DFZYON

FGEN TIRNAKSIZ

erhangi bir molekln sv, kat veya gaz iinden pasif geii (difzyon) Farmastik Teknoloji asndan ok nemlidir. rnek olarak: Kat veya yar kat dozaj ekillerinden etkin maddenin salm veya kat maddelerin znmesi, Liyofilizasyon ilemi, Osmoz, Su buharnn, deiik gazlarn veya etkin maddelerin ambalaj malzemelerinden geii la molekllerinin biyolojik zarlardan geerek organizmaya dalmas difzyon sayesinde olmaktadr13. En basit ekliyle dnlrse, bir etkin maddenin herhangi bir ortamda, rnein suda znebilmesi iin molekllerin bu ortamda difzlenmesi gerekir2. Benzer ekilde, uucu zellikteki bir molekln hava iinde bir taraftan dier tarafa hareket etmesi molekln bu ortamdaki difzyonundan kaynaklanmaktadr. Herhangi bir kat ila eklinden (tablet, kapsl, spozituvar, v.b.) etkin madde moleklnn emilim blgesine ulaabilmesi in difzlenmesi gerekir4. Bu aamada, ok youn olarak bulunduu formlasyon ortamndan, daha az bulunduu veya hi bulunmad ortama difzlenerek

VI

Modern Farmastik Teknoloji

salnr. Daha sonra molekln biyolojik zarlardan geebilmesi iin zar iinden difzlenmesi gerekir. Benzer durum yar kat ila ekilleri5,6 (merhemler, kremler, veya jeller), koiioit sistemler (emlsiyonlar, sspansiyonlar, v.b.) ve rektal veya vajinal yoldan uygulanacak ila ekilleri iin de geerlidir. Denetimli salmn saland baz sistemlerden etkin madde molekllerinin saliminin temeli yine difzyona dayanmaktadr7. rnein, salmn polimerik bir zarla denetlendii transdermal bir sistemden etkin maddenin salm difzyon sonucunda gerekleir8. Akcierlere hedeflenmek zere formlasyonu aerosol eklinde yaplm bir etkin maddenin kolloidal boyuttaki taneciklerinin solunum yolu duvarna ulaabilmesi, bu taneciklerin hava iinde difzlenebiime zelliklerinden kaynaklanmaktadr9-10. Farmastik Teknoloji asndan, difzyonun olmazsa olamayaca ok sayda ilem veya olay, verilen bu rneklere lave edilebilir. Difzyon, formlasyonun gelitirilme aamasndan balayp, etkin madde moleklnn organizmadan uzaklama aamasn da iine alan bir dizi in vitro ve in vivo olayn en nemli nedenidir11. Difzyon ve Matematiksel Aklamas Difzyon, herhangi bir maddenin molekllerinin tek tek, bireysel ve rastgele hareketlerle deriim farkna bal olarak youn olarak bulunduklar bir ortamdan daha az youn olduklar baka bir ortama doru hareket etmesidir (ekil 8.1). Molekllerin difzyonu kinetik bir olaydr ve Fick kanunlar ile matematiksel olarak ifade edilir. Difzyonun kolay veya zor olmas molekllerin karlatklar dirence baldr3.

Molekllerin bir blgeden dier bir blgeye difzyon hzna ak (J, flux) denir ve bu deer birim zamanda (t) birim alandan (S) geen madde miktarn (M) gsterir (8.1 eitlii). Difzlenen ktle (M) gram veya mol olarak, enine kesit alan (5) cm2 olarak ve zaman (t) saniye olarak alndnda, aknn birimi g/cm2/sn veya mol/ cm2/sn olur. , dM

Fick'in 1. Kanunu Ak deeri iki blge arasndaki deriimle ilikilidir. Buna gre bu eitlik, deriim fark esas alnarak tekrar yazlrsa, Fick'in Birinci Kanunu olarak bilinen 8.2 eitlii elde edilir3. Bu eitlie gre, molekl hareketi iki blge arasnda deriim gradienti "sfr" oluncaya kadar devam eder12. J=- D ^ dx (8.2)

Bu kanun, difzyonun denge durumu koullarnda gereklemesi durumunda geerlidir. dC/dx, deriim gradyan (concentration gradient) olup, zamandan bamsz bir deerdir. Bu, difzyonun gerekletii blgedeki her birim mesafede az youn blge ile ok youn blge arasndaki deriim farknn zamanla deimedii anlamna gelir13. lgili eitlikte D, molekln difzyon katsaysn (alan/zaman, cm2/saniye); C, deriimi (miktar/hacim, g/cm3) ve x, molekln yzeye paralel olarak katettii mesafeyi (cm) gsterir. D deeri, molekln bulunduu ortamda birim zamanda ne kadarlk bir alan geebildiim veya ortamdan uzaklama yeteneini gsterir. Eitlikteki "-"iaret, molekl hareketinin daha az youn blgeye doru olduunu, youn blgeden uzaklatka deriimin azaldn ve bu nedenle ak deerinin herzaman 'Volacan ifade eder (ekil 8.1)54. Bir molekln D deeri sabit olmayp, scaklk, basn ve molekln hareket ettii (difzlendii) ortamn zelliklerine bal olarak deiir. 1 atm basn altnda alld zaman, basn deikeninin D deerini etkilemedii kabul edilir. Sonu olarak D deeri scaklk veya ortam viskozitesine gre deiebilen bir deer

Ktle transferi (Ak > 0)

ekil 8.1 Molekllerin deriim farkna bal olarak hareket etmeleri3

Difzyon

115

olmas nedeniyle, difzyon sabiti olarak deil, difzyon katsays olarak belirtilir3. Stokes-Einstein veya Sutherland-Einstein eitlii olarak bilinen eitlik, zelti ortamnda bulunan kresel bir molekln veya paracn difzyon katsays ile scaklk, ortam viskozitesi ve paracn yar ap arasndaki ilikiyi vermektedir (8.3 eitlii)2: D= RT 67cr|rN (8.3)

Eitlik 8.2'nin ikinci dereceden ksmi diferansiyeli alnarak, dJ d2C = D=dx dx (8.5)

elde edilir. Bu eitlikte, - dJ/dx ifadesi yerine dC/dt ifadesi konduunda, Fick'in 2. Kanunu olarak bilinen eitlik elde edilir (8.6 eitlii):

dt Burada R, molar gaz sabiti (8.31 erg/m ol/derece); T, mutlak scaklk (K); T|, zeltinin viskozitesi (poise, g/cm/saniye); r, paracn yarap (cm) ve N, Avogadro saysdr. Anlalaca gibi scaklk ve viskozitenin ayn olmas durumunda molekllerin difzyon katsaysn sadece molekln boyutu etkilemektedir (Tablo
8.1).

dx

(8.6)

Bu eitlikte molekl hareketinin sadece bir yne doru olduu kabul edilir. Difzyon blgesinde, zamanla deriimin deiim hz (dC/dt), katedilen mesafedeki deriim farknn deiim hz ile orantldr. allan koullarda bu iki hz arasndaki oran sabit olup, difzyon katsays kadardr3'15,16. Oifzyonda Denge Durumu Difzyonda denge durumunun nasl gerekletiini anlayabilmek iin difzyon hcresinin iki odac arasndaki zardan difzlenen molekln deriiminin nasl deitiinin incelenmesi gerekir3,15.
Kartrc rnek alm

Tabio 8.1. Kloroform ve su ortamnda baz maddelerin difzyon katsaylar2

Molekl Ksmi molar hacim, cm3/mol Etanol Formamit Glisin NaLS8 Glukoz Heksan Metanol

D. 106 (cm7s)

Ortam ve scaklk

40.9 26 42.9 235 116 103 25

12.4 17.2 10.6 6.2 6.8 15.0 26.1

Su, 25C Su, 25C Su,25C Su, 25C Su, 25C Kb, 25C Kb, 25C

Sodyum lauril slfat, b Kloroform

Verici oda 2ar

Fick'in 2. Kanunu Fick'in birinci kanununa gre deriimin mesafe ile deiimi zamandan bamsz iken, Fick'in 2. kanununa gre ise, deriim ve ak hem zaman, hem de mesafeye baldr. Ksaca deriim ve ak, zaman ve mesafenin bir fonksiyonudur (8.4 eitlii)3-15: dC dt dJ dx (8.4) ekil 8.2 Difzyon hcresi2 Difzyon hcresinde, difzyonu incelenecek olan madde sulu zcde zlerek hcrenin bir tarafna, saf zc ise hcrenin dier tarafna konur. Molekller deriim farkna bal olarak, ekil 8.2'de gsterildii ekliyle, hcrenin sol tarafndan sa tarafna doru aradaki zar iinden geerek ilerler. Difzyon deneyle-

VI

Modern Farmastik Teknoloji

rinde, alc odadaki (receptor compartment) karm belli bir hzda yenilenerek yerine saf zc konur. Bylece madde deriiminin verici odann (donor compartment) deriimine gre daha dk (en fazla % 10 ile 15'i kadar) kalmas salanr. Bu durum "Sink koul" olarak bilinir. Zaman ilerledike difzlenen molekllerin verici odadaki deriimi azalrken, alc odadaki deriimi artar. Belli bir sre sonra sa ve sol odalardaki zeltilerin deriimleri eitlenmemelerine ramen, deriim deiimi durur. Yani birim zamandaki deriim deiimi, dC/dt, sfr olur. Bunun yansra iki oda arasnda bulunan h kalnlndaki zar iinde de molekl deriiminin deiimi sfr olur. Ak deerinin sabitletii bu duruma, denge durumu (steady state) denir.

ekil 8.3'te de grld gibi, verici odann deriimi (Cv) ile C, ve alc odann deriimi (Ca) ile C2, molekln zar ile sv ortam arasndaki dalmnn farkl olmasndan dolay, birbirine eit deildir. 8.8 eitlii, 8.7 eitliine yerletirildiinde,

^Ldsk^
dt h

(8.9)

elde edilir. Alc oda sink koul salandnda, Ca'nn deerinin "Cv-Ca"nn deerine matematiksel etkisi yaklak sfr kabul edilir ve 8.9 eitlii, (8.10a)

dt veya

> SC DK M(miktar) V~ t

(8.10b)

oda (zelti)
Cv

Verici

Alc
VC,

(zc)

oda

olur ve (miktar / alan) S h 1 (8.10c)

C2

zar

ekline dner. Bu eitliklerde "DK/h" difzyonu incelenen molekl iin zarn geirgenliini (P) gsterir ve birimi mesafe/zaman'dr (8.11 eitlii). Bu deer molekln zar iinde birim zamanda ne kadar ilerleyebildiini; dier bir ifadeyle zarn, birim zamanda molekln ne kadar ilerlemesine zin verdiini gsterir. P= DK

ekil 8.3 Difzyon hcresinde h kalnlndaki zar tarafndan ayrlan iki odack arasndaki deriim fark2 ekil 8.3'de verici ve alc odalar birbirinden ayran h kalnlndaki ve S yzey alanna sahip zarn, verici oda tarafndaki yzeyinde madde deriimi C, ve alc oda tarafndaki yzeyde madde deriimi ise C2 olduuna gre 8.1 eitlii aadaki ekilde yazlabilir: (8.7)

(8.11)

dt

Baz durumlarda, rnein biyolojik zarlarla alldnda, molekln D deerini, K deerini veya zarn h deerini saptamak ve buna bal olarak zarn bu molekl iin gsterdii geirgenlik deerini hesaplamak mmkn olmayabilir5. Bu durumda zamana (t) karlk, verici odadan alc odaya difzlenen madde miktarnn (M) grafie geirilmesi sonucu zaman le miktar arasndaki dorusal ilikiden hareketle bulunan eimden zarn P deeri hesaplanabilir. M - SC.Pt
(8.12)

Burada, C1 ve C2 deerlerini bulabilmek iin zar ile alc veya verici oda svlar arasndaki partisyon katsaysndan (K) yararlanlr. C C K = - =
(8.8)

Bu eitlie gre, M ile t arasndaki ilikiyi veren dorunun eimi S, C ve P deerlerinin arpmdr. Kullanlan

Difzyon

117

zarn yzey alan (S) ve verici odadaki zelti deriimi (Cv) bilindiine gre, P deeri eimden hareketle hesaplanabilir. 8.12 eitliinin geerli olabilmesi iin zaman iinde verici odacktaki zeltinin deriiminin deimeden kalmas salanmaldr. Ak deeri gerekte deriimden ok, molekln termodinamik aktivitesine baldr. Verici odadaki termodinamik aktivitenin azalmas ile sabit olmas gereken ak deeri de azalmaya balayacaktr. Bunu engellemek iin verici odadaki zeltinin deriimi, maddenin allan koullardaki doygunluk deriimi olmaldr. Bylece deriimden bamsz gei (sfr derece kinetik) zellii salanm olur. Difzyon deneyleri srasnda denge durumunun salanabilmesi iin zarn madde moleklleri ile doygun hale gelmesi gerekir. Bu durum gerekleinceye kadar zardan difzlenen madde miktar ile zaman arasndaki dorusal ilikinin kurulamad grlr. Bu aamaya denge durumu ncesi (nonsteady state) denir. Denge durumu salandktan sonra difzyon hz sabitleir ve sabit ak deeri elde edilir (ekil 8.4). ekil 8.4'ten de anlalaca gibi, difzyonun ilk zamanlar, denge durumuna ulalmas iin geen zamandr. Elde edilen grafiin dorusal ksmnn X eksenini kestii nokta "gecikme sresi, tL"olarak adlandrlr. Gecikme sresi, zarn etkin madde ile doymas iin geen sredir ve 8.13 eitlii ile matematiksel olarak hesaplanabilir:
tL = . 4. 3.

J = d M D KG,

U)

< u " O ro E cJ Q m Ol o c ( O TJ ( O
"D

Denge durumu (steady state) Denge durumu ncesi (nonsteady state) ^y/

tL(gecikme sresi) 10 15 Saat

20

ekil 8.4 Difzyon deneyi srasnda maddenin zardan difzlenmesi, denge durumuna ulalmas ve gecikme sresi2 Kaynaklar
1. Wesseltngh JA, "Controlling diffusion", J.Cont.Rel., 24, 47-60, 1993. 2. Martin A, Bustamante P, Chun AHC, "Diffusion and dissolution", Physical Pharmacy, 4"' Ed., (Ed: A Martin, P Bustamante, AHC Chun), Lea-Febiger, London, 1993, s. 324-361. FynnGL,Yalkowsky SH, RosemanTJ,"Mass transport phenomena and models:Theoretical concepts" J.Pharm.Sci., 63,479-510, 1974. Proudfoot SG, "Factors influencing bioavailability: Factors influencing drug absorption from GIT", Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, {Ed: ME Auiton), Churchill Livingstone, Edinburgh, 1988, s. 135-173. 5. Addics WJ, Weiner ND, Curl RL, Flynn GL,"Drug delivery from topical formulations: Theoretical prediction and experimental assessment", Topical Drug Delivery Formulations, (Ed: DW Osborne and AH Amann), Marcel Dekker, New York, 1990, s. 221-244. 6. Flynn GL, "Cutaneous and transdermal delivery-processes and systems of delivery", Modem Pharmaceutics, 4th Ed {Ed: GS Banker and CT Rhodes), Marcel Dekker, New York, 2002, s. 187235. 7. Chien YW, "Fundamentals of controlled release drug administra-

h2 6D

(8.13)

Bu eitlik yardmyla veya grafikten bulunan "^"deerinden hareketle "h" kalnlndaki bir zar iin maddenin difzyon katsays kolayca hesaplanabilir. Geikme sresinin olduu durumlarda, 8.10 eitfii aadaki ekilde kullanlmaldr: SCDK , M = f (t-tv) L (8.14)

tion", Novel Drug Delivery, (Ed: YW Chien), Marcel Dekker, New York, 1982, s. 465-573. 8. Chien YW, "Developmental concepts and practice n transdermal therapeutic system", Transdermal Controlled Systemic Medications, (Ed: YW Chien), Marcel Dekker, New York, 1987, s. 2580.

VI

Modern Farmastik Teknoloji

9. Martin A, Bustamante P, Chun AHC, "Drug product design" Physical Pharmacy, 4,h Edt, (Ed: A Martin, P Bustamante, AHC Chun), Lea-Febiger, London, 1993, s. 512-555. 10. Gonda I, "Therapeutic aerosols" Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, (Ed: ME Auiton), Churchill Livingstone, Edinburgh, 1988, s. 341-358. 11. Franklin MR, Franz DN, "Drug absorption, action and disposition", Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 29th Ed., (Ed: AR Gennaro), Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000, s.1098-1126. 12. Kim CJ, "Diffusion", Advanced Pharmaceutics - Physicochemical Principles, (Ed:CJ Kim), CRC Press, Washington D.C., 2004, s. 341408. 13. Flynn GL, "Dermal diffusion and delivery principles", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, (Ed: J Swarbrick and J Doylan), Marcel Dekker, New York, 1991, s. 457-503. 14. Florence AT, Atwood D, "Physicochemical properties of drugs in solution", Physicochemical Principles of Pharmacy, 2nd Ed., (Ed: AT Florence and D Atwood), MacMillan Press, London, 1988, s. 47-80. 15. Barry BW, "Topical preparations", Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, (Ed: ME Auiton}, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1988, s. 381-411. 16. Atkins PW, "Molecules in motion: The kinetic theory of gases", Physical Chemistry, (Ed: PW Atkins), Oxford Univ. Press, London, 1978, s. 789-817.