You are on page 1of 7

UNIVERSITATEA DE VEST VASILE GOLDIS ARAD SPECIALIZAREA FARMACIE

REFERAT
CITOTOXICOLOGIE

EFECTELE SUBSTANELOR CHIMICE

ANDREESCU ION CATALIN


GRUPA 9 ANUL 5

2012

EFECTELE SUBSTANELOR CHIMICE Efecte toxicologice


Clasificare general Aa cum am artat n capitolul 1, agenii chimici i fizici sunt clasificai n parte n funcie de o serie de indicatori ai toxicitii care ne permit nelegerea potenialelor efecte toxice ale acestora. Predilecia spre toxicitate a unui agent poate fi apreciat prin studierea posibilelor efecte adverse ale acestuia, care nu sunt neaprat corelate cu proprietile lor fizicochimice. Acest capitol exploreaz o varietate de reacii locale i sistemice produse de expunerea la substane chimice precum i bazele fiziologice i imunologice ale acestor efecte. Alergiile de natur chimic Cele patru tipuri de reacii de hipersensibilitate imunologic (alergic) includ: 1. reacii mediate de anticorpi de tip I, 2. reacii citotoxice mediate de anticorpi de tip II, 3. reacii de tip complexe imune de tip III, 4. imunitatea mediat celular de tip hipersensibilitate ntrziat de tip IV. Reaciile mediate de anticorpi de tip I se desfoar n trei faze. Faza iniial sau de sensibilizare este declanat de contactul cu un antigen anterior necunoscut. Aceast reacie presupune legarea antigenului la imunoglobulinele E (IgE) prezente pe suprafaa mastocitelor i bazofilelor. Faza a-II-a sau faza de activare urmeaz unui nou contact al dermului sau mucoasei cu acelai antigen. Aceast etap este caracterizat de degranularea mastocitelor i bazofilelor urmat de o eliberare consecutiv a histaminei i a altor mediatori solubili. Etapa a-III-a/faza efectorie, presupune acumularea de mediatori chimici pre sau nou sintetizai care precipit efectele locale i sistemice. Degranularea neutrofilelor i eozinofilelor finalizeaz ultima faz a rspunsului celular.

Antigenele implicate n reaciile de tip I sunt reprezentate n general de polenuri aeropurtate, incluznd sporii de mucegai dar i substane alimentare. Factorii ambientali cum este cldura i frigul, medicamentele (opioidele, antibioticele) i metalele (argint, aur) se consider c precipita alergiile de tip I. Datorit greutii lor moleculare mici, majoritatea substanelor chimice i medicamentoase, ca entiti singulare, circul n general fr a fi detectate de ctre sistemul imun de supraveghere. Mai departe, pentru a putea iniia faza de sensibilizare a rspunsului antigenic, substanele sunt imunologic manipulate ca i haptene*. Cteva exemple de sindroame de hipersensibilitate de tip I sunt descrise n tabelul 2.1 iar efectele tipice ale alergiei la substanele chimice sunt enumerate n tabelul 2.2. Efectele alergiilor de natur chimic sunt de regul acute i apar imediat n comparaie cu alte reacii de hipersensibilitate descrise mai jos.
Tabelul 2.1 Exemple de sindroame, cauze i efecte ale hipersensibilitii de tip I Sindrom Rinita alergic (febra fnului) Alergiile alimentare Dermatitele (alergice) Astmul bronic Cauze Polenul, sporii de mucegai Efecte permeabilitii capilarelor nazale, a sinusurilor frontale i membranelor mucoase, vasodilataiei permeabilitii capilare, vasodilataiei, contractilitii musculaturii netede Eliberarea iniial, local de ctre mastocite a citokinelor urmat de activarea neutrofilelor i eozinofilelor Reacia cronic obstructiv a LRT care implic hiperreactivitatea aeric i eliberarea de citokine

Lectinele i proteinele din nuci, ou, crustacee i produse lactate atopice Expunerea local la substane chimice i medicamentoase Factori chimici, de mediu, ocupaionali

LRT= tract respirator inferior * Haptenele sunt entiti chimice cu greutate molecular mic (<1000D) care se leag nespecific de polipeptidele mai mari din circulaie sau de glicoproteine. Legarea induce o modificare conformaional n complexul original mai mare. Entitate chimic legat de molecula mai mare nu mai este recunoscut ca parte a sistemului gazdei (self), fcnd-o susceptibil la atacurile imune.

Tabelul 2.2. Exemple de sindroame, cauze i efecte ale hipersensibilitii de tip I Efect Vezicule buloase Eritem Erupie Hiperemie Indurare Macule Papule Peteii Prurit Leziuni purulente Urticarie Vezicule Acnee Descriere Vezicule mari care acoper dermul Roeaa sau inflamaia pielii datorat dilatrii i congestiei capilarelor superficiale (ex. arsuri solare) nroirea difuz a tegumentului Creterea fluxului sanguin ctre un organ sau esut Creterea, ntrirea, ngroarea leziunilor tegumentare Pat roie, plan, tegumentar datorat creterii fluxului sanguin Pete roii, proeminente pe tegument datorit creterii fluxului sanguin i localizrii anticorpilor Puncte mici hemoragice pe tegument Senzaie pruriginoas Supuraie: producerea de puroi care conine esut necrotic, resturi bacteriene, celule inflamatorii Erupie tegumentar pruriginoas caracterizat de formarea de leziuni acneiforme Mici vezicule tegumentare Leziuni tegumentare supranivelate datorate acumulrii de lichid interstiial

Reaciile citotoxice mediate de anticorpi de tip II difer de cele de tip I n ceea ce privete natura antigenului, caracterul citotoxic al reaciei antigenanticorp, i tipul de anticorpi formai (IgM, IgG). n general anticorpii sunt formai mpotriva antigenelor int, care reprezint determinani alterai de membrane celulare. Reaciile de tip I includ reacii mediate de complement (CM), citotoxicitatea anticorp dependent mediat celular (ADCC), disfuncii celulare mediate de anticorpi (AMCD), reaciile posttransfuzionale, reaciile de incompatibilitate de Rh, reacii autoimune precum i reacii chimic induse, ultimele fiind de mare interes pentru toxicologia experimental Ca i n cazul reaciilor de tip I, citotoxicitatea chimio-indus de tip II necesit ca un agent s se comporte ca o hapten. Toxicul se leag de membrana celulei int i ncepe s opereze ca un determinant modificat de membrana celular. Acest determinant modific aspectul conformaional al unui component al suprafeei celulare, fr a avea legtur cu efectele descrise mai sus pentru o hapten. Prin urmare induce o serie de rspunsuri care se finalizeaz cu

inducerea de anticorpi. Determinantul atrage o varietate de reacii imune de supraveghere, inclusiv o reacie citotoxic mediat de complement, recrutarea de granulocite sau depozitarea de complexe imune n interiorul membranei celulare. Un numr mare de ageni terapeutici sunt cunoscui c induc reacii de tip II, n special cnd sunt administrai continuu. Exemplele includ printre altele antibioticele i medicamentele cardiovasculare (Barile, 2004). Reaciile de tip complexe imune de tip III sunt rspunsuri localizate mediate de complexele imune antigen-anticorp. Reaciile de tip III sunt stimulate de microorganisme i implic activarea complementului. Aceste reacii fie c sunt sistemice (boala serului) sau localizate, post infecioase (febra reumatic) sau de etiologie ocupaional (infecii cu fungi oportuniti cu tropism pulmonar); ele induc formarea de complexe complement-anticorp-antigen care se soldeaz cu eliberarea de citokine i recrutarea de granulocite ceea ce duce n cele din urm la creterea permeabilitii vasculare i apariia necrozei tisulare. Imunitatea mediat celular de tip hipersensibilitate de tip IV (sensibilitate ntrziat) implic activarea specific a celulelor T de ctre antigen. Reacia debuteaz cu o expunere intradermal sau mucoas (faza de sensibilizare). Celulele T CD4+ recunosc apoi antigenele MHC-II (complex major de histocompatibilitate clasa II) de pe suprafaa celulelor prezentatoare de antigen (cum sunt celule Langerhans) i se difereniaz n celule TH1. Faza de sensibilizare necesit un contact local prelungit cu agentul toxic, timp de zile sau sptmni. O nou faz de contact cu agentul determin celulele difereniate TH1 (de memorie) s elibereze citokine (Foster, 2001), stimulnd mai departe atragerea monocitelor cu proprieti fagocitare i granulocitelor. Eliberarea enzimelor lizozomale din fagocite are drept rezultat necroza local tisular. Hipersensibilitatea de contact care rezult din contactul prelungit cu, spre exemplu, substane naturale i metale, este cauzat de lipofilicitatea substanelor chimice din secreiile dermice, comportndu-se n consecin ca haptene (Green i colab., 2001).

Reacii idiosincrazice Reaciile idiosincrazice sunt rspunsuri anormale la substane chimice sau medicamentoase rezultate n general dintr-o predispoziie genetic anormal. Un rspuns exagerat la proprietile miorelaxante ale succinilcolinei, un blocant al depolarizrii neuromusculare, reprezint o reacie idiosincrazic tipic. La unii subieci un defect congenital la nivelul colinesterazelor plasmatice, determin reducerea ratei de dezactivare a succinilcolinei. Pe msur ce succinilcolina se acumuleaz, ciclul respirator nu mai poate reveni la normal n timpul perioadei postoperative. n mod similar, aciunea cardiotoxic a cocainei este exagerat n cazul unor deficiene congenitale preexistente ale esterazelor plasmatice care sunt indispensabile metabolizrii drogului. Cantitatea sczut a enzimelor circulante are drept rezultat apariia de efecte necontrolate, mediate simpatic, att n cazul animalelor de laborator ct i al oamenilor. Hipersensibilitatea imediat versus hipersensibilitatea ntrziat Contrastnd cu reaciile imune de hipersensibilizare, unele efecte toxice se manifest imediat sau ntrziat n funcie de mecanismul de producere a toxicitii. Efectele acute ale sedativelor hipnotice au consecine imediate; concentraiile mari la oameni sau animale se soldeaz cu moartea prin depresie respiratorie. Efectul carcinogenilor ns, nu devine vizibil la oameni dect peste cteva generaii ori n urma mai multor ani de expunere aa cum se ntmpl la roztoare. Un exemplu important n aceast direcie este cel care face legtura ntre administrarea la femeile nsrcinate n anii 1950 de dietil-stilbesterol (DES) i apariia la descendentele acestora de adenocarcinoame cu celul clar, localizate vaginal (Barile, 2008). Efecte reversibile versus efecte ireversibile n general, efectele majoritii substanelor chimice sau medicamentoase sunt reversibile pn la atingerea unui punct critic, i anume, pn cnd funciile vitale sunt compromise sau se dezvolt un efect mutagen, teratogen sau carginogen. De fapt, efectele carcinogene ale toxicelor, cum este cazul fumului

de tutun, pot fi ntrziate timp de decenii, pn are loc transformarea celular ireversibil. Reversibilitatea efectelor acute ale toxicelor este asigurat de administrarea antagonitilor, de precipitarea metabolizrii sau eliminrii, ntrzierea absorbiei sau prin interferena cu alt proces toxicologic n urma cruia se scade concentraia sanguin a toxicului, ori prin ncheierea expunerii. Efecte locale versus efecte sistemice Aa cum vom discuta mai jos, efectele locale sau sistemice ale unui compus depind de poriunea corporal expus. Tegumentul (pielea) i plmnii sunt inte predilecte ale expunerii chimice i de regul cel mai frecvent incriminate. Expunerea oral necesit pentru dezvoltarea unui efect sistemic, absorbia i distribuia anterioar a toxicului. Reaciile de hipersensibilitate de tip I i IV sunt precipitate de activarea local a rspunsurilor imune, precedate de o faz de sensibilizare, n timp de reaciile de tip II sunt determinate de administrarea oral sau parenteral a toxicului. Efecte mutagene versus efecte carcinogene Efectele mutagene i carcinogene ale expunerii chimice sunt discutate pe larg n capitolul 10 din partea a-II-a.

You might also like