CURS VIII Afeciunile renale i farmacocinetica

SM eliminat prin metabolizare - excreie SM eliminat renal: -> filtrare glomerular = proces pasiv; depinde de concentraia SM din snge -> secreia activ la nivelul tubilor proximali; necesit transportori, competiia pentru transportori Utilizare n terapie : transportor -> reabsorbia tubular pasiv la nivelul tubilor distali; un proces prin care organismul i pstreaz unele substane necesare; - acizi slabi sau baze slabe => reabsorbia depinde de pH-ul urinar: acizi slabi (peniciline, sulfamide, salicilai, barbiturice) - baze slabe (alcaloizi, -blocante, antidepresive triciclice) => => alcalinizarea urinei -> ionizarea acizilor slabi => creterea eliminrii (luminal) -> o baz slab mai mult neionizat (liposolubil) => reabsorbia crete (amfetamina) O insuficien renal, blocarea funciei de filtrare glomerular => scade eliminarea unor SM ce se elimin prin rinichi => crete t1/2 => crete concentraia SM dac nu schimbm regula de administrare => risc de reacii adverse i toxicitate => dependena Css de doz, kel, vd, intervalul dintre doze - eliminarea Penicilinei din organism - eliminarea Probenecidului deplaseaz Penicilina de pe

n cazul insuficienei renale kel e modificat (eliminarea e mai mic); kel renal trebuie cunoscut. Clearance-ul creatininei msur a gradului de insuficien renal => se ajusteaz dozele
1

kr Clcr = k Clcr r. kr = kel - la bolnavi renali Clcr.r = clearance-ul creatininei la bolnavii renali Clcr n mod normal = 120 mL/min => msur a gradului de funcie a nefronului Clcr = 60 mL/min = 50% insuficien renal Clcr = 5 mL/min = insuficien renal grav Dac Clcr = 50 % (60 mL/min) doza se reduce i se menine intervalul dintre doze - se pstreaza doza i se crete intervalul dintre doze => evitarea cumulrii SM n organism Ex. aminoglicozide (Gentamicina) => modific concentraia la bolnavii renali, deoarece exist un risc a nivelului renal i la nivelul nervului acustic. n caz de insuficien renal => dializa sau hemodializa. Hemodializa (rinichi artificial): - se ncearc eliminarea substanelor toxice datorit catabolizrii ntr-un lichid de dializ printr-o membran semipermeabil - dureaz cca 4 h -> exist un individ intoxicat cu SM -> exist o insuficien renal + dializ + tratament medicamentos => cum influenteaz dializa eliminarea SM Principii: - n dializ se elimin substana cu greutate molecular (GM) mic - dac SM are vd mare, n snge concentraiile sunt ridicate, clearance-ul dializorului e mic - dializeaz SM libere, nu cele legate de proteine Trebuie cunoscut clearance-ul dializei: Ex. digoxin (nesemnificativ) vd mare, exist puin n snge
2

om normal F fract.= 0,07

om anuric F = 0,05

Fenobarbital Salicilatii Fenitoina

0,30 0,51 0,4

(30% n 4 h => ajutor pentru a scapa de intoxicaie)

O stare de boal (a rinichiului, etc.) pot s modifice farmacocinetica SM ntr-un mod semnificativ => prevenirea regulilor de administrare a dozelor. Interaciunile medicamentoase Efectele unor medicamente pot fi marcat modificate prin administrarea altor agenti. Asemenea interactiuni pot compromite intentia terapeutica, prin amplificarea actiunii medicamentului (cu efecte adverse) sau diminuarea acesteia, pana la ineficienta terapeutica. Interactiunile medicamentoase trebuie luate in consideratie in diagnosticul diferential al raspunsurilor terapeutice neasteptate la medicamente, tinand seama si de faptul ca pacientii vin deseori la medic cu o mostenire de medicamente prescrise in cursul experientelor medicale anterioare. O anamneza meticuloasa referitoare la medicatiile primite minimaliza elementele necunoscute din spectrul terapeutic. Aceasta trebuie sa includa examinarea tratamentelor medicamentoase anterioare si, daca este necesar, apelarea farmacistului pentru a identifica prescriptiile. Exista doua tipuri principale de interactiuni medicamentoase. Interactiunile farmacocinetice rezulta din modificarea distributiei medicamentelor la locurile lor de actiune. Interactiunile farmacodinamice sunt datorate modificarii reactivitatii organului sau sistemului tinta. elul 68-4 furnizeaza un index al interactiunilor medicamentoase discutate in acest modul. Sunt incluse interactiuni care s-au dovedit semnificative clinic si cate care sunt potential atat de periculoase incat au fost preluate din date experimentale sau din raportari clinice izolate care sugereaza posibilitatea aparitiei lor. Situaia n care bolnavul ia cel puin 2 medicamente concomitant sau succesiv pentru o perioad mai lung de timp.

Interaciunea medicamentelor = modificarea farmacocineticii unei SM de ctre o alt SM administrat n prealabil sau concomitent pe o anumit perioad de timp interaciune n absorbie, distribuie, excreie;

Exist i interaciuni farmacodinamice la nivelul receptorilor;

Exist i interaciuni fizico-chimice ntre SM inainte de intrarea n organism (precipitri, colorri, degajare gaze, scderea aciunii terapeutice) => pierderea calitii medicamentelor (incompatibilitii)

Interaciunile medicamentelor au loc n organism: - au volum mare => surs de reacii adverse - posibilitatea apariiei lor crete cu numrul medicamentelor asociate => importan potenial asupra volumului i intensitatea reaciilor adverse la indivizii ce iau mai multe medicamente concomitent ! Importante sunt interaciunile medicamentelor ce au semnificaie clinic. Ex.
Faza de absorbie: exist

interaciuni fizice, chimice directe ntre 2 SM asociate concomitent: tetraciclina medicamente cu Ca2+ , Al3+ => compleci (chelai) ce sunt mai greu solubili i mai greu absorbabile => scade concentraia antibioticului - interaciuni n mecanismul absorbiei pasive prin influena pH mediului i ionizarea: acizi, baze slabe => ionizare => faza ionizat se absoarbe mai greu - n faza de transport activ: - acidul folic se absoarbe n prezenta monoglutamatului - contraceptive orale, nhib o enzim folatreductaza ce hidrolizeaz poliglutamatul n monoglutamatul absorbabil => anemii datorit imposibilitii absorbiei acidului folic n absena monoglutamatului
Faza de distribuie:

- fenilbutazona (antiinflamatoare) - dicumarol (anticoagulant) => crete efectul anticoagulantului => sngerri = dicumarolul e puternic legat de proteiele plasmatice (98%), fenilbutazona se leag mai puternic de proteinele plasmatice => deplasarea anticoagulantului => crete fracia liber a dicumarolului (2% -> 50%) => crete efectul anticoagulantului Se manifest cnd SM se leag n % mari de proteinele plasmatice - cnd IT e mic

- cnd substana ce deplaseaz are t1/2 destul de lung: indometacina t1/2 = 1-2 h => nu d interaciuni ca i fenilbutazona datorit t1/2 scurt => nu apuc s produc deplasarea dicumarolului de pe receptori - la nou-nscui sulfamidele deplaseaz bilirubina de pe albumina plasmatic -> ptrunde n creier => intoxicaie
Faza de metabolizare:

- exist 2 tipuri de reacii: - cu ocazia procesului de inducie enzimatic - cu ocazia procesului de nhibiie enzimatic Inducie enzimatic: Crestere adaptativa (cauzata de prezenta unui factor inductor) a nivelului unei enzime, determinata de sinteza crescuta sau degradarea redusa a enzimei. - dac se d SM ce crete producia de enzime = inductor enzimatic (luminal) => consecina => dac dup luminal se administreaz o alta SM, eliminarea s se face mai rapid datorit creterii metabolismului => scade aciunea - dac se dau cele dou medicamente concomitant apoi se scade inductorul => scade cantitatea de enzyme => concentraia SM poate crete pn la concentraii toxice - difenilhidantoina, cortizol, digitoxina, griseofulvina - luminal - inductor enzimatic

Epilepsie: luminal + difenilhidantoina => nu are efect, luminalul crete metabolizarea fenitoinei care nu mai are efect anticonvulsivant fenitoinei + luminal = 3. 5 mg/ L => NU exist efect) - exist medicamente ce induc propriul lor metabolism = autoinducie (barbital, fenitoina, meprobamat, glutetimid, tolbutamat, etc.) Inhibiia enzimatic: inhibitia enzimatica= un med. va reduce activitatea unor enzime care metabolizeaza unele med.- unele SM scad cantitatea de enzime => crete efectul celui de-al 2-lea - disulfiram inhib metabolizarea fenitoinei, alcoolului.
5

(nivelul fenitoinei = 12 mg/ L nivelul

 Faza de excreie renal:

- acizii i bazele slabe ce se elimin => influena funcie de pH.

Structura chimic i farmacocinetica

Structura chimic este un factor foarte important, hotrator pentru proporta farmaceutic. Aceast proport farmaceutic influentat de structura chimic trebuie privit la ora actual din dou puncte de vedere: - cel clasic care se refer la relaia structur chimic aciune farmacodinamic; - cel modern care se refer la aspectul structurii chimice- nsuiri farmacocinetice. Proprietatea farmacologic a medicamentului poate fi influenat de: - structura spaial a moleculelor - natura legturilor dintre atomi - forma moleculelor - mrimea moleculelor - repartizarea densittii electronice La o structur chimic se distinge nucleul (suportul) care confer afinitate pentru locurile respective i o serie de grupri funcionale care confer reactivri specifice. Ele pot afecta caracterul polar al medicamentului, adic comportarea farmacocinetic si farmacodinamic. Prin modificare chimic -> modificare n farmacocinetic. Farmacocinetica etape - cum sunt influenate de structura chimic. Elementele cantitative de structur chimic i parametri farmacocinetici. Unele proprieti ale SM pot fi influenate de structura chimic. Solubilitate Ex. forme de esteri, la anumite SM poe duce la compui solubili n ap => administrarea parenterala a M: - prednison hemisuccinat - cloramfenicol hemisuccinat
6

Modificarea absorbiei - testosterona acetat, butirat, valerianat, etc. Cu ct restul e mai mare, solubilitatea mai scade => prelungirea absorbiei. AMP esterificat cu aciloximetil se mbunttete absorbia n circulaia general. - colorani unii sunt toxici, cei cu grupare diazotat -N=N- albastru de tripan nu e admis n alimentaie, dup ruperea legturii N=N, absorbia e mai bun, restul fiind lipofil, dar este toxic de aceea s-a introdus SO3Na la toate nucleele => crete hidrofilia moleculei (negru briliant), nu se mai absoarbe, se evit toxicitatea.

Structura chimic etape farmacocinetice Absorbie: - sulfamidele se pot introduce grupri hidrofile => scade absorbia la nivelul intestinului - succinilsulfatiazol, ftalilsulfatiazol, salazosulfapiridina nu sunt absorbite, rmn la nivelul intestinului, sunt antiseptice intestinale. - vioformul are Cl absorbie intestinal bun - se nlocuiete cu SO3H => absorbie sczut => nu mai are efecte toxice sistemice nedorite Distributie: - prometazina antihistaminic - efect sedativ asupra SNC - molecula este lipofil, se absoarbe i ajunge i n SN - dac se introduce o grupare NH 4+ cuaternar, puternic hidrofil => traverseaz mai greu bariera hemato-encefalic => nu mai are efecte sedative central Metabolizare: - decametoniu -> durat lung de aciune - suxametoniu -> aciune foarte scurt (s-au introdus cteva grupri ester care sunt succesibile la o uoar metabolizare) Ambele sunt indicate n intervenii chirurgicale cu aciune relaxant asupra musculaturii striate
7

- s-au introdus grupri susceptibile la metabolizare rapid. - sulfamide antidiabetice orale: Tolbutamida t1/2 = 6 h (administrare 1 tb la 6 ore) Clorpropamida s-a substituit CH 3 cu X t1/2 = 30 h -> n cele dou cazuri se modific viteza de metabolizare, deci scade viteza de metabolizare (1 tb. / zi), se prelungete durata aciunii. - tolicaina, procaina -> anestezice locale n care avem grupare ester; nu au aciune sistemic, enzimele din sange metabolizeaza legatura ester Lidocaina, procaina -> legatura CONH mai stabile dect legatura ester la hidroliz - aciune sistemic pe cale parenteral, antiaritmic Excreie: Diodona exist iod n molecul - R (rest) ce poate fi nlocuit cu diferite grupari alchil - substana de contrast R=H C C-C C-C-C C-C-C-C - n loc ca SM s se excrete n urin, crete excreia n bil i scade n urin => noile structuri = substane de contrast pentru structura biliar Schimbrile n structura chimic nu trebuie s modifice structura electronic care s scad afinitatea fa de receptori. Modificarile se fac n ceea ce privete substituirea => modificri de lipofilie, se modific farmacocinetica fr a pierde aciunea biologic a structurii respective. Cercetari cantitative de structur chimic Penicilina pe R lateral - Oxacilina 1 - Cloxacilina 2 - Dicloxacilina 3 - s-a dat aceeai doz i.v. => difer concentraia plasmatic, crete de la 1 la 3: 1 -> 2 -> 3
8

- 2 parametri: viteza de eliminare, volumul de distribuie 1.vd = 14 L 2.vd = 10 L 3. vd = 0 L =8 =6 = 1 scade constanta global de vitez a eliminrii

=> avem niveluri de concentraie plasmatice mai mari, SM rmne mai mult n organism Se pot face modificri pe lanul lateral se ncearc stabilitatea mpotriva lactamazei. n general, la AB n modificarea de structur chimic se urmrete: -> s creasc viteza de absorbie sau cantitatea de absorbie -> s creasc distribuia n esuturi sau anumite esuturi -> s modifice t1/2 (crete) -> s scad cantitatea de legare de proteine -> s scad concentraia minim inhibitorie Cooperarea bolnavilor (compliana)
Problema complianei terapeutice (CT) este o problem general n practica medical, deoarece rmne de domeniul idealului situaia n care pacientul respect ad litteram i n orice condiii prescripiile primite. Dup Lowes (1998), aproximativ 50% dintre pacieni au un grad mai mare sau mai mic de non-complian, iar n 6% din cazuri non-compliana este responsabil de spitalizrile ulterioare primei consultaii. Literatura de specialitate este generoas cu subiectul complianei terapeutice, o metaanaliz realizat de Haynes et al. (1999) contabiliznd nu mai puin de 4762 de articole care se apleac asupra acestui subiect. n literatura anglo-saxon, se remarc faptul c termenul de complian terapeutic tinde s fie nlocuit progresiv, n ultimii ani, de cel de aderen (adherence), insistndu-se pe ideea c termenul clasic de complian aduce cu sine o not de supunere oarb, fr asumare i mai ales nelegere / acceptare interioar de ctre pacient a demersului terapeutic. Oricum am numi-o, abordarea modern a bolii i bolnavului, de natur a crete compliana (aderena) la tratament, rmne una centrat pe pacient, i care i respect sistemul de valori i credine, ca i rutinele existeniale, viznd meninerea sau creterea calitii vieii acestuia, n ciuda mbolnvirii. n rndul medicilor, exist o preocupare relativ sczut, ca fenomen general, pentru noncomplian. Tributari unei mentaliti uneori excesiv de tehniciste i directive, medicii sunt i victimele efectului, real sau nu, minimal pe care non-compliana l are n anumite boli, n economia prognosticului final (ex. bolile reumatice i chiar hipertensiunea arterial). Nu e mai puin adevrat, exist practicieni care contientizeaz precoce efectele non-aderenei la tratament, mai ales cei care au de-a face cu boli transmisibile i incurabile sau greu curabile. Totui, chiar i n aceste cazuri, nu exist ntotdeauna o preocupare pentru complian la nlimea problemei de fond. Principala cauz a non-complianei o reprezint o relaie deficitar medic-pacient (sub toate formele ei). Exemplul clasic i poate cel mai percutant este interviul nchis, n care s-a calculat c n medie dup 18 secunde medicul l ntrerupe pe bolnav, spre a-i pune o serie de ntrebri precise, menite s clarifice diagnosticul. Odat reeta prescris, ntrevederea s-a terminat, lsndu-l pe pacient de multe ori prad nelinitilor i dubiilor legate de eficacitatea tratamentului.

n contrast, interviul deschis las deschis pentru pacient posibilitatea de a se exprima. Platt (1992) sintetizeaz n trei cuvinte esena interviului deschis: Find out more (Afl mai mult). Aceasta sar exprima n urmtoarele cteva principii: - a cdea de acord cu pacientul asupra problemei / problemelor, sau a stabili de comun acord o ierarhie de probleme ce trebuie rezolvate; - a propune alternative terapeutice (dac exist), cu discutarea posibilelor puncte slabe i forte ale fiecreia dintre ele; - evaluarea costului tratamentului, i alegerea alternativei cele mai convenabile din acest punct de vedere pentru pacient; - asigurarea cooperrii familiei; - testarea cunotinelor i/sau prejudecilor pacientului asupra bolii respective, ca i a nelegerii explicaiilor oferite de ctre medic; - testarea motivaiei pacientului (pe o scar de la 1 la 10, ct de important vi se pare acest tratament pentru rezolvarea bolii Dvs.?; pe o scar de la 1 la 10, ct de ncreztor suntei c putei respecta acest tratament?); - testarea predispoziiei la non-complian (unora dintre pacieni li se pare foarte dificil s respecte acest tratament. Cum credei c este, n cazul Dvs.?); - recompensarea pacientului (real, simbolic) pentru urmarea corect a regimului terapeutic. Din nefericire, acest tip de msuri pot rezolva doar n parte problema non-complianei. Aceasta deoarece calitatea relaiei medic-pacient, chiar dac este cel mai important factor, nu este unicul n determinarea nivelului CT. n unele cazuri, asocierea de medicamente (uneori cu reacii adverse cumulative) este inevitabil, n alte cazuri (ex. neoplasme) nsi evoluia bolii este de natur a scade aderena la tratament, ntruct obiectivul terapeutic, n ciuda tuturor restriciilor impuse de boal, este departe de a fi curativ. Asupra a dou din aceste cazuri, n care reaciile adverse ale medicamentelor se conjug cu o evoluie adesea nefavorabil a bolii ne vom opri n cele urmeaz. Cazul infeciei cu HIV i cel al TBC rmn nc din pcate probleme importante de sntate public n ara noastr, n primul rnd prin implicaiile epidemiologice ale acestor boli.

- respectarea modului de administrare a M i a regimului alimentar i de via n conformitate cu sfatul medical. Cauze: modul de comunicare farmacist bolnav.

10