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ARTICULOS DE REVISION Hemocromatose Hereditária

.Dr. Waldomiro Dantas.

RESUMEN Hemocromatose hereditária é uma doença autossômica recessiva, causada por mutação no gene HFE, recentemente descrito, localizado no braço curto do cromossoma 6. A proteína secretada por esse gene é encontrada nas células das criptas do intestino delgado, associada à beta-2-microglobulina e ao receptor da transferrina, e é responsável pela regulação da absorção do ferro. Admite-se que a desregulação determinada pela mutação seja a responsável pela absorção de grandes quantidades de ferro pelos enterócitos. A doença é muito mais freqüente em homens e depois dos 40 anos de idade, e as suas manifestações clínicas podem ser moduladas pela concomitância de alcoolismo, dieta rica em ferro ou administração oral ou parenteral de ferro, perdas menstruais ou por hemorragias anormais, doação de sangue, gravidês, lactação e condições clínicas que se acompanham de má-absorção de ferro, como a doença celíaca. Os sintomas podem ser ausentes, e o diagnóstico é feito a partir de hepatomegalia de causa obscura, de alterações do metabolismo do ferro ou de cifras de transaminases, diabetes mellitus, e artropatia anônima. Menos comumente a hemocromatose hereditária apresenta-se por sintomas e sinais de hepatopatia crônica ou pela tríade clássica descrita por Trousseau – pigmentação cutânea, hepatomegalia e diabetes. O diagnóstico é feito pela elevação da ferritina sérica e da saturação da transferrina, e confirmado pelo aumento de ferro depositado no fígado, seja através da análise histológica e graduação pela escala de Scheuer e colaboradores, seja pela dosagem do ferro hepático. A mutação C282Y no gene HFE é encontrada em 64 a 100% dos pacientes, e há casos de sobrecarga de ferro hepático indistinguíveis da hemocromatose hereditária, nos quais não se encontra essa mutação, e homozigotos C282Y que não desenvolvem sobrecarga de ferro. Flebotomias semanais ou bisemanais, retirando-se 500 mL de sangue, que correspondem a 250 mg de ferro de depósito, constitui o meio mais seguro, rápido e de baixo custo para o tratamento. A remoção do ferro em excesso demora de 1 a 3 anos, na dependência da quantidade depositada, e a manutenção pode ser feita com sangrias trimestrais de 500 ml ou com monitorização da ferritina sérica, repetindo-se a flebotomia quando ultrapassar 50 ng/ml. ABSTRACT Hereditary hemochromatosis is an inherited autosomal recessive disease, associated to a mutation in the recently described HFE gene, which is located on the short arm of chromosome 6. The product of this gene combines with the beta2-microglobulin and the ferritin receptor, and regulates the iron absorption in the small intestine crypt cells. It is possible that the mutation may cause the increased iron uptake by the intestinal cells. The disease is very much common in men after the forties, and its expression is influenced by concomitant alcoholism, iron rich diet, oral and parenteral iron administration, menstrual blood loss or abnormal hemorrhages, blood donations, pregnancy, lactation, and iron malabsorption clinical conditions, like celiac disease. Many patients are asymptomatic, and the diagnosis may be suspected by hepatomegaly of unknown cause, abnormal iron metabolism tests, increased serum aminotransferase levels, diabetes mellitus, and anonymous arthropathy. Less commonly hereditary hemochromatosis presented by symptoms and signs of chronic liver disease, or by the classic triad described by Trousseau – skin pigmentation, hepatomegaly and diabetes mellitus. The diagnosis

que representa 2/3 do total. é um mecanismo de defesa. foi criado em 1889 por von Recklinghausen. gravidês e lactação. Revista Gastroent. or the measurement of the hepatic iron.56). diminue a resposta imunológica do hospedeiro. para designar o depósito de ferro em células do parênquima de vários órgãos. causando lesão celular e prejuízo funcional (60) . Iron is best and quickly removed by weekley or twice-weekley phlebotomy of 500 ml. Mulheres em idade fértil têm depósitos de ferro menores. O ferro funcional é constituído principalmente pelos grupos heme da hemoglobina e da mioglobina. One to 3 years of weekly phlebotomy may be required to reduce stores to normal. como uma tríade constituída por glicosúria. Ferro em excesso facilita a replicação viral e as infecções bacterianas. containing approximately 250 mg iron. 21(1): 42-55 INTRODUCCIÓN: Otermo hemocromatose. e uma pequena parte está nos citocromos. and homozygous for the C282Y mutation do not express iron overload. 22) (Quadro 1). 10). do grego "haima" (sangue) e "chromatos" (cor). é formado por ferro funcional. e que é mediada pela interleucina-1. A doença fora descrita anteriormente. catalase e . eventually. measured by scale devised by Scheuer et al. e ferro de depósito. principalmente o fígado. METABOLISMO DO FERRO Ferro é um elemento essencial ao metabolismo dos seres vivos. is recomended phlebotomy every 3 months and the serum ferritin level should be maintened by less than 50 ng/ml. The C282Y mutation was found in 64 to 100% of patients. cirrose e hiperpigmentação cutânea (10). A hipoferremia que acompanha as infecções bacterianas. and the stainable iron in hepatocites. variando de 3 a 4 gramas. subjects with hepatic iron overload identical to hereditary hemochromatosis has no mutation. As a guide to long-term maintenance therapy. o terço restante (63. Perú 2001. em virtude da perda menstrual. peroxidases.is confirmed by the increased serum ferritin levels and transferrin saturation. exercendo no homem uma série de diferentes funções. induz fibrogênese e causa lesão celular por liberação de radicais livres (8. procurando dificultar a multiplicação dos microorganismos (21. Quadro 1: Efeitos patogênicos da sobrecarga de ferro Ferro: facilita infecções bacterianas prejudica a resposta imunológica reduz geração de células T citotóxicas diminui precursores funcionais dos linfócitos T-helper aumenta atividade T-supressora induz fibrogênese causa lesão celular por liberação de radicais livres Sepse é comum em doenças por sobrecarga de ferro Impregnação por ferro em hepatócitos é freqüente nas HVB/HVC Hipoferremia das infecções bacterianas: defesa do hospedeiro O conteúdo total de ferro do homem adulto é de 35 a 45 mg/kg de peso. principalmente no transporte de oxigênio e como integrante de muitas enzimas. por Troisier e Trousseau.

sua concentração aumenta nas deficiências e diminue nas sobrecargas. hipóxia aguda e presença de ácido ascórbico. Baixas reservas. ou 10%. ou quando há necrose hepatocelular (12. sendo normalmente mais elevada no homem. 71). 71). 71). por secreções (bile e urina) e por sangramentos intestinais (63). quantidade e biodisponibilidade maior de ferro alimentar. Cifras séricas inferiores a 10 ng/ml indicam deficiência de ferro de depósito. aumentam a absorção (10. 63. Transferrina. nas doenças inflamatórias e em algumas enfermidades do sistema retículo-endotelial. Normalmente. Ferritina sérica também varia com com a idade e com o sexo. e a velocidade da eritropoiese ("regulador eritróide") (Quadro 2) (10. expressa o conteúdo total do ferro. armazenadas principalmente nos hepatócitos e nos macrófagos do sistema retículo-endotelial (10. na artrite reumatóide. mais ou menos um terço da transferrina circulante é saturada de ferro (20 a 50% de saturação).000 calorias. A dieta do ocidental contém aproximadamente 6 mg de ferro por cada 1. 63. o ferro de depósito é encontrado sob duas formas: a ferritina e a hemossiderina. mas um valor duas vezes o limite superior é sempre considerado anormal (26). ocorrendo o inverso quanto à saturação (71). Cerca de 90% do ferro da dieta é constituído por ferro livre. é sintetizada no fígado e circula no plasma. e sua quantidade no soro. e se fazem pela descamação do epitélio intestinal e da pele. Existem diversas ferritinas em diferentes órgãos e também no plasma. pode aumentar nas neoplasias. ligando-se a ele como hidroxifosfato férrico. e 10% provém do ferro ligado ao heme. representando provavelmente o resíduo de degradação lisosômica da ferritina tissular. velocidade aumentada da eritropoiese. Dois terços do ferro de depósito são constituídos por ferritina. 23. 71). mais facilmente absorvido (71). Hemossiderina é a forma insolúvel e corável do ferro. As perdas diárias de ferro (1 a 2 mg) são iguais à quantidade absorvida. com algumas exceções. sendo a sua síntese induzida quando há aumento dos depósitos de ferro (10. A síntese da ferritina ocorre nos hepatócitos. Quadro 2: Mecanismos reguladores da absorção do ferro Regulador alimentar: quantidade e biodisponibilidade do ferro da dieta Regulador de depósito: quantidade de ferro de depósito Regulador eritróide: velocidade da eritropoiése . 71). 63). Os fatores que regulam a absorção intestinal do ferro são a quantidade e a biodisponibilidade desse íon na dieta ("regulador alimentar"). Por ser uma proteína de reação aguda. são absorvidos pelos enterócitos vilositários da junção gastroduodenal (10. que tem absorção mais difícil. e a quantidade diária do ferro alimentar oscila entre 10 a 20 mg. Uma única molécula de ferritina é capaz de armazenar 4500 átomos de ferro. nas leucoses. a quantidade de ferro de depósito ("regulador de depósito"). 71). dos quais apenas 1 a 2 mg. uma proteína complexa cuja molécula é estruturada sob a forma de uma carapaça envolvendo uma parte central (71). 33. uma proteína especializada no transporte de ferro. Representa 1/3 do ferro de depósito e aumenta acentuada e progressivamente nas síndromes de sobrecarga de ferro (71).outras enzimas (63.

próximo ao locus dos antígenos de histocompatibilidade HLA (11. é encontrado nas células das criptas do delgado. que inclui outros metais divalentes como manganês. ou transferido ao plasma. ainda. posição 282: Cys282Tyr ou C282Y Histidina por Aspartato. tem a mesma distribuição global da C282Y (14). ETIOPATOGENIA Hemocromatose hereditária (HH) é uma doença autossômica recessiva. muito baixa. 78). resultante da substituição de um aminoácido histidina por ácido aspártico na posição 63. 13. ou. 14. 41. 40. A penetrância do heterozigoto composto é. As diferentes combinações de alelos mutantes do HFE e suas proporções são relacionadas no Quadro 3. 61). 59). a prevalência é maior no noroeste da Europa. localizado no braço curto do cromossoma 6. e é transferido para o interior da célula pelo transportador-1 de metal divalente (TMD1). cadmium e chumbo (10. 46. denominada Cys282Tyr ou C282Y. nas Américas Central e do Sul. É a doença genética mais comum na população caucasiana. Na HH. ainda não conhecido (10). Sessenta e quatro a 100% dos portadores de HH de ascendência caucasiana são homozigotos para C282Y (40. O ferro que permanece sob a forma de ferritina completa o ciclo de vida com o envelhecimento da célula intestinal. 8. em pessoas que são heterozigotas para C282Y (heterozigotos compostos C282Y/H63D) (11. na posição 282 (40. 46. Ásia e ilhas do Pacífico (14). 59). posição 63: His63Asp ou H63D Genótipos . e menor no sul do hemisfério norte. determinando quanto ferro necessita ser absorvido. 10. 47). 47. o ferro pode ser armazenado no enterócito como ferritina. gene responsável pela regulação da absorção do ferro.5% (14. transportado pelo plasma. constituindo importante mecanismo de perda do íon (10). 51. zinco. His63Asp ou H63D. ele controla a quantidade de TMD1. 54.O ion férrico da alimentação é reduzido a ferroso pela ferriredutase da borda em escova dos enterócitos ou pelo ácido ascórbico. O HFE. cobalto. Essa mutação pode determinar sobrecarga de ferro quando for o segundo alelo. e é eliminado através do tubo digestivo. e na África. da medula óssea ao intestino (10. por um processo não específico. 41). em torno de 1% a 1. cobre. Depois de absorvido. seja levando o enterócito a ignorar que o nível de absorção foi atingido. com uma freqüência gênica estimada em 1:10 a 1:20 e com uma prevalência de homozigotos de 1:250 a 1:400 na mesma população (7. admite-se que a mutação no gene HFE interfira com os mecanismos de bloqueio. 35. 20. associado à beta-2-microglobulina e ao receptor da transferrina (41). 70. Outra mutação. Quadro 3: Genótipos HFE na Hemocromatose Hereditária Mutações Cisteína por Tirosina. entretanto. 20. O ferro do heme é absorvido por um processo diferente. através de um sinal solúvel. causada por mutação no gene HFE. seja aumentando a disponibilidade de TMD1. A principal mutação no HFE responsável pela HH. 40). 42). 11. decorre da substituição de uma cisteína por uma tirosina.

Ferro é tóxico para as células parenquimatosas. 41). com nódulos circundados por septos fibrosos de espessura variável. Ferro também se deposita nas . o que explica a alta incidência de carcinoma de fígado na HH (26). Segue-se fibrose. então. 10. 40. são provavelmente devidas a mutações em outras posições do HFE. mas com a continuação do depósito também atinge as células de Kupffer e dos ductos biliares interlobares (56. que são mediadores da biosíntese de colágeno (56). como microesferocitose hereditária. Ferro. 76). poderá causar sobrecarga de ferro. ainda.C282Y/C282Y – Homozigotos C282Y – 64 a 100% da população caucasiana C282Y/alelo selvagem – Heterozigotos C282Y – 3 a 5% H63D/H63D – Homozigoto H63D – muito variável H63D/tipo selvagem – Heterozigoto H63D – 15 a 17% dos caucasianos C282Y/H63D – Heterozigoto "composto". 4. A mutação C282Y altera a conformação da proteína do HFE selvagem e interfere com suas funções. Não se observa. Inicialmente o ferro se localiza nos hepatócitos. mesmo que vivam 60 anos ou mais (1. no entanto. Desenvolve-se. 58. para o desenvolvimento da hepatotoxicidade (19. progredindo para pontes ligando espaços porta. cirrose micronodular. propagando-se às zonas 2 e 3 do lobo de Rappaport. e o componente inflamatório geralmente é discreto ou ausente (56). é progressiva e se inicia na região periportal. 56). 66). algumas neoplasias e doença coronariana (15. outras síndromes de sobrecarga de ferro. poderá. 59. 62). afetar adversamente a evolução de outras doenças. Lesão e morte celular ocorrem. evidente lesão celular na HH. 3. 32). Sobrecarga de ferro também interfere com o sistema imunológico. Além disso. 54. 40. indistinguíveis da HH. criando um ambiente propício ao crescimento e desenvolvimento de células neoplásicas. 63). provavelmente. libera radicais livres. Embora não existam dúvidas de que a mutação C282Y cause HH. por destruição de organelas vitais pelo excesso de ferro. 20. na HH. mais em homens do que em mulheres. como a S65C. por exemplo. A deposição de ferro no fígado. à microscopia óptica. O estado de heterozigoto C282Y (C282Y/selvagem). ou à interação entre fatores adquiridos ou genéticos não ligados ao HFE ou ao braço curto do cromossoma 6 (57. 69). principalmente quando o alelo mutante é herdado do pai (3. hemoglobinopatias e hepatite crônica. 59. 29. produtos de peroxidação lipídica. há uma grande variabilidade de manifestações clínicas nos homozigotos C282Y e nos heterozigotos (3. 27. a partir do espaço porta. tendo sido demonstrada não só a relação entre concentrações hepáticas do metal e desenvolvimento de fibrose hepática. 62.3 a 5% Tipo selvagem/tipo selvagem – Nenhuma mutação A proteína secretada pelo HFE liga-se à beta-2-microglobulina e se expressa na superfície das células das criptas intestinais (10. como a importância da duração e nível de exposição. É indutor de fibrogênese. 42). 54. mas ainda não está esclarecido exatamente como essa modificação atua na absorção do ferro (3. 72). iniciandose nos lisossomas e estendendo-se a microssomas e mitocôndrias (56. e é mediador de necrose hepatocelular ("sideronecrose’) e de inflamação local (23. A penetrância incompleta explica porque uma pequena proporção de homozigotos C282Y nunca demonstram evidências clínicas ou bioquímicas de sobrecarga de ferro. e aumentar o risco para diabetes mellitus. de forma semelhante ao que ocorre na cirrose biliar secundária. contendo ferro e ductos biliares. 76). mesmo na ausência de necrose ou inflamação.

outra doença metabólica hereditária de transmissão autossômica recessiva. 63).células das ilhotas de Langherans. a freqüência de alcoolismo. pele e epitélios gástrico e intestinal (10. como as conseqüentes a hemorragias gastrointestinais ou hemorroidárias. A alimentação rica em ferro aumenta a absorção e precipita o aparecimento das manifestações clínicas (10. menstruação e lactação. e que as carnes vermelhas contém grande quantidade de heme. Assim sendo. e em supra-renais. 29. 17). má-absorção de ferro. os heterozigotos para a mutação C282Y têm concentração de ferro hepático e ferritina mais elevadas que os controles. 8. Aparentemente. Convém lembrar que o ferro sob a forma de heme é mais facilmente absorvido que o "não-heme". Outras perdas sangüíneas. como o vinho tinto. é muito pouco comum o diagnóstico de HH em mulheres no período fértil. e de 7. 73. varia de 15 a 30% (2. e a presença do alelo mutante é responsável pela maior absorção do ferro nos alcoolistas (2.2% em portadores de hepatopatia alcoólica. contribuem para a demora do aparecimento dos sintomas (34. Numa casuística. tiróide e lobo anterior da hipófise. 51). os indivíduos suscetíveis que ingerem grandes quantidades de carne desenvolverão mais cedo os sintomas clínicos (63). em geral após os 40 anos. 53). Nos alcoolistas os sintomas são mais precoces. em geral na 4ª década. os sintomas geralmente surgem tardiamente. embora possam surgir apenas depois dos 50 ou dos 60 anos (63). que habitualmente ocorre na doença celíaca. O álcool aumenta a absorção de ferro e potencializa a lesão hepática. contém elevadas quantidades de ferro (2. 63). parasitoses. 28). razão pela qual as multíparas demoram muito a apresentar sintomas. baço. o que diminui o impacto sobre a freqüência do gene (7. Cada gestação eqüivale à perda de 500 mg de ferro. QUADRO CLÍNICO Diversos fatores condicionam o aparecimento das manifestações clínicas da HH (Quadro 4). 13. Concomitância de HH com deficiência de alfa-1-antitripsina. 63). a prevalência de heterozigotos C282Y foi de 21. Quadro 4: Fatores Condicionantes da Expressão Clínica da Hemocromatose Hereditária Antecipação Sexo masculino Alcoolismo Infecção por VHB/VHC Alimentação rica em ferro/vitamina C Deficiência de alfa-1antritripsina Administração oral/parenteral de ferro Retardo Sexo feminino Gestação/lactação Perdas sangüíneas: menstruação hemorragias anormais doação de sangue parasitoses Má-absorção de ferro (doença celíaca) Os homens não só são mais freqüentemente sintomáticos do que as mulheres como neles manifestações clínicas aparecem mais cedo. 17. Aliás. conceituado como a ingestão diária de mais de 80 gramas de etanol. Na HH.6% em controles (6). 74). a doença é mais grave e a incidência de carcinoma hepatocelular é maior do que nos não alcoolistas (2. Embora seja muito freqüente e grave. varia de 11 a 80 . retardam o aparecimento dos sintomas da HH (63). 53. e as doações periódicas de sangue. Gravidês. nas fibras musculares do miocárdio. e algumas bebidas alcoólicas.

presente em cerca de 50% a 70% dos casos sintomáticos. 53) . É pouco comum nas casuísticas mais recentes. e pode resultar em doença mais grave (9. >62% em H) elevação da ferritina sérica (>150 em M. 63. antes do seu aparecimento (5. e bem documentada por Sheldon em 1935 (9). e o quadro clínico varia desde a ausência completa de manifestações clínicas até uma síndrome com comprometimento de diversos órgãos. predomina em axilas.vezes mais que a esperada na população geral. 43). edema periférico. 53. descrita no século passado por Troisier e Trousseau. pode ser manifestação exclusiva durante muitos anos. e às vezes constitui a queixa principal (34. joelhos. e crises agudas de "pseudogota" ocorrem. áreas expostas e mucosa oral (63). alterações laboratoriais. particularmente de joelhos. punhos e intervertebrais (68). diminuição do espaço articular. 25. ascite e ginecomastia. 53. Os sintomas costumam aparecer após deposição de mais de 25 gramas de ferro no fígado. assim como esplenomegalia. Hepatomegalia e pigmentação cutânea ocorrem nos pacientes com cirrose. Muitas vezes o paciente com HH procura o médico por manifestações de hepatopatia crônica ou por sintomas não relacionados ao fígado. Quadro 5: Principais razões para suspeitar de Hemocromatose Hereditária Hepatomegalia de causa obscura Artrite "anônima" Osteoartrite em homens jovens (< 40 anos) Alterações do metabolismo do ferro: aumento da saturação da transferrina (>50% em M. porque o diagnóstico costuma ser feito mais cedo. cicatrizes. 63). quadratura da cabeça de metacarpianos. A artropatia é simétrica mas pode ser unilateral. Osteoartrite em homens com menos de 40 anos constitui forte evidência de HH (63). artrite sem causa aparente. 34. condrocalcinose. osteopenia. e compromete simultaneamente as metacarpofalangianas e interfalangianas proximais. Quadro 6: Artropatia da Hemocrematose Hereditaria Mais da metade dos casos sintomáticos . mas são incomuns (34. As principais alterações radiográficas encontradas são cistos subcondrais. (Quadro 6). A pigmentação cinza-azulada. >250 em H) Alterações de enzimas hepáticas: elevações discretas de aminotransfererases Familiares de portador de hemocromatose hereditária Homozigoto C282Y Pigmentação cutânea. responsável pelo característico "aperto de mão doloroso". e artropatia degenerativa (5. Às vezes há uma predominância de lesão nas segundas e terceiras metacarpofalangianas. 65). 68). regiões inguinais. Artralgia. diabetes mellitus e cirrose com excesso de ferro compõem a forma clássica de apresentação da doença. como diabetes mellitus ou queixas articulares ou cardiovasculares (8). de testes hepáticos ou do metabolismo do ferro. As razões mais freqüentes para se suspeitar de HH são hepatomegalia de causa obscura. 34. causada por impregnação de melanina e ferro na camada basal da epiderme. icterícia. genitália. assim como os familiares de portador de HH (Quadro 5).

Hipo ou amenorréia. DIAGNÓSTICO São critérios para o diagnóstico de HH (Quadro 7): 1) aumento do depósito total de ferro. 73). sendo dispnéia o principal sintoma (60. miocardiopatia. Sintomas de diabetes mellitus ocorrem em grande número de pacientes cirróticos com HH. 63). e este ao diagnóstico. letargia acentuada e hipoacusia. como desorientação. metacarpofalangianas ("aperto de mão doloroso"). icterícia e aumento de transaminases (34). dor abdominal. Insuficiência cardíaca e arritmias. 58. e homozigotos C282Y sem sobrecarga de ferro (4. e que desaparece com a remoção do ferro com flebotomias (34). 63). Quadro 7: Critérios para o diagnóstico de Hemocromatose Hereditária Aumento dos depósitos totais de ferro Distribuição primária em células parenquimatosas Ausência de outras causas conhecidas de sobrecarga de . independente da lesão das células das ilhotas pancreáticas pelo ferro (5. depressão. arritmias e insuficiência cardíaca congestiva ocorrem em 20 a 30% dos pacientes. 8). 40). a primeira manifestação clínica. Ocasionalmente se encontra colelitíase ou úlcera péptica. Embora impotência possa ser um sintoma precoce. às vezes. quando a pesquisa for possível (4. 13. O diabetes é de aparecimento tardio e pode ter origem genética. mas o tratamento dessas condições não alivia a dor. e 3) presença dos alelos mutantes C282Y no HFE. O teste genético é útil no algorítmo diagnóstico. 39). mas são pouco freqüentes (53. aparecem em pequeno número de casos. cujo mecanismo fisiopatológico é desconhecido. Raramente a forma de apresentação pode simular hepatite aguda. juntamente com infecções. Crises agudas de "pseudogota" Alterações radiográficas: Artropatia degenerativa Cistos subcondrais Osteopenia Diminuição do espaço articular Quadratura da cabeça de metacarpianos Condrocalcinose (joelhos) Dor abdominal é. febre. 54. com distribuição primária em células parenquimatosas. mas é importante lembrar que existem pacientes com sobrecarga de ferro sem a mutação. excepcionalmente leva o paciente ao médico. 13. mas a existência de fluxo menstrual normal não deve constituir obstáculo ao diagnóstico. são os principais motivos para os maus resultados dos transplantes hepáticos (8. com astenia. 2) ausência de outras causas conhecidas de sobrecarga de ferro. Sintomas neurológicos.Pode ser manifestação exclusiva/principal Simétrica ou unilateral Múltiplas articulações: joelhos punhos intevertebrais metacarpofalangianas interfalangianas proximais 2as/3as. e persiste por alguns anos antes que se faça o diagnóstico (34). Muitas mulheres com HH foram histerectomizadas ou estão na menopausa. Alterações eletrocardiográficas. e diminuição da libido podem ocorrer isoladamente.

5 mg de ferro de depósito. e calcula-se que. suficiente depósito de ferro no fígado (18. O diagnóstico raramente é feito antes dos 20 anos. e a presença da tríade de Troisier ou Trousseau. na HH ultrapassam 250 ng/ml nos homens e nas mulhreres histerectomizadas ou após menopausa. quando há grande quantidade de ferro depositado no fígado (10). Deve-se considerar. bem como entre a duração e a quantidade depositada e a existência de fibrose (18. Aumento inexplicável de aminotransferases. ou Dosagem de ferro hepático Saturação da transferrina é o exame mais simples e deve iniciar a investigação. não grávidas. Cifras superiores a 62% em homens e 55% em mulheres são altamente sugestivas de HH. Fibrose ou cirrose raramente existem em indivíduos com cifras séricas inferiores a 700 ng/ml (18). ela aumente em torno de 65 ng/ml por ano.Investigar todos os familiares de primeiro grau com mais de 20 anos de idade ferritina*: N 20-200 ug/L. e sintomas inespecíficos. para H . indicadas nos familiares. Nos homozigotos C282Y o limite mínimo da saturação da transferrina é de 45% (50). Há uma estreita relação entre as cifras séricas de ferritina e o depósito de ferro no fígado. A identificação das formas sintomáticas é relativamente fácil. é muito característica de HH (34). 19. Medidas seriadas de ferritina estariam. ainda. se um desses testes for anormal. e deverá sempre ser considerado nos adultos do sexo masculino que tenham hepatomegalia ou hepatopatia crônica de causa obscura (11. já que a doença não é acompanhada de necrose hepática extensa nem de inflamação (8). mas a alteração deve ser confirmada com nova determinação em jejum. insuficiência gonadal. 63). 60. fadiga fácil e desconforto ou dor abdominal sem causa aparente. em homem de meia idade. em geral de 2 a 4 vezes o normal. 72). principalmente em joelho. e quando houver aumento indica-se biópsia hepática (18).ferro Homozigoto para a mutação Cys282Tyr (64 a 100% dos casos) . apesar de incomum na atualidade. cujos valores. O passo seguinte é a dosagem da ferritina sérica. as outras causas de elevação da ferritina sérica já mencionadas (12. e 150 ng/mL nas mulheres no período fértil. porque pode não ter havido. As cifras de aminotransferases são apenas levemente elevadas. associadas a aumento de saturação da transferrina e de ferritina sérica são mais . Muito raramente a ferritina sérica pode ser normal em pacientes com sobrecarga de ferro (77). o que eqüivale a cerca de 500 mg de ferro/ano. para H * Afastar outras causas de elevação (9) ** Nos homozigotos C282Y o limite é 45% (94) Biópsia hepática com coloração para ferro. podem ser as primeiras manifestações da doença (63).Suspeito >200 ug/L saturação da transferrina (N 25-50%)** . 26). nos homozigotos para HH. Grandes elevações de aminotransferases.Suspeito >300 ug/L 10-150 ug/L para M . para M > 62%. como astenia. Dosagem normal de ferritina também não exclui a possibilidade de homozigoto C282Y para HH. no entanto. pois. podendo atingir cifras de até 7000 ng/ml. 33. artropatia acompanhada de condrocalcinose. Cada 1 ng/ml de ferritina corresponde a cerca de 7.Suspeito > 50%. 71).

pelo menos na ocasião da investigação. 60. A biópsia hepática deve ser feita sistemáticamente. 15. Quadro 8: Classificação de depósitos de ferro em hepatócitos Escala de Scheuer: grau 1: ferro grau 2: ferro grau 3: ferro. com algumas exceções. 63). pela idade do paciente. respectivamente (19.9 mmol/kg por ano. uma vez que cerca de 25% deles são homozigotos C282Y (48). do que por HH (8). a condição pode ser afastada. 20. A quantidade de ferro depositada no fígado deve ser inferior a 1500 ug/grama de fígado seco (11. com mais de 20 anos de idade. com grande probabilidade de acerto. grau 4: menos de 25% dos hepatócitos impregnados de de 25 a 75% dos hepatócitos impregnados por de 75 a 100% dos hepatócitos carregados de impregnação maciça dos hepatócitos Índice de ferro hepático IFH = quantidade de ferro/g de fígado seco (umols) idade do paciente (anos) ou quantidade de ferro/g de fígado seco (ug) idade do paciente (anos) x 55* * 55ug = 1 umol Quantidade normal de ferro em hepátocitos <1. A dosagem do ferro no fígado e a determinação do índice de ferro hepático têm uma especificidade de 98% para os homozigotos para HH. ou para os homozigotos C282Y (13. A determinação do índice de ferro hepático.500 ug/grama de fígado seco . que. por grama de fígado seco. Dosagens de ferritina e da saturação da transferrina sérica constituem o melhor método para iniciar a investigação nessa circunstância. 13).9 mmol/kg/ano (19. que se obtém dividindo a concentração de ferro. não só para quantificar o depósito de ferro como para verificar a existência de fibrose ou cirrose (11. reservando-se a biópsia com coloração para ferro e a dosagem do ferro hepático para aqueles com alteração de um ou mais testes. com a escala visual de Scheuer: grau 1 para deposição de quantidades mínimas (menos de 25% dos hepatócitos impregnados por ferro) e grau 4 para deposição maciça. mas eles devem ser repetidos periodicamente (60). A quantificação do ferro hepático é difícil e exige equipamentos especiais. 19. respectivamente (67) (Quadro 8). 48. constitui método seguro para o diagnóstico de HH. dos pacientes com HH. É extremamente importante que se investigue todos os familiares em primeiro grau. quando se utiliza como critérios a quantidade de 71 mmol/kg de fígado seco e o índice 1. A pesquisa da mutação C282Y permite identificar os homozigotos e afirmar. Se o resultado dos dois testes for normal. em micromols.provavelmente causadas por doença hepática de origem a álcoolica ou viral. 76). 48). quando é. 18). eles desenvolverão sobrecarga de ferro. e graus 2 e 3 para quantidades intermediárias (25 a 75% de hepatócitos carregados de ferro e mais de 75% dos hepatócitos impregnados. 72). na ausência de perdas sanguíneas. e pode ser substituída pela estudo histoquímico das lâminas de biópsia coradas pelo Perls. superior a 1. enquanto nos heterozigotos C282Y e heterozigotos compostos (C282Y/H63D) esse risco é menor (13. 24.

com ferritina inferior a 1000 ng/mL. Também foi demonstrado que o depósito de ferro no fígado de portadores de hepatites por virus B e C.IFH > 1. são muitas vezes feitos em Bancos de Sangue. e há pacientes com IFH > 1. não só para a confirmação do diagnóstico como para o estadiamento da doença hepática (8. A investigação de HH em populações normais deve ser feita entre os 18 e 30 anos. com depósito em hepatócitos. sem hepatomegalia e com transaminases normais.9. Uso de testes genéticos para "screening" de populações é dispendioso e não recomendável (14). principalmente tomografia computadorizada e ressonância magnética. A associação de diabetes mellitus com cirrose de outras causas é igual na população geral e muito maior na HH. 61). ocorrem em 40 a 50% dos portadores de cirrose alcoólica. mas a sobrecarga de ferro é muito menor do que na HH e essas condições cursam com inflamação na biópsia e elevação maior das aminotransferases séricas (2. e muitos pacientes com doença hepática de diferentes causas apresentam cifras séricas elevadas de ferro e ferritina. inexplicavelmente. ou que sejam homozigotos C282Y ou heterozigotos compostos C282Y/H63D (13. por isso. Alterações do metabolismo de ferro. que apresentem evidências de alteração do metabolismo do ferro. 45). já que 15 a 30% dos pacientes com hemocromatose ingerem quantidade de etanol puro superior a 50 gramas por dia (2. e que a remoção do excesso de ferro por flebotomias pode melhorar os resultados terapêuticos (33. Embora os métodos de imagem. 75). são incomuns na hemocromatose (63). 24. 35). se exequível (14). pode lhe ser oferecida a alternativa terapêutica de sangrias semanais de 500 mL até que a ferritina sérica fique abaixo de 20 ng/ml (6. Estudos de grandes populações. a sensibilidade é baixa e é sempre necessária a biópsia hepática. 38). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL As cirroses de modo geral. e com testes confirmatórios para as mutações C282Y e H63D. 36). 12. e sinais e sintomas de insuficiência hepática. pela facilidade de se testar indivíduos jovens e saudáveis que se beneficiariam com o diagnóstico precoce (6. Particularmente na cirrose alcoólica. e particularmente a alcoólica. Pigmentação cutânea e impotência sexual são encontradas em ambas condições.9 sem mutação HFE Em caso de recusa de biópsia hepática por parte de paciente fortemente suspeito de hemocromatose. 38. com determinação do índice de saturação da transferrina ou da ferritina sérica.9 mmol/kg/ano (49). 33. Cerca de 24% dos homens e 3% das mulheres normais têm. 55. mascaram as alterações do metabolismo do ferro e. O mesmo se aplica aos pacientes com menos de 40 anos de idade. freqüentes na cirrose alcoólica. no entanto. não permitem uma verificação da verdadeira prevalência da doença (6.9 mmol/kg/ano = homozigoto para hemocromatose ** ** Alguns homozigotos têm IFH < 1. para o diagnóstico precoce de HH. 44). e alta . As doações repetidas. esteatohepatite não alcoólica e hepatites virais crônicas. ferritina superior a 300 ng/mL. confundem-se com HH. a quantidade de ferro pode ser muito grande e o índice de ferro hepático eventualmente é superior a 1. pode ser um fator preditivo de resposta ao interferon. possam detectar sobrecargas moderadas a intensas de ferro. 13).

5. aumentam o risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (30. e a condrocalcinose não só persiste como pode estender-se a outras articulações. Carcinoma primário de fígado. a existência de nódulos hepáticos de regeneração formados por hepatócitos isentos de ferro é um fator predisponente ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (30. e nos homens com mais de 50 anos com cirrose ou fibrose hepática (2. 53). quase sempre hepatocelular mas ocasionalmente colangiocarcinoma.saturação da transferrina 75. 62. Ferritina varia com o sexo e a idade. é raro nos pré-cirróticos e constitui a principal causa de morte na HH (24. 38. Sobrevida foi acentuadamente diminuída nos pacientes em que não se conseguiu depletar o ferro com flebotomias em 18 meses. Quadro 9: Diagnóstico diferencial de Hemocromatose Hereditária Cirroses Hepatites virais crônicas Outras causas de: artralgia esterilidade impotência sexual Outras causas de sobrecarga hepática de ferro: hepatopatia alcoólica esteatohepatite não alcoólica porfiria cutânea tarda hemocromatose neonatal sobrecarga de ferro dos africanos anemias hemolíticas transfusões repetidas PROGNÓSTICO Há forte correlação entre o prognóstico. infertilidade e hipogonadismo (4. a hipertensão portal e a artropatia não desaparecem. 31. independentemente da remoção do excesso de ferro. 37). O hipogonadismo. e os óbitos por carcinoma hepatocelular ocorreram naqueles com quantidades maiores de ferro mobilizável. calculado pelo número de sangrias necessárias para retira-lo (7. apesar do tratamento (11. 52. 17. nos indivíduos sem cirrose mas que eram alcoolistas ou infectados pelo vírus B. 66. sendo mais elevada nos homens e nos idosos. 31. concomitância de infecção por vírus das hepatites B ou C. 31. 69) (Quadro 9). cirrose ou fibrose hepática. O diagnóstico diferencial da HH deve ser feito com outras causas de sobrecarga de ferro e com entidades nosológicas que se manifestam por sintomas semelhantes. 53). A despeito de eventual compensação de insuficiência cardíaca com flebotomia e/ou quelação do ferro. 31. tabagismo e alcoolismo antes do diagnóstico de hemocromatose. O prognóstico também é pior nos alcoolistas que não se abstêm. Sexo masculino. 31). 60). 53). é a complicação mais comum da HH nos cirróticos. 63). idade superior a 55 anos. a quantidade de ferro depositado em excesso e velocidade com que é removido (7. 61). com risco relativo superior a 200 (31. nos tabagistas. as complicações cardiovasculares agravam o prognóstico (52. 52. como artralgia. 22. nos portadores de infecção concomitante pelos vírus B e C. 38. Ocorre em 30% dos pacientes que desenvolveram cirrose ou fibrose. Artralgia é o principal sintoma que piora a qualidade de vida dos pacientes. a cada 6 meses nos cirróticos. mesmo com a remoção do excesso de ferro. e de 3 em 3 meses em cirróticos com . e saturação da transferrina aumenta quando o sangue não é colhido em jejum (16. 64). Monitorização com ultrassonografia abdominal e dosagem de alfa-fetoproteína sérica é indicada anualmente. 63).

mais de 55 anos e que eram alcoolistas e/ou infectados pelo vírus da hepatite B (30. Quadro 10: Tratamento da Hemocromatose Hereditária Flebotomias semanais ou bisemanais 500 mL de sangue = 250 mg de ferro Ht 5 a 10% abaixa da cifra basal 100 a 200 sangrias – 1 a 3 anos Critérios de remoção do excesso de ferro anemia ferritina < 50 ng/mL ferro em hepatócitos Manutenção sangrias trimestrais ou ferritina sérica < 50 ng/mL Outras medidas: abstinência de bebidas alcoólicas vitamina C < 500 mg/dia proibição da ingestão de moluscos bivalves crus Cada sangria de 500 ml remove 250 mg de ferro. na fase pré-cirrótica. Quando o paciente adere ao tratamento. agravar-se (17. com retirada de 500 mL de sangue de cada vez. é o tratamento de escolha para a HH. 37). mesmo. reiniciando-se as flebotomias quando houver elevação da ferritina sérica acima de 50 ug/L (7. pode melhorar o prognóstico. e os cirróticos. oferecendo uma expectativa normal de vida e prevenindo o aparecimento tardio de carcinoma hepatocelular através da remoção do excesso de ferro com sangrias (7. 60). a pigmentação e a hepatoesplenomegalia diminuem. 50 ou menos flebotomias podem ser suficientes (63). têm pior qualidade de vida que os não cirróticos (53). 63). 17. que têm menor depósito de ferro. TRATAMENTO Flebotomias semanais ou bissemanais. 17. ou quando a ferritina cai a menos de 20 ng/mL (7. 10. 63). Cirrose é o principal fator preditivo que afeta a sobrevida. sendo a freqüência considerada satisfatória se o hematócrito se mantem entre 5 e 10% abaixo do normal (Quadro 10) (17. os testes hepáticos se normalizam e o controle do diabetes se torna mais facil. 63). mesmo adequadamente tratados com flebotomia. O seguimento após remoção do excesso de ferro se faz. no entanto. ou sem sangrias mas com dosagens seriadas da ferritina. mas a artropatia não se modifica e pode. a legislação brasileira não permite que os portadores de hemocromatose sadios sejam aceitos como doadores voluntários (6). 53. São necessárias de 100 a 200 para retirar o excesso de ferro depositado. como esterilidade. Outras consequências do hipopituitarismo. o que demanda de um a três anos (21. suspendendo-se as sangrias quando o hematócrito for inferior a 33% ou a hemoglobina menor que 11 g/dL. Ao contrário da política da Cruz Vermelha Canadense. Fibrose pode diminuir mas a aparente reversão da . que é estimado em 25 a 50 gramas. Nos jovens. Controle é feito com hematócrito e dosagem de ferritina sérica. O prognóstico dos cirróticos tratados com flebotomias. impotência sexual e menopausa prematura também não desaparecem. 64). Diagnóstico precoce. 31. ou com sangrias a cada 3 meses. 63). mas podem melhorar com reposição hormonal (17). 30. é melhor do que o das cirroses de outras causas (53).

Dieta pobre em ferro não só é desnecessária como impossível de ser obtida (17). A ingestão de grandes quantidades de chás. e contraindicado o uso doses maiores que 500 mg/dia de vitamina C. 56). Os portadores de HH são mais sensíveis a infecções. Na HH não associada a doença alcoólica. Quelação com deferoxamina (Desferal‚. para ser eficaz necessita infusão contínua. Escherichia coli e Rhizopus arrhizus. Bacteriemia por Vibrio vulníficus em pacientes com HH é freqüentemente fatal.cirrose se deve ao pequeno fragmento da biópsia por agulha numa cirrose macronodular (63). com elevada mortalidade por causa de complicações cardíacas. Salmonella typhimurium. o transplante hepático é relativamente incomum. não tem lugar no tratamento da HH. que contém tanino. Listeria monocytogenes. "Novartis"). 39. mas não é necessário proibir o uso de frutas frescas ou vegetais que possam conter vitamina C (2. porque a quantidade de ferro removida é insuficiente. sobretudo quando colhidos em aguas potencialmente contaminadas (17). Há progressivo reacúmulo de ferro no fígado transplantado (26. 39). É essencial a abstinência de bebidas alcoólicas. utilizada em outras doenças com sobrecarga de ferro. que recebeu inadvertidamente um fígado de portador de HH em estágio pré-cirrótico. Em um paciente em fase terminal de cirrose por hepatite por vírus C. e da superposição de infecções e neoplasia hepática (8. particularmente por Vibrio vulnificus. 17). do que os indivíduos normais (10. recomendável a interrupção do tabagismo. Klebsiella pneumoniae. por bomba. como arritmias e insuficiência cardíaca congestiva. Os resultados do transplante são insatisfatórios. Yersinia enterocolitica. e implica em custo elevado e eventual toxicidade (8). observouse desaparecimento do excesso de ferro (8). razão pela qual esses paciente não devem ingerir moluscos bivalves crus ou mau cozidos. diminui a absorção de ferro (17). 17). 14. .