Anexa 1

GHID DE TRATAMENT AL POLIARTRITEI REUMATOIDE

1. Introducere 2. Scopul tratamentului 3. Evaluare clinic i factori care influeneaz decizia terapeutic 4.Recomandrile de tratament EULAR 5.Recomandrile EULAR privind managementul artritei precoce 6. Metode de tratament 6.1. Farmacologic: 6.1.1. Terapia remisiv clasic : A. Generaliti B. Metotrexat C. Leflunomide D. Sulfasalazina E. Antimalarice de sintez F. Ciclosporina G. Sruri de Aur H. D- penicilamina I. Azatioprina J. Ciclofosfamida 6.1.2. Terapii biologice A. Terapii antiTNFalpha i IL6 A.1. Criterii de includere A.2. Scheme terapeutice A.3. Evaluarea rspunsului la tratament A.4. Criterii de excludere B. Terapia anti CD20 B.1. Criterii de includere B.2. Scheme terapeutice 1

B.3.Evaluarea rspunsului la tratament B.4. Criterii de excludere C.Terapia cu modulatori ai costimulrii celulei T C.1. Criterii de includere C.2. Scheme terapeutice C.3.Evaluarearspunsului la tratament C. 4. Criterii de excludere 6.1.3. Terapia simptomatic A. Antinflamatoare nesteroidiene B. Hormoni glucocorticoizi 6.2 Tratamentul chirurgical 6.3. Recuperare i reeducare funcional 7. Monitorizarea activitii bolii precum i a eficienei toleranei programului terapeutic 8.Terapia poliartritei reumatoide n sarcin

1. INTRODUCERE Poliartrita reumatoid (PR) este o artropatie cronic, cu caracter progresiv, distructiv i deformant, nsoit de multiple manifestri sistemice. PR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, cu o prevalen de aproximativ 1% n populaia general, putndu-se estima un minim de 200.000 bolnavi n ara noastr. Incidena anual a bolii este de 0,5 cazuri noi/1000 locuitori pentru femei i 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru brbai. Poliartrita reumatoid este o maladie autoimun a esutului conjunctiv, de etiologie necunoscut, caracterizat prin sinovit eroziv simetric (genernd leziuni articulare severe) i afectare polisistemic. Majoritatea pacienilor prezint o evoluie cronic fluctuant a bolii, care netratat conduce la distrucie articular progresiv, ireversibil, cu deformri articulare permanente, nsoite de deficit funcional i reducerea speranei de via. 2

Severitatea bolii rezult din faptul c peste 50% din pacieni i nceteaz activitatea profesional n primii 5 ani de boal, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate grav n primii 2 ani de evoluie. Apariia unor leziuni viscerale este responsabil de scurtarea duratei medii de via cu 5 pn la 10 ani. Poliartrita reumatoid reprezint astfel nu numai o important problem medical ci i o problem social, de sntate public. Costurile socio-economice pe care le genereaz boala sunt impresionate, dar studiile de economie sanitar au demonstrat c dimensiunea cheltuielilor generate de complicaiile PR, spitalizare, intervenii chirurgicale i reducerea veniturilor prin incapacitate de munc depesc cu mult costurile determinate de consultaiile medicale i tratamentul intensiv al cazurilor incipiente, ceea ce subliniaz eficiena economic a profilaxiei i tratamentul precoce, fa de cel tardiv.

2.SCOPUL TRATAMENTULUI n ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, pn n prezent nu se cunoate nici un remediu curativ pentru PR, dup cum nu sunt disponibile nici metode profilactice. Tratamentul optim al bolii necesit un diagnostic precoce, precum i utilizarea la timp a agenilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile. Este necesar precizarea corect a diagnosticului de PR (uneori dificil n stadiile incipiente), urmat de evaluarea periodic a activitii bolii, a eficienei programului terapeutic i a toxicitii medicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament n functie de rezultatul acestor evaluri. Este demonstrat c pacientii cu PR activ, poliarticular i seropozitiv, au o probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare n primii doi ani de la debutul bolii. Este de asemenea demonstrat c aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate s amelioreze evoluia n timp a bolii, motiv pentru care majoritatea centrelor

reumatologice opiniaz n prezent pentru o schem terapeutic precoce i agresiv. Dei scopul final al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete, aceasta nu este dect rareori posibil. Remisiunea se definete ca fiind absena: sinovial redorii matinale asteniei modificrii reactanilor de faza acut (VSH si PCR) progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate. durerii de tip inflamator i a simptomelor de inflamaie

n cazul n care tratamentul nu poate determina remisiunea complet, scopul tratamentului este acela de a: controla activitatea bolii reduce durerea i simptomele inflamaiei sinoviale munc menine calitatea vieii ncetini evoluia leziunilor articulare menine capacitatea funcional de gestic uzual i

3. EVALUARE CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Pentru diagnosticul poliartritei reumatoide se folosesc criteriile ACR: 1) redoare matinal: la nivelul i n jurul articulaiilor, cu durat de minim o or nainte de momentul ameliorrii maxime; 2) artrit n cel puin 3 zone articulare: minim 3 zone articulare prezentnd simultan tumefacie de esuturi moi sau acumulare de lichid sinovial observat de medic (hipertrofiile osoase izolate nu satisfac acest criteriu). Cele 14 zone articulare posibil afectate sunt: articulaiile 4

interfalangiene (MCF), stnga; 3)

proximale

(IFP),

metacarpofalangiene coate, genunchi,

radiocubitocarpiene

(RCC),

tibiotarsiene (TT), metatarsofalangiene (MTF), dreapta sau artrit a articulaiilor minilor: cel puin o zon articular tumefiat (conform definiiei de la criteriul 2), la nivelul RCC, MCF, IFP; 4) artrite simetrice: afectarea simultan bilateral a acelorai arii articulare (definite ca la criteriul 2). Afectarea bilateral a IFP, MCF, MTF este acceptabil fr simetrie absolut; 5) noduli reumatoizi: subcutanai, dispui deasupra proeminenelor osoase, suprafeelor de extensie sau regiunilor juxtaarticulare, observai de un medic; 6) factor reumatoid (FR) seric: evidenierea unei cantiti anormale de FR seric, prin orice metod care d rezultate pozitive la mai puin de 5% dintr-o populaie martor de subieci sntoi; 7) modificri radiologice: leziuni tipice pentru PR evideniate pe radiografia posteroanterioar de mini cu RCC, respectiv: eroziuni sau osteoporoz clar localizat la sau mai evident n jurul articulaiilor afectate (modificrile izolate artrozice nu satisfac acest criteriu). Criteriile 1-4 trebuie s fie prezentate pe o perioad de minim 6 sptmni. Pentru diagnosticul PR este necesar prezena a minim 4 din cele 7 criterii. Pentru fiecare caz de PR este necesar stabilirea unui plan individual de tratament, care va fi discutat n detaliu cu pacientul. Se impune precizarea prognosticului bolii pentru evaluarea opiunilor terapeutice: n alegerea terapiei de fond se va ine cont de particularitile farmacodinamice ale fiecrui preparat, de timpul necesar 5

pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reaciilor adverse i monitorizarea lor, de costul terapiei precum i de preferinele bolnavului. Educarea pacientului este esenial pentru stabilirea unui parteneriat ntre medic i bolnav, care va contribui semnificativ la reuita tratamentului. Momentul aplicrii i agresivitatea programului de tratament necesit aprecierea corect a prognosticului bolii. Un prognostic nefavorabil este n general determinat de: vrsta tnar la debut, un titru nalt al factorilor reumatoizi, titrul mare al reactanilor de faz acut (PCR sau VSH), numrul mare de articulaii tumefiate, status funcional alterat (apreciat prin HAQ), prezena manifestrilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi). 4. RECOMANDRILE EULAR n anul 2009, Liga European mpotriva Reumatismului ( EULAR) a prezentat recomandrile EULAR n managementul AR Aceste recomandri prezint ntr-o form integrativ cele mai noi cunotine privind terapia bolii, prezentate sistematic ntr-o perspectiv strategic i folosind ca fundamentare nivele de eviden recunoscute de medicina bazat pe dovezi, respectiv: 1a/1b: studii clinice controlate de calitate nalt 2a/2b: studii clinice controlate de calitate joas, studii cohort 3a/3b: studii case-control 4: serii de cazuri 5: opinia experilor. Pornind de la nivelele de eviden disponibile pentru fiecare abordare terapeutic, grupul a clasificat gradele de recomandare n urmtoarele 4 categorii: A: studii consistente de nivel 1 B: studii consistente de nivel 2-3 C: studii consistente de nivel 4 unanim

 D: studii de nivel 5 sau studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel. Grupul a formulat un numr de 4 principii universale i 15 recomandri, toate privite dintr-o perspectiv tiinific ( metodologic) dar i dintr-o perspectiv economic ( de cost-eficien ). Cele 4 principii universale sunt reprezentate de: Tratamentul PR trebuie fcut astfel nct s ofere pacientului cea mai bun ngrijire disponibil Reumatologii sunt specialitii care trebuie s ofere ngrijirea de baz pentru pacienii cu PR Terapia PR trebuie s se bazeze pe o decizie comun luat de pacient i reumatolog PR este o boal costisitoare, att din punct de vedere medical ct i social (dpdv al pierderii capacitii de munc) , ambele aspecte trebuie luate n consideraie de reumatologul curant. Recomandarea 1 iniierea terapiei: terapia cu remisive sintetice ( clasice ) trebuie iniiat de ndat ce s-a precizat diagnosticul de PR (perspective tiinific : nivel de eviden Ia, grad de recomandare A , perspectiva economic : nvel de eviden neprecizat) Recomandarea 2 treat to target: la fiecare pacient tratamentul trebuie condus astfel nct s se obin remisia sau activitatea joas a bolii, ct mai devreme n cursul evoluiei acesteia. Pn cnd acest obiectiv nu a fost atins, ajustarea terapiei trebuie facut prin monitorizare strict i frecvent la fiecare 1-3 luni (perspectiva tiinific : nivel de eviden Ib, grad de recomandare A, perspective economic : nivel de eviden Ib, grad de recomandare A ).

 Recomandarea 3 primul remisiv: methotrexatul trebuie s fac parte din PRIMA strategie terapeutic la pacienii cu AR activ (perspective tiinific : nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIb, grad de recomandare B) Recomandarea 4 prime remisive alternative: numai n caz de contraindicaie sau intoleran la MTX, urmtoarele remisive pot fi luate n considerare ca parte a primei strategii terapeutice: leflunomid, sulfasalazina, aur injectabil (perspective tiinific : nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspective economic : nivel de eviden I sau IIb, grad de recomandare B ). Recomandarea 5 monoterapie versus terapia combinat : la pacienii naivi la remisive se recomand monoterapia cu remisive sintetice, mai mult dect terapia combinat (perspectiva tiinific : nivel de eviden Ia, grad de recomandare A , perspectiva economic : nivel de eviden IIc, grad de recomandare B). Recomandarea 6 glucocorticoizii : glucocorticoizii pot fi utili ca terapie iniial de scurt durat n combinaie cu remisive sintetice (perspectiva tiinific : nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIc, grad de recomandare B). Recomandarea 7 terapia biologic: dac inta terapeutic nu este atins cu prima strategie remisiv, adugarea unui remisiv biologic este necesar n prezena unor factori individuali de prognostic nefavorabil; n absena acestora se va lua n considerare o strategie de switch la alt remisiv sintetic (perspectiva tiinific : nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIb , grad de recomandare B ). Recomandarea 8 terapia biologic: La pacienii care rspund insuficient la MTX i/sau alte remisive sintetice, trebuie nceput terapia biologic. Practica curent este de a ncepe un inhibitor de 8

TNF, care trebuie asociat cu MTX (perspectiva tiinific : nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic : nivel de eviden IIb, grad de recomandare B). Recomandarea 9 dup eecul unui blocant de TNF : la pacienii care au prezentat eec la primul blocant TNF se vor ncerca alt blocant TNF, rituximab, tocilizumab, abatacept (perspectiva tiinific: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic : nivel de eviden IIb, grad de recomandare B) Recomandarea 10 AR refractar : n caz de AR refractar sever sau de contraindicaii la ageni biologici sau remisivele sintetice menionate anterior, urmtoarele remisive sintetice pot fi luate n consideraie: azathioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida,ca monoterapie sau asociate cu unele din cele menionate anterior (perspectiva tiinific: nivel de eviden Ia, grad de recomandare B, perspectiva economic: nivel de eviden, grad de recomandare neprecizate ). Recomandarea 11 strategii terapeutice: o strategie terapeutic intensiv trebuie aplicat la fiecare pacient, cu meniunea c beneficiul maxim al acestei abordri se va nregistra la cei cu factori prognostici nefavorabili (perspectiva tiinific : nivel de eviden Ib, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden, grad de recomandare neprecizate ). Recomandarea 12 oprirea terapiei: la pacienii n remisie persistent glucocorticoizii pot fi oprii i se poate lua n calcul oprirea remisivelor biologice, n special dac sunt folosite asociat cu remisive sintetice (perspectiva tiinific: nivel de eviden 3b, grad de recomandare B, perspectiva economic: nivel de eviden IIc, grad de recomandare B). Recomandarea 13 oprirea terapiei: la pacienii n remisie persistent pe termen lung, reducerea progresiv, cu pruden a 9

remisivelor sintetice poate fi luat n calcul, ca o decizie comun a medicului i pacientului (perspectiva tiinific : nivel de eviden neprecizat, perspectiva economic : nivel de eviden IIc, grad de recomandare B). Recomandarea 14: n cazul pacienilor naivi la remisive dar cu factori de prognostic nefavorabil se poate lua n consideraie o terapie iniial combinat cu MTX i un biologic ( intervenia nu este cost eficient, dar este considerat medical justificat) (perspectiva tiinific: nivel de eviden IIb, grad de recomandare C, perspectiva economic: nivel de eviden Ib, grad de recomandare A) Recomandarea 15 ali factori : n ajustarea terapiei, n afar de activitatea bolii, trebuie luai n calcul i ali factori, precum progresia leziunilor structurale, co-morbiditi i problemele de siguran a tratamentului (perspectiva tiinific: nivel de eviden 3b, grad de recomandare C, perspectiva economic: nivel de eviden, grad de recomandare neprecizate )

Algoritm de tratament al poliartritei reumatoide

10

Terapia de prima linie

Methotrexat 7,5-20mg/spt

Leflunomid 20mg/zi

Sulfasalazina 2 g/zi

Hydroxychloroquina 400mg/zi

Ciclosporina 3-5 mg/kgc/zi Azathioprina 100mg/zi

Terapia de linia a-IIa

-P.R. activ( DAS28>5,1), VSH>28mm/h, CRP>20mg/l, redoare matinal >1h -Utilizarea a cel puin 2 soluii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 sptmni fiecare, cu boala activ n continuare

Terapia anti TNF : Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certoliyumab pegol (se permite ncercarea altui blocant TNF la non responderii la primul anti TNF )

Non responderi la unul sau mai muli blocanti TNF : Rituximab Abatacept,Tocilizumab

5. RECOMANDRILE EULAR PRIVIND MANAGMENTUL ARTRITEI PRECOCE Recunoscnd semnificaia major a diagnosticului precoce i a iniierii terapiei ct mai aproape de debutul bolii, EULAR a formulat o serie de 12 recomandri privind managementul artritei precoce, definit ca o artrit precoce nedifereniat, ce are capacitatea de a deveni persistent i eroziv: 1) artrita se caracterizeaz prin tumefacie articular, nsoit de durere sau redoare. Pacienii cu artrit a mai mult de o articulaie trebuie trimii i consultai de medicul reumatolog n primele 6 sptmni de la debutul simptomelor.

11

2) examinarea clinic este metoda de elecie pentru diagnosticarea sinovitei. n caz de dubiu, examenul cu ultrasunete, Doppler sau RMN pot fi utile. 3) excluderea altor boli dect PR necesit o anamnez i un examen clinic detaliate, precum i examene de laborator care s includ cel puin: hemograma, examenul de urin, transaminazele i Ac antinucleari. 4) la fiecare pacient cu artrit precoce consultat de reumatolog vor fi msurai urmtorii factori ce indic o boal persistent i eroziv: NAD, NAT, VSH sau CRP, titrul FR i Ac anti CCP, eroziunile radiologice 5) pacienii aflai la risc de a dezvolta o artrit persistent i eroziv vor fi tratai ct mai devreme cu ageni remisivi, chiar dac nu ndeplinesc nc criteriile stabilite pentru diagnosticul unei artropatii inflamatorii 6) informarea pacienilor privind boala, tratamentul i evoluia acesteia este important, putnd fi folosite programe educaionale destinate terapiei durerii, prevenirii dizabilitii i pstrrii capacitii de munc. 7) AINS pot fi prescrise la pacienii simptomatici, dup evaluarea statusului gastro-intestinal, renal i cardio-vascular 8) Corticosteroizii sistemici reduc durerea i inflamaia articular, putnd fi administrai, temporar, ca adjuvani n cadrul terapiei remisive. Administrarea local poate fi utilizat pentru ameliorarea simptomatic local. 9) Dintre remisive, methotrexatul este preparatul de baz i trebuie utilizat de prim intenie la pacienii cu risc de artrit persistent. 10)Obiectivul principal al terapiei remisive este obinerea remisiei; monitorizarea regulat a evoluiei bolii i a reaciilor adverse va 12

permite decizia privind strategia terapeutic de urmat, inclusiv modificarea schemei terapeutice 11)Interveniile non-farmacologice: kinetoterapia, terapia ocupaional, hidroterapia, pot fi folosite ca mijloace adjuvante la terapia farmacologic 12)Monitorizarea activitii bolii trebuie s includ: NAD, NAT, evaluarea global a activitii bolii ( de ctre pacient i medic), VSH i CRP. Evaluarea activitii artritei se face la fiecare 1-3 luni, atta timp ct nu a fost obinut remisia. Leziunile structurale se evalueaz prin radiografii de mini i antepicioare la fiecare 6-12 luni n primii ani de evoluie. Se poate folosi, complementar, evaluarea funcional, de exemplu prin HAQ.

6. METODE DE TRATAMENT 6.1 Tratamentul farmacologic constituie baza terapiei PR. Acesta trebuie ncadrat ntr-un program complex care include eforturi multidisciplinare pentru meninerea funciei articulare ct mai complete a bolnavului. Medicina fizic, recuperarea i reeducarea, terapia ocupaional, metodele psihologice sunt menite s contribuie la conservarea integritii funcionale a aparatului locomotor. n functie de principalele caracteristici terapiile adresate PR pot fi clasificate in terapii modificatoare ale bolii (terapii remisive sau de fond), i terapii simptomatice, care includ antiinflamatoarele nonsteroidiene si corticosteroizii . 6.1.1. Terapia remisiv a poliartritei reumatoide (DMARD`S) Tratamentele de fond ale PR sunt terapii susceptibile de a influena pe termen lung evoluia clinic a bolii. Din acest grup fac parte medicamente cu structuri chimice foarte variate care au n comun faptul c dei rareori determin o remisie real a PR, au adesea un efect

13

benefic, mpiedicnd progresia leziunilor osteoarticulare i pierderea funciilor articulare. Se consider n prezent c toi pacienii cu PR care prezint o form activ/agresiv de boal necesita administrarea unei terapii de fond. Formele active de PR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar n primele luni ale bolii, iar tratamentul cu AINS i CS dei poate ameliora simptomele bolii nu mpiedic progresia modificrilor articulare. Toate terapiile de fond au caracteristici comune: efectul lor se instaleaz ncet n timp, cu un interval liber de 1-6 luni pn la evidenierea eficienei clinice. Eficacitatea fiecrui preparat nu poate fi prezis la un individ anume, dar n general 2/3 din bolnavi rspund la tratament. Toate terapiile de fond au o toxicitate specific care necesit monitorizare atent. Principalele preparate remisive clasice utilizate n tratamentul de fond al PR sunt reprezentate de: methotrexat, leflunomid, sulfasalazin . n condiii speciale, de obicei legate de lipsa la rspuns la terapiile de prim alegere, n tratamentul de fond al PR pot fi utilizate: ciclosporina A, srurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reaciilor toxice severe i uneori grave administrarea acestor preparate impune o atent monitorizare. De obicei medicamentele ce aparin terapiilor de fond se administreaz secvenial (schema numita switch) , este ns posibil i tehnica utilizrii aditive. Astfel, este descris tehnica iniierii tratamentul cu o combinaie de produse, care se retrag progresiv pe msur ce se realizeaz controlul bolii (schema numita step-down). n majoritatea cazurilor ns terapia combinat este utilizat la acei bolnavi care au prezentat un rspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a cror boal a fost refractar la diverse tratamente de fond i la care pe lng preparatul remisiv n uz se adaug un altul (schema numit stepup). Cele mai frecvente combinaii 14 sunt: MTX/sulfasalazin,

MTX/sulfasalazin/hidroxiclorochin,MTX/ciclosporinaA, MTX/hidroxiclorochin , MTX/ageni biologici Tabel I. Principalele preparate remisive clasice utilizate n terapia poliartritei reumatoide Medicament Methotrexat Doza uzual Latena pn la Toxicitate Intoleran alopecie, cu Obs. digestiv, standardul i urticarie, riscului de prima instalarea 7,5 - 25 mg/. 4-6 sptmni efectului sptmn, oral, im, sc

stomatit, hepato-toxicitate, aur mielosupresie creterea infecii, anemie

rash, optiune n terapia de

(leucopenie remisiv

trombocitopenie, megaloblastic), fibrozant

pneumopatie cefalee, depresie Leflunomid 10-20 oral, mg/zi, 4-6 sptmni hepato-toxicitate, medular riscului la intoleran diaree,vrsturi, teratogen, Sulfasalazin 2000-3000 mg/zi 4-6 sptmni cu

(potenial fatal), teratogen, toxicitate Persist creterea organism rash, perioad grea, 2 ani) n o lung

infecii,

digestiv: de timp (pn la hipertensiune

arterial, rash , alopecie rash, intoleran digestiv, mielosupresie Hidroxiclorochin 200-400 mg/zi 2-4 luni rash, diaree, (rar), toxicitate heatocitoliz, oligospermie retinian, neuropatie, crize de hemoliz la cei cu deficit de Sruri aur (i.m.) 50 sptmn 15 mg/ 3-6 luni rash , stomatit, proteinurie, glucozo6fosfatdehidrogenaz Utilizare mielosupresie, trombocitopenie de rar exterm

Sruri aur (oral) 3-6 mg/zi

4-6 luni

diaree (frecvent) + cele de la Practic nu se mai sruri aur (i.m.) folosesc

Azathioprina

50-150 mg/zi

2-3 luni

mielosupresie, hepatotoxicitate, intoleran digestiv, limfom, rash rash, stomatit, disgeuzie, Nu proteinurie, boli autoimune

D-penicilamin 250-750 mg/zi

3-6 luni

se

mai

mielosupresie, folosete

Ciclosporina A

2,5-5 mg/kg/zi

1-2 luni

hipertensiune nefrotoxicitate, hepatocitoliz,

arterial, rash ,

Ciclofosfamid 1,5-2,5 mg/kg/zi 1-2 luni (p.o.) 10-15 (PEV mg/kg/zi la 4-

hirsutism, ginecomastie, mielosupresie, cistit crize epileptiforme hemoragic, digestiv, oportunistice, creterea neoplazii alopecie, inadecvat de ADH riscului intoleran infecii infertilitate, de genitourinare, secreie

6saptamani)

Terapiile de fond pot controla evoluia PR, dar de obicei nu vindec boala. Din acest motiv, dac la un anume preparat de fond se obine remisia sau un control satisfctor al bolii, acest tratament trebuie continuat la doze de ntreinere, practic nedefinit sau n orice caz att timp ct lipsa toxicitii o permite. ntreruperea prematur a terapiei de fond expune la riscul apariiei unei recderi (a unui puseu evolutiv), neexistnd nici o garanie c boala va putea fi din nou controlat la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS i a CS poate fi oprit atunci cnd boala este sub control. 6.1.1. A. Methotrexatul 16

Se accept n prezent c MTX constituie tratamentul remisiv clasic cel mai eficient i cel mai bine tolerat al PR. Pe termen lung MTX prezint un nivel de meninere terapeutic extrem de favorabil (la 5 ani de 64%, iar la 7 ani la 46%), nsoindu-se de o ameliorare semnificativ a parametrilor clinici i a statusului funcional. Debutul aciunii MTX se face la 4-6 sptmni dup iniierea terapiei i efectul su este n general complet dup 6 luni de tratament. MTX se administreaz o dat pe sptmn (toat doza odat sau divizat n 2 prize, la 12 ore interval). Administrarea se face de obicei oral; exist ns persoane la care absorbia digestiv a MTX este deficitar i din acest motiv, dac se constat o eficien redus a terapiei se poate trece la administrarea injectabil: i.m. (plecnd de la 10 mg/sptmn) sau s.c. Doza utilizat variaz ntre 7,5 i 25 mg/sptmn; de obicei se ncepe cu o doz de 7,5 mg/sptmn care se ajusteaz funcie de rspunsul individual. n cazul unor intervenii chirurgicale programate la bolnavii tratai cu MTX acest tratament va fi ntrerupt cu 7 zile nainte de actul operator i va fi reluat la 10-14 zile dup acesta. n cazul unor infecii intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive etc.) la pacienii cu PR tratai cu MTX, acesta va fi temporar ntrerupt, pe o perioad de 1-2 sptmni, i se va administra un tratament antiinfecios adecvat. Principalele reacii adverse asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate de: toxicitatea hepatic, pulmonar i hematologic. Toxicitatea hepatic se manifest prin apariia steatohepatitei nonalcoolice, a fibrozei hepatice sau a cirozei hepatice. Prevenirea acestor complicaii se face prin evitarea administrrii MTX la pacienii care prezint factori de risc favorizani : consumul cronic de alcool, obezitatea sever, diabetul zaharat, infecia cronic cu virus hepatitic B si C. Precautiile impuse de monitorizarea toleranei hepatice la pacienii tratai cu MTX includ: 17

A. 1)

La inierea tratamentului: pentru toi pacienii: teste hepatice sanguine: transaminaze (ALAT, ASAT), (VHB) si C (VHC). n cazul

fosfataz alcalin, gamaglutamiltranspeptidaza, bilirubina; determinarea serologiei pentru virusurile hepatitice B seric; 2) B. ASAT. Creteri de <X2 normalul impun repetarea la 2-3 sptmni, creteri moderate (ntre X 2-3normalul) necesit reducerea dozelor iar creteri peste X3 normalul impun ntreruperea tratamentului eventual efectuarea biopsiei hepatice. C. Biopsia hepatic este recomandat numai dac: 1) 2) D. 1) dup o ntrerupere a MTX de trei sptmni, dup nc trei ntr-un interval de 12 luni, 5 din 8 determinri ALAT (sau 9 Conduita funcie de rezultatul biopsiei hepatice: grad inflamaie cu scor necroinflamator egal sau mai sptmni titrul ALAT nu se normalizeaz din 12, n cazul evalurii lunare) sunt anormale indicarea punciei bioptice hepatice se face n urmtoarele istoric de consum exagerat de alcool; cretere persistent a valorilor ALAT; infecie cronic cu VHB sau VHC (eventual numai dup Monitorizarea la 2-4 sptmni n primele 6 luni de situaii (n care se dorete totui prescrierea MTX): infeciilor virale ar fi util i determinarea viremiei VHB sau VHC. alte teste standard: hemograma complet, creatinina

demonstrarea prezenei viremiei) tratament sau la creterea dozelor, apoi la 2-3 luni a nivelului ALAT,

mic dect 6 i/sau fibroz stadiul 0 sau I (ISHAK) se reia MTX i se monitorizeaz ca la punctele B, C1 i C2; 2) grad inflamaie cu scor peste 6 i/sau fibroz stadiul 2,3 18

sau 4 (ISHAK) -> se ntrerupe MTX. E. Pacieni cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 i C2) persistente, dar care refuz biopsia hepatic se ntrerupe MTX. Este demonstrat c asocierea de acid folic (5 mg/sptmn, dar nu n zilele n care se administreaz MTX) contribuie la reducerea toxicitii hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale MTX. n cazul n care aceast suplimentare nu este suficient pentru a controla reaciile adverse, acidul folic va fi nlocuit cu acid folinic (leucovorin), n doz de 5 mg/sptmn (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore dup priza de MTX. Cele mai frecvente reacii adverse sunt cele de toxicitate gastrointestinal, exprimate prin: anorexie, grea, vrsturi, diaree, scdere ponderal, stomatit, ulceraii i eroziuni bucale. Aceste reacii toxice sunt n general uoare, apar devreme dup iniierea terapiei i se amelioreaz dup: reducerea dozei, trecerea pe administrare parenteral i/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic). Toxicitatea hematologic include: leucopenie, trombocitopenie, anemie megaloblastic, pancitopenie, i apare la mai puin de 5% din cazurile tratate. Factorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentai de: utilizarea de antifolai (ex.: trimetoprim), deficitul de folai, insuficiena renal. Monitorizarea hematologic a pacientului tratat cu MTX se face prin efectuarea la fiecare 4-8 sptmni a unei hemograme complete (inclusiv numrtoare de trombocite). Evidenierea unui volum corpuscular mediu > 100 3 indic prezena deficitului de folai i poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea reaciilor adverse hematologice se recomand suplimentarea de rutin cu acid folic; n cazul intoxicaiei cu MTX (doze excesive sau mielosupresie manifest) se va administra de urgen acid folinic (leucovorin), n doze egale cu cea de MTX, la fiecare 4-6 ore, pn cnd nivelul seric al MTX nu mai este detectabil Pentru c rinichiul este principala cale de excreie a MTX, insuficiena renal poate s determine nivele mielosupresive de MTX. 19

Din aceast cauz se impune monitorizarea funciei renale prin msurarea creatininei serice la fiecare 4-8 sptmni. n cazuri rare administrarea unor doze mari de MTX poate induce insuficien renal acut prin precipitare n tubii renali. Toxicitatea pulmonar, att acut ct i cronic, este rar, dar foarte important pentru c este potenial fatal. Factori de risc pentru apariia acesteia sunt reprezentai de boli pulmonare preexistente, n special de tip fibroza interstiial. Afectarea pulmonar determinat de MTX este asemntoare unei pneumopatii interstiiale fibrozante i poate apare oricnd n cursul terapiei precum i la orice doze. Se recomand efectuarea radiografiei pumonare la iniierea terapiei i ulterior dac survin manifestri clinice de tipul tuse, dispnee inpiratorie, anomalii ale testelor funcionale pulmonare sau periodic la un an n lipsa simptomatologiei. Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanat, au fost menionate dupa terapia cu MTX. n ciuda ameliorrii manifestrilor articulare ale bolii, s-a constatat o cretere att a numrului ct i a mrimii nodulilor subcutanai. MTX are un clar efect teratogen, procrearea fiind interzis, indiferent care din partenerii cuplului este tratat cu MTX. Se recomand ntreruperea tratamentului cu MTX la oricare dintre parteneri cu minim 3luni nainte de conceptie.MTX poate determina oligospermie tranzitorie Exist de asemenea precizat n literatur un risc crescut de apariie al limfoamelor nonHodgkiniene. Este preferabil s fie exclui de la administrarea MTX: monitorizare. 20 pacienii cu insuficien renal cronic; deficit netratat de folat; boal hepatic activ; consum excesiv de alcool;. boli severe concomitente; noncomplian fa de programul terapeutic i de

Pentru evitarea reaciilor adverse se recomand asocierea la MTX, de la nceput, de acid folic (5 mg/sptmn, dar nu n zilele n care se administreaz MTX). n cazul n care aceast suplimentare nu este suficient pentru a controla reaciile adverse, acidul folic va fi nlocuit cu acid folinic (leucovorin), n doz de 5 mg/sptmn (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore dup priza de MTX. Datorit profilului de eficacitate, toleranei i nivelului de meninere terapeutic, MTX este considerat pentru momentul actual, standardul i prima opiune n tratamentul remisiv al PR. 6.1.1 B) Leflunomidul Leflunomidul (LEF) este un preparat remisiv al crui metabolit activ (A771726) inhib dihidroorotat dehidrogenaza /DHODH), blocnd astfel proliferarea i activarea limfocitelor T. Se poate folosi n monoterapie sau n asociere cu alte preparate remisive: MTX, SSZ, blocani ai TNF . Conform indicaiilor FDA/EMEA, leflunomid poate fi utilizat ca terapie de prim intenie sau ca alternativ la pacienii care nu rspund adecvat sau nu tolereaz MTX. Efectele benefice pe reducerea activitii bolii, pstrarea funciei articulare i ntrzierea progresiei radiologice sunt recunoscute astfel nct Leflunomid este considerat la fel de eficace ca i MTX n ncetinirea progresiei leziunilor articulare, n timp ce sulfasalazina poate fi inferioar pe termen lung fa de MTX i LEF. Tratamentul cu leflunomid se face cu o doz de 10-20 mg o dat pe zi, n funcie de severitatea (activitatea) bolii. Efectul terapeutic apare, de obicei, dup 4-6 sptmni i atinge un maximum pn la 4-6 luni. Toxicitatea hepatic a leflunomidului se poate manifesta prin creteri uoare, pasagere, ale ALAT (5% cazuri). A fost citat apariia de hepatite fulminante, extrem de rar cu risc letal (la asocierea cu MTX sau AINS). Terapia este contraindicat n aceleai condiii ca i pentru 21

terapia cu MTX. Asocierea cu MTX crete mult riscul toxicitii hepatice (creteri ale ALAT la 60% din cazuri). Monitorizarea terapiei se face prin determinarea ALAT bilunar n primele 6 luni apoi la fiecare 2 luni. Dac se constat creteri ale titrului ALAT se recomand urmtoarele: - creteri sub 2xN urmrire, se normalizeaz de obicei dup 2-3 sptmni - creteri ntre 2-3xN se reduce doza de leflunomid - creteri peste 3xN sau creteri mai mici dar persistente se oprete terapia. Uneori, dup oprirea terapiei, normalizarea ALAT se face mai lent datorit persistenei medicamentului n circuitul enterohepatic, situaie n care se recomand administrarea de colestiramin. Leflunomid este contraindicat la pacienii cu funcie medular semnificativ deprimat, controlul hemogramei fiind obligatoriu nainte de nceperea tratamentului apoi monitorizarea hematologica urmeaz acelai protocol ca MTX. Are o laten foarte mare n organism. Este teratogen la ambele sexe, necesitnd metode contraceptive sigure (n timpul tratamentului precum i dup acesta, mergnd la femeile fertile pn la 2 ani de la ntreruperea tratamentului; o sarcin dorit mai devreme impune msuri de wash-out cu msurarea n snge a metaboliilor activi ai produsului). naintea nceperii tratamentului cu leflunomid, trebuie exclus eventualitatea existenei unei sarcini.

6.1.1 C) Sulfasalazina n prezent SSZ face parte dintre terapiile de fond de prim alegere n PR, datorit latenei scurte pn la instalarea efectului i toleranei relativ bune. 22

SSZ este fiind recomandat n primul rnd pacienilor care prezint contraindicaii pentru MTX sau care nu au tolerat acest tratament. SSZ poate fi folosit la femeile n perioada de procreere, precum i n cursul sarcinii. SSZ influeneaz n sens favorabil toi parametrii clinici de evolutivitate ai PR, determinnd reducerea semnificativ a acestora la peste jumtate din pacienii tratai. Administrat precoce, SSZ poate ncetini progresia radiologic a eroziunilor articulare specifice bolii, dar mai slab dect MTX sau leflunomidul. Efectul se instaleaz n 4-6sptmni. Tolerana SSZ este n general bun, spectrul reaciilor adverse cuprinznd mai ales intolerana gastrointestinal (grea, vrsturi, dureri abdominale, dispepsie) i erupii cutaneo-mucoase. Toxicitatea medular (leucopenie, trombocitopenie, anemie, agranulocitoz) dar impune monitorizare periodica. Monitorizarea transaminazelor si a hemoleucogramei se face dupa un protocol asemntor MTX i Leflunomide. nainte de administrare, pacientul trebuie chestionat asupra alergiei la sulfamide, iar brbaii trebuie avertizai asupra riscului apariiei oligospermiei (chiar dac aceasta este tranzitorie). Administrarea se face pornind de la 500 mg/zi, crescnd n paliere sptmnale cu cte 500 mg/zi, pn se ajunge la doza de ntreinere de 2000 mg/zi. n caz de ineficien aceasta poate fi crescut pn la 3000 mg/zi.

6.1.1

D) Antimalaricele de sintez Hidroxiclorochina, n doz de 400 mg/24 ore (< 6,5 mg/kg corp)

sau clorochina, n doz de 250 mg/24 ore (< 4 mg/kg corp), sunt indicate n formele uoare de PR. Aceste preparate sunt n general bine tolerate (dei pot produce o varietate de reacii adverse minore) i nu necesit monitorizare de laborator, ci numai o examinare periodic oftalmologic (la iniierea 23

terapiei i apoi la fiecare 6 luni), pentru depistarea timpurie a toxicitii retiniene (maculopatie manifestat prin reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice). La categorii particulare de pacieni poate fi benefic pentru efectul hepatoprotector, hipolipemiant i antiagregant. 6.1.1 E) Ciclosporina A (CsA) Datele studiilor clinice existente evideniaz eficacitatea CsA n tratamentul PR, medicamentul fiind indicat pacienilor cu afeciune sever i activ, care nu au rspuns la terapiile convenionale. Doza zilnic cu care se ncepe tratamentul este de 2,5 mg/kg corp/zi. n funcie de rspunsul clinic, doza poate fi crescut la intervale de 1-2 luni, n trepte de 0,5-1 mg/kg corp/zi, pn la o doz maxim de 5 mg/kg corp/zi. Scopul creterii dozei este de a stabili doza minim eficace, care asigur un raport risc/beneficiu acceptabil. n cazul n care dup 3 luni de tratament cu doz maxim tolerat nu se obine un rspuns satisfctor, se poate asocia un alt tratament de fond (CsA + MTX). Principalele reacii adverse asociate cu utilizarea CsA sunt reprezentate de hipertensiunea arterial i toxicitatea renal (potenial sever i ireversibil). 6.1.1. F) Srurile de aur Efectul terapeutic se instaleaz lent, intervalul de laten fiind cuprins ntre 3 i 6 luni, ceea ce constituie un dezavantaj dac se dorete o intervenie terapeutic precoce. Srurile de aur pot fi administrate injectabil (aurothiomalat, aurothioglucoz) sau oral (auranofin 6 mg/zi). Schema de administrare pentru preparatele parenterale este n general urmtoarea: 10 mg i 20 mg i.m. la interval de o sptmn, urmate de 50 mg sptmnal, pn la o doz cumulat de 1 g, dup care urmeaz o perioad de ntreinere n care se administreaz 25-50 mg la fiecare 2-4 sptmni. 24

Frecvena mare a reaciilor adverse impune o monitorizare frecvent i atent (n special pentru proteinurie, trombocitopenie i neutropenie). Indicele de meninere terapeutic este din aceast cauz modest. Principalele reacii adverse hematologice sunt reprezentate de: trombocitopenie (1-3% din cazuri), neutropenie, anemie aplastic (< 1% din cazuri); acestea pot apare brusc, n orice moment al terapiei i se crede c au la baz un mecanism idiosincrazic. Principala reacie toxic renal i care impune monitorizarea este nefropatia membranoas, anunat n general de apariia proteinuriei i a hematuriei. n cazul constatrii unei proteinurii, aceasta va trebui dozat, iar n cazul n care depete 500 mg/24 ore, tratamentul va fi ntrerupt. Monitorizarea toxicitii hematologice i renale se face prin determinarea lunar a: proteinuriei. Alte reacii toxice includ: ulceraii bucale, rash, prurit, reacii vasomotorii (n special dup aurothiomalat). Srurile de aur cu administrare oral prezint eficien clinic mai mic dect forma parenteral, riscul toxicitii hematologice i renale este redus, n schimb prezint foarte frecvent ca reacie advers diaree. 6.1.1. G) D-penicillamina Este eficient n tratamentul PR, dar utilizarea sa a fost mult limitat de frecvena mare a reaciilor adverse, unele dintre acestea severe. Reaciile adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de: rash, stomatit, disgeuzie, mielosupresie (n special trombocitopenie), proteinurie. Mai rare, dar semnificative, sunt: sindromul nefrotic, 25 hemogramei complete; sumarului de urin, cu determinarea cantitativ a

insuficiena renal i inducerea de sindroame autoimune precum: LED, miastenia gravis, polimiozit, sindrom Goodpasture. Schema de administrare este dificil de manevrat i presupune nceperea tratamentului cu o doz de 125-250 mg/zi, care va fi crescut n paliere de 125-250 mg/zi la fiecare 4-8 sptmni, pn cnd se ajunge la doza care determin un rspuns clinic pozitiv, dar fr a depi 1000 mg/zi. n cazul apariiei unor reacii toxice medicaia trebuie ntrerupt imediat. 6.1.1. H ) Azathioprina Se folosete n tratamentul PR severe complicate sau refractare ce nu a rspuns la schemele clasice, n doze de 1-2 mg/kg corp/zi, situaie n care poate aduce beneficii clinice. La dozele utilizate n PR, azathioprina induce frecvent mielosupresie (neutropenie, cu complicaii septice; trombocitopenie, cu sngerri; anemie sever), care necesit ntreruperea administrrii preparatului. Alte reacii adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) i de hipersensibilitate. Este discutat potenialul oncogen al azathioprinei, n special pentru bolile limfoproliferative. Monitorizarea pacienilor tratai presupune determinarea lunar a: hemogramei complete; testelor hepatice; nivelului creatininei.

6.1.1. I) Ciclofosfamida Este un agent alkilant cu puternice proprieti antiinflamatorii i imunosupresoare. Poate fi utilizat oral (n doze de 1,5-2,5 mg/kg corp/zi) sau n perfuzii intravenoase (10-15 mg/kg corp/24 ore, repetat la 4-6 sptmni, permind utilizarea de doze cumulative mai mici). 26

Este indicat numai n formele severe, complicate (cu manifestri extraarticulare, vasculitice) de PR sau n PR refractare la schemele uzuale de tratament. Reaciile adverse sunt foarte frecvente: intolerana digestiv, alopecie, medular), Sterilitatea mielosupresie cistit masculin (neutropenie, infecii aproape trombocitopenie, inevitabil; aplazie i hemoragic, este oportunistice,infertilitate. infertilitatea

amenoreea apar la 30% din femeile tratate. Ciclofosfamida este carcinogenetic, n special pentru esutul limforeticular i piele. Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea : hemogramei complete la 10-14zile dupa PEV sau lunar in cazul administrarii po (scaderea numarului de leucocite sub 3000/mmc impune scaderea dozei cu 25%, scaderea sub 1500/mmc impune oprirea tratamentului); examenului sumar de urin la 6-12 luni

6.1.2 .Terapia biologic A.Terapia anti-TNF i anti IL-6 A.1. Criterii de includere a pacienilor cu poliartrit reumatoid n tratamentul cu (Tocilizumabum) Este necesar ndeplinirea cumulativ a urmtoarelor criterii: 1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR (revizie 1987); 2. Pacieni cu poliartrit reumatoid sever, activ (DAS > 5,1), n ciuda tratamentului administrat, prezentnd cel puin: 5 sau mai multe articulaii cu sinovit activ (articulaii dureroase i tumefiate) + 2 din urmtoarele 3 criterii: 2.1. redoare matinal peste 60 minute 27 blocani de TNF (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum, Golimumab, Certolizumab pegol) sau blocani IL-6

2.2. VSH > 28 mm la o or 2.3. proteina C reactiv > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normal (determinat cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative). 3. Numai la cazurile de poliartrit reumatoid care nu au rspuns la terapia remisiv standard a bolii, corect administrat (att ca doze, ct i ca durat a terapiei), respectiv dup utilizarea a cel puin 2 soluii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 sptmni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentat de Methotrexatum, cu excepia cazurilor cu contraindicaie la acest preparat, a cazurilor care nu tolereaz acest tratament sau cnd acesta nu este disponibil pe piaa farmaceutic. Definirea unui caz ca fiind non responder la terapia standard se face prin persistena criteriilor de activitate (vezi mai sus, punctul 2.), dup 12 sptmni de tratament continuu, cu doza maxim uzual recomandat i tolerat din preparatul remisiv respectiv. 4. naintea iniierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrit reumatoid de a dezvolta tuberculoz, n condiiile n care aceast populaie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonar, IDR la PPD i teste de tip IGRA Quantiferon TB Gold. Pentru pacienii cu IDR >5mm sau testai pozitiv la Quantiferon se indic consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid sau rifampicin. Terapia biologic se poate iniia dup minim o lun de tratament profilactic. innd cont de riscul reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice se impune la iniierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs i Ac VHC.

A.2. Scheme terapeutice n tratamentul cu blocani de TNF

28

La bolnavii la care sunt ndeplinite criteriile privind iniierea terapiei cu blocani TNF medicul curant va alege, funcie de particularitile cazului i caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care l consider adecvat, urmnd apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel: 1. Infliximabum: se utilizeaz de regul asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic), n doze de 3 mg/kgc, n PEV, administrat n ziua 0 i apoi la 2 si 6 sptmni, ulterior la fiecare 8 sptmni. n caz de rspuns insuficient se poate crete treptat doza de infliximabum pn la 5mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrri pn la 4-6 sptmni. 2. Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, subcutanat; pentru a asigura eficacitatea maxim se recomand utilizarea asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic ). 3. Adalimumabum: 40 mg o dat la 2 sptmni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maxim se recomand utilizarea asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic). n cazul n care preparatul blocant TNF nu se folosete asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcie de particularitile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic (ex: Leflunomide, Sulfasalazina). 4. Golimumab 50mg injectabil sc o dat pe lun, n aceeai dat a fiecrei luni. Se administreaz concomitent cu MTX. 5. Certolizumab pegol : 2 injectii pe zi de 200mg subcutanat n spt 0, 2, 4 apoi doza de ntreinere 200mg inj sc la fiecare 2 spt. Pentru a asigura eficacitatea maxim se recomand utilizarea asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic ) 29

A 2a. Scheme terapeutice n tratamentul cu blocani IL-6 Tocilizumabum poate fi administrat pacienilor cu rspuns insuficient la DMARDs, sau ali ageni biologici n terapie combinat asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic). Produsul poate fi administrat i n monoterapie la pacienii cu intoleran la Methotrexatum. Doza recomandat este de 8mg/kgc dar nu mai mic de 480 mg o dat la fiecare 4 sptmni. Pacienii care la data intrrii n vigoare a prezentului protocol se aflau n tratament cu tocilizumabum i au indicaie de continuare a terapiei vor fi evaluai ca i continuri ale tratamentului, n baza documentului surs de la iniierea terapiei (foaia de observaie copie, bilet externare sau scrisoare medical). A.3. Evaluarea rspunsului la tratamentul cu blocanti de TNF i anti IL-6 Tratamentul biologic anti TNF i anti IL-6 poate fi continuat atta vreme ct pacientul rspunde la terapie (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) i nu dezvolt reacii adverse care s impun oprirea terapiei. Medicul curant are obligaia de a evalua rspunsul la tratament i sigurana produsului la cel puin 12 sptmni. Dosarul de continuare a tratamentului se face dup 24 sptmni. Rspunsul la tratament este apreciat prin urmrirea modificrilor numrului de articulaii tumefiate i / sau dureroase, duratei redorii matinale, precum i a reactanilor de faz acut a inflamaiei, inclusiv nivelul seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat i poate continua tratamentul cu condiia respectrii (conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoid) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform fisei de evaluare. Pentru Golimumab datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obine de obicei ntre 12 i 14 sptmni de tratament (dup 3-4 doze).La pacienii a cror greutate depete 100 kg i la care nu se

30

obine un rspuns clinic adecvat dup 3 sau 4 doze, poate fi luat n considerare creterea dozei de golimumab la 100 mg o dat pe lun. ] Pentru Certolizumab pegol datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obine de obicei ntre 12 Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile: 1. NAD: numrul articulaiilor dureroase; 2. NAT: numrul articulaiilor tumefiate; 3. VAS: scala analog vizual (mm) pentru evaluarea global a activitii bolii, de ctre pacient ; 4. VSH la 1h DAS 28 calculat conform fiei de evaluare, are urmtoarele semnificaii : DAS 28 2,6 = remisiune DAS 28 3,2 = activitate sczut DAS 28 < 5,1 = activitate medie DAS 28 5,1 = activitate intens. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de rspuns la terapie i poate ncadra cazul ca non responder sau parial responder la tratamentul administrat. Cazul este considerat ca non responder / parial responder dac dup 24 sptmni de tratament DAS 28 rmne 5,1 sau scade cu mai puin de 1,2 fa de evaluarea anterioar. O valoare a DAS 28 3,2 este echivalent cu responder, semnificnd boala cu activitate sczut. n condiiile de non responder, n cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrri la 4-6 sptmni sau se crete treptat doza cu reevaluare ulterioar. La pacienii non responderi la tratametul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacie advers care s impun oprirea respectivului tratament, n baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF (pe care pacientul nu l-a mai ncercat), cu un anticorp monoclonal anti CD-20 (Rituximabum) , cu 31

Abataceptum sau cu Tocilizumab.. n cazul n care medicul curant constat lipsa de rspuns la tratamentul administrat sau apariia unei reacii adverse care s impun oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice nainte de mplinirea celor 24 de sptmni prevzute pentru evaluarea uzual de eficacitate. Complexitatea i riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanent a pacientului de ctre medicul curant n centre de specialitate reumatologie. A.4. Criterii de excludere a pacienilor din tratamentul cu blocani de TNF i anti IL-6 A.4.a. Criterii de excludere a pacienilor din tratamentul cu blocani de TNF 1. pacieni cu infecii severe precum: stare septic, abcese, tuberculoza activ, infecii oportuniste; 2. pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV); 3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, certolizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienii produsului folosit; 4. readministrarea dup un interval liber de peste 16 sptmni (n cazul DCI infliximabum); 5. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii; 6. sarcina/alptarea; 7. copii cu vrsta ntre 0-17 ani (n cazul DCI infliximabum , adalimumab, golimumab, certolizumab); 8. afeciuni maligne; 9. pacieni cu lupus sau sindroame asemntoare lupusului; 10. orice contraindicii recunoscute ale blocanilor de TNF ; 11. infecii virale cronice VHB datorit posibilitii reactivrii virale i se folosesc cu pruden la cei cu infecie cronic VHC, cu avizul i recomandarea terapeutic a medicului hepatolog/boli infecioase i cu monitorizare atent. 32

A.4. b. Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu anti IL-6 (29) 1. pacieni cu infecii active, grave; 2. antecedente de hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii produsului folosit B. Terapia anti CD-20 (Rituximabum) B.1. Criterii de includere a pacienilor cu poliartrit reumatoid n tratamentul cu Rituximabum: Pacieni cu poliartrit reumatoid activ, cu rspuns inadecvat sau intoleran la unul sau mai muli ageni anti TNF- (Infliximabum, Etanerceptum, Adalimumabum, Golimumab, Certolizumab) apreciat dup criteriile de evaluare la tratament (non responderi). Pacienii care la data intrrii n vigoare a prezentului protocol se aflau n tratament cu Rituximabum i au indicaie de continuare a terapiei vor fi evaluai ca i continuri ale tratamentului, n baza documentului surs de la iniierea terapiei (foaia de observaie copie, bilet externare sau scrisoare medical). Produsul se va administra conform indicaiei nregistrate. B.2. Schema terapeutic n tratamentul cu Rituximabum Rituximabum se administreaz intravenos ca dou perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval de 2 sptmni asociate fiecare cu 100mg methylprednisolonum sau echivalente. B.3. Evaluarea rspunsului la tratamentul cu Rituximabum Evaluarea rspunsului la tratament se face n intervalul 4 - 6 luni de la iniiere. Se consider responder dac DAS 28 la 4 luni a sczut cu >1,2 . Repetarea tratamentului se va face dup cel puin 6 luni doar la responderi, n condiiile n care : - exist o boal activ rezidual (DAS 28 3,2), sau - se produce o reactivare a bolii (creterea DAS28 cu 1,2). 33

B.4.

Criterii

de

excludere

pacienilor

din

tratamentul

cu

Rituximabum: 1. hipersensibilitate la Rituximabum sau proteine murine, 2. infecii severe precum: stri septice, abcese, tuberculoza activ, infecii cu germeni oportuniti, 3. insuficiena cardiac sever (clasa III,IV NYHA), 4. sarcina i alptarea, 5. administrarea concomitent a vaccinurilor vii, atenuate.

C. Terapia cu modulatori ai costimulrii celulei T - Abataceptum C1. Criterii de includere a pacienilor n tratamentul cu Abataceptum Pacienii cu poliartrit reumatoid activ moderat sau sever cu rspuns inadecvat sau intoleran la cel puin biologic C2. Schema de utilizare: Abataceptum se administreaz n perfuzie intravenoas pe o perioad de 30 de minute. Tratamentul se repet la 2 si 4 sptmni dup prima administrare, iar apoi la fiecare 4 sptmni. Doza de Abataceptum de administrat se calculeaz funcie de greutatea corporal a pacientului, dup cum urmeaz: sub 60 kg--- 500 mg, 60-100kg---750 mg, iar peste 100 kg----1000 mg C3. Evaluarea rspunsului Evaluarea rspunsului la tratament se face la 24 sptmni de la iniiere. Se consider responder dac DAS 28 la 6 luni a sczut cu >1,2, aceasta permind continuarea tratamentului. C4. Criterii de excludere : - antecedente de hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni; infecii severe sau necontrolate cum ar fi septicemia i infeciile 34 oportuniste; un inhibitor al TNFsau alt agent

- pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV); - administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii; - sarcina/alptarea; - copii cu vrst ntre 0-17 ani 6.1.3 Terapia simptomatic Terapia simptomatic, frecvent utilizat n tratamentul PR, are cteva caracteristici generale: controleaz semnele i simptomele bolii, amelioreaz sindromul inflamator nespecific i nsoete frecvent terapia remisiv; nu influeneaz rata de progresie a leziunilor distructive osteo-articulare i nici evoluia pe termen lung a bolii. Terapia simptomatic are un risc important de reacii adverse ( n special digestive) care determin o morbiditate asociat semnificativ. a. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) AINS constituie baza terapiei simptomatice n PR, ele reducnd durerea i inflamaia articular caracterstic bolii. AINS nu previn distrucia articular i nu modific istoria natural a bolii.AINS se indic n toate formele de boal activ (medii, moderate, severe). Nu exist nici un studiu care s ateste o eficacitate superioar a unui AINS asupra celorlalte. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibicelecoxibul si etoricoxib. Coxibii au eficacitate similar cu AINS clasice . n alegerea ntre AINS se va ine cont de factori individuali ai pacientului (afeciuni gastrointestinale, astm, afeciuni hepatice, insuficiena renal, boli cardiovasculare) AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se prefer AINS cu T1/2 lung. Se recomand reevaluare la 6 sptmni a dozelor, complianei, toleranei .

35

Exist nc dispute dac AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long, administrarea de durat fiind grefat de multe dintre efectele secundare ale AINS. Probleme legate de toxicitatea AINS 1) n perioda de sarcin, lactaie va fi utilizat doar ibuprofenul pna n sptmna 30 de sarcin (datorit riscului de nchidere precoce al canalului arterial) i paracetamolul 2) toxicitatea gastrointestinal a AINS Sunt considerai factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS a)vrsta peste 65 ani b)antecedente de ulcer, hemoragie digestiv superioar c)asocieri antiagregante d)utilizarea prelungit la doze mari e) consumul de alcool, fumatul f)prezena Helicobacter Pylori g)comorbiditi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestiv actual/recent i vor fi folosite cu precauie, obligatoriu cu protecie gastric dac exist antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicai n caz de ulcer sau hemoragie digestiv active . Pentru diminuarea riscului aparitiei toxicitii gastrointestinale se recomand a)utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate ct mai scurte, nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS b)utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc c)asocierea inhibitorilor de pomp protonic (scad riscul de ulceraii gastrice i duodenale) sau a misoprostolului (acelai efect, dar mai prost tolerat). Dei blocanii H2 scad riscul ulceraiilor duodenale, iar doza dubl scade riscul ulceraiilor gastrice (mult mai frecvente) , nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicitii gastrointestinale a AINS. 36 medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi,

3) Pacieni cu boli cardiovasculare Actual se consider c riscul tromboembolic este un efect de clas al coxibilor, corelat cu doza i perioada de utilizare, neexistnd dovezi concrete c utilizarea concret a aspirinei n doza antiagregant scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi c nici AINS clasice nu sunt lipsite de acest risc. n plus se pare c utilizarea AINS naintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Pn la elucidarea acestor aspecte se recomand respectarea indicaiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade ct mai scurte 4)La pacienii cu hipoperfuzie renal (depleie volemic, terapie diuretic concomitent, insuficiena cardiac,boli renale preexistente, ciroza hepatic cu ascit) se recomand precauie n adminstarea AINS att clasice ct i COX2 selective pentru evitarea insuficienei renale funcionale . b. Hormonii glucocorticoizi (GC) Administrarea oral de CS (n doze < 10 mg prednison/zi sau echivalente), precum i a injeciilor locale de CS este foarte eficient pentru a ameliora simptomatologia pacienilor cu PR activ. Administrarea local (intra- i periarticular) a GC se dovedete eficient i lipsit de riscuri majore cnd este facut de un medic experimentat i cu precauiile corespunztoare. Injectarea cu GC a uneia sau a ctorva articulaii afectate precoce n cursul evoluiei bolii determin beneficii att locale ct i generale. Ameliorarea prompt dup administrare crete ncrederea bolnavului n eficiena programului terapeutic i permite participarea mai activ a pacientului la programul de reabilitare, n vederea recuperrii funciei articulare compromise. Frecvent, un puseu inflamator ce intereseaz 1-2 articulaii poate fi eficient tratat prin GC administrai local, fr a fi necesar modificarea ntregului program terapeutic.

37

Nu toate tumefaciile articulare din PR reflect un puseu inflamator al bolii, din aceasta cauz nainte de administrarea local a unui CS trebuie eliminat suspiciunea infeciei articulare. n general, aceeai articulaie nu trebuie infiltrat mai des dect o dat la 3 luni. Necesitatea repetrii infiltraiilor n aceeai articulaie sau a infiltrrii de multiple articulaii atrage de fapt atenia asupra necesitii revizuirii ntregului program terapeutic. Administrarea CS orali n doze mici, poate fi benefic n perioada de laten,pn la instalarea efectului medicaiei de fond, cu ocazia unor pusee sau atunci cnd boala este suficient de activ pentru a compromite funciile articulare, capacitatea de munc sau somnul. Numeroasele reacii adverse pe care le induc CS sistemici, n special atunci cnd sunt administrai perioade lungi de timp n doze mari, le limiteaz major utilizarea. Deoarece frecvena reaciilor adverse crete att cu doza ct i cu durata administrrii, pentru forma de boal necomplicat dozele de prednison nu vor depi 10 mg/zi. GC sunt de asemenea utilizai n PR refractare, la care utilizarea AINS i a medicaiei de fond nu au dat rezultate, precum i n formele visceralizate de PR, n care prezena ,,vasculitei" reumatoide poate necesita doze medii (20-30 mg prednison/zi sau echivaleni) sau mari (mergnd pn la 1 mg/kg corp/zi prednison sau echivaleni). Pentru reducerea riscului de reacii adverse postcorticoterapie se impune ca regul general utilizarea dozelor minime, pe perioade ct mai scurte, precum i respectarea atent a contraindicaiilor (absolute i relative). O variant avantajoas de administrare a corticoterapiei este reprezentat de puls-terapie (1000 mg/zi metilprednisoloni, 3 zile succesiv) sau minipulsterapie (250 mg/zi metilprednisolon n perioadele de activitate clinico-biologice ale bolii. Multiple contraindicaii absolute (psihoze acute, infectii bacteriene sau virale severe, diabet zaharat dezechilibrat, ulcer gastoduodenal activ 38 5 zile succesiv), ea indicndu-se n faza iniial de debut acut al bolii precum i

etc) sau relative (TBC, HTA sever, DZ, insuficiena cardiac congestiv) trebuiesc evaluate anterior iniierii tratamentului cu GC Terapia cu GC n PR impune i o evaluare precoce a riscului de osteoporoz, corticoterapia inducnd pierdere de os din primele 6 luni de tratament de aceea de regul tratamentul pacienilor este suplimentat cu calciu i vitamina D.

6.2. Tratamentul chirurgical al poliartritei reumatoide Pacienii cu PR pot beneficia n cursul evoluiei bolii de diverse metode de tratament chirurgical. n fazele timpurii ale bolii i n formele monoarticulare sau cu afectare preponderent a unei articulaii mari (genunchi) este posibil efectuarea precoce a unei sinoviorteze (chimice sau izotopice). Sinovectomia (clasic sau artroscopic) are certe efecte asupra durerii, inflamaiei articulare i deficitului funcional, chiar dac nu poate opri evoluia procesului reumatoid. Chirurgia ortopedic, n primul rnd prin aplicarea protezelor articulare totale, a obinut progrese remarcabile n refacerea funciei articulare compromise ca urmare a unor distrucii articulare importante. Cele mai frecvente artroplastii se practic la old i genunchi, dei metoda este aplicabil la multe alte articulaii: degete, cot, umr. Cu rezultate mai modeste se pot practica: artrodeze, rezecii, transplante tendinoase. Reuita oricrui act chirurgical practicat la bolnavii cu PR este condiionat de un susinut program de reeducare postoperatorie.

6.3 Recuperarea i reeducarea funcional n poliartrita reumatoid Recuperarea i reeducarea funcional fac parte integrant din abordarea terapeutic complex a PR, lor revenindu-le rolul de a limita instalarea deformrilor articulare, de a menine un bun tonus muscular i o mobilitate articular normal, de a menine echilibrul psihologic i 39

social al pacientului, iar n stadiile avansate ale bolii de a asigura adaptarea funcional la handicap. Deoarece deformrile articulare din PR sunt previzibile, utilizarea de orteze (statice sau dinamice) permite, ntr-o oarecare msur, prevenirea i tratamentul simptomatic al acestor deformri. Reeducarea funcional utilizeaz n principal tehnicile kinetoterapiei i ergoterapiei, asociate cu proceduri fizicale, masaj, balneoterapie. Ea este indicat n toate stadiile bolii, trebuie nceput precoce i pemanent adaptat stadiului evolutiv i inflamator al bolii, fiind contraindicat n cursul puseelor inflamatorii. Reeducarea functional trebuie strict individualizat i presupune o bun cooperare ntre pacient i echipa de tratament.

7.

MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICIENEI I

TOLERANEI PROGRAMULUI TERAPEUTIC Monitorizarea evoluiei PR i a rspunsului la tratament (tabel II) depinde de severitatea bolii i de schema terapeutic utilizat, toi pacienii trebuind s fie urmrii practic nedefinit. Cei aflai n perioad de remisie vor fi examinai la fiecare 6 luni, frecvena controalelor de laborator fiind funcie de programul de tratament. Tabel II. Monitorizarea activitii poliartritei reumatoide La fiecare consultaie evaluarea existenei semnelor subiective i obiective de boal activ: durerea articular redoarea matinal semne inflamatorii articulare deficit funcional astenie Periodic evaluarea progresiei bolii: clinic: apariia deformrilor articulare, a pierderii de mobilitate i 40

a instabilitii laborator: reactanii de faz acut (CRP/VSH) radiologie: progresia leziunilor Rx Ali parametri pentru aprecierea rspunsului la tratament: numrul articulaiilor dureroase i tumefiate evaluarea durerii evaluarea statusului funcional evaluarea global efectuat de medic i de pacient Pacienii aflai n perioada iniial a bolii, n puseu evolutiv sau cu forme active persistente, necesit controale mai frecvente (la fiecare 48 sptmni), pn cnd maladia poate fi temperat. La fiecare consultaie ntrebarea esenial la care trebuie rspuns este dac boala este nc activ. Persistena semnelor de inflamaie articular, sinovita activ (identificabil clinic), redoarea matinal prelungit, astenia, sunt toate semne care indic o form activ de boal. Examinarea articulaiilor nu reflect ntotdeauna corect gradul de evolutivitate al afeciunii i dimensiunea modificrilor structurale. Din acest motiv se impune msurarea periodic a nivelului reactanilor de faz acut (CRP i/sau VSH), aprecierea statusului functional (HAQ) i explorarea radiologic a articulaiilor afectate. Cei mai importani parametri luai in calcul pentru evaluarea gradului de activitate curent ai bolii sunt: numrul de articulaii dureroase (NAD), numrul de articulaii tumefiate (NAT), evaluarea funcional (HAQ), durerea, evaluarea global a activitii bolii (de catre pacient i medic), evaluarea funcional, reactanii de faz acut (VSH, PCR). Rezultatele multor studii i practica curent au confirmat valoarea

monitorizrii pentru durere i tumefactie (utiliznd scala 0: absent -1: prezent) a celor 28 articulaii recomandate de EULAR (umeri, coate, radiocarpiene, MCF, IFP, genunchi- bilateral). 41

Pentru cuantificarea durerii se folosesc scalele vizuale: analog (SVA 100 mm) sau numeric (1-10.Scale vizuale sau numerice sunt utilizate i pentru evaluarea global a activitii bolii de ctre pacient i evaluator. n ncercarea de a include mai muli parametri de activitate ntr-o singur evaluare care s furnizeze date ct mai complexe, s-a recurs la indici combinai (compoziti) de activitate ai bolii. Dintre acestia cel mai folosit n practica curent este DAS28 (disease activity score pentru cele 28 articulaii precizate mai sus) i include: numrul de articulaii dureroase din totalul de 28 evaluate (t28), numr de articulaii tumefiate din totalul de 28 evaluate (sw28), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH, in mm/or) sau proteina C reactiva(PCR, n mg/dl), starea general de sntate (GH) apreciat pe scal vizual analog (SVA). Valoarea DAS28 permite aprecierea asupra activitii bolii. Boala este considerat: ~ intens activ dac DAS28 >5.1, ~ cu activitate moderat pentru valori cuprinse intre 3.2 - 5.1 ~ cu activitate redus dac DAS28 este <3.2 ~ n remisie dac DAS28 este <2.6. Criteriile EULAR apreciaz evoluia n funcie de scderea DAS28 cu >1.2 (rspuns bun), ntre 0.61.2 (rspuns moderat), <0.6 (fr rspuns). Criteriile ACR de rspuns ( ACR20 / ACR50 / ACR70 ) apreciaz dac exist ameliorare de 20% / 50% / 70% n cel puin 3 din urmtorii 5 parametri: evaluarea global a activitii bolii pacient, evaluarea global a activitii bolii medic, durere, reactanii de faz acut (VSH, CRP), evaluare funcional (HAQ). Poliartrita este considerat in remisie dac: ~ DAS28 este <2.6 sau

42

~ dac conform criteriilor ACR

5 din urmtoarele criterii sunt

ndeplinite cel puin 2 luni consecutiv: redoare matinal < 15 minute, nu acuz astenie, dureri articulare sau tumefiere articular, valoarea VSH este < 30mm/h la brbai i < 20mm/h la femei. n cazul n care, n ciuda aplicrii unui tratament corect i complet, boala rmne activ i prezint semne de evolutivitate, se impune reevaluarea schemei terapeutice, care se poate face n mai multe sensuri: n cazul unei evoluii severe poliarticulare trebuie avut n vedere creterea dozei pentru tratamentul de fond, schimbarea acestuia cu alt preparat sau asocierea unui al doilea produs, ntr-o schem combinat, utilizare terapiei biologice n formele severe se poate apela (temporar) la corticoterapie sistemic (oral); dac evoluia PR se rezuma la 1-2 articulaii, administrarea local intraarticular de corticosteroizi poate rezolva problema. Deoarece formele active de boal sunt agravate de exerciiul fizic, se poate recomanda schimbarea ocupaiei, oprirea temporar sau definitiv a serviciului. Pentru simptomele de tip mecanic datorate distrugerilor articulare mari se aleg soluiile chirurgicale. La acestea se adaug monitorizarea toleranei programului terapeutic, difereniat funcie de preparatele utilizate. 8. TERAPIA PR N SARCIN Autoritatea nord-american de reglementare FDA (Food and Drug Administration) a identificat urmtoarele categorii de risc pentru sarcin: Categoriile medicaie A B de risc pentru Interpretare Fr risc Fr dovezi de risc pentru subiecii 43

C D X

umani Riscul nu poate fi exclus dovezi pozitive de risc Contraindicat n sarcin Medicaia poliartritei i expunerea la risc a ftului este detaliat n Categoriile de risc pentru Comentarii

tabelul de mai jos, pe baza grupelor terapeutice utilizate: AINS Aspirina, diclofenac, ketorolac Celecoxib medicaie (FDA) Ibuprofen, B (trimestrul 1 i 2 de sarcin), piroxicam, D (trimestrul 3 de sarcin) C (trimestrul 1 i 2 de sarcin), D (trimestru 3 de sarcin) Corticosteroizi Prednison Metilprednisolon, Dexametazona, Betametazona Terapie de fond Sulfasalazina Hidroxiclorochina Azatioprina Metotrexat B C

B C D X

La femeie oprit cu 4-6 luni anterior concepiei, la brbat cu 3 luni Dup oprirea terapiei metabolitul rmne n pn la 2 ani activ ser

Leflunomida

Ciclosporina Clorambucil Ciclofosfamida Micofenolat Terapii biologice Infliximab

C D D D B 44

Etanercept Adalimumab Golimumab Anakinra Rituximab

B B C C Lips de informaii consistente pe subieci umani Lips de informaii consistente pe subieci umani

BIBLIOGRAFIE 1. Gabriel S. Epidemiology of the rheumatic diseases. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelleys Textbook of Rheumatology. Vol 1.6 ed Philadelphia, Pennsylvania: W. B. Suanders Company; 2001. p. 321-33 2. Vanhoof J, Declerck K, Geusens P. Prevalence of rheumatic diseases in a rheumatological outpatient practice. Ann Rheum Dis 2002; 61: 435-5 3. Ionescu R Esentialul in Reumatologie. Editura Amaltea.2006.p. 214 4. Macgregor A, Silman A. Classification and epidemiology. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, editors. Rheumatology, vol 2: Elsiever-Saunders; 2003.p.757-64 5. Monson RR, Hall AP. Mortality among arthritics. J Chronic Dis 1976;29:459-67. 6. Mutru O, Laakso M, Isomki HA, Koota K. Cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis. Cardiology 1989;76:71-7. 7. Wallbergjonsson S, Ohman ML, Dahlqvist SR. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in northern Sweden. J Rheumatol 1997;24:445-51. 8. Myllykangasluosujarvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomaki H. Cardiovascular mortality in women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-7. 9. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:481-94. 10. Mutru O, Koota K, Isomki HA. Causes of death in autopsied RA patients. Scand J Rheumatol 1976;5:239-40. 11. Isomki HA, Mutru O, Koota K. Death rate and causes of death in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1975; 4:205-8 12. Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity. Baillires Clin Rheumatol 9:267285 13. Cosh J A. Survival and death in rheumatoid arthritis. .7 Rheumatol 1984; 11: 117-9. 45

14. Prior P, Symmons D P M, Scott D L, Brown R, Hawkins C F. Cause of death in rheumatoid arthritis. Br 7 Rheumatol 1984; 23: 92-9. Mitchell D M, Spitz P W. Young D Y, Bloch D A, McShane D J, Fries J F. Survival, prognosis and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29: 706-14. 15. Constable T J, McConkey B, Paton A. The cause of death in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1978; 37: 569. 15 Benn R T, Wood P H. Mortality in rheumatoid arthritis. British Journal of Preventive Medicine 1972; 26: 60.10. Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity. Baillires Clin Rheumatol 9:267285 16. Schenkier, S. & Golbus, J. Treatment of rheumatoid arthritis. New thoughts on the classic pyramid approach. Postgrad. Med. 91, 285 286 (1992). 17. Wilske, K. R. & Healey, L. A. Challenging the therapeutic pyramid: a new look at treatment strategies for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 25, 47 (1990). 18. Wilske, K. R. Inverting the therapeutic pyramid: observations and recommendations on new directions in rheumatoid arthritis therapy based on the authors experience. Semin. Arthritis Rheum. 23 (2 suppl. 1), 1118 (1993) 19. B Combe, R Landewe, C Lukas, H D Bolosiu, F Breedveld, M Dougados, P Emery, G Ferraccioli, J M W Hazes, L Klareskog, K Machold, E Martin-Mola, H Nielsen, A Silman, J Smolen, H Yazici . EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34-45 doi:10.1136/ard.2005.044354 20. Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1985;312:81822. 21. Menninger H, Herborn G, Sander O, Blechschmidt J, Rau R. A 36 month comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:10608. 22. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices: II. Second line drugs and prednisone. J Rheumatol 1992;19:188594. 23. Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, Block S, Solomon SD, Merriman RC, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum 1994;37:14928. 24. RCP Arava http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Arava/169499ro 1.pdf 25. Frank C. Arnett, MD, Steven M. Edworthy, MD, Daniel A. Bloch, PhD, Dennis J. Mcshane, MD, James F. Fries, MD, Norman S. Cooper, MD, Louis A. Healey, MD, Stephen R. Kaplan, MD, 46

Matthew H. Liang, MD MPH, Harvinder S. Luthra, MD, Thomas A. Medsger Jr, MD, Donald M. Mitchell, MD, David H. Neustadt, MD, Robert S. Pinals, MD, Jane G. Schaller, MD, John T. Sharp, MD , Ronald L. Wilder, MD PhD , Gene G. Hunder, MD. The american rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism Volume 31 Issue 3, Pages 315 324. 26. RCP Remicade http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Remicade/1901 99ro1.pdf 27. RCP Enbrel http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Enbrel/H-262ro1.pdf 28. RCP Humira http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/humira/400803r o1.pdf 29. RCP RoActemra http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H955-ro1.pdf 30. J. Fransen, P.L.C.M. van Riel. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (suppl. 39): S93-S99. 31. RCP Mabthera http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Mabthera/0259 98ro1.pdf 32. RCP Orencia http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/orencia/H-701ro1.pdf 33. Catalin Codreau, Lia Georgescu, Dan Ivan, Eugenia Mogiran, Stefan Suteanu, Maria Vlase. Poliartrita reumatoida. Ghid de diagnostis i tratament. Comisia de reumatologie, Bucureti, 2002. 34. Jack Vaxman, MD, New Orleans, LA. Joint Surgery for Rheumatoid arthritis. 35. RCP Golomumab http://www.ema.europa.eu

47