somnului. Ciclul zilnic veghe somn i alte ritmuri circadiene sunt controlate de un generator ritmic endogen (orologiu intern) localizat n nucleul suprachiasmatic din hipotalamus. Perioada circadian endogen la om dureaz aproximativ 24-25 de ore, dar care nu poate exista dect ntro stare de izolare total de mediu.Acest ritm este normal sincronizat pe o perioad de 24 de ore printr-un marker de timp extern. n momentul unui decalaj orar (voiaj ndeprtat n sensul estvest) este nevoie de mai multe zile de resincronizare. cel mai importnat marker de timp extern pentru sincronizarea de 24 de ore este lumina zilei, aceasta, plecnd de la celule ale retinei informeaz nucleul suprachiasmatic prin intermediul fasciculului retinohipotalamic. Informaiile
266
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE markerului de timp parvin pn la epifiz (glanda pineal) provocnd la acest nivel o inhibiie a secreiei de melatonin.
8.12.CONTIENA. LIMBAJUL. MEMORIA. CONTIENA se caracterizeaz prin puterea de a focaliza atenia, facultatea de abstracie, facultatea de verbalizare, care const n a exprima evenimentele prin cuvinte, capacitatea de a elabora evenimente plecnd de la experiena anterioar, contiena de sine i facultatea de a stabili valori. Cu ajutorul contienei suntem capabili s stpnim situaii neobinuite sau dificile pe care le ntlnim zilnic. Contiena necesit o interaciune ntre activitatea sistemului subcortical i formiunea reticulat care inhib mai ales la nivelul talamusului aferenele provenite de la cortex via striatum. Atenia: informaiile provenite de la receptorii senzoriali sunt transmise la memoria senzoriale apoi comparate i tratate cu coninutul memoriei de lung durat. n timpul situaiilor de rutin cum ar fi aceea de conducere auto, aceste informaii incontiente nu sunt luate n seam (atenie automatizat) i care nu interfer cu alte informaii (ex. o conversaie n main). Atenia noastr, voluntar, controlat, este stimulat prin apariia de stimuli neobinuii sau prin numrul lor important. Capacitatea de ateni pentru probleme fundamentale este limitat, neputndu-ne normal concentra interesul dect pe o singur problem o dat. Exist o memorie implicit (procedural) a crui rol este de a acumula fidel probleme aprute, ca de ex. tiina asociativ (reflexe condiionate) sau neasociativ (reflexe de obinuin i sensibilitate). Memoria explicit (declarativ, memoria tiinei) acumularea informaiilor se efectueaz n ariile asociative uni i polimodale sub controlul sistemului temporal medial (hipocamp). Ea ine cont de contextul temporal i local al evenimentelor pentru nmagazinarea ansamblului de date. Amintirea coninutului mnezic necesit punerea n joc a unui numr de evenimente. Cunoaterea explicit ncepe n memoria senzorial care nu reine informaia venind de la simuri, dect pentru un timp foarte scurt (sub o secund). O mic parte a acestor informaii parvin la memoria primar care nu reine dect aproximativ 7 informaii pe unitatea de timp pe o durat de cteva secunde (memorie de scurt durat). n acest timp cea mia mare parte a acestor informaii vor fi verbalizate (traduse n cuvinte). Memorizarea pe termen lung se face prin exerciii repetate sau consolidare. Memoria teriar, din contr, nu poate stoca dect mesajele frecvent repetate (scriere, lectur, nume proprii), aceast memorizare va dura toat viaa, accesndu-se foarte rapid.
267
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE Limbajul servete ca mijloc de comunicare, la emitere de informaii prin scris i vorbire. De asemenea folosete i la contientizarea impresiilor senzoriale, la conceperea de idei, alaborarea de concepte care urmeaz a fi exprimate prin cuvinte.
268
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE BIBLIOGRAFIE SELECTIV 1. Aram , Fiziopatologie, Editura Cerma, Bucureti, 1999. 2. Br C, Esenial de Imunologie, Editura Bic All, Bucureti, 2002 3. Crmaciu R, Niculescu T, Torsan L, Anatomia i fiziologia omului, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti,1983. 4. Cristea-Popa E, Popescu A, Truia E, Dinu V, Tratat de Biochimie Medical, vol. I i II, Editura Medical, Bucureti,1991 5. Cucuianu M, Rus H, Niculescu D, Vonica A, Biochimie Aplicaii Clinice, Editura Dacia, Cluj-Napoca,1991 6. Dorofteiu M, Fiziologie, Coordonarea Organismului Uman, Editura Argonaut, ClujNapoca, 1992. 7. Dorofteiu M, Fiziologie, Editura Casa Crii de tiin, Cluj- Napoca, 2002 8. Dorofteiu M, Mecanismele homeostazei sanguine, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1989. 9. Ganong W.F, Review of Medical Physiology, , Appleton and Lange Comp., 2005 10. Ganong W.F, Review of Medical Physiology, Appleton and Lange Comp., 2001 11. Gherasim L, Medicina Intern, Editura Medical , Bucureti, vol. II, 1997. 12. Grigorescu M, Pascu O, Tratat de Gastroenterologie Clinic, Editura Tehnic, Bucureti, 1997. 13. Groza P, Fiziologie, Editura Medical, Bucureti,1991. 14. Guyton A.C, Hall E.J.,Textbook of Medical Physiology , Elsevier Saunders, Philadelphia, 2006. 15. Guyton A.C, Hall E.J.,Textbook of Medical Physiology , W.B. Saunders Company, Philadelphia, 2000. 16. Harrison TR, Principiile Medicinii Interne, Editura Teora, Bucureti, vol. I i II, 2003 17. Hulic I, Fiziologie Uman, Editura Medical, Bucureti 1997. 18. Hulic I, Fizologie Uman, Editura Medicala, Bucureti , 2002 19. Ionescu G, Szabo I, Splina, Editura Dacia, Cluj- Napoca,1993. 20. Iordchescu F, Pediatrie, , Editura Naional, Bucureti, vol. II, 1998. 21. Ivanovici G, Fuiorea I, Diagnosticul de Laborator n Practica Medical, Editura Medical, Bucureti, 1990. 22. Kondi V, Laboratorul Clinic, Editura Medical, Bucureti, 1981. 23. Kumar P, Clark M, Clinial Medicine, Bailliere Tindall, London, 1990 24. Kumar V, Cotran R, Robbins S, Basic Pathology, Sixth Edition , WB Saunders, Philadelphia, 1997. 25. Manga I, Cucuianu M, Benga G, Hodrnu A, Metode Biochimice n Laboratorul Clinic, Editura Dacia, Cluj- Napoca ,1976. 26. Marin F, Explorri Clinice i Morfofuncionale n Medicin, Editura Tipomur, 1993. 27. Moga V, Mic Enciclopedie de Urgene Metabolice, Editura Enciclopedic, Bucureti, 1991. 28. Mut Popescu D, Hematologie Clinic, Editura Medical, Bucureti, 2001. 29. Pun R, Tratat de Medicin Intern, Boli de Metabolism , Editura Medical, Bucureti, 1986. 30. Pun R, Tratat de Medicin Intern, Hematologie, Editura Medical, Bucureti, Vol. I, 1996. 31. Petrov L, Cucuianu A, Manual de Hematologie Clinic, Casa Crii de tiin, Cluj- Napoca, 1993 269
FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE 32. Purice S, Clinica Medical, Editura All, Bucureti, vol. I, 1993 33. Restian A, Cibernetic Medical, Editura Medical , Bucureti, 1988. 34. Revista Medicina Modern, Vol. II, nr .2, 1996. 35. Saragea M, Pereianu D, Tratat de Fiziopatologie, Editura Academiei Romne, Bucureti, vol. I, 1994 36. Schneider F, Introducere n Fiziologie clinic, Editura Viaa Medical Romneasc, Bucureti, 2002. 37. Simon Z, Schneider F, Aspecte Actuale de Biologie i Fiziologie Molecular, Editura Via Medical Romneasc, Bucureti, 1998. 38. Stroescu V, Bazele Farmacologice ale Practicii Medicale, Editura Medical, Bucureti 1998. 39. ueanu , Actualiti n Medicina Intern, Editura Medical, Bucureti, 1992. 40. Zarnea G, Tratat de Microbiologie General, vol.IV, Editura Academiei Romne, Bucureti, 1990.
270

Fiziologie

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Fiziologie

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

UNIVERSITATEA DIN ORADEA FACULTATEA DE MEDICIN I FARMACIE cc CENTRUL DE CERCETRI N MEDICINA DE NALTA PERFORMAN

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

1. ORGANIZAREA MORFOFUNCIONAL A MATERIEI VII

1.1. STRUCTUR FUNCIE

1.1.1. Definirea vieii. Sisteme vii

1.1.2. BIOMACROMOLECULE: STRUCTUR- FUNCIE BIOLOGIC

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

1.1.3. STRUCTURA PROTEINELOR

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

-12000 cal ATP + 12000 cal

-12000 cal + + 12000 cal

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

1.2.FIZIOLOGIA MEMBRANEI CELULARE (PLASMALEMA)

1.2.1. Tipuri morfofuncionale de biomembrane :

1.2.2. Funcii fundamentale :

1.2.3. Compoziia chimic i structura molecular a membranelor celulare

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

1.3. MEMBRANA CELULAR I INFORMAIA BIOLOGIC

1.3.2. SUBSTANE SEMNAL PURTTOARE DE INFORMAIE BIOLOGIC. TIPURI DE RSPUNSURI CELULARE

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

1.3.3. SPECIFICITATEA DE INTERACIE

1.3.4. SISTEME CU GRAD NALT DE SPECIFICITATE

1.3.5. RECEPTOR BIOLOGIC

1.3.6. PROTEINELE G I RECEPTORII LOR CUPLAI

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

1.3.7. EFECTORII ASOCIAI PROTEINEI G

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

1.3.8. TIROZIN KINAZELE

1.3.9. MESAGERII SECUNDARI

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

EFECTELE CUPLRII LIGANDULUI AGONIST CU RECEPTORUL

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

1.4. PROPRIETILE FUNDAMENTALE ALE MATERIEI VII

RT PK ( K )e PNa ( Na )e PCI (C )i log F PK ( K )i PNa ( Na )i PCI (Cl )e

1.5.1. CONDUCEREA N FIBRELE NERVOASE AMIELINICE

1.5.2. CONDUCEREA N FIBRE NERVOASE MIELINICE

VITEZA DE CONDUCERE (m/s) 70 - 120

1.5.3. BAZELE METABOLICE ALE CODUCERII NERVOASE

1.5.4. OBOSEALA NERVOAS

1.5.6. RSPUNSUL NEURONAL POSTSINAPTIC

1.6. FIZIOLOGIA FIBREI MUSCULARE

1.6.1.ORGANIZAREA FUNCONAL A FIBREI MUSCULARE SCHELETICE

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

1.6.2. PROTEINELE APARATULUI CONRTACTIL

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

1.6.3. MECANISMUL CONTRACIEI MUSCULARE

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

1.6.4. ORGANIZAREA FUNCIONAL A FIBREI MUSCULARE NETEDE

Figura nr.1.6.5.. Muchii netezi multiunitari i monounitari. (dup A.C.Guyton).

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

1.6.5. EXCITAREA MUCHILOR NETEZI

1.6.6. MECANISMUL CONTRACIEI FIBREI MUSCULARE NETEDE

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

1.6.7. AUTOMATISMUL FIBREI MIOCARDICE

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

2. FIZIOLOGIA MEDIULUI INTERN

FIZIOLOGIE- NOTE DE CURS PENTRU STUDENII COLEGIILOR MEDICALE

Sector intracelular 40%