rsE\

973-27- 1325-9

llilllilLlilillllLl[illl

Mihai-Dumitru Gheorghe

Drago; Marinescu

Victor A. Voicu

ANTIPSIHOTICELE

EDITURA ACADEMIEI ROMANE
Bucuregti, 2006

Editura Acadenriei Rornane Toatc drepturile asllpra acestei edilii suut rezervate cditurii. 2006 rsBN 973-21-t325-9 Marinescu. sector 5 0507 1 1. D.Z.Copyright O 2006.ro Descrierea CIP a Bibliotecii Nafionale a RomAniei GHEORGHE. Voicu. Romania Tel.Bucuregti : EditLrra Acaderniei Romane. . EDITURA ACADEMIEI ROMANE Calea l3 Septen-rbrie nr.Z.ti. Voicu.20A6 Forurat: 16/70x 100 Coli de tipar: 9.75 c. . Bucut'c. . oentru biblioteci rnici:615 lll.anu : Lurza Dobrin Tehnoredaotare: Liiiza Start Prelucrare imagini: N'lariana Serbanescu Coperta: Maria Calin Corecturd Bun de tipar: 21. perrtru biblioteci Inari:{ C.03 . NIIHAI DUMITRU Antipsihoticele / M. A.: 4021-318 8146: 4021-318 8106 Fax:4021-318 2444 E-mail: edacad@ear.l3 . Victor A. V. Gheorglie.ro Wcb: www.-.ear.8 Redactor: Doina Arge. 616. 13. D. Marinesclr. Drago.

4. Clasifi carea bipolard ... ....2.. Plasticitatea receptorilor doparninergici generaJie 3.1.Cuprins Abrevieri. 2.6. 3.. Contraindicalii in utiiizarea antipsilioticelor convenfionale 3. Serotonina .1 3...3.2. 56 56 57 3.1 . Efecte sastrointestinale 3.2.1 .....rnecanisrn de acfiune al antipsihoticelor convenf ionale ..corelatii clinice 3l 3.4. Teoria serotoninersicd 4l 1- 1. 7 i. Clasificarea clinici 3.. .8.1. Contraindicatii absolute 3..5...1 .. Clasificarea antipsihoticelor din prirna .1...6..5..2........ . Gheorghe) 2..3.5. ...3. 3.5.J.1.. SisteuruI dopaminergic ....7.4.rnii arrtipsihoticelor (I'1.8. Disfunctii cosnitive . Teoria implicarii unor sisteme cornplexe de neurotransmilitori 3.2. Introducere Bazele neurobiologice ale actir.1. 3 +J 44 JA <A . Contraindicatii relative 3....8..2.4. Marinesc'u). Indicalii terapeutice. Disfunctii sexuale 70 70 70 .1. . Neurolepticele (D.. Clasif icarea chirnicd 3.... .2.2......8. Acfiunea antipsihoticelor ..4. Bazele biochirnice ale ac{iunii neurolcpticelor 35 37 31 3..5.. Efecte asupra sisternului nervos central 3...5. Noradrenalina -. 3..2. 3.corelalii neurobiologice ..L Teoria dopaminergica 3.4.. Fenornenul de potenlare pe ternten lung (PTL) ..... Medicafia antipsihotica din prirna generalie.. Mecanisme psihofarmacologice particulare irnplicate in linritarea eflcacitatii antipsilioticelor convenfionale . Rela{ia efect clinic . . Accidente posibile 3... 64 6(t 67 67 3.corelatii clinice 2.1 ...... Teoria noradrenergici A-) Aa 3...2.. Evaluarea efectelor secundare ale antipsihoticelor convenlionale .3.corelaJir clinice 9 ll t5 2l 25 28 29 2.8. Efecte cardiovasculare 3...D.. 1 6l 6l 63 a/ ()+ 3.. Disfunclii neurologice i. 3..... 1. 3. Elernente de psihofannacologie clinicd 3.8...8.3. Efecte anticholinergice 6l 67 68 68 68 68 68 3.

. Gheorghe. Stabilizatori pi rnodulatori ai activitdlii DA 9i 5-HT: aripiprazol ...ti a doua generafie (M D.4..5.8. Tulburari oculare 3...5. Gheorghe) . 4....3..5....3.3..... hic:u.. (antidoparninergice selective): arnisulprid.6. Reaclii de hipersensibilitate 3.9.. olanzapina.6... Abstract r53 l5s ./D. Efecte asupra termoregldrii ...7.5. Antagonigti selectivi ai r...... . 4....... 4.4.. Antipsihotice cu acliune multireceptorald: clozapina.. Obezitatea . . 4....8.5. Marinescu) l4l 150 Bib1iosrafie. D...D...... 4.9.. Efecte endocrine 3.. Evaluarea profilului de siguranfd gi tolerabilitate a antipsihoticelor atipice..... 4... 4. M.1.... 3.. 4..5. : risperidona.. ziprasidona 19 90 94 100 108 116 4.. Antagoni.... Diabetul zaharat Dislipidernia .5.8.. de r.2... 4. quetiapina. . D.1. Antipsihoticele din 4..5. 5-HT/DA/cr. Efectele neuroendocrine Efecte secundare extrapirarnidale Efecte secundare cardiovasculare t17 119 t2l 122 t25 121 131 5..8.2.. In loc de concluzii (VA..8............. Interacfiuni f-armacologice realizate de antipsihoticele convenf ionale Bibliografie selectivd 70 1l 11 11 74 15 4.

benzodiazepine CCK .4-metoxi-hidroxi-phenil-glicocolul MRI * rezonanfa magneticd nuclear[ NA .3.Abrevieri ACh .doparnin-p-hid roxilazd DT .inhibitor de rlronoaminooxidazd ISRS .catechol -o-metil-transf-e raza DA .4-MHPG .chol in -aceti ltra nsferaza COMT .dopamina DBH .boala Alzheimer BZD .inhibitori selectivi ai recaptdrii serotininei LC .acetilcholina AChE .corter prefrontal ChAT .creatininfosfok inaza CPF .acid homovanilic 5-HIA ..glutamat 5-HT .sindrom neLrroleptic rnalign atipic .acid gama-amino butiric GLU .acid 5-hidroxi-indol-acetic IMAO .efecte secundare extrapirarnidale FSC .fenomenul de potenfare pe termen lung SPECT .acetil-cholinesteraza A .colecistokinina CPK .sindrom neurc)leptic rnalign SNMA .lctcus c:oeruleus 3.serotonina HVA .flux sanguin cerebral GABA .diskinezie tardivd ESE -.prolactina PTL .adrenalina BA .tornografie cu emisie fotonicd SNM .N-metil-D-asp artat NTS * neurotensina PET * positron emisiott conlputer tomography PRL .noradrenalina NN4DA .

tirozin-hidroxilaza TEC .M.D. V. Gheorghe.terapie electroconvulsivantd TDS .sistem nervos central TH .A. Voicu SNC . Mot'ittesut. D.tulburare dinamicd sexuald .

inforrnatii referitoare la substratul de ac!iune al Prezenta monografie se doregte a fi o tentativd.i -::ttipsihoticelor 'sr in general. opinii gi s-au efectuat referinfe la concluzirle unor studii -. c6t gi prin profilul --IecteIor secundare. Argurnentele gi justificdrile -. in acest sens. de ce.tltnt rec'omonddm.tntezd a celor mai acceptate teorii.rnii antipsihoticelor" sunt . indiferent de autori gi calibml profesional al acestora 9i chiar --....pretenJioasd.. Este evident cd acest grup de -. Capitolul 3 este unul special pentru c6.:lediate . date.i itt ce doze?" am incercat sd elabordm :'ispttnsrrrile apreciate ca fiind cele mai echilibrate..rJLlndare.':':zentate succint.i aceastaarfi o scuzd. cAt gi privind profilul efectelor .i la distan.rica si substratul etiopatogenic al psihozelor. nivelul de eficacitate gi tolerabiiitate.. Ideea noastrd a fost de a oferi .-:iLrne. fbrd aaveapretenlia de a fi . noi am incercat cala modul sintetic gi documentat :. ipoteze privind mecanisrnele de .:rtipsihoticele convenlionale sunt. :rice si metaanahze apreciate ca semnificative.. . Tematica analtzat6.Bazele neurobiologice ale acfir.1 lntroducere reusitd. sperdm .rbrrbil clasa de substanfe care areahzat cea rnai plauzlbllllegdtura dintre -.: i)l'eZeiltarn cele mai noi gi semnificativ acceptate date despre antipsihotice.a.>. Capitolul dedicat antipsihoticelor atipice incearci o prezentare a acestora. de a ---ice in atenlia specialigtilor un subiect de larg interes. in capitolul . elemente importante de diferenliere sau de apropiere a diferitelor . intr-o perioadd in care . .tiiizate. insistAndu-se asupra llrecanismelor ltofarrnacologice de actiune ale acestora. au fost utilizate r -onna[ii.:. rezultate.:luri de antipsihotice.marginahzate" datoritd efectelor secundare . ^rra subiectivism si participare emofionala.ntipsihotice este heterogen atAt prin mecanismul de acfiune. autorul incearcd sd repozilioneze aceasta clasd din ::rspectiva actualb a psihofarmacologiei clinice. cand.. La intrebdrile care ii preocupd in prezent pe psihiatri gi psihofannacologi . sperdm sa fie convingdtoare.

Rezult[ c6. ceea ce. ln fapt. novel).--orelat cu hiperactivitatea doparninergici de la nivel mezolimbic. in parte. GI{EORGHE Descoperirea clorprornazrner pi ulterior a haloperidolului a constituit . efect care se coreleazdpentru antipsihoticele atipice cu o eficacitate crescutd pe simptomele negative. in special extrapiramidale . sunt suficient de multe date care sd ateste nivelul cle eficacitate clinici atat al antipsihoticelor din prima generafie (convenfionale. experienla clinic[ ulterioara gi rezultatele utilizarii antipsihotice.i neuroendocrine. din diferite arii anatornice. dar. Totodatd. Utilizarea acestor substanfe a rnodificat radical :rodalitdlile de abordare terapeutici a celor mai importante afecfiuni gi in special -i tulburirilor psihotice. .a cum sunt schizofrenia gi tulburarile afective. activitatea dopaminei (DA) . r--ee& ce se asociazd cu aparilia efectului antipsihotic gi a unor efecte secundare. in plan clinic. at6t pentru antipsihoticeie convenlionale cat .i pentru cele atipice. rapoftarea acestor rurecanisrne la ins6gi criteriile de vulnerabilitate specifice tulburdrilor psihotice.i corel area acestora cu probabilii -actori etiopatogenici inilial intuili. tipice) cAt si a celor din a doua generafie (atipice.lomentul de debr"rt al erei medicaliei antipsihotice in tratamentul celor mai .t-rr &u impus anahza mecanismelor de acliune . Acest mecanism de acfiune este . in prezent. intre altele. demonstrafi din :ulburarile psihiatrice majore a. gi cu activitatea hipodoparninergicd de la nivel mezocortical.2 Bazele neurobiologice ale acfiunii antipsihoticelor M.rtrportante afecliunipsihiatrice. corespunde cu o bund eficacitate a antipsihoticelor in general pe sirnptomele pozitive din schizofrenie. utilizarea medicafiei antipsihotice a detenninat abordarea terapeuticd l celor mai severe tulburari psihiatrice dupd modelul medical. iar ulterior.i a receptorilor ei constituie o tinta famacologicb imporlanta de acfiune. D.. pentru toate tipurile de antipsihotice este mecanismul de blocare al r. Un loc central in infelegerea mecanismelor farmacologice de acfiune a antipsihoticelor.D. il octrpd studiul bazelor neurobiologice care implic6. Caracteristic.

Cercetarile prin neuroirnagisticd cum ar fi cele autoradiografice cu utilizarea de radioliganzi reperabili prin tomografia cu emisie de pozitroni (PET).i PET. Un rol important in echilibrarea activitafii DA-ergice revine 5-HT.t2 M.terea particularitdlilor funcfionale ale retelelor neuronale devine importantd pentn-r explicarea.. de unde gi necesitatea reechilibrarii nivelului de DA cerebrala gi irnplicit ameliorarea simptornelor asociate cu modificarile activitatii acestui neurotransrnil6tor. . cunoa.i subclaselor de receptori specifici. acetilcholina (ACh) gi noradrenalina (NA). Actuahnente.i a unei hipoactivitdti DA-ergice corticale. de unde gi studierea acestuia in psihopatologie (de exemplu depresie. Un rol irnportant in reechilibrarea nivelului DA-ergic de la nivelul structurilor corticale .D. il are rnedicafia antipsihotic[. Gltcorghc Activitatea DA-ergicd este. in acest fel. neurotransmildtor implicat gi in reahzarea tnecanistnelor fiziologice. in acest context este necesar5 reactualizarea unor noliuni elementare de neurofiziologie pentru infelegerea mai corectd a acliunii globale a substanlelor antipsihotice. GABA. aspect facilitat in ultirnul timp de evaludrile prin MRI. au confinnat implicarea neurotransrnildtorilor . Un exemplu este ipoteza dopantiner"gica care a fost asociatd cu aparilia schizofreniei gi care a rdmas o lnare tentafie a psihiatriei pentru c6. SPECT . dar . iar pe de alt[ parte a mecanismelor de acfiune a substanfelor antipsihotice. de fapt. tulburdri obsesional compulsive).i subcorticale. anxietate. Teoria disbalansului dopaminergic din scl'rizofrenie aduce in atenfie existenla unei hiperactivitali DA-ergice subcorticale.i a receptorilor acestora in patologia psihiatrica. a$a cum am tnai aratat. ernolionale. cognitive. rnajoritatea tulburbrilor psihiatrice sunt evaluate din punct de vedere etiopatogenic prin analiza dinamici a mecanismelor neurochimice .i cu efectul antipsihotic indus de utilizarea substanlelor cu afinitate pentru acest neurotransrnil6tor. activitatea hiperdopaminergicd este asociatd cu aparilia simptomelor psihotice.i evaluarea calitalii actului terapeutic. unuia sau a mai multor neurotransmifatori si a claselor . baza ipotezei centrale privind etiopatogenia schizofi'eniei gi anulre. autonomice gi neuroendocrine. senzorialc. at0t sub aspectul eficacitafii lor clinice cat gi al profilului efectelor secundare. in acelagi tirnp' aceste cercetdri au permis . cu hiperactivitatea DA-ergicd din ariile subcorticale. serotonina (5-HT). pe de o parte a f-uncfionalitdlii complexe a unor structuri cerebrale. Evaluarea activitdlii DA a scos in evidenla ca aceasta este puternic corelati cu acfiunea altor neurotransmifatori gi anume. ameliorarea simptornatologiei pozitive (in special a halucinaliilor) dupa administrarea de antagoni.ti DA-ergici a fost corelatS.i a disfuncfiilor.

i .i endorfine. gastrina. Altele: neuropeptidul Y (NPY). cu subtipurile Bl-89. pe care le transmit altor --r'lule care au receptori specifici cu aviditate pentru ele. DA. cAnd este eliberati extrasinaptic. cAnd este eliberatd intrasinaptic.i subclase de reccptori specifici aflaJi la mare distanfa de locul secrefiei fiind reprezentafi de peptide sr rnonoarnine cu rol in reglarea activitdtii neuroendocrine. otentiale de acfillne. Ei sunt situafi la niveh-rl membranei celulare fiind site de legdtura capabile sa detennine un rdspuns fiziologic atunci cAnd sunt stimulate . hormonul de cregtere. 6. Peptidele hipoJizsre: ACTH. CRF.. somatostatina. fie de neurohorrlon. . oritocina. Neuronii catecholaminergici sunt de tip A. Horntonii gastrointestinoli cu acliune cerebrald: colecistokinina (CCK). substanfa P.leurohormonii acf ioneazd prin sange pe clase . sLrbstanle 5. 3. iYeurotransmi\dtorii Qnediatorii chinici) sunt substanle elibcrate sinaptic . l'. l{euronroduletorii (ciberni nele) sunt substanJe eliberatc extrasinaptic.lctioneazape neuronii invecinali cdrora le rnodifica pragul de cxcitabilitate gi sunt reprezentafi de neurotensind (NTS) . acid aspartic. I . cAnd este eliberatd in circulalie sau de nellromodulator. dopamina (DA). dynod-rna. corespunzator localizdrii lor anatomice. prolactina (PRL). 5-Hl NA gi GABA. Aminoacizii: GABA. B-e ndorfrnel e. acid glutamic. in variantele Al-A14. Se considera ca din ntarea grupd a neurotransmildtorilor fac parte ACh. leu-enkefal i na.Arninele: serotonina (5-FIT). iar neuronii serotoninergici sunt de tip B. Principalii neurotransmiJdtori gi neuromodulatori centrali sunt: l. rdrenalina (A). secretina. neurotensina (NTS). Receptorii sunt proteine mernbranare specializate atat in identificarea gi acceptarea neurotransmildtorilor. glicina. cAt gi a altor molecule caracterizate printr-o specificitate ridicata. prostaglandine (PG). Esteri ai cholinei'. Men{ion[m cd aceeagi substan!6 produsd de un neuron poate sd indeplinescd trei funcfii diferite gi anume fie de neurotransmi![tor. vasoactive intestinal peptide (VIP).. noradrenalina (NA). acetrlcholina (ACh). vasopresina.t : e I e rt e tr ro h i o I ctgi c e u I e u c! i u rt i i ct ttt ip.t i h o t i c' c I ct r ta IJ IYeurosecrelifi reprezinta fenon-renul prin care cclulele nervoase prodlrc biologic active purt[toare de informatii. 2. TRH.i ele asigurd transmiterea influxului nervos avAnd capacitatea sb declangeze :. iar neuromodulatorii sunt asimilati neurotransmildtorilor-iife. P epti d ele op i o id e: nret-enkef alina. 4. u-MSH.

2. un antipsihotic. . sub forma unor macromolecule cu caracteristici structurale gi fizico-chimice specifice' ceea ce face ca ei sa fie sensibili fafd de un neurotransrnifitor sau altul.). acest sistem relafional specific psihofarmacologiei. explicd de ce intre instalarea efectului f-armacologic gi aparilia efectelor clinice existd un interval liber. Ansamblul farmacologic care se realizeazd in urma relafiei receptor sr-rbstanfd. Molecull antipsihoticl Legiturtr Grad de ocupare/ Nivel saturafie (7o) Receptor Figura 2. pentru antipsihotice in 30-60 min. fie printr-o substanfd de exemplu. l. Gheorghe fie printr-un neurotransmitItor. Acest fenomen care std labazaapanliei unor efecte psihofannacologice. aceastd stimulare este transformatd prin intermediul receptorilor intr-un mesaj aferent. Interrelafia receptor/rnoleculI activi.D.farmacologic (de exernplu. Receptorii se prezintl. rezultd o cascada de modificiri biochimice al ciror rezultat este transmiterea mesajului neuronal. pentru antipsihotice de Ia2 orela 6-7 ztle) determinat de moleculele biologic active.14 M. Receptorii stabilesc relalii de tip aviditate cu molecule active care la rdndul lor igi exprimd afinitatea fa!6 de aceeagi receptori. contribuie la reahzarea fenomenului de legltura (binding) de la nivel receptoral (vezi frg. iar ulterior e/bctul clinic (de exemplu. presupun e realizarea unui grad optint de satw'alie al receptorilor respectivi funcfie de care se instal eazd inilial efectul . Fiecare clasd gi subclasi de receptori este definita funcJie de localizareaanatomica li de rdspunsul fizicochimic particular.1). Din interacliunea neurotransmildtorului cu receptorii specifici .

DAgi setoperonul :entru r. iar pe de alti parte.CORELATII CLINICE Dopamina (DA) a fost identificat[ in anul 195] de cdtre Carlsson A. Acesteia ii sunt asociate pe de o parte existenla unor concentrafii optime de aminoacizi esenfiali.: . se leagd pe aceleagi site. diverse gi rapide.5-HT). qi in prezent extrem de studiatS pentru cd activitatea ei a fost asociatd cu aparitia tulburdrilor psihotice. in timp ce antagonigtii noncompetitivi se fixeazit pe site de legaturd distincte impiedicAnd acfiunea agonigtilor. poate s5 determine una din verigile de declan$are a unei potenliale condilii psihiatrice. 2.Iectuarea autoradiografiei sau SPECT.:. au afinitate pentru un receptor specific cu . Plasticitatea neuronali gi sinaptici devine astfel un fenomen esenlial in neurotransmisie. sisteme de mesageri secunzi (adenilciclaza. Acest neurotransmitdtor este un mediator relativ este gi . proteinkinaza A. Antagonigtii competitivi. determind o . in acest sens. Liganzii sunt molecule susceptibile de a se fixa pe un receptor gi pot fi de :rp agonist sau antagonist. canale ionice (Nan. dar cdruia ii scade activitatea intrinsecd. K*.\ntagoniptii sunt hganzi cu afinitate pentru un receptor specific. AMPc) li reprezintS locul unde interferenlele de ordin chimic sunt multiple. ca gi agonigtii. raclopridul sau fallypridul pentru r. C6teva milioane de neuroni din cele zece miliarde din structura SNC sunt neuroni DA-ersici. Agonigtii provoaci un rdspuns biologic care cregte sau diminueazd. ei sunt competitivi sau noncompetitivi gi se opun :ispunsului celular la agonigtii receptorali. Orice disfuncfionalitate care se manifestd intruna din direcfiile menfionate. activitate intrinseci care. rar vrzuahzarea acestor fenomene este permisd in prezent de -. receptori.ornpeti{ie pentru fixarea lor pe sitele de legdturd. SISTEMUL DOPAMINERGIC . sinapsd se poate obtine utilizdnd markeri specifici cunoscufi sub numele de :adioliganzi (de exemplu. o activitate enzimaticl corespunzdtoare.:ele rreurobiologice ale acliunii antipsihoticelor l5 Confirmarea fenomenelor neurochimice care au loc [a nivel de receptori :. activitatea celulard. . modalitSlile de acliune ale substanfelor antipsihotice obligd la cunoagterea substratului neurochimic pe care ele il influenteazd. se traduce prin eficacitatea lor pe sitele de legdturI. fiind astfel o lintd importantd a substanlelor antipsihotice. iar prezenfa lor simultand in cadrul aceluiagi sistem biologic.1. S i n ap s a se caract errzeazd printr-o conformaf ie biochimicd spec ial 6 care irnplicd neurotransmildtori. Cl-).

prin evaluare. iar in fanta sinaptici este degradatd suplimentar gi de catechol-o-metil-transferaza (COMT) rezultdnd produsul de excrefie metabolica care este acidul homovanilic (HVA). a cbrui sintezd din tirozind are loc sub controlul tirozin-hidroxilazei (TH). Gheorghe ubicuitar. date despre activitatea DA centrale. receptorii postsinaptici restanfi. DA-ergici. degradarea DA este acceleratd. scade numdrul neuronilor gi a r. noradrenalinei gr adrenalinei. singurul capabil sd traverseze bariera hematoencefalici gi si ofere. DBH . La nivel presinaptic DA este degradata sub acfiunea monoaminoxrdazet (MAO).2.l6 M.2.--..Phentolamin-N-metiltransferaza.Doparnin-p-hidroxilaza. Sinteza dopaminei. in timp ce. odatd cu scdderea concentrafiei de DA. PNMT .2).l3-hitlrtrxilazr Phclttolltnirr-N-nrtthiltrittlsl-crrtza Figura 2.D.. Odatd cu cregterea in v0rstd.---.---. fiind ulterior stocat in veziculele presinaptice (vezi frg. In aceste condilii are loc un fenomen neurochimic paradoxal gi anume. . devin hipersensibili gi elibereaz6.Tirozin-hidroxilaza. Tirosina TH (ll D()PA de L-DOPA . TH . compensator o cantitate mai ffrare de DA. prin exces de MAOB.> carbox ilazl DB}-I ----------l> ll -'--+ll \- DA NA PN MT --"+ Adrenalina TH DLIH PNlvll' Tirositt.hitlroxilitza [)olxttritr. sinteza DA gi recaptarea ei presinapticd.

:r'e r.:totlant mesager secund.'. care sunt cuplafi cu *:nt'lciclaza.i colab.-ergice . ceea ce ar .olab.i colab. \euronii DA-ergici realizeazd. (r. .calea nigrostri ata\d.W. Joel D.r corespondent in plan patologic boala Parkinson.i colab.2. au o afinitate '-... .).'' itatea cognitiv5... .izr"rtd pentru antagouigti gi agonigti.mai multe proieclii prin intermediul cailor . $i D. in general. pot fi ocupali de aceste substanfe. iar in plan patologic sunt implicali in '. ( 1988) sa demonstreze cd 650/o-85% -. Receptorii D.i are rol in iularea activitdtii neuroendocrine . se acceptd ideea ca funclia -. (SokolotTP.calca mezo-cortico-frontald..i prin care se reahzeazi conexiuni funclionale intre structuri cortico- >::rdiile prin neuroimagisticd funcfionald la pacienlii cu schizofrenie (Okubo Y. sunt prezenli . 9i Calne 3 (1979).D.D.1).itcipald a acestor receptori este de control al migcdrilor voluntare.D. r.2. si r. in prezent. Receptorii D. in .s i ltot icc lo r 11 'Jorticale astfel: .D.. se cunoaste c6 r.-' receptori au o localizare preferenfiald. (1988) este cel care a verificat ^ ':eza DA-ergica gi a evaluat legaturile presinaptice intre r..D' r. motorie gi asociativd (Haber S.D-.l )..tlau t'o b i o logi ce ole ocl iu rt ii a n tip.D.calea mezolimbica are proieclii in aria tegmentali ventrald . 2000). iar ulterior au fost identificafi r.D.D. in sensul ca informafiile Jrpacitatea sd cilcule integrativ intre structuri cu responsabilitaJi in . ''t): SchwartzJ. ' . 1991 .N.D' r. gi r. au fost individualizalt de Kebabian J.i substanlele . .i r.. pentru ca Farde L.D.). carc substanfa neagri este conectatd cu striatul dorsal. riir elul tuturor ariilor DA-ergice (vezi tab. aceastd clasificare avAnd labazd .D. --. .. sunt cuplafi cu adenylciclaza membranarS.:'iilc corticale (cortexul prefrontal dorsolateral. $i r.--1e similitudini fannacologice ale acestor receptori (vezi tab.DA include familia I {r.ritele cortico-striato-talarno-corticale sunt o fintd :'ortanti pentru modularea activitAlii DA-ergice.D. ..D. in timp ce subtipurile celelalte . cu proieclii de la aria tegmentald ventrala . cortexul cingulat.. clasa r.':rstratul neurobiologic al simptomelor pozitive gi negative din schizofienie. DA. aparfinAnd clasei de receptori -.Do care nu sunt cuplali cu acest :. Actualmente. \4enjionim cd circr. spre deosebire de r. Receptorii DA sunt de naturd proteic[. DA eliberatd pe cale metabolica activeazd r. l99l) au evidenliat o scddere a densitdlii gi disponibilitdtii r.D. . gi colab.i r. CarlssonA.i a comportamentului instinctual.psiltotice.C. 1998). $i r. olab.D.'-oidali transmembranari cuplafi cu proteina G si au o localizare regionald jiterite arii corticale gi subcorticale. implicata in inilierea gi coordonarea motilitatii $i . cortexul ": tofiontal) avAnd responsabilitdli ir-r controlul funcfiilor cognitive.

i receptori diferenfiaza. . 2000). Gheorghe cortexul prefrontal (CPF) giin CPF dorsolateral. gi colab.{ Diminueaza AMPc Controleazi rni.D. Tabelul 2. gi colab. Hipocamp Hipotalamus A D2 B D1 C f)4 Arnigdala Bulb olfactiv Functia Stinruleazd Stimuleazd Striat Accumbens l. emofiile gi funcfia cognitivd Antipsihotice Atipice (Sulpirid.D" este suficient pentru aparilia efectului antipsihotic. gi in adenohip ofrz6.l Tipurile gi subtipr"rrile de receptori DA-ergici* DI D2 Nomenclatura Distribufie A Dr anatomicl Striat Accumbens B D. Loxapin) + + + Localizare postsinaptici Autoreceptori Localizare + + + + 0 0 0 0 presinaptici *Modificat dupa Sibley D. . fiind responsabili de reglarea secreliei de PRL. 2002). Se apreciazd c[ un grad de ocupare de 60%-65% a r. 2001).i colab. . in timp ce un grad de ocupare mai inalt se asociazd cu aparttia efectelor secundare extrapiramidale (ESE) (Farde L.i au o afinitate demonstrata fafa de antipsihoticele convenfionale.. Kapur S. . Interacfiunile antipsihoticelor cu r.i colab.l8 M. mezostriatal dar. sunt identificabili la nivel nigrostriatal.D) gi viteza de disociafie fafa de aceea...1992. rnezolirnbic. nu sunt cuplali cu adenylcrclaza membranard .R. cat gi atipice. 1992.cdrile voluntare AMPc AMPc (?) Controleazd AMPc inchide canalele Caln Afinitate NL depot (Fluanxol) Antipsitrotice cor-rvenfionale fafl de antipsihotice lncisive (Haloperidol) + 0 0 -f. se asociazd cu scdderea performanfelor cognitive (Abi-Dargham A. substanfele antipsihotice intre ele gi le atribuie caracterul de atipicitate (Kapur S.. ceea ce. Receptorii D. practic.ocus niger Hipotalamus Accumbens Cortex Bulb olfactiv frontal Trunchi cerebral Bulb olfactiv Dirninueazi AMPc Deschide canalele K" Diminueaz.

pot fi confundafi cu. consider atd.termoreglare prin neuronii care se proie cteazd la nivelul ariilor paraventriculare sau preoptice. sunt locahza\i la nivelul CPF gi in ganglionii striafi. a sistemului DA-ergic (cai. ei avAnd o inaltd afinitate pentru agonigtii gi antagoni. modelul perturbarii acestei funcfii fiind boala Parkinson.. moriv pentru care. sunt cuplali cu adenylci claza gi localizali la nivelul nucleilor striali gi ariei parahipocampice. iar hiperactivitatea prin manie. ei fiind inc6 in evaluare. iar funcfional sunt implicali in controlul proceselor emotionale gi cognitive. funcjiile neuroendocrine exprimate prin neurosecrefia de DA la nivel tuberoinfundibul ar care regleazd eliberarea de PRL.. modelul de perturbare a acestei funclii este reprezentatde hipertermia rnalignd gi sindromul neuroleptic rnalign (SNM).Aceastd subfamilie de receptori prezintd un interes deosebit pentru cd ei sunt linta unor antipsihotice atipice cum este clozapina. galactoreei. care intervin in inif ierea.i care pare cd are un rol important in etiopatogenia schizofi'eniei. Receptorii D. funclional gi ca localizare. deficitul lor avdnd ca model scdderea perfonnanfelor cognitive in schizofrenie . . are reflectare imediatd in neurofiziologie gi psihofarmacologie. motricitate prin sistemele nigrostriatale . Ei sunt echivalali cu neurotensina. . - reglarea tensiunii arteriale prin implicarea sistemulului incerto hipotalamic. astfel: . excepjie sunt unele antipsihotice atipice. a fi o neuropeptidd cu proprietafi antipsihotice endogene . Recelttorii D. .i mezolimbice.tii DA. in general. coordonarea gi armon rzar ea motricitdlii...Bazelc neurobiologice ale acliuttii antipsihoticelor l9 Receptorii D3sunt localiza\i cu predilec[ie la nivelul sistemului lirnbic.Dr. antagonizarea lor determind exprimarea efectelor antipsihotice.D. receptori). proieclii. atdtcadistribulie cAt gi caproprietaJi fiziologice gi similaracestora. au efect hiperprolactinemiant fiind la originea apariliei ginecomastiei.reglare umorald in cadrul cdreia un rol imporlant revine sistemului limbic.funcfiile cognitive prin implicarea sistemului mezocortical.ti receptori au ilulte similitudini cu r. Ace. au o puternicb afinitate pentru agonigtii DA. antipsihoticele.i boala Alzheimer. scdderii libidoului gi instalarii anovulaJiei. iar in plan psihopatologic deficitul se exprimd prin depresie. Aceastd diversitate structurala gi funclionald.

prin conexiunile rnultiple gi proiectiile la nivelul cortexului cerebral. facilitand astfel neurotransmisia DA-ergica gi determinand o acliune dinarnizant6. are rol protectiv in aparilia ESE. cu reducerea considerabi16 a efectelor secundare in special a ESE.5-HTza prin antipsihoticele din a doua generafi e. gi r. Disfuncliile cailor mezocorticale. probabil.i timp.Do).. s-a apreciat cd un rol cheie aparline blocadei r. pentru ca la doze mari. 5-HT. Existi suficiente argurnente in t-avoareatpotezei unui hiperdopaminergism in schizofrenie.D.. apatie.terea numdrului de r. alogie.D. relafionare interpersonal6 deficitar5. s-a constatat cd toate substanfele cu efecte antipsihotice au ca proprietate comund blocarea r. descoperirea sitelor specifice ale r. pasivitate.D. Cregterea activitdfii neuronilor DA in general.i procesare a infon-nafiilor scdzut6. este gi in prezent acceptatS. pe de o parle instalarea efectului antipsihotic.DA in creierul pacienfilor schizofreni netratafi cdt gi efectele agravante ale agonigtilor DA-ergici asupra simptomatologiei schizofrenice. disfunclii ale sistemului DA-ergic devin. este apreciata ca responsabild de aparilia simptomelor pozitive din schizofrenie (halucinafii.D..20 M. stereotipii.D. rnajore in determinismul unor tulburari psihiatrice. sd determine in blocada r. cregterea turnover-ului DA sub acfiunea antipsihoticelor este consecinfa unei blocade a receptorilor postsinaptici. cAt gi pe cele negative din schizofrenie. Blocajul concomitent al r. c omportament catatouic gi agitalie psihomotorie). bimodal al substanfelor cu potenfial de acfiune antipsihotic6. dezor ganizare c omp ortamen tald. reahzeaza.D. in acela.. capacitate de asociere. sunt implicate in aparilia gi dezvoltarea simptomelor negative (afect inadecvat.DA postsinaptici av6nd drept consecinfd instalarea efectului antipsihotic. pentru controlul simptomelor pozitive gi r. incoeren{a). distorsiunea I imb aj u I ui g i comuni c 6r tr. Ini1ial. pentru realtzarea acestui deziderat. . in plan terapeutic. (r. r. S-a conturat astfel teoria proJilului bifazic. Acest mecanism de acfiune este specific antipsihoticelor din generalia a doua din clasa antagonigtilor DA-ergici selectivi (amisulprid). gi a celor din calea mezolimbica in special. delir. D. gi r. cum ar fi benzamidele (amisulpridul) au demonstrat unele proprietdfi antideficitare sau dezinhibitorii la administrarea lor in doze rnici. Gheorghe aceste condilii. Ipoteza conform cdreia.. in timp ce r.o pentru controlul simptomelor negative. r. 5-HT-ergici a deschis posibilitatea de evaluare a unor substanje care sd fie active atAt pe sirnptomele pozitive.D. anhedonie) gi cognitive (tulburdri de atenJie gi de memorie lucrativa. Unele antipsihotice. tulburdri ernofionale. cel mai frecvent fiind citate cre. La doze mici ele bloch eazbautoreceptorii DA. pentru ca la doze mari. iar pe de altd parte. sd se comporte ca veritabile antipsihotice. avolilie.

5-HT joaca rol de neurotransmilator gi participa la controlul gi reglarea Lulor funclii fiziologice irnportante.i 5-hidroxitriptofan. r. 5-HT.deficit cognitiv prin blocarea r.i normahza funclionalitatea in situalia unei hiperactivitali. care sub acliunea triptofan hidroxilazci (TRH) trece in .A. parkinsonism. La nivel central.DA-ergici mezolimbici.. curn ar fi comportatnentul alitnentar. funclie de aceastd proprietate. prin substanfe antipsihotice. . DA-ergici de la nivelul CPF.blocante ale r. . o doua generalie). termoreglarea. avdnd ca produs metabolic acidul 5-hidroxiindol-acetic (5-HIIA).D. La nivel presinaptic acest ne'urotransrnildtor este stocat in veziculele sinaptice. (rnai ales a celor situafi in nucleul accumbens) . De aceea. Cert este cd. iar acesta. 2. neuroendocrine (sindrom de hiperprolactinemie) gi care scad complianfa terapeuticd pe termen lung. akatisie.D. avand proprietatea de a ii bloca receptorii .B u:e I e rt a tr ro b i o I ogi cc u I e uct i un i i ct ttt i ps i lt ol ic' a I or 21 nu sLlnt o {intd cornun6 a acestor substanfe. Blocarea joncfiunii DA/5-HT este probabil cel mai important mecanism prin care antipsihoticele. in general.i exprirla efi cacitatea clinicd in tratarnentul tulburarilor psihotice.i pozitive de schizofi'enie cAt gi in tulburarile bipolare. . ele au un profil al cfcctelor secundare redus (nivel sclzut de aparilie a ESE) comparativ cr-t primele gi o cornplianld terapeuticd de a. controlul central cardiovascular.i ale r.teptat mai mare pc tcnnen lung..efect antipsihotic prin blocarea r.rl de fixare pe receptorii specifici postsinaptici. si mai ales antipsihoticele atipice i.. SNM. SEROTONINA _ CORELATII CLINICE Scrotonina (5-HT) este o monoarnind derivatd dintr-un arninoacid esential anunre triptofanul. dar care determina aparitia Ltnor efecte secundare de tip extrapiramidal (distonie. rnolecr-rlele antipsihotice au fost clasificate ir-r: . printu genera/ie) care sunt blocante ale r. cum ar fi: . .D. genereaza 5-HT. blocarea acestora.ste inactivatd enzimatic prin acliunea MAO tnitocondriald.2. in unna decarboxildrii.atipice (novel. inAlcaie in formele negative . E. diskinezie tardivX).DA-ergici hipotalamici. Antipsihoticele sunt apreciate ca antagonigti ai DA. in funcfie de locahzarea r.DA-ergici nigrostriatali. .efecte endocrine prin blocarea r. au proprietdli antipsihotice. trece in fanta sinaptica unde suportd un proces de recaptare presinaptica gi unr. detennind efecte diferenliate.tipice (convenlionale. DA.ESE prin blocarea r.

3c care in realizarea transducfiei semnalului neuronal. unii receptori fiind cotafi ca autoreceptori gi avAnd sensibilitate la substanfa care le regleazd activitatea. De asemenea. demen{ele. facilitdndu se transmisia mesajului neuronal. 5-HT? sunt cuplali pozitiv cu adenylctclaza. Receptorii 5-HTrA. in timp ce receptorii 5-HT4. cognitive. schizofrenia... tulburdrile in conduita alimentari. activrtatea sexual6... folosesc po(ile canalelor ionice.c.\ M. receptorii 5-HT2A..K.. rB. senzoriale. jB. cu subclasele 5-HT3A. 5-HT_5. 1990). dar gi a unor molecule cu o inaltd specificitate.. iar efectele psihomimetice ale LSD au demonstrat implicarea acestui neurotransmil6tor in etiopatogenia tulbur[rilor psihotice in general qi a schizofreniei in special (SjoerdsmaA. depresia.o sunt cuplafi negativ cu adenylctclaza. au fost reahzate corelafii intre tulburdrile de personalitate gi depresie prin relafia nivel 5 . Gheorglte comportamentul elnotional. De asemenea. emofionale. rE. clasa receptorilor 5-HT" cu subclasele 5-HT 2A. Farmacologia molecularl a receptorilor 5-HT a cunoscut in ultimii ani o dezvoltare semnificativd. acest grup de receptori utilizeazd transducfia semnalului mediat de mesagerii secunzi reprezentafi de phosphoinositol .HIIA-suici d. cu aparitia unor condilii psihiatrice irnportante.D. cu subclasele 5-HTrA. Interacliunea neurotransmildtorului cu receptorii lui detenninl o cascadd de modificdri biofizice gi biochimice. clasa receptorilor 5-HT. 2c sunt cuplali pozitiv cu phospholipaza C. C ercetdrile de biologie molec ularS gi neuropsihofarmaco logie au evidenJiat rolul deosebit al tipurilor gi subtipurilor de receptori 5-HT.o. gi colab. 5-HT(. cum ar fi tulburarile de panici gi anxietate. IJtrltzarea inhibitorilor de MAO (IMAO) in tratamentul depresiei a evidenfiat rolul important al 5-HT in aceasti tulburare. perturbarea 5-HT se asociazd. autonome gi neuroendocrine..u $i rF. 1990). rD. care folosesc ca mediator secund proteina G... z.. clasa receptorilor 5-HT. 5-HT este implicatd gi in mecanismele fiziologice. gi colab. ciclul somn-veghe. in psihopatologie. tulbur[rile de stres (Goodwin F. adicd 5-HT. Receptorii 5-HT sunt grupafi pe baza secvenfei genetice comune gi a relafiei cu sistemele de mesageri secunzi in trei clase: 1. . 28. 2. In acelagi sens. gi colab. 3.. Actualmente au fost identificali gapte tipuri de receptori ai 5-HT care apa(in proteinei G. . alte studii au evidenliat eficacitatea precursorilor 5-HT in tratamentul tulburirilor afective (Sjoerdsrna A. Receptorii 5-HT:ergici sunt proteine membranare specializate atdt in recunoa$terea neurotransmildtorului specific.a. addicfia. tulburdrile obsesiv compulsive. aspect justificat de implicatiile clinice gi terapeutice ale fiecdrei clase gi subclase de receptori. 1990). r8.

buspiron. sunt localizali in special la nivelul neuronilor corticali ..^ din nucleul accumbens allgumenteazd efectul antipsihotic prin reducerea activitdlii DA-ergice. anxiolitic.5-HT. cu agoni.o aga cum este cazul clozapinei. roh-rl r. blocarea r.i a celui clinic prin stimularea sau blocarea acestor receptori. 5-HT. sunt autoreceptori . este funcJie de caracteristicile psihofarmacologice ale substanfei utilizate. Stirnularea r.5-HT. -) Se apreciazb cd receptorii .o d.i antiobsesional-compulsiv. iar la nivel postsinaptic sunt receptorii 5-HTi.. iar stimularea lor farmacologica detennina oblinerea un ui efect antidepresiv. quetiapina) sunt agonigti partiali ai r. anti fobic.sihoticelor -/. 5-HTy.5-HT. Cercetdrile recente privind utilizarea cornbinaliei dintre antagonigti ai r. aceasta poate fi o cheie a eficacitalii noilor antipsihotice. Antipsihoticele atipice (clozapina.5-HT. Menfiondm cd r.ti ai r. cortex enthorinal).5-HTro in diferite arii corticale la pacienfii cu schizofrenie.o .. este posibil ca acest fapt sa se coreleze cu adrninistrarea antipsihoticelor. 5-HT1..i antagonizarea lui prin substanfe antipsihotice devine important.A prin antipsihotice af ipice. r interactiuni 5-HT I CCK. Receptorii S-HT.o.. la nivelul neuronilor corticali au importanfa in aparilia gi evolufia psihozei prin modularea cortico-subcorticald a neurotransmisiei glutamatergice.5-HT. 5-HT' De asernenea.5-HT. 5-HT.i sunt locahzatipe corpul neuronilor din rapheul median. pindolol). acest rol poate fi atribuit faptului ca r. Substantele antipsihotice atipice au o capacitate importantd de a bloca r. s-HTx. Probabil c6.5-HT. Receptorii S-HT.o. in felul acesta. 5-HT. insd.rlui clinic. olanzapinei sau risperidonei. antibulirnic cAt .. determina o scddere semnificativd a simptomelor negative .\.c. Pe de alta parte. presinaptici. ziprasidona.D. r interacfiuni 5-HT / GABA.. Inhibitorii specifici ai recapt[rii serotoninei (ISRS) au afinitate pentru acegti receptori ca de altfel gi unii agonigti specifici (de exemplu. Rapiditatea instalarii efectului farmacologic cAt.i sunt cuplati cu inositolfosfatul.5-HT. ceea ce se asociazd cu instal areaefectr.u tu o densitate mare la nivelul structurilor lirnbice (complex hipocampo-amigdalian.Brtzele neurobiologic'e ale ctctiuttii antip.i subreceptorii cheie cu implicafie clinica gi terapeuticd la nivel presinaptic sunt 5-HTrp. nivel la care NA inhiba eliberarea de 5-HT si la nivel postsinaptic unde NA stimuleazi eliberarea de 5-HT). Numeroase studii au evidenfiat o scddere a densitatii r. 5-HT realtzeaza o serie de interacliurri funcfionale de trrare importanfi psihofannacologica la nivel jonclional astfel: o interacliuni 5-I{T / NA importante in cadrul rnodelului neurobiologic al depresiei (interactiunile NA/5-HT au loc la nivel presinaptic.o ?u demonstrat c6.

5-HT prin administrarea de antipsihotice atipice este de anticipat ci moduleaza eliberarea de 5-HT prin mecanisme de Jeed-back.te activitatea DA-ergicd la nivel CPF (Li X. olanzapina) nu le-au demonstrat.i negative cAt $i pe cele afective . Pe de alta parte. ziprasidona).Y. 1995).. 1998)..i existd supozilia conform cdreia.i colab. cholinergic..i ziprasidoni gi el poate fi apreciat ca unul direct (Tollefson G. alte antipsihotice atipice (de exemplu. glutamatergic sau noradrenergic. 1998).D.i de ameliorare a cogniliei.D.5-HTro a fost asociat cu efectele cognitive ale antipsihoticelor atipice. Tollefson G.. 1992.M.o giprobabil a 5-HT.. efecte pe care. acest lucru devine posibil cAnd mecanismul anterior este asociat cu capacitatea antipsihoticelor atipice de a cre. explica capacitatea antipsihoticelor atipice de a controla atAt sirnptomele pozitive .D. Un rol si mai important insd. De asemenea. antagonismul r.i cu gradul de ocupare al r. Probabil c6.. sunt sugestive pentru competenfa lor de a ameliora simptomele negative. Acest efect este valabil pentru olanzapind. gi colab. 1998) au semnalatcd.D. acest efect atat de avantajos al antipsihoticelor atipice se coreleazh cu doza de substanld administratd. activitatea r. 1996).i acest lucru este corelat cu capacitatea acestora de a cregte eliberarea de DA gi ACh in CPF. 1996). . si colab.5-HT. sI determine o cregtere a eliberbrii de ACh in hipocamp (Nakai K.ste evident cd nivelul de antagonizare a|r. E. De altfel. De asemenea. Este evident cd..5-HT. ceea ce poate fi un argument al eficacitalii antipsihoticelor atipice pe simptomele negative primare din schizofrenie.24 M... Aceste mecanisme. interactiunile dintre 5-HT gi ACh cit gi efectele acestora asupra funcfiei cognitive au fost evaluate in ultimii ani . Capacitatea risperidonei gi clozapinei de a bloca r-5HT.D. . 9i colab.o gi de a cregte nivelul r.5-HT. ceea ce este un argument suplimentar in favoarea ideii de heterogenitate a acestor substanfe. intimp ce altele (IchikawaJ. nu sunt similare pentru diferitele tipuri de antipsihotice atipice. Dar. gi colab.. sunt studii care au raportat cd administrarea de clozapind scade eliberarea de 5-HT in nucleul accumbens (Ferre S.risperidona gi clozapina cresc semnificativ nivelul 5-HT in nucleul accumbens gi CPF. stimuldnd autoreceptorii 5-HTrA sau blocAnd recaptarea 5-HT (de exemplu.tar antagonizarear. risperidona. blocarea r. ameliorarea nivelului 5-HT in CPF de cdtre antipsihoticele atipice se poate corela cu aparilia efectului antidepresiv .i colab. De exemplu. 5-HT are efecte directe gi indirecte asupra activitdlii sistemului dopaminergic. Gheorghe de schizofienie comparativ cu haloperidolul (Meltzer H. cAt . dar .A este asociatd profilului sc6zut al ESE al unor antipsihotice atipice cum este cazul clozapinei...5-HTro gi de blocare al r. probabil ci il are gradul de ocupare al receptorilor care pafticipd la echilibrul balanfei DA/5-HT.

1997). ACh. r. odansetronul). determind agitalie psihornotorie. Receptorii 5-HTosunt cuplafi cu proteina G gi activeazdadenylcrclazaet avdnd o afinitate slabd pentru 5-HT gi una particulard pentru agonigtii non 5-HT ergici. schizofi eni ei gi corect area disfuncliilor sexuale. tulburdri de dinarnicd sexuald (TDS).i 5-HT. De asemenea. insomnie.i antidepresive. utlhzatd.L . hipotalamusului. Receptorii S-HTu. CCK. Pe de altd parte. NORADRENALINA _ CORELATIT CLINICE Noradrenalina (NA) este mediatorul terminaliilor nervoase vegetative simpatice postganglionare prezente la nivelul efectorilor vegetativi periferici. corpului calos'' nucleului accumbens. NA. stimularea farmacologicdar. sunt linta Lulor studii privind implicarea lor in schizofrenie. constatAndu-se ca acegtia alr proprietafi antipsihotice.3. . anxiolitice gi pot controla tulburarile de memorie la vArstnici . dozarea nivelului 5-HIIA a adus dovezi in favoarea unei hiperfuncfionalititi 5-HT ergice in schizofrenie. benzod: .Bqzele neurobiologice ale aclitutii antipsihotice lor 25 gi cognitive din schizofrenie (Tarazi F. Receptorii 5-HT.5 -HT3 (de exemplu. depres iei. O serie de evaludri au permis evidenlierea modului de acliune a antagonigtilor de r.i la nivel SNC sunt locahzali pe tenninafiile fibrelor neuronale..5-HT" moduleaz[ eliberarea monoaminelor la nivel cerebral. aceeagi substanfd este actualmente evaluatd in fobia sociald qi in tratamentul de discontinuitate gi intrerupere dupd utilizarea cronicd a benzodiazepinelor. Receptorii 5-HT. vdrsdturi. akatisie. recent fiind evidenfiat[ eficacitatea odansetronului in scdderea frecvenfei gi intensitilii atacurilor de panic6.i tratamentul anxietdlii. De asemenea. Ultimele studii clinice au fost relevante pentru rolul acestor receptori in controlul tulburarilor de anxietate.it. In sfAr. sunt de asemenea. anxietate. Acegti receptori au demonstrat o afinitate special6 pentru anumite substanle antipsihotice . unde ei controleazaeliberarea altor mediatori cum ar fi DA. in profi l axia migrenei . Administrarea de ISRS determind stimularea acestor receptori . sunt cupla{i cu un canal sodic .i aparitia efectelor secundare de tip gastrointestinal (greafd. Blocarea acestor receptori este de asernenea. cuplafi cu proteinele G' ei sunt localizali cu predileclie la nivelul hipocampului.zeprne gi opiacee. 2.i colab. Acegti receptori sunt irnplicafi in aparilia comportamentului dezinhibat dupd utilizarea anumitor droguri.i de sevraj la alcool.5-HT. diaree). atacuri de panic6..

zona NA-ergici cea mai reprezentativ[ fiind LC situat la nivel pontin. . AnalizAnd distribufia anatomicd a acestui neurotransrnitator. O serie de substanfe pot manifesta interes farmacologic pentru receptorii respectivi fie in sens agonist.2. NA este degradatd enzimatic rezultAnd produsul de excrefie metabolica care este 3.vplal de ce.2.2. simptomatologia clinicd se coreleazd cu disfuncfia acestui neurotransmil6tor. 9i colab. l9B3. spre centrii vegetativi bulbari. 9i colab. 1991): . de exemplu. inv6larea). din punct de vedere psihofannacologic se aprecraza ci evaluarea NA trebuie efectuatd prin asociere cu substratul etiopatogenic a unor tulburdri psihiatrice cum ar fi sindromul deficitului de atenfie. Din punct de vedere fiziologic. sistem limbic. in tulburarea depresiva de model neurobiologic predominent NA-ergic. Jacobs B.L. La nivel presinaptic sub acliunea MAOA gi la nivelul fantei sinaptice prin COMT.reglarea stirii de somn-veghe.26 M. care sunt postsinaptici $i o. comportamentul de recompensd gi monitorizeazdnivelul vigilit6lii gi de reacfie la mediul ambiental (vezi ftg. rezult[ cd acesta. Acegti receptori sunt foarte asemdnhtori intre ei gi diferd numai prin situsurile de legare specificd.L. neocortex . . regleazl dispozt[ra. tnetnoria. $i F. care sunt presinaptici. intre circuitel e cartjcdt.i sistemul limbic . $i ei sunt cuplali cu proteinele G. Clteorghe La nivelul SNC.2. este bine reprezentat atat la nivel cortical qi cerebelos dar mai ales subcortical. cAt gi descendente.i interacfiuni care f.menlinerea gi reglarea dispozitriei. ciclul solnn-veghe. P.4-metoxi hidroxi phenyl glicocolul (3. fie in sens antagonist. direct sau indirect. Br.3) Relafia LC-eliberare gi activitate NA-ergicd este de cauzahtate. cel rnai bogat in adrenalind (A) este locus coeruleus (LC) care trimite prelungiri adrenergice atdt ascendente cdtre hipotalamus.4-MHPG)..i cerebel. .i moduleazd activitatea cognitiva (atenfta. schizofrenia sau boala Alzheimer (vezi frg. 0. u. Receptorii specifici catecholnaminergici sunt reprezentali de receptorii a. tulburarea depresivd.controlul agresivit6lii cornportamentale.v subcorticale ale NA se stabilesc o nilil/udlnede conexiuni . hipocarnpo-amigdaliana . direct sau indirect.. stocarea NA are loc in veziculele presinaptice. Precursorul NA este tirozina care sub acJiunea TH este degradata via L-dopa gi DA cu oblinerea neurotransmitdtorului (vezi fig. Receptorii specifici ai NA sunt de tip u.facilitarea funcfiei mnestice gi a performan{elor cognitive..q.. NA are multiple responsabilitdfi astfel (Foote S. De aceea. cu o specificare particulard pentru aria diencefalicS. pentru ci acest neurotransmilitor controleazil . .). $i P.D.

ru.4. sistem limbic.tructuri anatomice (hipocamp.noradrenalina. ..ctri u Figura 2.noradrenalina.7 Norrdrenalina Implicare etiopatogenici Sindromul deficitului dc aten{ie Figura 2..3.\ I'cctir LC_NA ilirtr'l ('iclul stlrnrr-r cghc t'":lj'i1*r... Studiul disconexiei funclionale intre unele .t . in cadrul echilibrului indeterminant din neurotransmisie. o cre$tere a activitnlii \A faciliteaz|o eliberare crescutd de 5-Hl ceea ce are o conotaJie speciald in :sihofarmacologia depresiei.. LC .'ostsinaptice NA-ergice/5-HT:ergice. orttroleaz[: o . Noradrenalina (..)cut'obiologice ale acliurtii antil:..'rtliit .. depresive gi de anxietate. - irnplicare etiopatogentca. \lr''nt()riil o lrrr iiliu'r'a RELATIA Rt'gleazi: o ('orttprlrtiuttcltlul dc rr'crlrtrpcttsii r o . c r. o relalie special6 -ste cea dintre sistemul NA-ergic ai 5-HT-ergic la nivelul joncliunii '-'. Acest sistem de relafionare explici de ce disfuncfionalitifi la nivel de LC Jetermind apartlia tulbur[rilor cognitive.siltoticclor 2'. La acest nivel. Relalia loctrs coeruletts ..\1. CPF) pe de o parte gi al fluxului . r.n.locus coeruleus: NA .

Ner"rronii cholinergici sunt implicali in mecanismele vigilitdlii gi plasticitafii neuronale. sistcmului limbic. se impune a fi analizata . fatigabilitate. realizeazd o serie de conexiuni in refea cu ceilalli neurotransmifdtori.6 cuplate cu canalele ionice de K.28 M.i temporal anterior (de exemplu. ACETILCHOLINA in SNC sisternul cholinergic are origine mezencefalici .i prin interrelatiile cu alli neurotransmilatori. M3. de exemplu. Activitatea sistemului ACh-ergic trebuie privitd integrativ. o altd relafie speciala este cu DA. nucleii amigdalieni . talanrtrsului . in special monoaminergici. Glrcot'clrc sanguin cerebral (FSC) dar gi al metabolismului cerebral in special la nivel frontal pe de alta parte.rcleul bazal Meynert se proiecteazd in cortexul cerebral . in special. De asemenca. Grupul neuronilor cholinergici din nr.i a cortexului temporal posterior. boala . iar cei din sistemul reticulat au proieclii la niveh-rl cortexului cerebral. F. disfuncfie cognitiva (tulburare de aten{ie. conex i uni postsinaptice cu neuronii chol i n ergic i . Neurotransmilatorul ac{ioneazd asupra receptorilor rnembranari care sunt muscarinici (M) cu subtipurile Ml. fiind demonstrat faptul c5. relafie care se stabilegte la nivel nigrostriatal. sindromul deficitului de NA se caracteri zeazdprin depresie inhibata. de memorie si de prelucrare a informatiilor). au evidenliat o reducere cousiderabila a activitafii acestora la nivelul lobului frontal . ACh intervine irt mecanismele mcmoriei prin rnodificdrile sinaptice pe care le produce . a pennis fonnularea modelului neurobiologic de depresie asociatd cu disfunctie cognitiva (conceptul de depresie noradrenergica).i hipotalamusului. y. in concluzie. clnl ar fi substanfa P. prin raportare cu sistemul monoaminergic. iar cercetarile prin tornografie cu emisie de foton utric al receptorilor M la pacienlii cu demenle. neuronii accstui sistern sunt cholinoceptivi. cuplafi cu proteina G si nicotinici (N) cu subtipurile cr. in f-elul acesta neuronii cholincrgici. 2. unde rr curoni i DA-ergici realize az6. apatie.i sistemul limbic. Acetilcholina (ACh) este sintettzath din acetil-CoA (ACoA) gi cholind sub acfiunea cholin-acetiltransferazei (ChAT). hipotalamic. corpi striafi.i relafia ACh cu peptidele active. M2. M4. in special 5-HT.4. dernenfa Parkinson) cat .i cortex limbic.i realize aza o serie de circuite la nivel subtalarnic.D. scdderea performantelor intelectuaie gi a capacitalii de integrare sociald. degradarea fiind enzirnatica sub acfiunea acetil-cholinesterazet (AChE). in acest sens.

i\'tL'nia gravis.rzodiazepinici). .. GABA' bicuculin insensibili 9i GABA. in mod ceft.-. in sinteza. putamen. care este sita de acf iune a -::rzodiazepinelor (BZD). ri. globus . . Recelttorii GABA... sunt postsinaptici gi cuplali cu canalele ionice de clor t.prtn guntul GABA care produce .GABAA. :r GABA').. . 1990).-.::rSsmirare. iar subunitatea p - '-. in aparilia : -. NEUROTRANSMISIA GABA-ERGICA .. receptorul GABA^ igi exprimd modul de . dar ... ea modulAnd permeabilitatea acestora fald de :rri de Ci-.. acest complex a fost considerat un tetramer (a-2.i in tulburdrile afective gi de .. iar rnenJinerea unei .i.. deterrninAnd instalarea efectului de inhibilie (Haefely W. ori.. iar degradarea enzimatrcd. tt t'obiologice ale acliunii antipsihoticelor 29 -.i'tria subunitatea o reprezintd sita de leg[turd pentru BZD.rcleii cerebelo.rr la nivel periferic. receptorii M sunt - corticali care se pierd preferenfial in BA.-rnlu'r (BA). in patologia placii motorii reprezentata in special .dus.crorlolecular al r. -:inica convertibil[ in acid succinic. cd atat glutamatul .-.i..:rtru GABA. diencefal.'.:r.-inea gama-amino-decarboxilazei. Tehnicile debiologie moleculard au permis cunoagterea morfologiei ..:rolecula de glutamat pentru fiecare moleculd de GABA consumatd.'. :--u-ptorii GABA-ergici sunt de tip: GABAA bicuculin sensibili (GABA . "-entrafii optime de precursori se realizeazd. sl glutamina sunt un rezervor de producere a GABA.-.. sunt situafi. Inilial.\cidul gama-amino-butiric (GABA) este principalul neurotransmifdtor .r. in forma sa activ6.:>utului neuronal unde ace$ti receptori .S\C cu activitate inhibitorie demonstratd. nucleul caudat. substanla cenugie periapeductali . sub acfiunea GABA transaminazer rezultAnd o semialdehidd . O explicatre aacestor constatdri ar fi modificdrile degenerative . fiind prezent in toato ariile .-:rctionalitalii complexului T.5.-.i -.GABA^.r ar' fr BA gi demenfa cu corpusculi Lewy.. El provine din decarboxilarea acidului glutarnic sub .la nivel central. Aceastd sitd a fost inclusd in structura complexului .->-:li pe neuronii mari.'crale gi av6nd o concentrafie maximd la nivelul substanfei nigra..r'arilor de memorie din afecJiunile deteriorative predominent degenerative.--lude printre ceilalli factori etiopatogenici gi o degenerescenld progresivd : -:r'rrnilor cholinergici (ipoteza cholinergica). are loc prin . se poate spune cdACh este impl rcat6. 2. (non GABAA. Aceasta semnific6. F-2) in cadrul .

i anticonvulsivante. funcfie de afinitatea lor fald de un ligand specific cat 9i de distribufia lor cerebralS.rile de biologie moleculard .Aceasta determind apariti a efectelor anxi olitice..6 pi e. rirriclri .i de facilitare a memoriei. proconvulsivante . . 1990): o agonigti utilizali terapeutic pentru efectele lor anxiolitice. gi anume tipul I . (Luddens H..l 99 1). ei reprezentAnd insd sitele erclusive pentru acfiunea BZD.i noi lanfuri polipeptidice._o). [3. Gheorghe acliune prin patru subunitali: 2a. Marea majoritate a substanfelor de tip r.2F.. neurosteroizilor gi a anestezicelor. .identificafi in creier gi cerebel. Se apreciazd cd receptorii pentru GABA sunt prinrari. cum ar fi barbituricele . astfel c5. subtipuri distincte farmacologic. agonigti invergi care au efecte . depistali in ficat. se cunoagte cd receptorii care au in-structura lor subunitafile ur. Receptorii GABA^ sunt linta unor grupuri de substanfe importante. dar gi lanfuri y. varianta a. determin[ inhibilia.i un sistem benzodiazeprnrc au afinitate pentru r. fixarea acestor subunitati pe Lrn receptor sau altul determinand modificarea conformalionald a acestuia. in prezent. Stimularea acestor receptori. al cdror rol este de a modula deschiderea canalului de Cl. Menfionam c[ sunt gi alte tipuri de substanfe care pot ac{iona pe complexul receptoral GABAA. F. identificabili ?n n-raduva spinarii pi pentru I. De ascmenea.i bicuculina.30 M.J. gi colab. gi colab. sau a. Cercetarile au sugerat existenla a cinci subunitdti grupate ?n rozeta . iar subunitatea 6 pentru GABA.. Pentru acest tip de receptori se disting trei categorii deliganzi (Nutt D. hipnotice g i anticonvul sivante Receptorii GABAo situa{i presinaptic sunt metabotropi gi cuplafi indirect cu un canal cationic prin intennediul proteinei G. yt fiind cea mai frecventd..BZD periferici (BZD. 2002). . pentru de r.i II. Se apreciazd ca subunitatea y2 este indispensabild leg[turii cu BZD.. gi colab. r antagonigti care se fixeazb pe receptor fdrd. ei avdnd capacitatea de a media acfiunea barbituricelor.i de ..BZD.BZD centrali. Iyt gi 16. dar sita de acfiune a BZD posedd particularitatea unicd de a rnodula intr-o manierd bidirectionald activitatea GABA. sunt acceptate doud subtipuri de r. receptori nominaliza\i ca BZD.. patru lanfuri B. Aceste subunitdti reahzeazd combinagii multiple.i neurofarmacologie au evidenfiat un sistem de r.RZD. $i BZD. GABA^.D. care fac parte din cornplexul macromolecular GABA-o. a avea o activitate proprie.i testicule (MohlerH..) au un rdspuns mai important la BZD comparativ cu receptorii care confin numai subunitafi u.fn oglinda" inrapor-t cu agonigtii clasici gi care au proprietdfi anxiogene.i scaderea eliberarii de DA la nivelul corpilor striafi.BZD. sedative .i CI. in prezent sunt identificate gase lanluri cx izoforme. iar cei pentru BZD sunt secundari. Cercetf.

Cele doud subtipuri de receptori. care la rAndul ei este responsabil[ de activareaproteinkrnazeiA.N. D3.. care la rdndul lor au rolul de a produce mai multe molecule de AMPc.2r-...i au funcJii similare. substanlele opioide gi catecolaminele. Fudge J. F. receptorii neurotransmildtorilor centrali sunt cuplali cu proteinele G (vezi tab.5p D. D4.rce. Drr. ln marea lor majoritate.B oze I e rrcu ro b io I o gi c e al e ac liun ii an t ips ihot ic e Io r 3l NA in terminaJiile simpatice.. 5-HT-5o. GABA' 5-HTr (A. Cf2.2). M. de.GABAn determind anxiolizd gi au proprietiJi anticonvulsivante.2 Neurotransrnildtori gi receptori cupla!i cu proteinele G N'eurotransmifdtor AClt GABA 5-HT DA Receptor Receptori muscarinici: M. profilurile lor psihof'armacologice sunt diferite. r. The prirnate substantia nigra and VTA: integrative circuitry and function. 13'. CL1. M. Efectele stimuldrii acestor receptori. (1997). M. 5-HTr.pd.. 5g\.R. care au rolul de a stimula adenylcrclaza.. angiotensina. Crit. Monsma J R.2. (1992). Ds.ts. Ei nu sunt antagonizali de bicuculina . adenosina.. r. . la rAndul ei responsabila de transformarea ATP in AMPc. Neurobiology. Rev. Trends Phornto co log1. Ds NA F'. al cdrei rol este de a fosforila canalele de potasiu.. Astfel. iar acest mecanism se transmite in cascadd pAni la activarea proteinkinazei A.GABA' sunt asociafi cu aparilia depresiei. GABA este implicatd intr-o serie de conexiuni funcfionale cu celelalte sisteme de neurotransmiJitori gi neurohormoni cum ar fl ACh. F)r 5-HTr.0. r. ll323-342.. O singurd molecul[ de neurotransmildtor se fixeazbpe un singur receptor specific gi rlspunde de activarea unui num[r de l5-20 proteine G.. Mr.i nu sunt modulaJi de BZD sau barbiturice..c. Bibtiografie l. Haber S. ceea ce duce la aparilia unor modific[ri stabile la nivelul metabolismului celular. sunt funcfie de structura SNC la nivelul cdreia se acfioneazL. Molecular biology of doparnine receptors.61-69. Thbeltrl 2. in timp ce r.L. Sibley D.

P. .. (1990). 4.C. J. 16. Wciner L (2000). Am...P. receptor coexistence. eds. Lombardo I. .L. (2000). (2002).. Clozapine decreased serotouin extracellular levels in the nucleus accurnbens by a dopamine receptor-independent mechanism. . Okubo Y.. . Jones C. Psl. . Neuro. In: Whitaker-Azrnitia P. hippocarnpal acetylclioline release poterltiated by 8-OH-DPAI a serotonin 1A receptor agorrist in nonnal and 7. Peroutka S. 9... Zipr. (1998). Sanger T.. Calne D.4nt.chiatry | 5J'.J. (1997). Li X.si colab.sychoplta rrttacologv. Giros B. /Vearos c i Re s e a rc h. 15. J.G. Good'uvin F.. 9i colab. 158:360-369. Effect of WAY-I00135 on the . Decreased Prefrontal dopanrine D.s.M. Fujirnoto K. 416_'447.236-242. Ant.T. J. Ncurosci Letter.A. Sjoerdsrna A. Martres M.. Mcltzer H..D. 17 . receptors in schizophrenia revealed by PET. Manic depressive illness. 12. Nordstrorn A.93-96.(1995).. (i988).. Nakai K.1t1l7iu1..W. Relationship between doparnine D" occupancy.. Olanzapine increase in vit'o dopaniirre and norepinephrine release in rat prefrontal cortex. gi colab.c'ience 22:3108-3719.. Psyclticttt't. Ferre S. Kapur S. Seernan P. Artigas F. Farde L. Suzuki K. gi colab. (1992).D.I 86. Dopantine D.. Mau. ll.. Treatrnent of the neuroleptic rlon-responsive schizophrenic patient.scienc'e 96 15 1-11 4. Diaz J. Does fast dissociation fiorr tlie doparnine D. J. Central D. Functional iurplications of rnultiple doparnine receptor subtypes: the D.-chlorophenylalanine treated rats as tneasured by irt t'it'tt rn icrod i al i sys. ... Jarnison K. Brain Res Rctue 26'. Perry K. Br". Suhara T... receptor explairr the action of atypical antipsychotics'/ A new hypothesis. 8. Bulletin. Sokoloff P...i colab. 1 8:5 I 5-512.W. Arclt. Tlie neuropharrnacology of serototrin.. 9i colab. 7. 5.K.. and side effects: A double-blind PET study of first-episode schizophrenta. 13.Y. NY: Oxford University Press. 18. Psyghitr. 1 54'. as a target for neuroleptics. The connections of the dopaminergic systern with the striaturn in rats and primates: an analysis with respect to the functional and conrportantental organization of the striaturn. Bordet R. Fr"rjii T. placebo and haloperidol controlled clinical trial with olanzapine. Farde L. The current status of the dopaurine hypothesis of schizophrenia. Nature 3 .rrsky R. 136 1 53. Tollefson G.. J. lttanrrc 211'. (1998)..lawi O. Kapur S. Kebabian J. Psychiotrl. Negative syrnptorns: a path analytio approach to a doLrble-blind. Schi=ophr. M. History of serotonin and serotonin disorders.M. Halldin C. (2001).. Neurop. $i colab. 3 I :23 -29 20. (1990).466-47 4. Neuro. ( 1998). Gen. (1979). 341:146-151. 14. Molecular clorring and characterization of a novel doparnine receptor D. 187:6l-64. ( 1996). Ghaot'gha Joel D. Wong D."t.M.. (1990). 6. ..B.. Nature 385:634-636.. 15:J 1*16. Abi-DarghamA. Multiple receptors for doparnine. 160:30-33. r'eceptors and rvorking lrenrory in schizophrenia.514-520. Carlsson A. PET analysis indicates atypical central dopaniiue receptor occupancy in clozapirte-treated patients.i colab. 10.) /.t'chophanrtcrcologt' I : I 79. nucleus accutnbens and striattttn. Palfreyrnalr M.... NY Acadenry of Sciences. Wiesel F. Schwarlz J. (1988).'.Dopamine receptor occupancy in schizophrenic patients treated with antipsychotic drugs. l-8. ( 1992).I 6 I 19. ciinical response. Ps..R./D.

L. pi colab.-3rtor subunits. The GABAo-benzodiazepine receptor : biology and pharmacology.rnit and .tnnacol ? Exp.M. Neumeyer J. ---.. Nucleus locus ceruleus: new evidence : r 3 to rn i cal and physiological specifi city.1. Dawson C.E.rillular serotonin levels in rat medial : ". (1997)... :t:z't F.::.bs 8.. P hys io l. Glue P.::elv W.K. (1990a). trohiologice ale acliunii antipsihoticelor . -. '.L.. Prog lr{europsychopharmecol. Wisden W.. . Brain . . A new benzodtazepine pharmacology.. -1'.elogical analyses of brain norepinephrine function in behaving animals. Rudolph U.. .1. Science. gi colab. Kuroki T.. ' ' c hiatry.35l :i 63-17l. '....Cence of altered benzodiazepine receptor sensitivity in panic disorder. Fritschy J.J. 3: 1 65-1 88.u'clt 88: I59-l65. Arch. aa JJ .Aston-Jones G. Medial prefrontal cortical striatolirnbic D4 dopamine receptors. gi colab. Biol. Abercrombie E. -..1. Fornal C.. (1998)... Psychiatry.:ler H. common targets for typical and atypical .'r*'a . ..jiens H.A."nd .L. (1991).:sr chotic drugs. Single-r. li colab. 300(l ):2-8. Trends Pharmacol. Prog..D. . :.:. PJtarmacology. .22:693-707 . . (1991).. . (1983).. Function and pharmacology of multiple GABA-A : - -.. 47 :917 -925. .. .. Gen. 12:49-51. Flumazenil provocation of panic attacks.. -:e S... Handbook of anxiety. Revue 63 (3):844-9 1 4.. Dai J. Ther. - Yeghiayan S. (2002). ( 1990). . Bloom F...)i.. -:: D. Effect of antipsychotic drugs on prefrontal cortex and nucleus accumbens.

.

sunt un grup de substanle cu structurd chimicS diferiti. Aparilia antipsihoticelor convenfionale. in esen!d. avind ca prim efect acfiunea antipsihoticd pe simptomele predominent pozitive din schizofrenie. mecanism care a revolufionat sistemul de analiz6. a trecut in planul doi evaluarea efectelor secundare.. Din aceste motive. substanlele antipsihotice clasice. Meritul esenfial al antipsihoticelor convenfionale este ci acestea au peffnis evaluarea pe termen mediu gi lung intr-o noud dimensiune a patologiei psihiatrice gi anume dimensiunea modelului medical al bolii. cum sunt schizofrenia gi tulburarea bipolara. convenfionale sau tipice) igi pistreazhvalenlele terapeutice confirmate de metaanalize recente. siguranfa in administrare. in prezent. al factorilor etiopatogenici din cele mai severe tulburari psihiatrice. Dupd. dar utilizarea lor in practic[ este limitata datoriti efectelor adverse pe terrnen mediu gi lung gi incapacitilii de a rezolva in mod eficient simptomatologia negativd. Antipsihoticele din prima generafie . gi a celei biologice in special. depresia gi disabilitdfile cognitive din schizofrenie. toate evaludrile farmacoclinice au evidenfiat eficacitatea sporitd a acestor substanle in controlul tulburdrilor psihotice. a modificat substanfial schemele de abordare terapeutici. in prezentul capitol vom incerca sd conturdm cAteva aspecte de psihofarmacologie clinicd privind mecanismul de acliune al acestor substanfe. tolerabilrtatea gi profilul efectelor secundare sunt esenfiale gi uneori decisive in stabilirea unor ierarhii psihofarmacologice intre toate tipurile de antipsihotice. inilial. evaludrile privind eficacitatea clinicS.. perspectivele evolutive gi nu in ultimul rand dimensiunea social6 a psihiatriei in general.neurolepticele clasice" definite de Delay gi Denicker (1957).40 de ani de experienld clinici cu aceastd categorie de antipsihotice. acfiune care se coreleazd cu un mecanism principal .3 Medic afia antipsihotic[ din prima generafie. Neurolepticele D. MARINESCU Antipsihoticele din prima generalie (neurolepticele. aspect care.

u. putamen). NA-ergici. definiliile iniliale avAnd o puternicd influenfd de tip farmacologic. Ulterior. controlAnd simptomatolo gia pozitivS. urmAnd o traiectorie . au fost sintetizate in anul 1944 de CharpentierP. gi au reprezentatprecursorii clorpromazinet(1950)-promazina. .yeuroplegic". Primele neuroleptice descoperite gi folosite in psihiatrie. testatd gi cert[ asupra psihicului uman.diminuarea excitaliei gi agitaliei psihomotorii. predominent a simptomatologiei pozitive (halucinalii.Dr predominent la nivel subcortical gi a r. care a inlocuit denumiri mai vechi. Acliunea la nivelul zonei tubero-infundibulare determind o cregtere semnificativd a PRL.. ceea ce determina aparilia efectului sedativ.. Aceastd acliune este predominent postsinaptica.D". prin corelafie cu acfiunea farmacologicd la nivelul receptorilor specifici ai principalelor sisteme de neurotransmifdtori gi asupra unor neurostructuri bine definite. Interesant este faptul cd aceste definilii sunt concordante cu dezvoltarea psihofarmacologiei.aparilia . dezaferentarea de informafia DA-ergicd a zoner mezocorticale gi a teritoriului prefrontal. NA-ergici. introducerea sistemattcd a acestora in terapia bolilor psihice apafitnltnd lui Delay gi Denicker (1952). dar. Aparifia neurolepticelor marcheazd debutul unei noi discipline psihofarmacologia. .u.stirii de indiferenfd psihomotorie".. marcAnd fundamentarea psihiatriei biologice. Acest mecanism de acJiune le confer[ urmbtoarele propriet6!i: - reducerea intensitdtii tulburdrilor psihotice..neurolitic" sau . Acfiunea secundara a neurolepticelor este exercitati predominent pe sistemul NA-ergic prin blocarea r. iar pe termen lung atrofia cor-ticald. realtzatd prin blocarea t. Morinescu psihofarmacologic care conste in blocarea r.cregterea prolactinemiei. delir). Paternitatea termenului de . . ele fiind primele substanfe psihotrope cu acfiune direct6.36 D. in timp ce definiliile actuale insistd pe acfiunea farmaco-clinicd. gcoala psihiatricd anglo-saxond a utlhzat pentru prima datd termenul de .nenroleptic" ii apa(ine lui Delay J. Acfiunea principald a neurolepticelor se exercitd prin blocarea excesului de DA la nivelul ganglionilor bazah (striat. accentuAnd deprivarea de informalie DA-ergica a CPF. precum . prometazina Sr dretazina.antipsihotic" . in timp ce. reahzdnd intr-o prima etapd sindromul de hipofrontalietate. fenomen corelat cu scdderea neuroprotecliei gi aparilia sindroamelor neuroendocrine. risc de aparilie a sindromului extrapiramidal cdt gi a unor manifestdri neurovegetative. aceasti clasd de substanle antipsihotice a avut o dezvoltare explozivd.

cre. Neuroleltticele 31 paralel6 cu elucidarea mecanismelor farmacologice $i a suportLllui neurobiologic al tulburdrilor psihiatrice. prin calitatea lor predominentd de blocare a r. care. avdnd ca suport observafiile lui Van Rossurr care a descris efectul psihodisleptic.. Teoria dopaminergicd ocupd gi la ora actuald o pozilie centrald in etiopatogenia biochimic[ a schizofreniei. corelatd cu inducerea de sirnptome pozitive.at noi direclii de cercetare fundamentald. corelafie susfinutd de argumente psihofarmacologice gi anrune: .Medicayict atttipsihotic(t din prirna gettratic.i farmacologice clasice. situali la nivelul striatr"unului gi a nucleului caudat inhibd recepfia postsinaptica producdnd un evident irnpact asupra simptomatologiei pozitive. clasificd schizofrenia in doua mari dimensiuni clinice: . cat neurobiologice complexe.1. l9l4).. in general.D.agonigtii doparninergici pot induce psihoze schizoforme paranoide (Snider.terea sau diminuarea numdrului acestora etc.i Munkvad ( 1967).) sau rnodificdri ale transducfiei care irnplicir participarea rnesagerilor secundari sau te(iari. pe care o reduce semnificativ.neurolepticele. Primele referinfe sunt realtzate de Randrup . (1982). pentru prima datd:.privind schizofrenia gi anume: teoria doparninergicd. Ipoteza dopaminergicd considera ca sirnptomatologia clinica din schizofrenie este puternic corelatd cu hiper. noradrenergicd.rportul biochimic . ulterior reactualizate.i neurobiologic dupd cllll se va prezenta ulterior. in motnentul actual se contureaza irnplicarea mult rnai complexd a polului postsinaptic care raspunde in condiliile hiperactivitaliipresinaptice prin rnecanisrne de plasticitate neuronald (desensibilizarea sau hipersensibilizarea r. implicAnd sr. 3. antipsihoticele din prima generalie (neurolepticele) au declan.. serototinenergic6. (.1. sc poate sllstine icleea ca.D.1. BAZELE BIOCHIMICE ALE ACTIUNII NEUROLEPTICELOR Acestea au la baza principalele teorii etiopatogenice . halucinogell realizat de substanfele dopaminomirnetice.sau hipoactivitatea sistemului DA-ergic.etiopatogenia presinaptica a schizo/i'eniei").i a irnplicarii nnor sisteme 3. . . prin activarea presinapticd a semnalizarii DA predominent la nivelul ganglionrlor bazalt. Aceste elernente stau la baza clasificarii clinico-psihofarmacologice realizatd de Crow T.

r. Murinescu - tipul 1. 3. 1995.. Figura 3. Acest subtip are un nivel de responsivitate terapeuticd jurul anilor 1990 conceptul terapeutic asupra schizofreniei. implicdnd elemente predominent negative la care se asociazd unele simptome de tip pozitiv. (1986) a evaluat al treilea tip de schizofrenie caracterrzat prrn simptomatologie mixt6.f11 Agravrre Agravare Stafionar Ameliorare Ameliorrre Disparilia cvid€nttr mininl miniml cvidmte simptomelor v.38 D. Andreasen N. anhedonie.limrtat6" a antipsihoticelor genera{ie. @' $lQ l' r nl:t rttettl neu rolellt ic /{111'1. recunoscAndu-se eficacitatea. *Dupd Goldberg. subtip care are o responsivitate iniliala favorabild la antipsihoticele din prima generalie (vezi fig. Aceastd observalie a modificat in din prima Ulterior. incapacitate de asociere logic-operafionalS. consecin{d predominentd a unei hiperactivit5li DA-ergice la nivel bazal. cu simptome negative (aplatrzare afectivd. determinAnd o evolufie de tip cronic-deteriorativ pe termen lung. ca gi suport principal. . I . nesatisfrcdtoare la antipsihoticele convenfionale. care are. depresie).1). Evaluarea initriald a eficacitdfii terapeutice a substan[elor neuroleptice placebo*. cu simptome predominent pozitive (delir gi halucinafii). avolilie. - tipul II. ceea ce are drept consecinfd un prognostic nefavorabil. hipofrontalietatea (scdderea irigdrii DA-ergice la nivelul CPF).

Corlpardnd mai multe studii clinice. estirnAnd cd mai rnult de35oA din pacienfi au prezentat o recldere in r. ( 1994) a scos in evidenld faptul cd.. coftexul enthorinal gi lobul temporal. dar cu accentuarea elementelor de deteriorare cognitiva. nivelul corlical. schizofrenia tratatd cu neuroleptice are in propor{ie de 25-50oA rezultate nefavorabile intr-o asemellea manierd. Fi D. D" varianti (D. 1993).i a efectelor terapeutice. Acelagi autor.. sistemul subcortical al ganglionilor bazali (aria tegmentului ventral. clasici.ipoteza heterogenitatii etiopatogenice a schizofreniei din punct de vedere biochintic" (Reynolds. cuprinzand CPF. striatum . au fost de altfel.i substanfa neagra) la nivelul cdrora se gdsesc 213 din totalul neuronilor DA-ergici. se contureazdprima atitudine criticd fala de antipsihoticele din prima generalie. . incat.i o ratd inaltd a recaderilor. CorelAnd datele neurobiochirnice cu cele neurobiologice. pacienfii pot fi considerali ca respondenlipa(ial sau non-responsivi. Do).. cAt gi incapacitatea acestora de a controla simptomatologia complexi a unei afecJiuni cum este schizofrenia. cu atat mai mult cu cAt Wiatt ( 1986) remarcase existenfa unor forme de schizofrenie cu predominenla simptomelor negative in care s-a putut demonstra o hipofr"rncfie DA-ergic6. Problema recurenfei sub tratamentul cu neuroleptice cdt gi profilul efectelor secundare al acestora. dotat cu r.D. 3. aduce in disculie pentru prirna data incidenla mare a recdderilor pe parcursul terapiei cu neuroleptice. care nu rdspundea la medicafia ner"rrolepticd gi in consecin\d avea o evolu{ie nefavorabild. Naroleptic'ele -'lY Aceste date aduc in discu[te . Astfel. tunde intervin mecanisme de reglare heterologe a transmisiei DA-ergice prin intervenlia unor receptori . Meltzer H.i carc au condus in ultimi instanl| la aparilia antipsihoticelor din a doua generalie (vezr tab. 1989). Den Boer (1994) lanseaz[ ideea irnplicdrii in ax vertical a cel pufin trei nivele ierarhice de stnrcturi DA-ergice aflate intr-o interdependenfd funcfionald gi allutne: 1. acest sistem este dotat cu r. nucleu caudat. respectiv variantele D. 3. sistemul mezolimbic.i autoreceptori D. postsinaptici (Schwartz. elementele decisive care au determinat continuarea cercetarilor pilhofarntacdogice . putamen. a cdror blocare selectivd reahzatd de substantele antipsihotice tipice determini aparigia fenomenelor extrapirarnidale . recunoscAndu-se eficacitatea lor lirnitat[.\4ed ic'a1ia utrtipsihoticd dirt printu genra[ic.nmatoarele 12 luni. (Ds) presinaptici gi receptori din farnilia D.1). 2.

disconetivitatea primard din schizofrenie este datoratd incapacitdtii de reglare cortico subcortical5. ( 1988. culrr ar fi mecanisrnele imune gi consecintele acestora in terapia cu antipsihotice. (r. existdnd un plus de inforrnafie DA-ergicd la nivelul ganglionilor bazali gi un minus de informalie la nivel cortical. ( 1982) Rabiner et al. teorii validate gtiinfific. Dezvoltarea ulterioard a cercetdrilor. Din aceste considerente vom trece sumar in revistd si alte teorii biochimice privind tulburarile psihotice. DA-ergici din familia D.40 Tebclul D. in special prin neuroimagistica. si r.. 1992) Ra jkurnar and Thara ( 1989) Robinson et al. ( I 986) Prudo and Blum ( 1987) McCreadie et ql. Astfel.ipoteza balanlelor jottclionele". modificarea relaf iei orizontale intre ntvdd p)".i a disfuncfiei cognitive. ctr ftecerea de [a modelul bidimensional la cel tridimensional prin Di sconectivitatea primard se core . lncapacitatea antipsihoticelor convenfi onale de a atenua deficitul de gradient DA-ergic intre etajele subcorticale Si cele corticale cu agravarea scdderii sernnalului DA-ergic. au scos in evidenld elementele de interac{iune intre sisternul DA-ergic gi alte subsisterne cum ar fi cel ACh.ipotezd care a readus in disculie gi alte mecanisme neurobiologice implicate in schizofrenie. Marinesc:u 3. . 2000.{t Var/tzraglrc.Do) . r.D.Dr). derularea mecanismelor DA-ergice pe un versant vertical. ( 1999) Durata studiilor Ianil 15 I 2 5 5 . propriu-zigi.) J 5 80 70 59 82 * Dupd Kane J.i r.l Reciderile 1%l 69 29 55 Incidenla recdderilor dupa prirnul episod psihotic tratat cu neuroleptice* Autorii studiului Kane et al. ( l9B6) Crorv et ol. mai ales la nivelul CPF. .D. elaborAndu-se . Dr (r. determind aparilia disconectivitetii secundare. existand diferenfe evidente intre nivelul subcortical. ** Studiile lui Zhang gi Linszen au fost efectuate pe pacienli tratati cu clozapind (prirnul antipsihotic atipic) pi au evidenliat o incidenld sernnificativ mai rnicd a recdderilor. cu difuzie diferenfiata a r.. 5-HT gi NA. rnezencefalic si nivelul cortical.D. le azd cupers istenf a s imptomatolo giei negative . teoriile DA-ergice au fost reevaluate pe modelul vertical gi orizontal dupd cum unneazl. si r.

. echivalente psihotornimetice (Rodnight. Acest deficit ar perturba echilibrul existent la jonctiunea dintre sistemul 5-HT/DA. 3.2 Constanta de disociere la nivelul receptorilor de tip D2 * Antipsihotice Quetiapina Clozapina K.Dr. iar aparilta fenomenelor halucinatorii dupd adrninistrarea acestei molecule obiectiveazdun deficit relativ de funcfionare a sistemului 5-HT in SNC.. Neurolepticele 4l implicarea lan{ului de mesageri secunzi gi a receptorilor cuplali cu proteine'' care se poate corela cu fenomenul de displasticizare sinaptica secundarb blocdrii agresive a r.013 1.. Van Praag.386 Timp disociere (t.2. elaboratd de Rodnight. inca din anul 1954 au fost recunoscute pentru substan{ele psihodisleptice de tip LSD efecte halucinogene-veritabile efecte . Tabelul 3.017 0."o) $ezi tab. in anul 1992.rQter minute) 3. Studiile lui Kapur S. Van Praag a evidenJiat un al doilea mecanisrn psihofarmacologic bazat pe faptul ca LSD este un antagonist de 5-HT..039 <60 secunde 0. 3.014 0. 1983) oblinute prin defecte biochimice in metabolizarea antagonigtilor 5-HT datorate unui nivel obligatoriu de vulnerabilitate biologico-biochimicd.parano". 2003. Teoria serotortinergicd. generAnd incapacitatea de recepfie a semnalelor DA-ergice la nivelul polului postsinaptic. permit o evaluare diferen{iatd a constantei de eliberare (K. Fenomenele halucinogene se aseamana cu simptomele psihotice productive din schizofrenie (Bleich.D" a substanfelor antipsihotice. care conduc la reahzarea unui derivat metabolic al acidului lisergic.. acesta este responsabil de efectul halucinogen obfinut prin defect de N-metilare. care insistd asupra capacitagii de eliberare rapida de la nivelul r. (2003).D" induce fenomenul de potenfare postsinaptica pe termen lung.730 0. se bazeazd pe acliunea psihotomimetici a unor derivafi ai acidului lisergic generate de defecte de metabohzare a 5-HT printr-un proces de N-metilare.. 1992) realizdnd un veritabil model psihofarmacologic experimental. 1991.) <30 secunde 30 secunde Anrisulprid Olanzapina Sertindol 0.022 Halooeridol Clorpromazina 49n lt 42n l1 36 rr n llm n * Dupd Kapur S.1.Medic'a/ia atfiipsihoticci din printa genrolie.2). . Blocada persistentd a r.

sau postsinaptic putand fi. Deficienfa globali de funcfionare a sistemului 5-HT in schizofrenie aduce in disculie ipoteza unui deficit presinaptic al acestui neurotransmilator (Marinescu D. I992). dezorganrzare in plan cognitiv gi frecvente episoade depresive sau de tip autist.Davies.l9B7. fie un antagonist. asocierea anhedoniei.Aceastd forma de schizofrenie s-ar putea exprima in plan clinic prin fenomenologie productivd intensd. . 1987).gi heteroagresiv. mecanismele de .A+! D. 1999). 5-HT"A gi a r. este implicata o hiperactivitate 5 -HT-ergic6 cu hiperactivarea nivelului postsinaptic gi cre.. iar la Lrtthzarea medicafiei neuroleptice standard. implica participarea sistemuh"ri NA-ergic. blocarea recaptdrii 5-HT (ISRS). De asemenea. 3. Acest fenomen ar putea fi corectat prin r"rtilizarea substanfelor care au. depresiei gi deficitului cognitiv cu hipoactivitate DA-ergica. . un antagonist extrem de puternic al 5-HT. dar lipsit total de efecte halucinogene. ceea ce ar putea explica corelarea agitaliei psihomotorii cu hiperactivitatea NA-ergic6. simptomatologiei negative. Efectul de tip agonist conduce la tpoteza confonn careia. care implic6 5-HT in etiopatogenia schizofreniei. efectul terapeutic benefic al antipsihoticelor atipice care acfioneazd prin blocarea r. Teoria noradrenergicir conform concepfiei lui Stein gi Weiss. Al treilea mecanism. ca gi mecanism de acfiune.terea semnificativd a eficacitSfii r. dar cu unele rezultate remarcabile gi in fenomenele autiste (McDougle. Se explicd astfel. prin aparilia precoce a fenomenelor extrapiramidale de tip disforie-akatisie cu accentuarea aspectelor impulsive de tip auto. D". in acest model farmacologic de schizofrenie. iar pe de alti parte.lD1cAt .l4ctrinescu primul exercitand un rol de control al secre{iei gi eliberdrii DA atit la nivel limbic cAt gi nigrostriatal (Herve.ri frontal dorsolateral.3. Hiperactivitatea 5-HT-ergica dezechiltbreazl. fie un agonist 5-HT-ergic. a fost pus in eviden!6 dupa experienlele cu 2-bromo-LSD. Acest fundal biochimic se traduce clinic prin fenomenologie predominent negativd gi manifestdri de tip 5-HT-ergic.i scdderea incidenfei fenomenelor extrapirarnidale in cadrul utilizdrii acestor antipsihotice. substanfe in general utilizate pentru efectul lor 5-HT:ergic in tratamentul tulburdrilor depresiv-anxioase.1. Aceasta demonstrcazd cd LSD are proprietafi bimodale asupra sisternului 5-HT:ergic in funcfie de nivelul de acfiune pre.5-HT postsinaptici. balanla 5-HT/DA cu deficit DA-ergic gi manifestdri evidente de hipofrontalietate la nivelul cortexuh.

varialiile semnificative in plus sau in minus ale celor doud enzime vor putea fi validate intr-un viitor apropiat ca gi markeri biologici.4. aten{iei gi memoriei.sistemul muscarinic exercitb un control asupra apariliei simptomelor pozitive asociate cu hiperactivitatea dopaminergica.D" ar putea explica frecvenla inducerii prin mecanisme de stres a recdderilor din schizofrenie. iar in fazaterminal[ ca demenfd vesanicd. exercitd o acliune sinergicd antipsihoticd predominent pe simptomele pozitive.\ledicalia antipsihoticii din prinn genralie. Haloperidolul. dar prin inducerea fenomenului de blocada cholinergici genereazd accentuareadeficitului cognitiv gi chiar disconexiuni ale sistemelor neuronale hipocampice la nivelul zonei CAr/CAr.Jiring" la nivelul CPF. realizdnd un pseudodeficit global de intelig en[d. Modificdrile homeostaziei sistemului NA-ergic pot fi. 1999). Teoriq implicdrii unor sisteme contplexe cle neurotransmiydtori se bazeazd. . Neurolepticel e 43 heteroreglare la nivelul CPF intre r. r ealizdndu .s e un veritab i I mode I (Green. prototipul neurolepticelor. avAnd un puternic efect de blocare al r. Principalele deficite cognitive implicate in schizofrenie s-au putut corela cu diminuarea funcfiilor cognitive. limbajului gi abilitdfilor cognitive spatial e. op{iunea lui Kraepelin gi Blurel privind evolufia progredientd a schizofreniei. 3.. Tandon gi Greden au propus un model de interacliune DA-ACh in urmdtoarele etape: . afecfiunea fiind cunoscutd inilial sub genericul de demenla precox (Morell). Mecanismele de heteroreglare intre sistemul DA gi NA sau glutamat.crr NA-ergici si r.M. de asemenea. activitatea muscarinici cregte pentru a menline echilibrul cu activitatea DA-ergicd gi pentru a compensa exacerbarea activitdlii DA-ergice. in situalia stimuldrii NA-ergice excesive (reac{ie de stres) care favorizeazd recdderile.balanla cholinergica-dopaminergici este de o importanla centrali in etiopatogenia schizofreni ei . Aceste deficite cognitiv e care nu pot fi negate. pe evaluarea complexd a mecanismelor de joncliune intre DA gi alli neuromediatori. Se confirm d astfel. sunt implicate in reacfia de . . cat gi dezechilibrul GABA-glutamat care determind un potenfial inalt de reaprindere a hiperactivitdlii DA-ergice. corelate cu rnodificarile enzimatice a doud enzime importante gi anume dopamin-phidroxilazd (DBH) gi catechol-o-metil-transferaza (COMT).1. sunt dependente de un model complex de factori etiopatogenici a cdror fintd o reprczintd capacitatea cognitivd gi a cdror reabilitare este dependent[ de intervenlia p s ihofarmacol o gicit g i p s iho s ociald.

. receptori H.blocada r.. M. A) Cre$terea activ itatii glutamatergice datoratd dezechi librului balanlei DA / GABA i GLu. blocada r. nigrostriatali se asociaza cu aparilia ESE precoce (akatisie. NA-ergici determina scade rea tensiunii arteriale cu tendin{e lipotimice.D. . 3. detcnninAnd unnitoarelc interacliuni cu consccinfe negativc. blocarea r.6. - blocada r. determind diminuarea sirnptomatologiei pozitive. avdnd drept consecinti pe dc o parle. sornnolenfi.i a anxietilii psihotice.cx. prin crc. ELtrMENTE DE PSIHOFARMACOLOGIE CLINICA Antipsihoticele convcntionale sunt lnolecule cLl strLrcturd chimicd diferitd. astfel: .44 D.D.2). . uscdciunea rnucoaselor. actiune arnplif-rcata de interacliunile pe care aceste substanfe le exercita asupra receptorilor altor nellrolnediatori.terea stresului oxidativ sau declan$area mecanismelor apoptotice (vezi fig. aceste efecte psihofannacologice.blocada r. distruclia neuronald iar pe de alt[ partc. intr-o manierd sernnificatir.3 ). tulbr-rr[ri de vedere. la nivel subcortical (nigrostriatal) cu deaferentarea cdilor mezolimbice. 3 ..NA-ergici. lv{arirtesut 3. . Hiperactivitatea glutarnatergicd gi mai ales efectul sdu neurotoxic pare a fi irlplicati.i celelalte cai dc neurotransr-nisie. detenninAnd atrofii corticale . inso{ite ir-rsi de aparilia unor efecte secundare importante care deterrnind sciderea cornplianJei terapeutice dupa culr] unneazd: . a agitafiei psihornotorii . determina ef-ect anticholinereic-antimuscarinic. amefeli. care din punct de vedere psihofarmacologic au ca acfiune principalS blocarea r. vertij. nigrostriatali pe termen lung perturbd sistemul de neurotransmisie global prin intervenfia nrecanismelor de balanfa jonclionalS existentc intre caile DA-ergice .terea in greutate gi somnoientd accenfuati. deficite cognitive majore gi nonresponsivitate terapeuticd.i/sau ventriculomegalie.FI. somnoIenld diurnd.. (v ezi fig. lezionalitate care se coreleazd sernnif-icativ cu o evolulie nesatisfacdtoare. se corele azh cu cre. Pe tennen scurt. constipaJie. Hiperactivitatea glutarnatergica acfioneazd neurotoxic prin acfiune directd sau indirecta. tasikinezie) sau la distarita (diskin ezta tardivri).D.ii ireversibile din schizofrenie.2. Blocarea r..M. . detennind diticultali cognitive. in aparitia leziorralit6. receptori o.

Consecinfele pe tennen lung ale cregterii activitdgii glutarnatergice secundari blocadei receptorilor D. Riscul suicidar poate fi obiectivat prin cre. cle indusl DeclanEarea mecani srnelor neuroleptice apoptotice Cregtercra radical i lor liberi qi a stresului oxidativ Figura 3.sihotica din printa genralie. 2001. * Dupd Staall W..3. cat gi elementele ce sustin implicarea 5-HT.. 5-HT2 la nivelul cortexului frontal (studii de neuroimagisticd).G. fiind de altfel un marker biologic sernnificativ in studiile post-mortem. Evolutric severa Evolufic bunf C'ontrr:l Figura 3. etiopatogenia biochimic[ a schizofreniei se situeazd in axul central. Anomalii neurostructurale cerebrale corelate cu evolufia clinicd dupd utilizarea neurolepticelor*. dar interferenfele cu celelalte subsisteme de neurotransmisie..YIedicalia antip. . Din perspectiva psihofarmacologicd. B) Scbderea activitdtii 5-HT:ergice prin dezechilibrarea balanlei DA/5-HT are drept consecinld augmentarea fenomenologiei depresive gi implicit a riscului suicidar.2.terea numdrului de r. NeuroIeptice\e 45 Hiperactivitate glutamatergica Blocada prelungita a receptorilor D.

Mqrinesar NA.. in piur. Figura 3'4' Posibile rnodele neurobiochimice de acliune a substanfelor antipsihotice. constituie un model antitetic cu substanfele n.lDrde la nivel mezencefalic. elementele de deteriorare cognitivd 9i componentele deprlsive.urol. accenfuandu-se simptornatologia negativd.r. permit elaborarea unor modele teoretice care reflectd limitele de adecvanfd terapeuticd pentru neuroleptice.. prin acfiunea predominant antidopaminergi cd. din acest punct de vedere.4). Considerdm c6. ACh. la nivelul structurilot bazale' dezechilibreazd sistemul DA-ergic in situalia in care se reu$egte reducerea simptomatologiei pozitive.D".46 D. se accentue azit deprivarea de informafie DA-ergica a structurilor *.falice gi corticale. se eviden fiaz|tincapacitatea neurolepticelor de a controla eficient simptomatologia negativa.rtilibrarea balanfei GABA-Glutamat creqte semnificativ riscu I defiring. 3.7. substanfd antipsihoticd din a doua generalie cu acJiune modulatorie urup. Accentu areaJiring-ului poate .sau multispectral. Neurolepticele. GABA 9i sistemul glutamat. amisulpridul. Concordant cu modelul uni.u transmisiei DA-ergice datoratd blocadei r.n. a.ptice. Celelalte substanfe antipsihotice din a doua generafie prin acfiunea lor multireceptorald creeaz6 modele diferite (vezi fig.

in timp ce. Neurolepticele 47 constitui un element extrem de important in reactivarea hiper DA-ergic6. rnezencefalicd gi aparilia recdderilor.firing (vezi fig. are o acfiune de modulare a 5-Hl NA. Ace\aEi antrpsihotic. reugind ca la doze mari (600-800 mg) s6. 2004. iar prin eliberarea semnalizdrii DA-ergice de la nivel bazal actleazd structurile CPF cu control ef-rcient pe simptomele negative gi depresive. substanld antipsihotici atipicd din clasa benzamidelor. cotecteze simptomatologia pozitivl. ACh gi a raportului GABA/GLUT. amisulpridul prin acfiunea bimodald reugegte sd corecteze atifi simptomele pozitive. Figura 3.5. discriminantd. nondiscriminant. - limite terapeutice - implicafii psihofarmacologice Comparativ cu haloperidolul (substanfl neurolepticd incisivd de referinfd).5). 3. amelioreazi cognilia gi scade sernnificativ reac\ia de. al cdrui efect neurotoxic este implicat in destructurdrile citoarhitecturale care pot determina nivele de disconectivitate sau lezionalitate (vezi fig. .Meclicayia antipsihotica din printa genralie. prin capacitatea sa de blocare predominent mezencefalicS. amisulpridul..6) .. 3. prin comparalie. amilsulpridul. Substanfele neuroleptice *Marinescu D. Haloperidolul este incapabil sd asigure un echilibru DA-ergic mezencefalic. are acliune bimodalA. la doze reduse (200 mg). Tot reaclia de Jiring elibereazd in exces glutamatul. Dacd haloperidolul poate fi definit ca un antipsihotic unispectral. antagontzeazl r.D. extrastriatali (mezencefalici) Ei exercit6 un efect antipsihotic. prin reechilibrarea DA-ergi cd mezencefalicd . perturbind semnificativ relafiile de jonc[iune cu celelalte subsistem e de neurotransmisie. cAt $i pe cele negative gi depresive.

iar 3 5oh din acegtia prezintdrecdderi severe in fiecare an. Ulterior.incdlzire afectivS" . 1994). prezenla simptomatologiei extrapiramidale gi persistenla simptomelor negative. Marinescu Figura 3.. 1986) gi explicat predominant prin mecanisme psihogenetice (. xMarinescu D... DacS inilial. Studiile menfionate relevd cd25oh-50% din pacienlii cu schizofrenie nu rdspund la tratamentul cu neuroleptice clasice (Meltzer H. deterior6nd . in anul 1990 Caldwell gi Gottesman estimeaza acestrisc la l3o . in majoritatea studiilor retrospective se evidenlrazd o serie intreagd de factori de responsivitate terapeuticd la tratamentul cu substanfe neuroleptice clasice. Persistenla depresiei gi accentuarea comportamentului suicidar pe parcursul tratamentului cu substanfe neuroleptice are o frecvenlb inalt[. De altfel. cu o ratdegal6pe sexe.6...48 D. care susfin lirnitele terapeutice ale acestora. Aceste date subliniazd riscul evolutiv al schizofreniei in corelare cu persistenfa unor factori psihofarmacologici de prediclie cum ar fi rata mare de nonresponsivitate terapeuttcd..ruul5"). Frecventele efecte extrapiramidale constituie un alt element limitant al medicaliei neuroleptice clasice. Acfiunea modulatoare a amisulpridului Ia nivel mezencefalic*.o. Comportamentul suicidar prezintd diferenle aproape nesemnificative in evolulia schizofreniei propriu-zise gi a tulburirilor schizoafective. acest risc era estimat laTo/o (Johnstone. in continud cregtere. Meltzer gi Okaili (1995) scot in evidenfl cd intre 20%40% dintre schizofreni incearcd sd se sinucidd. 2004.luciditatea postp.

,\'l c d i ca

ti

a

a nt i ps i lt o t i c'

ci d i tt pt' i ttt u

gu r t'ttl i e. N eu ro l cpt

i

ce l e

19

slrpoftul si recuperarea social6. scizind complianfa la tratamentul farmacologic cu pierderea increderii in eficienla acestuia. Povlsen (1985), intr-un studiu catamnestic cu o durata medie a evaludrilor de 12 ani, raporteazd cd 13% din llacienfi au prezentat fenomene extrapiramidale acute (efect pe termen scuft),, 14% akatisie (efect pe temren rnediu) ;i 4% diskinezie tardivd (cfect pe temren lung). Terapia neurolepticI clasicd permite tratamentul simptomelor pozitive gi parfial al celor negative, pe parcursul evolufiei procesului ,,endogen", iar evolufia nefavorabila poate fi anticipatd de identificarea a patru indicatori, care pot fi asociali cu utilizarea unor strategii terapeutice inadecvate din pr,urct dc vcdere psihofarmacologic : - prezenfa pe parcursul evolufiei intr-o rnanierd cvasicontinud a unei sirnptomatologii psihotice evidente (pozitiva sau negativ6); evolufie progredientd, defbctualS; - deteriorare cognitivd, social6 gi integrativd; - prezenla unor tulburdri psihotice interferenliale de cavzdpsihoorganicd sau ca unnare a consumului cronic de substanfe psihoactive. De altfel, Cutting ( 1985), intr-o sintezd asupra studiilor catamnestice pe terrnen lung privind simptornatologia reziduali din schizofrenic, remarcd urmatoareIe aspecte: 15% din pacienli prezintd simptomc prodr-rctive continuu sau iutennitent; - 30% prezintd sinrptome negative (aplatizare afectivd, deteriorarea atenf iei. anhedoni e, sdrdcirea I imbaj u lui, p ierderea rnotivatii lor) ; - deficitul psihic obiectivabil psihornetric este prezent la 65o/, din pacienfii spitalizafi ;i la 20% din pacienlii tratali ambulator; - handicapul social, cu pierderea statutului profesior-ral gi izolarea sociald, este prezent la 58% din bolnavi; - suicidul este apreciat la 5oh. Surprinde tendinla de cregtere a incidenlei suicidului la bolnavii schizofietri, de la 5% (1985) la l3o/o ( 1 990), practic riscul triplandu-se. Aceste date coroborate cu studiile catamnestice Iong-ternl deja,,clasice" (Huber;i Gross, 1973; Ciornpi ;i Muller, 1987) susfin ipotezainadecvanlei terapeutice. Inadecvanla terapeutica ar reprezenta utilizarea nediferentiatd a medicaliei neuroleptice, intr-o tnanierd simptornaticl ginu prin corelare cu rlodelele biochimice etiopatogenice existente. De altfbl, inadecvanfa terapeuticd pare sa stea labaza egecurilor inregistrate in tratamentul schizofreniei prin utilizareastrategiilor terapeutice ,,clasice". Aceeagi inadecvanfd terapeuticd cat ;i incapacitatea antipsihoticelor din prima genera{ie de a gestiona echilibml joncliunilor in special la nivel mezencefalic, pot genera un veritabil rnodel al riscului pentru colnportament suicidar consecutiv

50

D. Marinescu

administrdrii neurolepticelor. In mod normal, la nivelul structurii mezencefalice existi un rapofi de intercondilionare intre DA gi 5-HT r eabzat prin j oncf iunea r.D, cu r. 5-HT, (vezi fig. 3.7).

'l

rgctul ntt'zdinrlric coriital

Cortex prefrontal

Serotonind S-HT

Normal

Figura 3.7. Relagia normald

a

joncfiunii dopamind

-

scrotonind.

in siruali autlhzhrii neurolepticelor (de exemplu haloperidolul) se provoacd o blocare iniliala a transmisiei DA-ergice mezencefalice urmatd de scSderea semnificativa a transmisiei 5-HT-ergice gi de privare a infonnaliei de tip serotoninic a CPF. in incercirile de adaptare a activitdlii sinaptice, CPF reac{ioneazbprtncregterea semnificativd a numitului gi a sensibilitdlii r. 5-HT,, indicatori sernnificativi ai comportamentului suicidar (vezi fig. 3.8). Utilizarea clozapinei, primul antipsihotic atipic, datorit[ capacitdlii de modulare atdt pe r. 5-HT:ergici cAt $i pe cei DA-ergici, exercitd un efect de tip plasticizant, regldnd semnahzarca eficienti pentru 5-HT, element care se coreleazd cu conservarea serotoninergiei la nivelul cortexului frontal (vezi fig. 3.9). intrucit mecanismele de remodelare ;i adaptare sinapticd 5-HT:ergici nu mai sunt necesare, r. S-HT-ergici de la acest nivel nu-gi modificb numdrul sau sensibilttatea, element care sugereazd un efect protectiv asllpra comportamentului suicidar. Cregterea numdrului r. 5-HT, in CPF este un marker biologic identificat in studiile post-ntortern la sinuciga$i.

lfedicayia antipsihoticd din prima genralie. Neurolepticele

5l

Cortexul prefrontal

Depresia postneuroleptic{

prin deficit DA

T

rstirnuldrii

D"prino."o 5-HT

N

euroleptice,,clasrce rnctslve

Figura 3.8. Reacfia displasticd

a

joncfiunii DA/5-HT consecutivd terapiei neuroleptice.

Cortexul prefrontal
I
I

i

ipcractivitatc

5-I

IT

cornpcnsatoric

Ncurolcptrce Sistemul

mezolimbic

R.DA, R-DA.

R-5ll'1".

..ltipice"
Nuclcr"r caudat

R-5lll',

Ilipcractivitatc DA
Figura 3.9. Acfiunea modulatoare a substanfelor antipsihotice atipice (clozapina) la nivelul joncliunii DA/5-HT in schizofrenie.

blocada cholinergicd sd fie responsabild de accentuarea fenomenelor deficitare cognitive (vezi fig. 13). deficitul cognitiv gi accentuarea simptomatologiei pozitive.12). are ca gi consecinfi fenomenul de hipofrontahzare cu accentuarea fenomenologiei negative pi a depresiei dopamino-dependente (vezi fig. o amplificare a activitdfii cholinergice determinAnd un risc crescut pentru .. --Asocierq_ -'-> -------+ - Pulerrric Moderat > Poterrlial (+l Efecte lxnefice l-) Efecte deterioratiye Figura 3. care reac\ioneazdintr-o manierd hipercompensatorie la scdderea stimulirii ACh (vezi fig. reahzeazb fenomenul de hipodopaminergie cu irigare dopaminic[ insuficienti a cortexului prefrontal dorso-lateral. .10).1 1).psihoza cholinergicS" gi SNM. Evaluarea eficacitdfii terapeutice a neurolepticelor raportatd la modelul psihopatologic al schizofreniei. 3.cd aceste substanle acfioneaz6limttat pe simptomatologia. Interrelafia intre blocada cholinergicd. 3. I 0. Marinescu C) Blocarea balanfei DA/ACh determind. este consecutivi hiperactivdrii compensatorii a circuitelor DA-ergice fronto-talamo-corticale. 3. *Dupd Green.52 D. ceea ce. D) Blocarea la nivel subcortical a transmisiei DA-ergice. scoate in evidenli faptul. Influenfa medicafiei antipsihotice asupra neurocogrliliei*. 3 . intr-o prima faz6. pentru ca intr-o etapd ulterioarS. cognitivi gi depresivL (vezi fie. 1999. negativd..

t**** \ \ \s \ 2A02. H rlopt'ridolu I c rusrc rrrctcbolirrrrul FlXi la nirtlul ganglionilor hurali | |ulopcridulul scadc rnetuholisnul lrlXJ la uir clul cortt'rultri prcfrontal Figura 3.TALAMO. .. 2001. Modificarea metabolismului fluoro-dezoxiglucozd (FDG) la nivelul ganglionilorbazali gi corfexului prefiontal dupd adrninistrarea de haloperidol*. Neurolepticele 53 CIRCUITELE DA /ACh FRONTO.1 L Modularea func. STRIATUM NEAGRA 'UB'TANTA rnrnl.l4edicalia antipsihoticd din prima genralie.12. SUBCORTICALE coRrExuL SIMPTOME POZITIVE PREFR0NTAL DEFICIT COGNITIV tr '.'usur Figura 3.iei DA la nivelul CpF prin balanga DA/ACh* *Modificat dupd Kaplan. tDupd Tamminga.

3. absFactizare) - Dezorganlzare Slmptome afectlve: * - dleforle comportament eulcldar pl*rdersa spsrentel Figura 3. putem remarca faptul ci neurolepticele nu pot sI rezolve decdt intr-o manierl relativS $i pe termen scurt simptomatologia de tip I din schizofrenie.a Slmptome negatlve . blocada DA-ergic[ de la nivelul ganglionilor bazalt s[ declangeze hiperglutamatergie cu efect neurotoxic. Elementele de neurobiologie prezentate anterior pot fi asociate cu tendinla de accentuare a hipofrontalietdlii. Aceasta determind in mod evident. ACTIUNEA ANTIPSIHOTICELOR NEUROBIOLOGICE . Mai mult. afirmalie care poate fi coroboratd cu tendinfa evolutivd de .54 D.3.:" /" -/' ? Disfunclii cognitive (de atenfte.CORELATII Corobordnd datele psihopatologice cu modelul neurobiologic al schizofreniei descris de Crow T. neurolepticele. prin rata mare a recurenfelor.13. cAt gi cu posibilitatea ca pe termen lung. . memorie funcfil executive de exemplu.. igi reduc semnificativ eficacitatea pentru tipul II sau tipul mixt.transformare" a tipului I in tipul II de boald. Domeniile psihopatologice fintd pentru substan{ele antipsihotice in schizofrenie. li Andreasen N. a persistenfei disfuncfiei cognitive gi a simptomatologiei negative. Marinescu Slmptome poeltive \ t'..

Tabelul 3.disconectiviteti lezionale" (tab..14. Nivelul de responsivitate terapeuticd in schizofrenie dupi utilizarea antipsihoticelor conven{ionale. pe parcursul tratamentului cu neuroleptice. .'i.3 Principalele structuri cerebrale in care disfunclia dopaminicd este prezentd Corelafii neurobiologice ale disfuncfiei dopaminice 1. Accumbens 3. 3.. Rernisiunc Figura 3. Disfuncfii: Talamice Hipocampice N. Mixt 4{)qir ?o. in tipul II ..Medicayia antipsihoticd din prima genrafie.nonlezional5". 3.cu component[ lezionald" gi tendinfi la nonresponsivitate gi rezistenfd terapeutici (vezi fig. Neurolepticele 55 leziuni structurale ireversibile care transform[ potenfial tipul I de schizofrenie.3). Anomalii Mezolimbice - Amiedala Cerebrald . Hipofrontalietatea 2. Dacd in modelul neurobiologic al schizofreniei se poate discuta inilial de o disfuncgionalitate dopaminicS. principalele zone disfuncfionale se pot transforma in veritabile .14).

antecedentele personale fiind negative pentru suferinfe hipoxice sau toxice perinatale.\ | Figura 3. are eficienld at6t in episodul acut.. cat gi pentru vulnerabilitatea sistemului extrapiramidal (infecfii streptococice confirmate) (vezr fig. sunt predominanli la nivelul striatumului.Dr) este slab reprezentatd.D.16). in timp ce la nivel mezocortical populalia r. agitagia psihomotorie.D..17). Utilizarea haloperidolului in aceste circumstanfe este indicatd mai ales la cazurile care nu prezintd vulnerabilitate de tip neurostructural.. Datoriti acestei acfiuni.15. (vezi fig. c6t gi in cazul recdderilor. Receptorii D. este predominanti (vezi fig. iar durata sindromului prodromal este foarte scurti (debutul aparent brusc).D. B) Acfiunea haloperidolului se exercitd numai asupra r. 3. gi r.D. ciescdnd numdrul r. Din acest punct de vedere.4.1.56 D. ameliordnd semnificativ simptornatologia pozitiva. in situalia recidivei.D.DrlDr la nivelul etajului striatal gi al celui rnezocortical. 3. gi determini blocarea acestora la nivel striatal.. atunci cAnd predomina simptomatologia pozitivd. C) Consecutiv blocadei r. MECANISME PSIHOFARMACOLOGICE PARTICULARE IMPLICATE iX TTIuITAREA EFICACITATII ANTIPSIHOTICELOR CONVENTIONALE 3. qi r. intrucit masa receptorald de acfiune (r. rdspunsul la haloperidol este limitat.7_(x ott'il( . haloperidolul igi pdstreaza utilitatea in tratamentul primului episod de schizofrenie.Dr. care pare a fi datorat discrepaniei existente intre raportul r.\'l't. \tt. . Plasticitatea receptorilor dopaminergici A) tmplicd un mecanism explicativ al limitelor eficacitilii neurolepticelor. Marinescu 3. Populaliile de r.D. atAt striatumul cAt gi etajul mezencefalic reacfioneaza plastic adaptativ.benzamidele discriminante (arnisulpridul) prin acliunea duald la nivel striatal gi mezencefalic asupra r.\| t D s'r R l. 3. 1 5). D.4.

Medicalia antipsihotica ditt prima genralie.rzC)c0R't'tcAt. de scurtd durata a semnalelor./D. localizafi diferit. se caractenzeazdprin descdrcdri repetitive.\ t. t). Fenomenul de potenlare pe termen lang (PfD este un alt mecanism care poate fi atribuit consecinfelor secundare nedorite ale medicaliei neuroleptice gi care. a r. consecinld a echilibrului intre nivelul de semnahzarepresinaptic gi capacrtatea de receplie postsinaptica (vezi fig. .oPl.18). datoritd fenomenului de sensibihzare postsinapticit gi a unui rdspuns amplificat (vezi fi1. SI'RIAI'U II t). Reacfia adaptativd a striatului gi mezencefalului la blocada farmacolo gtc6. 3.3. \It. Sensibilizarea postsinapticd va determina un rdspuns amplificat la acest nivel. Fenomenul PTL pare a sta la baza unor mecanisme etiopatogenice din schizofrenie.gi postsinaptic DA-ergic este reprezentat de o constantl K a neurotransmisiei. raportul de comunicare intre polul pre.17.. 3.D.RlD()1. Stimularea dopaminica pe termen lung va determina un PTL postsinaptic cu declangarea unei fenomenologii psihotice productive.2. 16.19). descdrcdri carc provoacd o sensibilizare a nivelului postsinaptic.recddere).. IVeurolepticele 57 lt t:z( xr()l{'l't(:. It. Figura 3. Acliunea diferenliatd a haloperidolului pe r. aga-numitele . in mod normal.D" (stabil rzare .4.cii de stimulare batdtorite" (Lucchompi. <sTlil.\Tt'\I ffi D Figura 3. 1989).{l.

acegti noi receptori pot declan$a pentru intreaga masb a receptorilor postsinaptici.18. Cu toate ci acegti noi receptori DA-ergici nu au beneficiat de o stimulare anterioard de tip PTL. r[m6ne insd sub efecful PTL.gura 3.contaminare".. va fi potenlat6 gi nivelul postsinaptic va rdspunde. Modificarea raportului pre/postsinaptic in episodul acut. $i rdspunsul postsinaptic. Figura 3. Marinescu F. blocada r. 3 . iar teoretic se va ob{ine remisiunea clinicL (vezi fig.D. pe termen lung. Mai mult.fenomenul de blocad6" prin cregterea numdrului receptorilor. ei au proprietatea de a induce rSspunsuri hipermetrice postsinaptice prin fenomenul de. . in acest fel. mecanismul PTL .19. 3 . Coeficientul de neurotransmisie la nivelul sinapsei dopaminergice. compensdnd ..21). Terapia neuroleptici va bloca r.20).D..modulare sinaptic[ adaptativi" (vezi fig.58 D. Masa receptorilor postsinaptici D.

distanla dintre momentul debutului real gi cel aparent este prelungit[ (ani de zile). 3. Neurolepticele 59 Figura 3. reducAndu-gi numdrul receptorilor. in cazul persistenfei blocadei DA-ergice gi a unei semnalizdri presinaptice deficitare.D" postsinaptici.21.20.Acfiunea blocantl a haloperidolului asupra r.22) poate fi 9i consecinfa inducfiei semnalizdrii genetice. Modularea sinaptic[ displasticd (vezi frg. lipsei de informafie dopaminicd sau a unor . Figura 3.Medicatria antipsihoticd din prima genralie. Reducerea numirului de receptori din polul postsinaptic pare a fi specificd schizofreniei cu episoade multiple sau sindromului prodromal cu evolufie indelungati in care. Modularea sinapticd adaptativi pe parcursul remisrunii sub tratament cu haloperidol. polul postsinaptic poate reactiona dezadaptativ.

distmctiv6. scdzand populalia receptorali.22. Figura 3. 3. sinapsa devine displastici. Marinescu acliuni de tip apoptotic. i Consecutiv mecanismelor PTL. ineficient la nivel postsinaptic. Displasticizarea pre. F i gura 3 .60 D.23). cu persistenla gi agravarea simptomelor negative prin alterarea eficienfei eliberirii DA la nivel presinaptic gi prelucrarea informafiei de tip deficitar. intr-o etapl ulterioard hiperexcitabilitatea .gi postsinaptic6.. consecutive agresivitdtii sistemului glutamat. cu menfinerea gi agravarea simptomatologiei negative (vezi frg. Modularea sinapticd di splasticd consecutivi tratamentulu pe termen lung cu haloperidol. .in platou" devine neurotoxicd.23. sd stimuleze prin excitabilitate excesivd postsinapsa. hiperactivitate de tip compensator care. incearcd. intr-o prim6 faz6.

pot explica aparilia frecventd arecdderilor.. 3. pacientul cu schizofrenie in aparentd remisiune este supus mecanismelor de stres emofional. reintoarcerea in familii cu expresie emofional[ inalt6. ii urmeazd o lungi perioadi de remisiune. ceea ce determini o evolulie . I. CLASIFICAREA ANTIPSIHOTICELOR DIN PRIMA GENERATIE 3. Figura 3. odati cu declan$area recaderii. care sunt utilizate in tratamentul tulburdrilor psihotice (vezi tab.5. Prin acelagi mecanism se poate explica evolufia progredientd a schizofreniei cAnd unui episod acut de boald. 5.in avalangd" (vezi fig. determin6 recdderea. evoluJia nefavorabild este amplificatd in special datoritX hipersensibilit6lii polului postsinaptic. controlat corect terapeutic. permanente a substanfelor antipsihotice.24. . Neurolepticele 6l Mecanismele de heteroreglare existente intre NA gi DA. Mecanisrnul PTL in perioada de recidere pe parcursul tratamentului cu haloperidol. mai ales in situa{ia in care. Clasificorea chimicd Aceastd clasificare a fost gi este dificili datoriti cregterii numerice.NIedicalia antipsihotica din prima genra!ie.4).. 3. dar.24). Este cunoscut faptul c5. 3 .

Tisercin) Cyamemazina (Tercian) Dietazina (Deparkin) Prometazi na (Romergan. Siq uil) Aceproma zina (P I egi c i l) Al irnemazina (Theral ene\ Le v omepr omazina (1.62 D. Mirenil.decanoat) Tiopropaz at (Dartal a n) Dixirazini (Esucos) Derivafi piperazinalchil ici Proc I orpe r azina (S t e m e t i l) Tri fl uoper azina (S te lazin e.'lavane\ Haloperidol (Haldol) Butirofenone Fluanison (Sedalande) Moperona (Luvatrene) Trifl uperid ol (Tripe ridol) Pipampero na (Dipip ero n) Benperidol (Fr e na ct i I) Droperidol (Dro I ep tan) Spiperona (Siroptan) . P henergan) Propiomazina ( Indorm. Frenil) Cl orprom azina (Pl e gom azi n.1 o zi n a n. Marinescu Tabelul 3.4 Clasificarea chimicd a neurolepticelor* Clasa Subclasa Reprezentanfi Promazina (Ata ractil. Terfluzine) Tietilperazina (Torecan) Ti oproper azina (Maj ep Perfen az in a (Tri I afo n) t i I) Flufenazin a (Lyogen. Moditen\ Homofen a zina (P a s ad e n) Derivafi homop iperazilalchi lici Azafenotiazine Protipendll (Domina[) Oxipendil (Pentetral) Isotipendil (Andatol\ Clorprotixen (Truxal) Clopentix ol (Sord in o [) Zuc lopen t ixol (C I op ix o I) Tioxantene Flupentixol (Flua nx o I) Tiotixen (|. Modecate. Largactil) Derivafi aminoalchilici Tri fl uprom azina (F lu nt az i n.. Serentin\ Tioridazin a (Me lle r i I) Fenotiazine Derivafi piperidilalchil ic i Periciazin a (Neulepti l) Pipamazina (Nausidot) Pipotiazin a (Piporti t) Perimatazina ( Leptrvl\ Perfenazin6 (Trilafon .

ocupand o pozitrie de mijloc. Astfel. ulterior. sedative (levomepromazina.l) Tiaprida (Tiapridal) Cleboprid (Cleprid. Ei au implrfit neurolepticele in: . D efe kt o n\ Ritanserin a (Tris erto n) Setoperona (R-52245) Ziprasidona (Zeldox) Risperidon a (Rispolept. Clasijicarea clinicd A fost reahzatd. N eurolepticele 63 Tabelul 3. iar la dreapta un pol incisiv (antipsihotic). C lozaril Clotiapina (Ennmin) Loxapina (Lorapac') Cl orotepin a (C I o tepin) Dibenzotiepine Derivafi indolici Zoteprna (Zotepin\ Ox ipertina (O4tp ert i n) Molindona (Moban) Sulpirid (Dogntatil. Eglonl. clorpromazina.\Ieclica[ia antipsihoticd din prinru genralie. coreldnd totodatd efectele sedative gi cele dezinhibitorii cu cele secundare. Lanzac) Antipsihotice biciclice Caroioram ina ( Prazin i I. 3. Denicker $i Ginestet au addugat gi efectul dezinhibitor. Risperdal) 1990. iar la extremitatea dreapta haloperidolul gi tioproperazina. de Lambert gi Revol gi const[ in situarea neurolepticelor pe o axd care are la stAnga un pol sedativ. la stdnga s-ar situa levomepromazina. *Modificat dupa Poldinger pi Wider.2.5. primul antipsihotic convenfional. sulpirid in doze marl). clorpromazina.4.i piperazine Dibenzodiazepine Dibenzotiazepine Dibenzoxazepine Amperozid (Hogpax) Pimozid (Orap) Fluspirilen (lmap) Penfluridol (Semap\ Clozapina (Leponex. (continuare) Difenibutil piperidine. Clebodian) Benzamide Amisulprid (Soliarr) Remoxiprid (Roxiant) Sultoprid (Bametil) Racloorid (A-40664\ Imidazoldione Antipsihotice cu Sertirrdol ( Serdol ect) Rimcazol (BW-234LD strucutri triciclicl Flumezapinl (Ly I 20 3 62) Quetiapind fumarat (Seroquel) Olanzapin 6 (Zyprexa. context in care.Acest model de clasificare este incomplet pentru cd nu ia in considerare $i efectul dezinhibitor al acestor substanfe. .

predominent la nivel nigrostriatal.5. NA-ergici.5.. hiperprolactinemie 9i diskinezie tardiva.i Stahl S. lnedii (properic razina.cx. a fost consideratl iu cazulacestor substanle.. sulpirid.cx. Actualmente. efecte antipsihotice predorninent pe simptomatologia pozitiva .3.D. care sunt dorninante la uliirna grupd. Tetmenul actual pentru aceastd categorie este cel cle substunle antipsiltotice cu potenld meelie sau joasd. dirr sistemul nigrostriatal gi mezolimbic (Meltzer H..i cuprinde dotra clase: ' neuroleptice monopolare.mecanism de acliune a I a ntip si h otic elor conve nlio n a le Ef-ectele antipsihotice au fost inilial corelate cu puterea cle blocare a r. tioproperazina). Blocarea r. tioridazina).5) cu un spectru de acfiune psihofarmacologicd foarte ingust.3. pipot iazina.te riscul cle aparilie a tr"rlburdrilor neurovegetative gi hipotensiunii arteriale ortostatice cu tendinfa la colaps... clar gi a r.pipotiazina.i efecte antipsihotice mediocre. ' polivalente (haloperidol. t-iuf'enazina.D.i risc inalt pentru ESE. antipsihotic la doze cre scllre (tioprope razina.. direct proporfionala cu afinitatea acestora fata de receptorii respectivi situali la nivel nigrostriatal . funclie de acliunea lor terapeutich.sulpirid in doze rnici). fiind invers propo4ionale cu cele neurologice. cu efect stirnulant/dezinhibitor la doze scdzute gi efect sedativ. in douir mari grupe: ' Antipsihotice incisive (vezi tab. 3. ' dezinhibitorii (triperidol. Murinesc'rr .4. NA-ergici cre. Clasificarea bipolsrd A lbst propusd de Colonna gi petit . cu efect sedativ (levornepromazina. capacitate de blocare intensd pentru r. scad apoi treptat. Intensitatea ac{iunii antipsihotice.64 D. . Aceasta a determinat clasif-rcarea antipsihoticelor convenfionale. Relalia eJect clinic . 3. pentru aceasta subclasd se prefera termenul de srbstanle antipsihotice cu potentd tnoltd: Antipsihotice sedative care prezintd un spectru de acfiune ' psihofannacologic rnai larg cu blocarea parfiala a r. Ef'ectele neurovegetative sunt dominante la prirna grupd. pirnozid).. neuroleptice bipolare. 1975). cu Lrn puternic efect seclativ gi anxioiitic ..D. . ' clorprom azina).i in consecinfa si cu intensitatea f-enomenelor extrapirarnidale (Seernan gi Lee. Ig76)'..

Ziprasidona Flupentixol Haloperidol Piparnperona P P panlperona rnozicl Sulpirid Sulpirid Amisulpirid Biciclice Triciclice Olanzapina. Qr-retiapi na. .I Prcparat Doza test Doza Interval de :rdministrare Obscnafii (ms) Flupenlixol decanoat FlLranxol (ng/sipt.5 {J t i I i z a r e a a n fi p sih o ticeIo r i u tuqc\s (e-'rv\runt a \ eI a p e tl t i c'i Sedativ Fenotiazine Levomeprolrazina Clorpromazina Tioridazina Properciaz.) (sIpt. 1997.C.6) in tratamentul pe tennen lung prezintd urmetoarele avantaje: .cre$terea complianfei 1a tratament.rtice.certitudinca lnentinerii tratamcntuIui. . Tobclul 3.intr Incisiv Majeptil Trifluoper azina Dczinhibitorii Tt'ifluopcrazina Tioxantene lJutirol'enone Benzamide Dibenzoazepinc Truxal Haloperidol Droperidol Sulpirid Clozapina Risperidona.irlbunatafirea relatiei lnedic-pacient. Carpi prarnina Utilizarea antipsihoticelor convenlionale tip depozrt (vezi tab.ente Accentueaz:i dcprcs i a ES[: acccntuatc Slaba sedare Flufbrrazina decanoat l? 25 25 6 I '5 -i0 2-5 $ A Halopcr dol clccanoa Haldol I 5-75 ? 5-50 Pipotiazinir palnritat Piportil Clopixol I 4 ')A ESE rarc Zuclopcntixol decanoat Util pi in controlul r00 r0H00 -^- agitagiei cu agrcsivitatc tDrrpa Taylor D.5-J00 5 1A Exallarca dispozilici ESE {ico. .frecventa mult mai redusa a incidentclor pi accidentelor tererper.. 3. ltl a u rc I epl i ce:/ c 65 Tobclul 3.) Dcpixol Moclccate 20 ll.. .6 Antipsihoticele convenlionale tip depozit* D.V ed i cu 1 i o o t t / i1ts i /t o ti cti cl i n p r i n u gc 11 ru! i c.

m. alcool ismul ui sau decompensdrilor acute din tulburirilor delirante persistente (tab.stirile de agitalie psihornotorie din cadrul episodului maniacal.m. indicalii pentru efectul antipsihotic: . fio e 200 mg . fio e50mg . episoade acute delirante survenite pe fundalul tulburdrilor de personalitate. episodul maniacal din tulburareaafectivd. tulburarea depresivd rnajora cu simptome psihotice. depi aparent este mai scdzut. I 24 h h . Tabelul 3.66 D. dar cu risc maior de HTA Fluanisona Cyarnenazina . fiole 25 mg i. INDICATII TERAPEUTICE Acestea sunt corelate cu principalele efecte clinice determinate de antipsihoticele convenfionale gi anume: .schizofrenie .m.m. fio e20mg Eliminare rapidi (4-6 h) ll2-l fiole 3-4 ori I 24 h 100-200 mg I 24 h Levomepromaztna 75-150 mg I 24 h Foarte puternic sedativ. Sultropid Loxapina fio e 50 mg I 24 h 400-1200 mg I 24 50-300 mg I 24 h r'ng 60-120 50-200 ms. fiole 50 me i.6. tulburbri psihotice cronice.7 Neuroleptice sedative majore pentru urgenlele psihiatrice Produsul Droperidol Clorpromazin Mod de prezentare si administrare Doze / Observafii i.i alte tulbr. indicafii pentru efectul sedativ: . . Indicalia majori pentru acest tip de antipsihotice este de fapt tratamentul de intrelinere in schizofrenie. totugi el este dificil de evaluat datoritS incapacitatii de control pe termen lung a recdderilor. tulbur[n afective bipolare.111. Administrarea antipsihoticelor va fi individu alizatd gi diferenfiata in funcfie de acliunea acestora.rrdri delirante cronice.rn.7). s indroamelor confuzionale. 3.m. fiole 25 mg .m. fiole 50 mg i. Maritrescu Costul terapeutic al administrarii acestui tip de antipsihotice. 3.

sarcind (mai ales in primul trimestru). indicafii pentru efectul dezinhibitor . anevrisnte. C0ntraindiculii absolute . . vulnerabilitatea sistemului extrapiramidal. 7. ' accidente diskinetice acute. 7.\ { e d i c u li u rt tt t i1t. 3. 3. .schizofrenia in faza defectuald. boli care cresc presiunea intracranianS. 3. insuflcienfa hepatici gi renala.s i h ot ic ti din p rim a ge n ra ! ie.7.3. glaucom cll unghi inchis (cresc tensiunea intraoculara). . ' . concomiten[a tratamcntului electroconvulsivant. alcool). Contrsindicalii relative ' afecliuni cardiovasculare (insuficienfi cardiacd.7. . akatisie gi diskinezie tardivd (DT). adenorl de prostatS. 1. icter colestatic (clorprornazina). agranulocitoza (tioridazina). ' efecte paradoxale. tulburarile schizofreniforme. 2. (antiautistic): . infarct miocardic ' . . . CONTRATNDTCATTT iX IJTTLTZAREA ANTIPSIHOTICELOR CONVENTIONALE 3. Accidente posibile in cursul administrdrii antipsihoticelor conven{ionale: . ' . . agravarea simptomatologiei delirant-halucinatorii sau a agitaliei psihomotorii. intoxicatii acute (in special cu deprimante ale SNC -barbiturice. tromboze). acut. rnoarte subit6. antecedente care sugereazd sursd lezionala neurobiologic. . tratamentul anxiet[fii psihotice. discrazii sanguine. N cu rol cpt ic e I e 67 . boli neurcllogice (mai ales cele cu sindrom extrapirarnidal). hernoragii craniene recente.. . hipcltensiune arteriala. SNM.

insi.8. prevalenta ESE dupd utilizarea antipsihoticelor are o tendinld evidentd de cregtere. deshidratare . efect secundar care arc o incidenfd crescutd (75% cazuri) la pacien{ii tratafi cu neuroleptice incisive gi este corelabild cu blocarea r. tasikinezia Sr ps e u d op a rki n s oni s mu l. 1. 2. Efecte osupril sistemului nervos central 3. tahicard ie. dit'rcult61i de concentrare a atenfiei. Factorii de predicfie gi risc privind instalarea akatisiei sunt: . . confuzie. confuzie. Disfunclii neurologice 3. tulburari de memorie.alterareel memoriei de lucru. akatisia.sindromul anticholinergic central caracterizat prin dezorientare temporo-spaf iala.8. 1989).i dezechilibru hidroelectrolitic. 2. Marinesctt 3. . acesta ridica probleme serioase de diagnostic diferenfial cu sidrornul neuroleptic rnalign. Menfionam c6. . 8. 1993).D.disfunctii cognitive. dezorientare temporo spaliald (mai frecvente in cazul dozelor mari sau la v6rstnici). 2. 3. . Ef-ectele extrapiramidale induse de antipsihoticele convenlionale sunt dorninate de akatzsie (Kane J. f-ebr6.8.68 D.i de particularitali individuale sugestive pentru o vulnerabilitate a sistemului extrapiramidal. L - DisJilnclii cogrtitive sedare. situatd ca apari{ie sub nivelul instal[rii efectului antipsihotic. de la3o/o-13%Ia 40%15% (Adler. fiind comune tuturor antipsihoticelor convenfionale. acestea amplificandu-se prin asociere cu alte substanfe anticholinergice (antiparkinsoniene) gi constau in: . EJbcte anticholinergice Apar ca urmare a antagonismului substanfelor antipsihotice cu receptorii muscarrinici.D". fiind.incapacitatea de rnodulare a cogniliei spaliului gi tirnpului. in special in primele doud saptimAni de administrare. EVALUAREA EFECTELOR SECUI{DARE ALE ANTIPSIHOTICELOR CONVENTIONALE 3. reacliile extrapiramidale sunt dependente de capacitatea neurolepticului de blocare a r.8.2. . amnezi e. Principalele reacfii extrapirarnidale sunt: distoniile.modificdri ale aten{iei: .

..stbrii akatisice" favorizAnd astfel. Semnaldm gi alte sindroame extrapiramidal e mai rar intalnite dupd administrarea antipsihoticelor conven(ionale gi datorate unei vulnerabilitdti primare a siscernu{ui extrapiramidal: . tendinfa la violenfd.tr6irii subiectivc" penibile a. ' diskinezta tardivd este o tulburare redutabila.. dezvoltarea fenomenelor psihotice. este considerat un sindrom de sine statator cu valoare predictivd in cvolulia schizofreniei. De asernenea. sindrornul akatisie-disforie este corelat clr comportamentul agresiv.i utilizarea antipsihoticelor atipice. . indirect. .8 rnglzr). consum de alcool sau droguri. cu riscuri de asociere asumate.. Aparilia ESE. prezen{a starii de nelinigte psihomotorie. se are in vedere . propanololul (30-80 :nglzi). disfagie (mult mai frecventd la bdrbafi). chiar dacd rispunsul general la tratamentul pe termen scurt este satisfbcdtor. neexistAnd o strategie terapeutica eficientd de . pacienlii refuzAnd medicafia antipsihotici datoriti .2-0. s-au citat unele efecte pozitive utilizdnd. iar in situalia persistenlei acestuia. akatisia este asociatd cu sirnptome negative gi/sau depresive sau cu agitalia psihomotorie. Sindromul akatisie. in situalii limita. benzodiazepinele. existenfa unor factori de vulnerabilitate. acte antisociale. Akatisia detennind sc[derea compIiantei terapeutice. insolit de stari disforice. Ncurolcpticele 69 - utilizarea predominentb a neurolepticelor incisive comparativ cu cele sedative. incontinenld urinard. 1993).llkcl it:ulia antips i hotic'a d in printu genralic.neastaffrpir psihomotor" corelatd semnificativ cu antecedente personale pozitive pentru sindromul hiperkinetic sau rninimal brain disfunctioirs (MBD). ciproheptadina (16 mg/zi) sau clonidina (0. constituie un indicator clinic corelabil semnificativ cu evolutia deficitar-cronicd. Simptomele negative cresc direct proportional cu lnanifestarile extrapirarnidale (Kane J. introducerea acestei medicalii necesita monitorizare cardiologica gi neurologic6. Din punct de vedere psihopatologic. secundard utilizarii antipsihoticelor convenlionale care irnpune la ora actuald o atitudine preventiv profilacticd. Tratamentul akatisiei induse de antipsihoticele conventionale constd in conversia rnedicafiei antipsihotice in monrentul apariliei acestui efect secundar.. Menfiondm cd. sindromul Gilles de la Tourette tardiv?. comportament suicidar recurent. acestea din urmi fiind apreciate ca un factor de predictie pentru dezvoltarea rezistenfei terapeutice.

cregterea apetitului.4. Efectele cardiovasculare care impun monitorizare sunt: .J. . consecinla a blocadei r.8. tahicardie. ejaculare tardiv6. astfel: a) la l#ru"J}ilr. NA-ergici.]t^'___. S-au citat unele rezultate relativ bune. amenoree.8. glicozurie gi cregterea toleranfei la glucozd. hipo-/hiperglicemie. Marinesc:tt tratament a acestei complicalii. . cel mai probabil corelatd cu modificarile de conducere datorate prelungirii intervalului QTc. anticholinergicd $i G. utilizAndu-se antipsihotice atipice multireceptorale (olanzapina. modificdri EKG nespecifice (aritmii.). . DisJfunctiile sexusle .5. 3. ginecomastie. dificultd{i de erecfie. tulburdri menstruare. b) la barbati: ' galactoree. clozapina. sindrom hipotalamic tardiv (polidipsie gi poliurie). moarte subita . 3. ' ' hipotensiune arteriala.probabil in timpul unei aritmii (foarte rar). Efecte endocrine Acestea sunt diferenfiate funcfie de sex. . dispepsie.i pintozid). 3. . anorexie. inhibarea ejacularii. . scdderea libidoului. lipotimii. in special la tioridazin . modificarea sensibilitatii sustative.8.8..detenninate de blocada DA-ergicd (r.Itl D. rar galactoree. 3. constipafie/diaree.. ameleli. EJbctele gastrointestinale cele mai frecvente sunt: . D. . c) laambclej^. adrenergica: . disfagie. anorgasmie.. modificdri ale libidoului. glosite favorizate de deshidratare gi candidozd bucald: .u. priapism. 6. quetiapina) asociate cu antioxidante in dozemarigi clonazepam. sciderea libidoului. cregtere in greutate. rezultate fals pozitive la testul de sarcin[.

sunt de regulb ugoare . ' SNM are o incidenfd de 0.. sindrornul hipotalamic tardiv (foarte rar) (tab.ele tl Datoritd riscurilor imediate gi la distanfd ale sindromului hiperp roiactiner.terea rs\oricu)ui sexual/menstrual al pacienlilor pentru a stabili dacd simptomele sunt legate sau nu de utihzarea antipsihoticului.9). in prezenla sindromilti hiperprolactinemic cu manifest[ri clinic e efir)enlerarzcrsri'tenrc.9. Efecte ssupro termoregldrii : . . atunci cAnd apar. reaclii anafilactice. risc de fotodermatoze. Poate fi declangat de oricare neuroleptic (mai frecvent la cele cu acfiune incisivd la doze mari). 3. indicaschirnbarea antipsihoticului.8. 3.De aceea. gi poate determina o mortalitate de 20% ( in cazurile netratate). . 3. iar manifestdrile clinice.Medic'aliu ctrttipsihoticd clin prima genratie.8). dupa ghidul terapeutic al lui Taylor (2003) (vezi tab.8. icter colestatic. 8. . . 3. scdderea tennoregldrii gi a metabolismului hidric. modificarea metabolismului bilirubinei. anomalii de pigrnentare a pielii.terea precoce a SNM. retinop atia pigmentard. arnplificarea rniopiei. recomandarea este de schimbare a DP/)//21/lflapeutrbe (conversiape un antipsihotic atipic care /flrrnf/uenleazdeliberareaneurohonnonului). ' manifestdri alergice cu spectru foarte larg. Tulburdri oculsre: .5%-lo . Recunoa. rash-uri. tulburdri de acomodare. se \esomandh monitorizarea nivelului PRL. Neu rol eptic. .i in lipsa unei strategii terapeutice unanim recunoscute preferdm sd prezentdm datele esenliale in ceea ce privegte atitudinea terapeuticd in SNM. mecanismul etiopatogenic fiind inc[ neclar. . 7. Acleseori. pigmentarea lenticulard' . Antedqt a{mrmstrarii tratamentului este necesari cunoa. in situalii timitd se poate utilizaamantadina sau bromcriptina. sistarea administrarii antipsihoticului gi instituirea m[surilor de terapie intensivd d irn in u e aza morta litatea. rar.nic. 8. ambele avAndinsdcaefect secundarposibilitatea inducerii fenomenelorpsihotice productive. prezenla acestuia gi mai ales persistenfa valorilor inalte ale PRI. 3.i nu afecteaza calitatea vietli. nu se impune un tratament curativ ins6. hiperprolactinemia este asimptomatic6. Reaclii de hipersensibili tate : .

cPK > t000 . tc\ . dernentd .deshidratare con. cre..' t] la la. arnf e ta rtrine ) .mdsuri ntedicale suportive rehidratare scdarc cv BZD cu acliunc sc urtd agonisti de DA ( brornocripti nri.8 Evaluarea clinico-terapeutica a sindrornului neuroleptic malignx Semne.i simptome -_ : cerebrale.boala Parkinson lirnitata la cap .propranolol .plasmaferezi t' J=----l I t I i t I I I i t' t> lv I r'.agitatie -.istoric de catatonie .i atipice rapiditatea titrdrii .antipsiliotice in doze ierrcocitoza nrari febrd/hipertermie hipertensiune / aritrnii tahicardie Factori de risc afecliuni organice Factori precipitanfi T'ratament * - nred icanrent antipsihotice tipice .rigiditate musculari (poate fi .rsenti anti-iluscarilrici *Drrpi Tavior.alcoolism.incontinenl6 lretentie /urinara : hipertiroidism . 1991.antidepresivc.confirzie. inclusiv ISRS -. clantrcll en ) .TEC .teri recente ale dozei . tiin te i .i gat) . agitatie / alterarea .i doza u Iu i - sistarea iltrediati antipsihoticului a sistarea brutal6 a a ntipsihot icu lu i -.sistarea brusci a agonigtilor de DA torico'lnanii (cocaina.{ Tubelul 3.

H T #+ + + + \ J-# ) J- # -l-'+ -.| :-: I rr. IG t\ ln l.i t. + Trifluope razin + + -rT -# -# # fr -t--t- +f +--+ a *i + + + + ^ tr Q Flupcntixol Zrrclonentixol Flalopcridol # # F f -# ? + + +# # -# + 1-1- Dlopcridol Borpcridol Suipirid Pinrozid Loxapin +++ ES + # # -# + + + + + + \t cj + + + -T--t- -# H-+ t +l -r + a FH + #+ TT r- # +# I inc identir crescllt5/severitatp' ++/ rnoderat: +/ slab.:. ?i foarte slab E/ ct-ecte secundare extrapirarnidale.9 Elcctcle zrdverse ale rnedica!iei antipsihotice convenf ionale Substanta Clorpronrazirt Prcrrnazin i. Anti-nruscarinic [Iipotcnsiune Cardiotoxicitate # Hiper PRL G ^ # TT f ioridazin Flufer-razin Pt-r'fbnazin j-+ #' + + + +-+ # #-r'-r + +++ . PRt-/ prolactinernie -J '9J .F' - l_\ Efect sedativ -H-- ESE -r-T.\ l\. lh Tabclul 3.

precum $i ESE (inclusiv akatisia). . Benzodiazepinele anxiolitice . este cel al neurotoxicitdlii gi in acest sens. antidepresive. din contr6. Absorbantele .cresc fi'ecvenfa lipotimiilor. deterrnindnd rnodificdri sernniflcative fle in sensul dirninudrii absorbtiei antipsihoticului.scade nivelul plasmatic al neurolepticelor amplificaand metaboI i zarea acestora. discognitiv gi miorelaxant. Timostahilizatoarele . Aceste modificdri. Tt.(carbamazeprna. cre. aceste substanfe detennind modificdri la nivelul morfologiei cerebrale (de exemplu.i scad nivelul plasmatic al neurolepticelor. Un alt aspect. legat de administrarea cronica a antipsihoticelor convenfionale. Antihipertensivele . antihistaminice) potenfeazd efectele de tip atropinic conducAnd chiar la psihoze toxice. interac!iunile sunt multiple cu diferite alte clase de substanle farmacologice.scu 3.cregte neurotoxicitatea dozelor terapeutice. a efectului sedativ.9. Cimeticlina . potenJeazd efectul cardiotoxic. . probabil. au fost asociate cu administrarea antipsihoticelor convenfionale pe tennen lung. accentueazi semnificativ defi ctul cognitiv.i atrofia cortical[ care. riscul de aparilie al ESE sau al agranulocitozei (vezi clozapina).hRMACOLOGICE REALIZATE DE ANTIPSIHOTICELE CONVENTIONALE intruc6t majoritatea antipsihoticelor interferd cu tzoenzimele citocromului P450. Pe de altd par1e.te nivelul plasmatic al neurolepticelor.cresc nivelul plasmatic al oricSrui alt medicament.D.i alte modificari cum ar fi: ventriculomegalia. deja sunt raportdri conform c6rora. . Litiu . Mqrine. .(antiparkinsoniene.cre. s[rurile acidului valproic) cresc clearanc:e-ul. . iar afinitatea lor inalti pentru r. Antidepresivele triciclice . . potenfAndu-i efectul. astfel: .. a fost corelatd cu aparilia ESE . prin sumarea efectelor de blocadd cholinergicd. Inhibitorii selectivi ai recaptcirii serotortineiUSRS) * cresc nivelul plasmatic al neurolepticelor.14 D. Alte observajii au evidcnliat . neurotoxicitatea.cresc nivelul seric al oricdrei substanfe psihotrope.4nticltolinergice!e . .terea de volurn a striatului) (Harrison P.J.i de aparilie a ESE. . . de aselnenea.scad sernnificativ absorblia orald a neurolepticelor. TNTERACTIUNI I. sunt consecinfa unor perturblri la nivelul plasticita{ii neuronale. cresc riscul de cardiotoxicitate . scad pragul convulsivant. aceastd clas[ de antipsihotice a demonstrat o eficacitate ceftd in tratatnentul schizofreniei. de asemenea. fie. 1999).rtunul . . efectele sedative .

1996). (1989). 2000). in special extrapiramidale. striatali cu consecin{e clinice favorabile gi irnpofiante (Kapur S. 9i colab.B.. haloperidolul) care au demonstrat o bun[ eficacitate.te siguranfa in administrare gi profilul efectelor secundare ele sunt inferioare.. sunt responsabile de aparifia ESE. observaliile clinice (Lieberman J. l'. clorpromazina) sunt asociate cu un risc scizut pentru ESE dar au un risc inalt pentru sedare. li colab. gi colab. in cazul utiliz[rii acestor antipsihotice. prezintd un risc crescut sd dezvolte efecte secundare. seddrii gi a efectelor anticholinergice (Joy C.. neuroleptizarearapid6 (adrninistrarea de doze inalte in prirnele zile de tratament) se recomandd a fi evitat[ pentru c6. Bibliografie selectivl Adler L.. 2004). avantajele terapeutice sunt anulate de riscul de aparilie a efectelor secundare (ESE. De altfel. din perspectiva tratamentului pe termen lung. ideea debazd rdmAne potenlarea gi cregterea eficacitd{ii lor cu limitarea efectelor secundare. Din aceste ultime considerente. Riscul de aparilie al tulburarilor extrapiramidale gi a altor efecte secundare irnportante cufir este SNM sau DT. degi rdspund mult mai bine la tratament comparativ cu pacienlii care au prezentat multiple episoade .in timp ce antipsihoticele cu potenla scizutd (de exernplu. in primul episod de schizofrenie (Kapur S. aritmii cardiace). Akatisie: Selective beta-blokers and rating instrutnents. aga culn s-a observat. aspect posibil de realizat prin administrarea unor doze scizute. Antipsihoticele cu inaltb potenla (de exemplu. 1995) au scos in evidenf[ cd pacien{ii aflali la primul episod psihotic. ceea ce este un argulnent suplimentar pentru utilizarea antipsihoticelor atipice in linia intAi de tratament. Toate aceste date scot in evidenlS avantajele Si dezavantajele utilizarii antipsihoticelor din prima generafie in tratamentul tulburdrilor psihotice. .. hipotensiune arteriali gi efecte anticholinergice. Dacd la capitolul eficacitate clinic[. le limiteazdin prezent utilizarea.9i colab. De altfel. atAt pe termen scurt cdt gi pe termen lr"rng in tratamentul schizofreniei. Aceste observafii au stat la baza recomandarii utilizarii dozelor mici de antipsihotice conven{ionale.. aceste substanle s-au dovedit net superioare comparativ cu placebo gi cel pufin egale cu unele antipsihotice atipice. Din aceastd perspectiv5. Psychopltarnraccsl. 3 :45 I -455.leurolepticele 75 gi a sindromului de hiperprolactinemie. dozele mici de haloperidol sunt capabile s[ deterrnine un grad inalt de ocupare al r. date recente obfinute prin neuroimagisticd au evidenliat c6. in ceea ce prive. Bulletin. gi colab.D.Metl ic'a1ia antipsihotica din prima genralie.

76

D. Marinescu

2. 3. 4. 5. 6. 1. fl. 9.

Atrterican Psychiatric Association (2000). Practice guideline for the treatrrent of patients with n-rajor depressive disorder (revision). Am. J. Psvchiqtry,. 157 (suppl. 4): l*14. Baldessarini R.J., Viguera A C. ( 1995). Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients.
Comrnentary. Arclt. Cen. Psychicttry', 52: I 89-l 99. Chompi L., Muller C. ( 1987), L'evolution des schizophrenies, L'evolution psychiatriques.

Paris. 1 9: I 3. 2395-3299. Conley R.R.. Tarnminga C.A. ;i colab., ( 1998). Olanzapine cornpared with chlorpromazine in tlre treatrnent of resistant schizophrenia. Am. J. Ps_t'chiattt,. I 55:9 l4-920. Crown T.J. (19U2). Two Syndrornes in Schizophrenia, Trends NcLtrosciencv,5: 351-354. Dutrcan D., Taylor D. (1997). Tardive dyskinezia no'uv: is it presented and treated?
P s:.t, 6' 1, i o r, i c' B u I I e t i n

. 2 | :122-425

.

Gerlach J, (1996). EI']S and the new antipsychotic drugs. Clearperspectives. l:19-21, Gerlach J., Peacock L.(1995). New antipsychotics - the present status. lrtt. Clin. Psy.lllplrannecologl, I 0(suppl.3 ) :39-48. 10. Gheorghe M.D. (1998). De la antipsihoticele convenlionale la antipsiiroticele atipice run I

tnodel de transnosografie terapcuticzi. in: ,.'Iaxinomie psihiatricI rnoderni

5i

l.

psihof'arrnaccllogie specifi cI", 345--3 5 9. Glreorghe M.D. (1999). Actualitati in psihiatria biologica. Ed. lntact, Bucuregti, 9l-161,

169-212. 12. Goldstein K.(1987). Methodological approach to the study of schizopl'rrenia thought disorder. Arh. Gen. Psvchiatrt, 19:17-44. 13. Green M.F., Nuechterlin K.fl. (1999). Should Schizophrenia be treated as a neurocognitive disorder. Schizophrenia Bulletin 25(2): 309, 318. 14. Heiling M., Widerlow E. ( I 990). Neuropeptide Y - an overview of central distribution,
furrctional aspects and possible involvernent in neLlropsychiatric illnesses. Acta Psy'chiatr.
Sc,ctncl,

82, 95- I I 4.
.

15. Huber G., Gross G., Schuttler R. ( 1973). A long-term follow-up study of schizophrenia.
Acta P.r.y,chiatr. Scond. 52, 19-57

16. Jano'uvsky D.S., Risch S C (1984). Cholinorniurctic and anticholinergic drugs used to investigate an acethylcholine hypothesis of' affective disorder and stress. Drus D eve I op nt ent Re.s ett rc h. 4: | 25--l 42. 17. Kane J.M.;i colab., (1993). Assessing Negative Symptoms and Extrapyrarnidal Syrnptoms in Schizophrenia, Workshop Report, Schzopltr Bulletirt,29,l:43-45. 18. Kane J.M. (2000), Management Issues In Schizophrenia, Martin Dunitz,33-35. 19. Kaplan G.8., IJarnurer Jr. R.P. (2002). Brain CircLritry and signaling in psychiatry, Anterican Ps.t'cltiatrv. Pub. /nc. Washington DC, London England; 153 -178. 20. Kebabian J.W., Saavedra J.M.(1986). The D, doparnine receptors; new perspectives. Trends Phurmucologv Sci., 3, 96--99. 21. Marinescu D. (1997). Tratamentul modern al schizofreniei si psihozelor afective. Ed. AIUS, Craiova, 231-331.

22. Marinescu D., CArlig V., Udrigtoiu T., Mihaescu C. ( 1997). Neurolepticele in perspectiva psihofarrnacologicd actuali, An. Univ. din Clraiova, Medicini. IV l:117-120. 23. Marinescu D., Mihdescu C. (1996). Medicafia psihotropd nroderni - ghid telapeutic.
Ed. ACSA, Craiova. 37-135.

24.

zt. Marinr.u i,iee,7) i de asisrc*'ottl't'';Ui:t;:1:i;,iit o. ,;:::t':ira t o'sideri,rii p"yr1::toiu T. (200q.A*r,eri+x.: \,

..F Modiricitr',,,1".,i1"^r,:,"*"-t:276-280.siboaIa,'t.u',...VlihaescuC.rIgg7).'o,,,,"} in uor,,nui,,rr
T.. Mihae.",,

Marinescu r.ntr"i=",.? ;lgrisroiu

trqlie.
ilc.e/e

j.'l';J;..'

;5;llTili;1}f5lfii*iil:'r::i::;!:i?;':?";,N:.,,*
29. pr

Jljili#;iT*irryl{*lri?;#r:8":;:*'11'nu'i'n'"
o
il'

i

jt;j,-ffi {r#,i:{f K il' il t';",.rr J:#:::j.i!i,ffi,; : lj#ft l i, |;: :;:; :1, " ';;# i:! ,,"*,: 'Iil o't ;:li
2so.l,.o,no.,":,t,r:I;
Ne r

31. n.r1riia.'i.o

,,

;l.Ti:,: tr;;,,;::ffii"?ff '^,::' xtsk factors in schizophrenia . Brir. J. ps)c/,iar^. czudek c ;;;';'1i,.'*,[::fi1.!r#::ffiifi:
160

[i1,l: il:il

H

*' fi

:'

ffi

!;

J

L

u'

bec

k

,, ,|J{,,{;l;:;;;i;;,;,#.;f 'n','.'".'il':;Ti,:;}:',:;;,i,:;;,1,;i::;::,
ltr;t#;?4;::riHi""'"'-ilT;

ii #il";';: t i; t,sj5j*t'jlT #ffi

i *#a::'r,,j-l;,,,!i* !,;: fl '";il w'i,i!i!;':;:;ri;]; [i';:';{ o'l Q receptors'ereva''; ar fhe ;; :1co/ab'' t'oo, ts*.*rra;;;"' 34. s*ry.f*Iirnes^orrhe ; ,rr.*,ur."r,;.i:3;Tj=ff:il*j i^:iii,':::!;i::;,,'j;;rl,Xiln;:hizophrerria

i

i

!J,,7!r,,Dencir.::';.:

il

.'::^'

l:

p. :i;:; ; ":i:' ;; | ::,n

ra

/,,., .,,,.,

i

n

,,,u,,,,

,,,

" qi*tti:ffi#fi $ilf;*: i, i1=,":r*i*iil,rw ,'i:i'i?:':'fil'ifi
4

0

-, fiiii3i1i##:x{.:euln.o.*he
n:u,o,.":lllTiJ''::::r?;,Iil::.:u
psihofannac

i*; iix+il^xTil'lfHH

ilf

H

"":'

i

ffi

M

D

c.

pan

(2000) rerapia sihofa'nacorogicii

}i,'ffi ffi

p

" *W{l$:$:il{fi4"x,;ii? :"'i*,fii, :,r:;E'i
,,,i'ii',:,1y:*iii'ryi;1;"'L';:":ilf.l,T:'i:T'ill;:;,t:i:i:H"J.;l[:i,[:]i
aopu,n,n..g,;;1T:*,

ji,llff.,r,,"m;X**:;i,Wy;|,:#:::if
,n"{,,:;:r:;

78

D. Murincscu

44. Weinberger D.R.. Bennan K.L. ( 1992). Evident dysfunction of a prefrontal lirnbic netrvork in schizophrenia: a MRI and regional cerebral blood-flow study of discordant
rnonozygotic twins. Am. J. Psychiatn', 149:890-897. P.J. (1999). The neuropathological eff'ects of antipsychotic drugs. Schizophr Rc,s. 40: 87-99. 46. Kalrur S., Rernineton G., Jones C. gi colab.. ( I 996). High levels of doparnirre D. receptor occupancy lvith low-dose haloperidol treatrnent: A PET study. Am. J. P.s),chicttr".tt, 153: 948-950. 47. Kapur S., Zipursky R.. Jones C. ;i colab., (2000a). Relationship between doparnine D" occuparlcy, clinical response, and side effects:A double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Am. J. Psvchiatrv 157 :514-520. 48. Joy C.8., Adarns C.8., Lawrie S.M. (2004). Flaloperidol r.s. placebo for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley&Sons, Ltd.

45. Harrison

49. LiebernranJ.A.,KoreenA.R,,ChakosM.;icolab.,(1996).Factorsinfluencingtreatrlent response and outcorne of first-episode schizophrenia: irnplications for understanding
the pathopliysiology. .l. Clin. Psychiatn, 57(suppl 9):5-9.

50. Goldberg T.8., Gold J.M.(1995). Neurocognitive deficits in schizophrenia. Iu
Scltizoplu'cnia (Eds. S.R. Hirsch, D.R. Weinberger). 146-162. Blackrvell. Oxford.

51. Loebel A., Lieberman J., Alvir J., Geisler J., Koreen A., Chakos M. (1995). Time to
treatrnent response in succesive episodes of earlz onset schizophrenia. Sc'hizophr Res.

l5:

158.

iar ulterior in tulburdrile bipol are cdt gi in tulburdrile psihotice din demenle (fig 4. atipice sau din a doua generalie ocupd o pozilie speciald de substanfe se constituie intr-un grup heterogen atdt din punct de vedere chimic.D. haloperidolul). tolerabilitatea gi profilul efectelor secundare net superioare. farmacologice de acfiune. GHEORGHE Alaturi de substanlele antipsihotice din prirna generafie. in ultimii ani antipsihoticele novel.1).1.4 Antipsihoticele din a doua generafie M. inilial a fost impusd de in tratamentul tulburdrilor psihotice. Aripiprazol A doua generatie de antiosihotice Figura 4. 1930 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2006 I. Aceastd clasd farmacoterapeutica necesitatea oblinerii unui control terapeutic mult mai eficient in schizofrenie. . al mecanismelor. O caracteristica comund a acestui grup de substanle este siguranla in administrare. Aparifia gi utilizarea cronologic[ a antipsihoticelor. cdtgi al profilului efectelor secundare. Prima generalie de antipsihoti . comparativ cu antipsihoticele din prima generatie. Aparilia acestui nou grup de antipsihotice. Experienfa clinicd existentd a confirmat aceste calitAti Fi a evidenfiat gi o eficienld clinicd cel pufin comparabild cu cea a antipsihoticelor convenfionale (de exemplu.

i Seeman P. . elemcntr. respectiv pacient aflat la prinrul episod de boala sau pacient cu mai rnulte episoade anterioare. Aceastd asociere intre gradul de afinitate a unei sLlbsfanf e pentru ur1 anume receptor ..80 M. profilul clinic...D.socialiei (Kapur S.i uneori pe r.i a efectelor neuroendocrine (cregtere in greutatc) (Casey D.D. M. antipsihoticele din a doua generafie au fost definite ca Lrn gn-rp de substanfe cu eficacitate clinicd superioard pe simptornele pozitive.i abscnfa cre. Toate antipsihoticelc.. .D. acfiune fannacologicd pe r.l).8. in acest context.rl de diferenfiere dintre ele. sunt apreciate ca elemente esenliale gi sr-rficiente pentru a defini nivelul de eficacitate terapeutica a substanfei respective (vezi tab. aripiprazol) sunt Lrn grup caracterizat prin: l . sindrom de hiperprolactinemie activ clinic) intre substanfele acestui grup sunt diferen{e irnportante. . $i H. olanzapina. cregtere in greutate. 4.Y.terii secrefiei de PRL dupa o administrare irrdelungata (Meltzer H. Inilial. Gltcttrglrc De altt-el.5-HT. profil bun al efectelor secundare (risc scdzut de aparilie a ESE). Aceste diferenfe au fost asociate. important pentrr-l ca o substan![ sb aiba proprietafi atipice estc gradul scdzut de ocr"rpare a r. siguranfi gi tolerabilitate superioara cornparativ cu antipsihoticele convenfionale. eficacitate clinica dovedita pe simptomele pozitive. 1992)..i constantd pentrr-l r.D.. constdnd in viteza cu care ele se decupleazA de receptorii respectivi.4. S-3 rernarcat ca din punct de vedere al profilului unor efecte secundare (ESE. Dupa cca 10 ani dc utilizare a acestora. De asemenca. sindrorn metabolic. aparilia acestei clase de antipsihotice a adus pentnr prirna data in atenfia specialigtilor posibilitatea tratarnetrtului tulburdrilor psihotice fbr[ un risc ?nalt de aparilic a ESE .. quetiapina. negative.5-HT. amisulpridul. r. aici incluzAndu-se absenfa sedarii excesivc.. oarecum particular al acestor substanfe (eficacitate. In rnod clasic. poate fi asociatd si cu situafia rnedicald a pacientului. au o ratir de afinitate relativ sirnilari ..i viteza de disociere a substanlei de acegtia. ziprasidona. indiferent c[ sunt convcnfionale sau atipice. 2. tnodalitatea de rdspuns la adrninistrarea unui antipsihotic din aceastd clasi.o o. este acceptatd ideea cd substanlele antipsihotice din a doua generafie (risperidona. dar gi cu reactivitatea individuala a fiecirui pacient. tolerabilitate) dit-erenfiazd acest grllp de ccl al antipsihoticelor conventionalc.i cu un profil de siguranla .i cognitive din schizofrenie.. negative primare . De aselnenea. diabet zaharat. cognitive .. a disfunctiilor sexuale . 3. cu mecanismul propriu de acfiune al fiecireia dintre ele. in principal.2001).i tolerabilitate bun.u . rnecanisme psihofarmacologicc postulate in teoria di.i viteza de disocicre fa15 de acesta. uu profil al efectelor secundare extrapirarnidale scdzut. 1995).i afective.

ceea ce se coreleazd clinic cu alrarilia sirnptornelor negativc.. este apreciat ca suficient pentrll a detennina caracterLll atipic al unei substante antipsihotice. . dar in mod special cu gradLll de ocupare al r.1 Rata de disociere a unor antipsihotice fa{i de r. atunci se pierde caracterul de atipicitate. ceea ce se asociazd cu aparilia sirlptomelor pozitive (teoria clisbalansului dopantinergic cortico-.5-HT.D.Arttip.386 36 rn n 1L /1. simptomele negative gi deficitul cognitiv din schizofienie ar"t fost asociate cu deficitul prefiontai al DA.* Antipsihotice Chlorpromazina Haloperidol Cllozapind K.i Seenran P.012 0. dacd gradul de ocupare al r. in mod specific.D. 4.subcorticctl din schizofi'enie).i sistemul limbic (vezi fig.730 30 sec I7 nrin < 60 sec 3.. din ganglionii striali . profilul scdzut al efectelor secundare se coreleazd cu gradul scizut de ocupare al r. la nivel subcortical ea este in exces. este excesiv. in tirnp ce. atunci trebuie pornit de la ideea cI nivelul DA corticale este in deficit.0r3 0. 3.017 1. antipsihoticele din a doua generalie se clasifici dupa clul urmeazd (clasificare psihofannacologicl): .i nu de gradul inalt de ocupare al r.D. factorul unic de predicfie pentru atipicitate este reprezentat de viteza de disociere a Llnei sllbstanle antipsihotice faf[ de r.039 0. Dacd ne referirn la analrzaactivitatii DA-ergice din creierul schizofienic.D.2).D..z) (per minute) 0.s-HT.. conceplia actuala privind definirea termenulului atip ic de itate corespunde Llrmitoarelor proprietdf i psihofarmacolo gice : 1. in timp ce simptomele pozitive sunt corelate cu excesul subcortical de DA Ei hiperstimularea r.i receptorii lor specifici.2001 ln consecin![.4..i hipostirnularea r.D.014 <30 sec Sertindol 49 rnin Koff : xDupd Kapur constarlta de eliberare. Func!ie de rnecanisrnul de ac!iune pe diferitele sisteme de neurotransmilitori .silroticcle ditt ct cloutr gerteralie 81 Thbelul 1. gradul de ocupare a r..D. 2. S.t'f 'Iimp disociere (t t..-^ tll 1 Olanzrpinii Arnisulprid Quetiapirra 0.

Figura 4. NMDA (glicina) gi antagonigti ai r. astfel: . Antagonigti de r.i al efectelor secundare (Goldstein J. olanzapind. Acest tip de analtzd permite o evaluare rnai aproape de realitatea clinicS' a antipsihoticelor.82 M.D. Ipoteza disbalansului dopaminergic in schizofrenie*. 5. 2. in conformitate cu teoriile disbalansului dopaminergic gi a disocialiei gi prin corelare cu clasificarea psihofarmacologicd a antispihoticelor din a doua generafie. CNS Drugs.: risperidona. quetiapin6.2. Antipsihotice cu acfiune multireceptorald: clozapina. 4.. (antidopaminergice selective): amisulprid. atAt sub raportul profilului efectului clinic c6t r. Gheorghe 1. Antagonigti selectivi ai r..D. 2000). 3.2004. l8(3):25l-267 . ziprasidona.M.5-HT lD Alu. Stabiltzaton gi modulatori ai activitdlii DA ti 5-HT: aripiprazol. sigmma (remoxiprid) . au fost efectuate analize privind rela{ia dintre aceste substan}e gi diferitele clase de receptori. Antipsihotice atipice cu mecanism de ac{iune nondopaminergic ai nonserotoninergic: antagonigti ai r. sertindol. func{ie de afinitatea receptorald specificd. *Adaptat dupd Liebern'ran J./D.

este un predictor al instaldrii efectului sedativ (de exemplu. 5.Evaluarea afinitalii fafi de dit-eri1i receptori ai antipsihoticelor din a doua generalie v. H. cr")D. 5-HTrotDr. AM l-anr isulprid.5-HTrA determind instalarea efectului antidepresiv este modulat de neurotransmisia glutamatergicd corlicala gi care contribuie gi la instalarea efectelor antipsihotice (de exemplu. . olanzap ina. 5-HTrtDr. olan zaprna). haloperidol+ Receptori 5-HTrA 5-HTro RIS-risperidona..ZDr-este un predictor pentru aparilia efectelor secundare cardiovasculare. QTP*quetiapina. in special hipotensiune arteriali (de exemplr"r. CLZ-clozapina.. risperidona). 6. t/efect satisfbcitor.este un predictor al mecanismelor asosiate cu cre. ziprasi dona) . olanzapina.)D. ZIP*ziprasidona. risp eridona. c I ozap in a. ziprasidona). 2. *Adaptat dupa Gerlach J. ri speridona) . Introducerea antipsihoticelor atip ice in ps ihofarmaco logia schizo freniei este susfinutd atat de mecanisrnele farmacologice particulare cAt gi de consecinfele in plan clinic ai acestora.r. 0/efect nul. AR I P-apripiprazol. cr. 3. 2002. +++/efecte intens. . queti ap i na. 162 l-2.2D. M. quetiapina).raportul este un predictor al activitdlii anticholinergice (de exemplu.terea eficacitdlii terapeutice (de exernplu. ++++/efect foarte intens. HAL-haloperidol. 4. Tabelul 4. .Antipsihoticele clin a doua generalie 83 1.s.raportul conferd caracter de atipicitate gi este un predictor pentru instalarea efectului antipsihotic gi aparilia ESE (de exemplu. OLZ-olanzapina. quetiap ina. clozapina. Psichopltarmctcologv. quetiapina. ++/efect bun. clozapina. c lozapin a.

Dozele zilnice recotnandate in faza acuta de schizofi'enre sunf pentru risperidona 2-6 nglzi. De aserxenea. dupa curn srmeaza'.> lrlpt0nre cogllltrve VE ++ +++ +++ ++ ++ ++ + +++ +++ f+ ++ ?1 ++ i-t Cazuri norrrcsnorrsive +++ +++l ef-ect foarte bun.5 mq i. rrr\eza {e instalare a efectului antipsihotic este rapidva qr sesrzabr\ir inc[ din prirna slptdmana. Toate aceste date sugereazd posibilitatea utilizirii antipsihoticelor atipice inca din primul episod de boala.Z RIS ot. qi Lieberman J. dupd administrarea olanzapinei .m. ++/ efect bun...A. r. ceea ce ar asigura o evolulie clinicl mult mai bund q. O problemd sensibilA cu implieaiii practice este legatd de alegerea monentului optim de introducere a substanlei antipsihotice.i a haloperidolului.D.e\or incepe incd din prir-na siptdn-rAn[ de administrare.3 Profilul clinic al antipsihoticelor atipicex Substanta --/ Elccte clinice S S S S CI.rrglzi.84 M. Cercethri recente au scos in evidenfd c[ acliunca ant\psihotrc. insuficierrt docurnentat. intensitatea sirnptomelor psihotice scade. profilul efectelor secundare recomandd adrninistrarea acestor substan!e.m.i o cornplianla terapeuticd ina]tii pe o perioadd indelungata de timp. cluetiapina 30O-800 mglzi. Rezultatele existente incuraleazh administrarea antipsihoticelor atipice in faze\e timpurii ale tulburarilor psihotice. in prezenl. de tratannent. observatiile lui Kapur S. Astfel. Glteorglrc ktbelul 4. placebo sunt edificatoare. a tipului de substan![ antipsihotrcir qi a dozei zilnice. gi a haloperidolului 7. */ efect satisficator. amisulprid 200-800 mg/zi gi aripiprazol l0-3A mglzi.s. ceea ce semnifica un debut rapid de r . fiind posibil ca ameliorarea simptomelor psihotice sd se manifeste inci din primele 24 de ore de tratament. olanzapina 10-20 tnglzi. +++ -rf ++ -r'r . existd si argumente psihofarmacologice care vin in sprij inul ipotezei conform clreia. 1999.z QTP ZIP ANI I ARI P lnptome pozrtrve mptorne nega rrtptonrc afcc VC +++ + +++ -T- +++ + ++ I ++ t ++ ? +++ ++ . ziprasidond 8G-l 60 :r. *Modificat dupi Darvkins K. (2005 privind adrninistrarea olanzapinei 10 rng i.

Menlionim ci existd o diferenl[ de afinitate fafd de r.e recente (Agid O. atinge o concentrafie plasmaticd optimd in 30 minute. :rentru olanzapini efectul clinic (sedare) este evident la doud ore de la administrare.. de la nivelul striatului gi ariilor extrastriatale in cca 6 ore.o singuril dozit oral6 de 4-7 .zofrenie.m..5-HTro gi al r.:r. Dup[ Kapur S. gradul .rsihoticelor atipice vs.Dr. surprinzhtor. Aceste aprecieri au . Acest mecanism de acfiune prioritar -.:rele doui ore de la administrarea antipsihoticului. antipsihotice convenfionale. :^.rloare restrictivd deoarece : .5 ore.5-HT"^ a .D. in . DA-ergici. grad de ocupare care este :: ca un predictor al atipicalitdtii. la cea oral6. -3 o parte vtteza de instalare a efectului antipsihotic (earley-onset :ltesis) iar pe de altd parte.: dacd modificarea unor simptome clinice cum ar ft agitafia gi excitalia. . .. -:. -\ceste constatdri au o importan!5 deosebitd atunci cAnd se analizeazd. incd din primele24 de ore comparativ cu placebo. Olanzapffra gi haloperidolul administrate i.. iar in administrarea oralS in 3.-este observafii sunt in contradic{ie cu ideea debutului tardiv de .'le clin a doua generalie 85 rcliune a celor doud antipsihotice. efecte ".. (2005) ar fi important de . :3. aspect corelabil cu blocarea :rogresivd a r. in sensul cd.:nt.:nistrarea i..qi colab.' a efectelor clinice la administrarea de antipsihotice.m. ca de altfel gi . specific " .D.) in acelagi interval de timp. dar acest lucru ::abil.m.o dozd unici oral6 de I 5 mg olanz aprn6. in special pentru olanzapini mai ales in primele doua ore.2003) care vin sd confirme existenla :rodificdri clinice precoce.olanzapina in administrare i.. .5 mg haloperidol reahzeazd . au. atunci cdnd se practicd conversia de la -.:. poate fi un predic' : irtru evolufia psihozei pe urmdtoarele 24 de ore. atinge o concentralie optimi in -10-60 minute. in 3 ore un grad de ocupare de cca 80oh al r." . rcahzeazd un grad de ocupare de 79-8AYo al r.. Observatiile clinice existente sunt corelabile _::adul inalt de blocare al r.:ecfional (neurotransmisia 5-HT-ergicd gi DA-ergici). haloperidolul a avut efecte clinice comparabile cu . haloperidolul in administrare i. sesizabile incd din prima sdptdmAn6 de -. in general.-3.-.:sihoticelor atipice este asociat cu ipoteza serotonin-dopantinergica din .m. iar in administrare orald in 4-6 ore.

D. in psihofarmacologie se apreciazilcd.. De aceea. de exemplu. blocada r. o anahzacomparativd intre cele doud clase de antipsihotice scoate in evidenld faptul c6: . gradul de ocupare al r. Acest lucru nu se coreleazi insa cu intensitatea efectului antipsihotic care este asociat in special cu nivelul de antagonrzare al r. este un factor de predicf ie pentru rdspunsul terapeutic.i a DT..5-HT.D" din caile mezolirnbice reduce intensitatea simptomelor pozitive.2001). de 78%-85% predispune la aparilia ESE. Prin comparalie. galactoree. 3. de cca 40o/o. ginecomastie. osteoporozd. 2. in timp ce blocada r. este de cca 85olo. amenoree. (Kapur S. adrninistrarea a 1 mg haloperidol determind un grad de ocupare al r. 2.86 M. rar la 5 mg haloperidol gradul de ocupare al r. 3. un grad de ocupare mai ffrare de I5o/o se asoci azd.S-HTro ar realtza o diminuare a riscului de aparifie al acestor efecte. cu riscul de aparilie al ESE gi de cregtere a nivelului PRL. blocada r. Toate aceste date au o corespondenlb in activitatea ciinic6. antipsihoticele din prima generafie. efectul clinic este cert gi apar ESE. in consecinfl. li Remington G. Astfel. antagonismul r. blocada r. 4. prin mecanismul intens antidopaminergic. blocada r. Este deja cunoscut cd un grad de ocupare al r. Gheorghe de ocupare al acestor receptori este semnificativ mai mare in situalia administrdrii atipicelor.D.o din cdile mezocorticale gi facilitarea eliberdrii de DA la nivel CPR reduce intensitatea simptomelor negative. efectul clinic este sesizabrl gi nu apar ESE .. de la nivel tubero-infundibular determind hiperprolactinemie. din c6ile mezocorticale se asociazh cu agravarea simptomelor negative din schizofrenie. nu apar efecte clinice evidente dar nu apar ESE. un grad de ocupare de 65%-70% al r.D. antagonizarca r.D. de ccaTAoh.D.5-HTro din cdile tubero-infundibulare reduce riscul hiperprolactinemiei.. se asocrazd cu urmitoarele efecte: l.D.D. infertilitate.S-HT.^ din ciile nigrostriatale scade riscul apariliei ESE ti a DT.D. este un factor de predicfie important pentru aparilia ESE.D. blocada r.in acest sens. la2-3 mg haloperidol se realizeazd un grad de ocupare al r. in sensul ca.D.D" din cdile nigrostriatale determind aparilia ESE . in timp ce. b I ocada receptor aI6 r ealizata de sub stanf e I e antips ihotice atipi ce are urmdtoarele consecinJe : 1.

1999a. * Dup[ Tandon R.! I Efecte secunare | ) ruz ) uqz f nK l'orz I oii ( ni + I -rf DT Efecte anticholin ergice +++ +++ -rf +++ +++ +++ ( 0l+ TT 0l* + ! 0l* 0 0l* 1- CLZ 0/* 0 0 * +++ + * * -t--T- + + * * * + +++ 0 + PRL . Aceastd recomandare are ca justificare. antipsihotisele atipice au o eficacitate clinicd superioard asupra simptomelor negative din schizofrenie comparativ cu antipsihoticele convenfionate. CLZ - clozapina.1 Analiza conparativd a proflului efectelor secundare intre anfipsihoticele convenlionale gi cele afipice* )ESE Relatia doza . THZ - tioridazrna. antipsihoticele atipice reduc disfuncfiile cognitive gi amelioreazd simptomele afecfive din schizofrenie. - efecte secundare extrapiramidale. DT - diskinezie tardivd.. HAL - haloperidol. ++ /rnoderat. RIS - risperidona. care are la bazb mecanismele farmacologice de acliune al antipsihoticelor coroborat cu efectele in plan clinic.I * + ASTIALT T Agranulocitozdt Sedare + * f + TT * * + "r-r -r-T + t + + * -r-r * t + ++ +++ Hipotensiune +++ +++ + + + +++ + -t. arteriali OTc Cregtere in greutate +t + * + * t-? t +++ t TT * - -t-l- Cotare: 0/ absent. O astfel de analizd comparativS.Antipsihoticele din a doua genero[ie 87 - antipsihoticele din a doua generatie au un profil al efectelor secundare sltperior antipsihoticelor din prima generafie. elemente foarte . Tabe/r/ /. OLZ - olanzapina quetiapina. ESE QTP t I minirn. in primul rAnd. ti colab. + / ugor.ziprasidona.ZlP -.ESE . sus{ine recomandarea antipsihoticelor din a doua generafie in prima linie de tratament a tulburdrilor psihotice. +++ / sever. siguranfa gi tolerabilitatea in administrare. PRL prolactina.

. marea rnajoritate a ghidurilor terapeutice recotnanda utilizarea antipsihoticelrlr atipice incd din primul episod psihotic. .i in calitatea viefii.s. risperidond in doze rnici. irnpicdicd progresia simptornelor . culrr ar fi risperidonl us. context in care. existd obsen. care compara eficacitatea gi siguranla in adrninistrare a cinci dintre cele rnai r"rtilizate antipsihotice in prirnul episod psihotic. gi colab. Consecinta este ca pacientul suportd moclificari semniflcative in activitatea socialS. 1999: Gheorghe M.i cvolutia clinicd nefavorabila. 2t103) De asenrenea.i pentru evaluarea rdspunsului terapeutic in primul episod psihotic este necesar un interval de cca 3 luni (Ernsley R.alii confbrm carora idcntificarea gi interven{ia terapeuticd prccoce a unei tulburdri psihotice. probabil va aduce date suplimentare. Experien{a clinicd evidcnliazd insd' faptul ci. haloperidol (Schooler N. debutul real al trrlburdrilor se'situeazd cu 1*3 ani inainte de diagnostic . gi colab. Gheorgha imporlante pcntnr controlul terapeutic eficient inc[ din prinrul episoil psihotic.i deteriorarea cognitiva er pacienlilor. l)aca initial se aprecia c. li colab. in prezent sunt suf iciente dovezi care au tlenronstrat cii rdspunsul la tratament estc rnult nTai rapid (Agid O. .i observaf iilor clinicc au stabilit o corelalie cvidenti intre durata prelungiti a perioadei netratate . 2003) au scos in evidentd avantajele adnrinistrdrii antipsihoticclor atipice. in getteral. a L'oncluzionat c5. si colab.. in general nespecific[.i colab. De aceea. iar uneori. Un grant paneuropean finalizat recent. Studii cornparative. au avut o perioadd de remisiune mai lunga dec6t ceilalli (Schooler N. devine evident faptul cd trataurentul precocc poatc arneliora evolufia bolii (McGorry P. .2001) gi o cottcluzic sc'ne rala a fost cd nivelul de fiurcgionare intelectual. atenueazi intensitatea simptomatologiei.A.88 h'|.. . 2005).. 2005) . un studiu recent care a colnparat haloperidolul in doze mici vs. 1999). ar prrte a fl util izatc ca indicatori de pre diclie precoce ai viitoarei psihoze. haloperidol (Liebennan J.i olanzapind u. fa'zaprodrornala.D. se poatc intinde pe un interval de 2-5 ani.D.D. mai rnulli pacienfi aflali in tratament cu risperidona. profesionalri . Asocierea dintre sciderea perfbrmantolor cognitive gi riscul de aparilic a schizofreniei a fost rnult studiatd (Davidson M.A. poate fi aprecirtt ca un mirrkcr cognitiv pcntru schizofrcnie. Majoritatea studiilor..i colab. unele rnartifcstdri cognitivc $r con'lportamentale prezente inci din perioada prodromalS.i tratamcnt (perioada trrsihozei netratate). 2002). .. European First Episode o/ Schizophrenia Treutment Studv (EtJFEST). De altfel. in acest context.

2001.l N Clasa chintica Benzamide a DI D2 5-HT2 H 0 0 0 0 .H -# + 0 -#+ f # # # (f # ++++ 0 -l.# # # .4 a a G 6 ^ Thbelul 4. +*/efect bun. si colab. xDupI Kapur S. +++/efect intens.t\ t\ lq t*' |.5 Substantele antipsihotice atipice Substan{a -\ s - mecanism de acfiune* a AMI 0 CLZ Dibenzothiepine RIS Benzisoxazole 0 oLz Dibenzazepine QTP Dibenzothiazepine + ZIP Benzoth i azop iperazi ne -r I : . oo .. */efect satisfrcator.# # + 0 ++++/ef-cct foarte intens.H # j=# -H # ffi -H 0 # # AI M HI MI # -H . 0/efect nul.

90

M.D. Gheorghe

4.1. AI\TAGOI\I$TI SELECTIVI AI r. D2lD3 (ANTIDOPAMTNERGICE SELECTIVE) : AM ISUI,PRID

Amisulpridul este un antipsihotic din clasa benzamidelor fiind apreciat ca cel rnai atipic datoritd mecanismului selectiv antidopaminergic (afinitate speciald pentru r.D, ;i D, mezolirnbici ;i mezocorlicali, dar nu fafa de alli receptori cunoscufi). Substanfa are capacitatea de a acliona ca antagonist, atAt la nivel presinaptic c6t gi postsinaptic, insd' efectul psihofarmacologic este corelabil cu doza administrata astfel (vezi fig. 4.3., fig. 4.4.): - in doze rnici (50-400 mglzt), amisulpridul antagonrzeaza r.DA-ergici presinaptici, facilitdnd eliberarea de DA, ceea ce are drept consecinld efectul clinic pe simptomele negative din schizofrenie; - dozele mari (400-800 mglzl) determind un efect antagonist pe

r.DA-ergici postsinaptici rnezolimbici cu instalarea efectului

antipsihotic. Profilul psihofarmacologic, aparent paradoxal al amisulpridului, este asociat cu mecanismul bimodal, bifazic de acfiune al substanfelor din clasa benzamidelor, ceea ce, din punct de vedere clinic, este pozitiv pentru ci aceea;i substanfa poate fi utilizata in tratamenful a doui dirnensiuni clinice diferite din schizofrenie (simptome negative ;i pozitive). De asemenea, faptul cd amisulpridul interacfioneazd, cu r.D,, $i D, mezolimbici, explicd de ce substanfa nu determind aparilia ESE. Dacd blocada r.D" este un element comun tuturor antipsihoticelor, blocada r.D. este o parlicularitate pentru amisulprid (vezi tab. 4.6).
Tubelul 4.6

Acliunea farmacologicI qi consecinfele clinice ale blocadei receptorilor doparninergici

Actiune farmacologici
Blocada selectivd r.D:/D: postsinaptici Blocadd preferenf i ala r.D tlDz

Beneficii clinice
Efect bun antipsihotic Toleran!5 bund Profil scdzut efecte secundare

mezolimbici
B

locada preferen{iali r.Dr/Dz

Ilfect bun antipsihotic Profil ESE scizut Eficacitate pe simptomele negative primare

presinantici

Evaludrile prin neuroimagistica funcfionald (SPECT) efectuate la pacien{i cu schizofrenie care au prirnit amisulprid ( 150-600m glzl), in medie 190 zile, au evidenliat un grad de ocupare de 56% a r. D,lD., din ganglionii striafi,

Antipsihoticele din a doua generalie

9l

78% din talamus $i 82% din cortexul striat (Bressan R.A. gi colab., 2003). Administrat in doze de 200-1200mglzi, amisulpridul nu a realizat,la evaluare prin PET, un grad de ocupare semnificativ al r.5-HT,o corticali (Trichard C. gi colab., 1998), o justificare suplimentard a mecanismului particular de acfiune al acestui antipsihotic (fig. 4.3).

T.AZA ACUTA

<1.

rr

rrrrrrrrrrt

800 mg/zi

Pcntnr controlul optim DouA doze pe zi al simptomelor poative
gi negatrve

,\ -\
i\

{.........r..r.

zl00

mg/zi

-------------t

'

Sulplorne ., {r.ttrr,r.rr...r. prerlorurant rlegatlv e
t,,
\.

300 mg/zi

\, {"tt""..

50-100

mga

Figura 4.3. Arnisulprid in practica clinicd.

Anahza eficaciti{ii clinice gi a siguranlei in administrarea amisulpridului atAt pe termen scurt cdt gi pe tennen lung a scos in evidenfb avantajele utilizarii

acestui antipsihotic atipic. Astfel, in episoadele psihotice acute severe sau recurente, se recomandd administrarea dozelor de 800 mglzi, iar in episoadele de intensitate medie de 400 mglzi (Lecrubier Y. ;i colab., 2001). Doza de 800 mg/zi amisulprid a fost comparatd cu doza de 20 mg haloperidol pe o perioadd de 6 sdptamAni la pacienli cu episoade acute psihotice, scorul PANSS (Positive and l{egative Symptom Scale) ameliordndu-se cu 53oA la pacienlii tratali cu amisulprid Si 45% la cei cu haloperidol (Moller H.J. ti colab., 1997). Scorul total BPRS (Brief Psychiatric Raring Scale) s-a imbunitafit cu 4\oh la

92

M.D. Gheorghe

pacienlii cu amisulprid gi 38% la cei cu haloperidol. Studiul comparativ dintre amisulprid (800 mglzi) 9i risperidond (8 mglzi), la pacienfii cu episod acut de schizofrenie, a evidenliatrezultate clinice similare privind eficacitatea clinicd (Peuskens J. gi colab., Lggg),rezultate confirmate gi de studiul AMIRIS care a evaluat cele dou5 antipsihotice atipice dupd 6 luni de administrare (Sechter D. gi colab. ,2002). Constatiri similare au rezultat gi din studiul care a evaluat eficacitatea clinici dintre amisulprid li olanzapina (Martin S. gi colab. ,2002; Mortimer A. gi colab., 2004). De altfel, eficacitatea amisulpridului pe simptomele negative din schizofrenie este superioari haloperidolului gi similard cu cea a olanzapinei. Anahza efrcacitdlii amisulpridului administrat in doze mici (50mg - 100mg) asupra simptomelor negative din schizofrenie s-a ftnahzat cu rezultate pozitive. Evalu[rile pe termen lung au evidenliat rezultate concordante cu cele observate in evaluirile iniliale pe termen scurt. Astfel, analtza comparativd dintre amisulprid (200-80}mglzr) gi haloperidol (5-20mg lzi) a scos in evidenld eficacitatea superioard a amisulpridului asupra simptomelor negative din schizofrenie gi rezultate similare asupra simptomelor pozitive (Colonna L. gi colab., 2000). lncidenfa ESE a fost net inferioard la pacienlii care au fost in tratament cu arnisulprid. De asemenea, evaluarea eficacitbfii prin scala PANSS sau BPRS, la pacienfii care au primit amisulprid (400-1000mg/zi) gi risperidon[ ( -l}mglzi) a demonstrat cd intre cele doud antipsihotice nu sunt diferenle semnificative (Sechter D. li colab., 2002).
Pacienfi cu schizofrenie acuttr
1200 mg/zi

400-800 mgrzi E00 in doui doze

+

100 mg/zi

in dozi unicl
dimineafa

I
{00

Doze flexibile

Figura 4.4. Arnisulprid in formele acute gi cronice de schizofrenie* s.(+) / simptome pozitive, s.(-) /simptome negative.

*Dupi Y. Lecrubier 9i colab., 2001.

Lln alt studiu.i a arnisulpriclului nu s-a rnodificat semnificativ. (1\'loller }1.. si colab. arnisulpridui este rlult mai ef icace in rcduce rea simptornelor negalive . Rezulta c5. 2000) sau risperidona (Peuskcns J. se poate avea in atentie conversia la amisulprid. O concluzic a acestui studiu a fost ci.r. 1999).J.. De asernene a.. care a evaluat eflcacitatea clinica gi siguranla in administrare a amisulpridului la pacientii cu cxacerbdri acute de schizofienie (Gheorghe M.. nolrrcsporisi. nu sunt difcrcnf e sernniflcative intre antisulprid.M. 2001). la 3891 pacienli care au priu'rit 800 mglzi gi la l0% pacienli la carc s-au adrninistrat 1200 nglzi. 1991) cAt gi cll cea a unor antipsihotice atipice cum ar'fi risperidona (Peuskcns J. asernenea colnbinafii sunt utili::rtc la "azurile se\.. un control optim al sirnptotnelor pozitive de schizofrenie.i c:olab.i depresive clecAt lralopcridolul (Carricre P. au demonstrat cit anrisulpridul arc o eficac. de exemplu.. 1999 l.arnentul schizofreniei cLr simptome predorrrinent negative iar.i colab. si colab. La unele cazurr.i rispcridona privind efi cacitatea clinica globala. 2004). De asetnenea.Antipsihotir:elc ditt u tlortrt gettarutic 93 Alte str-rdil controlate efectuatc la pacienlii cu schizotienie in taza acLltd.. insi rezultatul r-rnei metaanalize (Davis J.i colab. atunci cdnd se obline' un rdspuns suboptirnal sau apare itrtoleranta la alte antipsihoticc.. ceea ce aduce in discr-rfie existenfa unor interacjiuni la nivel renal (Bergemann N.itate antipsihotica similard cu cea a autipsihr-rticelol conven{ionale . cut-lr r"r {i iralopcridolul.rre.in tirnpul utilizlrii acestor cornbinatii s-a constatat insd o cregtere a coltcentrafiei plasraatice a amisulpridului cornparativ cu cazurile la care s-a adrninistrat nuntai arnisulprid. ol artzapi nir .1200 nglzr cste superior ca eficacitate halopericlolului si sirnilar risperidonei sau olanzapinei in tratarnentul schizofi'eniei cu sirnptome predornincnt pozitive. . gi colab. dozarca concentraJiei sanguine a clozapinei dupd adrninistrarea concomitent[. gi colab.cdamisulpridul arpotenfa acliunea clozapinei sunt incerte pentru c5. desi la 60/o dintre pacienli nu s-a remarcat o amehorare clinicl evrdent[.. prin profilul efectelor sale secundare. in g"neral. Dozele scdzutc de amisulprid (50-300 mglzi) sunt eficiente iu trat.. este posibil de obfinut la doze inalte de amisulprid (in rnedie 800 mg/zi). . pct"global. . a re rlarcat o arne liorare a simptornelor pozitive la 460/o dirttre pacienfii ]a care s-au adrninistrat I 000 ntgizi de substanfa antipsihotica. Mecanismele prin care se estimeazd.D. arnisulpridul pare a fi rnai bine tolerat decAt halopcridolul..6. in ultimii ani existd un iuteres particular pentru conrbirr:afia amisulprid-clozapina la cazurile cu schizofrenie rezistenta terapeutic. F iind apreciat ca un antipsihotic atipic de linia ?ntai. 2003 ) a fost c. fapt posihil datoritd unui riivel bun de siguranla si tolerabilitate. amisulpridul in dozd de 400.

. gi colab.. . De asemenea.R. 799J. 1999.i in controlul simptomelor comportamentale .t.V. S-HT/DA/A. (maxim 2 mglzl) ca modalitate de intervenlie precoce (fazaprodromald) la cazurite cu schizofrenie.ur. Gheorghe 4.2001). Ei colab.D. cdt . .. gi colab.. r c[. pi colab..i colab.... 1999). . t. 1995. amisulpridul. Klieser E. eficacitatea clinicd asupra simptomelor negative. astfel: . ZIPRASIDONA prima substanfa din clasa antipsihoticelor atipice care a fost recomandatd in tratamentul de primi intenfie a schizofieniei. 1998).i colab. acest antipsihotic a fost utili zat.. Tran P. afective gi cognitive a fost similard cu cea a altor antipsihotice din aceeagi clasd. 9i colab. De altfel. 9i colab. Risperidona are o afinitate inalta pentru r.D2. gi colab. 5-HT'A. Dozele eficiente terapeutic de risperidond trebuie corelate cu situalia clinic[ a pacientului.M) gi p-adrenergici. Rezultatele studiului comparativ dintre risperidond gi clozapina in tratamentul schizofreniei refractare sugereazd cd risperidona este o alternativdrezonabild gi cd acest antipsihotic are o vrtezd mai rapidd de instalare a acliunii decdt clozaptna (Bondolfi G.1 mglzl) vs. in tirnp ce doza de2l mglzi deterrnini o ocupare de 95o/o al r. studii controlate au evidenliat eficacitatea clinici a risperidonei in tulburdrile schizoafective gi episoadele maniacale din tulburirile afective (Conley R.94 M. olanzapina gi clozapina.1999).C. risperidona a demonstrat o eficacitate clinicd similari cu haloperidolul.T.. in doze mici. . haloperidol (5.: RISPERIDONA.R..P.D' iar cea de 6 mglzi de79oh (Kapur S. S-HTro (Farde L. (Tsuang este Risperidons M. Mai mult. dar. 1996). 1995). li colab.i scdzutd pentru receptorii muscrinici (r. ANTAGONISTI DE r.i psihologice din demenle (DeDeyn P. dar 9i in prezent modalit6lile de intervenlie psihofarmacologicd. Cercetdrile prin PET au evidenfiat cd doza de 0. prodrornale de schizofrenie nu gi-au g[sit un rSspuns unanim accepta. 1999). Conley R. (Peuskens J. Acest mecanism de acliune explic[ profilul scdzut al ESE gi eficacitatea pe simptomele negative gi cognitive din schizofreniei a risperidonei. gi colab. incd din stadiile incipiente. Sunt deja observafii care scot in evidenfd eficacitatea risperidonei (6. 2001).2.8 mglzi de risperidonareahzeaza un grad de ocupare de 50% a r. r.6mglzt) atdtpe simptomele negative cAt gi pe cele pozitive ?ncd din primul episod de schizofrenie (Kopala L. La pacienlii cu exacerbiri acute de schizofrenie. superioard antipsihoticelor convenfionale.

iar pentru perioada de intrelinere de 24. in special atunci cdnd se ridici problema conversiei terapeutice.8): . Leucht S. Ed. 4. negative sau rnixte) cdt gi la pacienlii cu episoade multiple. pentru un pacient cu mai multe episoade aflat infaza acutd doza este de 4-6. ** Consensus on the practical ttse of. Avdnd Iabazd experienfa clinici existentd.5 mglzi. La rnodul general.5-5 mglzi. iar menfinerea tratamentului la aceste doze este protectiv pentru aparifia ESE. Kane J. copii sau vArstnici.P. 2001 . 4. Lecrubier Y. gi colab. Prezentdm mai jos principalele opfiuni terapeutice in primul episod psihotic (vezi tab.5 mglzi. Docherty J. este cel al dozelor echivalente de risperidonl cu alte antipsihotice dupd cum urmeazd (vezi tab.. The Expert Consensus Guideline Series.pentru un pacient aflat in faza acut[ a unui prim episod psihotic doza Tabelul 4.amisulpride.. an atypical antipsychotic in the teatment of scltizophrenia. Carpenter D. este de primd intenfie atAt in tratamentul primului episod psihotic (fie cu simptome pozitive.Antipsihoticele din a doua generalie 9s este de 2. Un alt aspect important in practic[.5 mglzi.. in administrare orald. iar pentru perioada de intrelinere de 3.7 Optriuni terapeutice in primul episod psihotic* Prezentare clinici Simptome Prima intentie Risperidona A doua intenfie Ziprasidona Quetiapina Alte posibilitlfi Antipsihotice atipice cu eliberare gi acfiune predominent pozitive Aripiprazol Olanzapina prelungiti Arnisulprid** Simptome Risperidona Ziprasidona Olanzapina Quetiapina Olanzapina Quetiapina Antipsihotice atipice cu eliberare gi acliune prelungitd predominent negative Simptomatologie Aripiprazol Amisulprid*x Risperidona Antipsihotice atipice cu eliberare gi ac{iune negativi .M..f psyc'hotic disorders. se recomandd ca dozele zilnice sd fie cuprinse intre 4-6mglzi la pacienlii cu prim episod psihotic.i pozitivi Aripiprazol Ziprasidona prelungitd Arnisulprid** Surse: *Optinrizing pharmacologic treatment o.7) . se considerd cd risperidona..5-5.2003.

i colab. efecte cardiovasculare.i eliberare progresiva) poate fi o solufie teraper-rticd pentru pacienfii aflafi in tratament cu alte antipsihotice la care sunt evidente fle un rispuns terapeutic nesatisficator. . conversia s-a efectuat datoritd lipsei de complianfi terapeutica . 2003) cdt $i pe termen lung (studiul RIS-INT 57. Privind eficacitatea administrdrii Rispolept Consta sunt evaludri at6t pe terrnen scurt (studiul RIS -US A l2l pe 12 sdptirmdni.2003. The E.cregterea calitSlii viefii in tratamentul pe termen lung. Kane J.R. Karre J.i aparilia unor efecte secundare.D..2001) a scos in evidenfa ca nu exist[ diferenfe semnificative clinic intre rispolept oral si Rispolept Consta. . . Ed. in favoarea acestei opliuni.2002).M.s.stc'ltotic clisortlcr.P.i colab. ar mai .. si colab. in special ESE. (acumulare .. . alte arrtipsihotice* llisperidona I{aloperidol Olanzapina Clozapina Ouetiapina Ziprasidona lmg ti 5 2mg 35 '75 4 nrg 7. Leucht S. Rispolept Consta prin mecanistnul de acfiune. Dochertv In tratamentul pe tennen lung al schizofreniei progrese au fost adr-rse de aparitia antipsihoticelor atipice cu acfiune prelungitl cum este risperidona microsfera (Rispolept Consta). . existd o experienfa clinica suficienta privind conversia de la antipsihoticele convenf ionale sau depot qi de la antipsihoticele atipice pe Rispolept Consta.setrstrs Guidelitrc Series. . 2001). . pe 12 luni. Carpenter D. sindrom metabolic).M. Dolder C. Glteorghe Tubclul 4.eficacitate . in marca majoritate a situafiilor. ln acest context. in prezent. p.limitarea efectelor secundare.. Adrninistrare a acestcia se justificd prin: . De aserlenea studir"rl RIS-INT 61 (Chue P.rpert Con.rnenlinerea unui nivel inalt de noncornplianl6 in schizofrenie (utilizarea substantelor antipsihotice atipice nu a determinat o ameliorare consistentd a aderenfei terapeutice prin comparafic cu antipsihoticele conventionale..5 6 rng I 1..8 Dozele echivalcrrte de risperidonir rs. Ambele studii au scos in eviden{6 eiicacitatea clinicd a Rispolept Consta atAt pe simptomele pozitive cAt gi pe cele negative indiferent de vArstapacienlilor.i siguranfa in adrlinistrare pe temren scurt gi lung. Fleischhacker W.96 lvl.5 l0 mg t7 30 700 825 l5 350 450 IJU 20 75 t75 225 60 r00 40 5 500 600 l(r0 25 200 30 Aripiprazol l0 l5 oJ' *Sursd: Optinrizittg pharntacologic treatntertt i. fie sunt prczente efectc secundare (ESE..W.i colab.

.H. histaminergici gi muscarinici este minimd (vezi tab.. gi colab. 2002).D.9 Profi lul fannacologic al ziprasidonei Receptori 5-HT:q 5-HT2c 5-HTrD 5-HTrA D'' 0. 2001).5-HT facrliteaza eliberarea de DA la nivel cortical 9i in acela.i anxiolitice . complianfl care poate fi crescutd 9i prin intervenliile psihosociale (ZygmuntA.5-HTr.o se coreleazd cu proprietafi antidepresive.Antipsihoticele din a doua generalie 97 faptul cd dupi un an postspitahzare. 2000). gi 5-HT.5-HT gi r.9).' De asemenea. Aceastd substanfd antipsihoticd ocup[ o pozitrie special6 datorita rnecanismului particular de acliune care implicd o antagonizarc energicb a r. Tabclul 4.. - antagonismul r. .5-HTro se asociazd cu eficacitatea ztprasidonei pe simptomele negative . ziprasidona este gi un inhibitor al recaptdrii de 5-HT gi NA.5-HTro gi t. De menf ionat c6.1999): . ziprasidona are o allnitate speciali pentru r. Ziprasidona.i din schizofrenie. Faptul c6. in tirnp ce afinitatea pentru receptorii adrenergici. gi colab.i un profil bun al efectelor secundare in special ESE.i timp asigurd gi un profil bun al efectelor secundare (Rollema H. ziprasidona manifestd o potenfa deosebita pentru r.D Fi 5-HT21. 4.5-HT.D. ceea ce asigurd proprietili suplimentare antidepresive . striatali (o dozd unicd oral6 de 2040 mg realizeazb o ocupare de 65-850/o a receptorilor respectivi) explicd acfiunea antipsihoticd a acestei substanle.antagonismul r. gi colab. iar dupa doi ani la25o/o (Donohoe G.DA rezultd c[ existd o corespondenfd intre acest mecanisrn de acliune psihofannacologic gi consecinlele clinice ale acestuia gi anume (dupd Zorn S. Afinitatea pentru r.. gi colab. complianla terapeuticd ajunge la 50oA. Acest mecanism de acliune explica eficacitatea antipsihoticului pe sin'rptomele negative gi afective fi .. 1 Efectul ziprasidonei antagorl antagon antagon :!L 5L St agonls antagon St St H1 antagoll antagoll antagon St St Mr Avdnd labazh o afinitate specificd pentru r.

este asociat efectelor secundare anticholinergice negl ij abile .m.ra efectelor neuroendocrine gi a E. ^ In consecinfd.. Gheorghe - agonismul r.2004). pentru faza acuti de tratament sunt de 100-160 mglzi. se coreleazdcu sedarea gi cregterea in greutate minime. Anahza eficacitdfii ziprasidonei pe termen lung a scos. Rezultatul studiului comparatl ziprasidona (160 mglzt) vs. Mecanismul specific de ac{iune al .98 M. lraloperidol (15 lr. beneficii comparabile cu cele determinate de olanzapinb (Harvey P.cuaparilia hipotensiunii arleriale ortostatice. antagonismul r.D. in alte studii. 2003). antagonismul neglijabil al . cit gi la cei cu tulburare schizoafectivi (Goff D. pozitive..C. 2003). H.i observafii cu privire la eficacitatea ziprasidonei (80-160 mg/zl) in tratamentul eficient al simptomelor maniacale din tulburdrile bipolare (Keck P.5-HTrA are drept consecinla efecte antidepresive . gi colab. La pacienlii cu mai multe episoade psihotice. Conversia la ziprasidond de la antipsihotice convenfionale sau de la alte antipsihotice atipice (de exemplu. iar pentru perioada de intrefinere de B0-1 60 mglzi. antagonism moderat alr.rl.E.i cognitive. gi colab. dozele terapeutice sunt cuprinse intre 120-180 mg/zi. olanzaprna) s-a corelat cu ameliorarea simptomelor pozitive din schizofrenie (Weiden P. gi colab.D.i apari. ziprasidona administratd in doze de 80-1 60 mglzi la pacientii cu schizofrenie infazd acutd sau cu tulburare schizoafectivd a avut o eficacitate similard cu risperidona (6-1 0 mglzi) (Addington D.i anxiolitice cu ameliorarea cognitiei. AvAndu-se in vedere cd principalele finte ale tratamentului in schizofrenie sunt sirnptomele negative. Dozele terapeutice eficiente clinic la pacienlii cu prim episod psihotic.antagonismul moderat al r. se constituie intr-un progres deosebit in tratamentul tulburdrilor psihotice acute.glzi) a scos in evidenf[ o eficacitate comparabild a celor dotrd substanfe in reducerea intensitdfii simptomelor pozitive. Deja sunt observafii privind 9i beneficiile administrdrii de ziprasidond asupra funcfiei cognitive..2002). Jr gi colab. 9i colab. Aparilia ziprasidonei in administrare i.. sunt . este de anticipat cd acest antipsihotic atipic sd fie eficient inc[ din primul episod psihotic. afective .D. in prezent. 2002) gi cu olanzaprna (5-15 mglzl) (Simpson G. 1998).M.J.. se asociaz6.SE. in evidenfd menlinerea eficacitdtii clinice independent de doza administrat6. de asemenea. atdt la pacien{ii cu schizofrenie. se coreleazd cu eficacite pe simptomele pozitive .cr.. gi colab. .. este de agteptat ca administrarea de ziprasidond sd fie asociatd cu instalarea efectului antipsihotic gi antidepresiv cu un profil global bun al efectelor secundare.

m.G.5 2. a. ceea ce pennit.5 r. Astfel. administrarea ziprasidonei nu este asociati cu aparilia sindromului metabolic gi cregtere in greutate.5 2. Rezultatele administrdrii ziprasidonei pe termen lung au demonstrat cd aceasta a redus frecvenla recbderilor gi s-a asociat cu o ameliorare a simptomelor negative.5 1. Aceastd recomandare reduce substanfial riscul de aparifie al efectelor secundare.5 Ore de la prima injecfie Ore de la prima injecfie Figura 4. existAnd posibilitatea continudrii tratamentului cu forma orali de administrare (vezi tab.2001). gi colab.e testarea nivelului de tolerabilitate al pacientului. .m.ia scor BARS dupd ziprasidoni IM 2 mg sau 20 mgr* ql 2 1 u)7 & () mg ziprasidoni lM (n=54)..t*rl 0.5 3.0 0. administrati i. fbrd a determina o sedare excesivi (Lesem M.0 3.0 rlt .0 r.0 3.m.. reduce simptomele psihotice acute cu risc scizut de aparilie ESE comparativ cu haloperidolul (Brook S.:il a A1 q (J 9r Ez 0.0 0.5 4.200l. **Dupi Daniel D.={ 67.D.4. qi colab.d*. iar modificdrile cardiovasculare (interval QTc > 450 ms) sunt minime. repetate la 4 ore pdnd la maximum 40 mglzidetermind cele mai importante gi semnificative amelioriri ale stlrilor de agitalie psihomotorie..--** ----"* 4. comparabile cu placebo..0 1. Ei colab. 2001.0 2. li colab. De asemenea. 2000).5). *DupI Lesem MD gi colab. se obgin prin cre$terea dozelor de ziprasidond progresiv. comparativ cu dozele de2 mg $i 10 mg (vezi fig.5 3.0 2.0 !'F-*-J|'. Evaluarea eficacit6lii clinice a ziprasidonei. Daniel D.C.. Observafiile existente atesti cd ziprasidona i.10) Experienfa clinicI actualS sugere azb cd rezultate terapeutice optime reflectate intr-un nivel bun de complianfd.2001.Antipsihoticele din a doua generalie 99 ziprasidonei se constituie intr-un avantaj substanlial in tratamentul psihozelor acute datoritd profilului de tolerabilitate favorabil. . in special extrapiramidale. Evaludrile prin scala Behavioral Activity Rating Scale (BARS) evidenfiaza cd dozele de 20 mg ziprasidona i.5. dupl ziprasidoni lM2mgsau l0mg* t * 2 Evolufia scor BARS Evolu. . mg ziprasidootr IM (n:38) So . ziprasidona reduce substanfial gi rapid agrta\iapsihomotorie frecvent asociati tulburlrilor psihotice acute..q A l0 mg ziprasidoni lM (n=63) $e J( 20 mg ziprasidonn IM (n:41) r) g3 tE) .

De asemenea. cit gi al r.A. 1998). globald a afinitdlii pentru r.D.D.m.). 5-HT. olanzapina manifestd un interes scdzut ins6.4 0 7.c gi 5-HTo dar. 5-HT2B. Olanzapina realizeazd.3 1 4.5-HT3 gi 5-HTr..m. qi colab. are un rol important in prevenfia recurentelor in evolufia pe termen lung a schizofreniei..l aa (n:42) (oh) i. Cheorghe Profil ESE al ziprasidonei us.M. qi colab.2o din pacienlii tratafi cu ziprasidond au prezentat ESE vs.*oral 9.9 1. 2.D. Substanf a are o inaltd afinitate pentru r.1 Hipertonie l ' In timpul tratatnentului i. de asemenea. ANTIPSIHOTICE CU ACTIUNE MULTIRECEPTORALA: CLOZAPINA.9 0 0 t.r00 Tabelul 4.. De asemenea.1 )) 1.50 din cei tratati cu haloperidol (studiu pe 7 zile). Fafd de receptorii DA (t. in special la nivelul CPF comparativ cu ganglionii striali sau nucleul acumbens (Li X. un grad inalt de ocupare al receptorilor muscarinici in special al r. 2000. Experienta clinicd ulterioard a dovedit ci olanzaprna.5-HT. I0 M. decAt haloperidolul. reahzeazd un grad mult mai inalt de ocupare al acestor receptori.4 7. haloperidol* Procent de pacienfi care au raportat ESE Substan{a utilizati Tremor Akatisie Distonie ESE Ziprasidona (n:90) (%) t.5-HT4 este sc[zutd. este de . acest antipsihotic are o afinitate de 500 de ori mai mare pentru r.H..m. iar o analizd.1 38. blocarea activitdlii 5-HT-ergice de la nivel subcortical este urmatd de o cregtere a eliberdrii de DA. afrnttatea antipsihoticului pentru r. QUETIAPINA Olanzapins a aparut ca o necesitate de a satisface necesitatile terapeutice ale celor patru dimensiuni simptomatologice din schizofrenie gi anume simptomele negative. xDupd Brook S.5-HT demonstreazd cd olanzaprna comparativ cu haloperidolul. 4.m. gi datorita faptului cd in general sistemul 5-HT este conectat prin mecanisme/e ed-back cu sistemul DA-ergic nigrostriatal.1 l.5-HTr gi r.rn.5 t4.*oral Haloperidol t. mai scbzutd pentru r.4 1.3. i. pozitive.t ^la 2t. doar 12. OLANZAPINA. Specific pentru acest antipsihotic este blocarea r..M.cx.ca $i celelalte substanfe antipsihotice atipice.5-HT. 40. r. cognitive gi afective.

Prin acest mecanism de acfiune.0-6.. Antipsihoticul are o foarte scdzutd afinitate pentru r. olanzaptna indeplinegte criteriile de atipicitate gi de a$teptat ca riscul de aparilie al ESE sd incadrare in clasa antipsihoticelor atipice multireceptorale (MARTA). The Expert Con set$us Guideline Series. Lecnrbier Y. Dochefy J. an oh. 2001.Arttipsihoticele clirt a cloua generalie l0l fie sc6zut. este de l0-20 mglzi.. c6t gi in cazurile cu episoade multiple.5 Tratament fazil de intrefinere (mgizi)* Risperidona Olanzapina Clozapina Quetiapina Ziprasidona ?5-50 10-20 300-500 350-700 100-160 I t5-s5 1) 5-)) 300-s50 l0-20 250-500 300-600 80-160 t5-25 400-600 500-800 140-r 80 \ 400-7s0 120-180 Aripiprazol Amisulprid** 0-20 600 t0-20 400 r5-30 800 r5-20 400 Surse: tOptintizing pharntacologic treatruent of psl.P... BZD. Dozele mici (5-7. in faza acutd cat gi in cea de intrefinere.2003. Carpenter D.. olanzapina a fost mai eficace . ele concluziondnd ci acest antipsihotic este supertor placebo . Toate studiile farmaco-clinice au scos in eviden{d eficacitatea olanzapinei in tratamentul schizofreniei. gi B-adrenergici. Olanzapina este recomandati in tratamentul de primb intenfie atAt in primul episod psihotic. Ed. este net superior antipsihoticului convenfional in tratamentul simptomelor negative. Pentru pacienfii aflafi in primul episod psihotic doza de olanzapinS..pical antipsychotic' itr the treatntent of'schizophrenia. Tabelul 4. 1996)..0-/.i comparabil cu haloperidolul in tratamentul simptomelor pozitive dar. GABA gi r. 4. o. gi colab. 1999.5 mglzi) de olanzapind amelioreazd evident sirnptomele negative de schizofrenie pe scala SANS comparativ cu placebo gi cu haloperidolul (15 * 5 mglzl).M.l.chotic disorders. ameliorare sesizat[ rapid incd din prima sdptdmAna de tratament (Beasley C.5 mglzl) sau dozele mari (15-17. doza este de 15-25 mglzi (vezi tab. Kane.s Tratament fazi acute (mg/zi)* 4.. au raportat c6. gi colab. Leucht S. Leucht S. li colab.M.I l Episoade multiple Dozele de antipsihotice atipice la pacienlii cr"r prim episod sau cu episoade rnultiple* Medicatie Prim episod Tratament Tratament fazil de intrefinere fazi acuti (mg/zi)x (mglzi)* 2. ** CortsensLts otl the practical use of amisulpride. iar la pacienfii cu episoade multiple..1 1).

gi colab. o arreliorare obiectivi a scorului total PANSS . .) cu oblinerea unei eficacitati clinice rapide gi cu o inciden!6scdzutd a ESE. Dozele terapeutice eficiente pentru oblinerea unui asernenea rispuns au fost de 5-20 mglzi colnparativ cu cele mici (1 mg/zi). a fost verificatd in patru mari studii privind schizofrenia (doud studii). Scorul pentru simptomele negative a fost net ameliorat dupd administrarea de olanzapina gi clozapind insd. se aprecrazd ca olanzapina este eficace in prevenfia recdderilor gi recurenfelor maniacale (Tohen M.i colab. indicata in tratamentul stdrilor de agitalie psihornotorie gi agresivitate. Eficacitatea clinicd a olanzapinei i. iar Tran P.102 !t4.i siguranfa in adrninistrare a clozapinei. Gheorglte decit haloperidolul pc simptomatologia global6 a schizofreniei. studii recente atestd aceastd observalie . rnernorie). comparativ cu ceea ce se obline prin administrarea de haloperidol. 1999). qi colab. amelioreazd semnificativ scorul total PANSS. au raportat ci olanzapina cste superioara in arneliorarea ullor sirnptorne negative cum ar fi avolilia .i in tratamentul depresiei bipolare acute. Olanzapina a fost acceptati gi in tratamentul episoadelor maniacale acute din evolutia tulburhrilor bipolare in doze de 5-20 tnglzr. De asemenea.. I99l).i coiab..D.i anhedonia.1999. in studiul rnulticentric care a comparat olanzapina ( 10-20 mglzi) cu risperidona (4-12 nglzl). Administrarea olanzaprnei la pacienlii tineri cu schizofrenie a evidentiat de asemenea.i fald de haloperidol (Tollcfson G.. Evaluarea eficacitalii pe termen iung (un an) a olanzapinei a evidenliat superioritatea antipsihoticului in rnenlinerea rdspunsului terapeutic din faza acutd comparativ cu placebo (Reasley C. statistic. a evidentiat cd antipsihoticele atipice.m. .D.5 mg. 2003). in doze de 2. in acelagi sens. . cat .V. 1997 . este c[ efectul clinic se instale aza rapid ( 15-30 min. Un progres in tratarnentul tulburirilor psihotice a fost reprezentat de aparitia olanzapinei injectabile. 2005). tulburdrile bipolare (un studiu) gi demente (un studiu). utrlizarea acestor antipsihotice s-a asociat cu cregterea in greutate. substanfa este recornandatd in tratamentul de intrefinere al maniei cAt . .i chiar rel'afeazd superioritatea olanzapinei fajd de litiu (Tohen M. gi colab.i CGI (Clinical Global Intpressions) cAt . doze sub care se obline o ameliorare semnificativi a scorului YMRS (Young Mania Rutirtg Scale) (Tohen M. 2002) la pacienfii cu schizofrenie cronica sau tulburare schizoafectivd.2000).. Si colab.i a proceselor cognitive (atenfie. funcfie executivi. olanzapinei gi risperidonei prin compara(ie cu haloperidolul (Volavka J. Avantajul administrdrii i. Studiul care a evaluat eficacitatea . Durata studiilor a fost de24 ore gi a constat in evaluarea eficacitdtii gi siguranfei in administrare a olanzaprnei i..m.M.m. fiind acrediatd cu proprietdfi timostabilizatoare..

m. placebo in demenfe. antipsihoticele atipice (olanzapina) au capacitatea de a interveni pe unele mecanisme neurobiologice implicate in procesul schizofrenic. in prezent. 1999).i colab. durata de instalare a efectului clinic fiind sesizatd in 15-30 rnin de la prima administrare.. 2001). ceea ce are consecinfe morfologice (cregterea in volum a nucleuiui caudat gi alterarea dentritelor neuronale) (Selemon L. O posibilitate ar fi ca tratamentul cu antipsihotice sd nu afecteze creierul la nivel morfologic. pot anta gonrza .gi cerebrovasculare.rataaccidentelor cerebrovasculare a fost de 1. vs.5 mg gi l0 mg us.W.i colab. 1999)..D. este de estimat gi rdmAne de dovedit prin studii suplimentare. gi colab. 1997).E. lorazepam I mg i. sd perturbe fluxul sanguin gi metabolismul cerebral (Miller D. dar nu .. gi colab. 7.i cr"r cea de antipsihotice atipice (Corson P.Antipsihotic'ele din a doua generalie r03 5 mg. Incidenqa ESE a fost similard cu placebo. administrarea olanzapinei este asociata cu cregtere in . rolul neuroprotectiv al antipsihoticelor atipice in general gi al olanzapinei in special. Sunt mai multe explicalii care sd justifice un asemenea proces.m.200l). gi colab. este posibil ca substanjele antipsihotice sa aiba efecte asupra neurogenezet gi neuroplasticitalii (Konradi C.D. rar in rnajoritatea situafiilor doza de 5-10 rng a fost suficientd incd de la prima administrare.2003) gi de stimulare a neurogenezei (Wang H.4o/o la grupul placebo (Wooltorton E. De altfel.lorazepam 2 mgvs.m.5 gi 5 mg vs.i colab. De asemenea. 2. ... r. olanzaprnd l0 rng i... . placeboin tulburdrile bipolare gi olanzapina i. 2004). gi colab.W.. Studiile privind evolufia pacienfilor cu schizofrenie dupd prirnul episod de boala au raportat modificari privind densitatea substanlei cenugii (Liebennan J. in consecinfd.5 rngvs. Prin specificul lor de acJiune. se recomanda conversia la olanzaprnb orald. placebo in schizofienie.i a olanzaprneL Aceste modificari pot fi corelate cu deteriorarea cognitivb gi raspunsul terapeutic inadecvat in terapiile pe termen lung. ulterior. dar. administrarea olanzapinei gi a altor substanle atipice este restriclionatd la vdrstnici datorita riscului de complicafii cardio.. O altd explicatie se referd la posibilul efect neurotoxic al haioperidolului.i diminua efectele neurotoxice ale r.3o/ola pacienfii tratalt cu olanzapind Si 0. Din pdcate. dar nu . haloperidol 7. 2004).D. cregterea volurnului nucleului caudat a fost asociatd cu administrarea antipsihoticelor conven{ionale. . . NMDA (Olney J. Aceste studii au evidenliat capacrtatea olanzapinei de a reduce rnai rapid starea de agitalie psihomotorie comparativ cu haloperidolul. De asemenea. Toate aceste modificdri au fost asociate cu administrarea antipsihoticeior convenfionale in special a haloperidolului.^s. 1995) si de a facilita activitatea factorilor neurotrofici (Marx C.

ziprasidona.M. ziprasidonei gi risperidonei. risc inalt pentru aparilia diabetuluizaharat . perphenazina) a concluzionat cd olanzapina a fost superioard. acest antipsihotic atipic este de primi intentie la aceastd categorie de pacienli la care este prezentd gi agresivitatea..1992). arezultat cd eficacitatea perphen azinei a fost similard cu cea a quetiapinei.i al 5-HIIA in LCR. Existd gi ideea conform cdreia gi pacien{ii la care existd un risc inalt de ESE sd benefi creze de administrarea clozapinei (Pickar D. gi colab. Seeman P. poate fi corelatd cu acfiunea antipsihoticd.. Substan\afaceparte din clasa antipsihoticelor multireceptorale. anterior perioadei de tratament. Gheorghe greutate gi obezitate. ostilitatea sau comportamentul suicidar.6 luni) .i pe simptomele refractare din schizofrenie este superioard antipsihoticelor convenfionale. Acest trial a asociat olanzapina cu cregterea in greutate gi sindromul metabolic (LiebermanA. gi colab.S. AvAndu-se in vedere cdcca30% din pacienlii cu schizofrenie rdspund suboptimal sau nu. Trialul clinic (CATIE) care a evaluat eficienfa unor antipsihotice (olanzapina. acest antipsihotic are o afinitate speciald pentru r... gi colab.D. rar eficacitatea pe simptomele negative . explicS.5-HTro. Clozapina este apreciatl ca prototipul substanfelor antipsihotice atipice. iar profilul sdu de acliune farmacologici justific[ incidenla scdzutd a ESE . De asemenea.H. risperidona.-adrenergici.t04 M. cu un rdspuns . c0t gi rata de disociere a antipsihoticului fafd de r. timpul mediu de discontinuitate fiind semnificativ mai lung (9. violenja. se asociazd.8 luni).i a sindromului metabolic. Clozapina are o afinitate scdzutd pe r.. caracterul inalt de atipicitate al substanfei cat gi incidenfa scdzutl a ESE (Kapur S.S-HT. 2005). Acest mecanism de ac{iune. 2002). .D. gi r. sunt observafii care au sugerat cd rlspunsul bun terapeutic la clozapind se asoctazd cu cregterea ?n greutate (Lamberti J. (24%-65%) ins6. 2001. r. complicalii care ridicd probleme deosebite. mai ales la pacienlii tineri. suplimentar.2 luni) comparativ cu quetiapina (4. 1994). prin performanfele sale terapeutice. Toate evalu[rile psihofarmacologice au evidenfiat cd acest antipsihotic determind o incidenla a ESE inclusiv a DT' inferioard haloperidolului . r.. are o inaltd afinitate pentru r. rezultd c5.J. la intervenfii farmacologice.. De asemenea. nivelul scdzut al HVA ..D. De asemenea.i risperidona (4.. acest antipsihotic fiind apreciat ca de primd intentie in tratamentul formelor refractare de schizofrenie. r.Do care au cea mai mare densitate la nivelul cortexului gi ganglionilor striafi gi a caror blocare.cx.i colab. De asemenea. quetiapina. Rezultatele acestui trial au facilitat aparilia unor opinii mai mult sau mai pulin critice (vezi capitolul 5).

debutul la o varstd mai inaintath a pacientului gi durata mai scurtd a episodr-rlui de boald. in general. Indicalra majord a acestui antipsihotic. De asemenea. (2000) au raportat c6.. 9i colab.. numdrul recdderilor . Totugi. E. acest antipsihotic atipic este preferat celorialte in tratamentul schizofreniei cu risc inalt pentru suicid.Antipsihoticele ditt a doua generulie 105 antipsihotic mai bun la clozapind (Risch S.i al respitalizdrrlor la paciengii tratafi cu clozapind. Datele existente sugereazd cd acest antipsihotic este eficace pe simptomele negative dar. intr-un trial pe pacienfi cu schizofrenie refractard au raportat o ameliorare clinici la 60oA dintre acegtia dupa 29 de sdptdmAni de tratament cu clozapini. Trebuie menlionat cd exista diferente de raspuns terapeutic functie de momentul constatdrii rezistenfei terapeutice. dar cu condilia ca polaritatea lor sd fie diferitd. . pot fi asociate cu un rdspuns pozitiv la clozapind.ste gtiut c6. 1994) au sugeratcd. gi colab. nu s-a observat o diferenfd semnificativd intre nivelul de ameliorare a simptomelor negative detenninat de clozapina comparativ cu risperidona (Bondolfi G. 40oA din pacienfii cu schizofrenie comit tentative de suicid.2002) au semnalat scdderea numdrului de tentative de suicid gi suicid la pacienlii cu schizofrenie tratafi cu clozapind. (1995 . . Pe de altd parte. 1998).. rdmdn fonnele refractare de schizofrenie.. (2001).. Exista gi observafia conform cdreia. Kane J.M. O astfel de combinalie este cea dintre clozapind dozit fixa (500 mglzl). Sunt acumulate deja observafii farmaco-clinice care au sugerat cd. se apreci azd ca formele paranoide de schizofrenie refiactare terapeutic.i colab. Dozele eficiente de clozapin[ sunt cuprinse intre 300-600 rnglzrin tratamentul fazei acute. Breier A.i amisulprid dozd .Y.sexul masculin.i colab. fie dupi utilizarea antipsihoticelor convenfionale sau a celor atipice.i riscul inalt pentru ESE sunt cei mai importanli factori de prediclie pentru un rdspuns terapeutic bun la utilizarea de clozapin6..i de 250-550 mglzi in tratamentul fazei de intrelinere pentru schizofrenie. la pacienJii cu schizofrenie refractard terapeutic. dupd utilizarea antipsihoticelor convenfionale.eroice".i pe simptomele pozitive din schizofrenie cu menfionarea unui profil bun al ESE. a fbst inferior perioadei anterioare introducerii acestui tratament. este posibil ca ameliorarea simptomelor negative sd se coreleze cu ameliorarea ESE.C.i el ameliorat semnificativ. nrult mai bine dup6 utilizare a clozapinei cornparativ cu celelalte antipsihotice. pacienfii cu schizofrenie refractarS. in prezent. debutul la o varstd mai mare a pacienfilor ... iar l0% suicid finalizat. gi colab. Alte evaludri (Lieberman J. Nivelul de agresivitate gi ostilitate este.. Existd situalii lirnita cAnd se pot utiltza combinafii . 1993). rdspund mai bine la clozapinS. Meltzer H. combinafii care presupun asocierea intre doud sau mai multe antipsihotice. gi colab.

or gi una scdzutd pentru r...Dr(Kapur S. prrntr-o inaltd.'. a asocia gi o augmentare a manifestdrilor extrapiramidale. ins6.D* $i r. 150. context in care administrarea acestui antipsihotic presupune o rnonitortzare atentd pe termen lung. gi colab. O problemd a utilizdrii clozapinei este ceaaefectelor secundare induse de aceasta si anume cregterea in greutate. 300. .. (1991) au comparat eficacitatea quetiapinei adrninistratb in doze deJ5. 2000).5-HT.5-HTro.D" striatali pentru quetiapind in doza de 450-7 50 mglzi este .i au constatat ca doza de 300 nglzi este semnificativ mai eficientd comparativ cu placebo. r. Aceastd asociere are la baza considerentul amisulpridul augmenteazdacliunea clozapinei 1a pacienlii nonresponderi. Astfel.r similard cu haloperidolul prin cotare pe scala SANS (Scale. gi colab. Alte studii au concluzionat cd gradul de ocupare al r. ceea ce explica eficacitatea antipsihotica. flexibild (400-600 mglzi).i colab. r. afinihte penfru r. 5-HTrA. Arvanitis L. 2001 ).D..D.for the Assessntent . are posibilitatea sd reducd intensitatea productivitdlii delirant-halucinatorii. sunt asociate cu doza de substan[6 administrat6. proprietdlile sedative. cu un grad inalt de ocupare al r. riscul pentru diabet zaharat gi agranulo citoza. Cercetdrile prin neuroimagisticd funclionald au adus date suplimentare in legdturd cu nivelul de ocr-rpare al unor receptori de c6tre quetiapini. De asemenea.M. se cunoagte ca ESE gi hiperprolactinemia se asoctazd. placebo. Alte recomanddri pentru clozapina au fost in episoadele maniacale. eficacitatea pe sirnptomele pozitive.H.. Quetiapina este un antipsihotic atipic cu eficacitate clinicd echivalentd cu a haloperidolului la pacienfii cu schizofrenie gi cu un profil al efectelor secundare (E. in timp ce quetiapina reahzeazd o ocupare tranzitorie de numai 58%-600/o ar. nonresponsive la alte substanfe. negative. in timp ce gradul de ocupare al r.erizeazd. cat 9i in depresia cu simptome psihotice. fdrd.A. in general. gi colab. absenla hiperprolactinemiei).i rnai scdz ut (30%40o ). 2000). r. cognitive gi afective'.A este 7 4%-7 6% (Gefvert O. in boala Parkinson care asociaza tulburdri psihotice. efecte globale care. nivel PRL) comparabil cu placebo.106 M. dar . (Richelson E. Glteorglrc c6.SE. De exemplu. striatali (72%-l8o/o). 600 gi 750 mglzicu haloperidolul 12mglzivs. r. r. rdmine sd se stabileascd mecanismele prin care amisulpridul detetmind un asemenea efect farmacologic.D. clozapina. in doze mici. Quetiapina este un alt antipsihotic atipic din clasa antipsihoticelor mu(trreceptorale sr care se caracf.5-HTu.i profilul special al efectelor secundare (nivel scdzut al ESE. Acest mecanism farmacologic de acfiune explicd efectul antipsihotic. clozapina scade pragul convulsivant.

I. faptul ca quetiapina.Antip. eficace tcrapeutic in reducerea simptornelor pozitive. iar aceasta eficientd a fost ascciatd cu doze cuprinse intre 450 gi 600 mglzi. quetiapina este apreciatd ca un antipsihotic atipic.i colab.. este eficientd atdt pe simptomele pozitive cdt .A. Ameliorarea sirnptomelor cognitive . a fost de asemenea constatatd eficacitatea quetiapinei adrninistratd in doz[ de 600 mglzi comparativ cu haloperidolul in dozdmedie de9.lapacientii nonresponderi la antipsihoticele convenfionale. dupd administrarea de antipsihotice convenlionale gi la care s-a practicat conversia pe quetiapind.terea PRL gi a greutalii. Recent este gi recolnandarea de a fi utilizatd in tratamentul episoadelor maniacale din tulburdrile afective bipolare. Indicaliile pentru schirnbarea rnedicafiei antipsihotice in schizofrenie. 2000). analizacomparativd dintre qr-rctiapind gi risperidond a scos in evidenld superioritatea quetiapinei in ameliorarea sirnptomelor depresive (Mullen J. gi colab.i colab. afective ..i cognitive inca din primul episod de schizofrenie. se recomandd conversia la antipsihotice atipice (Jibson M. in marea majoritate a studiilor. (2002).2000).rnsley R. .3%). . sunt rezultate (Good K..SE.D. 2000).. DT. Arneliorareasirnptornelor negative de schizofrenie a fost asociatd cu administrarea dozelor cuprinse intre 250-1 50 mglzi. s-a remarcat o ameliorare semnificativa a scorului PANSS total. La pacienJii cu rdspuns terapeutic suboptirnal. in prezent. gi colab.. 2002) care au evidentiat ameliorarea performanfelor cognitive la pacienfii tineri aflati la primul episod de schizofienie. De altfel.2mglzi.A. agranulocitozit) (Masand P. Atunci cAnd rdspunsul terapeutic este nesatisfbcdtor sau apar efecte secundare capabile sd modifice complianla terapeuticS.i afective din schizofrenie a fost gi ea semnalatil dupd uttlizarea quetiapinei in doze de 150-800 mglzi timp de 6 sdptamdni.i negativc din schizofrenie cdnd este administratd in doze inalte. in studiul lui Velligan D. . gi colab.S. 1998.2001).3%) comparativ cu haloperidolul (1.sihoticcle clin u douct genera!ie oJ t01 llegative Synlptonts). ceea ce reliefe azd.P. s-a estim at ca quetiapina este eficicntd pe simptomele globale din schizofrenie. O prirnd concluzie a fost cd dozele eficiente clinic de quetiapind sunt cuprinse intre 300-600 mglzi.i negative. negative.. iar la pacienfii aflali in tratament cu acest antipsihotic s-a constatat gi o scadere a ratei suicidulul (0.. Emsley R. se poate face conversia de la alte substanfe antipsihotice convenfionale sau atipice la quetiapina. se referd la persistenJa simptomelor pozitive .. gi colab. doze care determinS o ameliorare sesizabild a scorului BPRS (E. . monitori zare cardiologicd. confirmAndu-se opinia generalS c6. De asernenea. scdderea complianlei terapeutice gi aparilia efectelor secundare (E.i colab. cre. Administrarea pe termen lung a quetiapinei impune ins6.

DA(D2. CPF - cortex prefrontal. Mecanismul unic de acfiune al aripiprazolului* *Dupi McQuade R. Acest mecanism explic[. PRL .7 .L. S-HT B. ESE - efecte secundare extrapiramidale *Modificat dupa Davis K. ceea ce atesti faptul c5 din punct de vedere psihofarmacologic acest antipsihotic are proprietdli duale de tip agonist-antagonist. 2002.D. l99l .. in pafie. DA - dopamina. Cdi mezocorticale DA-ergice din CPF 6i mezoli DA-erei t Simptome negative gi cognitive Stabilizare DA Cii nigrostriatale Figura 4.) din creierul schizofrenic (activitate DA-ergicd exacerbatd la nivel subcortical 9i deficitard la nivel cortical) (Voicu V.6). D+) (S-HTIA. r r Agonist pa4ial =< ----t" r. STABILTZATORT $r MODULATORT Ar ACTIVTTATTT DA $I 5-HT: ARIPIPRAZOL Aripipruzol face parte din ultima generafie de antipsihotice atipice av6nd avantajul unui profil de acfiune farmacologicS deosebit (vezi fig. 4. 9i colab. 5-HT7) Antagonist complet r. Gheorghc 4. prolactina.r08 M. 2005).D. 9i colab. 5-HT2a Figura 4.6. a. postsinaptici gi agonist al autoreceptorilor DA-ergici presinaptici.. Ipoteza DA-ergicd in schizofrenie*.7 . r. 5-HT2s. competenla aripiprazolului de a reechilibra disbalansul DA-ergic (vezi frg.. Studiile experimentale au demonstrat cd aripiprazolul este un antagonist al r.D.4.

E.i colab. in felul acesta.8) t{[ = Placebo (n=1 03) .i anxietilii.8. avdnd drept consecin!6 ameliorarea simptomelor pozilive. O altd tintd importantd a aripiprazolului este neurotransmisia 5-HT-ergicd.i cognitive.5-HTro. dar mai ales moduleaz[ activitatea celor doud sisteme. in situatia unui hipodopaminergism cortical. Richelson E. . cdt .Antipsihoticele din a dotta generalie 109 Consecinlele clinice ale acestui dezechilibm din activttatea DA-ergicd sunt reprezentate de aparifia simptomelor pozitive (hiperactivitate DA-ergica subcorticalS) gi a simptomelor negative (hipoactivitate DA-ergicd corticali).o interacliunea este de tip agonist.. cu o eficacitate crescutd suplimentard pe simptomele negative qi cognitive gi cu un profil scdzut al ESE (Leysen J. in timp co. .M. antipsihoticul se cofirportd ca un antagonist funcfion al. aripiprazolul interacfioneaz6. cu unul din mecanismele etiopatogenice importante din schizofrenie . Asupra r. 1993.5-HT. 4. acest antipsihotic determini o stabilizare a sistemului DA gi 5-HT. studii in care au fost utilizate diferite doze de antipsihotic. substanfadevine un agonist funcfional favoriz?nd ameliorarea simptomelor negative .i cu alte antipsihotice atipice (risperidona gi olanzapina) (vezi fig.. 1999).i anume mecanisrnul DA-ergic. ceea ce determind ameliorarea depresiei . ceea ce are drept consecinld o imbundt6!ire a tonusului funclional in ariile mezo-cortico-limbice.. care au fost comparate atat cu antipsihotice convenfionale (haloperidolul). cd in situalia unui hiperdopaminergism subcortical. -10 Aripiprazol30 mg (n=1 00) F (n U' -:-Haloperdol z <( (n49) 10 mg I -rs Aripiprazol 15 mg (n=99) 2 Sdptdmdni Figura 4. Astfel. 2002. Aceasta semnificd. Evaluarea eficacit[tii clinice a aripiprazolului rr. haloperidol* +Dupd Kane J. gi colab. acest antipsihotic fiind un important antagonist al r. ceea ce se asocrazd. Eficacitatea clinicd a aripiprazolului a fost demonstrata atAt in studii pe termen scurt cat gi pe termen lung.

2002). studiul sugerdnd cd aripiprazolul are o eficacitate clinicd rapidd in exacerbdrile acute de schizofrenie.-': Risperidona 6 mg (n=95) Slptlmdni Figura 4. 9i colab. eficacitatea a fost demonstratd atdt pe simptomele pozitive c0t gi pe cele negative. 4.9). rczultdnd cd arrprprazolul are o eficacitate superioard vs. placebo (Kane J. sesizabil[ incd din prima s[ptdmdni de administrare.n=98J Risperidona 6 rng (. haloperidol (10 mg) vs. risperidona* *Potkin S. Evaluarea eficacitdfii aripiprazolului vs. Alt studiu (Potkin S.n=95| + * N Placebo fn=103i Aripiprazol30 mg (n=9F) a UIA -*-.G. Gheorghe Studiul comparativ pe termen scurt (4 saptdmAni) intre arrpiprazol (15 sau 30 mglzi) vs. gi colab.r Aripiprazol20 rnq (n=98) z \J -b .M.G. li colab. + . placebo (vezi frg.. 2003) a evaluat eficacitatea aripiprazolului in doze de 20 gi 30 mg comparativ cu risperidona 6 mg vs.110 M. placebo.. ...D. a scos in evidenf[ eficacitatea antipsihoticului atipic incd din sdptdmdna a doua de administrare.9.ripFrezol20 mg (.ll b0 o) Placebo (n=103) -t 1 {*1 Alipprazol30 mg trp981 z (tr a-3 z v-4 F.2003.

Administrarea acestui antipsihotic nu se asociazd cu cregterea in greutate gi a nivelului PRL sau cu aparilia ESE. dar gi a celorlalte antipsihotice atipice. Aripiprazolul este ultirnul antipsihotic atipic care este in evaluare la aceastd categorie de pacienfi in doze flexibile (2-15 mglzl) . este legat de dozele utilizabile funcfie de vArsta pacienlilor (vezitab. observaliile existente. sunt in prezent modeste ca aprecieri. gi colab.chotic disorders.I2 Dozele recomandate de antipsihotice atipice funclie de vArsta pacienlilor* Copii cu tulburlri Medica(ie Risperidona Olanzanina Clozapina Ouetiapina psihotice Adolescenfi cu tulburiri psihotice (ms/zi) (me/zi) 1. 2002)... Tabelul 4. Lipsa de experienfd la aceastd categorie de pacienfi. Leucht S. . 4.0 Pacienfi in vflrst5 cu tulburiri psihotice (mglzi) ) \_ao 10-15 l5-i5 5-15 5-10 100-350x* 225450 250-550 80-140 15H00 40-100 10-15*x n5-375 225-/50 80-140 Ziprasidona Aripiprazol l0-20 l0-15 SursS: Optinrizing pharmacologic treatnrent ofpsl. ceea ce ii conferd o pozitie speciald in grupul antipsihoticelor atipice.P. in leglturb cu eficacitatea arrprprazolului prin comparatie cu alte antipsihotice atipice pe funclionarea cognitivd. agitatia gi agresivitatea pacienlilor cu diferite tipuri de dementd (Kindennann S..12)... comparator a fost olanzaprna. gi colab. Docherty J. (2004) unde. exista aprobare pentru utilizarea artpiprazolului in tratamentul tulburdrilorbipolare. pentru c6.i colab. In BA aldturi de declinul funcliei cognitive sunt asociate simptome psihotice gi tulburdri comportamentale. in prezent. Antipsihoticele au fost evaluate din punct de vedere al eficienlei.. aga cum rezultd gi din studiul Argo T. de exemplu. tolerabilitatea si profilul efectelor secundare. indicator restrictiv in administrarea antipsihoticelor convenfionale. 2004).M.Antipsilrcticele din a cloua generalie lll De altfel.. The Expert Consensus Guideline Series. Un alt aspect important in utilizarea arrprprazolului.d.S.. eficienla acestui antipsihotic pe simptomatologia negativd a fost atestati gi de alte studii (Argo T. . tolerabilitdtii gi a siguranfei in administrare in cadrul unor importante studii privind tulburirile psihotice. Carpenter D. E.0-2. simptomele psihotice se coreleazd atal cu declinul cognitiv cat gi funcfional. aspect clinic Ai predictiv important.2003.i sunt deja observalii favorabile privind siguranla. Kane J.. De asemenea.

D. real rzat de olanzapind este inferior clozapinei. Studiile prin SPECT (Pilowsky L..D. Din acest punct de vedere. Toate aceste ... uneori profilul efectelor sesundare le diferenliazl. dar cu beneficiul unui profil al efectelor secundare net superior. dar difera prin gradul de potentdfa\6de aceiagi receptori. De exernplu.i mai bine tolerate decat antipsihoticele convenlionale". gi colab. gradul de ocupare al r. antipsihoticele atipice sunt diferite nu atAt din punct de vedere al eficacitatii clinice. Aceste diferen{e . Toate cele trei antipsihotice blocheazdcornplet r. pentru c5.nLt existd dovezi conJbrm carora antipsihoticele atipice sttnt mai eficiente clinic . Opiniile contradictorii nu se opresc aici.112 M. rar conform Ghidului terapeutic al APA . privind evaluarea nivelului de eficacitate clinic6. privind nivelul de .S.. particularitali in rnecanismele de acliune farmacologicd ale acestor antipsihotice... recomanddrile gmpurilor de exper{i nu sunt intotdeanua similare gi in concordanti cu agteptdrile practicienilor. au un profil similar de afinitate pentru r. pi colab.5-HT. le diferenfiazdintre ele cAt gi fa!6 de antipsihoticele convenfionale. clozapina este diferitd de risperidond gi olanzapind din punct de vedere al profilului de afinitate pentru r.Dr. iar cel reahzat de risperidona este superior clozapinei gi olanzapinei.omogenitate" ca gi clasd de substanfe. o metaan alizd privind tocmai aceste aspecte (Davis M. alegerea aparlinand clinicianului"..toete substanlele antipsihotice pot "fi tftilizate.J. cel mai dificil este de a adopta o decizie referitoare la selecfia antipsihoticului. in ansamblu. in acest sens. Gheorghe * Antipsihoticele din generctia a doua constituie un grup heterogen de substanfe cu un nivel de eficacitate clinica comparabil cu al antipsihoticelor convenlionale. trebuie avutd in atenfie gi ideea c6.D.. De exemplu. insd clozapina realizeazd cel mai inalt grad de diferenfiere privind afinitatea fa!6 de r. de exemplu in metaanahzaefectuatd de Geddes J. Olanzapina gi risperidona.. 9i colab. Cel pulin. gi r. deqi fac parte din subclase fannacologic diferite.. 1996) au evidenfiat c6. 2003) a concluzionat cd unele antipsihotice atipice au o eficacitate clinici cornparabild (amisulprid. indiscutabil. clasa antipsihoticelor atipice este heterogend. Aceasta se reflecta in recoinarldarea acestor substanle in tratamentui de primi intenfie al tulburdrilor psihotice acute inc[ din primul episod. care se referd cu precddere la criteriile de evaluare ale eficienlei gi tolerabilitatii clinice. in ultimii ani s-a ajuns la concluzra cd. au labazd.5-HT.D. olanzaprnd). risperidona. iar unele sunt mai eficiente dec6t antipsihoticele convenfionale pi ca unnare. cdt mai ales prin urecanismele psihofarmacologice de acliune care.. (2000) de la {JK I{ational Schizophrenia Guideline se afirmd cd . in ansamblu.

2 mglzi).F.pattern dinamic" ale acestor modificdri (Liddle P.ard ca aceasta sd poatd fi asociatd in mod dominant cu administrarea unui antipsihotic anume (Gheorghe M. nu existd dovezi certe cd tratamentele fannacologice existente.D. Alte studii (Gheorghe M. O dovadi in favoarea eficienfei terapeutice este nivelul de complianfS.. pentru c5. PAni in prezent. evaluarea comparativd a risperidonei (7.i a olanzapinei ( 17 . vttezade instalare a efectului clinic Ai severitatea efectelor secundare. manifestdrilor extrapiramidale gi scdderea performanfelorcognitive. Exist[ suspiciunea cd qi substanfele antipsihotice atipice ar determina asemenea efecte. De aceea.. Aceste date ar fi corelabile cu un grad de ocupare al r. Alte studii. Astfel. 2005). $i colab. S-a constatat cd anomaliile FSC de la nivel cortical au persistat gi dupi administrarea antipsihoticelor gi ele s-au corelat cu un anumit tip de simptome (pozitive sau negative).. Un alt aspect cu conotafie practicd este celprivind efectele neurotoxice ale antipsihoticelor. a fost cregterea FSC in ganglionii bazal1 f. 1992.Antipsihoticele din a dolta generalie il3 observafii au corespondent in datele clinice atunci c6nd se analizeaz\ nivelul de eficacitate clinicS. quetiapina). in special la pacienfii in vdrst6.D. de 82%-86% pentru risperidond gi 77%-79% pentru olanzapini (Tran P. olanzapina.D.V. Cea mai consistenti modificare. dup[ tratamentul farmacologic.. 1997).2000)..D.terea PRL. sugerAndu-se existenfa unui . gtiut fiind cdtratamenful cronic cu antipsihotice convenlionale determin[ un grad inalt de neurovulnerabilitate. au efectuat corelafii intre modificdrile FSC gi simptomele lintd din schizofrenie (pozitive. Rezultatele au evidenjiat cregteri sau scideri ale FSC. au adus ameliorlri evidente in domeniul disfuncfiilor cognitive. inclusiv substanfele antipsihotice atipice care au fost acreditate cu proprietS{i neurocognitive speciale nu au demonstrat acest lucru in mod cert. de exemplu. ventriculomegaliei. atAt anterior c6t gi dupa administrarea unor antipsihotice atipice (risperidona.2 mglzi) . Modificdrile cognitive sunt cardinale in schizofrenie gi ele sunt responsabile de nivelul de reintegrare gi funcfionare socio-profesionald a pacienfilor. gi colab. ceea ce ar limita administrarea lor la aceast[ categorie de pacienfi.. aspect dificil de evaluat atunci cdnd ne . care are drept consecin\|aparitria atrofiei corticale. o strategie actuali in tratamentul schizofreniei se referd la tratamentul tulburdrilor cognitive prin utilizareade substanle procognitive. De asemenea. gi colab.. 2005) au evaluat modificdrile FSC sesizate la pacienlii aflafi in primul episod psihotic. a scos in eviden![ faptul cd risperidona este predispusl mai mult la a determina ESE gi cre. sunt multe studii care au comparat antipsihoticele atipice cu haloperidolul gi care au avut ca rezultat asocierea efectelor secundare cu gradul de ocupare al r. negative).

nu este in rnod obligatoriu numai farrnacologicd (vezi tab. opinia generald este cd aceasta trebr"rie serios argumentatd. administrarea unui antipsihotic convenfional se asociazd printre altele cu unele efecte secundare invalidante curn ar fi ESE sau in situafia de noncomplianta. in ultima perioadd.te gi tipul de intervenlie terapeuticd care. De altfel.i in consens general.D. dozele adrninistrate de antipsihotice atipice incd din prirnul episod psihotic'' au adus informa!ii qi argumente privind avantajele utilizdrii acestora in administrarea pe termen lung. litiu. Ceea ce este foarte important.R. Gheorghe referim la tratamentul schizofreniei (vezi tab. siguran{a in adrninistrare. de exemplu. Referitor la conversia de la un antipsihotic atipic la altul. in aceastd situalie. in marea majoritate a situaliilor. la doi ani postspitalizare. Aceastd opfiune este frecvent adusi in atenfie atunci cAnd. nivelul de cornplianf[ este de cca25o/o.6%). 20AD. complianfa in schizofrenie este raportata ca sc6zut6. 9i colab. pentru schizofrenie. . Cel mai frecvent conversia este motivatd de cre. existAnd riscul la recddere.terea in greutate. colnparativ cll cea determinata de antipsihoticele atipice (50. acid valproic. un alt aspect important in practicd este cel al convcrsiei de la antipsihoticele convenlionale la cele atipice sau de la un atipic pe altul.l3).9%) (Dolder C. iar evaluarile existente nLl au evidentiat diferenf e setnnificative intre compl tan[a detenninatd de administrarea antipsihoticelor convenfionale (12. inclusiv fala de antipsihoticele atipice. Tabelul 4.4.14). Aga curn s-a mai specificat. de debut ale simptomelor psihotice. lamotrigina). lipsa de responsivitate. Evaluirile privind eficacitatea clinicd. tolerabilitatea.. inacceptanladin parlea pacientului. efectele neuroendocrine. 4. strategiile de augmentare a efectului terapeutic la administrarea antipsihoticelor atipice includ combinalia acestora cu timostabilizatori (carbamazepini. recomandarea de prima intenfie estc pentru convcrsia la antipsihotice atipice cu acfiune si eliberare prelungitd sau la antipsihotice convenfionale depot.n1 h{. este utilizareaprecoce a antipsihoticelor atipice incd din stadiile iniliale.I3 Nivelul de cornplianla terapeutic[ Criteriu de apreciere raportat la administrare (7o) Scdzutd (0%-25%) Corectd (25o/n-7 50 \ Tip de complian(i Nonconrnlianta Cornplianfa parfiala Bund (7 5o/v-1009lo) Cornplianfi Func{ie de nivelul de complianfd (aderenfa terapeuticd) se stabile.

. a antipsihoticelor atipice (olanzapina gi ziprasidona) face posibila utilizarea lor inca' drn faza acutd a tulburdrilor psihotice .iar apari{ia antipsihoticelor atipice cu acumulare gi eliberare prelungita (risperidona microsfere) va cregte nivelul de complian{i terapeuticd. De aselnenea. contribuie la agravarea disabilitdlilor funclionale (Weiss E. negative. modificdri neuroendocrine. in acest context. Ed. . Studiile farmaco-ecouomice au scos in evidenfa gi un raport costeficienfl in favoarea antipsihoticelor atipice. Carpenter D. respitalrzare gi rnari dificultdti de reintegrare sociald. dupa administrarea antipsihoticelor atipice.ensus Guideline Serias. 2003. Aceasta sugereaza cd.. adrninistrarea antipsihoticelor atipice este asociata cu aparilia altor efecte secundare cum ar fi cre.M. 2002). The Extrtart C'on. Antipsihoticele convenfionale s-au dovedit a fi eficiente predominent pe simptomele pozitive din schizofrenie si mai pulin pe cele negative gi cognitive.m.. parkinsonism. gi colab. Posibilitatea de administrare i. akatisie. existd prerniza ca numdrul pacientilor cu tulburdri psihotice rezistente la tratament. disfuncJii cognitive. Kane J. afective gi cognitive. sa f-ie mai mic. Docherty J. recdderi.I4 I 15 Tipurile de intervenlie funcfie de nivelul de cornpliant[ terapeuticdx Tip de conrplianli Cornpliantd par!iald Noncomplianlzr Tipul de interventie intervenf ie psihosocia Tratament farmacoloc Tratament farmacolog a Interven!ie psil-rosocia a *srrrsd: Optimizing plrcrnracologic treqtntent o. De asemenea' administrarea antipsihoticelor convenlionale se asociaza cr"r aparifia ESE (distonie.. prin corelare cu mecanismul farmacologic de acliune gi nivelul de eficacitate clinica (simptorne pozitive. Leucht S. Rezr"rltatele studiilor fannaco-clinice privind eficacitatea antipsihoticelor atipice au evidenfiat superioritatea acestora comparativ cu antipsihoticele convenfionale in tratamentul simptomelor negative. Pe de altA parte .M. Uneori. aparrtrra ESE se asociazd cu exacerbarea simptomelor negative. antipsihoticele atipice au apdrut ca o necesitate de a limita aparilia efectelor secundare.Antipsihotic'ele din a douct generalie Tabelul 4.terea in greutate. cognitive 9i afective) o atenlie speciala trebuie acordatd monitoriz6rli efectelor secundare.. DT) aspect care creeazdmari dificultdf i in tratamentul pe termen lung.. nurlarul recaderilor gi irnpreund cu intervenliile psihosociale sd determine o cregtere a nivelului de integrare sociald si a calitalii viefii. ceea ce. diabetul zaharat.P../'psvchotic'elisorulcrs.

i somatice. aparifia crepterii in greutate (Fakhoury W. De exemplu. uneori. un studiu multicentric a raportat cd. oricum. monitorrzarea apariliei posibilelor efecte secundare dupa administrarea antipsihoticelor atipice in tulburdrile psihiatrice. Profilul lor de siguranfb. posibil imediate. ca principald cauzd de insatisfacfie terapeuticd. . dislipidemiei.terea in greutate este asociat5 cu aparilia HTA. trebuie redimensionatd pornindu-se de la constatarea cd.5.K. Experienfa clinicd din ultimii 10 ani a demonstrat c6. olanzaptna) este una din cauzele importante de insatisfacfie gi de scddere a complianfei terapeutice. hiperprolactinemia este un efect secundar sesizat atlfi h antipsihoticele convenfionale cAt gi la unele antipsihotice din a doua generalie. tolerabilitate gi eficacitate clinicd. ceea ce are o semnificalie deosebita in special pentru pacien{ii de sex feminin. Efectele clinice. unele dintre antipsihoticele atipice pot determina aparifia unor efecte secundare. cu risc inalt pentru diabet zaharat gi rezistenlb pentru insulini cdt gi pentru dislipidemie. ca sernnificalie gi prognostic. cresc adipozidatea gi acest lucru se asociazd. Antipsihoticele. cul1r ar fi cregterea in greutate. in acest context. EVALUAREA PROFILULUI DE SIGURANTA $I TOLERABILTTATE A ANTIPSIHOTICELOR ATIPICE Aparilia antipsihoticelor din generatia a doua se constitr. mai ales prin boli cardiovasculare. diabet zaharat sau dislipidemie.rie intr-un important beneficiu pentru un procent important de pacienli cu tulburdri psihiatrice in care aceste substanfe sunt utilizate. risperidona). ginecomastie) sunt inferioare. De altfel..i a tulburdrilor bipolare. posibilelor efecte secundare majore indepdrtate (osteoporaza. amenoree. a fbcut ca antipsihoticele atipice sd fie recomandate in tratamentul de primd intenfie ai tulburdrilor psihotice.D. Antipsihoticele atipice utilizate din ce in ce mai mult in tratamentul schizofreniei . ale acestei complicaJii (galactoree. boli cardiovasculare.il6 M. O altd problemd importantd este cea a complicafiilor neuroendocrine determinate de utilizarea unor antipsihotice atipice (de exemplu. diabetulutzaharatde tip lI gi a bolii coronariene. cancerul de sAn). aceste afecfiuni au un grad inalt de comorbiditate gi mortalitate.2001). au reclamat. Cre.. prin efectele secundare pe care le pot determina. in general.. gi colab. Clteorghe 4. impun o monitorrzare gi evaluare sistemattcdcare sd limiteze riscul de aparilie in timp a complicaliilor metabolice . Cregterea in greutate remarcatd dupd administrarea unor antipsihotice atipice (clozapina. individuale. cca 60% dintre pacienfii afla1i in tratament cu antipsihotice.

D. 4.5. Obezitatea este asociati cu administrarea substanfelor antipsihotice atipice gi este determinati de cregterea rapidd a lesutului adipos in primele luni de tratament. 2001). .dozirutilizatd gi aparilia efectelor secundare. in cadrul heterogenitdlii de grup al antipsihoticelor atipice. ceea ce creeaz6. 4. 1998).7. concurd la oblinerea unor rezultate terapeutice mai bune in tratamentul pe termen lung al tulburdrilor psihotice. gi colab.4. li colab. JAMA 2001 .15). Aceast efect secundar necesitd o monitoflzare atent6. Tabelul 4. estimdndu-se c[ 50%-7 5% dintre pacienfii care utihzeazd antipsihotice convenfionale prezintit o asemenea complicafie (Bhana N. Evaluarea corecti gi stabilirea corelafiei substan![ adiministrati . pentru cd el este asociat cu aparilia diabetului zaharct de tip II gi a bolilor cardiovasculare (vezitab.D. in general. premtzele apariliei ESE.16) determind aparilia acestui efect secundar gi nici al altora (de exemplu.I5 Sindromul metabolic ai consecinfele medicale* Tulburiri vasculare periferice Factori de risc Obezitate Nivel de obiectivare Talie Bdrbali Femei Trigliceride Colesterol > 150 mgldL Barbali Femei Tensiunea arteriald 40 mg/dl 50 me/dl- Boala coronariand acutd > 130/85 mm Hg Glicemie *Sursd: Expert Panel on Detection. Aparilia ESE este asociatd cu agravarea simptomelor negative gi cognitive (Jibson M. sindrom metabolic).Antipsihoticele din a doua generalie t17 Toate antipsihoticele realrzeazi un grad de afinitate gi de ocupare al r. Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.. nu toate dintre aceste substanle (vezi tab.. dar gi cu o proastd complianfi terapeuticS.

clozapina determind cea mai importanti cre$tere in greutate. este o explicafie a cre$terii in greutate.C.J. +(efect favorizant). Surse: *Consens Americ:cut Psvchiatric Association (APA). or. Olanzapina conferd acela. la modul general. D-rezultate discrepante. a devenit prioritar.(efect negativ)..5-HTr. gi colab. 2001). studiul leptinelor gi al modalitdfilor prin care ele stimuleaza centrul salietdlii de la nivel hipotalamic. Datele existente. antipsihotice incriminate frecvent in aparifia celor doud complicatii. Dintre antipsihoticele atipice. 2005. in ultimii ani. Risperidona este asociati cu o cregtere scdzut6. Cauzele responsabile de aparitia cre$terii in greutate dupa utihzarea antipsihoticelor atipice sunt necunoscute dar. mai ales in primii trei ani de administrare (Henderson D. pot fi aduse in discufie mecanismele histaminergice gi eliberarea crescutd de leptine la nivelul lesutului adipos. 2004. ++(efect rnediu).D. comparativ cu clozapina gi olanzapina.. intr-un studiu randomizat dublu orb. comparativ cu greutatea iniliali (Kinon B. in primul an cu l0% fa15 de greutatea iniliald (Bustillo J.s Association (ADA). Diabetes Care 27 .i risc pentru cre$terea in greutate gi intr-o evaluare retrospectivd a pacienlilor care au primit acest antipsihotic (5-20 mglzl) pentru minimum 39 de sdptdmAni. clozapina gi olanzapina au o puternicb afinitate pentru acest subtip de receptori comparativ de exemplu.2:596-600. 580% din pacienfii care au primit clozapin[ au crescut in greutate. . cu aripiprazolul. 1996).I6 Relalia substanfe antipsihotice atipice 5i sindrornul metabolic* Substanta CreEtere Risc pentru 1\{odificarea greutate diabet + + D profilului lipidelor + + D D Clozapina Olanzapina Risperidona Quetiapina #+ #+ -r-T -r'f -Ll -L/ I I- D Aripiprazol Ziprasidona Amisulprid** +++(efect intens).. Gheorghe Tabelul 4.. ** Belgian ('onsetrsus ot't metabolic problents associated with at. atestd c6 amisulpridul. antagonismul r.. American Diabete. Se aprecrazd c6. qi colab. gi colab.vpical antipsvchotics. in greutate . ziprasidona Fi artprprazolul se asocraza cu un risc scizut pentru cre$terea in greutate gi diabet.2000).118 M. s-a constatat o cregtere in greutate > Jo .R.(efect nesemnificativ). +l.

ca de altfel gi aripiprazolul.04 0..in timp ce ziprasidona. in acest context. risperidona gi quetiapina au un efect intermediar. 4. quetiapina cu o modesti cregtere in greutate. Uneori.Antipsihoticele din a doua generalie l19 comparativ cu olanzapina sau clozapina. studiile pe termen lung au concluzionat c6. fumatul. 4. Leucht Evaluarea riscului de aparilie a cregterii in greutate.5. nu ar aveanici un efect asupra greutdfii. in timp ce ziprasidona gi aripirazolul nu sunt asociate cu aparilia acestei complicalli (vezi tab. amisulpridul determini o cregtere in greutate inferioard risperidonei. risperidoni gi quetiapini (studiu EIRE. a scos in evidentd cd primii au o predispozitrie mai inalti pentru a dezvolta sindrom metabolic ai diabet zaharat. nu se cunoagte mecanismul acestei . gi colab. inactivitate fizrcd. inclusiv a celor atipice. de ultimii ani.2004. Anahza comparativd dintre pacienfii cu schizofrenie netratafi farmacologic ai subiecfii sdnitogi. Este cunoscut c5. Aceastd constatare. dar. 4. datele existente in prezent. se impune o evaluare a factorilor de risc implicali in aparilia sindromului metaboli c (vezi tab. pebaza experienJei existente. in diabetul zaharat are o incidenfd mai mare la pacienfii cu schizofrenie gi tulburdri bipolare dec6t la populafia generalL. quetiapina nu ar influenla greutatea. dupd adrninistrarea olanzapini.80 S.2.. 2003). a scos in eviden!6 predispozilia spre cregtere in greutate determintd de olanzaptn6.18) gi implicit de aparilie a bolilor cardiovasculare (de exemplu. atesti cd cea mai semnificativ[ cregtere in greutate este determinatd de clozapini gi olanzapina. istoric familial de tulburiri metabolice sau boli cardiovasculare). iar ziprasidona gi apripiprazolul nu o influenfeaz6. obezitatea. Bobes J. in concluzie. gi colab. Diabetul zaharal a fost.17). 1999. diet[ necorespunzdtoare. Tabelul 4.B.17 Estimarea cregterii in greutate dupd l0 sdptdrnAni de tratament cu antipsihotice atipice* Substanta Clozapina Olanzaprna Risperidona Crestere sreutate (ks) 4. stres. frecvent raportat gi asociat cu administrarea antipsihoticelor. gi colab.10 0. hiperglicemie. anterior prescrierii de substanle antipsihotice atipice la pacien{ii cu schizofrenie sau tulburare bipolard..45 4. aduce suplimentar in atenlie necesitatea monitorrzdrtipacienlilor aflafi sub tratament cu antipsihotice.15 2. Ziprasidona Amisulprid * DupdAllison D.

atdt modificarea toleranlei la glucozit cAt gi scdderea capacitdfii de compensare a celulelor B-pancreatice.. incidenfa diabetulut zaharat a fost scbzutd. ceea ce interferl cu procesele neuronale de reglare a activitd{ii teptinelor.5-HTr.. au fost raportate numeroase situalii in care a fost semnalati existenfa unei rezistenfe la insulini la pacienlii care au primit alte antipsihotice atipice (Mclntyre R. 2002).W. Pe de altd parte. aparitia diabetului zaharatde tip II a fost asociatd cu administrarea unor substanfe antipsihotice gi mai ales aclozapinei gi olanzapinei (Henderson D.t20 M.. qi colab.. boli renale. in sfhrgit. se aprecrazd c6. a demonstrat diferenle semnificative intre clozapinb. gi colab.. ambele complicafii s-au corelat. dezvoltd un diabet zaharat Evaluarea privind implicarea unor antipsihotice atipice cum ar fi olanzaprna gi clozapina in aparilia diabetului zaharat. tulburdri vasculare periferice gi boal6 coronariand (Harris M. 1995). O evaluare recent6. qi colab. hipercortizolemia nu este o constantd dupd tratamentul cu antipsihotice la pacienlii schizofreni (Newcomer J. insd. insd. trebuie efectuatd critic pentru c5.S. verigi importante in etiopatogenia diabetului zaharat de tip II. Gheorghe predispoziti. c6. privind riscul pentru diabet (Ollendorf . Studiile epidemiologice au corelat puternic cregterea in greutate cu aparifia diabetului zaharat tip II (Ford E.J. 2000).D. un procent de I5%-I8% dintre pacienlii cu schizofrenie care sunt in tratament cu substanle antipsihotice convenlionale sau atipice..2002). insd. in special. sunt raportdri privind normalizarea valorilor glicemiei dupd conversia de la aceste antipsihotice la altele. olanzapind. nu sunt cunoscute. ar fi blocarea r. 1997). Riscul crescut la diabet zaharatla pacienlii care primesc substanfe antipsihotice atipice. strategie care trebuie avuti in vedere atunci cAnd este anahzat riscul apariliei sindromului metabolic. la pacientii care au primit quetiapind. 1999).S. Aga cum s-a ardtat mai sus. privind relalia diabet zaharat gi utilizarea antipsihoticelor. Pe de altd parte. in mod tipic. cum ar ft amisulpridul gi aripiprazolul. o altd posibill corelafie.2001). Rezistenfa la insulini este consecinfa directd a obezitilii secundare dupd administrarea antipsihoticelor gi are drept consecin16. gi colab.. mecanismele fiziopatologice prin care existd un risc crescut pentru diabet la pacienlii cu schizofrenie sau tulburiri bipolare. olanzaprna gi clozapina cresc nivelul seric al leptinelor gi a unor hormoni polipeptidici produgi de fesutul adipos care re$leazd gi moduleazir centrul safietdtii (Melkersson K. iar per global. cu administrarea clozapinei sau olanzapinei (Zoler M.C. Datele existente privind efectul diabetogenic al unor antipsihotice sugereazd.. neuropatie. ar fi cea dintre hipercortizolemie gi cregterea rezistenfei la insulind. risperidonal gi quetiapind. O altd posibil5 explica{ie pentru cregterea in greutate. are implicafii majore pentru cd acest tip de diabet se asociazd cu retinopatie.

nu toate antipsihoticele atipice au un profil al efectelor metabolice similar. datele clinice privind toate aceste aspecte sunt incd lirnitate. context in care administrarea de clozapini gi olanzapini este asociat[ uneori cu valori crescute ale colesterolului total.18). pacienlii care au primit tratament cu antipsihotice atipice an prezentat un risc moderat.5. Datele existente privind implicarea antipsihoticelor atipice in apari. dar semnificativ statistic. LDL colesterolului. in timp ce. dar gi cu sciderea HDL colesterolului (tab. 4.Antipsihoticele din a doua generalie t2l Astfel. D. aratd cd unele dintre aceste substan{e se asociazdin mod evident cu cregterea in greutate. De aceea. amisulpridul. far6. in general. 2004). inainte de administrarea antipsihoticelor atipice se impune evaluarea factorilor de risc metabolici gi utilizarea antipsihoticelor acreditate cu implicare metabolicd scdzutd. Ceea ce pare a fi mai clar.tar in situalia depistlrii sindromului metabolic. risperidona gi quetiapina influenfdnd nesemnificativ nivelul lipidelor. Tabelul 4.3.4. corelarea acestora cu intoleranla la glucozd gi rezisten{a la insulind este probabil[. este asocierea administrdrii antipsihoticelor cu scdderea capacitdlii de compensare metabolich a celulelor B-pancreatice. gi colab.ia obezitdfii $i a diabetului zaharat. pentru aparrlra diabetului comparativ cu cei care au primit antipsihotice convenfionale. s-a constatat c5. fenomen care este influenfat mai rapid (olanzapina) sau mai lent (risperidona). in timp ce.A. insl a se cunoagte in profunzime mecanismele responsabile. Dislipidemia este concordantd cu modificdrile fesutului adipos.. ceea ce accentueazd ideea monitorizdrti pacienlilor pentru depistarea hiperglicemiei sau a diabetului zaharat. 20A4. insd. Men{ion[m c5. ziprasidona gi aipiprazolul nu influenle azd niv elul acestora. trigliceridelor. >130/>85mmHs > I l0 mg/dl .18 Criteriile de incadrare in sindrornul rnetabolic* Factor de risc Obezidate abdominali Valori de referin{i Circumferin!5 Barbafi Femei > Trisliceride HDL-C barbati HDL-C femei 40 (>102 cm) > 35 (> 88 cm) > 150 ms/dl < 40 mddl < 50 me/dl TA Glicemia *Sursd: Consens ADA. recomandarea este pentm conversia pe un antipsihotic cu risc metabolic scdzut.

122

M.D. Gheorghe

4.5.4. Efectele neuroendocrine sunt asociate cu administrarea
substanfelor antipsihotice convenlionale, mecanismul de aparilie al acestora fiind corelat cu gradul de afinitate 9i nivelul de blocare al r.Dr. Rezultatul clinic al acestor efecte sunt disfuncliile sexuale, acestea ocupdnd un loc important in scdderea aderenJei la tratament. Hiperprolactinemia poate determina aparilia amenoreei, galactoreei, ginecomastiei, scdderii libidoului, infertilitilii, ginecomastiei gi la modul general, ea este cea mai consistentd disfuncfionalitate indusd farmacologic, la nivelul axei hipotalamo-hipoftzogonadale (Petty R.G. , 1999) sau de cauzd tumorald (prolactinoame). Cum sindromul de hiperprolactinemie a fost asociat cu utilizarea antipsihoticelor convenfionale, s-a estimat cd aparitria antipsihoticelor din a doua generafie sd nu determine acest efect secundar cu consecinJe clinice imediate gi la distant6, ceea ce nu s-a confirmat in totalitate (fig.4.10).

GABA (*)

ACh

(-)

Hipotalamus
Factori de eliberare PRL

Antipsihotice
conventionale

Factori de

'TRH
. VIP

inhibifie PRL

.DA
Hipofiza anterioari

Figura 4.10. Factorii care influenleazd eliberarea de prolactind*.

ISRS-inhibitori specifici ai recaptdrii serotoninei, ADT*antidepresive triciclice,
PRl-prolactin6, TRH-thyrotropin-releasing hormone, VIP-vasoactive intestinal peptide.
*Dupd Halbreich U. colab .,2003. 9i

Antipsihoticele ditt a doua generalie

t23

Cregterea nivelului PRL se asoc taz6, cu scdderea nivelului progesteronului gi estradiolului gi aceastd corelafie sugereazd cir
hipogonadismul este consecinfa hiperprolactinemiei induse de antipsihotice; aceste corelafii sunt mai evidente la sexul feminin funcfie de v6rsta. Diagnosticul de hiperprolactinemie presupune un nivel seric al PRL > 20-25 nglml gi existd sugestia, conform cdreia, gradul de cregtere al nivelului PRL se coreleazd cu gradul de ocupare de peste 50% al r.D, (Nordstrorn A.L. ;i colab., 1998). Cregterea nivelului PRL dupd administrarea antipsihoticelor convenfionale este remarcatd inca din prima siptdmAna de tratament, iar perioada de revenire la valorile nonnale se realizeaz6in 2-3 sdptdmAni, funcfie ;i de gradul de tolerantL individuali la antipsihotice al fiecdrui pacient (Marken P.A. gi colab. ,1992). in general, antipsihoticele din a doua generalie nu induc cregterea PRL sau aceasta este scdzutd comparativ cu cea determinatd de antipsihoticele convenfionale. Dintre antipsihoticele atipice, risperidona a fost asociatd cu cregterea nivelului PRL, iar amisulpridul poate determina gi el, in primele luni de administrare, cregterea nivelului neurohormonului (Fleischhacker W.W. pi colab.,1987; Schlosser R. ;i colab. ,2002; Gheorghe M.D., 2002). Alte antipsihotice atipice, cum ar fi olanzaprna gi clozapina, determind o cregtere nesemnificativa gi ffanzttorie a nivelului PRL, in timp ce, quetiapina, ziprasidona gi arrprprazolul nu influenleazd nlelul PRL. Evaluarea dinamicl a nivelului PRL, funcfie de tipul de antipsihotic utrlizat, este indicatd mai ales c5, schizofrenia, in sine ca boald, flu modificd concentrafia acestui hormon (fig. 4. I 1). Ca o particul arrtate, la pacienJii cu schizofrenie care au primit amisulprid, nivelul PRL a crescut incd din prima lund qi a scdzut dupd 12 luni de tratament (Schlosser R. li colab., 2002), astfel cd, prin cornparaJie cu alte antipsihotice, se poate estima cd incidenJa hiperprolactinemiei este similard cu cea a haloperidolului. Totugi, rczultatele studiului AMIRIS au evidenliat un numdr mai mic de pacienfi care au dezvoltat tulburdri neuroendocrine dupa administrarea amisulpritului comparativ cu risperidona. De altfel, la modul general, se apreci azb c6, amisulpridul este similar risperidonei privind eficacitatea clinici gi superior haloperidolului in ceea ce privegte profilul efectelor secundare (Coulouvrat C. li colab. , 1999). De asemenea, uneori, la pacienlii care prezintd hiperprolactinemie indusd de antipsihotice, conversia la quetiapind poate determina o scbdere semnificativa a nivelului PRL (Emsley R.A. 9i colab., 2000).

t24

M.D. Gheorghe

Btrrbafi
160 140

120
100

7

80 60 40
zCI

Y-

r,J^:

--qjL-

-.-

,

.-,---,^,-:-"@

-_-.-%.-.+ nglml baseline

0

2 sdptimdni

6 slpt[mdni

Femei
350 300

250
200
150
100

50

0
ng/rd

2

slptlmini

6 siptdmini
QuetiaPina

+ Olanzapina

.ir: Risperidona - +--Amisulprid
Figura 4.1 1. Nivelul PRL dupd tratament cu antipsihotice atipice la b[rbati 9i femei (evaluare pe termen scurt)*' *Gheorghe M.D. 9i colab.' 2002.

sinteza gi eliberarea de PRL se coreleazd cu inhibilia DA. 5-HT. DT.i o scddere a vulnerabilitdtii pentru ESE. Funcfie de aceasta.5-HTro.2002). datele existente cu privire la administrarea antipsihoticelor atipice sunt oarecum contradictorii.. in tirnp ce.2003) gi a cancerului de sAn (Wang P. unele antipsihotice atipice. parkinsonismul. fala de care au. 5.efecte secundare extrapiramidale. 4.D.S. In general. 4. . -/absent. cAt gi de ariile dopaminergice asupra cdrora antipsihoticele i9i exercitd acliunea (de exemplu. gi colab. care pot influenla cornplianfa terapeuticS gi aducerea pacientului in risc de a dezvolta alte complicafii somatice. o afinitate diferitd. cu doza administrata.^ 1999. Efe cte se cun d ar e extr api r amidsle.D.prolactinl +++/efect intens pozitiv.i conversia pe un antipsiirotic care nu afecteazd nivelul PRL. Aceste contradicfii au fost generate de insdgi conceptul de atipicitate confotm cdruia. funcfie de doz6. .. ESE . Olanzapina . . ++/efect pozitiv. in situalia existenlei unei hiperprolactinemii cu manifestdri clinice exprimate.D. menliondm c6. uneori. insd. existd riscul apariliei osteoporozet (HummerM. se estimeazd cit cca 50Yo-15% dintre pacienfii care uttlizeazd antipsihotice convenfionale.. Experienla clinici actuald a ardtat c6. Tabelul 4. DT). qi o inalta afinitate pentru r.1Trf. afinitatea relativ scdzutd a acestor substanfe fafa de r. PRL .19 Profilul efectelor secundare al unor antipsihotice atipice* Efecte secundare ESE Clozapina Risperidona t ". si colab . 5. cdile nigrostriatale).Antipsihoticele din a doua generolie 125 ln situalia antipsihoticelor atipice. aceste substan1e au o afinitate diferenliatb asupra balanlei r.olr.19).i colab. De asemenea. sunt prezente gi ESE (akatisia. pot determina aparifia ESE (vezi tab. distonia.a -t Quetiapina o Ziprasidona rll -r DT PRL + ? ) +++ " Efectul se coreleaz6. */nesemnificativ. insl nu sunt dovezi certe privind aparilia acestor cornplicalii gi cregterea nivelului PRL. ?ldate insuf-rciente xModificat duod Dawkins K.la pacienfii cu schizofrenie aflaJi in tratament cu antipsihotice. Toate sub stanlele antips ihotic e au proprietatea de a antagonizar.diskinezie tardiv[. ceea ce asigurd o potentare aeficacitilii clinice . prezinth asemenea efecte secundare.. se recomandd intreruperea administrdrii antipsihoticului .

. in special asupra balan{ei DA/5-HT cornparativ cu efectul acestora pe r. r 5-HT' r. Gheorghe Aparilia ESE are o semnificafie clinicd deosebiti pentru cd ele contribuie Iaagravarea simptotnelor negative gi cognitive. aduc in disculie influenJa acestor substanfe.. riscul mai mare sau mai mic pentru aparilia ESE. Observaliile existente pe baza cercet6rii mecanismelor de acfiune a antipsihoticelor atipice. 2004). 1994). datele existente sugererazd cd acest antipsihotic atipic are un risc de a dezvolta ESE..D. comparativ cu risperidona gi haloperidolul. de asemenea. eficacitatea antipsihoticelor atipice asupra simptomelor negative cdt gi cognitive.M.D.i cu gradul de ocupare al r.H. sunt asociate cu risc inalt pentru aparilia fenomenului de rezistenla terapeutici gi sunt factori de predictie pentru o compli anlaterapeuticd scdzuta. realizeazd un grad de ocupare de peste 80% al r...S. olanzapina. acest risc este semnificativ mai scdzut prin comparafie cu antipsihoticele convenlionale (Hunter R. De aseffIenea. iar cAnd acest risc este prezent la unele dintre aceste substanle. gi colab. faciltteazd eliberarea de ACh la nivelul CPF. insd. . . olanzapina gi clozapina. olanzapina se asociazd cu un risc scdzut pentru ESE (Bhana N. aceasta se coreleazd cu dozele mari (Tandon R. 2001). r. l99l).. Nu toate antipsihoticele atipice determind aparilia ESE.126 h[. gi colab. 2002). risperidona. sunt raportate gi interacfiuni intre r.i ziprasidona. este definitoriu gi in fapt. acesta se constituie intr-un element de superioritate important. Existi supozilia c6. . ziprasidona.i colab.. administrarea lor a fost asociatd cu o scddere a incidenfei suicidului.5-HT.. li colab. 1995). gi colab. Probabil c5. pentru cd existd deja sugestia cd unele antipsihotice atipice cum ar fi olanzaptna. se asociazS cu riscul inalt de aparifie a ESE (Gerlach J. ziprasidona) par a avea efecte pozitive pe sirnptomele depresive din schizofrenie gi de asemenea. inferior haloperidolului (Bagnall A. probabil. olanzaprna .. risperidona. Pilowsky L. Risperidona. in rnod clar (Campbell M. acest tnecanism este oarecum similar cu rela{ia dintre sistemul 5-HT gi ACh.o. in special pentru primele doud antipsihotice atipice (Kapur S. extrastriatali pe care il realizeazd unele antipsihotice (Kapur S. antipsihoticele atipice (clozapina. Remington G. 2003)...2000. 2000). ceea ce se reflectd la nivel clinic in cregterea performanfelor cognitive (Consolo S.. 1999... qi colab.Dozele inalte de risperidona. 1998. nu a fost demonstratd.i colab. gi colab.. ceea ce se asociazd cu un risc scdzut pentru ESE.s-HT"c.A. Farde L.i colab... cAt . Pentru ziprasidond..i colab. rezultd cd profilul efectelor secundare.5-HTra.D. in doze terapeutice. Av6ndu-se in vedere cd. De aici rezultS. poate fi corelat gi cu vrteza de disociere a antipsihoticului fatit de r.5-HT. 5-HTo cu ACh. gi colab.. prin comparatie cu cel al antipsihoticelor convenfionale. diferenfele dintre substanlele antipsihotice atipice prin relalie cu aparilia ESE.

utrlizarea antipsihoticelor atipice este asociat[ cu un risc inferior pentru aparilia DT comparativ cu antipsihoticele convenlionale.Arttip.. riscul de aparilie al SNMA este mai mare la pacienfii care. quetiapina gi aripiprazolul sunt asociate cu url risc pentru ESE.pentru diagnosticul de SNM. 2000). febrd. Alte efecte secundare care au generat controverse.i oricum.i refractare din schizofrenie . ele pot determina . si colab. aparilia SNMA f[rd o hipertonie musculara deosebitd sau fbrd tremor a fost setnnalat mai ales dupd utllizarea clozapinei. este net inferior celui utilizirii antipsihoticelor convenlionale.i hiperleucocitozd. acest risc se asociazd cu dozele mari (120-160 lmglzi) gi mai ales cu cre$terea rapida a dozelor. oscilafii ale valorilor tensiunii arteriale. similarplac:ebo. sunt utilizate criterii specifice de diagnostic (Caroff S.i sens. tremor. 4. per global.i cu un profil optim de siguranfd gi tolerabilitate. Substanfele antipsihotice atipice reptezinti un important progres in tratamentul tulburarilor psihotice. . De asemenea. 2004). ceea ce aduce in disculie o vulnerabilitate individuala detenninatl genetic.i de faptul c6. in acela. se estimeazd cd riscul de aparifie al SNMA la pacienlii care au beneficiat de administrarea antipsihoticelor atipice. prelungirea intervalului QTc prin asociere cu adrninistrarea antipsihoticelor. au utilizat antipsihotice convenfionale gi au prezentat rnanifestari de tip SNM.2004) 9i al risperidonei (4-10 mglzi) (Sechter D. aceste substanfe avAnd o eficacitate sporitd asupra simptomelor negative.. Din punct de vedere clinic. Cu toate acestea. Inilial..2004). acest antipsihotic beneficiind de un mecanism de acfiune extrem de avantajos.i colab. SNMA se caractertzeazdprrn delirium. alte antipsihotice atipice cLrm ar fi clozapina. insd. amisulpridul) se asociazd cu administrarea rnedicafiei antiparkinsoniene intr-un numdr semnificativ rnai mic cle cazurt (Leucht S.N.. complicafie citatd mai fiecvent dupd utilizarea clozapinei. riscr"rl de aparilie al acestei compiicafii in situafia administririi antipsihoticului atipic este inferior celui determinat de utilizarea haloperidolului. in momentul de fa[a. . Efecte secundare cardiovusculare. 2002).i colab. inca din primul episod de schizofienie. cognitive.6.. sunt cele cardiovasculare gi in special. risperidonei gi olanzapinei (Caroff S.i colab.te psihornotorie. De exemplu. Arnisulpridul la doze cuprinse intre 200-1200 mglzi are un profil al ESE relativ similar cu cel al olanzapinei (5-20 mglzi) (Mortirner A. .N.U. Confonn cu rezultatele unei metaanalize recente (Corell C. 199I. valori crescute ale CPK . hiperlonie muscularS. adirninistrarea antipsihoticelor atipice (de exemplu. atbctive .5. DSM-IV). .sihotice le clin a doucr generctlie 127 2004). .i colab.. De altfel.. acest .i complicafii mai severe cum este sindromul neuroleptic malign atipic (SNMA). nelini. anterior adrninistrarii antipsihoticelor atipice. Aceste observafii sunt susfinute .

. degi acest fapt este inc[ discutabil (Roden D.2003. 2000). dupd utthzarea antipsihoticelor.12. 2004). E. Gheorghe efect secundar a fost corelat cu administrarea unor antipsihotice convenfionale (de exemplu.xistd supozitia cI alungirea intervalului QTc. prelungirea intervalului QT poate fi sesizatb oricum la tulburdrile psihotice acute chiar in absenla administrdrii substanlelor antipsihotice. in felul acesta. utilizareaquetiapinei gi a ziprasidonei a adus in atenlie necesitatea monitorizdrii cardiovasculare (vezi frg.D.128 M. factorii cei mai importanfi de prediclie pentru prelungirea intervalului QT sunt vArsta . ulterior. prelungirea intervalului QT poate fi apreciati ca un marker pentru riscul de aparifie al disritmiilor..12). tioridazina) dar. existdnd supozilia cd in acest context exist[ o cregtere a nivelului catecolaminelor care este rdspunzdtoare de repolarrzarea cardiacl gi hipokaliemie (Hatta K gi colab. context in care evaluarea cardiologicd are o semnificafie deosebiti avdndu-se in vedere conotajia acestui efect in aparilia tahiaritmiilor.M. Prelungirea intervalului QTc dupi administrarea unor antipsihotice* *Date Pftzer. 40yo. 4.. in general. 30% 20% r0% 0v Ziprasidona Risperidona Clanzapina Quetiapina Tioridazina Haloperidol n=24 n=24 n=23 n=25 n=29 n=24 Figura 4. se asociazd cu dozele administrate gi cu capacitatea acestora de a bloca ionii de K*. Menfionim c[.

. care sd permita o prevenlie eficientd (vezi tab. risperidona). fdrd ca acest interval s[ fie mai mare de 500 msec (Romano S.. gi colab. Av6ndu-se in vedere. dinamice.1996). c6t gi riscul dezvoltdrii unor complicafii somatice asociate cu perioada indelungatade administrare a acestor substanJe. K*). . Studiile care au evaluat riscul de aparilie al prelungirii intervalului QTc dupd administrarea de ziprasidond ?n dozd de 160 mg/zi. aparilia unor efecte secundare dupd utrlizarea antipsihoticelor din a doua generafie. se recorlandd sciderea dozelor de antipsihotic sau inlocuirea lui cu altul. in situafia pacienfilor la care sunt semnalate modificbri EKG de tip borderline gi intervalul QTc>450 msec. existd recomandarea monitorizdrri profilactice. utilizarea de sulpirid a fost asociatd cu prelungirea intervalului QTc (Lin C. pdnd in prezent. Degi. tulburdri cardiovasculare au fost reclamate dupb administrarea de clozapind (hipotensiunea arteriald orlostatica. nu sunt. sexul ferninin gi dozele mari de antipsihotice cum ar fi tiorrdazina gi clozapina (Lin C.Antipsihoticele din a cloua generalie 129 inaintatd. al efectelor secundare cardiovasculare.2004). in acest context. au scos in evidenld o cregtere a acestui interval cu aproxirnativ 9-14 msec comparativ cu haloperidolul .J. dar fdra sernnalarea unor cornplicalii cardiace serioase (Lo Vecchio F. si colab.H. este recornandata monitorrzarea concentratiei electrolifilor (Na*. pentru evitarea riscului la aparilia disritrniilor cardiace.L.i cu alte antipsihotice atipice (olanzapina.2004) dar nu au fost semnalate aparilia unor complicalii cardiovasculare cu consecinte clinice.2001). De asemenea. ceea ce ar trebui sd se reflecte intr-un nivel de complianJa ridicat. mai ales atunci cAnd pacienlii au antecedente personale cardiovasculare. De asemenea.. li colab. semnaldri privind alungirea intervalului QTc..Utthzarea aripiprazolului nu se asoctazd clr o cregtere semnificativa a intervalului QTc. De altfel. avdnd un profil foarte avantajos. trigliceridelor.. adrninistrarea olanzapinei este asociatd cu apariJia obezititlii gi a sindromului metabolic. se recomandd evitarea administrarii antipsihoticelor care rnodificd activitatea cardiovasculard la pacienlii cu istoric de afecJiuni cardiace. gi colab. cu vdrsta peste 40 de ani gi afectiuni cardiovasculare congenitale.20). 4. 1993). acest antipsihotic neinfluenfdnd nivelul colesterolului.H. context in care. glucozei gi PRL. Administrarearisperidonei se asociazd cu o moderatdalungire a intervalului QTc. este recomandatd cregterea progresiva a dozelor (nu rnai rnult de 50 mg la doud zrle) (Worm K. tahicardie).

8 sipt. comparativ cu antipsihoticele convenlionale sau unele atipice . alte studii care au efectuat anahze comparative ca de exemplu. olanzapina. heterogenitate earerezvltdatdtdin mecanismele farmacologice de acliune. amisulprid vs. Gheorghe Tabelul 4. gi colab. evaluarea clinicl a eficacitalli olanzapinei gi risperidonei a scos in eviden!6 superioritatea acestor antipsihotice atipice pe sirnptomele negative. De asemenea. au ardtat cd unele antipsihotice atipice cum ar fi amisulpridul . Datele existente (Geddes J.M. din punct de vedere al eficacitdfii clinice gi tolerabilitdlii. de exemplu.D. 2002). la altele. scoate in evidenla faptul ci acestea trebuie privite ca un grup heterogen de substanJe. determind aparilia Llnor efecte secundare. gi colab. indivi dua hzar eatratamentului...H. pentru c5. 2001). in timp ce. trebuie apreciat in mod diferenliat (Davis J. cognitive gi afective.130 M. gi sunt mult mai eficiente decAt antipsihoticele convenlionale. 2001). Analiza obiectivd a utihzdrii antipsihoticetor din a doua generafie. olanzapind gi aripiprazol vs. De asemenea. gi colab.i colab.ace impune ca gi in schizofrenie sd se aplice pers onal rzar ea. aceastd relafionare nu este valabild. clozapina gi amisulpridul au o eficacitate sirnilard. ziprasidond vs. nu au evidenliat diferenfe semnificative privind eficacitatea lor clinicd. nu au scos in eviden!6 diferenfe semnificative intre olanzaprnd gi clozapind sau risperidond gi clozapind (Volavka J. risperidond (Carson W. cdt gi din profilul efectelor secundare. olanzaprnd (Martin S. D e gi sunt multe controverse legate . 2000) au remarcat cd risperidona.. Alte observalii. X X La3 luni X La Anual fiecare 5 ani Greutate (BMr) X X X X X X Circumferintl TA Glicemie X X X X X Profilul Iipidelor xSursd: consens APA X siADA.i risperidona. ceg.. .i acest aspect. li colab. dar. 2004 Metaanahzele care au evaluat eventualele diferenle intre antipsihoticele atipice.. 2002). X l2 sipt. sunt dovezi convingdtoare privind efi cacitatea amisulpridului pe simptomele negative.20 Protocol de nionitorizare al pacientilor cu schizofrenie aflati in tratament antipsihotic* Boseline 4 sipt. cum ar fi ESE proporlional cu doza.

i care sLtnt criteriile de seleclie in recon'tandarea lor". Int J Neuropsychopharntacologt' 5 (suppl 1):S125. daci in administrarea pentru faza acutd avantajele antipsihoticelor atipice fala de antipsihoticele convenfionaie par a fi minime. iar aceasta este comparativ egal6 atAt pe sirnptomele pozitive cdt .D. opinia generald este cd. privind rata abandonului terapeutic din cauza unei eficacitdfi clinice scdzute (Tandon.i negative din schizofrenie.L. (2002). . Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action: a hypothesis tested and rejected. 2. Jibson M.i arrprprazolul sunt echivalente in ceea ce privegte eficacitateaclinicd. dar. Leitner M. J. Toate acestea. nu trebuie neglijat gi faptul c6. in administrarea pe termen lung. acelea. Dimensiunea eticd auttlizdrii acestor substanfe. Lewis R. 601228-1235. superioritatea lor este evidentd. cu men{iunea cd .A. gi colab. De asemenea. ..r. sunt o confirrrare a opiniei generale cd tulburdrile psihotice acute in general gi schizofrenia in special sunt tulburdri medicale complexe care afecteaza sistemul nervos central. Cochrane Librarv (Cochrane Review). recdderea poate fi amAnat6.... incd din fazele prodromale de boal6.i in cazul acestor antipsihotice. net inferior comparativ cu cel determinat de antipsihoticele convenfionale.2003.i evaludri nu au evidentiat diferenle semnificative intre aceste antipsihotice. Meritul substanJelor antipsihotice atipice este cd ele au crescut durata intervalului liber intre episoadele active de schizofrenie. (2003). R.M. prin profilul efecteior secundare... quetiapina. in ansamblu. in fazele prodromale.. olanzapina.. in ultirnii ani administrarea acestor substanfe in tulburarile psihiatrice s-a reflectat esenJial in cregterea complianlei terapeutice gi a calitdlii vielii. Ziprasidone for schizophrenia and severe mental illness. risperidona. generalie l3t de . Arh Gen Psychiatry.Antip. Bennatia I. Calitalile antipsihoticelor atipice rezultd din disponibilitatea lor de a fi administrate precoce.siltoticele din a doua.2005). Risperidone in sclrizophrenia: efficacy and safety in an 8 week trial. Pantelis C. Arenovich T. nu poate fi prevenitd.care este protocolul de utilizare al unuia sau al altuia dintre antipsihoticele atipice . ziprasidona. Ziprasidone r/. Kapur S.. Bibtiografie L Addington D. Agid O... trebuie corelatd cu observalia ci cca 18% din pacienlii care au beneficiat de administrarea antipsihoticelor atipice cu rezultate foarle bune. Aceastd atitudine poate fi corelatd cu rezultatul unor evaludri pe termen scurt.. (2004).. in fapt au prezentat tulburdri de tip schiz ofrenia-l ike. care au evidenliat ci amisulpridul. De asemenea. Bagnall A. ele avAnd capacitatea de a reduce nivelul de disabilitate prin eficacitate pe simptomele linti din schizofienie cAt gi prin efectul neurotoxic.

. Bondolfi G. Risperidone r.1. I 55 : 128-134. Bressan R.H.R. Davidson M. gi colab. Intramuscular ziprasidone cornpared with intratnuscular haloperidol in the treatrnent of acute psychosis. Gen.. 5l(10):1249-1253. Tollefson G.M. (1996).. J. (2001). 20.E.. Gheorghe Beasley C. A randornized trial of risperidone. 8.lnt. What makes a neuroleptic atypical? In NovelAntipsychotics Drugs (ed. Clin. 62:7 57 -J7 l DeDeyn P. 5. Lacro J. Tran P. 53.. Dondez-NouvelL.. Psychiatry 159: 103-l 08.. 155: 499-504... 6. J. ACNP Annual Meeting USA.. Reichenberg A... Carriere P. gi colab. J.R.S. Davis J. Brook S. .. Dunn L. Psvchiatry. gi colab. double-blind study (Anrisulpride Study Group) Eur..| 23 Beasley C. Conley R.M. l. Chue P. A rneta-analysis of the efficacy of second generation antipsychotics. Ps y-chopharmacology. Long-tem safety and efficacy of anrisulpride in subchronic or cronic schizophrema.P. Arnisulpride has a superior benefit/ risk profile to haloperidol in schizophrenia: results of a multicentre. Psychiatry. (2003). Clozapine in treatment resistant cronic schizophrenia The Risperidone Study Group. 9. Rabinowitz J. Reven Press:241-251.. Reeves R. | 4 : 1 | | .M. James V. (2001). . placebo and haloperidol for behavioral syrnptorns of dementia. l5:13-22. (2003). ll t2. (2000). Chen N.D.D. Pst. The effects of olanzapine on the 5 dirr-rensions of schizophrenia derived by factor analysis: cornbined results of the North Arnerican and International trials.A. Glick I. Behavioral and intellectual markers for schizophrenia in apparently rnale adolescents. Psychiatt'.V. Casey D.. Patris M. (2000). Olanzapineversus placeb... Colonna L. Eerdekens M. I 60 (8): l4l3-1420. Erlandsson K. 15. Netr rop slts h 6p h a rm a c o I o gy. gi colab.M. Psvchiatryt.. gi colab. (2002).Antipsychotic rnedication adherence: is there a difference befween typical and atypical agents? Anr. Meltzer).B. 16. Poster no. Psychiatry61.. Kevin P. (1992). Tollefson G.. 10. (2000).r. 156:1328-1335.. 60: 553-564. (1991).. Dufour H.r'hiatry l5: 321-329. gi colab. Ps. Clin..K. 18. lntramuscular ziprasidone 20 mg is effective in reducing acute agitation associate with psychosis: A double-blind rarrdonrized trial. Efficacy and safety of long acting risperidone rnicrospheres and risperidone oral tablets. 17.P. ( 1998).. (2001). Arch. Psycltiatn. J.V.. A randornised double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder.D. (1999). Ant. Serv. Augustyns I... Rabhern K. Mahrnoud R. Efficacy of olanzapine: an overview of pivotal clinical trials. 933-941. gi colab.. . Tran P.. Rasrnussen A..t32 4. ltlew'ologv.. (2001)... Irish D. Clin. 58 (Suppl 10):7-12. Daniel D... 152. M.' and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. qi colab. . New Zork. Breier A.. J..L. Davis J. Psychiatry. Chen N.. 19. gi colab...G. Am. J.. ls regionally antipsychotic effect? An in vivo quantitative (123) epidepride SPET study of arnisulpride-treated patients... 13.-chiatry. 158: 765-714. Am. Clin..G. 14. Saleem P. Clozapine treatment of outpatients with scirizophrenia: outcome and long-term response patterns. (2000).. Psychiatry'.. Psychopharntacol.M. Bonhorntre D. gi colab. Lenrperiere T. Dolder C. gi colab. Buchanan R. Ant. J. Potkin G.. 946-95s. Jones H. (1999).

Risperidone Working Croup. Donohoe G...973-993.. Conserlsus on the practical use of an-risulpride. New'opsl.. 24.. (2001). Kapr"rr S. Ernsley R. l5 (Suppl. Lesem M.D. J. 50. Risperidone in the treaturent of first-episode psychotic paticnts: a double-blind rnulticenter study. ACNP. Zajeca J. Clinical and theoretical rmplications of 5-HT2A and D. O Donnell C. Poster no 154. Kane J. Pst'chiah y. 25. Nyberg S. ( 1995).339-349. (2001). receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis . in the short-tern1 marlagernent of agitated psychotic paticnt. Kapur S. risperidone and olanzapine in schizophrema. gi colab.. 22. Fredrikson D. 29. an atypical antipsychotic... Eerdekens M. gi colab. IJull.oO1. intramr"rscular ziprasidone 2 nrg versu. Klieser E. Lindenr-nayer J. 31 schizoaffective disorder. Prenrorbid Cognitir. Psychiatrv 160: 1125-1132. (2001). gi colab. Herz L.vith neuroleptic medication arnong inpatients with schizophrenia. Yang X.. Psychopharntucol I 8(4) :296-304. 36. I 5: S I 9-523. 32. Ant. Farde L. Psr-chiatrv.. (2001).P. 34. (1999). (2003). Biol. Arenovrch T.. 3. $i colab.. J. Cl in. gi colab. J. gi colab. Gheorghe M.armacolctg... Docherty J.D. Lehrnann 8. Cl in. Ant.q1tarnrctcolog1. (2003). . (1995)..).v generation of antipsychotic drugs: hor. . Kopala L.. CrVS Spectrwns. 156 286-293. J.. Predictors of compliance i.-.. Evidence for Onset ofAntipsychotic Eff-ects Within the First 24 Hours of Treatrnent Am J Psychiatry.. J. Psvchiatry.5:939-916. J.v atypical are tlrey'? Int. J. The Expert Consensus Guideline Series Optirnizing pharrnacologic treatrnent of psychotic disorders. Grigorescu G... J... 16. The ner..chiatr. Ps1. 9. (2001).39 296-298. Clin.nc1.. Schi:opltr. Psvcltiatn. Goldstein J... gi colab. receptors and their role in atypical antipsychotic action: Still necessary and rnay even be sufficient.chopharntacologt. Leucht S. 44 :4 | -46 .Azorin M.A.. 26. PoseverT. Iliol. Ew'.. Kapur S. Randorlized doLrble-blind..H... irr the treatrnent Ne n of schizophrenia. P. gi colab. Does fast dissociation frorn the doparlrine D. 28. Rernington G. Kapur S. (2004). (2001). Rernington G.. first episode schizophrenia: response to risperidone.293-298. Swift R. 23..s l0 mg.. 21 receptor binding in risperidone-treated schizophrenic patienfs.C. PET studics on D.. Psya'1.. Symptoms in nenroleptic-naive. Annual Meeting USA.. Clin. Psychictu'. Am. (2000).Arttil:sihoticele clin u doua generalie l aa IJJ 2I. 33.-.. GoffD. Agid O. Good K. 35. Carpenter D. Bottai T.. gi colab. Kane J.An exploratory haloperidol-controlled dose-finding study of ziprasidone in hospitalized patients with schizophrenia or .P.P. (1998). Psvc'hiatrt... 1\8. rop sl'c h o b i o I o gt. Orvens N.64 (Suppl 12).M... Kinzler E. and 5-HT. LecrubierY. ( I 999).B.. Long-term safety of lortg acting risperidone microsphere. receptor occupancy of clozapine..C. Dopamine D. 30. Oxenstierna G.. Seeman P. J. (1996). 360-369. Clin. gi colab.. Baloescu A. 62:12-18. Long-acting injectable risperidor-re: efficacy and safety of the first long actins atypical antipsychotic. Eerdekens M.e and Behavioral Functioning ir-r Military Recruits Experiencing the First Episode of Psychosis. (2005).. 25:721-729. 162.M. 31.8:604-606.M.M. controlled trial of risperidone vs clozapine in patients with cronic schizophrenia..l): 45-51. Zipursky R. Fleischhacker WW.

42. Pst'cltitttn'. 46.V. .. Etu: Pt-tz*iahL' / 7 (suppl I0 {.c' h in rodents. J. 9ico.. Tandon R. .. 29 : 1 -1 3 .. P. Double -blind comparison of olanzapine vs risperidone in the freatnrelrf of schzoplrreuia and other psychotic disorders. (2005). (1999).. (2002). (1991). Pharrnacologicaland neurochenrical studies with the new antr'ps.. Martin S. Kuntz A. Jibson M. J. 17 : 407-418. Arnisulpride vs risperidone irt the treatment of acute exacerbations of schizophrenia. In den Boer JA..C. Bech P.s1. 41. ( I 997).W. op ha rnt a co I o gv. Weiden P. J. VanDoren M. Am. Moller H. (2003)... 155:505-508.102. 159: 1653-1664. Psychiott't'. .vith schizophrenia: four case str... . gi colab. (1997). Pq'c'hopltarmacologlt 132:39(r-40 1 Miller D.'e rnedication aclherence in schizophrenia. 4l..r'. 5. . Sitnpson G.^ receptors: a PET study of chlorprontazine. gi colab. Arnisulpride study group.. Westenberg HGM..S.rrobiology of schizophrenia. Biol.. J. Psl.. . Peuskens J. Palonto T'. 43. 40. eds. L1 :230-240. Interventiot'ts to itnpror. Rabinowitz J.. Madrid. Med.T....lab. (1995). PROD-ASLP Study Group. Psvchiatry 60 (Suppl 8):20-28. The concept of atypical antipsychotics.76-83. Chakos M. Fleurot O. 49..L.ffect ofantipsychotics on regional cerebral blood flow rneasured with positron emission tomography. ZontS. Duncan G.947-953. gi colab. van Prag HM (eds).49:487-499.D.. The recognition artd optinral Inarlagernent of early psychosis: An evidence-based reforunr..'tnt. Res. -53. 38. qi colab. Cwt'. Psyc'hiatry Res.(1999).E. Olfson M.. 15. Psychopltannacologl'.. J.t'. (2002). lrr.n results at t'. .s vc h o p h u rnt a c o I o gv...Lebel L. doublc-blind trial of olanzapine vs haloperidol. Opin 18:355-362.J. Marx C. Wu H. Stone W. Attar-Levy D..vdtotic ziprasidotte. SchrlidrA. qi colab.. E. 39. gi colab.. schizophrenia: a double-blind trial.Y.H. Interactive Monoarninergic Brairi Disorders. Advances in the Ner.J. Paillere-Martinot M-L. Horne R.J.. Wiley Chichester: 265-21 3. 88:107-117 Schooler N.A.. Moller H.qi colab. Zygmunt A. Peuskens J. 160:1396-lrl04. 50. In. Hamilton S. Ziprasidone r'. clozapine and amisulpride in schizofrerric patients.. qicolab. Boyer C. A double-blind randornised coutparative trial of anrisulpride versus olanzapine in the treatnlent o1'schizophrenia: short-ten. gi colab. Tohen M. Cornparative efticacy and safety of arypical and conventional antipsychotic drugs in lirst-episode psyclrosis: a randomized.J..D...chicrtr. (2001)...syc:hiutrv^ .377*393. 51. Treatrnent of nonpsychotic relatives of patients r. 48.. (1998). Longitudinal study of brain rnorphology in first episode schizophrenia..A.lrnprovcment of acute exacerbatiotts of schizophrenia with amisulpride: a cornparison with haloperidol. (1999a). Trichard C.J. qi colab.D.D. Ed.Antipsychotics frorn tlreory to practice: irrtegrating clinical and basic data. Archer T. Tsuang M. Boyer P. O'Leary D. qi colab.J. (1999).A..c'hiatrv. Biol. olanzapine irt ( ): 54. W'orld Ps_t'c:hiatry | (2). Psychiaar. Seidman L. Clin. 162. qi colab. 52.lJ+ M. Davidson M... Tran P. Meltzer H..H.8. L6o H. Sintesis.. Tollefson G.11:1412-1418.1. P. Gheorghe Lieberman J. 41 Liebemran J. Milner K. Andreasen N.. Artt. (2002). N eu rop. Clitt. Oianzapine and clozapine increase the GABA-ergic neuroactive steroid allopregnanolone N e u rop s y..J. Bcnninger R.vo rnorrths... Rrsperidone and Haloperidol in First-Episode Psychosis: A LongTerur Randornized Trial. McGorry P. Binding of antipsychotic drugs to cortical 5-HT. QA02a\.rdies.i colab.S. (2003).

507 29-7 12.. density in prinrate prefiontal cortex associated with chronic antipsychotic drug 68..1204. ( 1999). Res. 56. (1995). Potkin S.... gi colab. Versiani M. gi colab. Gen. Litrnan R. 29 1230-1 238. Zarate C.W.r.... Psl.M.. J. Psyghrrharmacologr.t... Wong D. Clin.W. Psy6l71or. (1999). Predictors of clozapine response irr sclrizophrenia. Orven R..chiatty. Dunuavant F. (2000). Siu CO. PsvchiatrtL. (1994). Clin. Arclt. J. Pitschel-Walz G. Am. Psi. Wang H. 160:1263-1271. Leucht S. 11. Arch. Goldman-Rakic P. 55:l 29*132. Selernon L.s.. Seernatt P.. 17 4:30-35.702-709. Olney J. a rneta-analysis of randornized controlled trials. Change in basal ganglia volume over 2 year in patients with schizophrenia: typical l. 57 :841-849.G.chiutt'1t. I 60(4):7 4I-7 48. Sheitrnan B. Corson P. striaturn. . Olanzapine increases in vivo doparnine and norepinephrine release in rat prefrontal cortex. 46:161-112.. Jr. (2004). Nopoulos P.t. 63. (2001).. (2003). nucleus accurnbens and ll2:324-332. gi colab.. (2003). qi colab. Olanzapine HCEH study group. B i o l.A.. . Review of recent clinical studies with olanzapine. Konradi C.B. Miller D.L.. P.M. McElroy S. Ant.c: h i ot rt. (1999).A. qi colab.J.. risperidone and haloperidol in the treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective disorder. J. Tollefson G. risperidone.. Ant. Canudictn J. 64.. Clozapine.W. Simpson G. Gen. Pickar D.. Olanzapine versus placebo in 6l 62..S. Tohen M. Antipsychotic drugs and ncuroplasticity: insights into the treattnent and neurobiology of schizophrenia. (2002).. Glutarnate receptor dysfunction and sehizophrenia. Psychophannacology 58. Atypical antipsychotics: rnechanisnr of action .ch i att1t. J. 51 Weiden P. J. 35:51-68.. Sanger T.. I 56: I 200.Abrahanr D. (2003). Efficacy and extrapyramidal side-elfects of tlte new antipsychotics olanzapine.. J. placebo-controlled. Jarman T. Harvey PD.Arttipsilrcticele tlitt a douct generalie r35 55.S. J.. randornized trial.t. Czobor P. qicolab.E. Tohen M.I 007. Ei colab.1 59:255-262. gi colab.. Potkin S.. 59. 10. Br J. and sertindole colnpared to conventional antipsychotics andp/aceho'.. Volavka J.. lrleuropsvchopharntuc'ologr. Increased volurne and glial . Ketter T.svr'lt i ct ttt. 4J :27 *38.T. Ps. Kutrtz A. 65.. exposure. Psvchiatr.D.shiatrv.. Farber N. 61 tlte treatmetrt of acute rnartia.r. . gicolab.. I 36: I 53-l 61. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute rnania and rnaintenance of rernission: a 47-week sttrdy. (2004). Grundy S. (2002). Ps. 52:998..J. 69. 66.G. Ziprasidone in the treatment of acute bipolar rnania: a 3-week. gi colab.. Keck P.. double-blind. Romano S. ( 1999).t. P s.D. Biol..D.. 64( 5 ) :5 80-5 88. Efiectiveness of s'uvitching to ziprasidone for stable but syrnptornatic outpatients with schizophrema.c. . Schizophr. (1999). Tohen M.vith schizophrenia or schizoaffective disorder. Am. Pst..i colab. Psychiutr..t.ziprasidone velsrs olanzapine in acutely ill patients r. ts6'. Perry K.. Li X. 60. Am.chitttt".. Jacobs T. (1998).D.D.. Lidorv M.M.erstlr' atypical neurolelttics. Effects of antipsychotic drtrgs on lteurogenesis in the forebrain of the adult rat. Psychialry. P.L. Heckers S... Randomized controlled double-blind rnulticenter conrparison of the cognitive effects of. Efficacy of olanzapine in acute bipolar mania. olanzapine. quetiapine.lt iarry.

Eur.chophat'ntncol I I : I 05-l 10. Gan. Ittt.. 19 63-69. gi colab. Jones C. J. Raniwalla J. (1992).R. Martin S. 86.42:233-246. Psvchiott'. 4(4):279-283.Y. 5-Flydroxyindolacetic acid ratio predicts clozapine efflcacy: a replication.J.. P. Clin. gi colab. Gcn.D.M.. Souder T.R. Re. Schooler N. | 52(2):1 83-1 90. 88.. (1991).. Psyc:hophormacolog. Am.c'hiatry... gicolab.. Does cognitive functiorr iurprove rvith quetiapine in cotnparisort to haloperidol'/ Schizolthr.. SaffermanA. Psyslrittrr.. 50: 72. Reduction of sr.. Okayli G. Schr.Seroquel") and haloperidol in schizophrenic patients with a history of and a demonstrated... Mullen J. Pultz J. Ernsley R. (2000). 16. Risch S. 83. 57:553-559. Kane J. (2001). (2001 ). ( 1993).D.. Wieselgren LM.rriilic acid.. 87. BellnierT. I 5 I :17 44-11 52.y 58( l0):96 5-912. Int. Masand P. Curr.. Br.. Clin. Loo H. Binding of antipsychotic drugs to hurnan brain receptors focus on newer generation corlrpolrnds. Bailey P. (2004). Suicidality in schizophrenia: a review of the evidence fbr risk factors and treatrnent options. P. J. Arc'h.... gi colab.. and 5-HT.. Berry S... Good K. randouized cottrparative trial of amisulpride versus olanzapine for 6 rnonths in the treatment of schizophrenia. Lundberg T... Clinical efl'ects of clozapine in chronic schizophrenia: response to treatrnent and predictors of outcorne. 84.A.. (2001). A cornparison of the eflects of quetiapine (.L.Cl. Buiternan C. Lorv cerebrospinal fluid iiornov.P.Seroquel" (quetiapine) in patients with acr. Psychiatry Rep.. Weight gain among schizophrenic patients trcated lvith clozapine. rnoderately refiactory schizophrenia: a 6-month randornized and doLrble-blincl cornparisot"t. Gefvert O.. 80. Le'uviue R. partial response to conventional antipsychotic treatrnent.53 239-248..A. l1 . receptor occllpancy. Tandon R. Marder S.r. A comparison of the relative safety. gi colab . assessrnent.G. efficacy. Atn. (1994).. Richelson E. (2002). gi colab. I5:l2l-l 3 1.S.ricidality during clozapine treatrnent of neuroleptic-resistant schizophrenia: irnpact on risk-benefit Attr.204-241 . Arch. Arch. ( I 998).D.. 32:215-228. Switching antipsychotic therapies.arzkopf S...sychiutr. Velligan D. Kapur S. Phurntucotlter 34'.. Inrprovement ill cognitive functioning in patients with flrst-episode psychosis during treatment ivith quetiapine: an interirn arralysis. 85. Tltet'.y. J.1. 74. Jibson M. gi colab. Zipursky R. PRIZE Study Group.. Meltzer H. Pollack S. Gen. 79. Arvanitis L.rte exacerbation of schizophrenia: a cornparison with haloperidol and placebo. The Seroquel Trial l3 Study Group. l3. D.. Res. New atypical antipsychotic medications J.. and tolerability of quetiapine and risperidone in outpatients with schizophrenia and other psychotic disorders: the quetiapine experience with safety and tolerabilitv (QUEST) study. Meltzer H.S. Clin...s. Jibson M. Ps1.. 23:l 839-1 854. Psycltiutn. 7E..R.. P. Multiple fixed doses of .svcltiatrl. (2000).8. Gheorghe Laurberti J.. Biol. Srveitzer D. I5 670.syc'hiayr. Mortirner A.136 M.A receptor occupancy of different doses of quetiapine in schizophrenia: a PET study. J. (2002). Newcomer J. 43 :545-549. Arut. ... P.. kleut"op$. 149:6l19-690. (2000).Y. P sYc hi ttt t't'. 82. Li/b Sci 68:29-39.. 81. A double-blind. Miller B. Kiss 1..1'c ltiatr. (1995). Psycllorlrannacol.. A positron ernission tonrography study of quetiapine in schizophrenia: a preliniinary finding of an antipsychotic effect with only transiently liigh dopamine D. (2000). (2002). Clozapine and haloperidol in . Liebennan J.

Practice guideline fbr the treatrnent of patients rvith schizophrenia: American Psychiatric Association. Fleischhackcr W. Pilorvsky L. (2002).F.. Geddes J. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol vs placebo in patients n'ith schizophrenia and sclrizoaffective disorder. qi colab.. J.A. Janssens P. Psyc'lprTtrrrnrucologl. gi colab. Dopamine D. P.. Cl itt.. Liddle P.. Freemrntle N. BA. SchotteA..M. gi colab.i colab. Petrescu A. 97 McQuade R. 99... Olney R.r. (2002). Ps-t't:ltopharntocolog. J. Gray C.. J. Wallace M.V. Bhana N. Weiss E..'. (1993).. 92.W. gi colab. Ph arnncot herapl: 24:212-228. Calabrese R.s1'c'hicttrv.. 98. 162: I l.e-year naturalistic study. Ps.. Kahn R.W. receptor occupancy in vir. Psvchopltorrnucrtlogv . 6l : I I l-l61. 106.F.i colab.(1991). gi colab.. ( I 999). Functional nettroitnaging in first episode psychosis. P. and lipid abrronnalities : a fir. The Psvr:hoplta ntucol ogv of Sch izopltrc ttict. P. Ant.E. American Psychiatric Association.D.{europs. Jordan S.. Clin. Clozapine. I6: I53-l62. Harrison P.1486. Bilder R.tr'hophurntac'ol 5(suppl I ):S 176.rycltialrt' 148:1474.D. l0i. gicolab. Am. ( 1996). . 91. 124:148-153. American Diabetes Association. 100.6'1riur.. receptors. F. Busatto G. 154(suppl): l-63.s Clin. (2005). (2002).s1.chiatn: 161' 1281-1290. Dopanrinc in schizophrenia: a rcvierv and reconceptualization.. gi colab. Dialogue.. The effects of second-generation antipsychotics on cognitive lunctioning and psychosclcial outconre in schizoplrrenia. . Deakin J. lttteraction of antipsychotic drugs with neut'otransuritter receptor sites in vitt'o and iit livo in relatiou to plrirrrrracologicai and clinical role of 5-H'I. Davis K. Psyc11 io.. Grigorescu G.C.c'hian-v 60 (suppl l0):5-14. Am. Receptcrr pharniac:ology of ner-rroleptics: reiation to clinical ettects.. Ittt. (2001).D. Carson W..K. Liddle P. Baloescu A.M.. (2000).st'c'hopharnruc'ologv. Cagliero E.H. Leysen J. Henderson D.'r'. Richelson E. i04. J. 160: 179-186. J. a novel atypical antipsychotic drtrg.I 7..(Berl). Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systernatic overvierv and rneta-regression analysis..'o by the novel atypical antipsychotic olanzapine a 1-123 IBZM single photon emission tornography (SPET) study.R. (1992). J. 63:1 63-77 1 Argo T. J. Wright D.M.. eds.. Functional brain imaging of schizophrenia in: Reveley M.981 .. (2000). 94. ( 1997).1. Drug.. (2001 ). Ps-t... randonrized. P...M. Greil W.'[J. Pattents of cerebral blood flow in schizofrenia Br. Aripiprazole: a dopanrineseroionin systel'n stabilizer (abstract). diabetes rnellitus. weight gain. l{eurosc'i. C/itt. (2004).. Ko G.321:137-1376. 96. Carnahan R. Frith Cl. double-blind controlled clinical trtal. 95.F. 93. 1: 50-51. Olanzapine r.. l.... SahaA. Atn. (2004). (2005). J.. Prevalence aud extent of distress of adverse effects of antipsychotic among callers to a United Kirrgdom National Mental Health Helpine. Gheorghe M.. Lithium in the tnaintenance treatment of bipolar disorder: a l2-uronth.. Foster R.. Consensus developrnent conf-erence on antipsyclrotic drugs and obcsity and diabetes.7. Aripiprazole. Tohen M.H..J. q. 105. 103.. Diabetes Care 2l:596-601. Taylor M. Perry P. 7 : 109 -l2l . 90. Kaue J..F.. Fakhourv W. American Association of Clinical Endocrinologists and North Anrerican Association for the Study of Obesity.S. (Berl) 112(suppl I ):S40-S54.D.. Olanzapine:An updated rcview of it is use in the nranagemeltt of schizophrenia. 102. (2000).L. Friston K.S. Int.syc'ltiatn'. Burris K.lntipsihoticelc tiitt u clouu ganarutie li7 89. 151:915. P.s'..t..

.W. Am... Fucetola R. Ps. 124. YokohArlta abstracts. (2003).. II 1. 127.. Gasser R.scape General Medic'ine.S.A. II study with zotepine-a new neuroleptic coutpoun d. (2001).. Can. Untenveger 8. Pharm... Schizophr'.. Bobes J.W... l4:209-218.. Abnonnalities in glucose regtrlation during antipsychotic treatrnent of schizophrenia. Weiglit gain in patients with schizophrenia treated with risperidone.T. Q0A4. G en. vol. Joyce A.27:20.F. (1999). C I in. McCann S.. Psychiatr1. Ant. Safety of amisulpride (Solian): a review of l 1 clinical studies.. Antipsychotic-induced weight 101 .. Liu S..F.. 120. Doparnine antagonists and the developrnent of breast cancer. olanzapine. Henderson D. li colab. Amisulpride is an .. leptin and blood lipids in olanzapine-treated patients u.. Garcia-Garcia M. Clinical Ps. 59:337-345.c11|rtrr.t. Leucht S.L.46:273-281. for the EIRE Study Group.g].. Newcomer J. Clin.vith low wight gain. Gihnore J. (1999). 59: I 1 47 -11 54. Malik P. (1999)..M. Clin... (1992). 123. Grunder G. Harnann J. Differential etfect of clozapine orr weight: a controlled study. Schizophr Res. Psychiatrl.46:33-40. Long-terrl olanzapine treatment: weight change and weight related health factors in scliizophrenia.. Ollendorf D. ll0. diabetes.J. 108.. Ps--chopharmacolog' (Berl)..T. diabetes mellitus. 153:817-819.veight gain. 6.L. gi colab. Rucker M. l8:305-310. QA)q. WalkerA. Hulting A. Gheorghe Bustillo J. (2004).62:77*88. Res... Fisher J. Tsuang M. Ps1...R. 35(suppl): 36l -7 3. Ps1. 156:1686-1696. Clin. Wagenpfeil S. (2002). I 16. 1 I :85l-856. PharntacopsvchiotrT".A." Basson 8.C.. (2003).H. 119. Schizophr. Arch. J. J.A. 13. J. 62:92-100. 60:357. Marken P. ( 1998). 109. ( 1996). Mentore J.. Pst. Nordstrom A. (2002). Arch. 121.20:64-66. Plasma prolactin and central D.ith schizophrenia or related psychoses. J. Am. (2001).chopharmaco[o. Epidemiol. Rate of new-onset diabetes arnong patients treated with atypical or conventional antipsychotic medications for sclrizophrenia. J.. Psvchiatry. Heo M. Med. Managernent of psychotropic-induced hyperprolactinernia. I. 125.R. Prolactin and antipsyclrotic rnedications: rnechanisrn of action.. 1 gain: a cornprehensive research synthesis.. Zoler M. Barnas C.. Dondey-Nouvel L. Anghelescu . Coulouvrat C. Antipsychotics linked to rveight gain..... Clin. XII World Congress of Psychiatry. Brisrnar K. Schlosser R. P.. Haupt D.\tc-ltiatrv Nerls. ll1.. l12.. Gen. Atypical antipsychotic-induced diabetes rnellitus: how stronp is the evidence? CNS Dnrgs. 16:71-89. Farde L. Allison D. gi colab. Buchanan R. gicolab.. 173:l l2-l 15. gi colab. (2002). 1 18. Kinon B. Rejas J. Wiliamson D..S.. quetiapine or haloperidol: results of the EII{E study. 6 1 : 1 42-7 49.. Long-tenn effects of the substituted benzarnide derivative arnisulpride on baseline and stirnulated prolactin levels. Res.W.chobiolog'.. FleischhackerW. Weight change and diabetes incidence: findings from a national cohort of US adults.W. Elevated lcvels of insulin.D. J. Ford E. .J. 146:214-222. 126. (1997). receptor occupancy in antipsychotic drug-treated patients. (2000).-chi afi'v.. Mclntyre R. Osteoporosis in patients suff'ering frorn schizophrenia. Haykal R.B. Melkersson K.icolab. Results of an open phase ll5. Psychiatrt. Prolactin and rveight gain in atypical antipsychosics. Gheorghe M.S. 2:31. (1987). (2002). 114.qi colab.atypical" antipsychotic associated r. gi colab..chi (lttt.138 lvLD.L. Neurop$. Antipsychotic rnetabolic effects: r. Hutnmer M.E. gi colab.sychopltarntacol. Wang P. Petty R G (1999). J. Int.. and lipid abnomralities.M. 122. Irish D. Kennedy S..N. qi colab.

L.2S (suppl l):9-26.U. agents diff'er in horv fast they colne off the dopar-nine D2 receptors. Antipsychotic i39. Batemarr D. Ann.. Itrt. Artt. Zipursky R. 141 142. 21(6): I 07 l. Irnproving outcorne in schizophrenia: the potential irnportance o1' EPS and neuroleptic dysphorta. Psyc'hr4thorntcrc:olog. Farde L. gi colab.N. Campbell M.. Grigorescu G.J.D. Corell C. Psyc'hiatrl' 14:47-5]. (1996). Paper presented at the 154'l' nnnual rneeting of the Aurerican Psychratric Associaticn. . Romano S. (1999).s. gi colab. Cousolo S.S. Fleurot O. (1999).. Kane J. Leborvity B.. Clieolghe M.B.. receptor binding in rispe ridone-treated scirizophreltic patierrts. Br. receptor occupancy of olanzapine irr schizophrenia: a PET investigation. 138.5:3 l4-319.. P. 350:490-49 L 140.108 I 135. Kapur S. Pst't'lticrtt't. Amisulpride vs risperidone in chronic sclrizophrenia: results of a 6-rnonth double-blind study..N. Cochrane Library (Cochrane Review). Psy6:11iur. 161 :414*425.. (2002). Ant.gi colab.J. Leucht S. Med. I 43.. . Rernington G. I3 I .H.. Bertorelli R. Jov C. l4l . Phctnnuc'ologt.sc i ettce.N. 5-HT atid D. Gerlach J.Arrtiltsiltotic'elc diir u clouo getteru!ie 139 128. Liebennan J. Mann S.l.. Neuroleptic rnalignant syndroure: diagnostic issues.. 146. 131 Risperidome vs typical antipsychotic medication for schizophrenia.. 134. Hunter R. 145. a selective dopamine antagonist and atypical antipsychotic: results of a rneta-analysis of randomized controlled trials.. Lo Vecchio F. Antipsycilotics: I 30.ychotics in the rnanageurent of schizophrenia. Hamilton R.... gi colab. (1994).S. Positlon enrissiott tomoglaphv studies on D. J. and 5-HT. Tanclon R. J. 132. Etttct'g. (1995). Remington G... Carnpbell C. J.. Mann S.. 30. l{isperidotte overdosc (letter). Seentan P. . (2003). iVeu roche nt. gicolab. Kapur S... Atypical antipsychotics: . 136. I 5: I 95-23S. Lower rik for tardive clyskinesia associated with seconcl-generation antipsychotics: a systernatic revielv of l-year studies. J..D... J. 1 I (suppl 2):S52... 21 :130-l 41 .s_ychophurnvc'olog. Wonn K. Nerv Orleans. Zoung P. Leucht S.D. . Peuskens J. (2000). Sechter D./.r. (2001 ). Kapur S... 25:395-404. LA.. (1991). (2000). and firture . Amisulpridc: clinical eftlcacy and safety rn acLlte exacerbation of schizophrenia.. 155 921-92E. Mulligan R. are sonre rrore atypical than others? Psyr'/lorlrurntacologr. Clozapine cases with flital. Gilbody S. (2004). Legul h4ad. Arnisulpride.M... Russi G. Claroff S. Kritrgsholm B. 133. Pilowsky L. (2000). Neuro1tsvchophurntacol J (suppl I ):Sl5-S20. l4 95-96. Artnsls... 62'. Psvc:honeuroentlocirtologl. qi colab...8. Nyberg S.lcurnal of the European College of Neuropsychopharrnacology.J.. Am. (2002). J.. Irnplications for atypical antipsyclrotic actiot"t. Clin... (1993).. The use of atypical antips.106(3): 115-118. J. CaroffS.I 66. Limbic selectivity of clozapine. Neuntp. 5-10. Sclti:opltr IJul letirt... Psycltiutr-"N eu ro.47:13-22. AtipycalAntipsychotics and Neuroleptic Malignant Syndrorne Psychiatr.syr:hiutry. ( I 99 I ). Steentofi A. (2001)..A.. Jibsotr M. ( I 998). (2004).M.. Lazanrs A.2254-2261. Clin.C. Kennedy E. 144. Oxenstielna G. li colab. I 48:3-l 5.. Lancet.D... Hoffinan R. Efflcacy of ne-u. toxic or therapeLrtic therapeLrtic concentrantions. qi colab. Serotoninergic tacilitation of acetylcholine release ilt vivo frorn rat dorsal hippocanrpus via serotonitr 5-FITr receptors.'ic Annol. past 129.C. qi colab. Acton P. (2004). Cardiovascular saf'ety protile of ziprasidone: review o1'clinical cleveloprnent data. Clin.. 25: I 6 1 . J.er -{etteratiotr antipsycliotics in the treatment of schizophrenia.1. Dawkins K. The . Iti.

B io l. 158.. Olanzapine increased incidence of cerebrovascular events in 16 I . ( 1995). 28.. Voicu V. [n: National Diabetes Data Group. NIH publication no. Stroup S.. 170: I395 Kinderrnann S.140 M.. Terapeutic 6. Assoc.D. Atypical antipsychotics in the treatrnent of schizophrenia: systernatic overview and rneta-regression analysis. Belgian consensus on rnetabolic problerns associated with atypical antipsychotics. Jibson M...R. (2002).. Int J. (2000). McEvoy P.G.D.. TakabashiT. Carson W. (2004). Potkin S. Formos Med. 5-HT(lA) receptor activation contributes to ziprasidone-induced dipamine release in the rat prefrontal cortex. placebo 148. 2"r ed. Plasma arlisulprid levels in schizophrenia and scliizoaffective disorder. Effectiveness of Antipsychotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia. Hatta K. dementia trials. Nayer de A. European Neuropsychopharntacologv. Aripiprazole in schizophrenia and schizoatfective disorder. U. 103 437441. and aripiprazole.. Liebennan A. Geddes J. Kopitz J. (2005). P. P sy ch o neuro ett d o c r i rt o I o 91.C...R. de M. Predictive factors for QTc prolongation in schizoplirenic taking antipsychotics. Clin. Kress K. Tandor R. eds. Nakamura H.. gi colab. gi colab. 1/. . (2004). Chen M. Lin C. Effrcacy of newer generatiotr antipsihotics in the treattnent of sch izophrenia. Paper presented at APA...A. Drug-induced prolongation of the QT interval. 3 53 : | 209-1223 163. Phartnacological treattnent of psychosis and agitation in elderly patients with derncntia: four decades of experience. 156.D.R. 350:1013-1022. SahaA.9. -67 .. 164.M.Y. The Nev'ErtglartclJounru[ o/' Med i c i n e.. quetiapine...A..1468. Scheen A.J. Aripiprazole..J. 4'r' edition (DSMIV). Kujawa M. Corrparing efficacy of first-line atypical antipsychotics: noevidence of differer-rtial efficacy between risperidone. gi colab . (2003)...S. D rugs Agi rtg. 151. 151. qi colab..9i colab. . (2000).. Rollerna H. Prolonged QT interval in acute psychotic patients. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Arclt. Wooltorton 8. Aripiprazolul-antipsihotic atipic cu un nou nlecanisrn de acliune. P stc h iatrv 48(3):229-231 152. Sumrnary. SahaA. qi colab. 162. Schrnidt A. 154. Kinon B.. Gheorghe and risperidone vs...60. olanzapine. BMJ. Government Printing Offrce. 19 :251 -21 6. Med. Prqct. qi colab. Han'is IVl.. Ali M. (2000). lnt. Bailey A.. CMAJ. (2003). Diabetes in Aurerica.. (2004). gi colab. Bergerlann N. 2 8 (suppl l) :53 with a novel rnechanism of action. and antipsychotic euro d o c t' i no I o 91. Dolder C.. I4245-250. Halbreich U. Furnrucologie . . Roden D. 155. Engl. Tandon R. Res. DC: American Psychiatric Association. placebo in patients witli sclrizophrenia and schizoaft-ective disorder. S. IXI | :7 -l 6.H.. J. Psvcltiatrt. 150. 9 *26. DC: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease. gicolab. 321:137 1*1316. 94:279-285. Chapter 1. 149. 681-690. (2005). J.. 95.l-13.. gi colab. (2004).H. gi colab... (2005). 153.W. edn Washington. Hert 159. oJ' Psychiatry irt Clinicol Prcc'tic'e . 165. Elevatedprolactin levels in patients P sv chon with schizophrenia: rnechanisrn and related adverse en effects..J. (2003).. Psyghi(ttn. Wang S. 9(2): 1 30-1 37. 160.. Jibson M.261-215. J. and risperidone us. Freernantle N.J. I 994. ziprasidone. Lu 2.. (2005).i Toxicologie cliric'a. Gilmore J. Harrison P.. (2001).. Washington.. Psycltiatty.T. Gen.

in felul acesta.i la conturarea modelului neurobiologic in psihoze. A fost Lln progres remarcabil care anunla schimbiri esenfiale in practica psihiatricd. ceea ce a creat o oarecare lejeritate in intervenliile terapeutice. M.dm o serie de inconveniente. De exemplu. care au fost corelate cu hiperactivitatea dopaminergicd subcortical6. efectele secundare pe care le determind antipsihoticele din prima generalie. prin mecanismele lor de acliune. VOICU. teoria dopaminergicd.A.i s6 le repro. a$a cum a fost ea inilial conceputd. Astfel. tulburdrile psihotice sunt putemic corelate cu un substrat neurobiologic multidimensional. doud antipsihotice convenlionale de referinfd. aparilia antipsihoticelor din a doua generafie a fost apreciatd ca o adevdratd revolulie in psihofarmacologie. Dupd anul 1990. a fost confirmatd suplimentar prin evidenlierea acliunii antidopaminergice a antipsihoticelor convenfionale.i clinico-evolutive ale psihozelor au rdmas. Dar. clorpromazinagi haloperidolul. in funcfie de dozd.i evolulia temporali a psihofarmacologiei a fost rapid6. poate fi utilizatd pentru controlul terapeutic a doud dirnensiuni simptomatologice distincte ...stigmatizdm" . bimodald. GHE.i negativd din schizofrenie. Sigur c6. De. iar utilizarea acestora a determinat un salt calitativ semnificativ in abordarea clinicoterapeuticd a tulburdrilor psihiatrice majore. au avut partea lor de contribulie la dezvoltarea evalubrilor etiopatogenice . gi .f. sd le privim cu rezerv6. ne fac. intrebirile privind dimensiunile terapeutice . F ln loc de concluzii V. a$a cum este simptomatologia pozitivb . au fost demonstrate propriet[1ile antipsihotice ale acestor substanfe. Aparilia lor a insemnat un moment important in evolutia psihiatriei. Aceeagi substan!6.ORGHE. D. MARINESCU La aproxirnativ 50 de ani de la aparilia antipsihoticelor convenlionale este imoral sd le .D. aspect justificat de mecanismele complexe de acfiune ale acestora prin care. ca in prezent. Aparilia antipsihoticelor din clasa benzamidelor a adus in atenlie conceptul de acliune bifazica.

cu benzodiazepine. Gheorghe . orice opinie in acest domeniu conteazd. De multe ori sunt necesare asocieri intre diferite tipuri de antipsihotice. V. de exemplu. Gheorghe Sunt de acord cu aceasti observafie..eroice". Carlsson gi Seeman nu au fbcut pasul inapoi. inclusiv. Voictt.Antipsihoticele prin complexttatea mecanismelor de acfiune au schimbat radical modul in care trebuie sd analizdm gradul de eficacitate a unei substanle care aclioneaz6lanivelul SNC. necesitdlile clinice impun adoptarea unor intervenJii terapeutice neconforme cu teoria. c6t mai ales pe termen lung. Probabil c6. D. M. MarinescLt . experienla clinicd este decisiv6. aparilia acestor substanfe a contribuit la rnodificarea opiniilor gi atitudinilor fa!6 de psihiatrie. dar la aceastd concluzie s-a ajuns dupa ani de utilizare a antipsihoticelor convenfionale gi cdnd. Gheorghe. Aceasta explica sirnpatia de care se bucurd aceste substanfe in rAndul tufuror specialigtilor. numdrul cazurilor raportate cu sindrom neuroleptic rnalign gi diskinezie tardiv 6 en semnificativ. odatd cu introducerea lor in practica psihiatricd a inceput sa se vorbeascd despre tipul de remisiune gi de prevenfia recaderilor in tulburdrile psihotice..1 A'\ t+: VA. Uneori. probabil c6'. ins6. vor cregte pesimismul gi neincrederea in progresele reahzate de psihofarmacologie in general.tactica personal rzdrii terapeutice" . ale bolnavului psihic.i in psihiatrie pacienfii au inceput sd fie monitorrzalt complex . A fost un sa\t extraordinar. Sunt semnalate aparitia unor efecte secundare care impun un management terapeutic strict atAt pe termen scur1. Este evident cd antipsihoticele atipice sunt un grup heterogen de substanle care vor impune . D. rnulte egecuri terapeutice s-au datorat administrdrii nernotivate a unor megadoze sau a unor combinalii . Marinescu. dozele rnici sunt eficiente clinic gi cu risc minim de aparilie a cfectelor secundare extrapiramidale. M. Din acest punct de vedere. autori celebri precum. M. A. deja.. Datele gi raportarile existente dupd utilizarea medicafiei antipsihotice.i a evaludrilor complexe. cardiologic Ai neurologic. D.Nimeni nu contestd eficacitatea clinicd a antipsihoticeior convenlionale dovada c6. s-a renuntat la conten\ionarea fizicir a pacren\r\or gi s-a trecut la tratamentul fannacologic. frcut ralional Ia cazurrle de excepfie. De aceea.biologic. D. Delay . D. MarinescLt in cazul acestor antipsihotice.Pozi\ia acestor substanle a fost ameninlatd atunci cAnd. interdisciplinare.Apariqia antipsihoticelor convenlionale a contribuit decisiv la acceptarea psihiatriei in rAndul specialitalilor medicale.D. - . Voicu . pentru c[.S-a demonstrat cd megadozele nu au nici o justificare gi c6. Acest lucru trebuie. insd substanlial rdmAne ce va fi in viitor utilizAndu-se cu discernimdnt experienfele anterioare. Totugi.i Deniker.

s-au impus in atenfia specialigtilor. evaluarile pe termen lung 1a pacienlii cu schizofrenie care au urmat tratament cronic cu arrtipsihotice convenlionale. Gheorghe .in aceast[ direcfie antipsihoticele atipice . degi sunt diferenle ca mecanisme de acfiune.Eu cred cb superioritatea antipsihoticelor atipice vine profiiul efectelor secundare. Marinescu . De exemplu. aparitia obezitbfii. a . M.. cAt gi ca profil al efectelor secundare. a efectelor neuroendocrine. D. exista apropieri ca eficienfd. Voicr . La fel. M. din M.. Este evident cd se impune o atitudine responsabilS pentru cd pacienlii gi farniliile acestora nu mai acceptd aparitia unor efecte secundare invalidante cum sunt cele extrapiramidale. M. iar acest lucru trebuie asumat . mai ales. evaluarea $i.i-au dovedit superioritatea gi. predispun la aparilia diabetului zaharat gi a sindromului rnetabolic. Marea majoritate a antipsihoticelor atipice au o eficacitate clinicd similard cu a haloperidolului. Aceasta a determinat deja o schimbare de atitudine a psihiatrilor privind opfiunea pentru unul sau altul dintre aceste antipsihotice. Voictt . A.Lucrurile trebuie privite diferenfiat.a cum este schizofrenia. V. Gheorghe . progresiv. au scos in evidenfd consecinfele neurotoxicitdlii acestor substanle. dar cu condilia administrdrii lor in doze care sd nu le anuleze . D.Aparilia antipsihoticelor atipice a modificat substanfial concepliile gi strategiile de tratament in tulburdri psihiatrice irnportante a. D.Totugi.Antipsihoticele atipice sunt diferite atdt ca mecanism de acfiune. unele dintre ele determind cregtere in greutate. D.Problema monitorizirii efectelor secundare pe termen lung are o valoare etic[ gi ea trebuie avutd in vedere la administrarea oricirui tip de psihotrop. anticiparea unor posibile efecte secundare vor contribui pe tennen lung la cregterea complianlei terapeutice. iar intre ele.atipic rtatea" .Categoric. MarinescLt .a este. Aceastd protecJie contribuie la cregterea complianfei terapeutice pe termen lung gi a calitdtii vietii. D. D. Marinescu . Gheorghe . Gheorghe . V.A. De altfel. A. consecinfe care gi ele sunt rdspunzdtoare de deteriorarea cognitivd severd a acestor pacienli. numai cd agteptdrile iniliale nu au fost confirmate.Este adevdrat gi acesta este un motiv pentru care proteclia neurocognitivi este prioritard la bolnavii cu schizofrenie. Beneficiile pe care le aduce aceastd clasd de antipsihotice vor cregte exponenfial cu modul in care noi vom inlelege mecanismele prin care ele aclioneazd Si le vom utiliza cu discerndmAnt la acele cazuri in care psihiatrii pot obline cele mai bune rezultate.i recunoscut. MorinescLt .Itt loc da c<trt<'ltt:ii 143 D. D.

D. Gheorghe care a fost solicitat de Asocialia Mondiald de Psihiatrie Biologicd. in calitate de expert. sunt necesare ghiduri terapeutice orientative.4. As a token of recognition I will mail you an issue of the book. M. o primd mdsurd este selecfia cazurilor care beneficiaza de o substanfa antipsihotici atipicd sau alta. M.i a rdspunsurilor. Voictt . .i care sa rdspundd nevoilor actuale de asistenld rnai ales c6. I am Head of the Department of Psychiatry at the Central Military Hospital in Bucharest and have a teaching appointment at the main medical school Carol Davila. Evaludrile interdisciplinare la pacientul psihiatric ar trebui sd fie efectuate periodic. Rezultatele studiilor clinice gi a metaanaltzelor nu pot fi ignorate pentru cd ele sunt provocatoare de discufii . lvfsrinescLt diabetulur zaharat. I would very much want to include in the book you opinion on a few key issues related to the treatment of schizophrenia. a fost interesantd ideea dr.i internationald in care metaanalizele au un rol determinant. costul medicafiei este principalacatrzdde lirnitare autrhzdrii antipsihoticelor atipice. Respectfully Mihai D. Astfel. iar rolul interventiilor psihosociale nu trebuie neghjat. dar sunt necesare gi date statistice .i epidemiologice. V A. dar ele ar trebui reahzate pebaza de consens . D. acestea vor fi prezentate a$a cum au fost ele redactate in limba englez6. Gheorglte -Da. I have just finished writing a book on the use of antipsychotics in schizophrenia.D. in prezent. dar mai ales in ambulatoriu. dar mai ales in psihofarmacologie.. Cheorghe. De asemeneao trebuie accentuat rolul 9i responsabilitafile echipei terapeutice at6t in spital. studiul CATIE). in fapt. cunoagte acest lucru. V.Ghidurile terapeutice sunt utile. Gheorghe de a adresa unele intrebdri unor reputafi psihiatrii privind antipsihoticele in general gi opiniile acestora fafd de rezultatele unor studii clinice (de exemplu. Voicu _. va fi sanc{ionat[.Aceasta impune aparilia unor ghiduri terapeutice larg acceptate . l/oictt. Pentru a respecta fidelitatea confinutului intrebdrilor. Acest lucru este in general dificil de realizat din diferite motive. A. Marine. in psihiatrie in special.i fundamentate pe o experienld nalionald. iar dr. I wonder if you would be willing to comment 50-500 words on all or some of the following questions which will appear in the book. The book which is intended for Romanian psychiatrists has only didactical purposes with no commercial interest or implications.scLt . absolut necesare in general. Gheorghe M.t41 V..i controverse.D. D. De aceea. dupa opinia mea personal rzarea schemei de tratament este o oportunitate care apar{ine psihiatrului gi care poate aduce succesul terapeutic.

while the other antipsychotics were given in the licensed dose range.. tltose who already showed tardive dyskinesia symptoms were excluded tiorn randomisation to the perphenazine group. the randomisation is unf-air and misses the aim of any randomisation. Despite lack of research evidence are combinations of two antipsychotics a reasonable option in clinical practice? 4. Hon. They demonstrate different tolerability profiles which underlines the known differences in the tolerability profiles between different novel antipsychotics. 3. i.e. are not cornparable in effectiveness (discontinuation from the trial) to the typical antipsychotic perphenazine is not acceptable because thc trial lvas extremely biased by the fact that EPS-sensitive . This dose issue might explain the superiority in effectiveness of olanzapine. Combinations of two antipsychotics are quite common in clinical practice.e. IJnder certain theoretical considerations this might be meauingtitl and acceptable.Department of Psychiatry. Thus the rnain effectiveness finding of the CATIE study shor-rld be neglected.s-Jlirgen Mciller . for example if an antipsychotic with a low patients . Thus. Do you treat a very agitated schizophrenic patients with any medication in addition to an antipsychotic? 6.Irt loc' da conc'luzii 1. groups. that changes and risks are distributed in an equal rnanner over all treatmenl. apart fi-om olanzaprne. 145 How do you interpret the results of the CAIIE trial'/ 2. In rny view only the tolerability data are relevant for clinical practice. 2. What is your first therapeutic intervention in a first episode psychosis young adr-rlt who is still actively psychotic despite 4 weeks of treatment with an adequate dose of an antipsychotic? 5.i. Past President of World Federation of Societie s of Iliological Psychiatry 1. Do antidepressant have a role in an apathetic patient suffering from schizophrenia? P ro/. Concerning the positive finding for olanzapine it should be rnentioned that olanzapine was allowed to be given beyond the licensed dose rangc (up to 30 mg/day). What rvill be the implications of the CATIE trials on the daily clinical practice'/ 3. fhe tnain result of the CATIE trial that most atypicals . LudwigMaxirnilians-University Munich Genlany.

. J.c h i atry. The high non-compliance rate might be induced by the design of the trials.ecu D"-blockade is combined with a strong D. ..D. Meta-analysis of the efficacy of second.and second-generation antipsychotics. Psy6hopharrnacology. 4..-blocker.. Murine..generation antipsychotics.A.M.laber' . Yes. USA .. Davis J. The CATIE trial has to be interprested cautiously. 5. Gheorghe. As a first step I rvotrld check the blood level. with a benzodiazepine.. 2003. C/iJ.IE is at least in my daily clinical practice without implications. but maybe even lnore irnportant better subjective well-being and better quality of life) were not investigated in the CATIE trial. hl. There might also be other theoretical reasons for combinations. Davis J. John M.ltiatry. 6. 2. D.. Davis J.a pref-erat sa ne pr"rnd la dispozilie cele mai semnificative articole in care a abordat teme care pot fi corelate cu confinutul monografiei noastre si in care se regdsesc gi rdspunsurile la intrebdrile ce i-au fost adresate. 3.Universitzitsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik fur Psychiatrie und Psychotherapie - Hamburg. Article in press. Davis - l. I would nevertheless increase the dose of the antipsychotics.4. The advantages of the atypicals (less EPS. Gerrnany 1.M.D. Dose Response and Dose Equivalence of Antipsychotics. P s. 2. Old yersus new: weighing the evidence between the first . Patients were offered to be switched to another atypical. 2004. Pro. A rc h. but only to the atypicals. Chen N. Mostly because the TD patients (16% of all) were not randomised to perphenazine. If the biood level is in an adequate range. Dieter I. particularly less TD. Chen N.M. The Psychiatric lnstitute University of Illinois at Chicago. G en. Dr. Cl in.f . Antidepressants can play a role in an apathetic patient suffering from a deficit syndrome. 24:192-208. That rnight stimulate doctors and patients to discon tinue treatment even if side eflects were of limited relevance. Chen N. if they are given in combination with an antipsychotic. There is at least some evidence that SSRIs or other antidepressants can improve negative symptoms. Eu rop e ctn P sy c..146 V. ProJ. 2004. 60 : 5 53-5 64. Glick I. Ibiat.

The combination of tu'o antipsychotics is reasonable if at least two or three antipsychotics were tried in monotherapy with the maximally tolerated dosage and were found to have insufficient antipsychotic ef ficacy. which rnight induce apathy. Variations in efficacy and tolerabil ity could have been detennined by the impossibility to compare equiva lent doses rather than by pharmacological differences between the drugs. The differences in efficacy between perphenazine and second genera tion antipsychotics are srnall with a very slight advantage to olanzaprne. ln these patients. Dr. in a high dosage. 3. I . Risperidone and Geodon are relatively well tolerated. it rnight be reasonable to cornbine two drugs with different pharmacology or receptor binding profile with a dosage under the threshold of side effects. Qutiapine is the least effective drtrg and presents no advantage in terms of tolerability.In loc'clc c'onc:lu:ii t4l 3. Michael Davidson * Sackler School of Medicine Tel Aviv and Mount Sinai School of Medicine Nerv York . If it is still insufficient. These patients should be treated at least within the first weeks with the antipsychotic in cornbination with benzodiazeprne. I would switch to another atypical and repeat it two or three times before I would either give a combination or clozapine. Then the combination with an SSRI is useful in at least 50% of these patients. 4. Together. the dosage should be increased to the maximal tolerated dosage.. 6. Prof. Three rnonths after the publications of the first phase results the implications are not significant. Results of phase 2 and 3 of the trials as *'ell as results of other sirnilar upcoming trials (ex EUFEST) will probably have more impact on daily practice than the curent results. Perphenazine produces slightly more EPS and olanzapine more weight gain than the rest of the drugs. 5. they might have enough antipsychoti c effi cacy. lf the patient does not have EPS or other side effbcts. 2. Cun'ent date indicates that combinations of two antipsychotics increase adr erse effects rate and severitv without added benefits.lf necessary. The results of the CATIE do not prove that all antipsychotics are identical and do not reject the possibility that for individual patients a particular antipsychotic is more effective or better tolerated. First.

Profih-rl efectelor secundare a fost un elernernt important in plasarea acestor substanfe in linia intAi de tratarnent a tulburarilor psihotice. in cadnrl teoriei dopaminergice privind etiopatogenia acestei tulburdri. utilizarea acestora a modificat substanJial prognosticul tulburdrilor psihotice .A. realizAnd . ele fiind caracterrzate printr-o eficacitate superioard pe sirnptomele negative.. 6. Since there is no Cate V.vith a long acting benzodiazepine is a reasonablc addition to an antipsychotic in an agitated patient. profilul efectelor secundare . Voic'tt. D. cdt gi din perspectiva evaludrii unor factori de prediclie ale acestora.l4tt 4. in .i rnonitorizarea pe tennen lr-urg a acestora (in special el'ectele scundare de tip extrapirauridal). fularirtescu to suggest that a patient who ash not responded to the first antipsychotic will respond to an other one clozapine (leponex) should be started as soon as a patient has been proven to be non-responder to the first antipsychotic prescribed. mai ales la pacienlii tineri. 5.i a creat o noud perspectivd in abordarea afecfiunilor psihiatrice in gencral. Treatment r. Efectul pr-rternic de antagonizare a reccptorilor postsinaptici ai dopaminei la nivel mezolirnbic. Proprietalile antidopaminergice gi eficacitatea inalta pe sirnptomele pozitive din schizofi'enie ale accstor substante. antipsihoticele convenfionale ar"r rispuns agteptirilor. Glteor.she. Dacd din perspectiva efi cacitatii clinice. insi rneritul lor prirnordial rezultd din posibilitatea realizdrii unor aborddri etiopatogenice a acestor tulbur[ri.D. Calitalile terapeutice ale acestui grup de antipsihotice sunt reflectate intr-o bund complianfd terapeuticd gi de utr nivel corespun zdtor al calitalii vielii pacienlilor. explicd eficacitatea antipsihotica a acestor substanfe. in prezent. Aparilia substanfclor antipsihotice reprezintd un rnornent irnportant in dezvoltarea asistenlei psihiatrice atAt dirr punct de vedere al evaluarilor clinice cAt. au fost arglrmente solide in f-avoarea irnplicarii unei activitali crescute a doparninei la nivel mezolimbic. Pe de alta parte. sunt insd suficiente date care avertizeazd asupra riscului de aparilie a unor efecte secundare (sindrom metabolic gi diab et zaharat).. 14. care impun o monitorrzare clinica gi biologicd pe tennen lung al pacienlilor care beneflciaza de tratament cu antipsihotice. au contribuit la trecerea acestor substanle in linia a doua de tratarnent a tulburarilor psihotice. There is no date to suggest that apathy (different from depression) ben efits from treatrnent with antidepressants. pozitive gi afective din schizofrenie. Antipsihoticele din prima generafie au avut gi au o contribuJie irnportanta in tratamentul tulburarilor psihoticc. Antipsihoticele din generafia a doua sunt un grup heterogen clin punct de vedere chimic.i al dimensiunii terapeutice.i o protecfie cognitivd corespLlrvatoare.

din acest punct de vedere.. McKee H...J. Din aceste motive gi grupul de consens din Canada (Marie-Jos6e Poulin gi colab.ente. de exemplu in perioada anteri oara utilizdrii antipsihoticelor. 2004) care recolnanda ca. determina rnai tiecvent cre.2oh (Thonnard-Neumann E. De asemenea. atat la debuful tratamentului cAt qi in derularea acestuia. riscul pentru diabet zaharut 1a pacientii cu schizofrenie este mai mare decAt la populalia generald.. au un risc mai crescut pentru a dezvolta diabet zaharat de tip II. Recomanddrile APA gi ADA sunt.R. administrarea unora. realizate prin consens privind administrarea gi evaluarea pe termen mediu gi lung a siguranfei gi tolerabilitalii fata de aceste substanfe. pe de o parte monitorrzarea biologica a pacienfilor (glicemia. lipidemia). gi grupul de consens. Arnintim cd cca 40% din pacientii cu schizofrenie au drept cauzd a dccesulLri ateroscleroza gi bolile cardiace. este tot profilul efectelor secundare pentru c6.T. li colab. la pacienlii tratafi cu antipsihotice sd se evalueze greutatea corporal6..rar pe de altd parte. nu trebuie ignoratd gi predispozigia geneticd a acestor pacienli pentru aparilia sindromului metabolic gi a diabetului zalrarat. iar dupa introducerea antipsihoticelor atipice la 19o/o (Semyak M. de exemplu.Aceasta explica aparilia unor atitudini profesionale comune. dupd utrlizarea antipsihoticelor convenfionale. tnai ales la sexul ferninin. Trebuie specificat c[.. 2005) recomanda ca anterior $i pe timpul tratamentului cu antipsihotice atipice sd se practice.5oh1. aceeagi prevalenla a ajuns la 17% (ThonnardNeumann E. medicafia antipsihotica a insemnat un progres substanlial atat in ccea ce privegte evaluarea etiopatogenic5 rnultidimensionald a tulburlrilor psihotice. Monitoizareabiologicl gi reducerea . Rezultatele unor grupuri de consens care au evaluat nivelul de siguranl6 terapeuticd gi riscul de aparifie a unor contplicalii metabolice cu implica[ii cardiovasculare sunt in general asetnandtoare..i in special cei cu schizofrenie gi tulburari afective. in acelagi sens. sindrom metabolic Ai diabet zaharat. 1968 ). 2002). lipidele serice gi tensiune arteriali. cAt gi prognosticul gi nivelul de recuperabilitate gi de re irtserfie sociala a pacienfilor respectivi. 1968. Aceastd recomandare are la bazd eviden{e statistice care all precizat cd. Chapman L. glicemia. elon. in mod cert. sd se introducd un program educalional privind alimentalia gi profilaxia cregterii in greutate. sunt gi recomanddrile grupului de expe(i din Australia (Lambert J. 1986). Reamintim ci. cu menfiunea ca mecanismele acestei corelafii nu sunt incd suficient cunoscute.tere in greutate. pi colab. pacienlii cu tulburdri psihotice .. prevalenfa diabetului zaharatla pacienlii cu tulburiri psihotice era de 2.H.in loc de c'orttlLcti t49 fapt. ceea ce dit-erenrraza antipsihoticele atipice intre ele.. insa aparilia diabetului a fost mai frecvent asociatd cu administrarea clozapinei gi olanzapinei.

.D. Ticd A. Scorilo.A. Bibliografie L 2. intre administrarea unui antipsihotic qi aparilia acestor cornplicafii. este o necesitate.. 3. On the prevalence and ethiology of dnrg abuse overdoses in emergency toxicology.. Udrigtoiu T. Bucuregti.. sd fie evitat[. Ed. \iasile D. astfel incdt relafia. Voicu V. An.150 V. (2001). . 6. (1991). Pharmacological control of neurodegenerative and ttcurotoxic .A. Actualitdtri in psihiatria biologicd. in: Tarinontie psihiatrica moderna Si psih</ctnrtctc'ologic specificd. Ionicd M. Voicu V.D. Spania.A. Chaprnan L. I 3.A. Aripirazolul .. Bucuregti.. Voicu V. Mihdescu C. D. Farnncologie si Toxicologie Clinicq lX ll:7-16. Ed. Udrigtoiu T. in: Taxinomie psihiatrica rnoderna logie sp ec - un Marinescu D. Editura Academiei Romdne.mit" cAt mai ales ca o potenJiali posibilitate.antipsihotic atipic cu un nou mecanisnt de itcfiuue. Tratamentul modern al schizofreniei gi psihozelor afective. Eur. Bucuregti.ghid terapeutic. Ed.D. ( 1998). Mihdescu C. in Sesiunea gtiin{ificd Gh. Medicafia psihotropi rnodern[ . I :345-3 55. Criterii biologice de utilizare a neurolepticelor atipice in primul episod de schizofrenie. Craiova. Medicald UniversitarS. Marinescu D. Ed. (2005) Psihofarmacologia gi toxicologia clinica a drogurilor cle abttz. M.. Chirili V. Aducerea in atenfia specialigtilor a efectelor secundare la nivel general gi a celor metabolice in special. nu trebuie privitd ca un .. (2004). Ed. Dependenla de heroin6.. Marinescu D. (2003). De la antipsihoticele convenfionale la antipsihoticele atipice psi hof'armac o model de transnosografie terapeutica. Ed.. Medicina IV/l : lll-120. Medica16 Universitaria Craiova. Alicante. Marinescu D. Acsa. Gheorghe M.. Marinescu D (1997).A. Craiova. Terapeutic6. Marinesctr riscului de aparifie a unor complicalii metabolice gi implicit cardiovasculare (se estimeazd ci aproximativ 40% din pacienfii cu schizofrenie au drept cauza a decesului ateros clerozagi bolile cardiace). (1998)... Voicu II V. 4 Gheorghe M. Congres of Drug addiction. Cirlig Si ifi cd. 1 :355-357. (2000) Terapia psihofannacologicl . Marinescu. Miclea L. Udrigtoiu T. Aius. 10. uneori nedoritd. . Lambert J. Farmacologie.A.. (2004). 9. Univ. Intact.R. Udrigtoiu T.. Marinescu D. (1996). Voicu V. 8. Voicu. Schizofrenia . Ed. Consensus Working Group MJA. Ed.H. (2003).ghid terapeutic. 7 Gheorghe M. (2005). Voicu V. Antaltca.. Craiova. V. processes. Macovei R.D. Neurolepticele in perspectiva .. psihofarmacologici actualS. 15.10: 544*548. Bucurcsti.T.Acrualitdli. 12. (1999). Gheorghe. 14. Academiei RomAne.A.D. Craiova. Gheorghe M. 181.. 5. (2001). Craiova..

(2001). (2001). Sernyak M.. (2001). 28.2:58-66. Marie-Josee Pr. Gheorghe M. Ed. Revista Ronturtci cle Psihiatrie.24-29 august.{. 15. Grigorescu G. Jurrtalul Ronmn de Psihofarmacologie. 17.. 1 1 (suppl2):552. 7. (2002). Arnerican Psi'chiatric Publishing. 29. Japan. (suppl 2):S301. . Baloescu A..{ntipsychotics in Psychiatric Practice: Practical hnplications for Clinical l\'lonitorin{: Curt. Efficacy and tolerability of Solian in acute cxacerbation of scl-rizophrenia. Kocmur M. l-6 July. Gheorshe i\1. Bazele neurobiologice ale tratamentului psihofarrnacologic irr schizotienre.D. 27. Jurnalul Romart de . J Clitt Hosp Pharmacology lI:297-299. De la dirnensiunea neurobiologic[ la un nou profil terapeutic in schizotienie . (2002). Gheorghe Nl.D. 26. At1. J...D.D. Pst'c'liatt'\. Functional neuroimaging in first episode psychosis. 159:561-566.B.. 22. 7 :3-22. Richard Williarns gi colab.De ce intervenlie terapeuticd precoce in schizofienie. Furedi J. 20.rulin.D.1 :50-52. (2002).. 21. Gheorghe M. Sretska J. McKee H. Tth World Congress of Biological Psychiatry.J.. P s i h o/hrntaco I ogi e. 23.Alarcon R. lrr. Grigorescu G. The role of second generation Arrtipsychotics in the Management ofAcute Psychotic Disorders. ( I 968).. Yokohama. Psychopharmacoloy of Antipsychotics. (1986). Oral T.. Illl | -2:24-3 l lti.irnpactul antipsihoticelor atipice. XII World Congress of Psychiatry. J. Arnisulpride clinical efficacy and safety in acute exacerbation of schizophrenia. (1000). Diabetes and schizophrenia . 24. Phenothiazines J. Leonardo Cortese. Gheorghe M. Stahl I\. 9:555-562. Martin Dunitz. Naples. Glreorghe M..D.Association of diabetes rnellitus with use of atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenta. Psvc'hian\. Tariq Al-Habeeb.. QA\D. Textbook of Psychopharmacology. Sartorius N.D. D'Arcy P. l9-21 May. Berlin.'pical . (2004).Irt loc' de c'ortc'lu:ii l5l i6.9icolab.D. (1999). 19. (2005). Prolactin and weight gain in atypical antipsychotics. and diabetes in hospitalized women. P. Wilson P. Italy. Weisrnan A.S. III/4: l-/ 1-17 6. II I : | 3*20. in Abstract 2:31.n'c'hiuttt'. Am. Giosa A. Thonr-rard-Neurnann E.. (2005). 2ll.F.L. Swingler D..D.. Sindrornul neuroleptic rnalign atipic .. Leslie D.a prelirninary strrdy. Glieorghe M. Jarerna M.. Ed. 6th ECNP Regional Meeting. D i al ogues in C linical Neuroscienc'e. 50.lnternational Journal lbr Postgroduate Training in Medicine.D. Schatzberg A. NerneroffC. Gheorghe M. Revista RornAni de Psihiatrie. (2001). 30. Gheorghe M. 121 97 8-982.orientdri evolutivterapeutic e.

o astfel de abordare este extrem de pretentioasd. Sperarn cd premtzele care au stat la baza elabordrii nronografiei Antipsihoticele au fost mdcar. dacd nu imposibil. Atrtorii .citnd nu te implici ttu gre.e. partial satisfbcute. s-a incercat elaborarea unor concluzii personale ale autorilor care. in mod fericit.bit:u reu$it acest lucru in totalitate. Mullumim tuturor celor care ne-all incurajat sd aborddrn un asernenea subiect. Noi ne-arn asurnat aceasti responsabilitate ignorand ideea conform cdreia . de reahzat.. fularinesat. LlA. Gltcorghe. cat gi celor fbra de care o aserlenea lucrare ar fi fost dificil. Tocmai de aceea. I. in ultimul capitol care se doreste a fi o sintezd a ptezentei monografii. D.D.l0 M.ti" . in condiliile in care. s-au cornpletat cu opiniile unor reputati specialigti din lumea psihiatric6.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful