Genética

Curso: Biología Celular y Molecular

Oscar Nolasco Cárdenas MSc.
oscarnol@hotmail.com
Noviembre 2012

Tradicionalmente la genética se ha dividido en :

Transmisión genética o genética clásica donde se
encuentran los principios básicos de la genética y como se transmiten de generación a generación

Genética molecular
relacionada al gen, como es codificada, duplicada y expresada

Genética de poblaciones

explora la composición genética de una población

DESARROLLO DE LA GENETICA
• Desde la prehistoria el hombre ha usado los principios de la genética remontandose a unos 10000 años con la primera domesticación de organismos animales y vegetales • Los asirios hace 2880 años empleaban técnicas de fertilización en plantas • En Grecia en el año 500 AC se estableció el concepto de pangenesis hasta el 1800, era un concepto errado que enfocaba la herencia de los caracteres • Con el desarrollo de la microscopia fines de los 1500 surge la idea del preformacionismo, pequeños hombres en ovulos o espermatozoides

Escultura asiria, mostrando la polinización artificial

Homunculus

• Con el desarrollo de la citología y con las técnicas de hibridación en plantas de Gregorio Mendel (1866) se descubren los principios básicos de la herencia

Genética Clásica
• A inicios del siglo XX se redescubren los trabajos de Mendel y se postula la teoría de Weismann del plasma

germinal
• En 1930 con estudios en mutantes de la mosca de la fruta se da inicio a la genética de

poblaciones
• Posteriormente con la descripción de la estructura de la molécula de DNA (1953) se inicia la

genética molecular

Principios básicos de genética
• En 1900 los botánicos Hugo de Vries, Erich von Tschermak, y Carl Correns independientemente llegaron a los mismos resultados obtenidos por Mendel. • En 1902 también Archibald Garrod analizando el desorden bioquímica hereditario de alcaptonuria, llega a la misma conclusión a la que Mendel había llegado 35 años antes

Gregor Mendel (1822–1884)

Terminología Básica
• Gen : la unidad funcional de la herencia. Usualmente corresponde a un segmento de ADN que codifica a una única proteína • Genoma el conjunto de genes de un organismo • Locus el sitio especifico sobre el cromosoma ocupado por un alelo • Alelo: una de 2 o mas formas alternativas de un gen

Terminología Básica
• Genotipo alelos específicos que posee un individuo. Los genes son heredados en pares en organismos diploides: uno de la madre y el otro del padre
– Heterocigote Un individuo posee dos diferentes alelos en un mismo locus en cromosomas homólogos – Homocigote Un individuo posee los mismos alelos en el mismo locus en cromosomas homólogos

Fenotipo El carácter visible de un individuo: físico, bioquímica estatus de una enfermedad Carácter, es un atributo o característica de un individuo

Herencia Mendeliana y reglas de probabilidad
• Regla de multiplicación – La probabilidad que dos eventos ocurran simultaneamente es el producto de sus probabilidades individuales • Probabilidad que un ovulo de F1(Pp) reciva p = ½ • Probabilidad que un esperma de F1 (Pp) reciva p = ½ • Probabilidad de recibir dos alelos recesivos durante la fertilizacion ½x½=¼

• •

Un ejemplo de probabilidad en los cruces genéticos El caso de albinismo es producida por el alelo recesivo a, siendo normales las personas que porta al menos un alelo A. Los gametos de los padres pueden combinarse en 4 vias distintas para producir la progenie, usando la regla de multiplicación nosotros podemos determinar la probabilidad de cada tipo. En el caso de padres heterocigotos para obtener la probabilidad de obtener una progenie AA, nosotros multiplicamos la probabilidad de recibir un alelo A del primer progenitor (1/2) y de recibir un alelo A del segundo progenitor, la multiplicación es usada porque necesitamos la probabilidad de dos eventos independientes. Así 4 tipos de progenie y sus probabilidades asociadas serán: AA (gameto A y gameto A) normal ½ x ½ = ¼ Aa (gameto A y gameto a ) normal ½ x ½ = ¼ aA (gameto a y gameto A) normal ½ x ½ = ¼ aa (gameto a y gameto a ) albino ½ x ½ = ¼ Notar que son dos formas las de obtener progenie heterocigote Después de haber determinado la probabilidad de obtener cada tipo de progenie, podemos emplear la regla de la adición para determinar la proporción en el fenotipo. Debido a la dominancia los normales pueden tener el genotipo AA, Aa, o aA; Así nosotros encontramos que la progenie normal es ¼ + ¼ + ¼ = ¾ Debido a que el genotipo de albinismo es aa, la probabilidad es simple ¼

Complicaciones
Penetrancia incompleta: La penetrancia de un gene es la probabilidad de expresar un fenotipo, según el genotipo particular. Penetrancia incompleta se da Si no todos los individuos que tienen el genotipo expresan el fenotipo. Esto puede ser explicado por el resultado de la interacción gen/gen o gen/medioambiente Por ejemplo si 42 personas tienen el alelo de polidactilia y solo 38 son polidactilos, entonces la penetrancia es 38/42 = 0.9 (90%)

Un concepto relacionado es la expresividad que es el grado en el cual el carácter es expresado, por ejemplo en polidactilia algunas personas tienen solo pequeños muñones mientras que otros poseen dedos funcionales

Herencia Mendeliana características: Dominancia Autosómica Recesividad Autosómica Dominancia ligada al Sexo Recesividad ligada al Sexo

Extensiones y modificaciones a los principios básicos Dominancia incompleta:
El fenotipo del heterocigote y el homocigote dominante no son idénticos

Codominancia:

En codominancia:
Dos alelos dominantes afectan el fenotipo por separado distinguiéndose variantes, un alelo no puede enmascarar la presencia del otro El grupo sanguíneo humano es un ejemplo de codominancia

Regulación de la Expresión génica

En un organismo multicelular, las células se diferencian por el tipo de proteínas que sintetizan a pesar de contener el mismo DNA Una célula puede cambiar la expresión de sus genes en respuesta a un estimulo externo La expresión de los genes puede ser regulada en muchos pasos en la vía de DNA a RNA a proteínas

Regulación de la cantidad de proteínas
 Transcripción del gen


  

Procesamiento del RNA
Recambio de RNA Traducción de mRNA Procesamiento de la proteína, emsamble y recambio

Regulación de la actividad proteica
  Alosterismo Modificación covalente

• Durante los pasos de regulación de la transcripción los patrones de enlaces de hidrogeno y grupos aceptores son las características mas importante en el reconocimiento de genes por las proteínas regulatorias además de la secuencia de nucleótidos la geometría de la doble hélice

Las proteínas regulatorias, contienen un motivo estructural que puede leer las secuencias de DNA: El motivo hélice torsión hélice es uno de los motivos mas comunes que se encuentran en proteínas que se unen al DNA como son las proteínas homeoticas de Drosophila.

El motivo Dedos Zinc

de Zinc es un motivo que utiliza una o mas moléculas de

El motivo Cierre de leucina Los motivos de hoja B también pueden reconocer DNA

Regulación de la expresión genética: Transcripción del gen
Regulación negativa La unión de un represor inhibe la transcripción Regulación positiva La unión de un activador facilita la transcripción

OPERONES
Un operón es un grupo (cluster) de genes funcionalmente relacionados que se encuentran coordinadamente regulados

Contiene: Genes Estructurales: codifican a enzimas Genes Regulatorios: codifican represores o activadores de la expresión

Sitios de regulación: Promotores, operadores

OPERON lac de E. coli

• Un nivel de 10 tetrameros de represor por celula asegura el enlace operador represor en un 96%. • La induccion reduce la afinidad del operador al represor. Solo el 3% de operadores se unen.
Figure 12.24 25

Control positivo: Proteína activadora de catabolitos
Glucosa es el principal suministro de carbono para E coli La glucosa causa represión de otros operones que catalizan el metabolismo para otras fuentes de carbono como operon lac En la ausencia de glucosa, los operones necesarios para el metabolismo de otras fuentes de carbono es inducida.

Es mediada por cAMP y CAP

En presencia de glucosa, [cAMP] es cerca de 10-7 M En ausencia de glucosa, [cAMP] se incrementa cerca de 10-4 M

Proteína activador del catabolito CAP Es un dimero Se une a cAMP

cAMP-CAP se unen al DNA adyacente al promotor y estimulan la transcripción

Regulación del operon trp de E. coli

Organización del operon trp de E coli

El operon trp es regulado en parte por un apo-represor

El operon trp es también regulado por atenuación

Como funciona la atenuación de la transcripción La [trp] determina la [trp-trNA] La [trp] determina la traducción ribosomal adicionando triptofano al peptido Leader o peptido señal Si el trp es adicionado : El ribosoma se desplaza hasta el codon stop

El atenuador es una estructura secundaria que causa la terminación de la transcripción (OFF)
Si el trp no es adicionado  Se forma una diferente estructura en el RNA leader

Permitiendo la transcripción de los genes estructurales

Requerimientos para la atenuación del operon trp
Transcripción y traducción simultanea
Un segmento de RNA puede servir como un terminador debido a la estructura secundaria que forman sus bases apareadas

Una estructura secundaria alternativa en el RNA no permite la transcripción
No se requiere de una proteína adicional como por ejemplo un represor

Estructuras alternativas en el RNA lider

La actividad del ribosoma determina la estructura secundaria del RNA lider de trp
Alta concentración triptófano, provoca terminación de transcripción de la la

Baja concentración de triptófano, mantiene la transcripción

Muchos operones de biosintesis son regulados por atenuación
Operones de sintesis de aminoacidos: His, phe, leu, thr
En cada caso un corto RNA leader y un polipeptido preceden a los genes estructurales. El peptido leader es rico en el aminoácido producto de la via de sintesis

Regulación en genes eucariotes
Silenciamiento del gen

Enhancers o exacerbadores
Activadores Dominios funcionales de activadores

Estados de los genes de eucariotes
Inactivo: Cromatina inaccesible o condensada Cromatina accesible, pero con presencia de proteínas represoras o falta de activadores de la iniciación Cromatina accesible, la transcripción se ha iniciado pero la polimerasa no puede elongar el transcripto Activo: Cromatina accesible, transcripción basal, requiere secuencia promotor TATA Cromatina accesible, transcripción activada, requiere enhancer o activador hebra arriba (posición anterior a la posición de inicio de la transcripción: upstream de transcripción)

Enhancers
Causan el incremento de la expresión del gen Actuan independiente de la posición y la orientación con respecto al gen Pueden actuar: Incrementando el porcentaje de iniciación en el promotor

Los enhancer se presentan en una variedad de posiciones respecto a los genes

Silenciadores
Secuencias que causan la disminución de la expresión del gen Similar al enhancer pero con efecto opuesto sobre la expresión del gen Represión del gen – estructura de cromatina inactiva (heterocromatina)

Mecanismo de silenciamiento

Un gen de eucariote
Sitio de inicio 5’ UTR de transcripción Región no traducida Intrones

3’ UTR Región no traducida

5’
Promotor/ Región de Control

Exon 1 Int. 1

Exon 2 Int. 2 Exon 3

3’
Secuencia Terminador

Exones
RNA Transcripto
Exon 1 Int. 1 Exon 2 Int. 2 Exon 3

5’

3’

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