You are on page 1of 113

Kalsiyum ve Fosfor

Metabolizması ile ilgili
Hormonlar.

 Prof.Dr.Sabahattin Muhtaroğlu
 Tıp Fak. Biyokimya Anabilim Dalı
Kalsiyum
 Kalsiyum yer yüzündeki 5. en bol elementi,
ve insan vücudundaki temel ekstraseluler
divalent katyon.
 Bir sağlıklı, 70 kg yetişkin 1-1.25 kg Ca
(25-33 g/kg yağsız doku),
 Oysa 3.5 kg yeni doğan 25 g Ca içerir.
 Yaklaşık vücut kalsiyumunu %95-99’i
hidroksiapatit şeklinde iskelette bulunur
 Geri kalan ekstraseluler sıvıdaki kısım ise,
periostal sıvı,
 kemik yapım yüzeyleri, ve
 yumuşak dokularda değişim halindedir
İskeletkalsiyumun ekstraseluler
kalsiyum ile olan değişimi yavaştır,
dolayısyla iskelet, kalsiyumun reservi
şeklindedir.
Kalsiyumun sabit dengeli ekstreseluler
ve periostal sıvı kaonsantrasyonları,
büyük ölçüde kemik yapım ve yıkımı
arasındaki dengeye bağımlıdır ki, bu da
 hormonlarla düzenlenmektedir.
Kalsiyumun serum
konsantrasyonu
 yaşam boyu sabit bir düzeyde tutulmaktadır ve
yaklaşık 8.8-10.3 mg/dl (2.20-2.58 mmol/L)
 Normal serum Ca konsantrasyonu
 PTH, ,
 Vit D metabolitleri,
 kalsitonin ve
 trasforming faktör B ve interlokin 6 gibi
sitokinlerin entegre etkisi ile düzenlenmektedir.
 Bu hormonlar, Ca ve P homeostazissinin
düzenlenmesinde temel hedef bölgeleri
gastroinestinal yol,
 böbrek ve
 kemiktir.
 Fizyolojik sinyalleri dikkate aldığımızda,
gastrointestinal yol... absorpsiyonu regüle
eder,
 Böbrek..... reabsorpsiyon ve ekskresyonu
regüle eder,
 Kemik... Ca ve P ın mobilizasyonu ve
birbirine yapışmasını regüle eder.
Anormal Ca konsantrasyonu;
 musküler,
 nörolojik,
 gastrointestinal ve
 renal sistemi içine alan
 hücresel prosesler üzerine olumsuz
fizyolojik etkiler yapar.
Kalsiyum formları
 Serumda denge halinde olan 3 Ca formu
vardır;
 -Primer olarak albumine bağlı dağılmayan
(non diffsible) kısım
 -Ca’ın laktat, bikarbonat, fosfat, sulfat ve
diğer anyonlarla oluşturduğu yayılabilen
(diffsible) kompleks,
 -Yayılabilen iyonize Ca.
-İyonize Ca,
totalCa’in yaklaşık yarısını
oluşturmakta,
non diffusibl ve kompleks Ca da total
kalsiyumun sırasıyla %45 ve %5 tır.
 İyonize Ca, fizyolojik aktif formdır.,
konsantrasyonu paratiroid bez tarafından
regüle edilmektedir.
 İyonize Ca konsantarasyonundaki
azalma(total serum konsantrasyonundan
bağımsız olarak ) tetaniye (isteksiz kas
kasılması) ve bunula ilgili nörolojik
semptomlara yol açabilir
- Her ne kadar iyonize ve proteine bağlı Ca
arasında bir denge var ise de,
 proteine bağlı fraksiyondan salınım yavaştır ve
plazma proteindeki değişme(özellikle albumin),
total kalsiyumda paralel bir değişime neden olur.
 Serum albuminde 1 gr/dl azalma, total serum
kalsiyumda yaklaşık 0.8 mg/dl azalmaya neden
olur
İyonize Ca ve pH
 Serum Ca in 3 formu arasındaki denge,
 kan pH daki değişimden etkilenmektedir.
 Dolaysıyla pH 6.8(asidozis) serum Ca’in %54’u
iyonize formdadır,
 oysa pH 7.8(alkalozis) yalnız %38i iyonizedir.
 İyonize kalsiyum tayininde doğru ve duyarlı
metot, iyon selektif elektrod ilr olan ölçümdür.
 iyonize Ca yüzdesi aşağıdaki formülden
hesaplanabilir.
 % iyonizeCa =100-[ 8 X albumin(g/dl) + 2 X
globulin(g/dl) + 3]
 Bu formül diğer plazma proteinlerine göre
albuminin, kalsiyuma daha fazla affinite
gösterdiğini yansıtmaktadır.
 Diş ve iskeletin temel komponentleri olması
yanında, Kalsiyum;
 kan koagulasyonu,
 kas kasılması, sindirim enzimleri sekresyonu,
birçok hormon sekresyonu ve etkisinde ve diğer
vücut sistemleri için esansiyeldir
 Ca, membırandan bilgi ve materyal
transferiyle yakından ilgilidir.
 Plazma membıran reseptörüne bağlanan
hormonlar veya plazma membıranının
elektrik depolarizasyonu(kas kontraksiyonu
gibi) Ca’in hücreye girmesine veya
membıranın iç yüzeyindeki bağlama
bölgesinden salıverilmesine neden olur.
 Sitimule edilmeyen hücrelerin sitoplazmik Ca
konsantrasyonu yaklaşık 10-7 mol/L(ekstraseluler
sıvıdaki 10-2 mol/L ile karşılaştırıldığında),
stimulasyonda ise, sitoplazmik Ca içeriği 10-6-10-5
mol/Lye hızlıca yükselir.
 Dinlenen hücredeki intraselüler konsantrasyon çok
yüksekse, veya ekstraseluler konsantrasyon çok
düşükse, seluler fonksiyon bozulur.
 İntraseluler
konsantasyon plazma
membıranında lokalize Ca+2-ATPaz ile
düzenlenmektedir.
 Vitamin D ve Ca homeostazındaki sistemin
diğer komponentleri, ekstraseluler Ca in
istenen konsantrasyonda tutulmasından
sorumludur.
 Ca+2 in intraseluler olaylar üzerine etkisi,
kaslarda troponin C gibi küçük kalsiyum
bağlayan proteinlerle veya diğer bir çok
hücredeki kalmodulin ile yerine getirilir.
 Ca bağlayan bu proteinlerin sentezi Vit D
veya metabolitleri ile direkt olarak
etkilenmez.
 Ca’ın permeabilitesini etkileyen bir çok
stimulus, membırana bağımlı adenilat
siklazı aktive eder ve cAMP’nın
intraseluler konsantrasyonunu artırır.
Fosfat
 Vücuttaki fosfatın yaklaşık %80 i iskelette
hidroksiapatit şeklinde kalsiyum ile kombine olur.
Geri kalan, fosfat esteri ve anhidritleri( Ör.
Nukleik asitler, nukleosid trifosfatlar, membıran
fosfolipidleri ve şeker fosfat metabolitleri) gibi
organik bileşikler şeklinde bulunur.
 Fosfat intraseluler ve ekstraseluler kompart-
manlarda yaklaşık eşit bir dağılım gösterir.
 Tipik olarak bir erkek yaklaşık 670 g fosfor
ve kadın yaklaşık 630 g veya yağsız doku
başına 12 g/kg içerir.
 Serum inorganik fosfor konsantrasyonu
çocuklarda açlık koşullarında 4-6 mg/dl (1-
1.5 mol/L) ve yetişkinlerde 3-5 mg/dl(0.75-
1.25 mol/L). Bu değerler gün içinde önemli
derece değişir, özellikle yemeklerden sonra.
 Kalsiyum ve fosfatın total palazma konsant-
rasyonu, CaPO4 ‘ın çözünürlük ürünlerine yakın
ise de, presipitasyon oluşmaz, çünkü Ca%45 ve
inorganik fosfat (P)’nın %10 u proteien bağlıdır.
Serum fosfatının geri kalan kısmı,
 HPO4- 2, ve H2PO4-2 şeklinde pH’ya bağlı
olarak relatif oranda bulunur. [ HPO4-2] /[
H2PO4-] =4:1)
 İnorganik fosfat,
 oksidatif fosforilasyon,
 glikojen yıkımı,
 gliseraldehid-3-fosfattan 1,3-bisfosfo-
gliseraldehit oluşumu,
 nukleosidlerin, serbest baz ve şeker
fosfatlarına ve diğer bir çok reaksiyonda yer
alır.
Vitamin D metabolizması ve
fonksiyonu:
 Vitamin olarak isimlendirilmesine rağmen, diet vit
D yanlızca yetersiz güneş ışığına maruz kalan
kişilerde gereklidir.
 Normal viatamin D3 deride 7-dehidrokolesterolun
ışınlanması ile sentez edilkir. Yeterli düzeyde UV
ışınına maruz kalma riketsi tedavi edebilir.
 Deride oluşan temel bileşik kolekalsiferoldur.
(vitamin D3).
 Işın gerektiren kritik basamak, sekosterol
oluşturmak için B sterol halkasındaki 9 ve 10
bağlarının kırılması için gereklidir
 . Skesterol, steroid iskelet olan siklopentano
perhidro fenentıren’nın bir halkası c-c yıkımı
geçirdiği zaman gözlenir.
 7-dehidrokolesterol, epidermisin stratum spinosum
ve stratum basale da yüksek konsantrasyonda
bulunur.
 Previtamin D3’in vitamin D3’e terminal
izomerizasyonu 2-3 gün üzerinde olmak üzere
yavaş bir şekilde oluşur.
 Oluşan Vit D3 , derinin bazal tabakası yolu ile
yavaş yavaş diffuze olur ve dolaşıma geçer.
 Solar radyasyona aşırı maruz kalma, previtamin
D3’in biyolojik olarak inaktif olan takisterol 3 ve
lumisterol 3 dönüşümüne yol açar.
 Melanin, solar radyasyonun bir kısmını absorbe
ederek previtamin D3’in oluşumunu azaltır. Bu
etki, koyu deri renkli çocukların riketse daha
duyarlı olduklarını açıklamaktadır.
 7-dehidrokolesterolun derideki konsantrasyonu
yaşın artması ile azalma göstermektedir.
Dolayısıyla yetersiz vi,t D sentezi senil
osteoporoza neden olabilir.
 Vit D’nın RDA sı 400IU
Ergokalsiferol (vitamin D2):
 Ergosterolun ışınlanması ile oluşan ve diyette
yaygın bulunan bir bitki steroludur.
Kolekalsiferolden, D halkasındaki yan zincirden
dolayı farklıdır.Ergosterolun ışınlanması, vitamin
D2 sentazinde önemli bir ticari metodduri ki bu da
inek sütünün zenginleşmesinde kullanılır.
 Süt ve süt ürünlerinin vitamin D ile
güçlendirilmesi, endüstiri ülkelerindeki yenidoğan
ve çocukluğun major bir hastalığı olan riketsin
neredeyse elimine etmiştir.
 Vit D2’nin insandaki metabolizması ve
biyolojik aktivitesi Vit D3’inkine benzerdir.
Bu nedenle 2 ve 3 takısı genellikle Vit D ve
metabolitlerinden çıkarılmıştır. Sadece D2
ve D3 ayırımı özellikle önemli ise
kullanılmaktadır.
 Sadece yan zincirlerindeki farklılıkttan
dolayı ergokalsiferol ve kolekalsiferolden
farklı olan diğer steroller, UV ışınlanması
ile diğer antiraşıdik bileşiklere
dönüştürülebilir.
 VitD’yi biyolojik olarak aktif hale getiren
mekanizmaların bulunması ve açıklanması,
bu vitaminin uygulanması ile serum Ca
üzerine etkisinin açıklanmasını sağlamıştır.
 Vitamin D ve metabolitleri, dolaşımda esas
olarak bir α-globulin olan vitamin D-
binbing protein(Gc-protein, transkalsiferin
M.A 56.000) ile taşınır.
 Serumda bu protein normalde 500-550 µ
g/ml(6.10-6 mol/L) olarak bulunur. Bu
konsantrasyon kalsiyum homeostasisi ile ilgili
hastalıklarda değişmez.
 Vit –D binding protein; albumin ve α-
fetoproteinee yapısal olarak homologtur. Tümü kc
de sentez edilir, aynı multıgen aileye mensup ve
muhtemelen aynı atasal genin duplikasyonu ile
meydana gelir.
 Kc.De vitamin D(vitamin D’nın temel
dolaşan metaboliti olan) 25-hidroksi vit D
yani 25-(OH)2D’ye hidroksile olur.
 Böbreklerde, pozisyon 1 deki
hidroksilasyon 1,25(OH)2D’yi oluştırur. Bu
metabolit, doğal olarak bulunan
metabolitlerin en yüksek spesifik aktiviteli
olanıdır
 24,25(OH)2 D,de renal mitokondiride
sentez edilir, ayrıca Ca ve fosfor alan
hayvanların diğer dokularında sentez edilir
 . Bu koşulların tersi 1,25(OH)2D’nin
sentezini favorize eder. Buna karşılık serum
24,25(OH)2 , 1,25(OH)2 D den farklı
olarak aksi yönde değişiklil gösterir.
 24,25(OH)2i fizyolojik olarak önemli olabilir,
özellikle kemikte. Paget hastaları, normal plazma
1,25(OH)2D ye karşılık düşük 24,25(OH)2D ya
sahiptir.
 Bununla birlikte, kronik böbrek yetmezlikli veya
1,25(OH)2D’ye direncli olan osteomalasili
hastalar, 1,25(OH)2D ve 24,25(OH)2D nin
kombine edildiği tedaviye iyi klinik yanıt
vermiştir.
 Vit D’nin diğer metabolitleri de karakterize
edilmiştir, ancak günümüz ölçüm imkanları
ile düşük veya aktivitesi yoktur.
 İki adet hepatik Vit D 25-hidroksilaz
bulunmaktadır. Major olan mitokondiride,
diğeri ise düz endoplazmik retikulumda
bulunur. Her ikis de NADPH ve mleküler
oksijen gerektirir.
 Mikrozomal enzim, karışık fonksiyonlu p-
450 gibi gözükmektedir. 25-hidroksilaz
aktivitesi, ayrıca bağırsak, böbrek ve
akciğerde de bulunabilir.
 25-hidroksilaz, yanlızca kendi substratı ile
aşıkar olarak regüle edilmektedir.. Bu da
yüksek 25(OH)D ve düşük Vit D
konsantrasyonu ile sonuçlanır.
 25(OH)D-1α hidroksilaz, proksimal renal tübülleri
döşeyen hücrelerin mitokondrial membıranında
bulunur. Miks foksiyonlu oksidazdır, aktivitesi
için moleküler oksijen, flavoprotein, ferridoksin
ve sitokrom p450 gereklidir. Karbon monoksit ile
inhibe olur.
 Plasental dokular, 1α-hidroksilaz aktivitesi içerir,
ayrıca kültüre edilmiş hücrler ve makrofajlarda
bulunur
. 1,25(OH)2D, gebe olmayanlarda,
nefrektomize hayvanalar önemli miktarda
bulunmaz. Bilateral böbrek yetmezliği veya
nefrektomi insanlarda şiddetli
hipokslsemiye neden olmaktadır. Bir
istisna, bazı kronik granulomatozis li
hastalarda, hiperkalsemi ile birlikte
görülmektedir.
 Dolaşımda gözlenen 1.25(OH)2D artışı,
granulomasdaki inflamatur hücrelerdeki
armış 25(OH)D-1α-hidroksilaz
aktivitesinden dolayı olabileceği tahmin
edilmektedir.
 Hidroksilaz aktivitesi, bilinen sıkı serum
kalsiyum seviyesinin feed back kontrolu
altında bulunmaktadır.
 Renal osteodistrofi (böbrek yetmezliğine
sekonder olarak, 1.25(OH)2D sentezinin
azalması), sentetik 1.25(OH)2D veya 1α
(OH)D ile tedavi edilebilir.
 Bu bileşikler ayrıca hipoparatiroidizm ve
vitamin D bağımlı riketsler gibi diğer renal
hastalıklarda da faydalıdır.
 Renal 1α-hidroksilaz eksikliği, herediter
vit D-bağımlı rikets tip l li hastalarda
gözlenmiştir. Bu hastalarda serum
1.25(OH)2D konsantrasyonu düşüktür ve
bu hastalar 1.25(OH)2D tedavisine yanıt
verirler.
 1.25(OH)2D sentezi vitamin D
metabolizmasında temel kontrol noktasıdır.
 Serum vitamin D ve 25(OH)D3
konsantrasyonu mevsimsel ve diğer tip
variyasyonları göstersede, 1.25(OH)2D’nin
serum konsantrasyonu, feedback
kontrolundan dolayı sabittir
 Renal 1α-hidrosilaz aktivitesi, PTH,
hipokalsemia(hem PTH hem de direkt)
hipofosfatemia ile artmaktadır
 Kalsitonin, 1α hidroksilaz üzerine etki
etmez. Bu faktörlerin Ca ve P homeostazi
üzerine etkisi şekilde gösterilmiştir.
 Growth hormon, estrogenler, androgenler,
prolaktin ve insulin 1α-hidroksilaz
aktivitesini indirekt olarak etkileyebilirler.
 Tiroksin ve glukokortikoidler kemik
mineralizasyonu için gereklidir, ve indeirekt
olarak Ca-homeostazisini ve 1.25(OH)2D
sentezini etkileyebilir.
 Glukokortikoidler, 1.25(OH)2D ye
antogonint gibi davranır.(vit D meta-
bolizmasına herhangi bir etkiden bağımsız
olarak intestinal Ca absorpsiyonunu azaltır)
 25(OH)D yüksek plazma konsantras-
yonundan dolayı ve
 dolaşımdaki kısa ömürlü (1-5 saat)
1.25(OH)2D den dolayı, 1α-hidroksilaz
aktivitesindeki hızlıca değiştirir.
 Normal serum Ca ve P konsantrasyon-
undaki sapmalar bu mekanizma ile hızlıca
düzeltirler.
 1.25(OH)2D!nin major hedef dokuları kemik,
bağırsak, ve böbrektir.
 Bağırsakta... diet Ca ve P absorpsiyonu artar
 Kemik.. resorpsiyonunu akselere edilir
 Böbreklerde, 1.25(OH)2D, distal tubulus
hücrelerin nükleosunda
lokalizedir.(1.25(OH)2D’nin sentezi proksimal
tubul hücrelerde görülür) ve CA/p reabsorpsiyonu
artar.
 Her durumda, 1.25(OH)2D ile yapılan
değişim böbrek üzerine etki yapar ve
1.25(OH)2D oluşumunu azaltarak böylece
feedback düzenlenmesi yapar.
 Hedef hücreye girdikten sonra, 1.25(OH)2D
nukleosa göç eder, ki burada yüksek affinite
ile vitamin D reseptörüne (VDR) bağlanır.
 1.25(OH)2D’nin bir ligand olarak nukleer
reseptöre (VDR’ye) bağlanması, steroid-
tiroid hormon biyokimyasal etkisinin
analogudur.
 Ligandin VDR!ye bağlanması,
konformasyonel değişikliğe yol açar ve
retinoid x reseptöre(RXR) onunla bağlanır
ve heterodimer bir kompleks oluşturur.
 Ligand-VDR-RXR; ek koaktivitörleri yapısına
katar ve hedef gendeki promotor bölgelerin Vit D
yanıtlayıcı elementlere(VDREs) bağlanır(vitamin
D respones element).
 Spesifik bağlanma, reseptörün DNA bağlanma
bölgesine iki çinko parmak modulu ile gerçekleşir.
 Kompleks, 1.25(OH)2D yanıtlayıcı genlerin
transkripsiyon apparatusu ile etkileşir.
Tip ll Rikets
 Otozomal resesif hastalık olarak bilinen
heediter Vit D resistant rikets,tip ll; vit D
reseptör genindeki bir defekten dolayı olur
ki, bu da onu nonfonksiyonel yapar. Bu
hastalar yüksek kan 1,25(OH)2D düzeyleri
gösterir (tip l farklı olarak 1α-hidroksilaz
yetersizliği ile ilgili), şiddetli rikets ve
saçların dökülmesi.
 Alopecia (saç dökülmesi), saç
folliküllerindeki VDR bozukluğundan ileri
gelebilir: Tip ll hastalar 1,25(OH)2D
tedavisinden yararlanamazlar, belki de hem
intravenöz Ca tedavisi ve hemde yüksek
doz oral Ca uygulanmasına gereksinim
duyarlar.
 Kemikte , osteokalsin olarak isimlendirlen CaBP ,
49 amino asitten oluşr(MA 5500-6000). Sentezi
1,25(OH)2D ile stimule edilir.
 Osteokalsin, 4 adet γ-karboksi glutamik asit
kalıntısı içerir, ki sentezi için K gerekli ve
bağlanma bölgesi olarak Ca için önemlidir.
 Vitamin K yetersizliği, kemiğin osteokalsin
içeriğini azaltsa da , kemikte fonksiyonel defekte
yol açmaz
 Bundan dolayı osteokalsin, kemiğin
depozisyonudan ziyade kemiğin
mobilizasyonunda fonksiyoneldir.
 Alternatif olarak, hidroksiapatitin etkili bir
inhibitörü olarak, kemiğin aşırı
mineralizasyonunnda önlayebilir.
 1,25(OH)2D; renal kortekste , γ-glutamil
karboksilaz aktivitesini artırır.
 Vitamin D’ye yanıt olarak, sadece CaBP mRNA
arttığı bilinmesine rağmen; ALP,Ca-ATP az,
adenilat siklaz, RNA-polimeraz aktivitesinde artış
içeren olaylar intestinal epitelde Vit D’ye bağımlı
diğer değişikliklerdir
 Vitamin D ye yanıt olarak, Ca-binding
komplekteki gibi fırçamsı kener membıran
proteinlerinde konsantrasyon artışı olur.
 1,25(OH)2D ;
böbreklerde fosfatın
reabsorpsiyonunu ve
 intestinal absorpsiyonunu
artırır.
 Bağırsaklarda fosfat,
 Ca bağımsız bir yolla ayrıca Ca’ın aksi yönünde
absorbe edilir.
 Fosfat akışı, her iki yolda 1,25(OH)2D ile artırılır
(ancak Ca tranportundan çok daha yavaş bir
şekilde)
 Ca’dan bağımsız yol, ALP’yi içerebilir, ki
bunların aktivitesi 1,25(OH)2D ile artıralabilir.
 Vit D’nın major atım yolu safradır. Vit D ve
metabolitleri sekrete edilmeden önce
karaciğerde konjugasyon geçirir.
 Hepatik yetmezliğe bağlı kemik hastalıkları
 Vit D malabsorpsiyonu,
 Vit D metabolitlerinin enterohepatik
sirkülasyonundaki kesilmme,
 Güneş ışığına yetersiz görünüm; normal
kemik mineralizasyonu için gerekli
1,25(OH)2D den farklı olarak diğer vit D
metabolitlerine gereksinimden dolayıdır.

Hipervitaminoz D/toksisite
 Birkaç ay boyunca Kg başına günde 2000-
5000 U vit D ingesyonu ile meydana gelir.
 Hiperkalsemia ve hiperkalsuria ile
karakterizedir.
 Serum P seviyesi genellikle normal
olduğundan, Ca X Po4- çözünürlük ürünleri
artar. Ektopik kalsifikasyon olur ve böbrek
yetmezliğine yol açabilir.
 Aşırıvit D yağ dokusunda depolandığından
ve yavaş salındığından, hiperkalsemia, vit D

 İngesiyonu durdurulsa bile devam eder.
Dolaşımdaki 25(OH)2D normalin 1000
katı, oysa 1,25(OH)2D normal veya
düşüktür.
 Bu düzey farklılığı; 1α hidroksilazın çok
sıkı ve 25-hidroksilazın daha zayıf regüle
edildiğini yansıtmaktadır.
Paratiroid Hormon(PTH)
 PTH; tiroid bezi üzerine lokalize paratiroid bez
(insanlarda genellikle 4 adet bez var) tarafından
sentezlenirler.
 Bu bezler tiroid bezinin posterior bölgesinde
yerleşmiştir(tiroidektomi ile birlikte
uzaklaştırıldığından hipokalsemi görülür).
 Bunula birlikte boyun bölgesinde ve timusta ek
bezlere rastlamak mümkündür.
Paratiroid bezin paranşiması
2 tip hücre içerir:
 1.Esas(chief) hücreler.....sayıca fazladır
 2.Oksifil hücreler
 Esas hücreler; PTH’nın üretim, depolanma ve
sekresyonundan sorumludur.
 Sitoplazmaları çok sayıda PTH içeren vezikülleri
içerirler
 Oksifil hücreler; Püberte döneminde gözlenir ,
yaşla birlikte artar,
 fonfsiyonu bilinmiyor
PTH
 84 amino asitrli ve molekül ağırlığı 9500 olan tek
zincirli bir polipeptittir.
 PTH’nın prekürsörü ... Pre-proPTH dir
 Bu polipeptid 115 amino asitten meydana gelir
veesas hücrelerin ribozomlarında sentezlenir.
 N-terminalindeki 25 aa dizesinin kalıntısı
hidrofobiktin ve diğer sekretuar proteinlerin lider
dizesine benzerdir.
 Pre-proPTH sentezinin tamalanmasından 1 dakika
sonra yapıda uzaklaştırılır(proteoliz) ve geriye
ProPTH kalır.
 Sekretuar vezikullerde paketlenmek üzere
golgi aparatusuna transport olan proPTH,
N-terminal hexapeptit kopar ve PTH’yi
oluşturur.
 ProPTH PTH için geçen süre 12-
20 dak.
 İntact PTH(1-84).. Bezde depolanan ve kan
dolaşımına verilen formdur.
 PTH(1-84), özellikle böbrek ve karaciğer başta
olmak üere periferik dokularda
 -N-termina fragment(34 amino asitli)
 Birkaç C-terminal fragment
 -Orta molekül fragmentlerine (Ör. 53-84 , 44-68 ,
35-64) dönüştürülür.
 PTH’nın biyolojik aktivitesi molekülün ilk 30
amino asiti veya N-terminal pozisyonu ile ilgilidir.
 Böylece İntact PTH(1-84) ve PTH(1-34)
full biyolojik aktiviteyi gösterir.
 C-terminali ve orta molekül fragmentleri
biyolojik olarak inerttir..
 İntact PTH ve N-terminal fragment,
plazmadan birkaç yolla uzaklaştırılır.
 -Hedef hücrenin plazma membıranındaki
spesifik reseptöre bağlanma
 -Renal ekskresyon
 -Karaciğer, böbrekte(muhtemelen de
kemikte) parçalanma
 İnaktiforta moleüller ve C-terminal
fragment yoğun bir şeklilde renal
ekskresyonla uzaklaştırılır.
 PTH fragmanların plazma yarı ömürleri ;
 PTH(1-84).......15-30 dak
 Orta ve C-terminal......2-4 saat
 PTH(1-34)........ Farklılık gösterir
 Metabolizma ve ekskresyondaki bu farklılıktan
dolayı, PTH türevlerinin konsantrasyonları ve
nisbi dağılımları farklılık gösterir
 Biyolojik olarak aktif hormonun plazma
konsantrasyonu çok düşüktür( yaklaşık 10 pmol/L,
0.1 ng/ml)dir.
 Ancak inert orta molekül ve C-terminal fragman
düzeyi 5-10 kez daha büyüktür.
 İntact PTH, plazmadaki dominant biyolojik aktif
formdur. PTH(1-34) oranı düşüktür.
 Ancak böbrek yetmezliğinde bu iki formunu oran
yaklaşık birbirine eşit olur.
 PTH Sentez ve Sekresyonunun Regülasyonu
 PTH’nın primer fonksiyonu, ekstraseluler sıvıdaki
kalsiyum düzeyini düzenlemektir.
 Bunuda osteoklast ve osteositleri, ayrıca
kalsiyumu reabsorbe eden renal tübül hücrelerini
stimüle ederek yapar.
 PTH’nin sentez ve sekresyonu dolaşımdaki
iyonize kalsiyumun feedback regülasyonu
altındadır.
 İyonize hipokalsemia..... Birkaç dakika
içinde PTH’nın sentez ve sekresyonu
stimule eder(iyonize hiperkalsemia
sekresyonu supresse eder.
 Her ne kadar PTH... Plazma fosfor düzeyini
etkiliyorsa da , plazma Pi seviyesi direkt olarak
PTH sekresyonunn kontrol etmez.
 Bunula birlikte Hiperfostamia.... PTH
sekresyonunu indirekt olarak stimule eder.
 Bu da hem Ca ve P kemiğe hareket etmesine
hemde kemiğin mineral resorpsiyonunun
azalmasına ve plazmada dissosiye olmayan Ca-P
kompleksinin oluşumunun artmasına yol açar.
 Sonuç olarak:
 Plazma Ca azalması... PTH sekrsyonunu
stimule eder. Fosfat retansiyonu kronik
renal yetmezlikte görülür.
 Plazma PTH konsantrasyonunun artışı
erken önemli bir bulgudur.
 Şiddetli hipermagnesemia PTH sekresyo-
nunu supresse eder.
 PTH’nın etki Mekanizması
 PTH ile ilgili hücreler, plazma membıranında
PTH-spasifik reseptör proteinler içerirler.
 Hormon-reseptör kompleksi, plazma
membıranının iç kısmındaki adenilat siklaz
kompleksini aktive eder.
 Hormon-reseptör-adenilat siklaz kompleksi N-
protein olarak isimlendirilen bir düzenleyici
protein ile stimule veya inhibe edilir. Bu protein
de guanozin trifosfat(GTP) ile aktive edilir.
 Aktive adenilat siklaz, ATP’nin 3'5‘-siklik
adenozin monofosfat(cAMP)ye
dönüşümünü stimüle eder. Bununda
protein kinazı stimüle etmesi hedef
hücrede etkiyi ortaya koyar.
 Ör. Proksimal renal tübül hücrede
intraselüler cAMP’nin artışı Pi transportunu
inhibe eder ve fosfatüriyi artırır.
PTH fonksiyonları
 1. Osteoklastları(belki de osteositleri) stimüle
ederek Ca mobilizasyonunu stimule eder Bu
etkide 1.25(OH)2D’nin sinerjik etkisi gerekli.
 Ca mobilizasyonu sürekli ise. Kemiğin
demineralizasyonuna ve plazmaya fosfat ve
hidroksipirolin salımına yol açar.
 2. Ca’ın renal tübüler reabsorbsiyonunu artırır
 3. İnorganik fosfatların proksimal renal tübüler
reabsorpsiyonunu inhibe eder.
 4. HCO3, Na, K, H2O ve amino asitlerin
proksimal renal reabsorpsiyonunun inhibe
eder.
 5. Renal 1-hidroksilaz sentezini artırarak
25(OH)D’nın 1,25(OH)2D’ye renal
hidroksilasyonunu stimüle eder.
 6. 1,25(OH)2D sentezini stimüle ederek
indirekt olarak intestinal Ca adsorpsiyonunu
artrır(direkt etkisi yok)
 7. Kemik remodelingini uyarır, düşük PTH
düzeyi kemik oluşumunu stimüle eder.
PTH .........plazma ve idrar
kompozisyonu
 Plazma total ve iyonize Ca ⇑
 Plazma fosfat ⇓
 İdrar Ca ekskresyon hızını ⇓
 Renal P klirensini ⇑
 Üriner cAMP ekskresyon hızını ⇑
 Generalize amino asituri, metabolik
asidozise sebep olur(ancak bu etkiler minor
fizyolojik öneme sahip)
Kalsitonin
 Tiroid bezinin parafolliküler C hücrelerin-
den salgılanır.
 32 amino asitten oluşan tek bir zincirli bir
polipeptittir.
 3500 molekül ağırılınde
 N-terminalde 1. Ve 7. Amino asitler
arasında bir disulfid köprüsü,
 C-terminelinde pirolin amid yer almaktadır.
 PTH’dan farklı olarak kalsitonin yapısının tümü
biyolojik aktiviteden sorumludur.
 Kalsitoninin amino asit dizilimleri açısından türler
arasında önemli farklılıklar gözlenmektedir.(İnsan
ve domuz kalsitonini yapısındaki 32 amino asitten
sadece 14 tanesi benzerdir.
 Klinik uygulamalarda insan kalsitonininden 25-
100 kat daha güçlü olan alabalık kalsitonini
kullanılmaktadır.
Biyolojik Etkileri
 Kalsitonin; temel hedef organ olan kemiklerde
resorpsiyonu kısıtlayarak, kemik dokusundan Ca
ve P kaybını önler, dolasıyla serum Ca ve P
düzeylerini azaltır.
 Kemik resorpsiyonundaki azalmaya
 Alkalen fosfataz ve Pirofosfataz sentezinde ve
Hidroksipirolin atılımında azalma eşlik eder
 Böbreklerde, Ca ve P tübüler geri emilimin azaltır
 Gastrointestinal sistem de ...etkisi yok
Kalsitonin(kemik/böbrek) X
PTH
 Kalsitonin kemik ve böbrekler üzerine olan
etkisi PTH’nın tersinedir.
 Kalsitoninin Ca homeostazındaki rolü kesin
olarak aydılatılmış değil.
 Etki mekanizması:
 Kemik ve böbrek hücreleri ve lenfositlerde
özel reseptörleri bulunur.
.
 Kemik ve böbrekte adenil siklazı aktive
ederek etkili olabileceği ileri sürülmüştür.
 Kemiklerde osteoklastlar üzerine etki
ederek PTH etkilerini engellemektedir
 Kalsitonin sekresyonu, serum iyonize Ca
tarafından düzenlenmektedir.
 Serum iyonize kalsiyum düzeyi yükseldiği
durumlarlarda kalsitonin salınımı
artmaktadır.
 İyonize Ca düzeyi azaldığı durumlarda
kalsitonin salınımı azalmaktadır.
 Tiroidin parafoliküler hücrelerinde gelişen
tümörleri, anormal düzeyde kalsitonin
salınımına yol açar.
 Kan kalsitonin düzeylerinin ölçümü ,
parafolliküler C hücre tümörlerinin erken
tanısı için çok duyarlı bir göstergedir.