PATOGENESIS INFEKSI VIRUS DENGUE oleh Evisina Hanafiati Frans Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya

Email:evisinafrans@yahoo.com
ABSTRAK Demam Dengue adalah penyakit disebabkan virus yang ditularkan oleh nyamuk.Penyakit ini menjadi endemik dan berpotensi menyebar ke seluruh dunia termasuk di Indonesia. Dengue virus sebagai penyebab infeksi virus dengue memiliki variasi tampilan klinis mulai dari demam ringan (demam dengue) hingga manifestasi perdarahan yang fatal, hingga sindroma shock dengue (DSS). Pemahaman mengenai patogenesis virus dihalangi oleh terbatasnya model in vitro dan in vivo. Terdapat beberapa teori yang didukung oleh data epidemiologik dan laboratoris, namun teori tersebut tidaklah bersifat eksklusif. Kata kunci: Dengue, patogenesis, infeksi heterolog sekunder, antibodi perangkat tambahan tergantung, virulensi virus, mediator

PATHOGENESIS OF DENGUE VIRUS INFECTION by Evisina Hanafiati Frans Lecturer Faculty of Medicine, University of Wijaya Kusuma Surabaya Email: evisinafrans@yahoo.com
ABSTRACT Dengue is the most widespread mosquito-borne human viral disease. The disease is now an endemic and make potentially outbreaks in all around the world, included in Indonesia. Dengue viruses cause Dengue infection, which ranges from mild febrile illness (Dengue Fever, DF) to fatal hemorrhagic manifestation (Dengue Hemorrhagic Fever, DHF), leading to shock syndrome (Dengue Shock Syndrome, DSS). The understanding of dengue virus pathogenesis has been hamppered by the lack of in vitro and in vivo models of disease.There are several theories that are supported by epidemiological and laboratory evidence, but are not mutually exclusive. Secondary heterologous infection theory, antibody dependent enhancement theory, virus virulence theory and mediator theory are frequently cited to explain the basis of DHF/DSS. Keywords: Dengue, pathogenesis, Secondary heterologous infection, antibody dependent enhancement, virus virulence, mediator

PENDAHULUAN Indonesia merupakan negara endemi Dengue dengan kasus tertinggi di Asia Tenggara. Pada 2006 Indonesia melaporkan 57% dari kasus Dengue dan hampir 80% kematian dengue dalam daerah Asia Tenggara (1132 kematian dari jumlah 1558 kematian dalam wilayah regional). Di Indonesia infeksi virus Dengue selalu dijumpai sepanjang tahun di beberapa kota besar di Indonesia, seperti Jakarta, Surabaya, Medan dan Bandung. Perbedaan pola klinis kejadian infeksi Dengue ditemukan setiap tahun. Perubahan musim secara global, pola perilaku hidup bersih dan dinamika populasi masyarakat (adanya perang dunia, perkembangan kota yang pesat setelah perang dan dan mudahnya transportasi) berpengaruh terhadap kejadian penyakit infeksi virus Dengue.

World Health Organization memperkirakan terjadi 50 juta kasus infeksi Dengue di seluruh dunia setiap tahun. Di Indonesia kasus pertama dengan pemeriksaan serologis dibuktikan pada tahun 1969 di Surabaya. Angka kematian karena infeksi virus Dengue menurun secara drastis dari 41,3% ditahun 1968 menjadi kurang dari 3% ditahun 1991, namun Sindroma Syok Dengue masih merupakan kegawatan yang sulit diatasi. Morbiditas dan mortalitas karena DBD/DSS yang dilaporkan berbagai negara bervariasi disebabkan beberapa faktor, antara lain status umur penduduk, kepadatan vektor, tingkat penyebaran virus dengue, prevalensi serotipe virus dengue dan keadaan meteorologis. Infeksi virus dengue pada manusia mengakibatkan spektrum manifestasi klinis yang bervariasi mulai dari tanpa gejala

teori virulensi virus yang mendasarkan pola perbedaan serotipe virus dengue Den-1. NS2B. NS4. Ini disebabkan kurangnya model invitro dan invivo penyakit infeksi virus dengue. Disamping itu urutan infeksi serotipe merupakan suatu faktor risiko karena lebih dari 20% urutan infeksi virus DEN-1 yang disusul DEN-2 mengakibatkan renjatan. demam dan peningkatan permeabilitas kapiler. demam ringan yang tidak spesifik (mild undifferentiated febrile illness). IL-6. Den-2. NS4B.C4.sedangkan di Indonesia paling banyak adalah DEN-3. Fedik 2007 menemukan bahwa virus Den-2 adalah serotipe yang dominan di Surabaya. dan dengue shock syndrome. walaupun akhir-akhir ini ada kecenderungan didominasi oleh virus DEN-2. demam berdarah dengue (DBD). NS2A.Genome virus Dengue terdiri dari 11-kb + RNA yang berkode dan terdiri dari 3 stuktur Capsid (C) Membran (M) Envelope (E) protein dan 7 protein non struktural (NS1. PATOFISIOLOGI DEMAM DENGUE Perbedaan klinis antara Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue disebabkan oleh mekanisme patofisiologi yang berbeda. DEN-3 dan DEN-4. yaitu DEN-1. Virus Dengue seperti famili Flavivirus lainnya memiliki satu untaian genom RNA (single-stranded positive-sense genome) disusun didalam satu unit protein yang dikelilingi diding icosahedral yang tertutup oleh selubung lemak. yaitu Aedes aegypti. Teori antigen-antibodi. Terdapat berbagai teori yang terkait dengan patofisiologi infeksi virus Dengue seperti hipotesis (ADE). TNF dan lainlain. Demam Dengue. Spesies ini dapat berperan sebagai tempat penyimpanan dan replikasi virus. VEKTOR PENULARAN VIRUS DENGUE Virus-virus Dengue ditularkan oleh nyamuk-nyamuk dari famili Stegomya.(asimtomatik). Tetapi berbagai teori tersebut masih belum mampu menjelaskan imunopatogenesis infeksi virus Dengue ataupun membedakan dengan jelas kelompok klinis mana yang akan terjadi pada penderita. atau Demam Berdarah Dengue atau bahkan yang lebih fatal yaitu Sindroma Syok Dengue. Aedes scuttelaris. Keempat virus telah ditemukan dari Aedes aegypti yang terinfeksi. dan Den4. IL-1. Di Indonesia Aedes aegypti dan Aedes albopticus merupakan vektor utama. Nimmanitya (1975) di Thailand melaporkan bahwa serotipe DEN-2 yang dominan. virus bekembangbiak dalam sistem retikuloendothelial dengan target utama adalah APC (Antigen Presenting Cells) dimana pada umumnya berupa monosit atau makrofag jaringan seperti sel Kupfer di sinusoid hepar. famili Flaviviridae. Di Indonesia sekarang telah dapat diisolasi 4 serotipe yang berbeda namun memiliki hubungan genetik satu dengan yang lain. Teori Th1/Th2 pada infeksi memperkirakan adanya faktor genetik merupakan perkembangan teori yang menarik. Di dalam tubuh manusia. NS3. IL-12. Aedes albopticus. yang mendasarkan kenyataan bahwa pada penderita DBD terjadi penurunan aktifitas sistem komplemen yang ditandai dengan penurunan dari kadar C3. ETIOLOGI: VIRUS DENGUE Virus Dengue termasuk dalam kelompok B arthropode-borne virus (arbovirus) dan sekarang dikenal dengan genus flavivirus. dan NS5). Penelitian epidemiologik yang dilakukan oleh Aryati 2005. sedangkan faktor risiko terjadinya renjatan untuk urutan virus DEN-3 yang diikuti oleh DEN-2 adalah 2%.dan C5. demam dengue. Aedes polynesiensis dan Aedes niveus. Adanya renjatan pada Demam Berdarah Dengue disebabkan karena . Studi epidemiologi (Yamanaka et al) tahun 2009 dan 2010 pada penderita Demam Dengue (DD) dan Demam Berdarah Dengue (DBD) ditemukan virus D1 genotype IV yang menunjukkan manifestasi klinik yang berat Infeksi dengan salah satu serotipe akan menimbulkan antibodi seumur hidup terhadap serotipe yang bersangkutan tetapi tidak ada perlindungan terhadap serotipe yang lain. DEN-2.Teori mediator. dimana makrofag yang terinfeksi virus Dengue akan melepaskan mediator-mediator seperti interferon. Den-3. Ternyata DEN-2 dan DEN-3 merupakan serotipe yang paling banyak sebagai penyebab. Diperkirakan berbagai mediator tersebut bertanggung jawab atas terjadinya syok septik.

monosit. hemokonsentrasi dan hipoproteinemia. Sedangkan sel T-Helper akan mengaktifasi sel TSitotoksik yang akan melisis makrofag. mulai muncul pada infeksi primer. PATOFOSIOLOGI DBD Pada DBD dan DSS peningkatan akut permeabilitas vaskuler merupakan patofisiologi primer. Viremia akan terjadi sejak 2 hari sebelum timbul gejala hingga setelah lima hari terjadinya demam. Karenanya diagnosis infeksi primer ditegakkan dengan mendeteksi antibodi IgM setelah hari kelima sakit. trombositopenia dan kelainan koagulasi. Antibodi yang muncul pada umumnya adalah IgG dan IgM. Demam tinggi (hiperthermia) merupakan manifestasi klinik yang utama pada penderita infeksi virus dengue sebagai respon fisiologis terhadap mediator yang muncul. dan sebaliknya sitokon yang meredam panas adalah TGF-β.Helper dan menarik makrofag lainnya untuk menangkap lebih banyak virus. Pada hari kelima demam dapat ditemukan antibodi dalam darah. Faktor panas yang dimunculkan adalah jenis-jenis sitokin yang memicu panas seperti TNF-α. Antigen yang menempel pada makrofag akan mengaktifasi sel T. antibodi hemagglutinasi. Terdapat tiga faktor yang menyebabakan perubahan hemostasis pada DBD dan DSS yaitu: perubahan vaskuler. IL-1.Hal ini akan mengarah ke kebocoran plasma ke dalam ruang ekstravaskuler. dan IL-10. Lesi destruktif vaskuler yang nyata tidak terjadi. serta koagulogram yang abnormal. Banyaknya partikel virus yang merupakan kompleks imun yang terkait dengan sel ini menyebabkan viremia pada infeksi virus Dengue sukar dibersihkan. Hampir semua penderita dengue mengalami peningkatan fragilitas vaskuler dan trombositopeni. Antibodi alami IgM dibuat oleh CD5 + B sel. Pada kasus-kasus berat volume plasma menurun lebih dari 20% meliputi efusi pleura. bersifat tidak spesifik dan memiliki struktur molekul mutimerix. nyeri otot. meningkat pada minggu pertama hingga minggu ketiga dan menghilang setelah 60-90 hari. Virus Dengue yang masuk kedalam tubuh akan beredar dalam sirkulasi darah dan akan ditangkap oleh makrofag (Antigen Presenting Cell). tetapi tidak di dalam eritrosit. anti hemaglutinin. Telah dikenali tiga jenis antibodi yaitu antibodi netralisasi. dan gejala lainnya. Beredarnya virus di dalam plasma bisa merupakan partikel virus yang bebas atau berada dalam sel platelet. Proses ini akan diikuti dengan dilepaskannya mediator-mediator yang merangsang terjadinya gejala sistemik seperti demam. limfosit. nyeri sendi. dan pada infeksi sekunder kadarnya telah meningkat.Antigen Dengue dapat dideteksi di lebih dari 50% “Complex Circulating Imun”. Oleh karenanya dalam penentuan virus dengue level IgM merupakan hal yang spesifik. Antibodi yang dihasilkan pada infeksi virus dengue merupakan non netralisasi antibodi yang dipelajari dari hasil studi menggunakan stok kulit virus C6/C36. Pada infeksi primer antibodi netralisasi mengenali protein E dan monoclonal antibodi terhadap NS1.pada infeksi primer antibodi IgG meningkat pada hari ke-14 demam sedangkan pada infeksi sekunder kadar IgG meningkat pada hari kedua. viro sel nyamuk dan preparat virus yang asli. IL-6. Infeksi virus dengue mengakibatkan muncul respon imun humoral dan seluler. Respon innate immune terhadap infeksi virus Dengue meliputi dua komponen yang berperan penting di periode sebelum gejala infeksi yaitu antibodi IgM dan platelet.kebocoran plasma (plasma leakage) yang diduga karena proses imunologi. anti komplemen. sehingga menimbulkan hemokonsentrasi dan penurunan tekanan darah. Hal ini tidak didapati pada Demam Dengue. antara lain anti netralisasi. Kompleks imun IgM tersebut selalu ditemukan di dalam dinding darah dibawah kulit atau di bercak merah kulit penderita dengue. antibodi fiksasi komplemen. Pre M . Molekul hexamer IgM berjumlah lebih sedikit dibandingkan molekul pentameric IgM namun hexamer IgM lebih efisien dalam mengaktivasi komplemen. sedangkan pada infeksi sekunder diagnosis dapat ditegakkan lebih dini. Sel penjamu yang muncul dan beredar dalam sirkulasi merangsang terjadinya panas. Juga bisa terjadi aggregasi trombosit yang menyebabkan trombositopenia ringan.

Proses ini melenyapkan banyak virus dan penderita sembuh dengan memiliki kekebalan terhadap serotipe virus yang sama. Colony Stimulating Factor (CSF) akan merangsang neutrophil. berperan dalam proses absorbsi pada permukaan sel.Interleukin-1 (IL-1) memiliki efek pada sel endotel. dan merangsang ekspresi intercelluler adhasion molecule 1 (ICAM 1). sehingga endothel menjadi nekrosis dan mengakibatkan terjadi gangguaan vaskuler. Makrofag ini akan menampilkan Antigen Presenting Cell (APC). oleh pengaruh ICAM 1 Neutrophil yang telah terangsang oleh CSF akan beradhesi dengan sel endothel dan mengeluarkan lisosim yang mambuat dinding endothel lisis dan endothel terbuka. sumsum tulang serta paru-paru.dan NS3 dari virus dengue sehingga terjadi aktifitas netralisasi atau aktifasi komplemen sehingga sel yang terinfeksi virus menjadi lisis. PATOGENESIS Virus Dengue yang ditularkan oleh nyamuk Aedes menyerang organ RES seperti sel kupfer di sinusoid hepar. maka akan terdapat kekebalan terhadap infeksi virus jenis tersebut untuk jangka waktu yang lama. Secara invivo antibodi terhadap virus DEN berperan dalam 2 hal yaitu: a. Setelah genom virus masuk ke dalam sel maka dengan bantuan organelorganel sel genom virus akan memulai membentuk komponen-komponen strukturalnya.Kemudian limfosit TH-1 akan mengeluarkan substansi imunomodulator yaitu INFγ. Virion dari virus DEN ekstraseluler terdiri dari protein C (capsid). Neutrophil juga membawa superoksid yang akan mempengaruhi oksigenasi pada mitokondria dan siklus GMPs. Dalam peredaran darah virus akan difagosit oleh monosit.setelah berkembang biak di dalam sitoplasma sel maka virus akan dilepaskan dari sel. mempunyai fungsi fisiologis antara lain untuk fusi membran dan perakitan virion. Apabila penderita terinfeksi kedua kalinya dengan virus dengue serotipe yang berbeda. IFNγ akan merangsang makrofag untuk mengeluarkan IL-1 dan TNFα. endotel pembuluh darah. Antigen yang bermuatan MHC I akan diekspresikan di permukaan virus sehingga dikenali oleh limfosit T CD8+ yang bersifat sitolitik sehingga menhancurkan semua sel yang mengandung virus dan akhirnya disekresikan IFNγ dan TNFα. IL-2. Teori infeksi sekunder menjelaskan bahwa apabila seseorang mendapatkan infeksi primer dengan satu jenis virus. Pada infeksi primer virus dengue antibodi yang terbentuk dapat menetralisir virus yang sama (homologous). b. tetapi tidak ada “cross protektif” terhadap serotipe virus yang lain. Antbodi netralisasi memiliki serotipe spesifik yang dapat mencegah infeksi infeksi virus. Antibodi non netralising memiliki peran cross-reaktif dan dapat meningkatkan infeksi yang berperan dalam patogenesis DBD dan DSS Perubahan patofidiologis dalam DBD dan DSS dapat dijelaskan oleh 2 teori yaitu hipotesis infeksi sekunder (teori secondary heterologous infection) dan hipotesis antibody dependent enhancement (ADE). Virus intraseluler terdiri dari protein pre-membran atau preM. Secara in vitro antibodi terhadap virus DEN mempunyai 4 fungsi fisiologis: netralisasi virus. (reseptor binding). Namun jika . Infeksi oleh satu serotipe virus DEN menimbulkan imunitas protektif terhadap serotipe tersebut. mempunyai aktifitas hemaglutinin. membentuk prostaglandin. Antibodi Dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC) dan Antibodi Dependent Enhancement. Antigen ini membawa muatan polipeptida spesifik yang berasal dari Major Histocompatibility Complex (MHC II). Antigen yang bermuatan peptida MHC II akan berikatan dengan CD4+ (TH-1 dan TH-2) dengan perantaraan T Cell Receptor (TCR) sebagai reaksi terhadap infeksi. Diagnosis pasti dengan uji serologis pada infeksi virus dengue sulit dilakukan karena semua flavivirus memiliki epitope pada selubung protein yang menghasilkan “cross reaction” atau reaksi silang. dan Colony Stimulating Factor (CSF). sitolisis komplemen.Glikoprotein E merupakan epitope penting karena: mampu membangkitkan antibodi spesifik untuk proses netralisasi. nodus limfaticus. M (membran) dan E (envelope). maka virus dengue tersebut akan berperan sebagai super antigen setelah difagosit oleh makrofag atau monosit.

orang tersebut mendapat infeksi sekunder dengan jenis virus yang lain. Di dalam plasma pasien DBD/DSS terjadi peningkatan konsentrasi IFN-γ. maka antibodi tersebut dapat mencegah penyakit. Sehingga dapat disimpulkan bahwa terjadi penekanan jumlah dan fungsi limfosit T. Teori ini menyatakan bahwa jika terdapat antibodi spesifik terhadap jenis virus tertentu. HLA-DR. Pada teori kedua (ADE) . 2001 menyatakan bahwa infeksi virus dengue akan mempengaruhi sistem imun tubuh berupa perubahan rasio CD4/CD8. hal ini dapat berakhir dengan syok. 2001 membuktikan bahwa patogenesis DBD/DSS umumnya disebabkan oleh disregulasi respon imunologik. maka justru dapat menimbulkan penyakit yang berat. Selanjutnya ikatan antara kompleks virus-antibodi (IgG) dengan reseptor Fc gama pada sel akan menimbulkan peningkatan infeksi virus DEN. masih ada teori-teori lain yang berusaha menjelaskan patofisiolog DBD. Sedangkan teori antigen-antibodi mendasarkan pada kenyataan bahwa terjadi penurunan aktifitas sistem komplemen yang ditandai dengan penurunan C3. CD4+. dan meningkatnya IL-10 akan menurunkan fungsi limfosit T dan trombosit. IL-6 dan TNF α dan juga “Platelet Activating Factor” Selanjutnya dengan peranan TNFα akan terjadi kebocoran dinding pembuluh darah. Lei HY dkk. T-cells enhance infection. TNF-α dan IL-10. 2002 menjelaskan bahwa IL-10 dapat menekan proliferasi sel T. Bahan-bahan mediator tersebut akan mempengaruhi sel-sel endotel pembuluh darah dan sistem hemostatik yang akan mengakibatkan kebocoran plasma dan perdarahan. dan CD8+. peningkatan TNF-α berhubungan dengan manifestasi perdarahan sedangkan IL-10 berhubungan dengan penurunan trombosit. maka dalam tubuh anak tersebut telah terjadi “Non Neutralizing Antibodies” sehingga sudah terjadi proses “Enhancing” yang akan memacu makrofag sehingga mengeluarkan IL-6 dan TNF α juga PAF. B7-2. maka virus tersebut tidak dapat dinetralisasi dan terjadi infeksi berat. Demikian pula sistem koagulasi dan fibrinolisis yang ikut teraktivasi. Hal ini disebabkan terbentuknya kompleks yang infeksius antara antibodi heterologous yang telah dihasilkan dengan virus dengue yang berbeda. serta limfosit T dan monosit.Dendritic Cell yang terinfeksi virus dengue ini sanggup memproduksi TNF-α dan IFN-γ namun tidak mensekresi IL-6 dan IL-2. Disamping kedua teori tersebut. Pada bayi dan anak-anak berusia dibawah 2 tahun yang lahir dari ibu dengan riwayat pernah terinfeksi virus DEN. Monosit/makrofag yang terinfeksi virus Dengue akan mensekresi monokin yang berperan dalam patogenesis dan gambaran klinis DBD/DSS. tetapi sebaliknya apabila antibodi yang terdapat dalam tubuh tidak dapat menetralisir penyakit. Penelitian oleh Azaredo El dkk. dan C5. diantarnya adalah teori virus yang mendasarkan pada perbedaan keempat serotipe virus Dengue yang ditemukan berbeda antara satu daerah dengan yang lainnya. Demikian pula juga didapati penurunan respon prroliferatif dari sel-sel mononuklear. Oberholzer dkk. Penelitian invitro oleh Ho LJ dkk 2001 menyebutkan bahwa Dendritic Cell yang terinfeksi virus dengue dapat mengekspresi antigen HLA B7-1. overproduksi dari sitokin dan dapat menginfeksi sel-sel endothel dan hepatosit yang akan menyebabkan terjadinya apoptosis dan disfungsi dari sel-sel tersebut. Kerusakan trombosit akibat dari reaksi silang otoantibodi anti-trombosit. karena overproduksi IL-6 yang berperan . teori juga didukung dengan adanya pengaruh kompleks imun pada penderita DBD terhadap aktifitas komponen sistem imun. Pada infeksi fase akut terjadi penurunan populasi limfosit CD2+. merembesnya plasma ke jaringan tubuh karena endothel yang rusak. Kompleks antibodi meliputi sel makrofag yang beredar dan antibodi tersebut akan bersifat opsonisasi dan internalisasi sehingga makrofag akan mudah terinfeksi sehingga akan memproduksi IL-1. C4. Proses ini juga menyertakan komplemen yang bersifat vasoaktif dan prokoagulan sehingga menimbulkan kebosoranplasma dan perdarahan yang dapat mengakibatkan syok hipovolemik. sedangkan sitokin proinflamasi TNF-α berperan penting dalam keparahan dan patogenesis DBD/DSS. terdapat 3 hal yang berkontribusi terhadap terjadinya DBD dan DSS yaitu antibodies enhance infection. CD11b dan CD83.

diikuti DBD dan DB. Histmin. induksi kemokin dan kematian sel apoptosis. Pada infeksi virus dengue. Ini berarti ada kehilangan protein dalam sirkulasi karena kebocoran plasma. anafilatoksin dan kemokin menyebabkan endothel berkontraksi dan menyebabkan timbulnya celah pada pembuluh darah yang berakibat plasma keluar dari pembuluh darah ke ruang interstitial. TNFα dan IL-1 menstimulasi radang dengan mengaktivasi berbagai sel radang. serta meningkatnya level dari tPA dan defisiensi koagulasi. leukotrien dan tromboksan yang berperan dalam patogenesis DBD yang lebih parah. Anafilatoksin dan melepaskan histamin.besar dalam terbentuknya antibodi antitrombosit dan anti-sel endotel. mediator inflamasi atapun karena infeksi virus dengue secara langsung. Inflammatory cytokines. Trombositopenia pada DD dan DBD melibatkan dua mekanisme utama. Sel mast juga mensintesa asam arakidonat menjadi prostaglandin.IL-1. Sitokin berfungsi dalam proses imun. diperkirakan hal ini disebabkan aktifasi dari NF-kappa 8. MEKANISME KEBOCORAN PLASMA Kebocoran plasma disebabkan oleh injury pada endotel akibat dari peran sitokin. IL-6 dan TNFα adalah pirogen endogen yang akan merangsang demam di hipotalamus dan juga berfungsi sebagai vasoaktif sitokin yang meningkatkan permeabilitas endotel pembuluh darah. Murgur dkk 1997 menunjukkan secara invitro bahwa virus DEN-3 dapat menginfeksi cord blood mononuclear cell dan hal ini dapat . endotel sebagai sel pelapis bagian dalam pembuluh darah dapat langsung terinfeksi oleh virus dengue. Penurunan produksi dikarenakan supresi sumsum tulang. IL-6. Dugaan bahwa IL-8 berperan penting dalam kebocoran plasma dibuktikan secara invitro oleh Bosch dkk (2002) melalui kultur primer monosit manusia yang diinfeksi oleh virus DEN-2. Supresi sumsum tulang pada DBD mungkin mengenai tiga faktor utama. Pemaparan endotel dengan TNFά dapat menyebabkan apoptosis. IL-1 dan IL-6 dapat menstimulus hepatosit menghasilkan acute phase protein. Nakoa dkk menunjukkan bahwa virus dengue tipe 4 dapat bereplikasi dalam sel mononuklear sumsum tulang. prostasiklin. IL-1 mempengaruhi permeabilitas pembuluh darah kapiler dan menginduksi endothel untuk memproduksi dan mensekresi IL-6 dan TNFα (King 2000). Ikatan virus dengue dengan antibodi heterolog akan mengaktifasi komplemen jalur klasik yang berakhir dengan dilepaskannya faktor C3a. IL-2. Penelitian dari Bethel dkk (1998) terhadap anak di vietnam dengan DBD dan DSS menyebutkan terjadi penurunan level IL-6 dan soluble intercelluler molecule-1 pada anak dengan DSS. Pemaparan endotel dengan TNFα dapat menyebabkan apoptosis. TNFα. misalnya IL-1. Kedua. PERAN SITOKIN DAN KOMPLEMEN Sitokin adalah protein terlarut yang dihasilkan oleh sel-sel hematopoetik dan non hematopoetik dalam keadaan inflamasi ataupun infeksi. infeksi sel stromal dan ketiga perubahan regulator dalam sumsum tulang. serotonin dan PAF merangsang peningkatan permebilitas pembuluh darah. IL-8. Replikasi tersebut dapat menyebabkan inhibisi proliferasi dari BFU-E (Burst-forming unit erythroid) dan CFU-GM (Colony forming unit granulosit-makrofag). yang pertama cedera langsung pada sel progenitor hematopoetik. Respon yang terjadi adalah dengan disekresikannya sitokin antara lain IL-8 dan TNFά. kemokin komplemen. Dengan adanya apoptosis endotel dan vasodilatasi maka plasma leakage semakin menghebat. Endotel juga akan menekspresikan ICAM 1. serotonin dan Platelet Activating Factor (PAF). molekul adhesive yang menyebabkan ekstravasasi sel inflamasi. Sehingga dapat disimpulkan bahwa kebocoran plasma pada DBD/DSS merupakan akibat dari proses kompleks yang melibatkan aktivasi komplemen. C4a dan C5a yang disebut anafilatoksin. TNFα dan IFNγ. Supresi yang lebih berat telah diamati pada DSS. agregasi trombosit. mediator inflamasi. Pada DBD yang lebih penting adalah mekanisme yang menyebabkan peningkatan destruksi dan peningkatan penggunaan. VCAM 1 dan P-Selectin. yaitu penurunan produksi dan peningkatan destruksi perifer atau peningkatan penggunaan.

DAFTAR PUSTAKA Soegijanto.Kemudian terjadi peningkatan ekspresi ICAM-1 dan kemampuan PBMC menempel pada endotel. Inilah yang menjadi dasar teori Mediator dalam patogensis DBD. Aktivasi sel endotel inflamasi terjadi melalui faktor transkripsi NF-Kb-regulated pathway. MIP-1α (Macrophage Inflammatory Protein1α). IL-10.mensupresi pertumbuhan sel progenitor pada kultur. Selama infeksi dilepaskan sitokin diantaranya macrophage inflammatory protein-1α (MIP1a). IL-12. IL-8 dan MCP-1. 2010. Pada kasus Dengue Shock Syndrome. IL-13. yaitu tumor necroting factor (TNF-α). 6 November 2010. cairan ascites dan efusi pleura menjawab masalah kebocoran plasma dan perdarahan pada syok karena DBD. 1L-6. halaman 11-45. Konsekuansinya adalah terjadi pesmbesaran hati dan limpa Teori mutakhir tentang patogenesis DBD adalah teori Mimikri Molekuler yang menunjukkan adanya peran auto-antibodi pada infeksi virus dengue. Infeksi virus dengue juga bisa mengenai sel stromal sumsum tulang sehingga dapat menghambat pertumbuhan sel progenitor homopoietik awal pada kultur. dan beberapa mediator yang berfungsi sebagai kemokin antara lain IL-8. Soegeng. IL-8) dan interferon (INF-α dan INF-γ). Kedua jenis protein tersebut memiliki hubungan filogenetik dengan NS-1. KESIMPULAN Patogenesis Demam Berdarah Dengue belum dapat sepenuhnya dimengerti. Antibodi Dependent Enhancement. IL-6. IFNα. Manifestasi yang berat pada Demam Berdarah Dengue dapat dijelaskan oleh teori ADE. pada peripheral blood mononuclear cells dan supresi sumsum tulang. Berbagai sitokin tersebut dapat menghambat pertumbuhan sel progenitor hemopotetik awal. Perkembangan beberapa tahun terakhir yang melibatkan peran molekuler semakin mengarah kepada keterlibatan faktor virus dalam patogenesis DBD dan DSS. Penurunan produksi di sumsum tulang atau perusakan di sistem monositmakrofag yang berlebihan akan berakhir dengan jumlah trombosit yang rendah. MIP-1β. dikarenakan model penelitian in vitro dan in vivo tidak banyak tersedia untuk meneliti perkembangan dari Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue ataupun bahkan Dengue Shock Syndrome. . Sehingga dapat dikatakan bahwa patogenesis DHF memiliki landasan yang multi faktorial. MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Proteins-1). ditengarai ada mediator inflamasi yang berperan dalam kebocoran plasma.dkk (2002). IL-1. virulensi virus dan teori-teori yang lain memiliki peran dalam tingkat keparahan infeksi virus dengue. Diketahui beberapa sitokin yang beredar pada aliran darah penderita DBD yaitu TNFα. RANTES (Regulated Upon Activation Normal T cell Express Sequence ) dan PF-4 (Platelet Factor-4) Keberadaan IL-8 yang tinggi dalam darah tepi. Begitu pula. IFN γ. Dan selanjutnya sel endotel akan mengalami apoptosis yang ditandai dengan terpaparnya fosfatidylserine pada permukaan sel dan fragmentasi DNA. Wiwanitkit mengamati bahwa nonstructural-1 protein (NS1) dari virus dengue yang merangsng antibodi memiliki epitop yang sama dengan fibrinogen dan integrin/protein adhesin pada trombosit. IL-2. Reaksi silang yang terjadi antara antibodi dengan sel endotel akan menginduksi kerusakan yang berat. interleukins (IL-2. Bagaimanapun juga tidak semua kasus DBD bisa dijelaskan oleh teori ADE. Applied Management of Dengue Viral Infection in Children. Hal ini diamati oleh Lin. IL6 dan IL-8. tidak semua kasus DBD dapat dijelaskan hanya dengan teori virulensi virus saja. Juga terjadi penurunan Stem Cell Factor (SCF) yang menyebabkan penurunan sel progenitor hemopoetik pada kultur. Proses ini terjadi pada myelomono cell line. Sitokin yang mensupresi haemopoesis dilepaskan ke dalam aliran darah pada fase awal demam dengue. Sitokin dan kemokin yang diproduksi yaitu IL-6. Patogenesa Infeksi Virus Dengue Recent Update. IL-18. Parahnya kondisi klinis penderita infeksi virus dengue dan periode terjadinya supresi sumsum tulang tergantung dari kadar sitokin tersebut. Infeksi virus dengue akan menginduksi MIP-1α dan MIP-1β.

Hasnoot K. Pediatric Radiology [serial on the internet].Available from: iai. Veerman AJP.springerlink.exa.p. Setiawan MW.com Wang WK.Virology (serial on the internet). Available from: www.ar/bioquimica/immu noclinica/documentos/maternal_antibody. (cited 2007 August 1).702-707.Maternal Antibody and Viral Factors in The Pathogenesis of Dengue Virus in Infants. Wulur H.1999 Nov 3 (cited 2000 Feb). Thien NT et al.org/cgi/reprint/68/2/702 SimmonsCP. Khanna N. Hack CE. Pool TN. Sugianto D. Sutaryo. Samsi TW.1997 Jan 15 [cited 1997 June 2]. Thijs LG et al.2002 July 31 (cited 2003 Jan 31). Tuan MN.Viral Genetics as a Basis of Dengue Pathogenesis.Available from:www. Dengue haemorrhagic fever: ultrasound as an aid to predict the severity of the disease.pdf . High Levels of Plasma Dengue Viral Load during Defervescence in Patients with Dengue Hemorrhagic Fever: Implications for Pathogenesis.Chaudry S. Chao DY. Van Der Meer GM. Chau TNB.sciencedirect. Hoang DM.Available from:http://www.asm. Thuy TT. Inflammatory Mediators in Dengue Virus Infection in Children:Interleukin-8 and Its Relationship to Neutrophil Degranulation. Swaminathan S.edu.Infection and Immunity (serial on the internet).unne.com/science?_ob=article Juffrie M.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful