> Immunologie :

Sida et processus immunitaires mis en jeu

Squence 9-SN02 squence

291

Introduction

............................................................................................................................................................................

295

Chapitre 1

> Le SIDA : une maladie du systme immunitaire

A
B C

..........................

299

Le VIH et la primo-infection La raction de lorganisme suite la pntration du VIH Lvolution de la maladie vers le SIDA

Chapitre 2

> Les processus immunitaires mis en jeu

lors dune infection Gnralisation
A
B C
......................................

309

Les anticorps : agents du maintien de lintgrit du milieu extracellulaire Les cellules immunitaires lorigine des anticorps Les lymphocytes T cytotoxiques : agents du maintien de lintgrit des populations cellulaires Les lymphocytes T4 : pivots des ractions immunitaires acquises Conclusion

Corrigs des activits autocorrectives

.....................................................................................................

329

Sommaire Squence 9-SN02 squence

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ntroduction
Les acquis
Au cours de sa vie, tout tre humain est susceptible de rencontrer des agents microbiens, dits pathognes, capable daltrer sa sant. Ces agents microbiens sont trs diversifis (voir document I) ; les deux groupes principaux sont les bactries et les virus : Les bactries sont des cellules procaryotes : leur ADN est inclus dans le cytoplasme (pas de noyau), lui-mme limit par une membrane double dune paroi de nature chimique complexe. Les virus sont des assemblages molculaires beaucoup plus simples : le matriel gntique (ADN ou ARN selon le virus considr) est associ quelques enzymes et quelques protines denveloppe. Document 1

La diversit des micro-organismes pathognes (voir encart couleur E41)

1 - Les toxines libres par certaines bactries sont responsables de graves toxmies (MET x 20 000)

2 - Virus de la grippe (MET x 200 000)

3 - Les streptocoques responsables dinfections divers (angine, otite) sont des bactries pathognes (MEB x 16 200)

4 - Hmaties infectes par le plasmodium, protozoaire responsable du paludisme

5 - Candida albicans est un champignon microscospique responsable dune mycose gnitale (MEB x 1000)

Lorganisme peut se dfendre contre une contamination bactrienne ou virale : on parle de ractions immunitaires. Cela signifie avant tout sa capacit reconnatre ces micro-organismes comme des corps trangers potentiellement dangereux. Tout organisme peut donc faire la diffrence entre ce qui lui appartient en propre, le soi et ce qui est tranger le non soi. La squence 2 vous a montr lunicit gntique de chaque individu. Partant de cette ide forte, nous nommerons soi, le support de lidentit biologique de chaque tre vivant, cest--dire lensemble des molcules (protines) rsultant de lexpression de son gnome. Dans la squence 3, nous avons tudi plusieurs exemples de marqueurs membranaires, caractristiques du soi, savoir le systme ABO, marqueurs des groupes sanguins et les protines HLA (Human Leucocytes Antigens), principaux marqueurs de lidentit de chaque individu. Ils sont prsents la surface de toutes les cellules nucles ( lexception des hmaties), en particulier sur les leucocytes (ou globules blancs) o lon a pu en dnombrer jusqu 300 000 par cellule. La partie du gnome qui code pour ces molcules est appele complexe majeur dhistocompatibilit (CMH) (voir squence 3, activit auto-corrective n 3). Ces gnes se trouvent, chez lHomme, sur le chromosome 6. Le CMH comprend 4 segments dADN A, B, C et D. Chaque locus A, B, C et D du CMH
Squence 9-SN02
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est une srie polyalllique. On connat actuellement environ 25 allles A, 50 allles B, 10 allles C et 45 allles D (voir squence 3, activit auto-corrective n 3). Compte tenu des protines diffrentes (appeles HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D) issues de lexpression des allles des quatre gnes du CMH, on peut estimer une chance sur un milliard la probabilit de trouver deux individus identiques. La singularit du soi est le rsultat de cette mosaque de petites diffrences molculaires, rsultat de lexpression du gnome. Cest une constante laquelle se rfre lorganisme. Quant au non soi, on peut le dfinir comme lensemble des molcules diffrentes du soi, qui, prsentes dans lorganisme, vont dclencher des ractions immunitaires. Ces molcules trangres au soi sont qualifies dantignes. NB : Bactries et virus seront souvent qualifis dantignes dans les chapitres qui vont suivre. Cest un raccourci de langage, en fait ce sont des mosaques dantignes. Lobjectif de cette squence est dtudier finement ce quest une rponse immunitaire partir dun exemple : le SIDA.

Le SIDA
En juin 1981, des scientifiques des tats-Unis faisaient tat des premiers cas cliniques dune maladie qui allait devenir le syndrome de limmunodficience acquise, ou S.I.D.A. Vingt ans plus tard, lpidmie sest propage jusquaux derniers recoins du monde. Prs de 22 millions de personnes ont perdu la vie et plus de 36 millions vivent aujourdhui avec le VIH, le virus qui cause le SIDA.
(Source : ONUSIDA)

Le SIDA, dcrit pour la premire fois en 1981, est-il une nouvelle maladie ? On sait aujourdhui, grce des tudes rtrospectives sur du sang prlev et conserv daccouches zaroises, que le virus tait prsent ds 1970 et stait dj rpandu en Afrique entre 1970 et 1980. Les premiers cas ne remontent vraisemblablement pas plus de quarante ans. Le virus aurait pu exister dans une population isole et se dissminer suite lurbanisation et lextension des voyages. Divers singes africains (chimpanzs, singes verts, mangabeys, mandrills, cercopithques diadme ou singes syke ) sont naturellement infects par des rtrovirus proches du VIH : ce sont les virus de limmunodficience simienne (SIV), mais qui ne provoquent pas de sida chez ces animaux. Un des deux virus humains, le VIH2, est dailleurs trs proche du SIV du Mangabey qui vit en Afrique de lOuest. Des contaminations de lhomme partir de morsures de ces singes auraient donc pu se produire. Quand au VIH1, il aurait pu tre transmis par des chimpanzs, dont certains au Zare ou au Gabon sont porteurs dun SIV trs proche du VIH1. On ne sait pas estimer avec prcision quel moment ces virus ont pu franchir la barrire despces. Le VIH a diffus depuis 1981, anne de la dcouverte de lpidmie, de lAfrique au continent nordamricain puis lEurope. Les homosexuels partenaires multiples ont t les premiers touchs aux tats-Unis. Puis lpidmie a t rvle chez les transfuss, les hmophiles et les toxicomanes, dmontrant que la voie sanguine tait un important facteur de transmission du virus. En Asie, la maladie nest apparue que vers 1986-87, dabord en Thalande, puis dans les autres pays du Sud-Est Asiatique. La prostitution ainsi que la toxicomanie par voie intraveineuse ont jou un rle important dans la diffusion de linfection dans ces pays. Selon les estimations prs de 50 millions de personnes ont t infectes depuis le dbut de lpidmie (voir document 2). Il faut souligner quil existe des personnes asymptomatiques long terme : aprs plus de dix ans dinfection, ceux-ci, qui reprsentent probablement 2 5% de la population, nont toujours pas dvelopp un SIDA.

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Document 2

Quelques donnes pidmiologiques

Nombre de personnes infectes par le VIH fin 2000 : 36,1 millions (dont 16,4 millions de femmes - 1,4 million denfants <15 ans) dont : - 25,3 millions en Afrique subsaharienne - 5,8 millions en Asie du Sud et du Sud-Est - 1,4 million en Amrique latine - 920 000 en Amrique du Nord - 700 000 en Europe orientale et en Asie centrale - 640 000 en Asie de lEst et Pacifique - 540 000 en Europe occidentale - 400 000 en Afrique du Nord et au Moyen-Orient - 390 000 dans les Carabes - 15 000 en Australie et en Nouvelle-Zlande Nouveaux cas dinfection par le VIH en 2000 : 5,3 millions (dont 2,2 millions de femmes - 600 000 enfants <15 ans) Total des dcs dus au SIDA depuis le dbut de lpidmie : 21,8 millions (dont 9 millions de femmes - 4,3 millions denfants < 15 ans) Nombre dorphelins du SIDA depuis le dbut de lpidmie (estimations juin 2000) : 13,2 millions (ont perdu leur mre ou leurs deux parents cause du SIDA avant lge de 15 ans)

Problmes scientifiques
Les quelques lignes qui prcdent montrent lampleur de lpidmie due au virus du SIDA. Si ce virus est particulirement meurtrier, cest parce quil sattaque au systme immunitaire et le rend progressivement inoprant. Nous dcrirons plus en dtail cette maladie dans le chapitre 1. Cette prsentation nous permettra de mettre en vidence les principaux acteurs de la rponse immunitaire chez ltre humain. Dans le chapitre 2, nous aborderons les aspects fondamentaux du fonctionnement du systme immunitaire. Cela nous permettra de comprendre les raisons de la dficience du systme immunitaire suite la contamination par le virus du SIDA.

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Le SIDA : une maladie du systme immunitaire

A Le V.I.H. et la primo-infection
Les voies dentres du VIH dans lorganisme
Les trois seuls modes possibles de contamination sont la transmission du VIH par le sang, la voie sexuelle et la transmission de la mre lenfant. La transmission par le sang peut se faire partir de transfusion de sang, dinjection de produits sanguins ou de partage de matriel dinjection utilis par les toxicomanes. Dans les pays industrialiss, le risque de contamination par le sang ou les produits drivs est pratiquement nul, un dpistage systmatique ayant t mis en place au niveau des dons. Depuis 1997, les rapports htrosexuels reprsentent le mode de contamination le plus frquent. Pour les cas de SIDA diagnostiqus au deuxime semestre 2000, les trois principaux modes de contamination se rpartissent comme suit : Htrosexuel : 47 Homosexuel : 26 Li lusage de drogues injectables : 14 On constate galement une augmentation des cas de sida chez les femmes adultes. Cette proportion est passe de 20 % en 1993 25 % en 1999 pour atteindre 31 % au second semestre 2000. (Sources : Institut de veille sanitaire, BEH 2000 n52.) Bien que le virus se retrouve aussi dans la plupart des liquides biologiques comme la salive, les larmes, lurine..., il est impossible de se contaminer lors dactes simples de la vie sociale quotidienne comme manger au restaurant, boire dans le mme verre, aller aux toilettes publiques ou embrasser quelquun... Lorsquune personne est contamine par le VIH, il arrive trs frquemment que des symptmes apparaissent entre 8 jours et 3 4 semaines aprs la contamination : cest la primo-infection. Dans la trs grande majorit des cas, il sagit dune fivre suprieure 38 C souvent accompagne dune grosse angine et de ganglions. Parfois il peut y avoir des symptmes cutans (des plaques rouges sur le corps, comme une allergie), des maux de tte, maux de ventre, des diarrhes et beaucoup plus rarement des problmes neurologiques telle quune paralysie faciale. Plus il y a de signes et plus ceux-ci sont svres dans leur expression, plus on pense quils traduisent une infection forte. Tous ces signes ne sont cependant pas spcifiques une contamination par le VIH et peuvent tre dus dautres infections virales ou autres. Il est nanmoins important daller consulter rapidement un mdecin afin de sassurer que ces signes cliniques ne sont pas dus une primo infection au VIH. Seul un test de dpistage pourra dire si cest le cas ou non.

Le VIH : un virus ARN

Le virus du SIDA ou V.I.H (Virus de lImmunodficience Humaine) est un rtrovirus (virus ARN) (document 2). Il sagit dune trs petite particule de 10-4 mm, limite par une enveloppe de protines et de lipides. Il prsente lintrieur une sphre creuse forme de protines dont la cavit contient la molcule porteuse de linformation gntique, ici lARN, ainsi quune enzyme : la transcriptase inverse. Les protines de lenveloppe sont partiellement incluses dans la membrane lipidique. Ce sont les premiers lments du virus que lorganisme va dtecter.

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Document 3

Lorganisation du VIH (voir encart couleur E42)

Comme tous les virus, le VIH ne peut vivre isolment. Il doit pntrer dans une cellule hte pour ensuite intgrer son patrimoine gntique dans lADN de celle-ci.

La pntration du VIH dans les cellules htes

Le virus du sida affectionne particulirement une des cellules du systme immunitaire : le lymphocyte T4 quil va pntrer (document 4). Les lymphocytes apparaissent dans la moelle rouge des os, partir de cellules souches. Ladulte en forme 109 par jour. Ces cellules reprsentent 20 30% des globules blancs circulants dans le sang. Dans un frottis sanguin, on peut observer de petits lymphocytes (6 7 m) ayant un gros noyau et peu de cytoplasme et des lymphocytes plus grands (9 10 m) qui possdent davantage de cytoplasme. Un frottis ne permet pas de distinguer, parmi les petits lymphocytes, qui ont tous un noyau circulaire, les lymphocytes B qui naissent et subissent leur maturation dans la moelle osseuse et les lymphocytes T qui naissent dans la moelle osseuse mais deviennent des cellules matures dans le thymus (T pour thymus).

N.B.

Moelle osseuse et Thymus sont qualifis dorganes lymphodes primaires (document 5).
Parmi les lymphocytes T, on distingue plusieurs populations de cellules dont les lymphocytes T4 qui sont reprs grce lexistence dune protine membranaire spcifique nomme protine CD4.

Document 4

Les lymphocytes, cellules du systme immunitaire (voir encart couleur E43)

Un petit lymphocyte (MO, x 2000)

Un grand lymphocyte (MO, x 2000) Un lymphocyte B (MET, x 8 800)

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Document 5

La localisation des principaux organes lymphodes

La pntration du virus dans les lymphocytes seffectue aprs la reconnaissance dun rcepteur sur la cellule hte. Le VIH dispose dune protine de surface appele gp120 (document 3) par laquelle il reconnat le rcepteur CD4 port par les lymphocytes T4. Cette fixation saccompagne de la fusion des membranes virale et cellulaire (document 6). Document 6

La pntration du VIH dans un lymphocyte T4

Approche

Invagination

Fusion et pntration
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La multiplication et la dissmination du VIH dans lorganisme

Ds la fusion des membranes acheve, le virus injecte son contenu dans le cytoplasme de la cellule hte, en particulier, son matriel gntique constitu dARN et une enzyme : la transcriptase inverse. Cette enzyme transcrit lARN viral en ADN simple brin (ADNc), qui se duplique et va sintgrer dans le gnome du lymphocyte

N.B.

Sans cette enzyme, impossible de dupliquer le virus. Des mdicaments comme lAZT et le 3TC ont justement la fonction de bloquer cette transcription de lARN en ADN. Mais puisque le VIH mute rapidement et devient rsistant aux mdicaments, cette arme ne dure quun temps.
Le virus peut rester ainsi, plus ou moins longtemps, ltat latent : il est alors appel provirus. Il peut aussi se mettre utiliser la machinerie cellulaire de son hte pour reproduire son ARN et transcrire ses gnes, puis les traduire en protines. Aprs cette tape, lARN du virus et ses protines se recombinent. Cest ainsi que le virus se multiplie (document 7).

Les nouveaux virus bourgeonnent la surface de la cellule hte (document 8) qui peut clater si la prolifration virale est trs importante. Les nouveaux virus, librs dans le sang, vont alors se dissminer dans tout lorganisme, infectant de nouveaux lymphocytes T4.

Document 7

La multiplication des virus dans un lymphocyte T4

Document 8

Bourgeonnement de VIH la surface dun lymphocyte T4 (voir encart couleur E44)

Activit autocorrective n 1

Ralisez un schma rsumant le mcanisme de linfection virale (pntration dans la cellule hte, multiplication et dissmination des virus).

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La raction de lorganisme suite la pntration du VIH

La sropositivit dun sujet contamin par le VIH
Pendant les deux quatre semaines qui suivent la contamination, le virus VIH infecte les cellules du systme immunitaire. Il se multiplie rapidement, en particulier dans les lymphocytes T4 (rcepteur CD4) situs dans les ganglions lymphatiques (document 5).

Document 9

volution de la quantit de virus et du taux danticorps anti-VIH dans les premiers mois suivant la contamination

Le document 9 montre la raction de lorganisme cette contamination : lorganisme scrte dans le sang des anticorps anti-VIH. Ces molcules prsentes dans le sang, reprsentent la premire raction de dfense de lorganisme la pntration du VIH. On appelle sroconversion le moment o les anticorps anti-VIH apparaissent chez une personne contamine. La prsence danticorps dans le sang peut tre dcele ds la quatrime ou cinquime semaine aprs la contamination avec, dans la trs grande majorit des cas, un dlai maximum de huit semaines. La priode entre la contamination et la sroconversion sappelle le dlai de sroconversion (passage dune ngativit des tests une positivit des tests). Pendant cette priode (appele aussi fentre srologique), linfection ne peut pas tre reconnue par les tests de dpistage habituels mais lorganisme est nanmoins infect, le sujet est contagieux (document 10).

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Document 10

Le problme de la fentre srologique

Le test de dpistage des anticorps anti-VIH pratiqu en France sappelle le test ELISA. Cette mthode, extrmement fiable, dpiste efficacement toutes les personnes sropositives. (Document 11)

Document 11

Test Elisa (voir Encart couleur E45)

a. Prlvement de srum b. Recherche des anticorps anti-VIH par le test ELISA.

La recherche des anticorps circulants se fait dans le srum sanguin. Le srum est un liquide form partir du plasma lors de la coagulation du sang. Cest une solution totalement dpourvue de cellules. La prsence danticorps anti-VIH dans le srum dune personne peut tre rvle par le test ELISA. On utilise une microplaque perce de puits au fond desquels sont fixes diffrentes protines du VIH. Les six premiers puits de la premire colonne (1) sont les tmoins :

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- Au puits A, on najoute pas de srum mais de leau distille. - Au puits B, C, on ajoute du srum qui ne contient pas danticorps anti-VIH (tmoins ngatifs). - Aux puits D, E, F, on ajoute du srum qui contient une grande quantit danticorps anti-VIH (tmoins positifs, rvlation par une substance colore). - Dans les autres puits, on ajoute le srum de diffrents patients (un puits par patient). La sropositivit de certains patients est rvle par comparaison avec les tmoins.

N.B.

Pour plus de dtail concernant ce test, voir chapitre 2, document 25.

La trs grande sensibilit de ce test slectionne parfois de fausses positivits (le test signale des personnes comme sropositives pour le VIH alors quelles ne le sont pas en ralit). De ce fait, il est important de confirmer le rsultat de ce test par un test plus spcifique. Le test par la mthode du Western Blot (document 12) doit tre pratiqu lorsque la mthode ELISA a donn un rsultat positif, afin de confirmer la contamination par le virus. Il permet dliminer les fausses positivits. Les rsultats des deux mthodes sont obtenus en moyenne en dix jours. En cas de rsultat douteux du Western Blot, un autre test est pratiqu un mois plus tard.

Document 12

La technique du Western Blot

Pour le test du Western Blot, les protines sont spares sur un gel par lectrophorse et transfres, par migration sur un support solide telle une membrane de nitrocellulose.

Le srum tester est dpos sur cette membrane. Sil existe des anticorps anti-protines virales, ceux-ci se fixent sur leurs protines spcifiques (voir chapitre 2). Les anticorps sont ensuite rvls par une raction colore. Ce test est considr comme positif sil y a prsence danticorps dirigs contre les protines de lenveloppe du virus VIH (protine gp120 et protine gp41) associs au moins un anticorps dirig contre une protine interne du virus (protines p24, p55, p18).

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Apparition de lymphocytes T spcifiques

Paralllement lapparition danticorps anti-VIH, lorganisme va produire en masse des lymphocytes T8. Quant aux lymphocytesT4, aprs une chute significative les premires semaines suivant linfection, chute lie prolifration du virus (cf A), un quilibre se rtablit entre destruction et renouvellement de ces lymphocytes. Cet quilibre est prcaire et on constate une lente et irrmdiable diminution des lymphocytes T4 sur plusieurs annes (document 13). Document 13

volution de la concentration sanguine des lymphocytes T durant les premires semaines et annes suivant la contamination
volution du taux de lymphocytes (units arbitraires)

Lymphocytes T8

Lymphocytes T4

semaines 1 > 12 ans

annes Temps

Ces cellules comme les anticorps scrts sont des acteurs du systme immunitaire engags dans une lutte spcifique contre le virus VIH. Pendant plusieurs mois plusieurs annes, leur action va tre efficace et va permettre un recul de la quantit de virus prsent (voir document 9). Cette priode est appele la phase asymptomatique de la maladie.

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volution de la maladie vers le SIDA

Les diffrents stades de la maladie

Lvolution de la maladie se fait de faon diffrente selon les sujets. A partir de donnes statistiques, on dfinit trois stades dvolution de la maladie : Stade 1 Primo infection ou infection aigu : fatigue, fivre, cphales et parfois ruptions cutanes. Prolifration du virus et abaissement significatif du nombre de lymphocytes T4. Phase asymptomatique ou phase chronique : gonflement des ganglions, situation stabilise : un quilibre stablit entre les mcanismes de production et dlimination du virus. Lente diminution du taux des lymphocytes T4. Phase symptomatique ou SIDA : la population des lymphocytes T4 descend en dessous dun seuil denviron 200 cellules par millimtre cube de sang. Signes cliniques de dysfonctionnement du systme immunitaire au niveau de la peau et des muqueuses (muguet, herps...) puis dficience totale avec maladies opportunistes trs graves.

Stade 2

Stade 3

La baisse des dfenses immunitaires

Les donnes du document 14 permettent de suivre le combat du systme immunitaire face au virus du SIDA. Les variations de la teneur en lymphocytes T4 ont t suivies dans le sang dun jeune homme dont la mort est survenue 11 ans aprs la contamination. Document 14

Le SIDA, maladie du systme immunitaire, volue en plusieurs phases

Nombre de lymphocytes T4 (cellule.L-1) Sroconversion Anticorps 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 0
Infection initiale Maladies opportunistes

Charge virale (copie d'ARN 103.mL -1)

+++++++++++++++++++++++++++
Dcs

100

75

Premiers symptmes

50

Primo-infection : infection aigu

Phase asymptomatique

Phase symptomatique : SIDA

25

0 3 6 9 12 semaines 1 2 3 4 5 6 7 annes 8 9 10 11 Temps

Activit autocorrective n 2

tablissez un paralllisme entre le dveloppement de la maladie et lvolution des moyens de dfense durant les onze annes qui ont suivi la contamination. Faites le lien avec le cycle de vie du V.I.H. Aidezvous des documents 9 et 14.
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Apparition de maladies opportunistes

Le SIDA proprement dit correspond la phase avance de linfection par le VIH, lorsque le systme immunitaire ne peut plus lutter efficacement contre les infections et certaines formes de cancers. Le virus peut aussi sattaquer directement des cellules du systme nerveux. Les principales pathologies rencontres sont par ordre de prvalence : La pneumocystose Le sarcome de Kaposi La candidose sophagienne La toxoplasmose crbrale Les infections cytomgalovirus Les lymphomes La pneumocystose se manifeste le plus souvent par une infection pulmonaire. Elle peut survenir chez un patient prsentant un dficit immunitaire modr. Les signes cliniques les plus souvent observs sont une fivre suprieure 38 C, une toux sche et persistante, un essoufflement. Le sarcome de Kaposi est provoqu par une prolifration de cellules cancreuses. Cette tumeur peut se limiter la peau, faisant apparatre des tches violettes indolores, ou toucher galement les muqueuses et diffrents organes internes, notamment le tube digestif. La candidose sophagienne se traduit par une gne dglutir. Elle est souvent accompagne par une candidose buccale. Elle entrane dans la majeure partie des cas un fort amaigrissement conscutif la diminution de lapport alimentaire. La toxoplasmose crbrale est due la prsence dun parasite (Toxoplasma gondii), qui provoque des abcs au niveau du cerveau. La toxoplasmose atteint 80 % de la population gnrale dans la plupart des cas sans manifestation clinique. La contamination se fait par la consommation de viandes insuffisamment ou mal cuites, de fruits et de lgumes souills par la terre ou par les contacts avec les chats. Aprs une primo-infection, des kystes restent prsents dans lorganisme. Chez une personne immunodficiente, une ractivation de linfection peut se produire. La forme crbrale de la toxoplasmose se manifeste par de la fivre et des maux de tte. Les infections cytomgalovirus (CMV). La rtinite est sans doute la manifestation la plus frquente de linfection CMV. Les signes cliniques se traduisent par des troubles de la vue pouvant aller dune simple gne une ccit totale. Le diagnostic est fait par lexamen du fond dil qui retrouve des hmorragies rtiniennes. Le CMV peut galement avoir des localisations sur le colon, le pancras, la moelle osseuse et le cerveau. Les lymphomes, aussi appels les cancers des cellules immunitaires, peuvent tre diagnostiqus sur diffrents organes : les ganglions, le systme nerveux central, la moelle osseuse et le tube digestif. Une augmentation anormale des ganglions, des troubles digestifs ou des manifestations neurologiques sont les symptmes les plus frquents. On assiste galement une recrudescence de la tuberculose dans les pays industrialiss depuis lapparition du SIDA. La vulnrabilit des malades immuno-dficients favorise le dveloppement de cette infection trs contagieuse. Les signes cliniques sont les mmes que ceux de la maladie classique. Le plus souvent, on note un simple amaigrissement et une temprature 38C. Ensuite, selon la localisation de la maladie, on peut avoir ou pas d'autres signes, exemple : toux, atteinte neurologique, atteinte de la moelle osseuse, douleurs osseuses, insuffisance rnale.

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Squence 9-SN02

Les processus immunitaires mis en jeu lors dune infection - Gnralisation

Ltude du SIDA nous a permis de mettre en vidence deux des principaux acteurs de la rponse immunitaire savoir, les anticorps, molcules circulant dans le sang et les lymphocytes T. Nous chercherons comprendre dans ce chapitre ce quon appelle une rponse immunitaire, en identifier les principales tapes et expliquer les rles respectifs des diffrentes cellules immunocomptentes. Aprs contamination par le virus VIH, lindividu devient sropositif. Etudions de plus prs ces substances que lon appelle anticorps, tmoins dune raction de lorganisme la prsence dun antigne, lment du non soi.

Les anticorps agents du maintien de lintgrit du milieu extracellulaire

La synthse danticorps : une raction de lorganisme la prsence dlments trangers
a) Un exemple de rponse immunitaire : cas de la toxine ttanique
Le ttanos est une maladie due lintroduction dans lorganisme dune bactrie qui libre une toxine, la toxine ttanique, dans le milieu intrieur. Les expriences suivantes sont destines mieux cerner les consquences dune injection danatoxine (toxine attnue non virulente) et de lutilisation dun srum sanguin extrait des animaux traits.
Remarque

1) La diphtrie dont il est galement question dans les expriences suivantes est aussi une maladie bactrienne due laction dune toxine. 2) On appelle srum, du plasma sanguin dbarrass des protines de la coagulation. Il sagit donc dun driv sanguin rendu incoagulable.

Activit autocorrective n 3

Quelles informations peut-on tirer de chacune des expriences prsentes dans les documents 15, 16 et 17 ? Consquences dune injection danatoxine ttanique

Document 15

Squence 9-SN02

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Document 16

Transmission de la protection contre la toxine ttanique

Document 17

Les rapports entre anatoxine ttanique et la substance protectrice

Les expriences prcdentes nous permettent de dfinir les anticorps comme des substances spcifiques, circulants dans le plasma sanguin en raction la pntration dun antigne dans lorganisme, et capables de se fixer celui-ci. Linjection danatoxine ttanique permet lorganisme dacqurir une immunit spcifiquement dirig contre cet antigne. Les anticorps sont qualifis deffecteurs de limmunit acquise (on parle encore dimmunit adaptative).

Les anticorps : effecteurs de limmunit acquise

Le document 18 prsente les modifications de la composition chimique du plasma dun individu sain et dun individu malade (lectrophorse de protines prsentes dans le plasma sanguin).

Document 18

lectrophorse des protines du plasma sanguin (voir encart couleur E46)

310

Squence 9-SN02

Question

partir de ltude du document 18, prcisez les particularits du plasma de lindividu malade.

Rponse On remarque dans le srum du malade un pic de -globulines : ce sont les anticorps ou immunoglobulines. Les anticorps sont des protines capables de se combiner un antigne grce un site spcifique de reconnaissance (document 19). Les anticorps les plus frquents, les immunoglobulines de type G (IgG), sont constitus de quatre chanes polypeptidiques relies entre elles, chaque chane possdant une partie constante et une partie variable. Il existe deux sites de fixation de lantigne situs au niveau des parties variables de la molcule. Les IgG reprsentent 80% des anticorps circulants. Il en existe dautres types tels que les IgM (association de 5 IgG), les IgA (fabriqus au niveau des muqueuses, on en trouve aussi dans les larmes, le lait maternel...) et les IgE (impliqus dans les manifestations allergiques). Document 19

Structure dun anticorps

Les complexes immuns ou complexes Ag Ac

a) Les complexes immuns ou complexes antignes - anticorps
Les anticorps se combinent avec les antignes qui ont stimul leur production. ce nest pas une raction chimique, mais une simple union. Elle est le rsultat de forces dattraction qui se produisent entre le dterminant antignique et les sites de fixation des anticorps. Il sagit dune complmentarit structurale souvent compare ladaptation dune cl une serrure. Il se forme un complexe immun ou complexe antigne - anticorps. Document 20

Modlisation dun complexe antigne anticorps (voir encart couleur E47)

Squence 9-SN02

311

 partir dun antigne soluble, on obtient un prcipit qui prsente une structure en rseau, les deux sites anticorps runissant les antignes (document 18). Cette structure peut rendre le complexe visible par prcipitation. La rapidit dapparition du prcipit dpend de la richesse du srum en anticorps spcifiques. Dans le cas des antignes particulaires (cellules par exemple), ltablissement de liaisons entre les dterminants antigniques de surface, par les anticorps, entrane une agglutination.

Document 21

Molcules danticorps relies par des antignes

Diverses techniques prsentes dans les documents 22 25 permettent de visualiser la raction antigne - anticorps en faisant appel des ractions dagglutination et dhmolyse, des ractions de prcipitation ou des ractions colores (test Elisa)

Document 22

Visualisation de la raction antigne anticorps, in vitro, par agglutination et hmolyse (antigne cellulaire)
La taille des molcules danticorps (10 nm) les rend non observables au microscope. On peut rvler la prsence dun anticorps par ses actions, la plus reprable tant la lyse cellulaire. On peut utiliser pour cela des globules rouges ; le globule rouge est porteur de nombreux antignes de surface, en plus de ceux des groupes sanguins, ce qui lui confre des proprits immunognes satisfaisantes et sa lyse (hmolyse) est reprable. Lhmolyse signalera alors la prsence danticorps in vitro. Conditions ncessaires lhmolyse : On inocule des globules rouges de mouton (GRM) une souris. On prlve au bout de quelques jours le srum de cette souris sensibilise ; il contient des anticorps anti-GRM. On ralise les expriences suivantes 37C :
Tube 1 Tube 2 Tube 3 Tube 4 Tube 5

Suspension de globules rouges de mouton (GRM) Liquide physiologique Anticorps anti-GRM Srum de souris (sansanticorps antiGRM) frais ou chauff Rsultats 0 0 Sdimentation de GRM ; ni agglutination ni lyse 0 0 Agglutination pas dhmolyse + 0 Sdimentation des GRM ; ni agglutination ny lyse + 0 hmolyse 0 + Agglutination mais pas hmolyse + 0 + + + 0 + + + +

312

Squence 9-SN02

Document 23

Mthode dOuchterlony (antigne molculaire soluble)

Des puits sont creuss la surface dune plaque de glose, peu paisse, une distance donne dpendant de la diffusion des ractifs. Des solutions dantignes et danticorps sont disposes, lune en face de lautre, lanticorps dans le puit central, les antignes dans les puits priphriques et diffusent. Lorsquils se rencontrent, il se forme des complexes immuns qui prcipitent sous la forme dun arc que lon rvle aprs coloration. Cest une mthode qualitative qui permet par exemple de dtecter la prsence de plusieurs anticorps dans le srum ou de comparer des dterminants antigniques. Dans la figure ci-contre : cas de deux antignes identiques (mmes dterminants antigniques) : les deux arcs de prcipitation sont en continuit (puits 1 et 2, 4 et 5) ; cas de deux antignes non compltement identiques mais ayant un dterminant antignique en commun : un arc continu et un arc supplmentaire formant un peron (puits 2 et 3, 1 et 6).

Document 24

Immunolectrophorse (antigne molculaire soluble) (voir encart couleur E48)

Les antignes sont spars en appliquant un champ lectrique dans un gel dagar, le pH tant choisi de telle sorte que les protines charges ngativement migrent vers lanode et les protines charges positivement vers la cathode. Une gouttire est ensuite creuse entre les puits, remplie avec lanticorps (antisrum humain) et la diffusion commence. Les antignes et les anticorps forment des arcs de prcipitation. Cette mthode permet la comparaison de mlanges complexes dantignes.

Activit autocorrective n 4

1) Exposez les conditions ncessaires lobtention dune hmolyse (document 22). 2) Daprs le document 23 (mthode dOuchterlony), prcisez la signification dun arc de prcipitation et les informations que lon peut en tirer.

Squence 9-SN02

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Document 25

Protocole de recherche dun antigne par le test ELISA

Lantigne (exemple : une protine du virus VIH) est fix par avance au fond de chaque puits de la plaquette. 1 - Dpt dans chaque puits de deux gouttes de srum tester, de srums tmoins (colonne 1, puits B H) ou bien de leau distille (colonne 1, puits A) 2 - Incubation 10 minutes temprature ambiante. 3 - Lavage des puits avec une solution de lavage (PBS-twenn). Lopration est rpte deux fois. 4 - Dpt dans tous les puits de deux gouttes dune solution appele solution de conjugu : ce sont des anticorps anti-anticorps sur lesquels sont fixs lenzyme proxydase. 5 - Incubation 10 minutes temprature ambiante. 6 - Lavage des puits comme au 3 7 - Dpt dans tous les puits de deux gouttes de substrat de lenzyme proxydase. Attendre quelques minutes quune coloration ventuelle se dveloppe. Activit autocorrective n 5

Ralisez un schma des interactions molculaires qui se sont produites dans les puits E6 et B9, en utilisant les symboles fournis

Dans lorganisme, les anticorps, en se combinant aux antignes vont les neutraliser et permettre leur destruction. En effet, les anticorps font perdre leur virulence aux toxines et aux virus circulants dans le milieu intrieur. Par ailleurs, la prcipitation et/ou lagglutination des complexes immuns favorisent lintervention de cellules particulires appeles phagocytes.
314

Squence 9-SN02

La phagocytose des complexes immuns

a) Les phagocytes
Les phagocytes sont des cellules blanches du sang (leucocytes) seules cellules capables de dtruire les lments trangers neutraliss par les anticorps circulants dans le milieu intrieur. On distingue, au sein des phagocytes, deux catgories de cellules : Les granulocytes ou polynuclaires Les granulocytes reprsentent 70% des leucocytes circulants. Ils ont un diamtre compris entre 10 et 12 m, un noyau multilob et un cytoplasme riche en granulations. Ils proviennent de la moelle osseuse. Leur vie est courte : 2 3 jours. Document 26

Les granulocytes ou polynuclaires (voir encart couleur E49)

MO : x 1300

MET : x 8000 Les macrophages Les macrophages sont de grosses cellules (50 m de diamtre) au cytoplasme granuleux. Ces cellules, principalement situes dans le liquide interstitiel dans lequel baigne les cellules constituants les tissus de lorganisme, drivent de cellules sanguines appeles monocytes (5% des leucocytes, caractriss par un noyau arqu (forme de rein ou de fer cheval ; ces cellules proviennent galement de la moelle osseuse).

Document 27

Les monocytes et les macrophages (voir encart couleur E50)

Monocyte (MO : x 2000) Monocyte (MET : x 6000)

315

Squence 9-SN02

Macrophage (MET : x 10 000) Les phagocytes sont des agents immunitaires de premire ligne. Ils peuvent par exemple se dplacer du sang vers une zone infecte par des bactries et ont la facult de les ingrer et les digrer : ce phnomne sappelle la phagocytose.

b) Le droulement de la phagocytose
Le document 28 prsente les diffrentes tapes de la phagocytose. Le corps tranger (cellule ou particule) est progressivement envelopp par la membrane du phagocyte et, aprs fusion de ses bords, forme une vsicule qui va lentourer (vsicule de phagocytose ou dendocytose). Cette vsicule senfonce ensuite dans le cytoplasme de la cellule. Suivant leur nature, les corps trangers peuvent : tre dgrads, aprs fusion des vsicules dendocytose avec des lysosomes,autres vsicules au contenu riche en enzymes lytiques (granulations visibles dans le cytoplasme des phagocytes) ; tre simplement maintenus lcart dans les vsicules dendocytose ; se multiplier lintrieur du phagocyte.

Document 28

Le droulement de la phagocytose

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Squence 9-SN02

c) La phagocytose des complexes immuns

Un anticorps se fixe lantigne par sa partie variable. Sa partie constante peut se lier des rcepteurs membranaires ports par une cellule phagocytaire. Ladhrence entre lantigne et le phagocyte est facilite et les mcanismes de la phagocytose deviennent plus actifs. Le macrophage ou le granulocyte phagocyte alors le complexe immun.

Document 29

La phagocytose des complexes immuns

Les phagocytes ne sont pas des cellules spcialises vis--vis dun type particulier dantigne. Ils appartiennent au systme immunitaire inn, systme immunitaire capable de dtruire de nombreux agents pathognes ds quils les rencontrent. La question suivante consiste dcouvrir quelles sont les cellules de lorganisme lorigine de la scrtion des anticorps spcifiques.

Les cellules immunitaires lorigine des anticorps

Les conditions ncessaires la synthse des anticorps
Les expriences suivantes vont nous permettre de faire ressortir le rle respectif des macrophages et des lymphocytes B et T dans la rponse immunitaire et de montrer lexistence dune coopration entre ces diffrents acteurs pour la synthse des anticorps.

Document 30

Les conditions ncessaires la synthse des anticorps

Exprience 1 (daprs lexprience de Mosier)

Des pneumocoques tus (PNT) sont injects une souris D. Cinq jours aprs, on prlve ses leucocytes qui sont rpartis, comme lindique le document 13, dans trois milieux de culture. On ajoute des pneumocoques pathognes (PN) dans les trois milieux. Huit jours aprs, on prlve le surnageant (phase liquide) des trois milieux que lon place dans les rcipients 1, 2 et 3. On y ajoute des pneumocoques pathognes.

Squence 9-SN02

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Dans les rcipients 2 et 3, les pneumocoques ne sont pas agglutins et gardent donc leur pouvoir pathogne. Dans le rcipient 1, ils sont agglutins et perdent leur pouvoir pathogne.

Exprience 2 (daprs lexprience de Claman - 1966)

Trois souris H, I et J sont thymectomises (ablation du thymus) puis irradies (les rayons X dtruisent la moelle osseuse). On ralise ensuite une greffe de thymus ou de moelle osseuse ou les deux. Puis on leur injecte des pneumocoques tus (PNT). Cinq jours aprs, le srum de la souris J permet une agglutination nette de pneumocoques pathognes. Celui de la souris H permet une trs lgre agglutination. Celui de la souris I ne permet aucune agglutination. La souris G permet de raliser une exprience tmoin.

318

Squence 9-SN02

Activit autocorrective n 6

1) Etudiez les rsultats lexprience n1. Quelle explication peut-on proposer ? 2) Dgagez de lexprience n2, la notion de coopration entre les lymphocytes B et T pour la synthse des anticorps.

Document 31

Le rle des diffrents acteurs de la coopration cellulaire

On prpare cinq cultures partir de cellules appartenant une mme souris qui a subi quelques jours auparavant une injection de PNT. Les cinq milieux de culture contiennent au dpart des macrophages. Les lymphocytes B ou T sont ajouts ou non selon la culture. Toutes les cultures reoivent des pneumocoques vivants (PN). La culture 5 subit une opration particulire : aprs une heure environ, pendant laquelle macrophages et pneumocoques ont t runis, le surnageant est vid, le rcipient est lav (les macrophages restent adhrents la paroi du rcipient), un nouveau milieu nutritif est install auquel on ajoute des lymphocytes B et T.

Quelques jours aprs, on dose les immunoglobulines dans le surnageant des 5 milieux. Le diagramme suivant regroupe les rsultats de ces dosages.

Questions

1) Etudiez les rsultats de cette exprience. 2) Quel rle ces rsultats permettent-ils dassigner chacun des acteurs mis en jeu dans cette exprience ?
Squence 9-SN02
319

Rponses Une souris a t sensibilise au PNT. Les cultures cellulaires prsentes dans le document 28 montrent : En 1, o il ny a que des macrophages, un taux dimmunoglobulines nul : les macrophages seuls ne suffisent pas la synthse des immunoglobulines. En 2, o il y a des macrophages et des lymphocytes B, un peu dimmunoglobulines : les lymphocytes B permettent la scrtion des anticorps. En 3, avec des macrophages et des lymphocytes T, pas dimmunoglobulines : les lymphocytes T ne suffisent pas. En 4, avec macrophages, lymphocytes B et lymphocytes T, immunoglobulines abondantes : par comparaison avec le 2, on en dduit que les lymphocytes T amplifient la scrtion des lymphocytes B. Par comparaison avec 3, on confirme que les lymphocytes B sont lorigine de la scrtion des anticorps. Il y a donc coopration entre les lymphocytes B et T pour cette synthse. En 5, l aussi, les trois types de cellules interviennent et la scrtion a lieu mais, fait nouveau, seuls les macrophages ont t au contact des PN. Les macrophages seraient donc des cellules capables dinformer les lymphocytes B et T de la prsence dun antigne et dinduire une rponse immunitaire. Ce point particulier sera clairci plus loin. Revenons aux lymphocytes B. Comment reconnaissent-ils le non-soi ? Quelle particularit structurale les rend immunocomptent ? Comment, aprs reconnaissance dun antigne, se droulent les ractions aboutissant la scrtion danticorps spcifiques ?

De la reconnaissance des antignes par les lymphocytes B aux plasmocytes scrteurs danticorps spcifiques
a) La reconnaissance des antignes par les lymphocytes B
Les lymphocytes B expriment leur surface des anticorps ou immunoglobulines. Munis de ces rcepteurs membranaires, les lymphocytes B sont capables de reconnatre directement les antignes prsents dans le milieu intrieur, antignes libres ou inclus dans des membranes cellulaires (bactries, virus...). Document 32

Diversit des lymphocytes B

Un point essentiel quil faut retenir de lacquisition de limmunocomptence des lymphocytes B, est que chaque cellule nexprime quun seul type de rcepteur, donc une seule spcificit (voir document 32). Ds la naissance, prexistent donc, avant toute stimulation antignique, des rcepteurs membranaires spcifiques : on parle du rpertoire des rcepteurs spcifiques ou rpertoire immunologique de lindividu.

Le non soi a donc une prexistence virtuelle. Ne peut tre antigne, quune structure chimique susceptible dtre reconnue par un probable rcepteur membranaire attach quelques cellules immunocomptentes.
320

Squence 9-SN02

b) La slection et lexpansion clonale des lymphocytes B

La rponse de lorganisme la pntration dun antigne dans le milieu intrieur, se dclenche dans certains organes lymphodes, tels que les ganglions lymphatiques (voir chapitre 1, document 4), lieux de rencontre potentiel entre les cellules immunitaires matures et les antignes Certains lymphocytes B prsents dans ces organes lymphodes vont reconnatre lantigne. Il sagit de tous les lymphocytes B dont le type danticorps membranaire est spcifique des dterminants antigniques de lantigne prsent. Les lymphocytes B slectionns vont se multiplier. On parle de lexpansion clonale des lymphocytes B. Cette multiplication active des lymphocytes B est dpendante dune stimulation provenant de lymphocytes T, plus prcisment de lymphocytes T4 que lon nomme aussi lymphocytes T auxiliaires. On retrouve la notion de coopration cellulaire mise en vidence prcdemment.

c) La diffrenciation des lymphocytes B en plasmocytes

Les expriences prcdentes (documents 30 et 31) laissent entendre que ce sont les lymphocytes B qui scrtent les anticorps. En ralit les lymphocytes B sensibiliss par un antigne et activs par les lymphocytes T4 se multiplient et se transforment. Ces cellules B deviennent alors des plasmocytes (document 33), cellules au rticulum endoplasmique granuleux (REG) et au golgi abondant. Ce sont les plasmocytes qui produisent les anticorps spcifiques de lantigne inducteur (document 33), anticorps librs dans le sang. Seuls les lymphocytes B peuvent devenir des plasmocytes producteurs danticorps. Document 33

Un plasmocyte ou lymphocyte B scrteur (MET x 82 300)

Rticulum endoplasmique et golgi abondant

Squence 9-SN02

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Document 34

Plasmocyte et synthse dimmunoglobulines

Activit autocorrective n 7

Ralisez un schma qui rcapitule la succession des vnements depuis la reconnaissance dun antigne par un lymphocyte B la synthse danticorps spcifiques.

Les anticorps peuvent neutraliser les antignes circulants dans le milieu intrieur (toxines, bactries, virus). Dirigs, par exemple, contre les protines virales, ils peuvent bloquer la pntration des virus dans les cellules. Cependant ce systme immunitaire adaptatif a une faiblesse importante : il lui faut 5 jours minimum, aprs le dbut dune infection, pour que la production danticorps soit suffisante (voir document 13 et activit auto-corrective n4). Ce temps est ncessaire la prolifration des lymphocytes B et leur diffrenciation en plasmocytes. Durant cette priode, lorganisme na que le systme immunitaire inn (les phagocytes) pour endiguer linfection, systme dont lefficacit est moindre. Certains antignes vont profiter de ce dlai pour parasiter des cellules de lorganisme ; cest le cas en particulier des virus, dont le VIH. Si les anticorps sont efficaces sur les antignes circulants, ils ne peuvent pas agir sur des cellules dj infectes (par un virus par exemple). Cest alors que vont intervenir dautres effecteurs de la rponse immunitaire mis en vidence dans notre tude sur le SIDA (chapitre 1), les lymphocytes T8 appels encore lymphocytes cytotoxiques.

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Squence 9-SN02

Les lymphocytes T cytotoxiques : agents du maintien de lintgrit des populations cellulaires

Les lymphocytes T cytotoxiques : effecteurs de limmunit acquise
Dans le cas dune infection virale, llimination des cellules infectes par le virus est assure par une sous-population de lymphocytes T, les lymphocytes T cytotoxiques (Tc). Ceux-ci proviennent de lactivation des lymphocytes T8 puis de leur diffrenciation en cellules effectrices de la rponse immunitaire. Le document 35 prcise les conditions de llimination de cellules infectes par un virus.

Document 35

La destruction de cellules infectes : donnes exprimentales

Pour prciser les conditions de llimination des cellules infectes par un virus, on ralise, in vitro, trois cultures de cellules de derme de souris dont lune est infecte par le virus A, lautre par le virus B et la dernire non infecte. Lors de linfection, le matriel gntique du virus sintgre lADN de la cellule du derme (cellule hte) et commande la synthse des molcules spcifiques du virus. Certaines de ces molcules apparaissent sur la membrane de la cellule hte o elles constituent des antignes. Ces cellules du derme sont alors mises en prsence de lymphocytes T prlevs chez des souris de mme souche (compatibilit tissulaire) qui ont reu une injection pralable de virus A ou B. Les expriences et leurs rsultats sont regroups dans le tableau cidessus. Si on renouvelle ces expriences en utilisant du derme provenant de souris dune souche diffrente de celles chez qui on prlve des lymphocytes T, les cellules infectes ne sont jamais dtruites.
Squence 9-SN02
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Activit autocorrective n 8

Dgagez, partir des expriences prsentes dans le document 35, les conditions de la destruction des cellules infectes, par les lymphocytes T cytotoxiques. Les documents 36 et 37 prsentent les modalits de la cytotoxicit des lymphocytes T8.
Question En vous aidant des documents 36 et 37, prcisez les tapes qui conduisent llimination par les lymphocytes T cytotoxiques, des cellules infectes.

Document 36

La cytotoxicit de certains lymphocytes est un phnomne qui sexprime au contact de la cellule infecte par un virus ou tout autre antigne.

Document 37

Laction cytolitique est la consquence de la libration, par le lymphocyte Tc fix la cellule infecte, de protines : les perforines.

Les perforines, polymrises par une enzyme, forment des canaux dans la membrane des cellules infectes, provoquant ainsi leur lyse.
324

Squence 9-SN02

Rponse Ces lymphocytes sont capables de lyser les cellules quils reconnaissent (document 36). Ces tueurs entrent en contact avec la cellule cible et scrtent des protines enzymatiques, les perforines, qui crent des pores dans la membrane de la cellule (document 37) ce qui engendre sa destruction. Interrogeons nous maintenant sur lactivation et la diffrenciation des lymphocytes T8 en cellules T cytotoxiques.omment les lymphocytes T8 reconnaissent-ils le non-soi ? Quelle particularit structurale les rend immunocomptent ? Comment, aprs reconnaissance dun antigne, se droulent les ractions aboutissant la production de lymphocytes T cytotoxiques ?

La production des lymphocytes T cytotoxiques

a) La reconnaissance du non soi par les lymphocytes T
Ns dans la moelle osseuse, les lymphocytes pr-T gagnent le thymus o ils vont acqurir leur immunocomptence, c'est--dire la proprit de reconnatre des antignes et ceci de manire spcifique. Cette reconnaissance du non soi est li, comme pour les lymphocytes B, lexistence de rcepteurs membranaires appels rcepteur T. On note une certaine similitude de structure entre les rcepteurs T et les anticorps mais, loppos, il y a une trs grande diffrence fonctionnelle : lanticorps peut reconnatre directement lantigne circulant alors que le rcepteur T ne reconnat le non soi que si celui-ci est associ des cellules du soi. Trois types de cellules du soi peuvent tre modifis par la prsence dun antigne et exprimer leur surface des fragments antigniques (fragments peptidiques) : les granulocytes et les macrophages, aprs phagocytose dun antigne ; les lymphocytes B aprs fixation dun antigne grce leurs anticorps membranaires ; toute cellule infecte (par une bactrie, un virus, un protozoaire) (voir document 35) Par ailleurs, comme pour les lymphocytes B, chaque lymphocyte T ne reconnat quune seule spcificit antignique associe au soi. Document 38

La reconnaissance du soi modifi par les lymphocytes T

b) Lexpansion clonale et la diffrenciation des lymphocytes T8

Aprs reconnaissance dun antigne exprim la surface dune cellule infecte, les lymphocytes T8 slectionns vont se multiplier activement. Cette expansion clonale des lymphocytes T8 est facilite par laction des lymphocytes T4. Lexpansion clonale des lymphocytes T8 saccompagne dune diffrenciation en lymphocytes T8 effecteurs ou lymphocytes T cytotoxiques.
Squence 9-SN02
325

Nous avons l un mcanisme de production de cellules effectrices trs semblable celui de lactivation et de la diffrenciation des lymphocytes B en plasmocytes scrteurs danticorps spcifiques. La slection et lexpansion clonale des lymphocytes B et T suivie de leur diffrenciation en cellules effectrices reprsentent les fondements de limmunit acquise. Activit autocorrective n 9

Ralisez un schma rsumant les diverses tapes de la rponse immunitaire mettant en jeu des lymphocytes T cytotoxiques.

Les lymphocytes T4 : pivots des ractions immunitaires acquises

Stimulation et diffrenciation des lymphocytes T4
Suite la reconnaissance dun antigne particulier, lexpansion clonale des lymphocytes B et/ou des lymphocytes T8 dpend de la prsence des lymphocytes T4. Ces lymphocytes T4 sont galement spcifiques du mme antigne. Ils ont reconnus lantigne grce des cellules du soi modifies. Cela peut tre des cellules infectes ou bien des macrophages. Les macrophages pigent les antignes, en particulier dans les ganglions lymphatiques, les phagocytent puis prsentent sur leur membrane des dterminants antigniques que reconnaissent certains lymphocytes T4. Nous pouvons ainsi comprendre le rle des macrophages dans la coopration cellulaire mise en vidence par les expriences de Mosier et Claman (voir document 30). Les lymphocytes T4 slectionns sont alors activs et produisent des messagers chimiques, les interleukines. Certains de ses messagers ont pour consquence la prolifration des lymphocytes T4 spcifiques de lantigne. On parle de lexpansion clonale des lymphocytes T4 slectionns.

Document 39

Stimulation et diffrenciation des lymphocytes T4

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Squence 9-SN02

La coopration cellulaire avec les effecteurs de limmunit acquise

Cette coopration met en jeu de nombreux messagers chimiques appels interleukines scrtes par les lymphocytes T4 devenus aprs leur expansion clonale des lymphocytes T auxiliaires. Ces messagers, vritables hormones de limmunit, activent les lymphocytes B et les lymphocytes T8 en se fixant sur des rcepteurs spcifiques. Le plus connu de ces messagers est linterleukine 2, dcouverte en 1975. On sait aujourdhui fabriquer ce messager par gnie gntique, ce qui ouvre diverses perspectives thrapeutiques.

Le rle central des lymphocytes T4 dans lapparition du SIDA

Le virus VIH, responsable du SIDA infecte en particulier les lymphocytes T4. La destruction des lymphocytes T4 par le virus VIH (au cours de sa dissmination) ou bien par les lymphocytes T cytotoxiques supprime la ncessaire coopration entre les cellules du systme immunitaire et provoque laffaiblissement progressif du systme immunitaire ce qui permet le dveloppement de diverses infections, dites opportunistes, qui peuvent entraner la mort de lindividu contamin.

Squence 9-SN02

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Conclusion
Bilan de la raction immunitaire spcifique

328

Squence 9-SN02

orrig des activits autocorrectives

Activit n 1

Schma du mcanisme de linfection virale

Activit n 2

Premire anne : stade 1 de la maladie : Quelques temps aprs la contamination, le sujet ragit malgr la baisse du nombre de lymphocytes T4 qui passe de 1000/mm3 de sang 500/mm3. En effet, on voit apparatre dans le sang un taux danticorps anti-VIH. Cette raction de lorganisme linfection par le VIH est une rponse immunitaire spcifiquement dirige contre le virus dont la concentration augmente rapidement dans le sang du malade. Stade 2 : Pas de signe clinique important. Linfection a recul, la quantit de virus dans le sang est basse mais pas nulle. Le taux danticorps anti-VIH est son maximum. Par contre le taux de lymphocytes T4 baisse progressivement. Cela pourrait paratre comme une rgression progressive de la rponse immunitaire suite la gurison du sujet (limination du virus). Stade 3 : Linfection redmarre. Le systme immunitaire montre alors sa dficience. Le taux de lymphocytes T4 continue diminuer dans le sang. La chute de la rponse immunitaire spcifique est due la disparition des lymphocytes T4 contamins par le virus. Le signe de ce dysfonctionnement du systme immunitaire est lapparition de maladies opportunistes de plus en plus graves. La dficience totale du systme immunitaire entrane la mort de lindividu (11 ans aprs la contamination).

Activit n 3

Le document 15 montre quune injection danatoxine ttanique une souris la protge contre la toxine ttanique. Elle est sans effet contre la toxine diphtrique. Linjection danatoxine entrane au bout de quelques jours une immunisation spcifique de lanimal (principe de la vaccination). On peut protger immdiatement et momentanment un animal contre la toxine ttanique en lui injectant le srum dun animal de la mme espce pralablement immunis (document 16). Il sagit dun transfert dimmunit (principe de la srothrapie : srum anti-ttanique). Cette protection est due une substance circulant dans le sang de lanimal et qui sest forme quelques temps aprs linjection danatoxine. Si lon fait circuler du srum dun animal immunis dans une colonne contenant de lanatoxine ttanique fixe (document 17), la substance protectrice reste accroche lanatoxine ttanique. Elle sest donc lie lantigne responsable de sa formation. Cette substance, induite par lantigne et capable de se lier lui, est appele anticorps.

Squence 9-SN02

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Activit n 4

Pour quil y ait hmolyse, il est ncessaire de mettre en prsence lantigne (GRM) et son anticorps spcifique (anticorps anti-GRM), et de rajouter du srum frais de souris sans anticorps. Du srum chauff ne permet plus lhmolyse des globules rouges. On sait que la chaleur dtruit les protines. On en dduit que lhmolyse est probablement due laction de protines du srum sur les complexes immuns. Sans la prsence de ses protines, les hmaties de mouton sagglutinent mais ne sont pas lyses. Un anticorps et un antigne dposs en solution dans des puits creuss dans un gel, lorsquils se rencontrent, forment un complexe antigne - anticorps qui prcipite selon une ligne appele arc de prcipitation. Seuls les anticorps spcifiques des antignes dposs sont capables de se combiner ces derniers. Cette mthode qualitative permet de comparer deux antignes ou de dtecter la prsence de plusieurs anticorps dans un srum grce des ractions didentit : Si deux antignes sont identiques ou ont des dterminants antigniques semblables, les deux arcs de prcipitation sont en continuit (document 23, puits 1 et 2, 4 et 5).

Sils nont quun dterminant en commun, en plus de larc continu, on observe un arc supplmentaire en peron (document 30, puits 2 et 3, 1 et 6).

Sils nont aucun dterminant antignique en commun, les arcs de prcipitation se croisent.

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Squence 9-SN02

Activit n 5

Schma des interactions molculaires qui se sont produits dans les puits E3 et B9
Coloration jaune Substrat de l'enzyme

Enzyme proxydase

Anticorps anti-anticorps coupl l'enzyme

. .

Anticorps anti-X

Antignes X fixs au fond du puit

Activit n 6

Exprience 1 (daprs lexprience de Mosier)

Milieu de culture 1 : lymphocytes et macrophages : le surnageant de ce milieu de culture agglutine les pneumocoques qui perdent leur pouvoir pathogne. Milieu de culture 2 : lymphocytes seuls : pas dagglutination. Milieu de culture 3 : macrophages seuls : pas dagglutination. Lagglutination des PN, visible dans le premier cas, est la consquence de la prsence danticorps anti-PN dans le surnageant. Ces anticorps ne sont pas prsents dans les deux autres milieux. Ces anticorps sont la consquence de limmunisation de la souris D vis--vis des PNT. Il faut donc les deux types de cellules, les lymphocytes et les macrophages pour quapparaisse une rponse immunitaire avec synthse danticorps spcifiques.

Exprience 2 (daprs lexprience de Claman)

Rappel : Les lymphocytes B et T naissent dans la moelle osseuse, mais leur maturation a lieu dans des lieux diffrents : moelle osseuse pour les lymphocytes B et Thymus pour les lymphocytes T (voir chapitre 1). Lirradiation et lablation du thymus chez la souris permet de supprimer le systme immunitaire de cet animal. La souris J se comporte comme le tmoin intact : irradie puis thymectomise, elle a reu une double greffe (moelle osseuse et thymus) et son srum se rvle capable dagglutiner les pneumocoques. Cette souris qui a rcupr, grce aux greffes, la fois des lymphocytes B et T, fabrique donc des immunoglobulines anti-PN. La souris I, qui na pu restaurer que les lymphocytes T (greffe du thymus), ne fabrique pas dimmunoglobulines : les lymphocytes T seuls ne sont pas suffisants pour la synthse des anticorps. La souris H peut restaurer des lymphocytes B et des lymphocytes pr-T qui ne subiront pas linfluence du thymus (pas de maturation) : elle fabrique un peu dimmunoglobulines. La synthse des immunoglobulines ncessite donc une coopration entre des lymphocytes T matures et des lymphocytes B. Des lymphocytes B seuls, peuvent nanmoins tre lorigine dune faible scrtion danticorps.

Squence 9-SN02

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Activit n 7

De la reconnaissance de lantigne par des lymphocytes B spcifiques la scrtion danticorps par les plasmocytes.

Activit n 8

La raction cytotoxique : donnes exprimentales

Seuls les lymphocytes T de la souris pralablement sensibilise au virus A ou B sont capables de dtruire les cellules contenant ce virus. Llimination des cellules infectes est spcifique car elle ne sexerce que vis--vis du virus auquel la souris a t sensibilise. Il est par ailleurs ncessaire que les cellules T effectrices soient de mme souche que les cellules infectes c'est--dire se reconnaissent comme appartenant au mme soi.

332

Squence 9-SN02

Activit n 9

Les diverses tapes de la rponse immunitaire mettant en jeu des lymphocytes T cytotoxiques

Squence 9-SN02

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