CURS NR. 1.

NOIUNI INTRODUCTIVE N STUDIUL FARMACOLOGIEI

Definiii Farmacologia (pharmakon=medicament; logos =tiin) este tiina interdisciplinar care se ocup cu studiul medicamentelor sub aspectul originii, structurii fizice i chimice, compoziiei, cineticii i aciunii lor n organism precum i utilizrii lor n tratamentul diferitelor boli. Farmacologia mai poate fi definit ca studiul aciunii farmaconilor asupra organismelor vii, iar farmaconii pot fi definii ca, substane chimice care modific funciile organismelor vii ( De reinut: termenul de farmacon nu coincide ntru totul cu termenul de medicament. OMS defineste termenul de farmacon, astfel: Un farmacon este orice substan sau produs utilizat sau propus pentru utilizare, n scopul de a influena sau investiga sistemele fiziologice sau strile patologice n beneficiul pacientului . Evoluia i subramurile farmacologiei Farmacologia ca tiin s-a dezvoltat foarte mult n ultimele decenii i are astzi numeroase subramuri. Dintre acestea amintim n ordinea filogeniei lor: Farmacognozia (pharmakon=medicament; gnosis=cunoatere) care se ocup cu cunoaterea drogurilor (de origine vegetal, animal sau mineral) din care se extrag substanele medicamentoase, indicnd principalele lor caracteristici i proprieti. Chimia farmaceutic studiaz sinteza i structura chimic a substanelor medicamentoase, proprietile lor fizico-chimice. Farmacodinamia (dynamis=for, aciune) este partea farmacologiei care se ocup de aciunea medicamentelor n organism i rspunsul acestuia la contactul cu substana medicamentoas, precum i cu definirea mecanismului prin care acioneaz medicamentele. Farmacodinamia experimental studiaz efectul medicamentelor pe animale de laborator, sau pe organe i sisteme isolate, avnd character didactic i de cercetare. Farmacodinamia (farmacologia) clinic urmrete efectul medicamentelor n cursul tratamentului la animale sau om. Farmacocinetica (kinetikos=care se mic) este ramura farmacologiei care se ocup cu studiul circulaiei medicamentelor n organism de la administrare la eliminare, n legtur cu relaiile dintre doz i modificrile temporale care se petrec la nivelul concentraiei medicamentului n diferite spaii ale organismului precum i n cadrul unor modele matematice. Subramurile farmacocineticii sunt : INVAZIA (absorbia i distribuia medicamentelor, n urma crora se realizeaz concentraiile optime pentru obinerea efectului farmacodinamic) i EVAZIA (metabolizarea i eliminarea medicamentelor).

Farmacometria studiaz modalitile de msurare a intensitii efectelor produse de medicamente, mpreun cu farmacodinamia i farmacocinetica permit stabilirea corelaiilor dintre intensitatea efectului i doza de medicament administrat. Multe dintre cunotinele de farmacocinetic, farmacodinamic i farmacometrie au provenit i provin din experimente executate pe animale de laborator sntoase. Dificultatea transpunerii acestor informaii la animalele domestice bolnave a dat natere la FARMACOLOGIA CLINIC. n cadrul acesteia, studiile farmacodinamice, farmacometrice i farmacocinetice sunt repetate la animalele domestice sntoase i bolnave, cu scopul de a preciza ct mai corect modul de utilizare a remediilor. Farmacoterapia (therapoeia=ngrijire) sau farmacologia clinic studiaz aplicarea clinic a medicamentelor n diferite afeciuni, insistndu-se asupra mecanismului de aciune, eficacitii terapeutice, reaciilor adverse, potenialului toxic. Aceast ramur cuprinde farmacologia clinic fundamental, care urmrete obinerea de date generale legate de animalul sntos i farmacologia clinic aplicat, care investigheaz efectele medicamentelor n prezena bolii. Farmacoterapia studiaz indicaiile medicamentului n cadrul tratamentului diferitelor boli (cuprinde i alte mijloace de tratament nemedicamentoase ageni fizici, diet alimentar etc). Farmacoepidemiologia se ocup cu studiul contraindicaiilor, precauiilor de administrare, profilaxia i combaterea tulburrilor. Farmacografia (graphein=a scrie) studiaz prescrierea medicamentelor sub form de reete. Tehnica farmaceutic (galenic) studiaz prepararea formelor medicamentoase. Tehnica farmaceutic a devenit aproape n totalitate apanajul industriei farmaceutice, devenind disciplin de studiu aparte. Farmacotoxicologia este ramur a farmacologiei care se ocup de studiul intoxicaiilor acute sau cronice i de efectele adverse produse de medicamente. Urmrete condiiile de instalare a acestor efecte, exteriorizarea i intensitatea lor. Farmacologia molecular stabilete corelaii ntre activitatea substanelor i componentele biochimice intracelulare. Farmacogenetica constituie o ramur mai nou a farmacologiei care studiaz influenele medicamentelor asupra factorilor genetici. Cunoscndu-se corelaia dintre activitatea enzimatic i genom, orice variaie n plan genetic poate antrena o sensibilitate diferit fa de unele medicamente. Extinderea cercetrii n domeniul farmacologic a condu

s la apariia de noi subramuri ale farmacologiei, ca de exemplu: imunofarmacologia, cronofarmacologia, neurofarmacologia, citofarmacologia, biochemo-morfofarmacologia etc. Un interes deosebit, de mare actualitae, l reprezint BIOFARMACIA care se ocup cu studiul relaiilor dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase, forma de condiionare i administrare, parametrii si farmacocinetici i efectele biofarmacologice obinute.

Biodisponibilitatea este o noiune mai nou care st la baza biofarmaciei i care se refer la modul de eliberare a substanei din forma medicamentoas, element ce condiioneaz absorbia i difuziunea substanei n organism. Farmacologia de astzi conine informaie din toate aceste tiine ale medicamentului i este, la fel ca i premergtoarea DE MATERIA MEDICA, un COMPOSITUM. Farmacologia poate fi de fapt caracterizat prin interogaia : Unde, cum i de ce acionez o substan, care este cercetat? Pentru ca, eventual, s se obin un medicament sau pentru a se explica modul de aciune al unui medicament.

FARMACOLOGIE GENERALA Prin medicament, conform definiiei OMS, se nelege orice produs utilizat n diagnosticul, tratamentul, atenuarea sau prevenirea unei maladii, a unei stri fizice anormale, sau a simptomelor lor, la om sau animal . Concret, un medicament se poate defini n urmtorul mod: Medicamentul este o substan biologic activ sau o asociere de substane, care, dup cercetrile tiinei medicale, prin administrare raional la om sau animal, sunt capabile: s fac posibil recunoaterea, nlturarea, uurarea sau prevenirea simptomelor unei boli ; s fac posibil recunoaterea sau s influeneze structurile organice, funciile organice sau tipologia comportamental a omului sau animalului, atta timp ct prin aceasta servesc scopului medicinii . n sens restns, medicamentul este orice substan de origine natural, de sintez sau semisintez care, administrat unui organism previne, amelioreaz, vindec sau diagnostic o boal sau unele simptome ale ei. Un medicament ideal prezint: activitate precis, un mecanism de aciune cunoscut, eficacitate constant, absena efectelor adverse i, nu n ultimul rnd, accesibilitate din punct de vedere economic.

FARMACOCINETIC GENERAL Farmacocinetica studiaz evoluia n timp a medicamentelor, cinetica absorbiei, transportului, distribuiei, biotransformrii i eliminrii acestora, ndeosebi sub aspectul cantitativ, aspect determinant pentru evoluia n timp a aciunilor farmacologice. Etapele farmacocineticii: 1. Absorbia presupune trecerea substanei medicamentose de la locul de administrare n snge.

2. Transportul reprezint vehicularea medicamentului de ctre snge n tot arborele circulator astfel nct sgele reprezint mijlocul principal de transport n organism. 3. Difuziunea i distribuirea - presupune trecerea medicamentului din snge n esuturi i distribuirea lui n organism. La nivelul esutului int se poate aciona i selectiv asupra unor formaiuni speciale denumite receptori sau farmacoreceptori. 4. Biotransformarea - reprezint modificarea structurii chimice iniiale i transformarea substanei n metabolii. 5. Eliminarea reprezint excreia medicamentului fie ca atare (nemodificat), fie ca metabolii (modificat). Aceste etape, de la administrare pn la eliminarea total din organism, se desfoar simultan. Viteza de parcurgere a etapelor farmacocinetice i proporia moleculelor ce particip la fiecare etap sunt caracteristice fiecrui medicament i reprezint profilul farmacocinetic propriu fiecrui substane.

Etapele farmacocineticii unui medicament Disponibilitatea medicamentului Substanele medicamentoase sunt prezentate sub form de forme farmaceutice. Pentru un anumit efect terapeutic, dup fiecare form farmaceutic administrat este important cantitatea de substan activ cedat organismului. Disponibilitatea unui medicament se realizeaz n 3 faze succesive : I. Faza farmaceutic cuprinde subetapele : dezintegrarea formei farmaceutice eliberarea substanei active

dizolvarea, subetap prin care medicamentul devine disponibil pentru absorbie.

Cantitatea de substan activ eliberat din formele farmaceutice este definit prin disponibilitatea farmaceutic ce se evalueaz prin relaia timp concentraie la locul de absorbie. II. Faza farmacocinetic au loc procesele de absorbie, distribuie, biotransformare i

eliminare (epurare) a medicamentului. Medicamentul devine apt pentru aciune i determin disponibilitatea biologic sau biodisponibilitatea care se evalueaz relaia timp concentraie n plasm i tesutul int. III. Faza farmacodinamic const n interaciunea medicamentului cu materia vie ce duce la

apariia efectului farmacologic.

Biodisponibilitatea medicamentelor reprezint cantitatea de substan absorbit din doza de produs medicamentos administrat ntr-o anumit form farmaceutic, ce devine disponibil la locul de aciune, precum i viteza cu care substana medicamentoas apare n circulaia sanguin. Acest termen de biodisponibilitate se utilizeaz pentru a indica ce proporie din cantitatea de substan medicamentoas e absorbit de organism pentru a atinge concentraii terapeutic active. Procentul de substan activ pus la dispoziia organismului, se poate stabili fie prin dozarea n snge a substanei, fie prin determinarea efectului terapeutic (se determin cantitatea de substan activ ce ajunge la locul de aciune n contact intim cu farmacoreceptorii). Aceasta reprezint biodisponibilitatea n biofaz. Biodisponibilitatea se evalueaz ca biodisponibilitate absolut prin compararea concentraiei sanguine n funcie de timp.

Cnd biodisponibilitatea absolut < 25 % nseamn c aceast cale trebuie eliminat. Biodisponibilitatea unui medicament mai poate fi evaluat fa de un preparat de referin. Se determin astfel biodisponibilitatea relativ. Biodisponibilitatea relativ - BR% = ASCformatestata 100 ASCformaderefer int a

Pot exista deosebiri de biodisponibilitate ale principiului activ, condiionat n diferite forme farmaceutice. Calitatea medicamentului impune nu att o biodisponibilitate mare, ct mai ales o biodisponibilitate optim. Factorii care influeneaz biodisponibilitatea 1. Factori ce depind de proprietile fizico-chimice ale substanei active structur chimic: mrimea particulelor starea cristalin/amorf

2. Factori ce depind de proprietile fizico-chimice ale adjuvanilor ( de ex., n cazul aspirinei cnd se folosete ca adjuvant stearatul de magneziu, viteza de eliberarea a s.a.- acidul acetilsalicilic este mai rapid comparativ cu situaia cnd s-a utilizat laurilsulfatul de sodiu ca adjuvant). 3. Factori ce depind de procesul de fabricaie (de ex., la formele farmaceutice de uz oral, disponibilitatea s.a. pentru absorbie descrete n ordinea: soluii > emulsii > pulberi > capsule > comprimate > drajeuri). n practic, formularea medicamentelor privind viteza de cedare a s. a. respect 2 principii: eliberare imediat i total,

cedare prelungit sau susinut n cazul preparatelor retard.

Se ncearc elaborarea sistemelor medicamentoase de cedare cu vitez controlat numite sisteme terapeutice transdermice (SST) (de ex., Scopoderm- fixat retroauricular, conine scopolamin i se utilizeaz n ru de micare).

PROCESELE DE BAZ ALE CINETICII MEDICAMENTELOR Circulaia medicamentelor n organism implic: traversarea membranelor biologice legarea de proteinele plamatice biotransformarea prin metabolizare

A. Traversarea membranelor biologice Diferitele compartimente prin care circul medicamentele sunt separate prin membrane. De aceea, traversarea membranelor este un fenomen cheie pentru ntreg ciclu farmacocinetic. Mecanismele prin care medicamentele traverseaz membranele biologice sunt n relaie direct cu proprietile lor fizico chimice, dar i cu proprietile fizico chimice ale membranei. Proprietile fizico-chimice ale medicamentului, eseniale pentru transport, sunt: dimensiunile i confomaia moleculei solubilitatea la locul de absorbie coeficientul de partiie gradul de ionizare (de disociere electrolitic)

Membranele biologice sunt formate dintr-un strat bimolecular de fosfolipide, care au moleculele aezate perpendicular pe planul membranei, orientate cu captul polar ctre cele dou suprafee i cu lanurile hidrocarbonice spre interior. Predominana compoziiei lipidice (mozaic lipidoproteic) este hotrtoare pentru proprietile fizico-chimice ale membranelor vii i explic permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile i impermeabilitatea relativ pentru moleculele hidrofile (polare). De reinut c, dei asemntoare ca organizare general, membranele biologice se pot deosebi prin grosime, densitate, compoziie ceea ce explic unele particulariti de absorbie, difuzie tisular i eliminare. Traversarea membranelor biologice se face prin mai multe mecanisme, respectiv: difuzie simpl filtrare pinocitoz transport specializat

Difuzia simpl se petrece n sensul gradientului de concentraie datorit liposolubilitii n dublul strat membranar. Ptrund numai moleculele nelegate de proteinele plasmatice. Majoritatea medicamentelor sunt electrolii organici slabi, ele vor traversa membranele biologice n cea mai mare parte prin difuziune simpl. Numai formele neionizate realizeaz concentraii egale pe cele dou fee, ajungdu-se la echilibru.

Filtrarea are loc datorit faptului c multe din membrane sunt relativ permeabile pentru ap, ceea ce nseamn c trebuie s fie un flux de ap determinat de diferenele de presiune hidrostatic (osmotic) de o parte i de alta a membranei. Pinocitoza const n invaginarea unei poriuni de membran care nglobeaz picturi ce conin medicamentul dizolvat. Mecanismul este implicat n special n absorbia medicamentelor cu molecul mare sau legate n complexe proteice. Transportul specializat. In acest proces de trecere a medicamentelor membrana are un rol activ, rezult un transport activ-selectiv. Se formeaz un complex difuzibil ntre medicament i un sistem transportor, o molecul proprie organismului carrier preia molecula de medicament de o parte a membranei i o cedeaz de cealalt parte, evolund n cadrul unui proces ciclic. Exist dou tipuri de transport specializat: 1. transport activ 2. difuziune facilitat 1. Transportul activ are loc cnd sistemul transportor funcioneaz mpotriva gradientului de concentraie, necesitnd n acest caz energie care alimenteaz procesele de formare a complexelor medicament/carrier. Acest tip de transport activ se caracterizeaz printr-o inhibare competitiv de ctre compui cu structur asemntoare medicamentului transportat ; prin saturabilitate, capacitatea de transport este limitat de disponibilul de molecule transportoare. 2. Difuziune facilitat este un transport membranar mediat prin sistem transportor, dar care nu necesit energie, deoarece deplasarea medicamentului respectiv are loc n sensul gradientului de concentraie. Aceast difuziune facilitat este implicat n transportul compuilor endogeni.

Trecerea medicamentului prin membrane biologice