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Universidad Del Rosario Facultad De Medicina Juliana Andrea Caicedo 5/30/2010

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Y FUNCIÓN RENAL
RESUMEN Las mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) se asocian a múltiples manifestaciones clínicas que afectan diferentes sistemas corporales. El diagnóstico puede establecerse en bases clínicas, hallazgos histopatológicos, anormalidades bioquímicas de la cadena respiratoria o estudio del ADNmt (1). En la actualidad existen tratamientos que aun están siendo experimentados pero lo que intentan principalmente es reducir la probabilidad de transmitir mutaciones en mtDNA desde la madre a su descendencia. Los tipos de alteraciones por patologías mitocondriales pueden clasificarse en 2 tipos, en trastornos estructurales como aumento de tamaño, cambios en las membranas y cambios en la matriz y en trastornos estructurales con alteración funcional como síndrome hipermetabólico, sustancias metabólicas, corticosteroides y miopías poco frecuente. Estas alteraciones pueden estar dadas por diferentes aspectos como el alcohol etílico, intoxicación, carcinógenos, tóxicos y anticonceptivos (2). En conclusión, podemos decir que las mutaciones del ADNmt suelen ser diagnosticadas con poca frecuencia, no obstante su relativa alta prevalencia en hombres y mujeres adultos y niños. En este trabajo se hace una revisión sobre las mutaciones que prevalecen en las poblaciones de adultos y niños y los estudios que están realizando para diagnosticar y tratar (3). INTRODUCCIÓN Las citopatías mitocondriales, también conocidas como miopatías mitocondriales o enfermedades mitocondriales, son un grupo diverso de alteraciones que resultan de la alteración genética, estructural o bioquímica de las mitocondrias (4). Los órganos con un tipo de metabolismo aerobio son más susceptibles a una enfermedad mitocondrial que células y tejidos con una capacidad anaeróbica mayor ya que dependen directamente de la actividad oxidativa de la mitocondria aunque estudios realizados con levaduras sugieren que las células se pueden adaptar al ambiente al que están expuestos después de haber perdido mtDNA1. Las funciones de la mitocondria no están ligadas únicamente a la producción de ATP por la vía de la oxidación; la mitocondria se encarga también de oxigeno reactivo, homeostasis del calcio intracelular proliferación y apoptosis2. La estructura funcional de la mitocondria cuenta con un ADN propio de forma circular el cual es de herencia materna el cual codifica para 13 proteínas envueltas en la cadena respiratoria, dos subunidades de ARNr y 22 moléculas de ARN de transferencia utilizadas para sintetizar proteínas para el funcionamiento de la mitocondria. Este DNA mitocondrial (mtDNA) es mucho más vulnerable a mutaciones que el DNA nuclear (nDNA)3.Por lo tanto, podemos decir que una acumulación
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Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 760 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 755 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 756

de mutaciones en mtDNA conlleva a una anormalidad en el nDNA causando una segunda anormalidad en la replicación y reparo del mtDNA ya que la mitocondria depende de la producción de proteínas en el núcleo necesarias para llevar a cabo estos procesos4 (5). Aunque La disfunción mitocondrial está asociada con daño cardiovascular y los datos sobre una posible asociación con daño renal son escasos, el objetivo de los trabajos realizados en la actualidad están enfocados en investigar si la insuficiencia renal se relaciona con la disfunción mitocondrial y particularmente si el bloqueo de ANG II (Angiotensina II: Sustancia circulante en la sangre con efecto vasoconstrictor, que actúa en diferentes lugares regulando la presión arterial entre otras acciones), en comparación con el bloqueo de canales de Ca2+ puede revertir posibles cambios mitocondriales asociados con hipertensión5 (6). Además de los trabajos realizados recientemente, han demostrado que la disfunción de la mitocondria en lugares como en el corazón o en el sistema neuromuscular están directamente implicadas en desordenes clínicos como la diabetes, hiperlipidemia e hipertensión (7). MARCO TEORICO La estructura y función del riñón se ha dividido en dos categorías predominantes: la glomerular y la tubular. Y de acuerdo con esta clasificación se agrupan las diferentes enfermedades. Los procesos patológicos del tracto urinario son a menudo asintomáticos y gran parte de los pacientes con enfermedad renal son descubiertos después que la función renal está severamente afectada. En los niños, las enfermedades renales más comunes debidas a Citopatías mitocondriales (MC) son Síndrome de Fanconi (FS), Síndrome Nefrotico, enfermedad tubulointersticial, síndrome de bartter y acidosis tubular renal6. En adultos, por razones que no se conocen aun, existe una preponderancia en mujeres7, a diferencia de las enfermedades renales en niños. Igualmente, es común la participación de otros órganos mas no el daño severo en varios sistemas. Solamente una mutación puntual se ha descrito en pacientes adultos con enfermedades renales y algunos pacientes con tumores en los riñones: la mutación A3243G que produce una mutación puntual de adenina (A) por guanina (G) en la posición 3243 en el RNA de transferencia. Esto reduce la función de la cadena respiratoria mitocondrial, incrementa el estrés oxidativo, hace que la mitocondria sea incapaz de mantener la homeostasis del calcio en la célula, reduce el potencial de membrana mitocondrial e incrementa la sensibilidad a señales apoptóticas. En los niños, la enfermedad mas prevalente es el síndrome de Fanconi, mientras que en los adultos es la enfermedad glomerular ya que en los adultos las células están más diferenciadas y lo tanto han pasado por más ciclos celulares,8 lo que hace que en cada división celular se acumulen más mutaciones y al estar diferenciadas no se pueden dividir. Cuando una célula presenta una mutación, afecta de manera distinta al niño y al adulto, en el primero, se manifiesta un daño severo en varios de los sistemas que componen el organismo en general, porque en ellos aun se están formando células madre para los distintos tejidos de su cuerpo.
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Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 760 Ver. Renal mitochondrial dysfunction in spontaneously hypertensive rats is attenuated by losartan but not by amlodipine. P. 2 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 756 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 757 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 759

En los adultos se ve afectado un órgano específico, puesto que sus células están plenamente diferenciadas y sus mutaciones serán heredadas a las células hijas, las cuales se van a establecer en el mismo órgano. Otra explicación puede ser que en los niños, las mutaciones que se encuentran son deleciones del mtDNA o mutaciones en el nDNA mientras que en los adultos, la mutación más frecuentemente encontrada es del tipo puntual (A3243G) y por lo tanto ataca a un órgano específico al codificar para un aminoácido específico. Otra de las diferencias entre niños y adultos es que mientras que los en los niños suelen ser esporádicas las mutaciones de herencia en adultos son en su mayoría de origen materno9. En el 2005 se realizo un estudio para saber si la disfunción renal mitocondrial en SHR (ratas espontáneamente hipertensas, las cuales fueron empleadas debido a que genéticamente estas ratas son predispuestas a fenotipos como la inflamación sistémica, la hipercoagulabilidad, el estrés oxidativo, y supresión de la función inmune) es atenuada por Losartán, pero no por Amlodipina. Estos dos son tratamientos utilizados para taponar los canales de ANG (angiotensina) y AT (receptores) en el riñón y en el corazón (7). Para este estudio se utilizaron ratas de ocho semanas de edad, espontáneamente hipertensas (SHR) las cuales recibieron Losartán (Los) y Amlodipina (Amlo) y ratas Wistar-Kyoto (Wky) como control normotensivo. Los resultados obtenidos sugieren que el estrés oxidante está asociado con disfunción renal mitocondrial en SHR. Y que las acciones antioxidante-mitocondrial de losartán puede ser una forma adicional o alternativa para explicar algunos de los efectos beneficiosos de los antagonistas de los receptores AT. Resultados   Daño glomerular y túbulo intersticial, presión arterial sistólica, y proteinuria fueron mayores en SHR vs SHR + Los y WKY Depuración de creatinina fue menor en SHR vs SHR + Los y WKY. El examen de depuración de creatinina compara el nivel de creatinina en la orina con su nivel en la sangre. (La creatinina es un producto de la descomposición de la creatina, que es una parte importante del músculo.) En SHR + Amlo, la presión sanguínea fue similar a las WKY, la función renal fue mayor en SHR+ Los que en SHR+ Amlo y los cambios estructurales fueron menores. En las mitocondrias de riñón de SHR y SHR + Amlo, el potencial de membrana, la sintetasa de óxido nítrico, superóxido dismutasa de manganeso y las actividades de la citocromo oxidasa, y el contenido de proteína desacoplante-2 fueron menores que en SHR + Los y WKY. En SHR y SHR + Amlo, la producción de H2O2 mitocondrial fue mayor que en SHR + Los y WKY El contenido de glutatión renal fue menor en SHR + Amlo en relación con SHR, SHR + Los y WKY. En SHR y SHR + Amlo, el glutatión es relativamente más oxidado que en SHR + Los y WKY10.

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Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 758 Ver. Renal mitochondrial dysfunction in spontaneously hypertensive rats is attenuated by Losartán but not by Amlodipina. P. 2

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De esto podemos deducir que en SHR, la hipertensión se produce simultáneamente a la disminución de la función mitocondrial en el riñón. Además, los tratamientos de Losartán (antagonista de los receptores de la angiotensina II, también llamado bloqueador del receptor de la angiotensina, pertenece a un grupo de medicamentos que modulan al sistema renina angiotensina aldosterona. Su principal indicación en medicina es en la terapia para la hipertensión arterial, la nefropatía diabética, daño renal debido a la diabetes mellitus e insuficiencia cardíaca congestiva) y amlodipino (bloqueador de los canales de calcio). Fueron igualmente efectivos en la reducción de la presión arterial, pero solo losartan impidió la disfunción mitocondrial y cambios estructurales y funcionales en el riñón11. La patogénesis del daño renal por hipertensión arterial no está completamente entendida. Una posible explicación es una mayor producción de oxidantes en el sistema vascular y el riñón ya que ANG II puede inducir estrés oxidativo mediante la estimulación de la generación tanto de óxido nítrico (NO) y NAD (P) H, reforzando así la formación de peróxido nitrito12 (9). Preguntas 1. ¿Cómo una mutación en el ADN mitocondrial (mtdna) puede llevar a una enfermedad a nivel celular? Para responder esta pregunta ponemos de ejemplo la mutación A3243G en adultos que conlleva a defectos bioquímicos de la célula como reducir la función de la cadena respiratoria de la célula lo cual a nivel celular puede causar diversas enfermedades especialmente neuromusculares ya que en ellas la disfunción mitocondrial tiene el efecto inmediato de producir una insuficiencia energética, pero también produce un incremento masivo en el estrés oxidativo celular, pérdida de los potenciales de membrana, liberación de citocromo c (10) y de calcio lo que interrumpe la homeostasis del calcio celular con la subsecuente activación de la vía intrínseca de la apoptosis. 2. ¿Cómo puede una mutación puntual en el ADN mitocondrial tener como resultado tantas variedades de fenotipos renales y no renales? No es clara la razón por la cual una mutación puntual puede causar los distintos fenotipos pero hay otras posibles explicaciones, una de ellas puede ser que muchos de los genes mitocondriales codificados en el núcleo que actualmente están en el núcleo residieron en el genoma de la mitocondria y con el tiempo han sido movidos al núcleo para una mejor protección y reducción de mutaciones13. Esto nos hace suponer que las mutaciones en genes que fueron obtenidas en mtDNA fueron transferidas a nDNA y de esta manera subsistir en distintas células produciendo fenotipos variados. Otra de las explicaciones planteadas que aun no se ha identificado es la probabilidad de que para desarrollarse y existir una enfermedad mitocondrial debe haber una mutación en el nDNA (hipótesis de los dos golpes).

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Ver. Renal mitochondrial dysfunction in spontaneously hypertensive rats is attenuated by losartan but not by amlodipine. P. 4 - 5 Ver. Renal mitochondrial dysfunction in spontaneously hypertensive rats is attenuated by losartan but not by amlodipine. P. 6 - 7 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 760

3. ¿Por qué hay algunas regiones en el nefrón aparentemente más sensibles al daño y la disfunción mitocondrial por toxinas mitocondriales? El ambiente en el que se desarrollan las mutaciones en mtDNA y nDNA es muy importante ya que al actuar en estas mutaciones afecta la sincronización, severidad y órgano específico. Las regiones del riñón son más afectadas o menos afectadas dependiendo de la función que estas tengan y de la vulnerabilidad y exposición a toxinas. Un ejemplo de esto son los túbulos renales proximales los cuales son muy vulnerables a daños en el ambiente ya que son el mayor sitio de excreción de xenibioticos 14. Además, los túbulos renales proximales tienen una capacidad aerobia limitada y es dependiente de un metabolismo aerobio para generar ATP15. 4. ¿Qué se puede hacer para diagnosticar y tratar MC ahora y en el futuro? El diagnostico para MC puede llegar a ser muy complejo especialmente por la variabilidad en la que se presentan estas enfermedades ya que no se presentan de igual manera los daños celulares en un individuo que en otro. Los sistemas no invasivos de diagnosticar MC puede ser por medio de una muestra de mtDNA el cual es realizado por medio de una PCR pero la eficacia de este diagnostico es limitado al número de mutaciones al cual se está enfocando y este diagnostico no puede detectar mutaciones en MC debidas a mutaciones en genes codificados en el núcleo para proteínas mitocondriales. Otra forma de diagnosticar MC es mirando las características cerebrales ya que algunos casos de MC han sido detectados inicialmente por características cerebrales, este diagnostico se puede realizar por medio de una resonancia magnética MRI la cual reconoce exceso de lactato en el cerebro. Otro diagnostico es por muestra de mtDNA el cual es un diagnostico no invasivo y es obtenido de las células de los túbulos renales obtenidas de la orina16. Se han probado distintas terapias como la administración de coenzimas como la CoQ10 pero los resultados no han sido los esperados quizás por la dificultad que tienen las coenzimas para ser direccionadas. Igualmente han sido usados como terapia el ejercicio regular, la eliminación de drogas toxicas para mitocondria, remover el exceso de metabolitos y disminución de lactato lo cual es especialmente importante para pacientes con una mutación en A3243G. El trasplante de riñón también ha sido una terapia utilizada tanto en adultos como en niños, esta terapia es invasiva pero con ella se obtienen buenos resultados, el problema de esta terapia son las complicaciones inmunosupresoras en la etapa post trasplante17. Uno de los tratamientos planeados para el futuro es la terapia génica la cual no ha sido efectiva 100% puesto que ha traído dificultades técnicas especialmente porque no existe una vía específica para introducir mtDNA en la mitocondria (11).

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Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 761 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 757 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 762 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 763

CONCLUSIONES  Debido a la complejidad de sus funciones, el cuerpo humano requiere una gran cantidad de energía lo que hace que sus sistemas sean altamente dependientes de ATP. Las enfermedades mitocondriales, también conocidas como encefalomiopatías mitocondriales o afecciones de fosforilación oxidativa, son un grupo heterogéneo de alteraciones que producen fallas celulares especialmente en la producción de energía. Cuando la función mitocondrial falla, se genera cada vez menos energía al interior de la célula lo cual se manifiesta provocando lesión celular o incluso la muerte de la célula. Si este proceso se repite en todo el cuerpo, el daño se transforma en sistémico. Dependiendo de la diferenciación celular en los individuos el daño mitocondrial puede ser más grave al ser este un daño especifico o colectivo por la migración de células en el momento de diferenciarse. Las mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) se asocian a múltiples manifestaciones clínicas que afectan diferentes sistemas corporales. El diagnóstico puede establecerse en bases clínicas, hallazgos histopatológicos, anormalidades bioquímicas de la cadena respiratoria o estudio del ADNmt. Células y tejidos que emplean metabolismo aerobio son más susceptibles a producir enfermedades mitocondriales que células y tejidos con alta capacidad anaeróbica ya que dependen directamente de la actividad oxidativa de la mitocondria, esto reduce la función de la cadena respiratoria mitocondrial que tiene funciones contraproducentes para el organismo como lo son: incremento del estrés oxidativo, incapacidad de la mitocondria para mantener la homeostasis del calcio en la célula, reducción del potencial de membrana mitocondrial e incremento de señales mitocondriales para inducir apoptosis. Los trabajos realizados recientemente, han demostrado que la disfunción de la mitocondria en lugares como en el corazón o en el sistema neuromuscular está directamente implicada en desordenes clínicos como la diabetes, hiperlipidemia e hipertensión. Los resultados sugieren que el estrés oxidativo está asociado con la disfunción renal mitocondrial y la disfunción cardiovascular e hipertensión que puede ser reducida por medicamentos como amlodipina y losartan, pero solo losartan reduce el daño renal.

BIBLIOGRAFÍA (1) Harrison, Carlos. Harrison, Ashley. Macías, Alejandro. Guerrero, Verónica. “Mutación de ADN mitocondrial A3243G y expresión fenotípica heterogénea” Rev. Med Inst. Mex Seguro, 47 (2009): 219-225 (2) Tamayo Pérez Ruy. “Lesiones en diferentes niveles de organización biológica”. En principios de patología. 4ta edición. México: Panamericana, 2007. 21 – 23. (3) Harrison, Carlos. Harrison, Ashley. Macías, Alejandro. Guerrero, Verónica. “Mutación de ADN mitocondrial A3243G y expresión fenotípica heterogénea” Rev. Med Inst. Mex Seguro, 47 (2009): 219-225 (4) Miopatía Mitocondrial (MM). Citopatía Mitocondrial (MC). Institut Ferran de Reumatología. (2008). Available from World Wide Web: http://www.institutferran.org/mitocondrial.htm. (5) A.M. Hall, R.J Unwin, M.G. Hanna, M.R. Duchen. “Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers?” JQM (2008): 755 – 766. (6) Tamayo Pérez Ruy. “Lesiones en diferentes niveles de organización biológica”. En principios de patología. 4ta edición. México: Panamericana, 2007. 21 – 23. (7) M., Elena. De Cavenagh, V. Toblli, Jorge E. Ferder, León. Piotrkowski, Bárbara. Stella, Inés. Inserra, Felipe. “Renal mitochondrial dysfunction in spontaneously hypertensive rats is attenuated by losartan but not by amlodipine”. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, no. 290 (2006): 1616 – 1625. (8) A.M. Hall, R.J Unwin, M.G. Hanna, M.R. Duchen. “Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers?” JQM (2008): 755 – 766. (9) A.M. Hall, R.J Unwin, M.G. Hanna, M.R. Duchen. “Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers?” JQM (2008): 755 – 766. (10) M., Elena. De Cavenagh, V. Toblli, Jorge E. Ferder, León. Piotrkowski, Bárbara. Stella, Inés. Inserra, Felipe. “Renal mitochondrial dysfunction in spontaneously hypertensive rats is attenuated by losartan but not by amlodipine”. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, no. 290 (2006): 1616 – 1625. (11) Rojas, Julio C. Enfermedades neurodegenerativas: una perspectiva mitocondrial. Gonzalez-Lima laboratory Institute for Neuroscience. Available from World Wide Web: http://homepage.psy.utexas.edu/homePage/Students/RojasMartinez/enfermedades/enfermedades.html.