FARMACOCINETICA

I. DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR N ORGANISM Medicamentele, ajunse n snge, se distribuie n organism n funcie de proprietile lor fizico-chimice i de diferii factori fiziologici. Distribuirea poate fi n : compartimentul intravascular compartimentul extracelular compartimentul intracelular

mare a endoteliului capilar face ca moleculele liposolubile s treac repede n esuturi, traversnd prin difuziune membranele celulelor endoteliale. Existena spaiilor dintre celulele endoteliale, a porilor apoi de dimensiuni relativ mari, ca i presiunea hidrostatic a sngelui, fac posibil traversarea i de ctre mare parte din moleculele hidrosolubile.

a. Suprafaa

Ficatul, rinichii i creierul reprezint situaii de excepie. n ficat, sngele vine n contact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uureaz schimburile i permite chiar moleculelor mari s prseasc cu uurin vasele. Membrana capilarelor glomerulare este prevzut cu pori largi, care permit filtrarea i trecerea n urin a moleculelor cu mas pn la 50 000. Invers, n cazul SNC, trecerea din snge n esut se face cu greutate, datorit barierei hematoencefalice, format din celule endoteliale, puin permeabile ale pereilor capilari, la care se adaug astrocitele, care se interpun ca nite manoane protectoare. Compartimentul care cuprinde lichidul cefalorahidian este de asemenea nconjurat de o membran lipofil, format din perei endoteliali i celule epiteliale plexul coroid- care reprezint o barier pentru ptrunderea medicamentelor.

Permeabilitatea barierei hematoencefalice poate fi crescut n bolile inflamatorii ale creierului i n meningite. Traversarea placentei se conformeaz regulilor generale ale trecerii prin membrane. Placenta la termen, are o permeabilitate crescut i posed sisteme transportoare, care uureaz trecerea medicamentelor de la mam la ft. b. Perfuzia esuturilor cu snge i masa tisular - ali factori importani pentru distribuie. Ficatul, rinichii, inima i creierul au circulaie foarte bogat i primesc majoritatea cantitii de medicament n primele minute de la injectarea intravenoas. n muchi, viscere, piele, esutul gras, echilibrarea concentraiei medicamentului necesit un timp mai ndelungat.

c. Legarea de proteinele plasmatice n forma legat ele nu pot difuza n esuturi, deci sunt inactive i nu pot filtra glomerular, deci nu se pot elimina renal. Cinetica poate fi influenat de procesul de legare numai atunci cnd sunt ndeplinite urmtoarele urmtoarele condiii: o proporie mare de molecule legate de proteine o distribuie limitat a medicamentului, ceea ce determin stocarea de cantiti mari n plasm o afinitate pentru proteinele plasmatice superioar afinitii pentru alte esuturi, ceea ce asigur reinerea moleculelor n plasm

Exemplu: Fenilbutazona sau anticoagulantele orale, se fixeaz de albumina plasmatic n proporie de peste 98%, se distribuie limitat n esuturi i au o afinitate superioar pentru proteinele plasmatice. Cinetica acestor medicamente variaz cu doza - de exemplu, pentru dozele terapeutice obinuite fenilbutazona se fixeaz n totalitate de proteinele plasmatice, persistnd timp de cteva zile n plasm, pe cnd dozele terapeutice mari, depind capacitatea maximal de legare a albuminei, realizeaz o cantitate relativ mare de molecule libere n plasm, care difuzeaz n cteva ore n esuturi i se elimin. Proporia legrii medicamentelor de proteinele plasmatice poate fi micorat: n strile de hipoproteinemie - mai ales n bolile hepatice n unele tulburri metabolice - uremie

II. EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare i prin excreie a. Biotransformarea medicamentelor Biotransformarea poate contribui la terminarea aciunii medicamentelor, pe de o parte provocnd modificri ale moleculelor care favorizeaz eliminarea, pe de alt parte diminund sau anulnd activitatea biologic. Transformrile metabolice ale medicamentelor implic: enzime microzomiale hepatice enzime nemicrozomiale din ficat i alte esuturi

Procesele de biotransformare se desfoar dup un anumit model, n una sau 2 faze. Sunt afectate predominant moleculele liposolubile care trec prin membrane i ajung cu uurin la enzimele metabolizante. ntr-o prim faz se produc procese de oxidare, reducerei/sau hidroliz, cu formarea de grupri care cresc polaritatea moleculei. n a-2-a faz au loc reacii de conjugare, medicamentul prin gruparea sa polar- combinndu-se cu un substrat endogen; consecutiv rezult metabolii intens polari. Modificrile chimice, suferite de moleculele de medicament prin metabolizare, determin, de cele mai multe ori, o scdere a liposolubilitii, ngreunnd considerabil traversarea membranelor. Consecutiv, distribuirea tisular se limiteaz i devine posibil excreia:

moleculele sunt filtrate glomerular i eliminate prin urin eliminate prin secreie tubular renal eliminate prin secreie biliar

Metabolizarea produce produce modificri diverse: bioinactivare biodetoxifiere creterea activitii farmacologice creterea toxicitii Procesele de biotransformare se produc , predominant la nivelul ficatului. Medicamentele ajung la ficat prin circulaia general sau cnd se absorb din intestin, prin circulaia portal. Diferenele interindividuale n procesele de biotransformare sunt mari, controlate n marea lor majoritate poligenic. Existena acestor diferene impun individualizarea tratamentului medicamentos i grij n dozare, fcnd uneori necesar chiar monitorizarea concentraiei sanguine a substanei administrate.

Metabolizarea medicamentelor i efectele mai pot fi modificate de : vrst starea nutriional strile patologice ritmul circadian alte bioritmuri

b. Excreia medicamentelor Excreia medicamentelor se face prin: Urin Bil Saliv Lapte Plmni Piele

1. Excreia renal implic 3 procese: Filtrarea glomerular capilarele glomerulare filtreaz majoritatea medicamentelor, cu excepia compuilor macromoleculari. Trecerea moleculelor n urina primar este n funcie de cantitatea de plasm filtrat( exprimat prin clearance-ul creatininei) i de msura n care medicamentul se leag de proteinele plasmatice.

Reabsorbia tubular const n trecerea medicamentului din urina primar, prin epiteliul tubular, ctre interstiiu i snge. Este un proces pasiv, de difuziune prin membrane. Substanele liposolubile difuzeaz cu repeziciune i se reabsorb, ionii i moleculele polare nu pot difuza i rmn n urin. Un factor important pentru reabsorbie este pH-ul urinar. Acidifierea urinei crete disocierea i favorizeaz eliminarea substanelor bazice, iar alcalinizarea sa crete disocierea i favorizeaz eliminarea substanelor acide
Secreia tubular exist un sistem transportor pentru acizii organici(anioni), care funcioneaz pentru medicamentele acide i altul pentru bazele organice(cationi) care funcioneaz pentru medicamentele bazice.

2. Excreia prin bil- exist mecanisme transportoare active: pentru acizii organici pentru bazele organice pentru steroizi i glicozide tonicardiace Medicamente care se elimin prin bil: hormonii steroidieni eritromicina rifampicina tetraciclinele

3. Excreia prin saliv se face prin difuziune 4. Excreia prin lapte se face prin difuziune; are consecine asupra sugarului 5. Eliminarea pulmonar predomin pentru substanele volatile sau gazoase, mai ales anestezicele generale

6. Eliminarea prin piele sub form dizolvat n secreia sudoral sau odat cu celulele cornoase i fanere. Prezint importan toxicologic: arsenul, mercurul sunt detectabile n pr timp ndelungat dup moartea prin intoxicaie.

III. PARAMETRII FARMACOCINETICI

Farmacocinetica cuantific i modeleaz micarea medicamentelor n organism. Cunoaterea datelor farmacocinetice, alturat observaiei clinice competente, permite stabilirea, n mod tiinific, a cilor de administrare i a schemelor de dozare optime.

Principalii parametri farmacocinetici sunt: Biodisponibilitatea Volumul aparent de distribuie Clearance-ul Timpul de njumtire Concentraia plasmatic

1. Biodisponibilitatea Biodisponibilitatea msoar proporia de medicament disponibil pentru aciune. Aceasta se apreciaz practic prin procentul (Bd%) sau fracia (F) din cantitatea de medicament administrat oral, care ajunge n snge. Ea se calculeaz astfel: Bd%= Cpo x 100 sau F = Cpo Cpiv Cpiv Cpo = concentraia plasmatic dup administrarea oral Cpiv = concentraia plasmatic dup administrarea intravenoas

Valori mici ale biodisponibilitii arat o absorbie incomplet. Cauze: proprietilor fizico-chimice intrinseci ale moleculei form farmaceutic necorespunztoare tranzit intestinal rapid modificri patologice ale mucoasei digestive inactivarea medicamentului n tubul digestiv sau la prima trecere prin ficat

2. Volumul aparent de distribuie Distribuia n organism se apreciaz prin volumul aparent de distribuie(Vd), adica volumul total de lichid n care s-a dizolvat medicamentul, aa cum rezult din concentraia sa n plasm. El se calculeaz astfel: Vd = D Co D = doza administrat pe cale intravenoas exprimata n mg Co = concentraia plasmatic iniial, exprimat n mg/l Vd se exprim n l sau l/kg

Medicamentele care se leag n proporie mare de proteinele plasmatice furosemidul - au un volum aparent de distribuie mic. Cele care se leag de proteinele tisulare n msur mai mare dect proteinele plasmatice propranololul, imipramina au un volum de distribuie mai larg. Volumul de distribuie poate fi diferit n funcie de : vrst sex retenia hidrosalin Cunoasterea volumului de distribuie este important clinic, deoarece reflect relaia ntre doza prescris i concentraia plasmatic ateptat.

3. Clearance-ul medicamentelor Clearence-ul plasmatic al unui medicament reprezint volumul de plasm epurat de medicament n unitatea de timp. Valorile se redau n ml/min sau l/or, raportat la greutatea corporal.
Clearance-ul plasmatic(Clp) poate fi exprimat prin 2 tipuri de relaii: Clp = ke x Vd sau Clp = D ASC Ke= constanta de epurare Vd = volumul aparent de distribuie D = doza administrat ASC = aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp

Cunoscnd clearance-ul i msurnd concentraia plasmatic de echilibru, se poate calcula doza necesar meninerii, n continuare, a concentraiei constante, respectiv a efectului terapeutic dorit dup formula:
D = Clp x Cc D = doza Clp = clearance-ul plasmatic Cc = concentraia plasmatic constant Deoarece exist o proporionalitate direct ntre doza administrat i concentraia plasmatic, dublarea dozei determin dublarea concentraiei, dup cum njumtirea dozei duce la scderea la jumtate a concentraiei plasmatice.

4. Timpul de njumtire Timpul de njumtire este timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei de medicament n plasm. El depinde de volumul de distribuie i de procesul de epurare. Timpul de njumtire se exprim prin relaiile:
T1/2 = 0,693 Vd Cl sau 0,693 ke

Rezult c este direct proporional cu volumul de distribuie i invers proporional cu clearance-ul plasmatic. Cunoaterea timpului de njumtire este necesar pentru: aprecierea timpului n care, n condiiile administrrii repetate, se realizeaz o concentraie constant, prin acumularea treptat a medicamentului aprecierea timpului n care concentraia plasmatic scade ctre 0, atunci cnd se oprete tratamentul util pentru stabilirea dozelor i a intervalului dintre ele

5. Concentraia plasmatic concentraia plasmatic este corelat cu eficacitatea terapeutic i reaciile toxice ea exprim direct disponibilul de medicament pentru aciune corelarea cu efectul este valabil numai dup realizarea echilibrului ntre concentraia plasmatic i cea tisular

Monitorizarea concentraiei n plasm poate fi necesar: pentru medicamentele cu un indice terapeutic mic i/sau cu variaii mari de disponibilitate atunci cnd eficacitatea este greu de apreciat clinic atunci cnd bolnavii nu coopereaz n condiiile care favorizeaz acumularea insuficiena hepatic, insuficiena renal
Medicamentele pentru care urmrirea concentraiei plasmatice este util: digoxina fenitoina antibioticele aminoglicozidice