BAB 1 PENDAHULUAN

Sefalosporin merupakan salah satu antibiotik yang memiliki cincin β-laktam dalam strukturnya sehingga tergolong antibiotik β-laktam bersama-sama dengan penisilin, monobaktam, dan karbapenem. Sefalosporin tergabung dalam cephem, subgrup antibiotik β-laktam bersama dengan sefasimin. Seperti halnya semua senyawa metabolit sekunder, antibiotik sefalosporin dihasilkan dalam industri bioproses yang melibatkan mikroorganisme. Sefalosporin C merupakan contoh sefalosporin yang paling awal ditemukan. Fungsinya sebagai antibiotik yang cukup potensial menjadikannya produk antibiotik yang banyak dihasilkan setelah penisilin. Dengan mengubah-ubah gugus sampingnya, diperoleh berbagai senyawa turunan sefalosporin atau disebut sefalosporin semisintetik dengan sifat-sifat yang berbeda. 1. Sejarah Perkembangan Sefalosporin Penemuan antibiotik β-laktam merupakan terobosan yang luar biasa dalam pembuatan obat. Penisilin yang ditemukan oleh Alexander Fleming pada tahun 1928 terbukti efektif dalam melawan bakteri gram positif. Berbagai penelitian lebih lanjut terhadap penisilin menjadi populer pada masa itu. Meksipun demikian, penisilin umumnya memiliki keterbatasan dalam melawan bakteri gram negatif. Dan seiring dengan penggunaannya, beberapa bakteri gram positif menjadi resistan terhadap penisilin dengan menghasilkan enzim penisilinase yang menghidrolisis cincin β-laktam pada penisilin. Pada tahun 1945, Giuseppe Brotzu, seorang profesor Hygiene dari University of Cagliari, Italia, berhasil mengisolasi strain Cephalosporium

acremonium, sejenis mold, dari air laut dekat saluran pembuangan limbah di Cagliari, Sardinia. Percobaan yang dilakukannya membuktikan bahwa fungi ini

menghasilkan senyawa yang efektif dalam melawan Salmonella tylhi (sejenis bakteri gram negatif). Pada tahun 1948, Brotzu mempublikasikan penemuannya, akan tetapi kurang menarik perhatian. Atas usul British Medical Research Council, Brotzu kemudian

1

mengirimkan kultur C. acremonium, yang kemudian diklasifikasi ulang sebagai Acremonium chrysogenium pada tahun 1971 oleh Gams, kepada Howard Florey di Oxford. Guy Newton dan Edward Abraham di Sir William Dunn School of Pathology, University of Oxford pada tahun 1951 berhasil menemukan senyawa antibiotik yang dihasilkan oleh kultur Acremonium yang kemudian diberi nama sefalosporin C. Pada tahun 1955, antibiotik sefalosporin C menunjukkan spektrum aktivitasnya yang lebar, termasuk banyak strain Staphylococcus aureus yang sensitif dan resistan terhadap penisilin. Riset dan pengembangan industri produksi sefalosporin semakin marak mengingat potensi yang besar dari sefalosporin. Proses produksi yang pertama melibatkan Glaxo, dari Inggris, dan Ely Lilly, dari Amerika Serikat, sebagai yang pertama bernegosiasi dengan NRDC (National Research Development Corporation). Pada tahun 1985, gen biosintetik β-laktam pertama, pcbC (encoding cyclase) berhasil dikloning dari A. chrysogenum. Perkembangan ini cukup berarti bagi industri sefalosporin mengingat pembuatan enzim yang diperlukan bagi industri ini menjadi lebih mudah. 2. Struktur Kimia dan Sifat-sifat Sefalosporin Senyawa sefalosporin memiliki gugus inti 7-aminocephalosporanic acid (7ACA), yang mengandung gugus β-laktam (sebuah cincin dengan 2 atom C, 1 gugus karbonil, dan 1 atom N) dan cincin dihidrothiazin. Secara keseluruhan nama ilmiah sefalosporin adalah asam 3-asetoksimetil-7-asilamino-3-cephem-4-karboksilat. Berbagai senyawa lainnya dapat diperoleh dengan mengganti R1 dan R2

Struktur gugus inti sefalosporin

pada struktur gugus inti sefalosporin tersebut, sehingga dapat menghasilkan sifat-sifat senyawa yang berbeda-beda. Beberapa contoh senyawa turunan sefalosporin yaitu No. Senyawa turunan R1 R2

2

1.

Cefacetril

CH3COOCH2-

-CH2-CN

2.

Cefalexin

CH3-

3.

Cefatrizin

Berikut beberapa struktur yang berkaitan dengan sefalosporin yang terjadi secara alami, bukan hasil sintesis.

Sifat-sifat senyawa turunan sefalosporin tergantung gugus yang terikat pada gugus inti. Gugus R1 akan mempengaruhi sifat farmakologinya (proses yang dilalui obat dalam tubuh), sedangkan gugus R2 mempengaruhi karakteristik antibakterialnya. Secara umum, sefalosporin dikelompokkan dalam 5 generasi, berdasarkan sifat antibakterial, spektrum antibiotik, stabilitas terhadap laktamase, dan aktivitas intrinsik. 1. Generasi 1, bersifat lebih efektif dalam menghadapi infeksi staphylococcal dan streptococcal (bakteri gram positif), stabil terhadap asam, sedikit aktif dalam melawan bakteri gram negatif. Beberapa obat yang tergolong dalam sefalosporin generasi pertama yaitu cefadroxil, cefazolin, cephalexin, cephaloridine,

cephalothin, cephapirin, dan cephradine. 2. Generasi 2, memiliki spektrum bakteri gram negatif yang lebih luas, akan tetapi lebih lemah dalam melawan bakteri gram positif dibanding generasi pertama.

3

Kelompok ini juga lebih resistan terhadap β-laktamase. Sefalosporin yang termasuk generasi kedua adalah cefaclor, cefoxitin, cefprozil, dan cefuroxime. 3. Generasi 3, memiliki aktivitas terhadap bakteri gram negatif yang jauh lebih besar, yang disertai dengan berkurangnya aktivitas terhadap bakteri gram negatif. Kelompok ini meliputi cefdinir, cefixime, cefotamine, ceftriaxone, ceftazidime, dan cefoperazone. 4. Generasi 4, memiliki spektrum yang lebih seimbang, sehingga aktif dalam melawan bakteri gram positif dan gram negatif. Generasi 4 sefalosporin merupakan antibiotik yang paling potensial di antara obat-obat dalam mengobati beberapa infeksi serius pada manusia. Cefepime, cefluprenam, cefozopran, cefpirome, dan cefquinome merupakan obat-obat yang tergolong dalam generasi 4 ini. 5. Generasi 5, merupakan kelompok terbaru yang diidentifikasi meliputi ceftobiprole dan ceftaroline, meskipun pengelompokannya masih belum diterima secara universal. Ceftaroline memiliki aktivitas yang sangat baik dalam melawan bakteri gram positif.

Struktur kimia dari beberapa contoh sefalosporin generasi pertama dan kedua

4

Struktur kimia dari beberapa contoh sefalosporin generasi ketiga dan keempat

3.Sifat-sifat Fisik Kebanyakan sefalosporin berupa padatan yang berwarna putih, coklat, atau kuning muda, yang biasanya tidak berbentuk (amorf), tetapi kadang-kadang bisa berbentuk kristal. Sefalosporin umumnya tidak memiliki titik leleh yang tinggi. Sifat asamnya umumnya berasal dari gugus karboksilatnya yang terikat pada cincin dihidrothiazin. Nilai keasamannya, pKa, tergantung kondisi lingkungannya. Salah satu sifat fisik yang mencolok dari sefalosporin adalah frekuensi dalam spektrum inframerah. Absorpsi terjadi pada frekuensi tinggi (1770-1815 cm-1) yang berasal dari karbonil β-laktamnya. Dibandingkan dengan frekuensi gugus karbonil pada senyawa lain, misal karbonil ester (1720-1780 cm-1) dan amida (1504-1695 cm-1), bisa dibilang cukup tinggi. Beberapa sifat fisik sefalosporin ditampilkan dalam tabel di bawah ini.

5

4.Sifat-sifat Kimia Adanya gugus β-laktam sangat mempengaruhi sifat kimia dari sefalosporin. Bentuk geometri cincin dengan ikatan rangkap di dalamnya, menjadikan sefalosporin sebagai molekul yang cukup stabil karena memungkinkan terjadinya resonansi.

Pembuatan senyawa turunan sefalosporin biasanya dengan melakukan penyerangan menggunakan nukleofil seperti alkolsida atau hidroksilamin.

Reaktivitas sefalosporin, Nu merupakan nukleofil dan X sebagai leaving group. Dari gambar dapat diketahui bahwa terdapat 2 kemungkinan pembentukan produk dengan serangan nukleofil

5.Kegunaan Sefalosporin Seperti halnya antibiotik β-laktam lainnya, sefalosporin dapat digunakan dalam melawan infeksi oleh bakteri dengan mengikat dan menjadi inhibitor enzim pembentuk dinding peptidoglikan bakteri. Dibandingkan dengan penisilin yang juga merupakan antibiotik β-laktam, sefalosporin memiliki sifat resistan terhadap enzim βlaktamase yang dihasilkan oleh bakteri untuk memutus ikatan pada cincin β-laktam. Sefalosporin digunakan untuk mengobati berbagai jenis infeksi oleh bakteri, seperti infeksi saluran pernapasan (pneumonia, bronkitis, tonsillitis), infeksi kulit, dan 6

infeksi saluran urin. Pemberian sefalosporin kadang-kadang bersamaan dengan antibiotik lain. Sefalosporin juga umum digunakan dalam pembedahan atau surgery, untuk mencegah infeksi selama pembedahan. Berbagai jenis sefalosporin yang dihasilkan juga memberikan berbagai fungsi berbeda dari masing-masing sefalosporin. Sefalosporin generasi pertama seperti sefalotin dan sefalexin merupakan yang paling aktif dalam melawan staphylococci dan nonenterococcal streptococci, dan merupakan antibiotik alternatif dari penisilin untuk pasien dengan endocarditis, osteomyelitis, septic arthritis, dan cellulitis. Dikatakan sebagai antibiotik alternatif karena adanya pasien yang kemungkinan alergi terhadap penisilin ataupun karena adanya infeksi campuran oleh bakteri gram positif dan gram negatif. Meskipun obat-obat ini sudah terbukti dapat mengatasi infeksi seperti bacteriemias, infeksi saluran kencing, dan pneumonia, yang disebabkan bakteri gram negatif, penggunaan sefalosporin ini sebagai agen tunggal tidak disarankan, karena aktivitas melawan bakteri gram negatif masih lemah dan tidak dapat diprediksi. Sefalosporin generasi pertama telah digunakan secara luas dalam pencegahan cardiovascular, orthopedic, biliary, pelvis, dan intra-abdominal surgery. Sefazolin, yang memiliki waktu paruh lebih lama dibanding sefalosporin generais pertama lainnya, merupakan pilihan utama untuk pencegahan dakam pembedahan. Sefuroxime efektif dalam melawan Haemophilus influenzae penyebab penyakit sejenis pneumonia yang kebal terhadap ampisilin. Sefoxitin digunakan untuk mengobati infeksi campuran aerobik-anaerobik termasuk infeksi pelvis, intraabdominal, dan nosocomial aspiration pneumonia. Sefonicid, karena waktu paruhnya yang panjang juga banyak digunakan dalam berbagai jenis infeksi seperti saluran kencinga dan jaringan kulit. Sementara itu, sefalosporin generasi ketiga dapat digunakan untuk melawan bakteri gram positif. Biasanya pengobatan infeksi tidak menggunakan sefalosporin generasi ketiga, melainkan obat lainnya. Pengecualian berlaku bagi pengobatan meningitis. Sefotaxime, seftriaxone, dan seftazidime terbukti efektif dalam mengobati meningitis, terutama bagi anak-anak di mana Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, dan Neisseria meningitidis merupakan penyebab

utamanya. Seftriaxone sekarang merupakan agen pilihan untuk mengobati berbagai infeksi yang disebabkan strain kebal penisilin.

7

BAB II PEMBAHASAN

2.1 MEKANISME KERJA Mekanisme kerja antimikrobanya dengan menghambat sintesis dinding sel mikroba (sintesis peptidoglikan yang diperlukan kuman untuk ketangguhan dindingnya). Daya kerja sefalosporin ialah bakterisida. Jadi yang dihambat ialah reaksi transpeptidase tahap ketiga dalam rangkaian reaksi pembentukan dinding sel. Aktivitas antimikroba sefalosforin ialah dengan menghambat sisitesa dinding sel mikroba. Yang dihambat ialah reaksi transpeptidase tahap ketiga dalam rangkaian reaksi pembentukan dinding sel. Sefalosporin aktif terhadap kuman gram positif maupun gram negative tetapi spektrum antimikroba berbeda untuk masing-masing derivatnya. Golongan sefalosporin generasi ketiga umumnya kurang aktif dibandingkan dengan generasi pertama terhadap kokus gram positif tetapi jauh lebih aktif terhadap enterobacteriaceae, termasuk strain penghasil penisilinase.

mekanisme kerja antimikroba Sefalosporin ialah dengan menghambat sintesis dinding sel mikroba.

2.2 SPEKTRUM KERJA SEFALOSPORIN Spektrum kerja sefalosforin sangat luas dan meliputi banyak kuman Grampositif dan gram-negatif, termasuk E.coli, Klebsiella, dan Proteus.Kepekaannya untuk beta-laktamase lebih rendah daripada penisilin, Hingga tahun 2006 golongan Sefalosporin sudah menjadi 4 generasi, pembedaan generasi dari Sefalosporin berdasarkan aktivitas mikrobanya dan yang secara tidak langsung sesuai dengan urutan masa pembuatannya.

8

2.3 PENGGOLONGAN SEFALOSFORIN

No. Nama 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Cefadroxil Cefalexin Cefazolin Cephalotin Cephradin Cefaclor

Generasi 1 1 1 1 1 2

Cara Pemberian Oral Oral IV dan IM IV dan IM Oral IV dan IM Oral IV dan IM IV dan IM IV dan IM Oral IV dan IM Oral Oral

Aktivitas Antimikroba Aktif terhadap kuman gram positif dengan keunggulan dari Penisilin aktivitas nya terhadap bakteri penghasil Penisilinase

Kurang aktif terhadap bakteri gram postif dibandingkan dengan generasi pertama, tetapi lebih aktif terhadap kuman gram negatif; misalnyaH.influenza, Pr. Mirabilis, E.coli, dan Klebsiella Golongan ini umumnya kurang efektif dibandingkan dengan generasi pertama terhadap kuman gram positif, tetapi jauh lebih efektif terhadap Enterobacteriaceae, termasuk strain

Cefamandol 2 Cefmetazol 2 Cefoperazon 2 Cefprozil Cefuroxim Cefditoren Cefixim 2 2 3 3

14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

Cefotaxim Cefotiam

3 2

IV dan IM IV dan IM Oral IV dan IM IV dan IM IV dan IM Oral IV dan IM

penghasil Penisilinase.

Cefpodoxim 3 Ceftazidim Ceftizoxim Ceftriaxon Cefepim 3 3 3 4

Hampir sama dengan generasi ketiga

9

Dewasa ini sefalosforin yang lazim digunakan dalam pengobatan ialah sefalosporin generasi ketiga Salah satu sediaan yang sering digunakan untuk diare persisten adalah seftriakson.

2.4 PENGGUNAAN SEFALOSFORIN Sebagian besar dari sefalosporin perlu diberikan parenteral dan terutama digunakan di rumah sakit. 1. Generasi I : digunakan per oral pada infeksi saluran kemih ringan dan sebagai obat pilihan kedua pada infeksi saluran napas dan kulit yang tidak begitu parah dan bila terdapat alergi untuk penisilin. Jangkauan terapi generasi ini meliputi bakteri yang memproduksi penisilin, streptokokus dan stafilokokus.Generasi ini memiliki kemampuan melawan kuman Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae dan Proteus mirabilis, namun tidak dapat bekerja melawan Bacteroides fragilis, enterococci, methicillin-resistant staphylococci, Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobacter, indole-positif Proteus, atau Serratia.

Generasi ini umumnya digunakan untuk terapi infeksi kulit, jaringan lunak, dan saluran kemih. Mampu untuk terapi infeksi saluran pernapasan yang disebabkan olehStreptococcus pneumoniae pencillin-sensitif namun tidak untuk Hemophilus influenzae dan Moraxella catarrhalis

Contoh : cefadroxil, cefalexin

2. Generasi II atau III : digunakan parenteral pada infeksi serius yang resisten terhadap amoksisilin dan sefalosporin generasi I, juga terkombinasi dengan aminoglikosida (gentamisin, tobramisin) untuk memperluas dan memperkuat aktivitasnya. Begitu pula profilaksis pada antara lain bedah jantung, usus dan ginekologi. Sefoksitin dan sefuroksim (generasi ke II) digunakan pada gonore (kencing nanah) akibat gonokok yang membentuk laktamase. Terbagi atas 2
10

grup yaitu 'true' generasi kedua sefalosporin (cefuroxime) dan sefamisin (cefocetan). "True" sefalosporin lebih baik dibandingkan generasi pertama untuk terapi kuman Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, dan beberapa Enterobacteriaceae.

Generasi kedua dapat digunakan untuk terapi infeksi saluran pernapasan yang disebabkan oleh kuman Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae; dan infeksi saluran kemih tanpa komplikasi yang disebabkan oleh kuman Escherichia coli. Sefamisin dapat digunakan untuk terapi infeksi aerob/anaerob kulit, jaringan lunak, intrabdomen, dan infeksi kebidanan

Contoh : cefuroxim, cefaclor

3. Generasi III : Seftriaxon dan sefotaksim kini sering dianggap sebagai obat pilihan pertama untuk gonore, terutama bila telah timbul resistensi terhadap senyawa fluorkuinon (siprofloksasin). Sefoksitin digunakan pada infeksi bacteroides fragilis. Beberapa jenis antibiotik generasi ini memiliki kemampuan kurang untuk penanganan kuman gram positif. Generasi ini mampu mengatasi infeksi nosokomial (diperoleh di RS), mampu menembus sistim saraf pusat sehingga dapat menangani meningitis (infeksi selaput otak) akibat kuman pneumokokus, meningokokus, H.Influenza, E.coli,Klebsiella, dan penicillin-resistant N. gonorrhoeae.

Dapat digunakan untuk menangani infeksi yang disebabkan oleh kuman gram negatif terutama infeksi nosokomial, infeksi saluran pernapasan, infeksi darah, intraabdomen, kulit, jaringan lunak, saluran kemih. Dapat digunakan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.

Contoh : ceftriakson, cefoperazone, ceftazidim, cefotaxim, ceftizoxim

11

4. Generasi IV : Generasi keempat ini memiliki spektrum luas dengan kemampuan melawan bakteri gram positif sama seperti generasi pertama, mampu melawan kuman gram negatif, dapat melewati barier otak, dan efektif dalam menangani meningitis.

Contoh : cefepime, cefpirome

5. Sefalosporin generasi V : Ceftobiprole sudah dideskripsikan sebagai sefalosporin generasi ke-5 meskipun terminologinya masih belum dapat diterima secara universal.

. 2.5 EFEK SAMPING Obat oral dapat menimbulkan terutama gangguan lambung-usus (diare, nausea, dan sebagainya), jarang terjadi reaksi alergi (rash, urticaria). Alergi silang dengan derivat penislin dapat terjadi. Nefrotoksisitas terutama terdapat pada beberapa senyawa generasi ke 1, khususnya sefaloridin dan sefalotin (dosis tinggi). Senyawa dari generasi berikutnya jauh kurang toksis bagi ginjal daripada aminoglikosida dan polimiksin. Beberapa obat memperlihatkan reaksi disulfiram bila digunakan bersama alkohol, yakni sefamandol dan sefoperazon.

2.6 RESISTENSI Dapat timbul dengan cepat, maka antibiotik ini sebaiknya jangan digunakan sembarangan dan dicadangkan untuk infeksi berat.

12

BAB III PENUTUP

3.1 KESIMPULAN sefalosporin merupakan antibiotik golongan B-laktam yang mampu melawan kuman gram positif maupun gram negatif. Diklasifikasikan berdasarkan kemampuan antibakterialnya.

13

DAFTAR PUSTAKA

Andes, D. and Craig, W.A. (2006). Pharmacodynamics of a New Cephalosporin, PPI-0903 (TAK-559), Active Against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus in Murine Thigh and Lung Infection Models: Identification of an In Vivo PharmacokineticPharmacodynamic Target. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Vol 40 No: 4, April 2006, 1376-1383. Demain, A.L., et al (1962). Effect of Methionine, Norleucine, and Lysine Derivatives on Cephalosporin C Formation in Chemically Defined Media. 27 Agustus 1962, 339344. Duan, Haixia (2009). Study on the Treatment Process of Wastewater from Cephalosporin Production. Journal of Sustainable Development. Vol 2 No: 2, Juli 2009. 133-136 Elander, R.P. (2003). Industrial Production of Β-lactam Antobiotics. Journal of Application Microbiology Biotechnology, 61, 3 April 2003, 385-392. Flickinger, M.C. and Stephen W. Drew (1999). Encyclopedia of Bioprocess Technology: Fermentation, Biocatalysis, and Bioseparation. John Wiley & Sons, Inc. New York, United States of America, 560-569. Hewinson, R. Glyn, et al (1986). The Permeability Parameter of the Outer Membrane of Pseudomonas aeruginosa Varies with the Concentration of a Test Substrate, Cephalosporin C. Journal of General Microbiology. 132, 19 Juli 1985, 27-33. Kanzaki, et al (1976). Production of Cephalosporin C. US Patent. 6 April 1976. Kim, Youngsoo and Hol, Wim G.J. (2001). Structure of Cephalosporin Acylase in Complex with Glutaryl-7-aminocephalosporanic acid and Glutarate: Insight into the Basis of Its Substrate Specificity. Chemistry & Biology. Vol 8 No: 12, November 2001, 1253-1264. Muniz, Carolina Campos, et al (2007). Penicllin and Cephalosporin Production: A Historical Perspective. Journal of Microbiology. Vol 49 No: 3-4, December 2007, 88-98. Nigam, Vinod Kumar, et al (2007). Influence of Medium Constituents on the Biosynthesis of Cephalosporin-C. Journal of Biotechnology. Vol 10 No: 2, 15 Aptil 2007. Othmer, Kirk. Encyclopedia of Chemical Technology. John Wiley & Sons, Inc. United States of America. 1-40

14

Pichichero, Michael E. (2006). Cephalosporins Can Be Prescribed Safely For PenicllinAllergic Patients. Applied Evidence.Vol 55 No: 2, 23 Januari 2006, 106-112. Saravanne, R. and Lavanya, M . (2006). Anaerobic Stabilization and Recalcitrant Antibiotic Transformation Under Acclimed Inoculum-Substrate Matrix. Water Environment. 1739-1746. Srivastava, Pradeep, et al (2006). Process Strategies for Cephalosporin C Fermentation. Journal of Scientific & Industrial Research. Vol 65, July 2006, 599-602.

15

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful