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Curso de Medicina

Coagulação e Hemostasia

Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

Objetivos da aula de hoje: Hemostasia Primária e Secundária

É essencial que a coagulação do sangue seja inibida, para impedir a formação de trombos:

• Procedimentos cirúrgicos, • Tratamentos específicos • Tratamantos adjuvantes

coagulação

O sangue permanece na forma líquida enquanto estiver em contato com as superfícies internas:

• Coração (endocárdio)

• Vasos sanguíneos (endotélio),

.coagulação Equilíbrio físico-químico complexo: • Forças que favorecem a coagulação • Forças que favorecem a anticoagulação (ou a dissolução dos coágulos formados).

Coagulação e hemostasia Hemostasia Processo para controlar a perda sangüínea (ex: vaso lesado) e Controle para manter o sangue circulante em seu estado fluido. sem a formação de coágulos ou trombos (exceto nos mecanismos de defesa contra hemorragia) .

coagulação 3 principais mecanismos da formação e dissolução do coágulo são: • a coagulação do plasma. • a formação do tampão plaquetário e • a dissolução ou lise da fibrina que forma o coágulo (fibrinólise) .

coagulação Superfícies não revestidas pelo endotélio Conversão do fibrinogênio Complexo de proteínas insolúveis = fibrina Fibrina = matriz do coágulo = etapa final dos fenômenos da coagulação .

Sangue .

Adesão e ativação plaquetária .Conceitos Básicos ü  Hemostasia .Trombose venosa (estase sanguínea) .Formação de Fibrina ü  Trombose .Trombose arterial (aterosclerose) .

Estágios da Hemostasia Trombogênesis Coagulação Sanguínea Regulação da Coagulação Fibrinólise .

vasos. anticoagulantes naturais. . proteínas da coagulação do sangue.Componentes do sistema hemostático: •  •  •  •  •  plaquetas. sistema de fibrinólise.

Mecanismos da hemostasia: 1)  Espasmo vascular 2)  Formação de tampão plaquetário 3) Formação de coágulo sanguíneo 4) Crescimento de tecido fibroso 5) Fibrinólise .

Trombogênese ü  Injúria no vaso sanguíneo (vasoespasmo) ü  Plaquetas .Indução da coagulação e vasoconstrição ü  Prostaciclina (PGI2) .Adesão e agregação plaquetária .Liberação de TXA2. 5 HT e ADP .inibe a trombogênese .

Conceitos Básicos Hemostasia Primária e Secundária: .

inibição da coagulação e fibrinólise .Conceitos Básicos Hemostasia Primáriaè endotélio e plaquetas Hemostasia Secundária è coagulação.

5 HT e ADP .Liberação de TXA2.Adesão e agregação plaquetária .Trombogênesis ü  Injúria no vaso sanguíneo (vasoespasmo) ü  Plaquetas .inibe a trombogênesis .Indução da coagulação e vasoconstrição ü  Prostaciclina (PGI2) .

trombo (branco) ü  Nas veias .Perdem suas membranas .Indução da agregação plaquetária ü  Plaquetas .Liberação de ADP das plaquetas .Formam uma massa gelatinosa (metamorfose viscosa) ü  Nas artérias .trombo (vermelho) .Trombogênesis e a participação das plaquetas ü  Produção de Trombina .

Conceitos Básicos ü  Hemostasia Primária : •  Vaso lesadoè exposição de fatores que promovem adesão das plaquetas •  Liberação de substâncias que : * promovem agregação plaquetária * diminuem permeabilidade vascular * aumentam o tônus da rede vascular * ativam o mecanismo da coagulação .

.Conceitos Básicos ü  Hemostasia Primária: 1. Fator de von Willebrand. Essa aderência acontece com uma ligação entre a glicoproteína IB/IIIA na superfície das plaquetas e colágeno exposto durante a lesão do endotélio. 2.Adesão: as plaquetas se aderem ao endotélio vascular.Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai.

O que pode levar a esta vasosonstrição?? -  Reflexos de dor (neuronal) è contração (como?) -  Contração miogênica local (lesão direta): .A m a g n i t u d e d o t r a u m a t i s m o è vasopespasmo….portanto: uma vaso “cortado” sangra mais do que o vaso “espremido”. .Conceitos Básicos ü  Hemostasia Primária: 1.Vasos de pequeno calibre è principalmente plaquetas (TXA2) .Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai.

endotelial. actina e miosina.Conceitos Básicos ü  Hemostasia Primária: 1.fatores de crescimento è plasia e trofia cel. …. MLV e fibroblastos à importante para o reparo e contração. Resumo dos Mecanismos è Reflexos nervosos Espasmo miogênico Fatores Humorais locais Plaquestas (trombestenina.Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai. .

. Fator de von Willebrand.Adesão: as plaquetas se aderem ao endotélio vascular.Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai.Conceitos Básicos ü  Hemostasia Primária: 1. Essa aderência acontece com uma ligação entre a glicoproteína IB/IIIA na superfície das plaquetas e colágeno exposto durante a lesão do endotélio. 2.

Conceitos Básicos ü  Hemostasia Primária: O que é esse “tal” fator de von Willebrand ? -  proteína transportadora do fator VIII -  sintetizado nas células endoteliais (sub-endoteliais) e dos sinusóides hepáticos FUNÇÃO= facilitar a formação do coágulo -  armazenados em estruturas = corpos de Weibel-Palade inicial -  plaquetas também produzem è armazenados em αgrânulos citoplasmáticos .

.

. 3.Adesão: as plaquetas se aderem ao endotélio vascular = Ligação entre a glicoproteína IB/IIIA na superfície das plaquetas e colágeno exposto durante a lesão do endotélio.Conceitos Básicos ü  Hemostasia Primária: 1. o tromboxano). ADP. A aderência leva a ativação plaquetária.Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai. 2. fator de ativação plaquetária (PAF).Ativação Plaquetária: mudança de forma e liberação de conteúdos dos seus grânulos no plasma: produtos de oxidação do ácido aracdônico pela via cicloxigenase (PGH2 e seu produto.

3.Ativação Plaquetária: mudança de forma e liberação de conteúdos dos seus grânulos no plasma: produtos de oxidação do ácido aracdônico pela via COX (PGH2 e seu produto. ADP.Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai. formando o chamado "trombo branco . 4 -Agregação plaquetária: as plaquetas se agregam uma às outras. 2 -Adesão: as plaquetas se aderem ao endotélio vascular = Ligação entre a glicoproteína IB/IIIA na superfície das plaquetas e colágeno exposto durante a lesão do endotélio. fator de ativação plaquetária (PAF). o tromboxane).Conceitos Básicos ü  Hemostasia Primária: 1.

Endotélio Lesado

Esquema A

Agregação

Adesão Célula endotelial com disfunções Plaqueta
Plaqueta ativada Fator de von Willebrandt Fibrinogênio

Processo de geração de trombose = trombogênesis

Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

Esquema B

Megacariócito

O que pode iniciar o processo de agregação plaquetária: Ativação -Colágeno - ADP - Trombina - Tromboxano- A2 - Serotonina

Plaqueta
Plaqueta ativada

(Glicoproteína IIB/IIIA)

Fibrinogênio
Ligações que o fibrinogênio pode fazer: impossível possível

Agregação plaquetária (GP IIB/IIIA)

Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

Ácido araquidônico

Trombina Hirudina Argatrobam

Serotonina

PAF (fator de agregação plaquetária)

AAS

Tromboxano A2

Abciximabe Tirofibam Eptifibatide

GP IIB/IIIA (sem afinidade pelo fibrinogênio)

GP IIB/IIIA (com afinidade pelo fibrinogênio)

Dipiridamol

Ticlopidina, Clopidogrel

Inativo

Ativo
Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

html .geocities.ws/famadas2003/disturbios-funcionais-plaquetarios.Plaquetas http://www.

html .geocities.Plaquetas Interação miosina e actina. a c o m p r e s s ã o d o s constituintes do citosol plaquetário. promove. http://www. por contração. A actina e a miosina também promovem a mudança de forma das plaquetas. inclusive dos corpos densos e grânulos alfa = secreção de substâncias. que contribuem para a secreção plaquetária. inclusive da P47.ws/famadas2003/disturbios-funcionais-plaquetarios. A DAG ativa PKC = fosforilação de diversos substratos.

.Definição de cascata de coagulação A cascata da coagulação é essencialmente uma série de conversões enzimáticas tornando as proenzimas inativas em enzimas ativadas e culminando na formação da trombina.

Cascata de Coagulação ü  Via Intrínseca = via de contato è os componentes da coagulação estão no sangue ü  Via extrínseca = in vivo è alguns componentes encontram-se fora do sangue .

RibeirãoPreto./dez. 34: 229-237.Cascata de Coagulação “…separação (extrínseca e intrinseca) é atualmente entendida como inadequada do ponto de vista de fisiologia da coagulação. R. jul.F. Medicina. tendo em vista que a divisão não ocorre in vivo” Franco. 2001 . HEMOSTASIA E TROMBOSE..

Cascata de Coagulação Intrínseca e Extrínseca •  Sistema pró-coagulante: •  .Via extrínseca .fator iniciador •  -Via intrínseca .fator perpetuador .

Cascata da Coagulação Via Extrínseca DANO TECIDUAL 1-2 % VIIa plasma VII VIIa VIIa + Co-fator (fator tecidual ou tromboplastina ou fator III) è + diretamente o fator X .

Cascata da Coagulação Via Intrínseca X Xa VII a Via Extrínseca IX IXa VIII a +FT + Ca trombina VIII .

contendo cargas elétricas negativas Via Intrínseca Via Extrínseca .Cascata da Coagulação Na via intrínseca. ativação do fator XII ocorre quando o sangue entra em contato com uma superfície.

Sistemas Pró-coagulantes Mecanismos hemostáticos. VII. IX e X) • associadas a cofatores (V e VIII) Todos localizados em uma superfície de membrana contendo fosfolipídeos . fisiologicamente relevantes estão associados a complexos enzimáticos pró-coagulantes: • serinoproteases dependentes de vitamina K (fatores II.

Vitamina K e coagulação .

Via Intrínseca Cascata da Coagulação Via Extrínseca .

Restini . Carolina Baraldi A.plaquetas Lesão/injúria/ defeito endotelial Fator de coagulação Tromboquinase tecidual Fosfolípides Ruptura Vascular Fibrina Quelantes de Ca2+ Citrato EDTA Oxalato Inibição da coagulação por remoção de Ca2+ Ativação da coagulação Profa. Dra.

. endotoxinas e citocinas (TNF-α e IL-1) . epitélio do trato resp. cardíaco e glomérulos renais. cérebro. Endotélio lesado.Sistemas Pró-coagulantes Queratinócitos. TGI. musc.

fibrinogênio protrombina trombina ativadores plasminogenio plasmina fibrina estabiliza o coágulo de fibrina antiplasmina Produtos da degradação da fibrina .

Restini .Adesão. ativação e agregação da plaquetas + Exposição PL ácidos + Via in vivo (fator tecidual e VIIa) + + Fatores da via de contato (XII e XI) Secreção e sintese de mediadores (ADP. PAF) + + X Xa Trombina II Agregação adicional de plaquetas + Fibrinogênio Fibrina Reações Plaquetárias Trombo Coagulação Sanguínea Profa. Dra. Carolina Baraldi A. TXA2.

http://www.br/trabalhos/esquema_proc-coag.com.gif Via Extrínseca .diagnosticobucal.

br/trabalhos/esquema_proc-coag.gif XIIa è pré-calicreína em calicreína cofator não enzimático .http://www.diagnosticobucal.com.

membrana basal. plaquetas ativadas Fator XIIa Cascata das Cininas Fator XIIa Cascata da Coagulação Fator XIIa Fator XI Fator X Fator XIa Fator Xa Receptores ativados por proteases Trombina (IIa) Calicreína Pré-Calicreína Cinicogênio de alto PM BRADICI NINA Plasminogênio Sistema Fibrinolítico Calicreína Pró-trombina (II) Inflamação Aguda Plasmina Fibrina Fibrinogênio Fibrinopeptídeso Cascata do Complemento Plasmina C3 C3a Produtos da degradação da fibrina .Fator XII = fator de Hageman Co-fator= cinicogênio de alto PM Colágeno.

Algum a inter-relação .

Questão: Apesar de não serem adequadamente empregadaos em condições in vivo. por que a utilização dos termos “intrínseco” e “extrínseco” pode ser útil na interpretação dos exames laboratoriais: TP/INR e o TTPA ?? .

Índice da nomenclatura Fatores Que Participam Da Coagulação Do Sangue Fibrinogênio Protrombina Tromboplastina tecidual. fator lábil Acelerina (participação duvidosa) or I or II or III or IV or V or VI or VII Acelerador sérico da conversão de protrombina (SPC . Fator tecidual Cálcio Pró-acelerina.

Pró-convertina. fator lábil Acelerina (participação duvidosa) Acelerador sérico da conversão de protrombina (SPCA). fator A anti-hemofílico Componente tromboplastínico plasmático (PTC). fator C anti-hemofílico Fator Hageman Fator estabilizador da fibrina Fator Fletcher Fator Fitzgerald. globulina anti-hemofílica (AHG). fator Christmas. fator B anti-hemofílico Fator Stuart. HMWK . fator Stuart-Prower Antecedente de tromboplastina plasmática (PTA). Fator tecidual Cálcio Pró-acelerina. fator estável Fator anti-hemofílico (AHF).Fatores Que Participam Da Coagulação Do Sangue Fator I Fator II Fator III Fator IV Fator V Fator VI Fator VII Fator VIII Fator IX Fator X Fator XI Fator XII Fator XIII Pré-calicreína Cininogênio de alto peso molecular Plaquetas Fibrinogênio Protrombina Tromboplastina tecidual.

plaqueta .

Hemostasia ü  Trombogênesis ü  Coagulação Sanguínea Regulação da Coagulação Fibrinólise .

MECANISMOS REGULADORES DA COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA •  TFPI (“tissue factor pathway inhibitor”). •  e a antitrombina (AT) . •  a proteína C (PC) e •  a proteína S (PS).

fatores V.Reguladores da Coagulação inibidor da coagulação è neutralizar a trombina antitrombina III fibrinogênio protrombina endotélio trombina Ativadores Plasmina: ações adicionais è (ex. Prótrombina. VIIIe XII antiplasmina .: t-Pa ou AP-t) fibrina Produtos da degradação da fibrina plasminogenio plasmina fibrinogênio.

Reguladores da Coagulação Lesão Vascular “tissue factor pathway inhibitor” .

.

Fibrinólise e Anticoagulantes .

Fibrinólise: definição degradação da fibrina. mediada pela plasmina .

macroglobulina.Fibrinólise O que é? ü  Inibição da formação de fibrina .Plasma contém inibidores de proteases . . .antiprotease.Inibidores de proteases inativam rapidamente as proteínas da coagulação. α2.α2. α2antiplasmina. antitrombina III. TAFI.

Outras siglas: vide texto. PDF: produtos de degradação de fibrina.RF Franco Sistema fibrinolítico. t-PA. Inibidor da ativação do plasminogênio (PAI-1) Figura 7: Representação esquemática do sistema fibrinolítico. “tissue-type plasminogen activator”) u-PA ativador do plasminogênio do tipo uroquinase .

.

Agentes fibrinolíticos • Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) • Ativador do plasminogênio tipo uroquinase (u-PA) • Plasmina • Digere fibrina / fibrinogênio / Fator II / Fator VII / Fator VIII etc.000 Da • Estreptococos β-hemolíticos . • Estreptoquinase • 47.

ativado pela trombina. também denominado: carboxipeptidase B plasmática ou procarboxipeptidase U ou procarboxipeptidase R . tripsina ou plasmina.TAFI (“thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor”) è inibidor da fibrinólise.

.

Anticoagulação .

Longos períodos Antídoto da heparina = protamina .coagulação Perfusão com heparina Poucos efeitos colaterais.

= é o ácido macromolecular mais forte existente no organismo . Grande quantidade de cargas elétricas negativas.coagulação Heparina Mucopolissacarídeo sulfatado.

• mastócitos do sistema retículoendotelial (principalmente) .coagulação Heparina Encontrada: • pulmões. • fígado.

coagulação Heparina Alto e Baixo peso molecular: • Atividade anticoagulante peso molecular. = maior • Moléculas menores não tem efeito anti-coagulante. .

000-6.000 .000 ü  HMW .000-30. inibindo a coagulação ü  LMW .Baixo peso molecular (LMW): 2.Alto peso molecular (HMW): 5.alta afinidade pela antitrombina III.inibe a ativação do fator X com baixo efeito sobre a trombina e outros fatores de coagulação .Heparina ü  A Heparina apresenta 2 frações .

coagulação Heparina do organismo proposta .

coagulação Heparina do organismo não é a responsável pela manutenção da fluidez do sangue circulante inibição da trombina na circulação = heparan .

• Auxiliar na geração de neocapilares • Metabolismo dos lipídeos .coagulação Quais as funções da heparina do organismo ? • Mecanismos de defesa imunológica contra infecções bacterianas.

coágulo . por sua vez. promove a conversão do fibrinogênio (fator I) em fibrina.coagulação E a heparina como fármaco? Etapas finais da cascata da coagulação: Conversão da protrombina (fator II) em trombina que.

coagulação Mecanismo de ação da heparina antitrombina III heparina protrombina trombina ativadores plasminogenio plasmina Produtos da degradação da fibrina fibrinogênio fibrina antiplasmina A heparina aumenta a potência inibitória da antitrombina III .

X. XI e XII. protrombina antiplasmina • Na ausência de antitrombina III = heparina não exerce efeito anticoagulante A heparina aumenta a potência inibitória da antitrombina III . • Heparina se liga à protrombina (fator II inativo) = mantendo-o inativado (mecanismo independente da ação da antitrombina III). • Heparina de alto peso molecular = inibição mais efetiva.coagulação Mecanismo de ação da heparina antitrombina III heparina trombina ativadores plasminogenio plasmina Produtos da degradação da fibrina fibrina fibrinogênio • Trombina (fator II ativado) também ativa os co-fatores V e VII • A antitrombina III: também inibe os produtos ativados dos fatores IX. • Heparina de baixo peso molecular = inibe a ativação do fator X com pouco efeito sobre a trombina e outros fatores de coagulação.

Induzir dissolução de coágulos formados = excitação da fibrinólise .coagulação Com relação à extra-corpórea: Mecanismo de ação da heparina Inibição da formação da fibrina à partir do fibrinogênio.

• Liberação de serotonina. Mecanismo de ação da heparina ações sobre as plaquetas. • P equena redução do número de plaquetas circulantes.. • Aumento da agregação plaquetária.coagulação Mas tem mais…. . • Aumento do tempo de sangramento • Aumento da liberação do fator plaquetário III.

Via in vivo (via extrínseca) Heparina + AT III Sistema de contato in vitro (via intrínseca) Contato (vidro p. ex) Lesão Tecidual Fator Tecidual VII a PL Ca ++ VIIIa PL Ca++ IXa + Va PL Ca++ - XIa IX + XIII XIIa XI XII Plaquetas X LMWHs Xa - + Ca++ II Protrombina Hirudina IIa Trombina Fibrinogênio Fibrina XIIIa Fibrina estabilizada .