SINDROMUL CUSHING

DEFINIŢIE
Sindromul Cushing reprezintă totalitatea manifestărilor clinicoparaclinice, viscero-metabolice şi endocrine determinate de excesul de glucocorticoizi, indiferent de sursa exo- sau endogenă a acestora.

CLASIFICARE ETIOPATOGENICĂ (1)
Etiopatogenic se descriu: 1. Forme independente de ACTH: - tumori benigne sau maligne de corticosuprarenală (sindrom Cushing) - 15 20% din cazuri; - displazia micronodulară adrenocorticală primară bilaterală; - hiperplazia macronodulară bilaterală ACTH independentă; - sindromul Cushing iatrogen prin administrare de glucocorticoizi.

CLASIFICARE ETIOPATOGENICĂ (2)
2. Forme dependente de ACTH: - leziune hipofizară prin adenom hipofizar hipersecretant de ACTH (boala Cushing) - 70% din cazuri; - leziune hipotalamică cu hipersecreţie de CRH şi consecutiv de ACTH (sindrom Itenko - Cushing); - leziune paraneoplazică cu secreţie ectopică de ACTH în: tumori bronşice, timice, gastrice, pancreatice - 15% din cazuri şi secreţie de CRH ectopic: tumori intestinale, pancreatice, hepatice; - iatrogen prin ACTH exogen; - sindromul pseudoCushing alcoolic; - hipercortizolismul din depresiunea nervoasă endogenă; - hipercorticism reactiv.

În cazul tumorii corticosuprarenale hipersecretante de glucocorticoizi, prin supresia CRH şi/sau ACTH se produce hipoplazia până la atrofia adrenalei controlaterale.
 

În formele dependente de ACTH, apare o hiperplazie corticosuprarenală bilaterală iniţial difuză dar care, în condiţiile unei stimulări crescute cronice cu ACTH se poate transforma în hiperplazie micronodulară apoi macronodulară, situaţie în care secreţia corticosuprarenalei devine autonomă.

TABLOU CLINIC

Manifestările clinice ale sindromului Cushing sunt consecinţa acţiunilor viscero - metabolice ale cortizolului în exces. Debutul este insidios şi necaracteristic cu cefalee, astenie fizică şi intelectuală, dureri cu caracter reumatoid, palpitaţii, parestezii. În perioada de stare se instalează semnele şi simptomele caracteristice:

TABLOU CLINIC

Adipozitate cu distribuţie caracteristică facio - tronculară: facies în “lună plină,

panicul adipos interscapular superior (ceafă de bizon), adipomastie, gropi supra- şi infraclaviculare pline, abdomen etalat, voluminos; în contrast cu adipozitatea tronculară sunt membrele care pierzând grăsimea apar subţiate, aspectul general al bolnavului fiind de “cartof pe scobitori”

La nivelul tegumentelor apar: striuri roz - violacee (vergeturi), localizate pe flancuri, şolduri, fese, faţa internă a braţelor şi coapselor, sâni, axilă; la palpare dau impresia unei pierderi de substanţă ulceraţii atone, dermatoze trenante, cicatrici cheloide, hiperpigmentate; echimoze şi sufuziuni sangvine produse cu uşurinţă; - varicozităţi ale vaselor superficiale pe pomeţi, bărbie; faţa are aspect pletoric, congestiv; acnee, seboree. Pilozitatea - ia aspectul hirsutismului la bărbat şi a virilismului pilar la femeie, iar pe scalp este prezentă alopecia. Tulburările osteoarticulare - de la dureri spontane sau induse prin compresie la fracturi - sunt consecinţa osteoporozei generalizate; Tulburări musculare - caracteristică este diminuarea maselor musculare interesând membrele, însoţită de scăderea forţei musculare.

TABLOU CLINIC

TABLOU CLINIC
La tabloul clinic se pot asocia: - tulburări pulmonare: hemoptizie, tuberculoză pulmonară; -tulburări cardiovasculare: HTA, angină pectorală, insuficienţă cardiacă, accidente vasculare, sindrom hemoragipar; - tulburări digestive: asociere cu ulcer gastric sau duodenal; - tulburări renale: litiază renală, infecţii urinare; - tulburări neuro-psihice: în formele severă cu osteoporoză, cu fracturi şi tasări vertebrale, apare sindrom de compresie medulară; modificările psihice sunt constante şi pot fi grave - de la labilitate emoţională şi afectivă la anxietate, depresie, suicid. Glucocorticoizii cresc riscul trombembolic prin policitemie şi influenţarea factorilor de coagulare

TABLOU CLINIC
Tulburările endocrine care se pot asocia
   

hipercorticismului sunt: insuficienţa tiroidiană (cortizolul în exces inhibă prin feed-back negativ nespecific TSH-ul) diabet sterolic cu evoluţie spre diabet zaharat prin epuizare pancreatică, tulburări de dinamică sexuală la bărbat tulburări de ciclu menstrual cu oligospaniomenoree până la amenoree la femeie (cortizolul în exces inhibă gonadotropii).

TABLOU CLINIC
Hipercorticismul instalat la copil determină tulburări de creştere şi sexualizare.  La început creşterea se accentuează pentru ca în final aceasta să se încheie precoce, ducând la hipertrofie staturală (prin inhibarea STH şi grăbirea maturării cartilajelor de creştere).  La băiat se instalează pseudopubertatea precoce izosexuală, iar  La fetiţe, impregnarea cu steroizi duce la pseudopubertate precoce heterosexuală.

INVESTIGAŢII PARACLINICE
Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Cushing este necesară parcurgerea unor etape paraclinice obligatorii: 1. Teste bazale  confirmarea hipersecreţiei de glucocorticoizi prin dozarea cortizolului liber urinar şi a cortizolului plasmatic precum şi a metaboliţilor săi urinari (17 hidroxicorticosteroizi), urmată de  aprecierea ritmului circadian de secreţie al cortizolului (prin dozarea CLU şi a 17 OH CS urinari în 2 probe: 7-19 şi 19-7)care este inversat sau dispărut în sindromul Cushing;  dozarea androgenilor adrenali (DHEA, DHEAS, androstendion) şi a produşilor lor de metabolism (17 cetosteroizii urinari) - evidenţiază valori crescute în special în carcinomul adrenal iar  dozarea aldosteronului şi a deoxicorticosteronului plasmatic

INVESTIGAŢII PARACLINICE
2. Teste dinamice de supresie ale glucocorticoizilor pentru diferenţierea formelor etiopatogenice ale hipercorticismului:
a. Testul de screening “overnight” cu Dexametazonă 1 mg administrat seara la ora 11 cu dozarea a doua zi a glucocorticoizilor; b. Testul de supresie cu Dexametazonă în doze mici (2 mg x 2 zile) cu dozarea ulterioară a glucocorticoizilor. Răspunsul pozitiv la cele două teste (supresarea glucocorticoizilor cu peste 50% din valorile iniţiale sau a cortizolului plasmatic sub 5 g/dl şi urinar sub 20 g/24 ore) exclude diagnosticul de sindrom Cushing, diferenţindu-l de hipercorticismul reactiv. c. Testul de supresie cu Dexametazonă în doze mari (8 mg x 2 zile) cu dozarea ulterioară a glucocorticoizilor. Răspunsul pozitiv este prezent în boala Cushing în timp ce în:  tumorile primare corticoadrenale  displazia micronodulară  sindroamele cu secreţie ectopică de ACTH, în general, valorile nu se supresează

INVESTIGAŢII PARACLINICE
Dozarea ACTH -ului plasmatic arată valori:
-scăzute în tumorile corticoadrenale primare şi displazia micronodulară corticoadrenală; - uşor sau moderat crescute în boala Cushing; - mult crescute în sindromul secreţiei ectopice de ACTH.  În cazurile problematice se poate doza ACTH -ul în

concomitent cu periferia, spontan sau după administrarea de CRH – permite: diagnosticul diferenţial de certitudine între boala Cushing şi sindromul secreţiei ectopice de ACTH - un gradient de concentraţie al ACTH-ului dozat în sinusul pietros inferior comparativ cu periferia de minim 2 pg/ml în condiţii bazale şi 3 pg/ml după stimulare – orientează diagnosticul către boala Cushing este util la pacienţii diagnosticaţi cu boală Cushing care au eşuat la intervenţia chirurgicală.

sinusul pietros inferior, sinusul jugular, vena jugulară

INVESTIGAŢII PARACLINICE

testul la CRH – presupune

- creşteri ale ACTH în boala Cushing şi - răspuns absent în tumorile adrenale şi sindromul secreţiei ectopice de ACTH  testul la Metyrapone – care apreciază rezervele de ACTH la nivel hipofizar - pozitiv în boala Cushing - negativ în tumorile corticoadrenale şi intermediar în tumorile cu secreţie ectopică de ACTH.  testul de stimulare cu ACTH: puţin utilizat - în boala Cushing şi sindromul secreţiei ectopice – răspunsul la ACTH este crescut - în carcinomul adrenal – răspunsul este negativ - în adenomul adrenal – mai mult de jumătate din pacienţi răspund la testul de stimulare maximală.

INVESTIGAŢII PARACLINICE
Investigaţii adjuvante:
     

investigarea homeostatului glicemic: glicemia bazală şi HGP– arată intoleranţă la glucoză şi chiar diabet zaharat investigarea homeostatului lipidic – creşterea lipemiei şi colesterolemiei investigarea homeostatului proteic – creşterea ureei şi creatininei investigarea homeostatului hidroelectrolitic – hipernatremiei cu hipopotasemie investigarea hematologică – policitemie, trombocitoză, limfopenie cu eozinopenie EKG – semne de hipopotasemie: PQ scurt, QT alungit, QRS amplu, ST subdenivelat, T aplatizat, undă U)

INVESTIGAŢII PARACLINICE
Hormonologic:
PRL – poate fi crescută la 25% din pacienţii cu Cushing  TSH - poate fi scăzut  FSH/LH – pot fi scăzuţi DEXA – scor de osteoporoză + markeri biochimici ai turn-overului osos

INVESTIGAŢII PARACLINICE
Tehnicile de imagistică - permit completarea diagnosticului:

Hipofizară - radiografia de craniu profil – nu este utilă datorită dimensiunilor mici ale adenomului hipofizar; eventual relevă osteoporoză - tomografia computerizată axială şi rezonanţa magnetică nucleară - pentru vizualizarea adenomului în boala Cushing; RMN după administrarea de acid Godalinium dietilen-triamin-pentaacetic (Gd-DTPA) – defineşte cu acurateţe raporturile adenomului.  Adrenală - mijloacele tradiţionale de vizualizare (radiografia abdominală pe gol, retropneumoperitoneu +/- urografie intravenoasă; arteriografie, flebografie) au fost fost înlocuite cu:  ecografia,  scintigrafia cu 131I - colesterol (scintadren),  tomografie axială computerizată  rezonanţă magnetică nucleară  angiografia – cu dozarea selectivă venoasă.  Scintigrama receptorilor pentru Somatostatin – în tumorile cu secreţie ectopică de ACTH.  Şi Scintigrafia cu dublă legare – In 111-octreotid şi Traumatic 99albumin-macroagrgate – pentru decelarea tumorilor carcinoide.

Tumora suprarenală stangă

DIAGNOSTIC

Diagnostic pozitiv: sugerat de clinică este Diagnostic diferenţial:

confirmat de testele de supresie şi investigaţiile imagistice.

Hipercorticism reactiv – la sportivi, obezi, sarcină. Sindroame pseudo-Cushing: alcoolism, depresia endogenă, anorexia nervosa. Alte entităţi: obezitate, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, astenia musculară, osteoporoza, hirsutismul, tulburările menstruale.

EVOLUŢIE ŞI COMPLICAŢII
 

Evoluţia – în lipsa tratamentului radical - spre agravare
şi deces.
         

Complicaţii:

miopatia cortizolică osteoporoza cu fracturi cardiovasculare : accidente vasculare, boală coronară, insuficienţă cardiacă ulcer gastro-duodenal litiază renală psihosindrom diabet sterolic trombembolice infecţii amenoree, infertilitate

TRATAMENT
Obiective: - înlăturarea hipercortizolismului cronic; - îndepărtarea tumorilor care pun în pericol viaţa pacientului; - corectarea insuficienţei corticoadrenale realizate iatrogen; - ameliorarea ritmului de creştere la copii; - combaterea complicaţiilor asociate sindromului.  Mijloace:


 

chirurgicale radiologice medicamentoase combinate.

TRATAMENT
1. Terapia chirurgicală a. Hipofizară: adenomectomia selectivă hipofizară transfenoidală este terapia de elecţie a bolii Cushing. Complicaţiile postoperatorii pot fi: - imediate - echimoze periorbitare, cefalee, congestie nazală, rinoree cu LCR, diabet insipid; - pe termen lung: panhipopituitarism, diabet insipid, tulburări vizuale

TRATAMENT
b. Adrenală: - Adrenalectomia unilaterală este terapia de elecţie în cadrul tumorilor adrenale. În perioada postoperatorie, datorită faptului că adrenala controlaterală este supresată, ca urmare a inhibării ACTH ului de către glucocorticoizii secretaţi în exces de către tumoră, se instalează un status de insuficienţă adrenală acută ce necesită substituţie glucocorticoidă pre-, intra- şi postoperator. - Adrenalectomia bilaterală reprezintă metoda terapeutică de elecţie în displazia micronodulară corticoadrenală bilaterală şi o metodă eficace în terapia bolii Cushing - în care se practică suprarenalectomia bilaterală subtotală largă în doi timpi cu iradiere hipofizară între cei doi timpi operatori.
Complicaţiile adrenalectomiei bilaterale: - persistenţa şi/sau recidiva hipercortizolismului; - insuficienţa adrenală cronică necesitând terapie de substituţie; -sindromul Nelson -creşterea adenomului hipofizar cu transformarea lui într-un macroadenom cu expansiune supraselară, manifestat clinic prin sindrom de chiasmă optică , hiperpigmentare şi insuficienţă corticosuprarenală cronică.Iradierea hipofizară poate preveni apariţia sa.

TRATAMENT
2. Iradiere - radioterapia convenţională de jos voltaj în doze de 14.000 R sau de înalt voltaj (4.200 - 7.800 rad) se utilizează ca tratament al bolii Cushing în special la copii. Efectele adverse sunt reprezentate de: tulburări neurologice şi deficite hormonale.

TRATAMENT
3. Terapia medicamentoasă include: a. Inhibitorii steroidogenezei: - Aminoglutetimid (inhibitor de 20 - 22 desmolază) 1 - 2 g/zi; - Metirapon (inhibitor de 11  hidroxilază) -2 g/zi; - Ketoconazol (inhibitor de 21-hidroxilază, 20,22 şi 17, 20 desmolază): 600 - 800 mg/zi; - Trilostan (inhibitor de 3  hidroxisteroid - dehidrogenază) – 240 mg/zi. Blocanţii de steroidogeneză sunt agenţi terapeutici cu rol adjuvant în terapia sindromului Cushing. b. Adrenolitice: OP’-DDD (Mitotan, Lizodren) - induce citoliză adrenală toxică; se recomandă în doze de 4 - 12 g/zi 3 luni apoi 6 - 8 g/zi în carcinomul adrenocortical şi sindroame cu secreţie ectopică de ACTH. c. Terapia modulatoare în boala Cushing cuprinde: - antagoniştii serotoninei: Ciproheptadina; - agoniştii dopaminei: Bromocriptina; - agoniştii GABA: Valproatul de sodiu; - rezerpina; - analogi de somatostatin: Octreotid. d. Medicaţia blocantă a receptorului glucocorticoid – Mifepristone (400 mg/zi).

TRATAMENT
Tratamentul în sindromul Cushing: excluderea tumorii adrenale prin suprarenalectomie chirurgicală sau chimică urmată de combaterea insuficienţei corticosuprarenale induse (în condiţiile atrofiei adrenalei controlaterale prin blocaj prelungit al ACTH-ului) şi refacerea morfofuncţională a suprarenalei rămase. Tratamentul în boala Cushing: Suprarenalectomie subtotală combinată în doi timpi: totală de o parte –în primul timpşi subtotală de partea opusă în al doilea timp(la o lună de la prima intervenţie), urmată de radioterapie hipofizară distructivă şi tratament substitutiv cu glucocorticoizi. - bun în cazul diagnosticului şi tratamentului precoce - prost – în formele cu evoluţie îndelungată şi apariţia de complicaţii.

Prognostic:

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful