ANKARA NVERSTES SALIK ETM FAKLTES YAYINLARI No: 4

TIBB BYOLOJ VE GENETK DERS KTABI

PROF. DR. FULYA TEKEN

2. Bask

ANKARA - 2006

Bu kitap A.. Yayn Komisyonunun 27 Nisan 1999 tarih ve 26/181 sayl karar, niversite Ynetim Kurulunun 4 Mays 1999 tarih ve karar, 510/7661 nolu karar gereince A.. yayn olarak onaylanmtr.

Ankara niversitesi Salk Eitim Fakltesi Yaynlar No:4 2. Bask tarihi: 2006 Bask adedi: 300 Ankara niversitesi Basmevi - ANKARA ISBN: 975 - 482 - 478 - 9

Tm haklar sakldr. Yayn Komisyonundan yazl izin alnmakszn bu yaynn tamam veya bir ksm elektronik, mekanik, fotokopi veya dier yollarla kopya edilip yaynlanamaz.

ONSOZ Molekler Biyoloji ve Genetik alannda son yllarda hzla gelien teknoloji, bu konulardaki bilgi birikiminin artmasnn yan sra uygulama alanlarnn genilemesini de beraberinde getirmitir. Bu noktadan hareketle lkemizde yaynlanm olan Trke kitap saysnn olduka az olmas da gz nne alnarak 1999 ylnda kitabn ilk basks yaplmtr. Salk alannda eitim - retim yapan rencilerin yararlanabilecei bir kaynak oluturmas amacyla

hazrlanan bu kitap, Tbbi Biyoloji ve Genetik alanndaki temel kavramlar iermektedir. O nedenle ilgili konularda bilgi sahibi olmak isteyen kiiler iin de referans kitap olma zellii tamaktadr. Konular; canlnn oluumu ve zellikleri ile balamakta, hcrenin morfolojik, biyokimyasal, fizyolojik zellikleri ile devam etmekte ve kaltsal materyalin yaps, nemi^ ve irdelenmesi ile balca genetik terim ve ilkelerin tanmlanmas, bu balamda kaltsal hastalklar ve nihayet prenatal tan ve genetik danma kavramlarnn tamamlanmaktadr. kinci basknn tm okuyuculara yararl olmas dilei ile kitabn hazrlanmasnda ve baslmasnda tm emei geenlere kranlarm arz ederim. Sayglarmla. aklanmas ile

2006, Ankara

//V C/

Un

113 ^ a t t a

^ i^iM-

SEVGL ALEME

NDEKLER
BLM 1 CANLI VE CANLI BLM BLM 2 HCRE BLM 3 HCRENN KMYASAL BLEM BLM 4 KALITSAL MATERYALN YAPISI BLM 5 HCRENN ENERJ METABOLZMASI BLM 6 CANLILARIN OLUUMU VE HAYATIN DEVAMI Sayfa No 1 7 23 29 43 47

BLM 7 KARYOTK DNA'NIN ORGANZASYONU.... BLM 8 MENDEL GENET BLM 9 KALITSAL HASTALIKLAR

55 61 69 81 87 90

BLM 10 PRENATAL TANI BLM 11 GENETK DANIMA KAYNAKLAR

VII

BOLUM 1 CANLI VE CANLI BLM 1.1 GR

CANLI; yaama, gelime ve remesi iin ileri derecede organize olmu, kendi kendini yneten, evresindeki madde ve enerjiden yararlanabilecek yetenekte olan, fiziksel ve kimyasal karmak bir sistemdir. Canllar cansz varlklardan ayran birtakm zellikler vardr; REME: Byme srecini tamamlayan her olgun birey, kaltsal materyalini sonraki kuaklara aktararak yeni bireyler meydana getirir. GELME: Canl, kendi trne zg boyutlara ulancaya kadar bymesini srdrr. Byme eitli evrelerde farkllklar gsterir. rnein gelime dneminde metabolizma hzl alrken, yan ilerlemesi ile gittike yavalar. UYARILABLME (RRTABLTE): uyarya (stimulus) cevap verir. Canl, evreden gelen her

HAREKET: Canl, yer deitirir. Bitkilerde olduu gibi bu hareket, bulunduu yerde de olabilir. BESLENME: Canllar yaamlarn srdrebilmek iin besin almak zorundadrlar. UYUM (ADAPTASYON): Canl evrede meydana gelen deiikliklere uyum salayabilmektedir. METABOLZMA: Canl evresinden gelen maddeleri alr, enerji kayna olarak kullanr, yeni yapsal elementler oluturur ve oluan artk maddeleri dar atar.
1

Metabolizma iki grupta incelenir; a. Anabolizma: Hcrelerin byk molekll bileenlerinin (protein, lipit, nkleik asit, polisakkarit) kk ncl molekllerden enzimatik olarak sentezlenmesidir. b. Katabolizma: Organizmalarn gereksinim duyduklar enerjiyi salamak amacyla protein, ya, karbohidrat gibi makromoleklleri ykma olaylarna denir. Canlnn yapsn ve fonksiyonlarn inceleyen bilimlerden bazlar; BYOLOJ: Btn canllarn olumalarn, her eit aktivitelerinin, birbirleriyle ve doa ile ilikilerinin nedenlerini, nasllarn inceleyen ve temel ilkelerini saptayan bir bilim daldr. TIBB BYOLOJ: nsan varl ve sal ile ilikili biyoloji bilgileridir. GENETK: Organizmadaki kaltsal karakterlerin kuaktan kuaa kaltm prensiplerini ve genetik hastalklar inceler. 1.2 EVREN VE DNYANIN OLUUMU

Evrenin oluumu ve ya hakkndaki bilgilerimiz kesin olmamakla birlikte bu konuda, fiziksel ve kimyasal olaylar ile eitli gzlemlere dayanarak birtakm varsaymlar ileri srlmektedir. Gnmzde geerli olan 'Evrenin evolusyonu' hipotezine gre evren, yaklak 10 milyar yl nce ok youn halde bulunan primordial maddenin (balang maddesi) patlamasyla olumaya balamtr. Primordial madde ierisinde youn halde bulunan ntronlarn patlama ve souma srasnda ayrt ve daha sonra proton ve ntronlarn evrelerindeki elektronlar tutarak eitli atomlar ve bylece de elementleri oluturduu kabul edilmektedir. lk oluan elementler byk oranda hidrojen ve daha az olarak helium gazlarn iermekte idi. Primordial maddeden kopan dnyann ktlesi gaz younluunun artmas ile genilemeye devam etmitir. Younlama ya da bzlmekte olan tm cisimlerde oluan yksek basn ve srtnme nedeniyle zellikle merkezde scaklk artm ve dnyamz
2

kendi etrafnda dnmeye balamtr. Zamanla yanardalarn faaliyetleri sonucu bu ktle soumu ar metaller merkeze km, daha hafif olanlar ise yeryznn d ksmn oluturmutur. Yerkre souduka sv haldeki d tabaka kat hale dnm, volkanik pskrtmelerle merkezdeki sv ktleler yeryzne karak yerkrenin kabuunu oluturmutur. Bu srada younlaan su buhar su formuna geerek byk ukurlar doldurmu, bugnk okyanuslar meydana getirmitir. Yerekiminin etkisini gstermesi ile, su buhar (H2O), siyan (CN), hidrojen (H2), amonyak (NH3) ve metan (CH4) dan oluan ilk atmosfer meydana gelmitir. Grld gibi ilk atmosfer, bugnk atmosferden olduka farkl gazlar ieriyordu. eitli izotoplarn yarlanma mr kullanlarak yaplan hesaplamalar sonucunda dnyann 5.5-6.5 milyar yl nce meydana geldii kabul edilmektedir. 1.3 LK CANLININ OLUUMU ne

Yeryznde canlln balangc ile ilgili birok kuramlar srlmtr.

M. 2000 yllarnda Aristo tarafndan ne srlen ABYOGENEZ hipotezinde (Kendiliinden oluum) canllarn kendiliinden, baz cansz maddelerden ve canl artklardan meydana geldii ne srlmtr. Bir sre geerliliini srdren bu gr 17. Yzylda Redi ve daha sonra Pasteur adl aratrclar tarafndan yaplan deneylerle geerliliini yitirmitir. Ayn aratrclar bir canlnm, ancak kendinden nce yaam olan baka bir canldan meydana gelebileceini gstermiler ve halen geerli olan bu gre BYOGENEZ adn vermilerdir. Gnmzde kabul edilen bilimsel aklamalar nda, ilk hayatn milyarlarca yl sren evrim sonucunda cansz maddelerden meydana geldii benimsenmektedir. lk organik molekl gney Afrika'da incir aac kalntlarndan elde edilmi olup, canl yaamnn 3-3.5 milyar yl nce balad kabul
3

edilmektedir. Muhtemelen, ilk canl hcreler de kimyasal dengenin olmad ortamlarda molekller arasnda spontan olarak meydana gelen reaksiyonlar sonucunda ortaya kmlardr. O halde yeryz oluumunu tamamladktan sonra canlnn ortaya kmas iin gerekli olan ve milyarlarca yl sren evrimsel geliim 2 basamakta olmutur; a. KMYASAL EVRM: Atom ve molekllerin meydana geldii dnemdir. Yaklak olarak sresinin 2 ila 15 milyar yl olduu tahmin edilmektedir. b. BYOLOJK EVRM: 3-4 milyar ylda gerekletii kabul edilmekte olup ilkel hcrelerden mutasyonlar sonucu ortaya kan tek hcreli organizma, ok hcreli organizma, yksek organizasyonlu canl ve en son basamakta insann geliimini aklar. evremizde ok sayda canl eidinin bulunduunu gryoruz. te canllarn bugnk ve gemiteki yaplarn karlatrmal olarak inceleyerek fiziki, fizyolojik ve biyokimyasal benzerliklerini ve farkllklarn ortaya koyarak belli kurallara varlmas EVRM bilimi kapsamnda aklanabilmektedir. Evren srekli bir deiim ierisindedir. Canllarn evrimi de (evolusyon) ok yava olarak halen devam etmektedir. Bugn biliyoruz ki, bir trn evolusyonu hem varyasyon ve mutasyonlar hem de seleksiyonu kapsamaktadr. Mutasyon, kaltsal materyalde deiikliklerdir (Blm 5 ). meydana gelen ve kalc olan

Varyasyon ise; mutasyon, beslenme ve evre faktrlerinin etkileimi sonucunda ayn trn bireyleri arasnda farkllklarn ortaya kmasdr. 1859 ylnda Charles Danvin'in 'evre koullarna en iyi uyum salayabilen canl hayatta kalr.' eklinde zetlenebilen doal seleksiyon kuram gnmzde de geerlidir. Nitekim laboratuvar almalar, ilk canlda var olduu kabul edilen RNA'nm (ribonkleik asit) replikasyon birimlerinin doal seleksiyona uradn ve ortam koullarna uygun olan nkleotid dizilerinin zamanla yaygnlatn gstermitir.
4

lk canldaki organik moleklde bulunmas gereken iki nemli zellikten birisi; canlnn sahip olduu genetik bilgiyi kendisinden sonra meydana gelecek olan yeni bireylere aktarabilmesi, dieri de ortamdaki rnein aminoasitler gibi hazr yaptalarnn reaksiyona girebilmesi iin gerekli katalizr (otokatalizr) fonksiyonunu yerine getirmesidir. O dnemde RNA nm her iki zellii de tadn, bugn ise genetik bilgi aktarm grevini DNA'nn, katalizrlk ilevini ise proteinlerin stlendiini gryoruz. 1920 ylnda Oparin adl aratrc okyanuslar ierisinde ok youn halde inorganik madde bulunan 'scak bir orba' ya benzetmi ve ilk canllarn bu ortamda meydana geldiini ileri srmtr. Nitekim organik biyomolekllerin inorganik molekllerden meydana geldii 1953 ylnda Urey ve Miller adl aratrclar tarafndan deneysel olarak ispatlanmtr. Aratrclar H2, CH4, NH3, CO2 ve su buharndan oluan gaz karmn zel bir sisteme koyarak 8 gn sre ile kuvvetli elektrik akm geirmiler ve bu koullarda amino asit ve dier organik bileiklerin sentezlenebileceini gstermilerdir. lk meydana gelen organik molekller, lipoid bir zar ile evrilmek suretiyle etraflarnda su molekllerini de tutarak KOASERVAT ad verilen yaplar oluturmutur. Bu yaplar besinlerini heterotrof yolla iinde bulunduklar denizlerden salamaktadr zira henz ortamda oksijen yoktur. evreden hazr besin alarak beslenen canllara HETEROTROF, ilk canlnn bu yolla beslendiini kabul eden hipoteze de HETEROTROF HPOTEZ denir. lk olarak prokaryot organizmalardan olan siyanobakteriler, baz pigmentleri tamalar sayesinde sudaki karbondioksidi kullanarak fotosentez yapabilmiler ve kendileri iin gerekli organik maddeleri sentezlemelerinin yansra ortamda oksijenin birikmesini salamlardr. Bylece oksijen kullanan yeni organizmalar meydana gelmi ve bunlar hzla gelimelerini srdrerek evrime yeni bir yn kazandrmlardr. Kendi besinini kendi yapma yetenei olan organizmaya OTOTROF, ilk canlnn ototrof olduu grn savunan hipoteze de OTOTROF HPOTEZ ad verilir. Gnmzde heterotrof hipotezinin geerlilii kabul edilmektedir.
5

BOLUM 2 HCRE 2.1 GR

lk olarak 1665 de Robert Hook tarafndan mantar kesitinde tanmlanan hcre, k mikroskobunun gelitirilmesi ve sonradan da elektron mikroskobunun kefiyle (1950-1956) daha detayl olarak incelenmitir. Hcrenin yapsn ve fonksiyonlarn sitoloji bilim dal inceler. Hcre hakknda srekli olarak elde edilen yeni bilgiler birok fizyolojik olayn mekanizmasn aydnlatmaya devam etmektedir. HCRE, canlnn en kk yapsal ve fonksiyonel birimi olup burada tm biyokimyasal ve fizyolojik olaylar bamsz olarak cereyan etmektedir. Tek hcreden ibaret olan Protozoa buna en iyi rnektir. ok hcreli organizmalarda (metazoa) ise belli bir fonksiyonu yerine getirmek zere hcreler bir araya gelerek dokular, dokular organlar, organlar organ sistemlerini, organlar da organizmay olutururlar (ekil 2.1).

HCRE

Y T T T

DOKU ORGAN ORGAN SSTEMLER ORGANZMA

ekil 2.1 Organizmann oluumu
7

HCRE TEORS: 19. Yzylda Shleiden ve Schwann adl iki biyolog tarafndan ortaya konulan bu teoriye gre; bir hcreli organizmalardan insanlara kadar btn canllar hcrelerden olumulardr, hcreler bamsz niteler olduklar halde birlikte ilev grrler ve hcre yalnz daha nce var olan bir baka canl hcreden meydana gelebilir. 2.2 HCRELERN GENEL ZELLKLER

Hcreler organizmada bulunduklar yer ve fonksiyonla ilikili olarak deiik ekil, byklk, renk ve viskoziteye sahiptirler. rnein, ok hareketli olan sperm hcresi oval ve kaml iken, fazla harekete ihtiyac olmayan yumurta hcresi yuvarlaktr. Yine, kan hcrelerinden olan lkositler sv ortamda kremsi olduklar halde, bu ortamdan damarlara geerken oval biim alrlar. Hcreler genellikle yass, kbik, prizmatik, piramidal, oval, yuvarlak, mekik veya yldz eklindedirler. Hcrelerin bykl 15-20 mikron arasnda deimektedir. Baz hcreler bu boyutlarn ok dnda olabilir. rnein insan ovum hcresi 200 mikron apnda, sinir hcresi ise 100-150 cm uzunluundadr. Bir canlnn hcrelerinin bykl ile vcut bykl arasnda iliki yoktur. Canllarn vcut bykl, kapsadklar hcre saysnn fazlal ile ortaya kar. Hcreler ounlukla renksizdir fakat baz hcreler sitoplazmalarnda bulunan pigment eidine gre yeil, kahverengi, siyah gibi renklerde grlrler. Hcrenin viskozitesi (kvam) de hcrenin eidine gre deimekte olup bu kolloidal ortam, su ile znen organik madde ve inorganik madde miktarna bal olarak ortaya kmaktadr. Normal koullarda erikin bireylerin organ sistemlerindeki hcre says belli snrlar ierisindedir. Yalanan hcre programl bir biimde lr, (apoptozis) ve yerine yeni hcreler meydana gelir. Kontrolsz hcre blnmesi sonucu bir dokuda normal saynn ok zerinde hcrenin bulunmas dengenin bozulmasna ve tmr oluumuna yol amaktadr (Kanser).

Hcreler PROKARYOT VE KARYOT olmak zere balca iki snfa ayrlrlar; a- PROKARYOT hcreler 3 milyar yl nce ortaya kt kabul edilen en ilkel canllarda bulunan hcre tipidir. Bu tip hcrelerde genetik materyal etrafnda membran bulunmaz. Ayrca mitokondri, endoplazmik retikulum ve golgi gibi gelimi organelleri yoktur. Bakteri ve virsler bu tip hcrelerden oluan canllardr. b- KARYOT hcrelerin prokaryot hcrelerden yaklak 1 milyar yl sonra ortaya kt dnlmektedir. Bu hcreler prokaryotlara gre daha byk ve kompleks yapda olup, eitlilik ve farkllama gsterirler. rnein insan hcreleri bu tiptendir. Genetik materyal (DNA) iki katl membran tarafndan sarlm nukleus ierisinde yer alr ve bu membran ile sitoplazmadan ayrlr. 2.3 HCRENN YAPISI

Hcrenin canl ksmlarna organel, cansz ksmlarna ise inklzyon ad verilir. Hcre ksmdan meydana gelmektedir; (ekil 2.2 ) A-Hcre zar B-Sitoplazma C-Nukleus

ekil 2.2 Hcrenin ksmlar

A- HCRE ZARI Tm hcrelerin etrafn saran ve hcre btnln koruyan 75-100 Angstrom kalnlnda az ok esnek, zerinde fizyolojik olaylarn yer ald dinamik bir zardr. Hcre ierisinde ise, endoplazmik retikulum, Golgi cihaz, mitokondri ve karyotik hcrelerde bulunan dier membran ile evrili organellerin sitoplazma ile organel ieriklerinin karekteristik farkllklarnn srdrlmesinde kritik rol oynar. Zar, sv mozaik yapsnda olup bu yap lipit ve protein molekllerinin adeta mozaik bir yap oluturacak tarzda dzenlenmesiyle ortaya kmtr. yle ki; 45 Angstrom kalnlnda ift katl fosfolipit tabakasnn arasnda, arada yer yer 80-85 Angstrom kalnlnda protein blgeleri ve eker ucu zarn d yzne bakan glikoprotein blgeleri bulunur. Hcre zarnda yer alan proteinler globuler ve alfa heliks eklinde ipliksi proteinler olup, membran ii (integral) ve yzeysel (periferik) olarak bulunurlar. ntegral proteinler ya zar boydan boya kateder veya st ya da alt tabakaya gmlm olarak bulunurlar. Periferik proteinler ise iki tabakal lipitlerin yzeyinde serbeste hareket etmektedirler. Proteinler; zgl reseptrler, enzimler ve transport proteinler olarak hcre membrannn fonksiyonunu yerine getirmesinde nemli rol oynarlar. Membran yapsnda yer alan lipitler unlardr; a- Fosfolipit b -Glikolipit c- Kolesterol Bunlardan en fazla bulunan tip fosfolipitdir. Fosfolipitler amfipatik molekllerdir yani hem hidrofobik (suyu sevmeyen) hem de hidrofilik (suyu seven) ksmlar vardr. Hidrofilik olan ve fosfat tayan polar ular membranm i ve d yzne, hidrofobik olan ve ya asitlerinden oluan apolar ular ise merkeze ynelik halde dizilirler. te membrann bu yaps sayesinde lipitde znebilen maddelerin membrandan rahatlkla gemeleri salanr. Kolesterol moleklleri de fosfolipitlerin dayanklln ve svlk derecesini dzenler. arasna girerek zarn

Membran karbohidratlar hcre zarnn d yznde ya lipitlere (glikolipit) ya da proteinlere (glikoprotein) balanarak glikokaliksi olutururlar.

10

Glikokaliksin ilevleri; a- Hcre zarna antijen zellii verir, b- Virs reseptr olarak fonksiyon grr c- Hcrelerin birbirini tanmasn salar, d- Hcreye asimetri zellii verir. ki hcre birbirine bitiik olmayp, arada 80-200 Angstromluk bir interseller aralk (hcreleraras aralk) vardr ve bu alan hcreleraras sv ile doludur. Hcre zarnn fonksiyonlar; a. Zarn protein bileeni hcreye slanabilme ve esneme zellii verir. b. Protein molekllerinin ya moleklleri arasna uzanmas porlarn oluumuna ve baz maddelerin porlardan geiine yardmc olur. Bylece membran seici geirgenlik zelliini kazanr. c. Membrandaki lipit ve proteinler hareket ederek evredeki bileenlerle etkileimde bulunurlar. d. Hcre membran dier hcre ii membranlar ile ilikilidir. Hcrenin ierisine endoplazmik retikulum olarak devam eder ve nukleusun etrafn sarar. Golgi cisimcii, lizozom ve mitokondri gibi organellerin zar yapsn oluturur. e. Belli oranda kendini tamir etme yetenei vardr. f. Hcreye besin ve enerji kaynaklarnn alnmasn, zararl maddelerin dar atlmn salar.

g. eitli uyaranlar alan reseptrleri tar. h. Hcrenin oalmasnda rol oynar. HCRE ZARINDA TRANSPORT Hcre iin gerekli olan maddelerin hcre ierisine alnmas, gereksiz olan artk maddelerin ise uzaklatrlmas eitli ekillerde gerekletirilir.

11

Molekllerin veya iri partikllerin hcre ierisine alnmasna endositoz, hcrede oluan baz salg veya artk maddelerin vezikller halinde hcre dna atlmasna eksositoz ad verilir. Endositoz 2 ekilde gerekleir; a- FAGOSTOZ: Bakteri, hcre kalntlar gibi byk partikllerin hcre ierisine alnmasdr. rnein makrofaj ve ntrofl gibi kan hcreleri, zararl yaplar ve yabanc cisimleri bu yolla yok ederler. b- PNOSTOZ: yon ve kk moleklleri tayan svlarn, hcre zarnn kesecik veya ince kanalcklar halinde ieriye kmesi suretiyle alnmasdr. DFZYON Gaz ve sv molekllerin youn olarak bulunduklar ortamdan daha az youn olduklar ortama sahip olduklar kinetik enerji ile gemelerine difzyon ad verilir. Difzyon hz; scaklk, molekllerin geecei membrann ap, younluk farknn bykl ve molekllerin kkl ile doru orantldr. Hcre ii ve dndaki svlarn konsantrasyon farknn korunmas (homeostasis) hcre canllnn korunmas asndan ok nemlidir. Bu dengenin bozulmas canlln yitirilmesi ile sonulanr. Lipoprotein yapsndaki hcre zarndan maddelerin geii ya lipitde eriyerek ya da porlardan geerek olmaktadr. Lipitde eriyerek geen molekller arasnda ya asitleri, karbondioksit ve oksijen gibi gazlar saylabilir. Su moleklleri ve suda eriyen birok iyon ise, por veya kanallardan geerek hcre ierisine alnrlar. Porlardan gei ; molekl ap ve elektrik ykne de baldr. Kolaylatrlm difzyon; lipitde erimeyen maddelerin bir tayc protein ile birleerek hcre zarndan gemesidir, enerjiye gerek yoktur. rnein glukoz ve aminoasitler bu ekilde hcre zarndan geerler. Madde transportunda rol alan iki tip protein vardr, a- Tayc proteinler b- Kanal proteinleri

12

Basit difzyon ile kolaylatrlm difuzyonda tayc ve kanal proteinleri birlikte fonksiyon yaparlar. Aktif transport ta ise; molekller seyrek olarak bulunduklar yerden, daha youn olduklar blgeye eneji kullanlarak geerler. rnein, sodyum (Na) iyonlarnn hcre dna atlmas, potasyum (K) iyonlarnn hcre iine alnmas Na-K pompas ile gerekleir. Bu olayda eneji olarak ATP kullanlr. Aktif transportta fonksiyon yapan proteinler sadece tayc proteinlerdir. Osmoz: Semipermeabl (yan geirgen) bir zardan suyun difzyonuna osmoz ad verilir. B- STOPLAZMA Sitoplazma nukleus ile birlikte protoplazma adn alr. Sitoplazma, kolloid yapda olup jlemsi matriks ierisinde eitli organellerin ve maddelerin uygun aralklarla ve birbirleriyle dzenli ilikiler iinde yerletikleri bir sistemdir. Sitoplazmanm viskozitesi az ok sulu (sol) veya daha koyu kvaml (jel) durumu arasnda deiiklik gsterebilir. eriinde su, karbohidrat, protein, lipit, elektrolitler ve hcre inklzyonlarn bulunur. Sitoplazmanm su oran genelde % 70 civarnda olmakla birlikte hcrenin tipine ve bulunduu yere gre deiiklik gsterir. rnein beyin hcrelerinde bu oran % 85-90 iken, tohumlarda % 5-10 a kadar dmektedir. Sitoplazmada bulunan organeller, abcdefghijkEndoplazmik retikulum Mitokondri Ribozom Golgi cihaz Sentrioller Plastidler Lizozom Peroksizom Vakuol Mikrotbller Mikroflamentler
13

Granlsiiz ER Vakuol

Ribozom Scntriol

- Granll ER - Nukleus membran Golgi cihaz Mitokondri Lizozom Plazma membran

ekil 2.3 Hcrenin yaps ENDOPLAZMK RETKULUM Memeli eritrositleri, trombositler ve bakteriler hari hemen hemen tm hayvan hcrelerinde bulunur. Endoplazmik Retikulum (E.R.) hcre zarndan itibaren nukleus d zarna kadar devam eden kanalck ve keseciklerden oluan bir zar sistemi olup ii endoplazmik matriks svs ile doludur. Fonksiyonu, hcreye desteklik yaparak asidik veya bazik tepkimelerin yrtlmesini salamak ve hcrede sentezlenen maddeler, kanalcklar yardm ile hcrenin gerekli blgelerine ya da hcre dna tamaktr. Hcrelerde iki tip endoplazmik retikulum vardr; a- Granll E.R zerinde dzenli aralklarla dizilmi 150-200 A apnda ribozomlar bulunur. Tanecikler halinde bulunan ribozomlar endoplazmik retikuluma
14

granll grnm verdiinden E.R bu ekilde adlandrlmtr. Ribozomlarda protein sentezi gerekleir. O nedenle youn olarak protein sentezi yaplan karacier, pankreas ve plazma hcrelerinde bol miktarda bulunurlar. Ribozomlarda sentezlenen proteinler daha sonra E.R kanal ve keseciklerine geerler. Salg granlleri halinde olan proteinler ise bir yerde toplanp ekillendikten sonra zarla evrilerek golgi cisimciklerini olutururlar. b- Granlsz E.R (agranler,dz) Sitoplazmada sk, ince a eklinde olan ve ribozom tamayan E.R tipidir. zerinde bulundurduu 40 tan fazla enzim ile birok nemli fonksiyonu gerekletirir. Bunlardan bazlar aada sralanmtr; a. Testis, ovaryum ve bbrek st bezinde steroid hormon sentezi b. Karacierde safra, kolesterol yapm, detoksifkasyon ve glikojen deiimi c. Barsak epitelinde lipitlerin iletimi d. izgili kas hcrelerinde kaslma ve gevemenin gerekletirilmesi e. Midede asit salglanmas uzaklatrlmas. MTOKONDR Memeli eritrositi, bakteri ve mavi-yeil alglerin dnda tm bitki ve hayvan hcrelerinde bulunan 0.2-5 mikron boyunda ve 0.5-1 mikron apnda ubuk, oval, yuvarlak veya silindir biiminde yaplardr. Say ve ekilleri hcre tipi ve fonksiyonuna gre deiiklik gsterir. rnein sperm ve maya hcrelerinde birka tane iken ovum, kalp kas ve karacier hcrelerinde binlerce mitokondri bulunmaktadr. Mitokondrinin d ksm, 70-80 Angstrom kalnlnda ift katl zar ile evrilidir. D zar dzdr. zar da ise krista ad verilen girintiler matriksi evreler. D zar ile i zar arasnda intermembran aralk bulunur. Elektron mikroskobu ile yaplan almalar zarlarn belli birleme noktalarnda biraraya gelerek maddelerin geiine olanak saladklarn
15

ve

mide

hcrelerinden

klorun

gstermitir. Organel, hcrenin eneji yani ATP (Adenozin trifosfat ) sentezinin yapld ve depo edildii yerdir. Mitokondrinin yapsnda protein, lipit, DNA ve RNA bulunur. Dier organellerden farkl olarak tadklar DNA nedeniyle nukleustan bamsz olarak oalabilirler ve bu nedenle de mitokondriyel kaltm sz konusudur (Blm 9). Mitokondride bulunan proteinlerin ou enzim eklindedir. Bunlardan Krebs dngs enzimleri matrikste, oksidatif fosforilasyon enzimleri ise i zarda yer alrlar. RBOZOMLAR Sitoplazmada serbest veya endoplazmik retikuluma bal olarak bulunan 120-200 Angstrom apndaki protein sentez merkezleridir. Bileimlerinin % 60' rRNA, % 40' proteindir. Ribozomlar tek tek ya da gruplar halinde bulunurlar. Bir arada bulunduklar zaman polizom veya poliribozom adn alrlar. Prokaryotlarda 30 S ve 50 S alt birimlerinden oluan (S:Svedberg nitesi) 70 S, karyotlarda ise 40 S ve 60 S alt birimlerinden oluan 80 S ribozomlar bulunur. GOLG CHAZI (AYGITI, CSMC) 1898 ylnda Golgi tarafndan bulunmutur. Olgun sperm ve eritrositlerde yoktur. Elektron mikroskobunda yaps incelendiinde ular yuvarlak, birbirine paralel 6-8 (5-30 aras) yass sarntan (kanalck, sisterna) meydana geldii grlmektedir. Golgi cihaz, salg fonksiyonu fazla olan hcrelerde ok sayda bulunmaktadr. Fonksiyonlar; a. Granll endoplazmik retikulumda sentezlenen maddeler Golgi'de younlar ve eitli deiimlere uratlr, salg (sekresyon) veziklleri ierisine alnarak sitoplazmaya geerler. b. Spermatid spermatozoaya dnrken toplanarak akrozomu oluturur.
16

spermann u ksmnda

c.

Glikoprotein, mukopolisakkarit, kkrdak ile ba doku bileenleri, lipoprotein ve sellozlu madde sentezi yaplr.

d. Yalarn sindirilmesinde rol oynar. SENTROLLER Baz protozoalar, olgun ovum, izgili kas hcresi, nron ve yksek bitki hcrelerinde bulunmaz. Elektron mikroskobunda 3000-5000 Angstrom uzunluunda ve 1500-2000 Angstrom apnda ileri youn bir sv ile dolu birbirlerine dik iki silindir eklinde grlrler. Sentriol ifti, etrafn saran sentroplazma ile birlikte sentrozom adn alr. Her sentriol enine kesitte 9 fbrilden, her fbril 3 subfbrilden (mikrotubulus) oluur. Hcre blnmesinde grev alan sentrioller blnme srasnda oalarak birer ift halinde kutuplara giderler ve bu srada aster (i) ad verilen iplikiklerin oluumunu ve sentromerleri araclyla bu iplikiklere tutunan kromozomlarn hcrenin kutuplarna ekilmelerini salarlar. PLASTDLER Bitkilerde besin maddelerinin sentezi ve depolanmasnda grev yapan organellerdir. Protoplastid ad verilen ncl yaplar ya kromatofor denilen ve pigment tayan plastidlere dnrler ya da lkoplast ad verilen ve pigment tamayan forma geerler. Kromatoforlar iki tiptir, a. Kloroplast: Klorofil a ve b pigmentleri bulunur. b. Kromoplast: Karotin, Ksantofl gibi pigmentlerdir. Kloroplastn kimyasal bileiminde lipit, protein, pigment maddesi, DNA, RNA ve enzimler bulunur. DNA bulundurmas nedeniyle hcre blnmesinden bamsz olarak oalabilir. LZOZOM 0.2-0.6 mikron apnda ierisinde hidrolitik enzimler bulunan, tek membran ile evrili kese biiminde organellerdir. Eritrosit dnda tm

17

hayvansal hcrelerde bulunurlar. zellikle lkosit ve makrofaj gibi fagositoz yapan hcrelerde saylar fazladr. Lizozomlardaki hidrolitik enzimlerden bazlar unlardr, Nukleazlar (nkleik asitleri paralar) Proteazlar (proteinleri paralar) Glukozidazlar (karbohidratlar paralar) Lipazlar (lipitleri paralar) Fosfatazlar (fosfatlar paralar)

Bu enzimler granll endoplazmik retikulumda sentezlendikten sonra Golgi keseciklerinde depolanr ve daha sonra sitoplazmaya verilir. Bunlara primer lizozom denir. Fagositlerde hcre ierisine alnan yabanc maddeler birim zarla evrilerek fagozom adn alrlar, daha sonra fagozom primer lizozom ile birleir ve sekonder lizozom adn alr. Lizozom enzimleri, organel iinde inaktiftir ancak substratlar ile karlanca aktif hale geerler. Lizozomlarn fonksiyonlar, Hcre iin zararl maddeler sindirilerek uzaklatrlr. Hcrede bulunan yksek molekl arlkl maddeler paralanarak kullanma hazr hale getirilir. Hcre organellerinin yenilenmesi salanr. Fazla miktarda sentezlenen salg granlleri fagosite edilerek sekresyon dzenlenir.

PEROKSZOM (MKROCSM) 0.3-1.5 mikron apnda yuvarlak, tek katl membran ile evrili ve ierisinde hidrojen peroksit (H2O2) metabolizmas ile ilgili enzimleri ieren bir organeldir. Peroksizomlar ayrca, karbohidratlardaki yalarn deiiminde ve nkleik asitlerin prin bazlarnn paralanmasnda fonksiyon yaparlar. Peroksizomlarda bulunan balca enzimler, rat oksidaz Katalaz D-aminoasit oksidaz Hidroksi asit oksidaz
18

Peroksizomlar metabolik aktivitesi fazla olan karacier, kalp kas ve bbrek hcrelerinde ok sayda bulunurlar. Baz bitki hcrelerinde de grlmektedirler. Bu organellerin endoplazmik retikulumdan meydana geldikleri dnlmektedir. MKROTBLLER Yaklak 200 Angstrom apnda ve birka mikron uzunluunda olup demetler halinde bulunan ince borucuklardr. Fonksiyonlar, Hcreye desteklik yaparlar. Hcre ii madde iletiminde rol alrlar. Hcre blnmesinde kromozomlarn kutuplara ekilmesini salarlar. Sentriollerin, bazal cisimciklerin, sil ve flagellatlarn yapsnda bulunurlar.

MKROFLAMENTLER Hcre iinde ince, uzun ipliksi protein molekllerinden oluan yaplardr. Hcrenin hareketinden ve sitoplazma akntlarndan sorumludurlar. Ayrca kaslma-geveme olaynda, uyan ve madde iletiminde grev alrlar. Mikroflamentler, miyofbriller (kas telcikleri) ve nrofbriller (sinir telcikleri) olmak zere iki tiptir. VAKUOL i sv dolu, unit membran ile evrili organellerdir. Genellikle bitki hcrelerinde bulunurlar. Besin ve kontraktil vakuol olmak zere iki tiptir. Besin vakuolu sindirimde, kontraktil vakuol ise su dengesinin ayarlanmasnda fonksiyoneldir. Vakuollerin, hcre zarnn ieri kvrlmasyla, endoplazmik retikulumdan, Golgi cisimciklerini oluturan yass keseciklerden ya da nukleus zarndan meydana geldii kabul edilmektedir.

19

HCRE SKELET (CYTOSKELETON) karyotik hcrelerin eitli ekillere dnmesi ve hareketlerinin koordineli olarak ynlendirilmesi, sitoplazma ierisinde yaygn halde bulunan kompleks bir protein a tarafndan salanmaktadr. te bu a hcre iskeleti adn alr. Kemiklerden oluan vcut iskeletinden farkl olarak, hcrenin eklinin deimesi, blnmesi ve evre uyaranlarna cevap vermesi ile yeniden organize olabilen olduka dinamik bir yapdr. Hcre iskeletinin yapsnda 3 tip protein flamenti bulunur. a- Aktin filamentler: Mikroflament olarak da tanmlanr. Alt nitesi aktin proteinidir. zellikle yzeysel hareket olmak zere hcrenin hareketi iin gereklidir. b- Mikrotbller: Aktinden daha dayankl olan tubulin proteininden oluan uzun, silindirik yaplardr. Genellikle bir ular sentrozoma baldr dier ular sitoplazmada serbest olarak bulunur. Mikrotbller olduka dinamik yaplar olup, rahatlkla ksalp uzayabilirler. Mikrotbllerin hizasnda hareket eden motor proteinler ile karyotlardaki membran ile evrili organellerin hcre ii lokalizasyonu salanr. c- Ara filamentler: Vimentin veya lamin gibi proteinleri de ieren heterojen proteinlerden olumaktadr, hcrenin mekanik dayanklln temin eder. C- NUKLEUS lk olarak Robert Brown (1831) tarafndan kefedilen nukleus, hcrede geen kimyasal reaksiyonlar, hcre oalmasn ve onarmn yneten kontrol merkezidir. Bykl eitli trlerde farkl olup yaklak olarak total hcre hacminin % 10 unu kapsar. Genelde her hcrede bir nukleus bulunur. Karacier, kas ve testisteki Leydig hcrelerinde saylar iki veya daha fazladr hatta kemik hcrelerinde bu say 5 ila 10 a kadar kabilir. Baz patolojik durumlarda da nukleus says artabilir. Yaklak 120 gnde yenilenen insan eritrositlerinde ise geliimin balangcnda olduu halde olgun dnemde nukleus bulunmaz. Modern prokaryotlar gibi, ilk
20

karyotlarda da nukleus grlmemektedir. Geliim asndan neden ayr bir nukleus kompartmannn varlna gereksinim duyulduu hakknda birtakm grler ileri srlmekte ve iki nedenle nukleusun sitoplazmadan ayrlmas gereklilii aklanmaktadr; 1. Hcre iskeletini oluturan protein ipliklerinin hareketleri srasnda meydana gelen mekanik etkiden nukleus ieriini korumak, 2. RNA molekllerinin proteine dnmeden nce geirdikleri kesilme (splicing) ileminin gerekleebilmesi iin uygun ortam salamak. (Blm 5 ) nterfaz halindeki nukleusta drt blge ayrd edilir; a- Nukleus zar b- Nukleus plazmas c- Kromatin d- Nukleolus a- NUKLEUS ZARI (Karyoteka, Karyolemma, Nukleomembran) Nukleus zarnn, her biri unit membran niteliinde iki zardan olutuu ve endoplazmik retikulumun devam olarak meydana geldii dnlmektedir. Nkleomembran, iki tip ara filament a ile desteklenmektedir. Bunlardan biri hemen i zarn altnda bulunan ince kabuk halindeki nuklear lamna, dieri ise d membran evreleyen daha dzensiz ara filament adr. ve d zarlar arasnda 400-700 Angstrom kalnlnda perinklear aralk ad verilen bir aralk bulunur. zar dz, d zar ise ribozom tadndan granll grnmdedir. ekirdek zarnda, zarlarn birbirine temas ettii blgelerde 400-1000 Angstrom apnda annulus ad verilen porlar meydana gelmitir. Bylece nukleus membran aracl ile nukleoplazma ve sitoplazma srekli iliki halinde olup bu porlardan RNA moleklleri, polipeptidler, tuzlar, enzimler, koenzimler, ATP ve ekerler rahatlkla geebilirler. Sitoplazmada bulunan birok organel ve ekirdek zar mikrotblsler aracl ile srekli balant halindedir. Nukleus membran, mitoz blnmenin profaz evresi sonunda kaybolur, blnmenin tamamlanmasndan sonra yeniden oluur.

21

b- NUKLEUS PLAZMASI Kromatin a ve nukleolusu kuatan homojen grnml kolloidal bir sv olup, sitoplazmadan daha youndur. Yapsnda RNA, protein, lipit ve inorganik tuzlar bulunur. c- KROMATN Hemotoksilen, metilen mavisi, metil yeili gibi bazik boyalarla boyanan uzun, a eklinde iplikik ve taneciklerden olumu yumak eklindeki kaltsal materyaldir. Koyu boyanan ksmlar inaktif blgeler olup heterokromatin adn alr, ak boyanan ksmlarn ise aktif gen blgelerini ierdii kabul edilir ve kromatin olarak tanmlanr. Kromatinin yapsn oluturan biyomolekller unlardr; -DNA - Histonlar (H1,H2A,H2B,H3,H4): Bazik proteinlerdir. - Histon olmayan proteinler : Transkripsiyonda ve gen etkinliinde rol olan asidik proteinlerdir. -RNA d- NUKLEOLUS (ekirdekik) Nukleus ierisinde daha viskoz yapda, zar iermeyen bir veya birka adet nukleolus bulunur. Fonksiyonu rRNA sentezlenmesidir. Nkleoluslar, hcre blnmesi srasnda kaybolup, blnme srasnda tekrar meydana gelirler. Yaplarnda RNA dnda protein ve enzimler bulunur. Byklkleri 1015 mikron kadardr ve oluumlar akrosentrik kromozomlarn ksa kollar tarafndan kontrol edilir. Nukleolus iki ayr yap zellii gsterir. a- Nukleolonema: A biiminde olan ve RNA partikllerini ieren koyu renkli blgedir. b- Pars amorfa: Homojen ve ak renk grnml protein ksmdr.
22

BOLUM 3 HCRENN KMYASAL BLEM 3.1 GR

Genel olarak hcrelerin % 80 i su, % 12 si protein, % 5 i lipit, % 2 si nkleik asit, % 1 i karbohidrat, steroid ve dier maddelerden oluur. Hcrenin yapsnda bulunan maddelerin miktar ve dalmlar hcrenin trne ve fonksiyonuna gre farkllk gsterir. Biyomolekller balca iki grupta toplanr, a- NORGANK MADDELER i- Su ii-Elektrolitler b-ORGANK MADDELER i- Karbohidratlar ii- Proteinler iii-Lipitler iv-Nkleik asitler a-NORGANK MADDELER i-SU (H 2 0) Organizmalardaki suyun % 70 i hcre ii svs (intraseller sv), geriye kalan % 30 u ise hcre d svdr (ekstraseller sv ). Ekstraseller sv da iki ekilde grlmektedir; a-nterstitiel sv: Hcrelerin arasnda bulunur. b-ntravaskler sv: Damar iinde bulunur.

23

Hayatn okyanuslarda balad hatrlanacak olursa suyun canl iin nemi bir kez daha ortaya kar. Suyun nemi, sahip olduu polar zellik ve dier organik maddelerle hidrojen ba yapabilmesinden kaynaklanr. Su molekl bir oksijen atomuna iki hidrojenin kovalent ba ile balanmasndan olumutur ve genelde eit sayda proton ve elektron tadndan ntrdr ancak elektronlarn asimetrik olarak dalmalar molekle polar zellik kazandrr. yle ki, oksijen, hidrojenin ekirdeindeki elektronlar kendisine doru ekerek hafife negatif olur, hidrojen de hafif pozitif hale geer. te bu polar yaps sayesinde dier polar molekller ve iyonlar ile bir araya gelebilmektedir. Yine polarize olabilmeleri nedeniyle dier su moleklleri ile hidrojen ba yaparak birleir ve bu sayede yksek yzey gerilimi, zgl s gibi zellikler kazanr. Hcre asndan hayati nem tayan suyun fonksiyonlar sralanabilir, ylece

Bilinen en iyi zcdr. Vcut ssn dzenler Metabolizma sonucu oluan re, rik asit gibi maddeler su araclyla idrar ve ter olarak atlr. Kimyasal reaksiyonlar sulu ortamda meydana gelir. ii- ELEKTROLTLER C, H, O, N, K, Ca, Mg, Fe, S, P gibi temel ve Zn, Cu, Se gibi eser elementler, hcredeki bileiklerin yapsna girerler ve hcre fonksiyonlarnn yrtlmesini salarlar. Fonksiyonlarnn bazlar unlardr; Sinir ve kaslarda impuls iletimi Osmotik basncn salanmas Asit-baz dengesinin ayarlanmas (pH) Enzimlerin aktif olarak almas Salglama Baz vitaminlerin bileimine girerek Zarlardan tanma

24

Hcredeki inorganik maddeler, asit, baz ve tuzlar hcre svsnda iyonlam halde bulunurlar. Ntr olmalarna karn serbest iyon tadklarndan elektrik akmn geirirler ve elektrolit sv adn alrlar. b - ORGANK MADDELER i-KARBOHDRATLAR (CH 2 0)n forml ile gsterilen basit ekerlerden meydana gelir, C,H ve O atomlarndan oluurlar. ok sayda karboksil grubu tayan ve ksa karbon zincirine bir aldehit (RHC=0) veya keto ( R1R2CK) ) grubunun eklenmesi ile ortaya kan bileiklerdir. Grevleri; Paralanmalarndan meydana gelen kimyasal enerji, eitli hcre fonksiyonlarnda kullanlr. Nkleik asitlerin yapsna girerler. Lipit ve protein biyosentezinde kullanlrlar. Canl veya cansz her trl hcre materyalinin yapsna girerler. Selloz ve kitin gibi koruyucu destek maddelerinin yapmnda kullanlrlar. Karbohidratlar hayvanlarda glikojen, bitkilerde ise niasta formunda depo edilirler. Karbohidratlar 3 grupta toplanr. i-Monosakkaritler: Tek eker grubu ieren karbohidratlardr. Riboz veya deoksiriboz gibi 5 karbon ierirler ise pentoz, glukoz, fruktoz, galaktoz gibi 6 karbon ierirler ise heksoz adn alrlar. ii-Oligosakkaritler: 2 veya daha fazla sayda monosakkaritlerden olumulardr. ki monosakkaritten oluan dissakkaritler ok nemli biyolojik moleklleri ierirler. En nemlilerinden bazlar unlardr; S akkaroz=Glukoz-Fruktoz Laktoz= Glukoz-Galaktoz Maltoz= Glukoz-Glukoz
25

iii-Polisakkaritler: 10 dan fazla monosakkaridin biraraya gelmesi ile meydana gelirler. En nemli polisakkaritlerden glikojen, hayvan hcrelerinin depo maddesidir ve ok sayda glukoz moleklnn birlemesinden meydana gelir. Dier bir polisakkarit olan niasta da bitkilerdeki depo maddesidir. - PROTENLER Proteinler, aminoasitlerin peptid balar ile birlemeleri sonucu ortaya kan ve canl iin ok nemli olan organik bileiklerdir. C,H,0,N,S ve P ierirler. Balca fonksiyonlar; Enzim formunda katalizr grevi yaparlar. Tanma (hemoglobin) ve depolamada (Fe-demir) rol alrlar. Hareketi salarlar (aktin ve miyozin) Mekanik destek olurlar. mmun sistemde rol alrlar. Sinir uyarlarnn iletiminde (reseptr proteinler) fonksiyon yaparlar. Proteinler yaplarna gre 2 ye ayrlrlar; a- Basit proteinler: Albumin, globulin, histon b- Bileik proteinler: Fosfoprotein, lipoprotein, metalloprotein, glikoprotein - LPTLER Suda znmeyen ancak eter, kloroform gibi organik zclerde znen biyomolekllerdir. Ya asitlerinin alkollerle esterlemesi ile meydana gelirler. Fonksiyonlar; Hcre membrannn yapsn oluturmada, Metabolik olaylarda hcre retiminde, Enerji gerektiren tanma olaylarnda, Hcre zarmdaki glikokaliks oluumunda ve bylece hcrelerin birbirini tanmasnda, Canl organizma dnda koruyucu klf oluturmada rol oynarlar. Lipitler, ntral yalar ve mumlar gibi basit formda olabilecekleri gibi fosfolipit, glikolipit, lipoprotein gibi bileik lipitler halinde de olabilirler.
26

V- NKLEK ASTLER Prin (Adenin, Guanin) ve Pirimidin (Sitozin, Timin, Urasil) bazlarnn (5 Karbonlu eker ve fosfat ile) fosfodiester bayla eklenmeleriyle meydana gelen nkleotid polimerleridir. DNA (Deoksiribonkleik asit) ve RNA (Ribonkleik asit) olmak zere iki tiptir. Canllarn kaltsal zelliklerinin sonraki kuaklara aktarlmas ve protein sentezinde nemli rol oynarlar. (Blm 4)

27

BOLUM 4 KALITSAL MATERYALN YAPISI 4.1 GR

NKLEK ASTLER Tm organizmalarn ve bu organizmalar oluturan hcrelerin tek bir ortak hcreden kken alarak doal seleksiyon ile evrimletikleri dnlmektir. Gnmzde en gelimi canl olan insan vcudunda 10 14 hcrenin bulunduunu gz nne alrsak genetik bilginin ileri kuaklara ne kadar byk bir duyarllk ve dorulukla aktarlmas gerei ortaya kar. Nitekim canllarn reme, gelime, adaptasyon, protein sentezi ve dier hcresel yaplarnn yapm gibi dinamik zelliklerinin srdrlmesinde genetik bilginin gerek organizma ierisinde gerekse organizmadan organizmaya son derece hassas bir mekanizma ile iletildiini gryoruz. lk kez 1869 ylnda Friedrich Miescher tarafndan irindeki akyuvarlarda genetik materyalin varl saptanmtr. Daha sonra 1944 ylnda Avery ve arkadalar, oluturduklar koloni morfolojisine gre S tipi (Smoothdzgn kenarl koloni oluturan) pnmokoklardan izole ettikleri deoksiribonkleik asidi (DNA), R tipi ( rough-kenar dzgn olmayan koloni oluturan) bakterilerle inkbe ettiklerinde yeni oluan pnmokoklarn hepsinin S tipi koloni oluturduklarn grmler ve bylece DNA nn kaltmdan sorumlu molekl olduunu bildirmilerdir. Nitekim 1953 ylnda Watson ve Crick adl aratrclarn ift sarmall DNA yapsn ortaya koymalar bu konuda nemli bir dnm noktas olmutur. Son 40 yl ierisinde canl sistemlerde bilgi aktarm fonksiyonu yapan makromolekllerin anlalmasnda hzl gelimeler kaydedilmitir ve

29

bugn biliyoruz ki baz viruslar dnda tm canllardaki kaltsal bilgi deoksiribonkleik asit (DNA) tarafndan tanmaktadr. Nkleik asitler, tm hcrelerin nukleus ve sitoplazmalarmda (mitokondri ve kloroplast) bulunurlar ve; - DNA (Deoksiribonkleik asit) - RNA (Ribonkleik asit) olmak zere iki tiptedirler. Her iki nkleik asit de nkleotidlerin polimerize olmas ile meydana gelir ve yaplarnda; eker Fosfat Baz nitelerini bulundururlar. (ekil 4.1)

Fosfat eker
ekil 4.1 Nkleotidin genel yaps 4.2

Baz

DNA ( DEOKSRBONKLEK AST)

DNA da 5 karbonlu ekerlerden (pentoz) deoksiriboz bulunur. Deoksiribozun 1. Karbonuna glikozid ba ile tutunmu bazlar prin ve pirimidin olmak zere iki tiptir. Prin bazlar adenin (A) ve guanin (G), Pirimidin bazlar ise sitozin (C ) ve timin (T) dir. (ekil 4.2 ). DNA da bulunan bazlar kantitatif olarak Edwin Chargaff tarafndan incelenmi olup adenin miktarnn timine, guanin miktarnn ise sitozine eit olduu grlmtr. Chargaff kural olarak bilinen bu kural; ksaca A=T ve G=C olarak zetlenebilir. Adenin ile timin arasnda iki, guanin ile sitozin arasnda adet hidrojen (H) ba bulunur.

30

NH,
HN -CH, HN

PIRIM DN
N H

N H

Sitozin

Timin

Urasil

H
H2N -N

PURIN

Guanin

Adenin

ekil 4.2 Prin ve Pirimidin bazlar o

5' Ucu P O CH 2

p = o

CH

\eker/|
3 OH 3' Ucu

ekil 4.3 DNA Yaps

31

Deoksiribonkleik asidin ift iplikli yapsna Watson-Crick sarmal (double-heliks) ad verilmektedir. 20 Angstrom apndaki sarmalda bazlar 3.4 Angstrom aralklarla sralanmtr ve sarmal her 10 bazda bir dn yapar. Sarmaldaki iplikler antiparalel olup bir iplik 5 ! >3', dier iplik ise 3'>5' ynndedir. eker ve fosfat omurgasndan oluan iplikler birbirlerine hidrojen balar ile zayf olarak balanmlardr. Omurga oluturulurken ekerin 5 numaral karbonuna bal fosfat grubunun hidroksili ile dier nkleotiddeki ekerin 3' karbon atomuna bal hidroksil grubu arasnda bir fosfodiester ba oluur (ekil 4.3). Normal fizyolojik koullarda DNA yapsn korur ancak yksek scaklk ve ar pH derecelerinde hidrojen balarnn zlmeleri sonucu heliks alarak tek iplik haline geer. Bu olaya denatrasyon ad verilir. Ancak eker ve fosfat arasnda bulunan fosfodiester balar etkilenmedii srece artlar eski haline dntrlrse tek iplikli DNA, hidrojen balar kurarak tekrar eski formunu alr, bu olaya da renatrasyon denir. 4.3 DNA REPLKASYONU ( KENDN ELEMES)

DNA molekl oalabilmek iin kendi yapsn kalp olarak kullanr. Bu amala replikasyon olaca zaman DNA iplikiklerini birarada tutan bazlar arasndaki hidrojen balan kopar ve iplikikler birbirinden ayrlr. Bu ilem DNA helikaz enzimi tarafndan gerekletirilir. Birbirinden ayrlan DNA iplikikleri yeni oluacak ipliklere kalp olutururlar ve her ikisinin karsna komplementer yeni DNA iplikikleri sentezlenmi olur. Yeni oluan DNA ift sarmallarnn ikisi de atasal heliksten birer kopya tadklar iin bu modele yar tutucu (semi konservatif ) replikasyon ad verilir. DNA sentezini salayan DNA polimeraz enzimlerinin sentezi 5' > 3' ynndedir. ift sarmal ipliklerin ynleri anti-paralel olduu iin sentezin bir ilpikikte 5'>3', dierinde 3'>5' ynnde olaca dnlmekte ise de gerekte byle olmamaktadr. DNA sentezinin 5'>3' ynnde devam ettii iplie kesintisiz iplik (leading strand) denir. Dier iplik sentezini kesintili olarak srdrr ve kesintili iplik (lagging strand ) olarak tanmlanr. Bu iplikte doru ynde sentez yaplabilmesi iin DNA sentez nclleri deokribonkleotid trifosfatlar 100-200 nkleotid uzunluunda polimerize edilir. DNA primerlerinin sentezi RNA polimeraz enzimi tarafndan yaplr. Sentezin, Okazaki adl
32

bir aratrc tarafndan gsterilmesi nedeniyle ayr ayr sentezlenen bu paracklara Okazaki paracklar ad verilmitir. Daha sonra sz konusu paracklar DNA ligaz enzimi tarafndan birletirilirler. Adeta bir atal grnmn andran ekil, replikasyon atal adn alr. Prokaryotlarda DNA polimeraz 1, DNA polimeraz 2 ve DNA polimeraz 3 olmak zere 3 tip DNA polimeraz vardr. karyotlarda ise DNA polimeraz enzimi alfa, beta, lamda ve epsilon olmak zere 4 tiptir. 4.4 DNA TPLER nsan genomundaki DNA nn organizasyonu olduka komplekstir. karyotik bir genom incelendiinde DNA nn baz kesimlerinin kodlandn yani proteine dntn, byk bir blmnn ise kodlanmadn grmekteyiz. Bugnk bilgilerimize gre insan genomunda 3 tip DNA ayrd edilmektedir. 1. TEK KOPYA ( UNIQUE) DNA; Genomun % 75 ini oluturur; 50000 ila 100000 gen ierir ve dolaysyla kodlama yaparlar. Tm genom boyunca lokalize olmulardr. 2. TEKRARLAYAN DAINIK DNA DZLER; Genomun % 15 inde bulunurlar. Belirli nkleotid dizileri aynen veya birtakm varyasyonlarla yzlerce hatta milyonlarca kez tekrarlanr. Kodlama yapmazlar, DNA nn yapsnn korunmasnda rol oynarlar. Tm genom boyunca genler ve tek-kopya dizileri arasnda dank olarak bulunurlar. Alu ve L1 en iyi bilinen iki majr familyadr. 3. SATELLT DNA; Olduka sk tekrarlayan dizilerdir. Genomun % 10 unda bulunurlar. Sentromer ve telomer gibi spesifik blgelerde lokalize olmulardr. 4.5 MUTASYON Kaltsal materyal olan DNA da meydana gelen kalc deiikliklere mutasyon ad verilir. Mutasyon DNA daki nkleotid dizisinde veya DNA nn dzenlenmesi srasnda ortaya kabilir.

33

Meydana geli mekanizmasna gre 3 gruba ayrlmaktadr ; 1. Genom mutasyonlar; Kromozomlarn blnme srasnda doru olarak ayrlmamas sonucu ortaya kar. Skl 10"2 /hcre blnmesidir. r. Anploidi 2. Kromozom mutasyonlar; Kromozomlarn dzenlenmesi srasnda meydana gelir. Skl 6x104/ hcre blnmesidir. r. Translokasyonlar 3. Gen mutasyonlar; DNA y oluturan baz iftlerinde meydana gelen mutasyonlardr. Bu tip mutasyonlar iki ekilde ortaya kar; a- DNA nn replikasyonu srasnda b- Herhangi bir mutajen tarafndan indklenerek. (r. Nokta mutasyonlar) MUTAJEN; spontan mutasyon hzn arttrarak DNA nn yapsnda kalc deiikliklere yol aan ajanlara denir. eitli kimyasal maddeler, iyonize radyasyon ve ultraviyole nlar mutaj enler arasnda saylabilir. DNA replikasyonu srasnda meydana gelen baz hatalar spesifik tamir enzimleri tarafndan dzeltilmektedir. Ancak bu enzimlerin fonksiyon yapamad durumlarda, rnein; xeroderma pigmentosum, ataxia telangiectasia, Fanconi anemisi, Bloom sendromu gibi otozomal resesif genetik hastalklarda sz konusu tamir mekanizmalar almamaktadr. Nitekim bu kiiler kanser olmaya yatkn (predispoze ) kiilerdir. 4.6 RNA (RBONKLEK AST)

Genetik bilgi tayan dier bir nkleik asit ise RNA (Ribonkleik asit) dir. DNA ve RNA moleklleri birok bakmdan birbirlerine benzemektedirler. Ancak baz noktalarda farkllklar vardr. Bu farkllklar ylece sralayabiliriz; 1. DNA nn yapsnda 5 karbonlu ekerlerden deoksiriboz bulunurken, RNA nn yapsnda yine 5 karbonlu baka bir eker olan riboz yer alr. 2. DNA da pirimidin bazlarndan timin bulunurken, RNA da bu bazn yerine urasil bulunur.
34

3. Baz virsler dnda DNA daima ift sarmaldr, RNA ise tek zincir halindedir ancak tRNA nn baz ksmlarnda katlanarak ift sarmal halinde bulunur. 4. DNA kaltsal bilgiyi tayan molekldr. RNA ise baz viruslar dnda kaltsal bilgiyi tamaz, yapsal fonksiyon grr ya da protein sentezinde genetik bilginin DNA dan proteine aktarlmasnda kalplk yaparak arac rol oynar. 5. DNA da adenin says timine, guanin says sitozine eit iken, RNA daki bazlar arasnda byle bir oran sz konusu deildir. 6. RNA moleklleri genellikle DNA molekllerinden daha ksadr. 4.7 RNA TPLER Prokaryotik hcrelerde 3 tr RNA bulunur. karyotik hcrelerde ise RNA, 5 tipte grlmektedir. 1-Messenger RNA (mRNA, ulak RNA, eli RNA ) DNA da sakl olan genetik bilginin protein yapsna aktarlmasnda kalplk yapan RNA tipidir. Nukleus ve sitoplazmada bulunur. Tek bir karyotik hcre yaklak 10 000 farkl mRNA molekl iermektedir. RNA nukleusta ve RNA polimeraz enzimi yardmyla ift dall DNA nn yalnz bir dalndan, primere gereksinim duymakszn sentezlenir. Bu dal zerinde bulunan bazlarn karsna komplementer (tamamlayc) bazlarn gelmesi ile DNA zerindeki ifre mRNA ya iletilerek protein sentezinin yaplaca ribozomlara aktarlm olur. Sentez 5'=>3' ynndedir. Bakterilerde mRNA larn yar mr olduka ksa olup, birka saniye ile 2 dakika arasnda deiir. Memelilerde ise bu sre birka saat ila 1 gne kadar uzamaktadr. Prokaryot ve karyot mRNA lan arasndaki bir dier nemli farkllk, tm karyotik mRNA larm monosistronik; yani tek bir polipeptidi kodlayc zellikte olmas, buna karn prokaryotlarn polisistronik; yani birden fazla proteini kodlama zelliinde olmasdr. 2- Transfer RNA (tRNA, tayc RNA ) Sitoplazmada yer alr ve hcresel RNA nn %10 kadarn oluturur. Grevi; sitoplazmada bulunan aminoasitlerin seilerek ribozomlara tanmasdr. Transfer RNA tek zincirli yapya sahiptir ancak yer yer kvrlmalar gsterir ve bylece yonca yapra eklindeki boyutlu

35

yapsnda ift sarmall ksmlar bulunur. Doada yer alan 20 aminoasidin herbiri iin ayr tRNA bulunur. tRNA 1ar bazdan oluan ve antikodon ad verilen ular ile mRNA zerinde bulunan ve yine l bazdan oluan kodon blgesine geici olarak balanarak sitoplazmada bulunan amino asitlerin, ribozomda yer alm olan mRNA zerindeki ifreye uygun olarak dizilmelerini salarlar (ekil 4.4 ).
Amino asit ucu

Antikodon

ekil 4.4 tRNA yaps 3-Ribozomal RNA (r RNA) Ribozomlarn yapsal elementi olup, arlklarnn % 60-65 ini olutururlar. Ribozomlarn geriye kalan % 40-45 lik blm ise proteinden ibarettir. Prokaryotik hcrelerde 23 S, 16 S ve 5 S olmak zere 3 tip rRNA, karyotik hcrelerde ise 28 S, 18 S,7 S ve 5 S olmak zere 4 tip rRNA vardr. (S:Svedberg nitesi) 4- Heterojen nklear RNA (hnRNA) karyotik hcrelerde sentezlenen ncl mRNA moleklleridir. Bu molekller sentezlendikten sonra modifikasyon geirirler. nce mRNA nn 3' ucuna poly A (poliadenilik asit) kuyruklar eklenir. 5' ucuna ise kep (cap) yaps olarak bilinen 7-metil guanozin adl molekl eklenir. Daha sonra mRNA nm kodlama yapmayan intron ksmlar kesilip atlr, geriye sadece kodlama yapan ekzon ksmlar braklr. Bu ileme de RNA nm kesilmesi (splicing) ad verilir.
36

5- Kk nklear RNA (snRNA) ncl mRNA molekllerinin ilenmesi srasnda ortaya karlar. levleri kesin olarak bilinmemekle birlikte intronlarm uzaklatrlmasnda yardmc olduklar sanlmaktadr. 4.8 PROTEN SENTEZ

Protein sentezi, ribozom ad verilen ve sitoplazmada yer alan organellerde gereklemektedir. Nkleustaki kaltsal bilginin RNA 1ar aracl ile sitoplazmaya aktarlmas ve buradaki ribozomlarda proteine evrilmesi ilemine SANTRAL DOMA ad verilir. Revers transkriptaz enzimi tayan virsler dndaki canllarda sistem tek ynl iler, RNA dan DNA sentezi grlmez. DNA dan RNA tiplerinin sentezlenmesine transkripsiyon, RNA dan proteinin sentezlenmesine de translasyon denilmektedir (ekil 4.5). DNARNA-PROTEN SENTEZ

Transkripsiyon

Translasyon

ekil 4.5 Santral Doma Protein Sentezi 4 aamada gerekleir ; 1 -AMNO AST AKTVASYONU Sitoplazmada serbest halde bulunan aminoasitlerin mRNA da bulunan uygun kodonlara gre tanmalar tRNA 1ar tarafndan salanr. Aminoasitlerin tRNA ya balanmas iin ATP (Adenozin trifosfat) kullanlarak her aminoasit iin zgl olan aminoail t-RNA sentetaz enzimi ile aktive edilmeleri gerekmektedir.

37

Aktivasyon aadaki kademelerle gerekleir; Enzim + aa + ATP ^Enzim (aminoail-AMP) + PPi ^ Aminoail tRNA + Enzim+ AMP

RNA+enzim(aminoail-AMP)

2- SENTEZN BALAMASI (INITIATION) Protein sentezi AUG (methionin) balama kodonu ile balatlr. Prokaryotlarda bu kodona formil methionin tRNA, karyotlarda ise methionin tRNA balanr. Prokaryotlarda protein sentezinin balayabilmesi iin; Protein yapsndaki balama faktrleri (IF 1,IF 2,IF 3) 16 SrRNA ieren ribozomun 30 S nitesi - mRNA N-formil methionil-tRNA GTP (Guanozin trifosfat) gereklidir. Sentezi balatma kompleksinin oluabilmesi iin nce IF 3, balama faktr 30 S subnitesi ile birleir. Daha sonra bu yapya IF 1 katlr ve en son olarak 30 S subnitesine sentezi yaplacak olan mRNA balanr. Bir sonraki aamada ribozomun 50 S nitesi, GTP hidrolizi ile bu komplekse eklenir ve bylece ilk tRNA nn P (peptidil tRNA) blgesine yerlemesi tamamlanm olur. karyotlardaki balama faktrleri elFl, elF 2, elF 3,eIF 4, elF 5 dir. 3- UZAMA (ELONGATION) Bu evrede de protein yapsndaki uzama faktrleri fonksiyon yapmaktadr. Prokaryotlardaki uzama faktrleri EF-Tu, EF-Ts ve EF-G, karyotlardakiler ise EF ve EF - (3 dir. Sentez srasnda kodondaki ifreye uygun olan yeni bir aminoail sentetaz 70 S ribozomunun (Aminoail) blgesine balanr, daha sonra, nceden P (Peptidil) blgesine balanm olan tRNA daki amino asit ile A blgesine yeni balanan aminoail tRNA arasnda peptid ba meydana gelir ve A blgesindeki peptidil tRNA P blgesine transloke olur, mRNA bir kodon kayar, A blgesi yeni gelecek tRNA iin boaltlr. Bu srada 1 molekl GTP harcanr. Ayn ilem her tRNA iin tekrarlanr.
38

4- SONLANMA (TERMINATION) Polipeptid zincirin uzama evresi, mRNA da belirlenen sraya gre devam eder. UAA,UGA veya UAG dur kodonlarndan birine gelindii zaman zel sonlanma faktrleri olan RF1, RF 2 ve S faktrlerinin salnmasyla sentezi tamamlanan protein kendisini tayan tRNA moleklnden ve ribozomdan ayrlr. Sentezi tamamlanan polipeptid daha sonra boyutlu yapsn kazanarak fonksiyonel protein ilevini yerine getirir.

39

4. 9

PROTEN SENTEZNN DZENLENMES

Canllar sahip olduklar enerjiyi mmkn olan en ekonomik biimde kullanma eilimindedirler, bu nedenle de protein sentezinin kontrol olduka hassas ve ayn zamanda karmak bir biimde gerekleir. Yksek yapl organizmalarda, rnein insanda her hcre yaklak 100000 kadar gen ierdii halde bunlarn hepsi ayn zamanda fonksiyonel olarak ilev grmemekte, ancak gerekli olduu dnemlerde genlerden sadece bir ksm almaktadr. Herhangi bir genin aktif olarak alabilmesi iin nemli basaman gereklemesi gerekir; a- Kromatin yapsnn almas b- Ortamda transkripsiyon faktrlerinin bulunmas c- Transkripsiyon faktrlerinin kromatin ann almasyla ortaya kan zgl DNA kesimlerine balanmas ve balama kompleksinin olumas. Genin reglasyonunu salayan transkripsiyon faktrleri protein yapsnda elemanlardr. Bugne kadar eitli organizmalarda yzlerce gen dzenleyici protein tanmlanmtr. Genler, fonksiyonel ve yapsal olmak zere iki tiptir. FONKSYONEL GENLER; a- Reglatr (R-Dzenleyici) Genler: Basklayc maddeleri sentezleyen genlerdir. b- Promotor (P- lerletici) Genler: RNA polimeraz enziminin baland genlerdir. Enzimin balanmasndan sonra DNA ift heliksi alr ve RNA sentezlenmeye balar. c- Operatr (O) Genler: Yapsal genlerin sentez aktivitesini kontrol ederler. YAPISAL GENLER, herhangi bir proteine gereksinim duyulduu zaman ilgili DNA molekln sentezleyen genlerdir. Promotor ve operator genler ile yapsal genlerin oluturduklar birime OPERON ad verilir.
40

Tek bir embersel DNA ya sahip olan E.coli adl bakteri, genetik almalarn yaplabilmesi iin uygun bir modeldir ve genlerin ileyii ile elde edilen bulgularn ou da bu organizmalardan elde edilmitir. rnein E.coli'nin geliimi iin gerekli olan triptofan amino asidi ortamda var ise organizma bu maddeyi sentezleyemez eer yok ise, genler aktive olur ve aminoasidin sentezi yaplr. Sentez yle gerekleir; E.coli'de triptofan aminoasidinin sentezini salayan 5 enzimin genleri kromozomda yan yana dizilmilerdir ve tek bir promotor blgeden transkribe edilirler. Promotor genlerin ortasnda triptofan reseptrnn baland operator genler bulunur. Hcredeki triptofan dzeyi dt zaman RNA Polimeraz enzimi promotora balanr ve triptofan operonunun 5 genini altrr. Triptofan konsantrasyonu ykseldii zaman triptofan reseptr aktive olarak operatore balanr ve RNA Polimerazm promotora balanmasn engeller. karyotlarda RNA Polimeraz 1, 2, 3 olmak zere tiptir ve bunlarn almas farkl reglatr blgeler ve transkripsiyon faktrleri (TF) tarafndan kontrol edilir. Enzimin, sentez balama blgesinin hemen zerinde bulunan TATA adl DNA dizisine ve transkripsiyon faktrlerinin belli bir sra ile promotor blgeye balanmalar ile transkripsiyonun balamas kontrol edilir. Prokaryotlarda bir genin reglasyonu 1 veya 2 gen dzenleyici protein tarafndan yaplrken, karyotlarda gen reglasyonu ok daha kompleks olmaktadr.

41

BOLUM 5 HCRENN ENERJ METABOLZMASI 5.1 GR

Metabolik Yollar Canllar eitli yollarla aldklar besinleri kullanarak enerji elde ederler. Katabolizmada ; polisakkarit, lipit ve proteinlerin birbirini izleyen reaksiyonlar ile 3 evrede paralandklar grlmektedir (ekil 5.1). I. Evrede byk molekller kendilerini oluturan balca yaptalarna paralanrlar. yle ki; polisakkaritler heksoz ve pentozlara, lipitler ya asidi ve gliserole, proteinler de aminoasitlere ayrrlar. II. Evrede, ilk evrede farkl bileiklerden elde edilen rnler toplanarak basit arabileiklere dnr. rnein heksoz ve pentoz 3 karbonlu arabileik olan piruvata ve asetil-Ko A ya dnr. Benzer olarak eitli ya asitleri de asetil-Ko A ya dnrler. m. Evrede ise asetil Ko-A, ortak katabolik yol ile CO2 ve H2O ya okside olur. Anabolizma yani kk yaptalanndan canl iin gerekli olan yeni maddelerin sentezi (Biyosentez) de 3 evrede gerekleir, ancak metabolik olaylar III. Evreden balayarak tersine cereyan eder ve bu kez eneji kullanlr.

-43 -

PROTEN

POLISAKKARIT

LPT

i
Aminoasit Heksoz-Pentoz

EVRE I Ya asidi-Gliserol

PIRUVAT EVRE II SETIL KO-A' Krebs siklusu

i
,ETS (Elektron transport sistemi)

i
NH 2 H20 CO2 H20 ekil 5.1 Katabolizmann 3 evresi 5.2 OKSJENL SOLUNUM

EVRE m ATP+ISI= ENERJ

Canllarda bulunan ya, protein ve karbohidrat gibi besin maddelerinin hcrelerin yaplarn oluturmalarnn yansra organizmaya eneji salamak zere paralandklarn grmtk. Aa kan enerjinin bir ksm ile ATP sentezlenir, geriye kalan ksm ise s enerjisine dnr. Besin maddelerinin oksijen kullanlarak yklmalarna aerobik (Oksijenli) solunum, oksijen kullanlmadan paralanmalarna ise anaerobik (Oksijensiz) solunum ad verilir. Enerji elde etmek zere en fazla kullanlan karbohidrat, 6 karbonlu monosakkarit olan glukozdur. nsanlarda glikojen formunda karacierde depo edilir ve enerji gerektii zaman nce glukoza dnr ve daha sonra yklr.

-44-

Glukozun oksidasyonu aadaki aamalardan geerek gerekleir. Glikoliz; Hcre sitoplazmasnda meydana gelir. Glukoz, birtakm ara basamaklardan geerek pirvik asit moleklne paralanr sonuta net 2 ATP elde edilir. Krebs evresi; Mitokondrinin matriks blmnde meydana gelir. Bir nceki evrede meydana gelmi olan pirvik asitten oluan asetil Ko-A sitrata dnr ve Krebs dngs balar. Dngde, birok reaksiyon ve meydana gelen ara bileikler sonucunda toplam 24 Hidrojen elde edilir. Elektron transport sistemi (ETS) ; Mitokondrinin i zarnda NAD, FAD, CoQ, Sitokrom b, sitokrom c, sitokrom a ve sitokrom a3 den oluan elektron tama sistemi enzimleri yer almaktadr. Krebs dngsnden elde edilen 24 Hidrojene ait elektronlar bu sistemden oksijene iletilirken, H2O nun yansra her bir elektron ifti iin 3 er tane olmak zere toplam 1 2 X 3 =36 ATP sentez edilmi olur. Sonu olarak, glikoliz evresinde elde edilen 2 ATP ile birlikte, Oksijenli solunumda 1 mol glukozdan net 38 ATP elde edilir. Karbohidratlarn dnda; yalar, ya asidi ve gliserole, proteinler de aminoasitlere paralandktan sonra glikoliz ve Krebs dngsnn eitli aamalarnda reaksiyona katlarak enerji verirler. ANAEROBK SOLUNUM Oksijenin bulunmad ortamlarda meydana gelen ve daha az enerji elde edilen solunum eklidir. nsan ve hayvan hcrelerinde egzersiz srasnda acil enerji gerektiren durumlarda anaerobik solunum meydana gelir ve son rn olarak kaslarda laktik asit birikimi olur. Mikroorganizmalar gibi basit canllar da besin maddelerini oksijen kullanmadan paralayarak fermentasyonu (mayalanma) gerekletirirler. Bu sayede kendileri iin gerekli enerjiyi salamalarnn yansra alkol, sirke, turu vs. gibi maddelerin oluumunu da salarlar. Aerobik ve anaerobik solunumda glukozun piruvata kadar ykm olan glikoliz evresi ortaktr. Anaerobik solunum meydana geliyor ise oluan piruvat tan hayvan hcrelerinde laktat, mikroorganizmalarda ise etanol oluurken elde edilen net enerji 2 ATP dr.

-45-

BOLUM 6 CANLILARIN OLUUMU VE HAYATIN DEVAMI 6.1 GR Yerkrenin yann 5-7 milyar yl olduu tahmin edilir. Canlln balangcnn ise 2-2.5 milyar yl nce olduu, aradaki zaman diliminde kimyasal evrimin yaand kabul edilmektedir. Kimyasal evrimi biyolojik evrim izlemi ve gnmzde prokaryot adn verdiimiz basit canllardan gelien karyotik canllar ortaya kmtr. Canllarn en nemli zelliklerinden biri olgunlama evresini tamamladktan sonra kendilerine benzeyen yeni bireyleri dnyaya getirmek yani remektir. Yeni bireyler meydana gelirken, anneden gelen ovum ile babadan gelen sperm bir araya gelerek zigotu oluturur. Bylece her iki ebeveynin kaltsal materyali birlemi olur ancak bu srada sadece anneye ya da babaya benzeyen yavrularn deil, genetik varyasyon (deiiklik) gsteren yeni kombinasyonlarn ortaya kmas salanr. 6.2 HCRE BLNMES

2 tip hcre blnmesi vardr. 1-Mitoz blnme 2-Mayoz blnme MTOZ Zigot olutuktan sonra balayan hcre blnmesidir. Canllar bymeleri iin hcre saylarn arttrmak zorundadrlar, o nedenle tm vcut (soma) hcrelerinde mitoz grlr. Baz hcrelerde blnme, organizma belli bir bykle ulancaya kadar srerken, rnein kan dokusunda olduu gibi kimi hcrelerde de yaam boyunca devam eder. Hcredeki blnme olaylar DNA'nm replikasyonu ve bylece iki katna kan

-47-

genetik materyalin eit miktarlarda yavru hcrelere blnmesi ile gerekleir. Bu olgularn tm hcre siklusunu (dng) meydana getirir. Bir baka ifade ile hcre dngs, iki mitoz blnme arasndaki dnemdir.

MTOZ G2

ekil 6.1 Hcre dngs Hcre siklusu birbirini izleyen 3 evreyi ierir (ekil 6.1). 1. G 1 (G=Gap, aralk) EVRES: Post mitotik evre olarak da bilinir. Mitoz geiren hcrelerde RNA ve protein sentezinin yapld evredir. Henz DNA sentezi yoktur. Bu dnemde kendilerini DNA sentezine hazr grmeyen hcreler Go ad verilen dinlenme dnemine girerler ve bu ekilde proliferasyona girmeden gnler, haftalar hatta yllar boyunca bekleyebilirler. 2. S (Sentez) EVRES: Bu evrede DNA sentezi yaplr. Hcre DNA s iki katma kar, RNA ve protein sentezi devam eder. 3. G 2 EVRES: DNA sentezinin bitmesi ile mitozun balamas arasnda kalan evredir. RNA ve protein sentezi dier evrelerdeki dzeyde srer. Mitoz blnmede birbirini izleyen 4 evre grlr. 1. PROFAZ: Kromatin iplikleri ksalp kalnlaarak, belirginleir ve mikroskopta rahatlkla gzlenebilen kromozomlar meydana gelir. Kromozomlar kendilerini eleyerek herbiri KROMATD adn alan bir ift olutururlar. Sentrioller de kendilerini eleyerek 2 ift haline geerler ve iftler birbirlerinden ayrlarak hcrenin kutuplarna doru hareket ederler. Bu srada plazmada aster iplikleri (i iplikikleri) ad verilen protein iplikler oluur. Nukleus zar ve nukleolus profaz sonunda tamamen kaybolur.

-48-

2. METAFAZ: kier kromatidler halinde bulunan kromozomlar sentromerlerinden tutulu halde, iki kutup arasndaki ekvatoriyel dzleme sralanrlar. Kromozomlarn net olarak grlmesi asndan dokulardan kromozom elde etmek iin en uygun ortam metafaz evresidir. 3. ANAFAZ: Sentromerleri (kinetokor) ile i iplikiklerine tutunmu olan kromozomlar sentromer nde, kromozom kollar arkada olmak zere kutuplara doru ekilirler. Karde kromozomlar kutuplara ulat anda anafaz biter. 4. TELOFAZ: Karde kromozomlarn kutuplara ulamas ile telofaz balar. Kromozomlar tekrar uzar, incelir ve kromatin iplikleri haline dnr. Endoplazmik retikulum tarafndan nukleus zar, akrosentrik kromozomlar tarafndan da nukleolus yeniden oluturulur, i iplikikleri kaybolur. Bylece Karyokinez ad verilen nukleus blnmesi tamamlanm olur. Daha sonra ekvatoriyel dzlemde bir boumlanma meydana gelir ve sitoplazma da blnmesini tamamlar (Sitokinez) ve mitoz sona erer. Mitoz blnme sonucunda tek bir hcreden birbirine eit miktarda genetik yapya sahip olan 2 yeni yavru hcre meydana gelir. MA YOZ BLNME Seksel reme grlen canllarda eey hcreleri (gametler) mayoz blnme ile meydana gelir. Erkeklerdeki eey hcrelerine spermium, diilerde ise ovum ad verilir. Mayoz blnmenin en nemli zellii hcrelerdeki kromozom saysnn blnme sonunda yarya inmesidir, bu nedenle indirgenme blnmesi olarak ta bilinir. yle ki, insan vcut hcrelerinde 46, cinsiyet hcrelerinde ise 23 kromozom bulunur. Eer mitoz blnme gereklemese idi, erkek ve dii gametlerin birlemesi sonucu meydana gelen zigotta normal bireylerde bulunmas gerekenin iki kat kadar kromozom bulunacakt. Bu blnmede mitozdan farkl olarak ard arda iki farkl hcre blnmesi meydana gelir. Mitoz ve mayoz blnme arasndaki bir baka farkllk, mayoz blnmenin 1. Profazmda anne ve babadan gelen homolog kromozomlarn karlkl gelerek gen alveriinde bulunmalardr, (krosing ver). Bylece yeni meydana gelen bireylerin ebeveynlerden birisine aynen benzemesi yerine, her ikisinden de ayr ayr alaca
-49-

genlerle farkl bir grnme sahip olmalar salanmaktadr. Mitoz blnme sonucunda ise kromozomlarn says gibi yaps da deimeden kalr. Mitoz blnme sonrasnda iki yeni hcre, mayoz sonrasnda ise drt yeni hcre oluur. Mayoz blnme aslnda birbirini izleyen 2 ayr blnmedir. 1-MAYOZ blnmede; PROF AZ 1 'in banda kromatin iplikleri kendilerini elerler ve ksalp kalnlamaya balarlar. Mitoz blnmeden yine farkl olarak Profaz 1 evresi olduka uzundur ve 5 alt evreye ayrlr; a- Leptoten: Kromozomlar ince uzun iplikikler halinde belirginlemeye balar. Kromomer ad verilen kalnlam blgeler, her kromozom iin karekteristiktir. Bir nceki S (Sentez) faznda kromozomlar replike olmalarna karn, karde kromatidler gzlenmez. b- Zigoten: Anne ve babadan gelen homolog kromozomlar yan yana gelerek eleirler ve belli noktalarda birleerek sinapsis olutururlar. c- Pakiten: yice ksalp kalnlaan ve elemelerini tamamlayan kromozomlar 4 kromatidden olutuklar iin tetrad adn alrlar. Bu evrede homolog olmayan kromatidler arasndaki gen alverii olarak tanmlanan krossing-over olay gerekleir. d- Diploten: Bivalent haldeki kromozomlar birbirlerinden ayrlmaya balarlar ancak kromatidler kiazma ad verilen birka noktada hala birbirlerine tutunmaya devam ederler ki bu noktalarn krossing-over blgelerini oluturduu dnlmektedir. e- Diakinez: Homolog kromozomlar birbirlerinden tamamen ayrlrlar, en ksa ve kaln hallerine gelirler. Nukleolus paralanr, nukleus zar erimeye balar ve 1. Profaz sona erer. MET AFAZ 1: Nukleus zarnn tamamen kaybolmas ile 1. Metafaz balar. Sentriol iftleri kutuplara ekilerek i (aster) ipliklerini olutururlar. kier kromatidli homolog kromozomlar sentromerlerinden ekvatoriyel dzleme sralanrlar.
-50-

ANAFAZ 1: Her bivalentteki homolog kromozomlar sentromerleri nde olmak zere kutuplara doru ekilirler. TELOFAZ 1: Haploid (n) sayda kromozom ieren kaltsal materyel kutuplarda toplanr, sitokinezin de gereklemesi ile l.Mayoz tamamlanm olur ve 2 yavru hcre meydana gelir. Daha sonra interkinez ad verilen interfaz evresi balar. Mitozdaki interfazdan farkl olarak bu dnemde DNA sentezi yoktur. 2. MA YOZ blnme prensip olarak mitoz blnme gibidir. PROFAZ 2: iplikleri tekrar oluur, nukleus zar olumu ise paralanmaya balar. METAFAZ 2 : Karde kromatidler ekvatoriyel dzlemde sralanrlar. ANAFAZ 2: Karde kromatidler birbirlerinden ayrlarak sentromerleri nde olmak zere kutuplara ekilirler. TELOFAZ 2: Haploid (n) saydaki kromozomlar kutuplara ulanca, uzun ipliksi formlarna dnerler. Nukleus zan ve nukleolus yeniden meydana gelir. Sitokinezin de tamamlanmas ile 4 yavru hcre meydana gelir (ekil 6.2).

-51 -

Anafaz 1

Metafaz 1

RekombinantK Rekombinant Olmayan K.

ekil 6.2 Mayoz Blnme

-52-

6.3

GAMETOGENEZZ

Erkek ve dii gonadlarda gametlerin (eey veya cinsiyet hcreleri) olumasna gametogeneziz denir. Erkek cinsiyet hcre olan sperm geliimine SPERMATOGENEZ, dii hcre ovumun geliimine ise OOGENEZ ad verilmektedir. SPERMATOGENEZ; seksel olgunlamann tamamlanmas ile testislerdeki seminifer tbllerde meydana gelir. Primordial germ hcresinin ok sayda mitoz geirmelerini takiben farkl geliim evrelerindeki SPERMATOGONUM ad verilen diploid (2n) kromozom saysna sahip hcreler seminifer tbllere dizilirler ve geliim srelerinin son evresinde de PRMER SPERMATOST haline geerler. Bu hcreler daha sonra 1. Mayoza girerek haploid (n) sayda kromozom ieren SEKONDER SPERMATOSTLER olutururlar. Sekonder spermatositler hzla 2. Mayoza girerler ve SPERMATDLER meydana getirirler. Bundan sonraki aama spermatidlerin olgunlamasdr. Blnme sonunda tek bir primordial hcreden 4 tane olgun sperm meydana gelmi olur. Spermatogonium => Primer spermatosit => Sekonder spermatosit => Spermatit = S PERM ATOZO A OOGENEZ: Spermatogenezden olduka farkl olarak oogenez doumda byk lde tamamlanm durumdadr. yle ki; ver korteksinde primordial germ hcresinden yaklak 30 mitoz geirerek gelien oogonium, prenatal gelimenin 3. aynda PRMER OOSTLER oluturmaya balar. Yeni doanda 2.5 milyon oosit var iken zamanla bunlarn ou dejenere olur ve sadece 400 kadar olgunlar. Doumda primer oositler profaz l'in diktiyoten evresine ulam durumdadr ve bu ekilde yllarca kalr. Kadn seksel olgunlua ulat zaman her folikl olgunlaarak ovulasyon meydana gelir ve oositler hzla 1. Mayozu tamamlarlar. lerinden en fazla sitoplazma, dolaysyla organel ieren bir tanesi sekonder oosit haline geer, dierleri ise 1. Polar cisimcii meydana getirirler. Daha sonra hemen 2. Mayoz balar ve ovulasyon srasnda metafaza geer. Bundan sonraki aamalar fertilizasyon

-53-

gerekleir ise devam eder, dllenme olmaz ise ovum 48 saat ierisinde lr. Oogonium Primer oosit => Ootid => OVUM Sekonder oosit ve Kutup cisimcikleri

Grld zere verdeki tek bir primordial germ hcresinden sadece bir tane olgun ovum meydana gelmektedir.

-54-

BOLUM 7 KARYOTK DNA'NIN ORGANZASYONU 7.1 GR

GEN VE KROMOZOM Polipeptid veya fonksiyonel RNA molekl gibi bir rnn sentezlenmesinden sorumlu olan kromozomal DNA dizisine GEN ad verilir. nterfaz evresinde nukleusta bulunan genetik materyale KROMATN denildiini biliyoruz. Yaps incelendiinde kromatinin; DNA dnda ok az miktarda RNA ve proteinden olutuu grlmtr. Bu proteinler 2 tiptir; 1. Histon (Bazik) (H1 ,H2a,H2b,H3,H4) 2. Histon olmayan asidik proteinler H1 dndaki histonlardan 2 er tanesinin (oktomer) zerine yaklak iki kez DNA'nn sarlmas ile nkleozom ad verilen boncuk veya disk benzeri yaplar meydana gelir. Nkleozomlar birbirine bala (linker) DNA ile balanrlar, H1 histonu bu aamada balanarak nkleozomlarn paketlenmesini salar. Kromatinin temel yapsal elementi olan nkleozomlar daha sonra olduka youn ekilde kvrlarak bobin benzeri bir solenoid model olutururlar. Solenoidin her dn 6 nkleozom ierir. Sonraki aamada solenoidler 10 ila 100 kilobazlk aralklarla histon olmayan proteinlere (skafold) balanrlar ve loop (domain) ya da ilmekler oluturarak kromozomu meydana getirirler. Grld zere canl hcrelerde bulunan kromozomlar aslnda mikroskoptaki preparatlarda veya fotoraflarda grld gibi sabit olmayp, akc ve dinamik yaplardr.

-55-

7.2

KROMOZOMLARIN MORFOLOJK ZELLKLER

Kroma (color) ve soma (vcut) kelimelerinden oluan kromozomlar blnme esnasnda nuklear materyelin kondanse olmas ile ortaya kan ubuk eklindeki yaplardr. Her trn kromozom says sabittir ve cinsiyet hcreleri dnda o trn btn hcrelerinde ayndr. rnein insanda 46, Drosoflada (meyve sinei) 8, bezelyede 14 kromozom bulunur. nsanlardaki 46 kromozomun 44 tanesi vcut hcrelerine ait olup otozom adn alr, dier iki tanesi ise cinsiyet hcrelerine ait kromozomlardr ve cinsiyet veya da seks kromozomlar olarak adlandrlrlar. Kadnlarda cinsiyet kromozomlar XX, erkeklerde ise XY dir. Bu kromozomlar zerinde cinsiyeti belirleyen genler bulunmaktadr. Mitozun metafaz veya prometafaz (ya da ge profaz) evreleri kromozomlarn mikroskop altnda incelenebildikleri en uygun dnemlerdir. Metafaz pla ad verilen ve bir hcredeki tm kromozomlar ieren bu gruptaki kromozomlann saylar ve morfolojik zellikleri saptanabilmektedir. ekil 7.1 de grld zere bir kromozomun yaps incelendiinde aadaki ksmlar grlr;

> Telomer > Ksa Kol (p)

-> Kromatid

>

^ Sentromer

Uu Kol (q) zn -Telamer

KROMATD: Kromozomu oluturan ve sentromerde birleen iki yavru daldan herbiridir.

-56-

SATELLT: nsan akrosentrik kromozomlar olan 13,14,15,21 ve 22 No'lu kromozomlarn ksa kollarna ince saplarla balanan nklear materyeldir. SEKONDER BOUM (Darlk): 1,3,9 ve 16 numaral kromozomlarda grlen ikinci bir darlktr, ak boyanr. HETEROKROMATN: nterfaz srasnda zlmeden kalan, daha koyu boyanan ve inaktif genleri ieren kesimdir. KROMATN: nterfaz srasnda zlen, ak boyanan ve aktif genlerin bulunduu genetik materyaldir. SENTROMER (Primer bznt, darlk): Kromozomlarn blnme srasnda i iplikiklerine tutunduklar ve kromatidlerin birletii ksmdr. Sentromer ayn zamanda kromozomu ksa kol (p) ve uzun kol olmak zere iki ksma ayrmaktadr. Sentromerin lokalizasyonu kromozomlar 4 gruptur; ve p,q kollarnn uzunluklarna gre

1. Metasentrik: Sentromer ortadadr, ksa ve uzun kollar eit uzunluktadr. 2. Submetsentrik: Sentromer merkezden uzaktr ve iki kolu birbirine eit deildir. 3. Akrosentrik: Sentromeri kromozomun bir ucuna ok yakn olan kromozomlardr. 4. Telosentrik: Sentromer tek utadr ve tek kromozom kolu vardr. nsanlarda bu tip kromozomlar bulunmaz. TELOMER: Kromozomlarn u ksmlar olup, sk tekrarlayan karekteristik DNA dizilerini ierirler. 7.3 KROMOZOMLARIN SINIFLANDIRILMASI 1956 ylnda Tijo ve Levan adl aratrclar tarafndan insanlarda 46 kromozomun olduu gsterilmitir. Bir sre sonra kromozomlarn rahatlkla incelenebilmesi iin gruplandrma gereksinimi ortaya km ve bu amala; kromozomlarn boylar, sentromer pozisyonlar, sekonder darln bulunup bulunmamas, bant ve otoradyografk zellikleri dikkate alnarak gelitirilen bir snflandrma sistemi uygulamaya konmutur.
-57-

Bu sisteme gre insan kromozomlar; A,B,C,D,E,F,G kromozomlar olarak gruplandrlrlar.

ve cinsiyet

A grubu: 1,2,3 No'lu boylar en byk olan grubu oluturur. 1 ve 3 No'lu kromozomlar metasentrik, 2 No'lu kromozom ise submetasentriktir. B grubu: 4 ve submetasentriktir. 5 No'lu kromozomlar ierir. Her ikisi de

C grubu: 6-12 No'lu kromozomlar ierir, olduka heterojen bir gruptur ancak bantlama yaplarak ayrd edilebilirler. Hepsi submetasentriktir. D grubu: 13-15 No'lu byk akrosentrik kromozomlar ierir. E grubu: 16-18 No'lu submetasentrik kromozomlardr. kromozom metasentrie daha yakn grnr. F grubu: 19 ve 20 numaral metasentrik kromozomlardr. G grubu : 21 ve 22 numaral kk akrosentrik kromozomlardr. X kromozomu: C grubu kromozomlardan 6 numaral kromozoma benzer, bantlama yaplarak ayrlr. Y kromozomu: Byklk olarak G grubu kromozomlara benzer ancak satellitleri yoktur, uzun kollar birbirine paraleldir ve daha koyu boyanr. 7.4 KROMOZOM YNTEMLER ELDE ETME VE NCELEME 16 No'lu

Periferik kan lenfositleri bata olmak zere kemik ilii, deri fbroblastlar, amniyon svs, koryon villus hcreleri ve kanser dokusundan kromozom elde etmek mmkndr. En sk olarak kullanlan periferik kan kltr; aadaki basamaklarda anlatld ekilde uygulanr. lk aamada steril olarak ve phtlamay nlemek zere heparin kullanlarak alnan kan, nceden hazrlanm olan kltr (vasat) ortamna ekilir. Kltrde; M 199, RPMI 1640, Mc Coy's, Ham's F10, MEM (Minimal essential medium) gibi besiyerlerinden herhangi birisi tercih edilerek kullanlr. Kltr ortamnda ayrca kontaminasyonu (mikrobik bulama) nlemek amacyla antibiyotik, mitozu uyaran ftohemaglutinin ve L-glutamin bulunur.
-58-

Genel olarak 5 ml'lik kltr ortamna 0.4 ml erikin kan eklenir ve 37 C lik etvde 72 saat inkbe edilir. Kltr sresinin son ikinci saatinde (70. saat) mitozu zellikle metafaz evresinde durduran kolisin adl madde eklenir. Sre sonunda kltr ierii santrifj edilerek stte kalan supernatan ksm atlr. Dipte kelmi olan hcrelerin zerine hipotonik bir solsyon (KC1- Potasyum klorr) koyularak hcrelerin patlatlmas ve kromozomlarn aa karlmas salanr. Daha sonra 3:1 orannda hazrlanan metanol, asetik asit karm (fksatif) kullanlarak kromozomlar fkse edilir ve lam zerine yaylarak kurutulur ve preparat haline getirilir. 1972 ylna kadar kromozomlar sadece boyanarak incelenirken, gnmzde kromozomlarn tek tek tanmlanabilmesi ve yaplarnn detayl olarak incelenebilmesi iin bantlama yntemleri gelitirilmitir. Bantlama yntemlerinden en yaygn olarak kullanlan G (Giemsa) banddr. Dier bantlardan bazlar R band,C band,Q band ve NOR (Nklear organizer region) dur. G band uygulanarak elde edilen karyotip rnei ekil 7.2 de grlmektedir. Son yllarda kromozomlarn incelenmesinde kullanlan FISH (Floresans in situ hibridizasyon), PCR ve Flow sitometri yntemleri de olduka gvenilir sonular vermektedir.

-59-

11
b

11
41

il
tt W

Un n

*W

ir H*t I

c
t

k /fa
w- * *r
3

IV

/ I %

i
f ut.**

ekil 7.2 Normal insan karyotipi

-60-

BOLUM 8 MENDEL LKELER 8.1 GR Kaltsal zelliklerin sonraki kuaklara nasl aktarld ilk kez Gregor Mendel tarafndan 1866 ylnda ortaya konmutur. Mendel, bezelye (Pisum sativum) bitkisi zerinde 7 ayr zellii ele alarak yapt gzlemlerini matematiksel yntemlerle aklam ve Genetik biliminin temellerini atmtr. Mendel'in o dnemde kaltsal birim olarak ifade ettii kavram, bugn GEN olarak tanmlanmaktadr. Mendel'in ilkelerini daha iyi anlayabilmek iin baz kavramlarn aklanmasnda yarar vardr. Canllarn eitli zelliklerini kontrol eden genler iftler halinde bulunmakta olup, ayn genin alternatif formlarna ALEL ad verilir. Bir zellii belirleyen aleller homolog kromozomlar zerinde LOKUS olarak tanmlanan karlkl blgelerde bulunurlar. Farkl zellikleri etkileyen genler birbirinin aleli deildir. Bir organizmann kaltsal bilgisini kapsayan tm genlerine GENOTP denir. Bir bireyin genetik yaps olan genotip ve evre ile tayin edilen gzlenebilir fizyolojik, morfolojik ve biyokimyasal zellikleri ise o bireyin FENOTP' ini oluturur. Homolog kromozomlarn belli bir lokusunda bulunan aleler identik yani birbirinin ayn ise birey bu zellik iin HOMOZGOT'tur. rnein AA veya aa. HETEROZGOT: Bir ift homolog kromozom zerinde belli bir lokusta iki farkl alel tayan birey veya genotiptir. r. Aa
-61 -

OTOZOMAL: Cinsiyet kromozomlar dndaki kromozomlardr. DOMNANT: Heterozigotlarda fenotipik zelliklerdir. Byk harf ile gsterilir. r. A olarak gzlenebilen

RESESF: Homozigot veya hemizigot gzlenen (eksprese olan) veya zelliklerdir. Kk harf ile gsterilir. r.a

gen

rnein ; insan vcudunda pigment bulunmamas albinizm ad verilen otozomal resesif bir hastalktr ve aa olarak ifade edilir. A: Dominant normal alel a: resesif mutant (albino) alel GENOTIP AA Homozigot dominant Aa Heterozigot aa Homozigot resesif FENOTIP Normal(Pigment var) Normal pigmentli (tayc) Albino (Pigment yok)

HEMZGOT: ki yerine sadece bir kromozom veya kromozom segmenti bulunan bireylerdir. Bu durum ya X'linked genler iin sz konusudur, homolog kromozomlardan birinin delesyona urad kromozomlarda ortaya kar. TAIYICI: Eer heterozigot bir kii fenotipik etkisi zararl, gizlenmi resesif bir alel ile normal dominant aleli birlikte bulunduruyor ise bu bireylere tayc denir. Mutant gen iaretlenir. r. Bb* (b= mutant gen) YABANIL TP: Toplumda normal aleli tayan bireylerdir. (+) ile gsterilir. STN DOMNANTLIK (VER DOMNANS): Bazen gen ayrcal nedeniyle heterozigot her iki homozigotun fenotipik llerini aabilir, bu duruma stn dominantlk denir. EKSK (KISM) DOMNANTLIK: Aa genotipi, fenotipik olarak aa zelliklerini gsteriyor ise bu duruma eksik veya ksmi dominantlk denir.
-62-

TAM DOMNANTLIK: Aa genotipine sahip birey kendisinden beklenen Aa genotipini gsteriyor ise o zaman dominantlk tamdr eklinde ifade edilir.
* *

aa fenotipi

Aa fenotipi

AA fenotipi

tl
Aa burada ise eksik dominantlk

fi
tam dominantlk

1t
stn dominantlk

ORTAKLAA DOMNANTLIK (KODOMNANS) Heterozigot durumda iken her iki alelin de kendini ifade etmesidir. rnein; X maddesi AA ve Y maddesi de aa tarafndan sentezleniyor ise, heterozigot Aa hem X, hem de Y maddelerini sentezleyebilecektir. Kodominansn en iyi bilinen rnei insanlardaki MN kan grubunu oluturan alellerdir. MULTIPL ALELLER: Ayn kromozom lokusunda bir gen lokusunda bulunan iki veya daha fazla alel grubuna oklu veya multipl aleller denir. rnek olarak, bir dier kan grubu sistemi olan ABO kan gruplarn verebiliriz. Diploid canllarda bu alellerden sadece ikisi bulunur. Nitekim insanlar A0,AA,B0,BB,00 ve AB kan gruplarndan birine sahiptirler. EPSTASZ: Belli bir lokustaki genin bir baka lokustaki genin etkisini rtmesi veya bask altna almasna epistazis, bask altnda kalnmaya da hipostazis denir. PENETRANS: Bir geni tayan ve o gene ait zellii gsteren kiilerin skldr. Aadaki forml ile gsterilir; n (geni eksprese edenler)
P;

n (geni tayanlar) Penetrans 0 ila 100 arasnda deiir. Eer bir genotipin skl % 100 den az ise azalm penetrans vardr.
-63-

rnein; herhangi bir genin penetrans % 70 ise, sz konusu geni tayan kiilerin ancak % 70' i bu zellii gsteriyor demektir. NON-PENETRANS: Mutant alel kaltlr, ancak eksprese edilmez ise penetrans gstermiyor, anlamna gelen bu ifade kullanlr. LETAL (LDRC) GENLER: Baz genlerin fenotipik olarak belirmesi, prenatal veya postnatal dnemde kiinin lmne neden olur. Homozigot veye heterozigot durumda etkilerini gsteren bu genlere letal genler denir. EKSPRESVTE: Kiilerde belli bir alelin nasl ve/veya hangi derecede ifade edildiini gsterir. Deiken ekspresivite olabilir ancak birey o geni tayor ise eksprese edilememe durumu sz konusu deildir. 8.2 MENDEL LKELER tamamen

1- AYRIIM LKES: Mendel tarafndan, yavruya anne veya babann genlerinin yalnz bir alelinin aktarld gsterilmitir. Bugn de biliyoruz ki belli karekterleri oluturan genler ayrdr, birbirleriyle karmazlar ve birbirlerini etkilemezler. Bylece hem genler, hem de genin alternatif formlar olan aleller bamsz olarak birbirlerinden ayrlarak (segregasyon) gametlere geerler ve farkl yavru bireylere ularlar. Bu kurala 1. Mendel ilkesi denir. rnein ; bir gen; a l ve a 2 alellerinden oluuyor ise bunlardan yalnzca biri gametler aracl ile yavrulara aktarlacaktr. Tek bir zellik sz konusu ise bir gen, dolaysyla bir ift alel sz konusudur ve monohibrid (tekil melez) aprazlama meydana gelir. Mendel, yapt aprazlamalarda krmz ve beyaz renkli iek aan bezelyeleri kullanmtr. Melezlemenin balad ilk kuaa parentel kuak (P) ad verilir. Parentel kuakta krmz renkte iek aan homozigot dominant (KK) bezelyeler ile beyaz renkte iek aan homozigot resesif (kk) bezelyeler aprazlanmtr. KK bireyler sadece K gametlerini, kk bireyler de sadece k gametlerini vereceinden 1. Kua meydana getiren F (flial) bireylerin hepsi heterozigot, Kk genotipinde olacaktr. Beyaz ieklilik resesif
-64-

olduundan (k), bu bireyler genotiplerinde aleli tadklar halde fenotip olarak hepsi krmz iekli grnrler. Bu bireyler kendi aralarnda tekrar aprazlanacak olursa ikinci yavru kuak (F2) meydana gelir. aprazlamann yapld bireylerden bu kez hem K hem de k gametleri geleceinden F2 kuanda genotip ortaya kar; KK,Kk ve kk. Fenotipik olarak da 3:1 orannda krmz ve beyaz iekli bezelyeler gzlenir. Birinci kuakta (F 1) kaybolmu gibi gzken (k) nin, ikinci kuakta (F 2) tekrar gzlenmesi bu zelliin aslnda kaybolmadn, resesif ve dominant genlerin birbirlerinden bamsz olarak ayrlarak yeni kuaklara getiini gsterir. Eksik dominantlk, ortaklaa dominantlk ve letal genlerin etkilerinin sz konusu olduu durumlarda 3:1 fenotipik oranndan sapmalar grlr. ekil 8.1 de yukarda sz edilen monohibrid aprazlama rnei gsterilmektedir. Parentel kuak (Pl) KK Krmz iekli kk Beyaz iekli

Gametler

1. Kuak (F 1)

Kk (Hepsi krmz)

Kk X Kk

2.Kuak (F 2) (Krmz)

KK

Kk 3

Kk

kk 1 (Beyaz)

ekil 8.1 Monohibrid aprazlama

-65-

2- BAIMSIZ AILIM LKES (DZENLENME) ki karekteri oluturan ve farkl kromozomlarda bulunan gen iftleri yavrulara geebilmek iin nce birbirlerinden ayrlrlar ve homolog kromozomlar arasnda meydana gelen kros-over sonrasnda rekombinant kromozomlar haline geerek bir sonraki kuaa aktarlrlar. Bu kurala bamsz dzenlenme ilkesi denir. Bamsz dzenlenme ilkesine ilikin aprazlama yaplrken anne ve babann, yani atasal kuak bireylerin fenotiplerine baklarak genotipleri belirlenir ve daha sonra bu bireylerin verecei gamet tip ve saylar saptanr. Ayn kromozom zerinde bulunan iki farkl genin bu kurala uymayaca burada bir kez daha hatrlanmaldr. P UU KK X uu kk

Uzun-Krmz X Gametler UK X

;
ksa-beyaz uk

i
F1 Gametler UK UuKk X UuKk

i
UK UUKK UUKk UuKK UuKk Uk UUKk UUkk UuKk Uukk uK UuKK UuKk uuKK uuKk uk UuKk Uukk uuKk uukk

ekil 8.2 ki gen iftinin bamsz dzenlenme ilkesine gre dalmlar.

-66-

ekil 8.2 de grld zere ebeveynlerden gelen gametler Punnet karesi ad verilen sisteme yerletirilerek aprazlama yaplr ve yeni meydana gelen bireylerin genotipleri ve fenotipleri bulunur. rneimizde elde edilen fenotip oranlar yle bulunmutur; 9 3 3 1 Uzun- Krmz Uzun-Beyaz Ksa-Krmz Ksa-Beyaz ATASAL REKOMBNANT REKOMBNANT ATASAL

Yukarda uyguland gibi eer aprazlamada iki ift gen var ise bu dihibrid aprazlamadr. Bireyin tad zellik says arttka verebilecei gamet says da artar. yle ki, bireyin tad zellik says 'n' ile gsterilir ise gzlenen gamet says 2 " olacaktr. KONTROL FTLEMES (TEST FTLEMES) Mendel yapt deneylerin doruluk derecesini lmek zere kontrol iftlemesi adn verdii yntemi uygulamtr. Test, F 1 de elde edilen bireylerin homozigot ebeveynlerle iftletirilmesi suretiyle yaplr. rnein, F 1 de, Aa heterozigot bir birey elde edildi ise test iflemesi u ekilde yaplr; Aa X aa

Gametler

Aa 1:1

aa

-67-

Grld gibi F 1 deki heterozigot birey A ve a olmak zere 2 tip gamet vermitir. aprazlama yaplan homozigot resesif birey ise tek tip ' a 'gameti verdiinden, sonuta 1:1 orannda bireyler elde edilmitir. Oysa, F deki birey heterozigot deil de homozigot ise; hepsi ayn fenotipe sahip bireyler ortaya kar. AA X aa

Gametler

Aa Tm ayn O halde bireyin herhangi bir zellik bakmndan homozigot yada heterozigot mu olduunu anlamak iin bu bireyin sz konusu zellik asndan homozigot resesif bir bireyle aprazlanmas yeterli olacaktr. Monohibrid aprazlamada olduu gibi di,tri ve polihibrid aprazlamalarda da kontrol aprazlamas kullanlr. rnein dihibrid bir aprazlamada F 2 bireyi geri aprazland zaman meydana gelen bireylerin oran 1:1:1:1 eklinde ise bu birey heterozigottur. Mendel'in ayrm ve bamsz dzenlenme ilkeleri uyarnca davran gsteren zellik ya da niteliklere Mendeliyen zellik (nitelik), bunlarn kaltmna da Mendeliyen kaltm (inheritance) ad verilir.

-68-

BLM 9 KALITSAL HASTALIKLAR 9.1 GR Canllar tek hcreli zigot formlarndan, yaamlarnn sonuna dein hem kaltsal hem de evresel faktrlerin etkileri altndadr. Hastalklarn ortaya kmasnda bu faktrler deiik oranlarda etkin olurlar. rnein, brakidaktili (ksa parmakllk) olgusunda kaltsal, veba hastalnda evresel, diabette ise hem kaltsal hem de evresel etmenler sz konusudur. Kaltsal hastalklar etyolojilerindeki faktrn trne gre 3 gruba ayrlrlar. a-Kromozomal hastalklar b-Gen dzeyindeki hastalklar c-Multifaktoriyel hastalklarlar 9.2 A-KROMOZOMAL HASTALIKLAR Genetik materyaldeki mutasyonlar bazen kromozomun ok geni bir blgesini kapsayabilir. Bu dzensizlik k mikroskobunda gzlenebilecek kadar byk ise kromozomal dzensizlik olarak tanmlanr. Tanmlanan gebeliklerin % 15 i erken dklerle (spontan abortus) sonulanr ve bunlarn % 50 sinden fazlasnda kromozom bozukluu vardr. Dolaysyla tanmlanan gebeliklerin % 5 inde kromozom anomalisi vardr denilebilir. Yeni doanlarda ise bu sklk % 0.7 civarndadr. Kromozomal dzensizlikler iki trldr, a. SAYISAL b. YAPISAL

-69-

a-SAYISAL: Hcrelerdeki kromozom saysnn o tre zg kromozom saysndan az ya da ok olmasdr. ki ekilde grlr; i-Poliploidi: Hcrelerdeki kromozom saysnn haploid saynn tam katlar kadar artmasdr. Haploid kromozom says 'n' olarak ifade edilir ve gamet hcrelerindeki sayya eittir. rnein, insan haploid kromozom says 23 dr. Fertilizasyon sonucu insan hcrelerinde ulalan kromozom saysna diploid denir ve 2n olarak gsterilir. nsanlar diploid canllar olduklar iin gamet hcreleri dndaki tm hcreler diploiddir ve 2n = 46 olarak ifade edilir. Triplodi ( 3n = 69 ) : Temel kromozom saysnn kat kadar artmasdr. Tetraploidi ( 4n = 92 ) : Haploid kromozom saysnn drt kat kadar artmasdr. Teorik olarak dier ploidiler de olabilecei halde henz insanlarda gsterilmemitir. Poliploidinin ortaya k nedenleri eitlidir; Endomitoz : Hcre blnmesine hazrlk olarak kromozomlar katlar kadar oalr, profaz ve metafaz gerekleir ancak anafaz, telofaz ile hcre ve sitoplazma blnmeleri gereklemez. Buna bal olarak kromozom saylar her blnmede nukleustaki saynn (n) katlar kadar artar, endomitoz meydana gelir. Tetraploidi, iki zigotik blnmenin tamamlanamamasmdan kaynaklanr. Triploidi: Genellikle fertilizasyon srasnda bir spermium yerine iki spermiumun ayn ovumu dllemesi (dispermi) ya da ovum veya spermiumda olgunlama blnmelerinden birinin olmamas sonucunda normal haploid gametin yerine diploid gametin olumas ile ortaya kar.

-70-

Endoredublikasyon: Kromozomlar blnme srasnda normal olarak kendilerini dublike ederek katlar kadar artar, ancak hemen ardndan hcre blnmesi gereklemez ise, hcrede sentromerlerinden birbirlerine tutunmu ok sayda kromatidden oluan kromozomlar ortaya kar. Bu olaya endoredublikasyon denir. ii-Anploidi: Temel kromozom saysnn katlar kadar olmayan artma ya da eksilmelere denir. Anploidi tipleri; TRZOM: Herhangi bir kromozomdan hcrede iki tane bulunmas gerekirken tane olmasdr. Trizomi, otozomal kromozomlarda grld gibi cinsiyet kromozomlarnda da grlr. Otozomal kromozomlarda en sk grlen tipleri; Trizomi 21 (Down sendromu), Trizomi 18 (Edwards sendromu), Trizomi 13 (Pateu sendromu) dr. Cinsiyet kromozomlarnda ise; en fazla 47,XXY (Klinefelter), 47,XYY ve 47,XXX olgularna rastlanr. Down Sendromunun insidans 1/800 canl doum olup 30 yan zerindeki annelerde bu insidans daha da artmaktadr. Hipotoni, karekteristik dismorfik yz zellikleri, ellerde Simian izgisi ve dier dermatoglifik zellikler, 1/3'nde konjenital kalp hastalklar ve zellikle mental retardasyon ile tanmlanr. Trizomi 21'in yansra Robertsonian translokasyonu ve parsiyel trizomi 21 sonucunda da Down Sendromu grlr. MONOZOM: Belli bir kromozomdan normalde iki adet bulunmas gerekir iken bir tane bulunmasdr. Otozomal monozomiler letaldir, l doumlarda ya da erken spontan dklerde grlmemitir. En sk rastlanan monozomi, X kromozomu monozomisi olan Turner sendromudur (45,X). Spontan dklerde bu derece sk grlmesine karn, Turner Sendromlu bireyler doarlar ve yaamlarn srdrrler. Bu kiilerde tek bir X kromozomu bulunur. Normalde isekadnlarda bulunan iki X kromozomundan sadece birinin aktif olup, dierinin inaktif olduunun kabul edilmesine karn (Lyon hipotezi) Turner sendromu olan kiilerde birtakm bozukluklar ortaya kmaktadr.
-71 -

Sendromlann bazlarnda mozaisizm sz konusudur (Blm 9.3). Mozaik bireylerde mutasyona uram hcre oranna gre sendromun ciddiyeti deiir. Anploidinin meydana geli nedenleri; a-Ayrlamama (Non-disjunction) Blnmenin anafaz evresinde kromozomlarn sentromerlerinden uzunlamas yerine, meydana gelen hata sonucu enine ikiye blnmeleri ile hcrenin bir kutbuna iki kromozom birlikte giderken dier kutba ayn kromozomdan hi para gitmez. Sonuta oluan yavru hcrelerden bir blm bu kromozomlardan tane ierirken (trizomik), dier blmnde ilgili kromozomdan hi bulunmaz (monozomik). Bu olaya ayrlamama denir. Olgunun ortaya kmasndaki etmenler kesin olarak bilinmemekle beraber ileri anne ya, maternal hipotiroidizm, radyasyon veya viral enfeksiyona bal olarak grlme sklnda art olduu bildirilmektedir. b-Anafaz gecikmesi (Anafaz lagging) Normalde uzunlamasna blnerek kutuplara ekilmekte olan kromozomlardan biri anafaz srasnda geri kalr. Hareket etmekte geciktii iin geri kalan bu kromozom ya dier kromatidinin bulunduu kromozom grubuna katlr ya da blnme srasnda ortadan kaybolur. lk olaslkta sz konusu kromozomdan hcrede bir tane olmas gerekirken iki tane bulunur ve bu hcre normal bir tane kromatid ieren hcre ile birleirse toplam adet kromozom ieren, yani trizomik hcre ortaya kar. kinci olaslk ortaya kar ve kromozom kaybolur ise o kromozomdan hi bulundurmayan hcre ile yine normal bir adet kromozom tayan hcre birleir ve monozomik hcre meydana gelir. b-YAPISAL KROMOZOM ANOMALLER Kromozomlarn yaplarnda meydana gelen dzensizliklerdir. Birou mikroskopta saptanabilir. i-Translokasyon:Bir kromozomdan kopan parann baka bir kromozoma yerlemesidir. Eer translokasyon srasnda kromozom paras yani genetik materyal kayb yok ise dengeli, aksine gen kayb var ise dengesiz translokasyon sz konusudur.
-72-

U tip translokasyon vardr; Karlkl (Resiprokal) : Bir krlma sonucu homolog veya homolog olmayan kromozomlardan kopan paralarn karlkl yer deitirmesidir. Sentrik fzyon (Robertsonian) : Akrosentrik kromozomlarn ksa kollarnn kaybolmas, uzun kollarnn birlemesi sonucu meydana gelir. Transpozisyon : Homolog olmayan iki kromozomdan birinde iki noktada, dierinde ise bir noktada krlma olur. Daha sonra birinciden kopan para ikincinin arasna girer ve kaynarsa transpozisyon meydana gelir. ii-Delesyon: Kromozomdan bir parann kopup kaybolmasdr. Eer krlma kromozomun u ksmnda ise terminal delesyon ortaya kar. ki darbe sonucu kopan para aradan ktktan sonra geriye kalan ksmlar yeniden kaynarsa interstitiel delesyon dan sz edilir. iii-Duplikasyon (Artma) : ki kromozomdan birinde ift taraftan kopan para, dierinde tek blgeden kopan arala girerek kaynarsa duplikasyon ortaya kar. iv-nversiyon : Kromozomda iki noktada kopma olmas ve hemen ardndan kopan parann kendi ekseni etrafnda dnerek kopmann meydana geldii noktalardan tekrar yapmasdr. Ters dnen kromozom paras sentromeri ieriyor ise perisentrik, sentromerin dnda ise parasentrik olarak tanmlanr. v- Ring (Yzk) kromozom : Kromozomun her iki kolunun ularnda kopma meydana gelirse bu blgeler yapkan hale geerek birleirler. Grnm yuvarlak bir ekil ald iin kromozoma yzk ad verilmektedir. vi- zokromozom : Sentromerlerin boyuna yerine enine blnmesi sonucu meydana gelen kromozomlardr. Bu hatal blnme sonucunda ya sadece ksa kollar ya da uzun kollar ieren kromozomlar meydana gelir.

-73 -

9.3 B-GEN DZEYNDEK HASTALIKLAR Kromozomlar zerinde lokalize olan genlerde meydana gelen mutasyonlar sonucunda ortaya kan hastalklardr. Mendel yasalarna uygun olarak kaltlrlar ve belli kaltm kalplar gsterirler. Bilindii zere insanlardaki 46 kromozomdan 44 tanesi otozomdur ve zerlerinde otozomal genler tarlar, geriye kalan 2 kromozom ise cinsiyet kromozomudur ve cinsiyeti belirleyen genler tarlar. Gen dzeyindeki hastalklarn incelenmesinde en sk uygulanan yntem pedigri-aile yntemidir. Pedigride tm aile fertleri bir ema zerinde gsterilir, probandm dier kiiler ile olan yaknl ve tm bireylerin belli bir kaltsal zellie gre durumlar belirtilir. Hastalk ve aile hakknda fikir vermesi asndan ok nemlidir. Uzman kiiler tarafndan yeterli zaman ayrlarak ve mmkn olan en fazla sayda aile ferdi ile grlerek hazrlanmaldr. Pedigride kullanlan baz semboller ekil 9.1 de gsterilmektedir.

Erkek Kadn Proband Tayc l birey

Dk Evlilik Akraba Evlilii ocuksuz Evlilik Monozigotik ikizler

o =o
DjO

jzr

Prenatal lm

| Otozomal zellikler iin heterozigot

ekil 9.1 Pedigride kullanlan baz semboller

-74-

Kaltm kalplar 2 grupta toplanr; a-OTOZOMAL i-Otozomal dominant ii-Otozomal resesif b-GONOZOMAL (CNSYETE BALI) i-X'e bal dominant ii-X'e bal resesif iii- Y kromozomal i-Otozomal dominant kaltm: Otozomal kromozomlar zerinde taman dominant nitelikli genlerle olan kaltma denir. zellikleri; - Hastalk kuak atlamaz ve dikey kaltmldr. Bir baka ifade ile her kuakta grlr. - Hasta kiinin ya annesi ya babas, ya da her ikisi birden hastadr. Hastalk kz ve erkek ocuklarda ayn oranda grlr. - Elerden birisi hasta, (heterozigot) dieri normal ise doacak ocuklarn yars (%50) hasta olur. - Hem anne hem baba hasta (heterozigot) ise ocuklarn % 75'i hasta olur. - lgili genin penetrans tam olmaz ise hastalk kuak atlyor gibi grnr. - Hastalk sporadik vak'a olarak ortaya km ise hasta kiinin anne ve babas normaldir. - Anne ya da babadan birinin gonadlarmda bir mutasyon olmu ise kendileri normal olduklar halde birden fazla ocuklar hasta olabilir (ekil 9.2 ). Otozomal dominant hastalklardan bazlar; Akondroplazi, Huntington Koresi, Polikistik bbrek sendromudur.

- 75 -

o1 n

J T
1 2 3

o-r-m 4

r ^

ekil 9.2 Otozomal dominant kaltm ii-Otozomal resesif kaltm Mutant gen, homolog kromozomlarn her ikisi zerinde birden bulunduu zaman yani homozigot olduu zaman etkisini gsteriyor ve hastalk oluuyor ise hastalk, otozomal resesif olarak tanmlanr. Bu durumda hasta kiiler hem annelerinden hem de babalarndan birer tane mutant gen alrlar. Bir mutant gen iin anne ve babalar heterozigot olan ocuklarn her birinin % 25 olaslkla homozigot mutant, dolaysyla hasta olma riskleri vardr.. Eer herhangi bir ailede bu tip hastalk var ise ailenin birok bireyi heterozigot tayc olabilir. Bu nedenle akraba evlilikleri ciddi sakncalar yaratmaktadr (Blm 11 ). zellikleri; - Hastalk genellikle tek kuakta grlr, gei yatay tiptedir. - Hasta ocuun kardeleri cinsiyet fark olmakszn 1/4 olaslkla hasta, 3/4 olaslkla salkl olurlar. - Hasta ocuun anne ve babas normal grnml ve taycdr. - Hasta kii normal bir birey ile evlenirse ocuklarnn hepsi normal fakat tayc olur. - Akraba evlilikleri hastalk riskini arttrr. - Hasta kii heterozigot olarak ayn mutant geni tayan bir bireyle evlendii zaman ocuklarnn yars heterozigot normal, yars hasta olur. - Kk ailelerde olgular familyal olmaktan ok sporadiktir.

-76-

Otozomal resesif hastalklardan bazlar, Adrenogenital Albinizm ve Fenilketonri olarak saylabilir.

sendrom,

ekil 9.3 Tipik otozomal resesif kaltm gsteren bir ailenin pedigrisi b-GONOZOMAL KALITIM i-X'e bal dominant kaltm X kromozomu zerindeki genler dominant veya ressesif olabilir, ancak kadnlarda iki X olduu iin kaltm biimleri farkl olmaktadr. Bu tip bir hastal olan kadn, hastal hem kz hem de erkek ocuklarnn yarsna verir, fakat baba erkek ocuklarna X kromozomu veremeyecei iin erkek ocuklar normal olurlar. zellikleri; -Hasta erkein kz ocuklar hasta, erkek ocuklar ise normal olur. -Hasta kadnn kz ve erkek ocuklarnn yans hasta olur. -Hastalk erkekten erkee gemez. rnein hipofosfatemik raitizm hastal bu ekilde kaltlr. (ekil 9.4 ).

-77-

n
III

n
2

2 o
3 4 3
a

IV ekil 9.4 X'e bal dominant kaltm ii-X'e bal resesif kaltm

t
2

Kadnlarda iki X kromozomu olduundan resesif etkili mutant gen ya homozigot ya da heterozigot durumda olacaktr. Oysa erkekte tek X kromozomu olduundan bu kromozom zerindeki genin Y kromozomu zerinde alleli bulunmamaktadr (hemizigot). Bu nedenle X kromozomu zerindeki gen ister resesif, ister dominant etkili olsun etkisini gsterecektir. Mutant genler ounlukla hasta olmayan tayc kadnlar tarafndan aktarlarak erkeklerde hastalk meydana getirir. zellikleri; - Hastalk erkeklerde grlr ve bunlarn anneleri normal, ancak ilgili gen iin taycdr. - Hastalk babadan oula gemez. - Hasta erkek salkl kadnla evlenirse, kz ocuklarnn tm tayc, erkeklerin tm salam olur. - Tayc kadn salkl erkekle evlenirse kzlarn yars normal, yars tayc, erkek ocuklarn ise yars salkl, yars hasta olacaktr. - Hasta erkek tayc kadnla evlenirse kzlarn yars hasta, yars tayc, erkeklerin yans salkl dier yans ise hasta olacaktr. rnein; Hemofili, Ducnenne tipi kas distrofisi, Testikler feminizasyon gibi hastalklar bu tip kaltm gsteren hastalklardan bazlardr. (ekil 9.5)

-78-

OrO 1 2 D 1 2

m
iii- Y kromozomal kaltm

ekil 9.5 X'e bal resesif kaltm

Y kromozomu zerinde erkeklii belirleyen genlerin (SRY gibi) dnda fazla gen bulunmad dnlmektedir. Bu ekilde kaltld dnlen herhangi bir hastalkta henz tanmlanmamtr. Tek gen hastalklarnn geiini etkileyen Mendeliyen kaltm kalplarnn dnda, klasik olmayan transmisyon ekilleri vardr. MTOKONDRYEL KALITIM Kendine zg DNA ieren mitokondri basit fzyon ile blnmek suretiyle oalr. Blnme srasnda eer mutasyona uram DNA var ise bu DNA nn tm bir hcreye, normal olan DNA dier hcreye veya her iki DNA da tek bir hcreye geebilir. Bu durumda mutant geni alan hcrede aktarlan mutant gen miktarna bal olarak hastalk ortaya kar. Ovumda bol miktarda mitokondri bulunur oysa spermiumda ok az saydadr ve bunlar yavrulara gemez. Bu nedenle mitokondriyel hastalklar sadece anneden ocuklara geer, babadan gei olmaz. Baz mitokondriyel hastalklar MELAS, MERRF ve Leber'in optik atrofsi dir. MOZASZM Tek bir zigottan gelien bireyde veya dokuda iki veya daha fazla genetik yapya sahip hcrelerin bulunmasdr. Somatik veya germline (cinsiyet hcreleri) hcrelerde meydana gelebilir. Kromozomal dzensizliklerde grlr, ortaya kmasndaki balca nedenin somatik mutasyon olduu kabul edilmektedir.

-79-

GENOMKIMPRINTING Baz genetik dzensizliklerde hastalk fenotipinin grnm (ekspresyonu) otozomal genin anneden veya babadan kaltlmasna gre deiiklik gsterir, bu olguya genomik imprinting denir. rnein 15 numaral kromozomda (15 qllql3) meydana gelen delesyon ocuklara anneden aktarlrsa Angelman sendromu, babadan aktanlrsa Prader-Willi sendromu grlr. Her iki sendrom, birbirinden tamamen farkl klinik bulgular ile seyreden ayr hastalklardr. UNPARENTAL DZOM Bir kromozomun homologlarnn, anne veya baba olmak zere ebeveynlerden sadece birinden ocuklara aktarlmasdr. Yukarda anlatlan Prader-Willi sendromunda 15. Kromozomda delesyon olmad halde her iki homologun da anneden kaltld, babadan hi kromozomun alnmad vak'alarda hastaln yine ortaya kt grlmtr. O halde zetle denebilir ki; normal geliim iin genlerin yavrulara her iki ebeveynden de aktarlmas gerekmektedir. C- MULTFAKTRYEL HASTALIKLAR (POLJENK) Multifaktriyel kaltm ile geen hastalklar iki ya da daha fazla mutant gen ile evresel etkenlerin etkileimi sonucu ortaya kan hastalklardr. Hesaplanmas zor olmakla birlikte tekrarlama riskinin birinci derece akrabalarda % 2 ila 10 olarak deitii kabul edilmektedir. Nral tp defektleri, yank dudak, yark damak, konjenital kalp anomalileri bu tip hastalklara rnek olarak verilebilir.

-80-

BOLUM 10 PRENATAL TANI (DOUM NCES TANI) 10.1 GR

Son yllarda gelitirilen yntemlerle fets henz anne karnnda iken baz kaltsal hastalklarn tanlarnn konmas mmkn hale gelmitir. Bylece anomalili bebek sahibi olma riski olan ailelere fetsn durumu hakknda bilgi verilerek, kendilerine prenatal giriimden, eer yaamla badamayan bir hastalk sz konusu ise gebelii sonlandrmaya kadar varan geni spektrumda birtakm seenekler sunulmu olur. Hatta baz endielerle gebe kalma korkusu olan kiiler de bu tip testlerin olmas gvencesi ile yeni gebelik karan alabilirler. Doum ncesi tan yaplmasn gerektiren durumlar (endikasyonlar) unlardr; a. Kromozom anomalisi asndan yksek risk tayan iftler; b. Anne yann 35 in zerinde veya 16 dan kk olmas c. Elerden birinin translokasyon taycs veya kromozomal anomaliye sahip olmas d- iftin daha nce kromozom anomalili bebek sahibi olmas e- Patolojik ultrason bulgusu f- Ailede anomalili doum, 2 den fazla nedeni bilinmeyen l doum ve/veya mental retardasyon hikayesinin bulunmas g. Ailede Mendeliyen genetik hastalklarn bulunmas h. Maternal patoloji olmas, (rnein epilepsi veya insline bal diabeti olan kiilerde anomalili doum riski artar.) i. 16.-18. Haftalarda llen ve fetsn durumu hakknda bilgi veren alfa-fetoprotein, serbest striol ve beta human koryonik gonadotropin hormon dzeylerindeki deiikliklere bal olarak riskli l test sonucu elde edilmesi
-81 -

j. X'e bal genetik hastalk tayanlarda eer hastalk iin spesifik bir tan yntemi uygulanmyor ise cinsiyetin saptanmas k. Gebelik srasnda enfeksiyon veya teratojene maruz kalma Prenatal tan yntemleri vazif ve invazif olmak zere 2 gruba ayrlr; tnvazif yntemler, fetse ait hcrelerin direkt olarak alnarak incelendii yntemlerdir. Bu hcreler alndktan sonra zerlerinde incelenecek hastaln tipine gre sitogenetik, biyokimyasal (enzim) ve molekler genetik (DNA) almalar yaplr. Gerek endikasyonu olan kiilere uygulanmaldr zira testin tipine gre deien lde anneye zarar verme riski tamaktadr. nvazif yntemlerden bazlar unlardr; 1- KORYON VLLUS BYOPSS (CVS- CHORIONIC VLLUS SAMPLING) Gebeliin 11. Haftasndan balayarak 2. ve 3. Trimestre boyunca uygulanabilen bir yntemdir. Fetus ile ayn genetik yapya sahip olan ve ileride plasentay oluturacak olan koryon villus dokusunun incelenmesi esasna dayanr. Koryon villus dokusu 3 ksmdr; Sitotrofoblast hcreleri Sinsisyotrofoblastlar Villus stromas

Sitotrofoblastlar mitotik aktivitesi ok yksek olan hcrelerdir, bu nedenle direkt preparasyon ya da ksa sreli kltrde (3 ila 56 saat arasnda deien srelerde) kullanlrlar. Sinsisyotrofoblastlann blnme zellii yoktur, hormon lmlerinde kullanlrlar. Villus stromas ise fetal damar ve ba dokusu hcrelerinden (mezenim, fbroblast, retikulum h.) oluur. Uzun sreli kltrde reyen hcreler bu hcrelerdir.

-82-

Plasentann pozisyonu ve gebelik haftasna bal olarak koryon villus dokusu kadn hastalklar ve doum uzman tarafndan transabdominal veya transservikal olarak alnr. Alman materyal ierisinde anneye ait dokularn olmamas iin doku, inverted (ters bakl) mikroskop altnda uzman bir kii tarafndan iyice temizlenmelidir. Koryon villus almm (aspirasyonu) srasnda anneye ait desidua hcreleri de villus dokusu ile birlikte alnabilir. O zaman maternal hcre kontaminasyonu ortaya kar ve elde edilen kromozomlar hem anneye hem fetusa ait olacandan yanltc sonular verir. Bu nedenle ortaya kmas olas yalanc negatif ve yalanc pozitif sonular engellemek amacyla CVS yntemi uygulanacak ise hem direkt hem de uzun sreli kltr yntemi birlikte allmaldr. Yalanc negatif sonu, fetus anomalili iken sonucun normal bulunmasdr. Tam tersi olarak fetus normal olduu halde patolojik sonucun bulunmas ise yalanc pozitif bulgudur. CVS, erken dnemde uygulanabilen bir prenatal tan yntemidir ve ilem sonras dk riski orannn 2 ila 10 arasnda olduu bildirilmektedir. Baz merkezler bu orann dier yntemlere gre yksek olduunu kabul ederken dier merkezler herhangi bir farkllk olmadn savunmaktadrlar. 2AMNYOSENTEZ

lk kez 1966 ylnda Steel ve Breg adl aratrclar tarafndan uygulanan yntem gnmzde de yaygn olarak kullanlmaktadr. Gebeliin 16 ila 20. haftalar arasnda fetusun ierisinde bulunduu amniyon svsndan 2-20 ml kadar ultrason eliinde alnarak 2 ila 3 hafta arasnda kltre edilir ve elde edilen kromozomlarda sitogenetik inceleme yaplr. Kaltsal hastalklarn tansn koyabilmek iin, amniyon svsnda direkt olarak, enzim tayini, DNA analizi ve dier biyokimyasal analizler de yaplmaktadr. Sitogenetik inceleme srasnda mozaik sonular elde edilirse mutlaka daha ileri incelemeler rnein kordosentez yaplmaldr. leme bal fetal kayp oran % 0.5 ile %1 arasnda deiir. Rh uyumazl olan iftlerde ilem sonrasnda anneye Rh immunglobulin verilmektedir.
-83-

3-

KORDOSENTEZ

Gebeliin 24. haftasndan balayarak 3. Trimestre sonuna kadar uygulanabilen bir yntemdir. Ultrason eliinde fetal umblikal korda girilerek 1-4 ml kadar fetal kan alnr. Kann gerekten fetusa ait olup olmad APT testi ile kontrol edilir. Kordosentez, fetal kanda hemoglobinopatilerin saptanmasnda, fetal enfeksiyonlarn tansnda, 3. Trimestrede ultrasonda malformasyon saptandnda, ge dnemde (3. Trimestre) bavuran riskli gebeliklerde ve CVS ya da amniyosentezde pheli sonular elde edildiinde kullanlan bir yntemdir. leme bal fetal kayp oran % 1 olarak bildirilmektedir. Ge dnemde uygulanmas dezavantaj olmakla birlikte abuk sonu alnmas (yaklak 3-4 gn) ve hemoglobinopatilerde kullanlmas avantaj olarak kabul edilir. ' Daha ender olarak kullanlan invazif yntemler; - Fetal deri biyopsisi - Fetal karacier biyopsisi - ntrauterin kas biyopsisidir. nvazif olmayan yntemler; hasta asndan herhangi bir risk oluturmazlar. En yaygn olarak kullanlanlar unlardr; 1- ULTRASONOGRAF Fetusun anne karnnda grntlenmesidir. Gnmzde ok yaygn olarak kullanlmakta, zellikle morfolojik bozukluklarn saptanmasnda ok nemli rol oynamaktadr. 2L TEST

Anne karnnda meydana gelen birtakm biyokimyasal deiiklikler fetusun salkl olup olmadna dair fikir vermektedir. rnein Down sendromlu fetuslarn karacierlerinde alfa feto protein (AFP) sentezi yetersiz olmaktadr, buna bal olarak anne kannda llen maternal serum AFP dzeyi de normalden dk olur. Ayn ekilde human
-84-

koryonik gonadotropin ((3 hCG) ve serbest striol (uE3) deerlerinin de normalden dk olduu grlmtr. Nral tp defektleri, trizom 18, trizomi 13 gibi patolojik olgularda da l test sonulan fikir vermektedir, ancak sonu kesin deildir. pheli l test sonucu elde edildiinde, invazif prenatal tan yntemlerinden biri (genellikle amniyosentez) mutlaka uygulanarak kesin sonu elde edilmelidir.

-85-

dier bireylerin de incelenmesi gerekebilir. Hastaln tr kesin olarak belirlendikten sonra danmanlk verilir. Danma verilirken olgunun tm zellikleri, tedavi olanaklar ve tekrarlama riski aileye detaylar ile anlatlmal ve konuma srasndaki ifadeler ailenin eitim dzeyine gre seilmelidir. Konuma kesinlikle sulayc, yarglayc veya ynlendirici tarzda olmamal ve ailenin psikolojik durumu gz nnde tutulmaldr. Baz aileler iin birden fazla grme gerekebilir, grmeden sonra ailede yeni meydana gelecek deiikliklerin bildirilmesi istenir ve haberleme srdrlr. Genetik danmaya bavurulmas gereken durumlar (endikasyonlar); a- lerlemi anne ya (>35): Anne yann ilerlemesi sendromu gibi baz kromozomal hastalklarn artmaktadr. Bu nedenle ileri ya gebeliklerinde danma verilerek ailelere prenatal tan uygulanmas ile rnein Down grlme skl mutlaka genetik nerilmelidir.

b- Ailede bilinen veya phelenilen kaltsal bozukluk: Kromozomal bozukluklar iin yine prenatal tan nerilir, gen dzeyindeki bozukluklarda Mendeliyen kaltm kalplarna uygun risk hesaplar yaplr ve bazlarnda molekler biyolojik teknikler uygulanarak tan koymak ve yine prenatal dnemde tan koymak mmkn olabilmektedir. c- Tek veya multipl malformasyonlu fetus veya bebek doumu: Bu tip olgularda fetus veya bebein karyotipi incelenmeli, sonu normal bile olsa daha sonraki gebeliklerde mutlaka prenatal tan nerilmelidir. d- Mental retardasvon : Ailede zihinsel zrl birey var ise bu kiinin kromozom analizi yaplmaldr. Mental retarde bireylerin gen dzeyinde de bozukluk olabilir veya hem kromozom hem gen dzeyindeki almalar normal sonu verebilir. O nedenle hangi nedenle ortaya ktna baklmakszn ailedeki indeks vak'a incelenmeli ve sonulara gre aileye danmanlk verilmelidir. e- Teratojen etkisi : Gebelik dneminde mutasyona yol aan ajanlara maruz kalan kiilerin bebeklerinin etkilenip etkilenmediklerinin aratrlmas gerekmektedir. Burada nemli olan teratojen ile karlalan dnem, teratojenin cinsi, etki sresi ve miktardr.

f- Tekrarlayan dkler: Birinci trimestre dklerin (spontan abortus) yaklak % 50 sinde kromozom bozukluu saptanmtr. kiden fazla d olan kadnlarda uterus anomalisi, hormonlar, immnolojik faktrler gibi nedenler ncelikle incelendikten sonra hala olayn nedeni aklanamayabilir. O zaman elerden periferik kan alnarak kromozom analizi yaplmas nerilmektedir zira habitel abortus gzlenen iftlerin % 3-5 kadarnda dengeli translokasyon taycl bildirilmektedir. g- Akrabalk : Gelimi lkelerdeki akraba evlilikleri % 0.05 civarndadr, hatta Amerika Birleik Devletlerinin bir blm ve Afrika'nn baz lkelerinde birinci derece akraba evlilikleri yasaklanmtr. lkemizde ise akraba evliliklerinin skl olduka yksek olup % 20 ila 25 arasnda deiir ve blgesel farkllklar gsterir. Akraba evliliklerinin sakncas, otozomal resesif hastalklarn ortaya kma olaslnn artmas nedeni ile ortaya kar. Karlalan bir baka problem de eer ailede belli bir otozomal resesif hastalk tanmlanmyor ise bu ailelere prenatal tan testleri uygulanmasnn hibir yarar salamamasdr. Ancak ailede bilinen bir genetik hastalk var ise ve bu hastala neden olan gen tanmlanm ve spesifik inceleme yntemi var ise prenatal tan uygulanabilir.

-89-

KAYNAKLAR
1- Conn E.E., Stumpe P.K., Bruening G.,Doi R.H: Outlines of

Biochemistry, First Edition, John Wiley & Sons Inc., Ankara, 1987.
2- Murray R.K., Granner D.K., Mayes P.A., Rodwell V.W: Harper's

Biochemistry, Tvventy-first Edition, Appleton & Lange,U.S.A., 1988.

3- Thompson M.W., Mclnnes R.R., Willard F.H: Genetics in Medicine,

Fifth Edition, W.B. Saunders Company, U.S.A., 1991. 4- Aktan F: Medikal Biyoloji, Sanem Matbaas, Ankara, 1980.
5- Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Watson J.D:

Molecular Biology Of The Celi, Third Edition, Garland Publishing, Inc., U.S.A., 1994. 6- Mathews C.K., Holde K.E: Biochemistry, The Benjamin / Cummings Publishing Company, Canada, 1990. 7- zg M: Nkleik Asit-Protein likisi, Trk Tabipleri Birlii Yaynlar, Ankara, 1992. 8- Baaran N: Tbbi Genetik, Altnc Bask, Bilim ve Teknik Yaynevi, Eskiehir, 1996. 9- olak A., Pnarba E: Tbbi Biyoloji Ders Kitab, kinci Bask, Cumhuriyet niversitesi Rektrlk Basmevi, Sivas, 1994. 10-Batat ., Baheci Z: Genetik Ders Notlar, Atatrk niversitesi FenEdebiyat Fakltesi Yaynlar, Erzurum, 1993.
11- Gnalp A., Ayter ., Lleci G., Kart A., Sakzl M: Tbbi Biyoloji Ders

Kitab, Ankara, 1986. 12-Demirta H: Tbbi Biyoloji ve Genetik Ders Notlar, Erciyes niversitesi Matbaas, Kayseri, 1993. 13-Kasap H., Kasap M., Matur A: Tbbi Biyoloji I, ukurova niversitesi Tp Fakltesi Yaynlar, Adana, 1995. 14-Baaran A: Tbbi Biyoloji Ders Kitab, nc Bask, Bilim Teknik Yaynevi, Eskiehir, 1992.
-90-

15- Lehninger A.T: Biochemistry, Second Edition, Worth Publishers Inc.Nevv York, 1975. 16- Simpson J.L., Golbus M.S: Genetics In Obstetrics & Gynecology, Second Edition, W.B Saunders Company, Mexico, 1992. 17- Aydnl K: Prenatal Tan ve Tedavi, Perspektiv, stanbul, 1992. 18- Emery A.E.H: Principles and Practice of Medical Genetics, Second Edition, Churchill Livingstone, Edinburg, London, Melbourne and New York, 1990. 19-ayl B.S:Teorik ve Klinik Sitogenetik, Drdnc bask, Ankara niversitesi Tp Fakltesi Basmevi, Ankara, 1979. 20- ayl B.S: Temel Medikal Genetik, nc bask, Ankara niversitesi Basmevi, Ankara, 1976.

-91 -

Kapak: Hakan Bykayl Bask: Ankara niversitesi Basmevi2006