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METABOLISMO DE LIPIDOS

CAPITULO 12 From McKee and McKee, Biochemistry, 5th Edition, © 2011 Oxford University Press

12.1 Ácidos grasos, trigliceroles y la ruta de las lipoproteínas

Los lípidos producen grandes cantidades de energía cuando son oxidados.  La molécula mas importante en el metabolismo de los lípidos es acetil-CoA.  Cuando los lípidos son sintetizados ocurre una forma de almacenar energía química.

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Catabolismo de lípidos

Digestión

Ocurre en ambiente acuoso del intestino y utiliza enzimas solubles en agua (lipasas) que hidrolizan las grasas.
 

Sales biliares Quilomicrones

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TRANSPORTE

Ocurre en la sangre y en fluídos intracelulares.

Lipoproteínas Albúmina de suero Cuerpos cetónicos

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12.2 Ciclo de triacilgliceroles
Regula los niveles de FA disponibles para la producción de energía.

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ALMACENAMIENTO

Principal forma de almacenar energía en animales.

Tejido adiposo: triglicéridos Mobilización de grasas: lipasas y fosfolipasas Hígado graso: mobilización de ácidos grasos al hígado, tejido no funcional.

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 Se utilizan en la síntesis de las membranas. 5 .  Se degradan para producir energía.DEGRADACION DE GLICEROL  Hidrólisis de grasas para dar ácidos grasos libres y glicerol. Entra en ruta de glicólisis. Glicerol se degrada en el citosol.   Los ácidos grasas según las necesidades:  Se convierten en triglicéridos.

5th Edition.From McKee and McKee. 6 . © 2011 Oxford University Press Gliceroneogenesis  Se refiere a la sintesis de glicerol-3fosfatado a partir de precursores que no son glucosa ni glicerol.  Ocurre en los adipocitos. Biochemistry.

 La grasa almacenada es movilizada:  Ayuno. 5th Edition. © 2011 Oxford University Press Lipólisis  Se refiere a la degradación de triglicéridos cuando las reservas de energía esta bajas. Biochemistry. 7 .  Los ácidos grasos son transportados enlazados a proteínas.From McKee and McKee. ejercicio extenuante y respuesta a estrés.

Biochemistry.From McKee and McKee. 5th Edition. © 2011 Oxford University Press 8 .

  Reacciones de la oxidación β  Activación de ácidos grasos: ácido graso + ATP produce adenilato del ácido graso y finalmente lo transfiere a CoA. Comienzo de la degradación necesita la hidrólisis de ATP.Oxidación β de Acidos Grasos  Dos carbonos son removidos como acetilCoA. Ácido graso + ATP + CoA  ácido graso-CoA + AMP + PPi  9 . Todos los intermedios en la secuencia de reacciones están enlazados a coenzima A.

El ácido graso se transfiere a carnitina produciendo acilcarnitina. 10 . 2. Paso de ácido graso-CoA a través membrana externa al espacio intermembranal.Reacciones de la oxidación β  Sistema de carnitina    1. 3. Activación del ácido graso en el citosol para dar ácido graso-CoA. Paso a través membrana interna a la matriz. El ácido graso se transfiere a CoA y libera carnitina al espacio intermembranal.

© 2011 Oxford University Press 11 .From McKee and McKee. Biochemistry. 5th Edition.

Activación: tioquinasa  2. © 2011 Oxford University Press 12 . Biochemistry. Rompimiento: tiolasa  From McKee and McKee. Dehidrogenación: L-3-hidroxiacil CoA dehidrogenasa  5. 5th Edition.Reacciones de la oxidación β  Reacciones del ciclo: 1. Dehidrogenación: acil CoA dehidrogenasa  3. Hidratación: enoil CoA hidratasa  4.

ATPs que se producen:    Número de carbonos 2 = número acetil-CoA Número de FADH2 y de NADH = número de acetil-CoA – 1 Ejemplo: ácido palmítico (16C)      8 acetil-CoA 7 FADH2 7 NADH Se utiliza energía equivalente a dos ATP en la activación del ácido graso. β-oxidación en los peroxisomas  Se degradan ácidos grasos de cadena larga en ácidos grasos medianos sin que ocurra la síntesis de ATP. Se producen 108 ATP. 13 .  Los ácidos grasos de cadena mediana son degradados en la mitocondria.

HMG-CoA se degrada para dar acetoacetato y acetil CoA (liasa de HMG-CoA).  Incluyen: acetona. 14 . son la fuente principal de energía para el corazón. CETOGENESIS    Es la síntesis de cuerpos cetónicos. Ocurre en el hígado (mitocondria). solubles en agua. Reacciones:    Dos moléculas de acetil-CoA se unen para dar acetoacetil-CoA (tiolasa). sirven de energía para el músculo y cerebro en condiciones de inanición.CUERPOS CETONICOS  Son compuestos de bajo peso molecular. El acetoacetil-CoA se condensa con otro acetilCoA para dar βhidroxi-β-metilglutaril CoA (sintasa de HMG-CoA). acetoacetato y beta hidroxibutarato.

 From McKee and McKee.  Cuando acetoacetato se produce más rápido de lo que se metaboliza. ocurre la condición de cetosis (diabetes: cetonuria y cetoacidemia). 5th Edition. © 2011 Oxford University Press 15 .  Puede decarboxilarse para dar acetona y CO2.CETOGENESIS  Reacciones de acetoacetato: Se reduce para dar β-hidroxibutarato por la dehidrogenasa de β-hidroxibutarato. Biochemistry. NADH se oxida.

 Se convierten en dos acetil-CoA.From McKee and McKee. 5th Edition. © 2011 Oxford University Press CUERPOS CETONICOS  El hígado libera acetoacetato e hidroxibutarato: Son transportados al tejido periferal para ser usados como combustible.  16 . Biochemistry.

Ácidos grasos insaturados  Cambio de cis a trans: isomerasa de enoil CoA  Eliminar enlace doble para convertir la molécula en mejor sustrato: reductasa de dienoil CoA  En mamíferos se necesita una enzima adicional: 3. © 2011 Oxford University Press 17 . Biochemistry. 5th Edition. From McKee and McKee.2-enoil CoA isomerasa.

© 2011 Oxford University Press 18 . Biochemistry. 5th Edition.Ácidos grasos con número impar de carbonos  Producto final : acetil CoA + propionil CoA Propionil CoA se convierte en succinil CoA carboxilasa de propionil CoA  racemasa de metilmalonil CoA  mutasa de metilmalonil Coa   From McKee and McKee.

© 2011 Oxford University Press 19 .  From McKee and McKee. Acido fitánico presente en los fitoles de los vegetales verdes. 5th Edition. Biochemistry. el cual es oxidado mediante la oxidación beta.α-oxidación  Mecanismo para degradar ácidos grasos ramificados.  Son oxidados en los peroxisomas.  El producto activado es acido pristánico.

SINTESIS DE ACIDOS GRASOS  Ocurre en el citoplasma de casi todas las células pero principalmente en el hígado.  Provee los carbonos para la síntesis de colesterol.  Utiliza NADPH.  Precursor de la síntesis de ácidos grasos. Cuando la dieta es baja en grasas o alta en carbohidratos o proteínas.DESTINO DE ACETIL-CoA  Representa la forma en que carbohidratos.  20 .  Precursor de la síntesis de cuerpos cetónicos. lípidos y algunos amino ácidos entran al ciclo de Krebs.

5th Edition. Biochemistry.  Usa: biotina.  21 .From McKee and McKee.  Acetil-CoA se convierte en malonil-CoA. © 2011 Oxford University Press SINTESIS DE ACIDOS GRASOS  Carboxilasa de acetil-CoA Cataliza el paso comprometedor de la síntesis. ATP y CO2.  La reacción ocurre en dos pasos: activación de CO2 seguido de una carboxilación.

From McKee and McKee.From McKee and McKee. © 2011 Oxford University Press 22 . © 2011 Oxford University Press Regulación de acetil-CoA carboxilasa I Fosforilación inactiva la enzima y vice-versa. 5th Edition. Biochemistry. Biochemistry. 5th Edition.

 Se llevan a cabo siete reacciones enzimáticas. Biochemistry.  From McKee and McKee. 5th Edition.  La cadena creciente de ácido graso está enlazada a ACP (acyl-carrier protein). © 2011 Oxford University Press 23 .SINTESIS DE ACIDOS GRASOS  Sintasa de Acidos Grasos Enzima multifuncional que consiste de dos cadenas idénticas.

sintasa)) Reducción (grupo carbonilo.SINTESIS DE ACIDOS GRASOS  Reacciones:        Priming: acetil-CoA se transfiere a ACP y a la enzima a través de un residuo de cisteína. usa NADPH). reductasa. reductasa. Liberación del ácido graso (tioesterasa) 24 . dehidratasa) Reducción (del doble enlace. Loading: malonil-CoA se transfiere a ACP. usa NADPH) Deshidratación (del C-2 y C-3 produce un doble enlace. Condensación (acetil activado + grupo malonil.

deshidratación y reducción para producir un ácido graso de 18C.Síntesis de ácidos grasos a partir de ácido palmítico  Sistema de crecimiento: Elongasas Presente en el retículo endoplásmico y en la mitocondria.  25 .  Ocurre por donación de dos carbonos (malonil-CoA) seguido por reducción.

Ácidos grasos pueden ser desaturados  Añadir dobles enlaces a ácido palmítico y a ácido esteárico para dar palmitoleico y oleico. 5th Edition.  Enzima: desaturasas  Los mamíferos no pueden añadir enlaces dobles adicionales:  Linoleico y linolénico son ácidos grasos esenciales. Biochemistry. From McKee and McKee. © 2011 Oxford University Press 26 .

5th Edition. Biochemistry. modificación covalente y hormonas.  Regulacion a largo plazo:  27 .From McKee and McKee. Alteraciones en la expresión genética. © 2011 Oxford University Press Regulacion del metabolismo  Regulacion a corto plazo:  Efectores alostéricos.

From McKee and McKee. Biochemistry.From McKee and McKee. 5th Edition. © 2011 Oxford University Press 28 . © 2011 Oxford University Press Modificación covalente Niveles elevados de AMP activan AMPK (AMP-activated protein kinase) la cual favorece la fosforilación. 5th Edition. Se detienen las rutas de síntesis y se activan las de degradación. Biochemistry.

Se sintetizan a partir de ceramide. Fosfolípidos  Esfingolípidos:  29 . Se sintetizan a partir de ácido fosafatídico.  12.3 Metabolismo de otros lípidos    Triglicéridos  Se sintetizan a partir de glicerol-3-fosfatado.Metabolismo de lipoproteínas  Ruta endógena del organismo. Transporta los lípidos sintetizados a través del cuerpo.  Comienza en el hígado con VLDL y termina con la liberación de colesterol en las células del LDL.

From McKee and McKee. 5th Edition. Biochemistry. Biochemistr y. © 2011 Oxford University Press From McKee and McKee. 5th Edition. © 2011 Oxford University Press 30 .

31 .Síntesis de isoprenoides From McKee and McKee.  Es esencial para la vida pero cuando se deposita se asocia con problemas cardiovasculares e infartos. Biochemistry.  Su síntesis se estimula cuando la dieta es baja en colesterol. la utilización y el transporte. 5th Edition.  En un individuo saludable hay un equilibrio entre síntesis. © 2011 Oxford University Press METABOLISMO DE COLESTEROL  Constituyente vital de la membrana celular y precursor de hormonas esteroidales y sales biliares.

COLESTEROL: SINTESIS  Síntesis de mevalonato a partir de acetato.  Se condensan seis unidades isoprénicas activadas para formar escualeno. 32 .  Mevalonato se convierte en unidades isoprénicas activadas.  Escualeno forma una estructura cíclica (4 anillos) y produce lanosterol el cual se convierte en colesterol.

Paso comprometedor 33 .

5th Edition. © 2011 Oxford University Press 34 . Biochemistry.From McKee and McKee.

© 2011 Oxford University Press Degradación de colesterol  No puede convertirse en moléculas mas simples. 5th Edition. se elimina como: Sales biliares  Transformación en hormonas  Excreción  35 . Biochemistry.From McKee and McKee.

From McKee and McKee. 5th Edition. © 2011 Oxford University Press 36 . Biochemistry.

From McKee and McKee. © 2011 Oxford University Press 37 . 5th Edition. Biochemistry.Regulacion del metabolismo  Síntesis de colesterol  Actividad de los receptores de LDL  Síntesis de sales biliares HMGR (hidroximetilglu taril CoA reductasa): Modificación covalente: glucagon y epinefrina inactivan e insulina activa.

Regulacion expresión genética  Proteína SREBP2 Regula la síntesis de colesterol: estimula la expresión de los genes de la síntesis. donde se libera el factor de transcripción activo. 5th Edition. Biochemistry.  From McKee and McKee. © 2011 Oxford University Press Niveles bajos de colesterol permiten que SREBP2 viaje del RE al aparato de Golgi. 38 .  Regula actividad receptor LDL  Síntesis de NADPH  Posee un factor de transcripción en el Nterminal que se libera cuando hay niveles bajos de colesterol.

 En el hígado aumentan la síntesis de las sales biliares. 39 . Tratamiento  Estatinas: inhiben la HMG reductasa.Niveles elevados de colesterol  Dirigen la enzima HGMR a ubiquitina para ser degradada.  Interfieren en adición con la Coenzima Q.

Colesterol libre controla:  La actividad de HMG-CoA reductasa: inhibe síntesis y actividad de HMG-CoA reductasa (feedback). 40 .  Velocidad de la síntesis de los receptores de LDL: inhibe la síntesis de receptores de LDL.  Velocidad de la esterificación mediante ACAT (acyl-CoA:cholesterol acyltransferase): producción de esteres de colesterol ocurre por ACAT y colesterol libre aumenta la actividad de la enzima.

Colesterol y las enfermedades del corazón  Arterosclerosis: bloqueo arterias debido a depósitos de colesterol.  Dieta y genética.  Lipoproteínas Quilomicrones  VLDL  LDL  IDL  HDL  41 .

aumenta el LDL en sangre y se depositan las placas de colesterol. Se inhibe el “uptake” de colesterol. Proteína se convierte en amino ácidos.  42 .  Colesterol inhibe la síntesis y la actividad de HMGCoA reductasa.  LDL son degradadas por lisosomas. Las partículas entran a la célula por endocitosis. Esteres de colesterol se hidrolizan para dar colesterol y ácidos grasos.  Receptor regresa a la superficie.  Colesterol libre:   Colesterol no utilizado se convierte en esteres y se almacena.  Colesterol libre aumenta la actividad de esta enzima.Destino de colesterol    LDL contiene colesterol y se enlaza a la célula.  Se inhibe la síntesis de los receptores de LDL.    Colesterol es usado por la membrana. LDL son degradadas en la célula. La producción de los esteres es catalizada por ACAT (acyl-CoA:cholesterol acyltransferase).  Colesterol en la dieta detiene síntesis.

Convierte colesterol a sales biliares (sólo disminuye niveles de colesterol en un 15-20%). Ingerir resinas que enlazan sales biliares: eliminación de resinas enlazadas a colesterol en heces fecales. pravastatin and simvastatin. Tratamiento con inhibidores de HMGCoA reductasa: compactin and lovastatin.Hipercolesterolemia  Ocurre por sobreproducción y/o baja utilización de LDL Hipercolesterolemia familiar  Dieta elevada en colesterol  Formas de disminuir los niveles de colesterol    Dieta baja en colesterol. 43 .