Oral azathioprine untuk dermatitis atopik bandel pediatrik: respon klinis dan pemantauan thiopurine Abstrak LATAR BELAKANG

: Azathioprine diresepkan sebagai agen kortikosteroid-sparing untuk kondisi peradangan, termasuk dermatitis atopik refrakter (AD). Ada data prospektif terbatas pada penggunaan yang tepat dan pemantauan untuk anak-anak dengan AD. TUJUAN: Penelitian ini dirancang untuk menilai respons klinis terhadap azathioprine, menentukan kebutuhan untuk pengukuran berulang dari thiopurine methyltransferase (TPMT) selama pengobatan, dan menguji kegunaan mengukur kadar metabolit 6-thioguanine nukleotida dan 6-methylmercaptopurine. METODE: Dua belas anak-anak dengan AD berat yg recalcitrant diobati dengan azathioprine oral dan difollow up secara prospektif. Keparahan penyakit ditentukan oleh indeks AD Scoring. Nilai Dasar TPMT diukur dan ini diulang bersama dengan pengukuran 6thioguanine nukleotida dan 6-methylmercaptopurine pada waktu terjadi perbaikan yang stabil, respon yang tidak memadai, atau perubahan respon. HASIL: Azathioprine terapi dikaitkan dengan perbaikan klinis dalam semua kecuali 1 pasien. Ada beberapa efek samping. Tiga pasien menunjukkan perubahan signifikan dalam aktivitas TPMT selama pengobatan: 2 mengalami penurunan ringan dan 1 inducibility enzim ditunjukkan dengan peningkatan aktivitas dari menengah sampai rentang aktivitas normal. Tetapi prubahan ini tidak terjadi pada 6-thioguanine nukleotida atau 6-methylmercaptopurine, berkorelasi terbalik dengan respon klinis terhadap terapi. BATASAN: Ukuran sampel yang kecil adalah keterbatasan. KESIMPULAN: Azathioprine dapat bermanfaat dalam pengobatan pediatrik AD recalcitrant. pengulangan penilaian aktivitas TPMT dapat membantu untuk evaluasi nonresponse atau perubahan respon dan keperluan untuk penelitian lebih lanjut. Sebaliknya, pengukuran metabolit thiopurine selama pengobatan tidak bermanfaat secara klinis.

jika ada. CA. San Diego. Azathioprine menunjukkan manfaat dalam 2. San Diego. yang dapat mempengaruhi khasiat obat dan respon penyakit.Thiopurine methyltransferase (TPMT) memainkan peran penting dalam metabolisme azathioprine sebagai enzim katabolik utama menonaktifkan gugus 6mercaptopurine. Penilaian kegiatan sebelum azathioprine awal dapat membantu menentukan dosis awal yang tepat dan mengurangi risiko efek toksik. Dosis standar kami azathioprine . metode Studi ini disetujui oleh University of California. yang diikuti secara prospektif. dengan dampak negatif yang signifikan terhadap kualitas hidup dan orang tua yang memilih untuk menggunakan azathioprine. limfosit T selektif menghambat lebih dari limfosit B dan mungkin pergeseran profil T-sel untuk yang lebih menguntungkan untuk patients. Namun.2-6 Ini adalah analog 6-mercaptopurine yang mengganggu sintesis purin dengan sifat sitotoksik. sedang hingga berat AD (AD penilaian obyektif [SCORAD] indeks $ 25 dan bertemu Hanifin dan kriteria Rajka) menghadiri klinik dermatologi pediatrik dan Pusat Eksim di Rumah Sakit Rady Anak. dan mengkaji korelasi. Pasien usia 2 sampai 18 tahun dengan kronis. Bukti dan bimbingan untuk penggunaan yang tepat dari obat imunosupresif pada anak-anak dengan AD terbatas. untuk menetapkan penggunaan klinis dari tingkat pengukuran dari metabolit thiopurine 6-thioguanine nukleotida (TGN) dan 6methylmercaptopurine (MMP). Institutional Review Board. acak uji coba terkontrol plasebo AD dewasa dirawat selama 12 minggu dan dalam kasus pediatrik beberapa retrospektif series. meskipun juga menghasilkan metabolit alkohol aktif. Tujuan dari studi prospektif ini adalah untuk menguji diferensial tingkat aktivitas TPMT selama pengobatan pediatrik AD refraktori dengan azathioprine. Perbedaan individu dalam kegiatan TPMT bervariasi sesuai dengan polimorfisme alel umum.dermatitis atopik parah (AD) menyebabkan cukup morbiditas dan mungkin memerlukan pengobatan sistemik. penelitian penggunaan azathioprine untuk gangguan immunobullous dan lainnya mencatat bahwa tingkat TPMT tidak statis dan induksi aktivitas dapat terjadi pengobatan. Pasien penjamin pengobatan sistemik karena kegagalan berulang terapi anti-inflamasi dan adjunctive topikal. dengan klinis respon atau efek samping.

dan 12 minggu pengobatan. digunakan bila memungkinkan). 2. Delapan telah menerima program sebelum beberapa kortikosteroid sistemik untuk AD.0 atau 2. 4.5 mg / kg / d. Jika diperlukan. dosis dinaikkan secara bertahap 0. 8. CA). Enam telah bridging terapi dengan prednison oral (0. Tingkat RBC dari 6-TGN dan 6-MMP juga diukur pada titik-titik waktu (Prometheus Laboratories.0 mg / kg / d dengan taper secara bertahap setelah azathioprine inisiasi) karena dimulai oleh penyedia lain dan / atau karena penyakit mereka terlalu berat untuk menunggu 6 sampai 8 minggu untuk timbulnya efek azathioprine . pembawa kemungkinan alel mutan (11.25 mg / kg / d. infeksi ringan atau serius. atau (3) perubahan dalam respon. Individu dengan tingkat TPMT rendah (# 5.9 U / mL) tidak diresepkan azathioprine di klinik kami. Pasien 2 dan 3 telah gagal untuk mencapai remisi dengan siklosporin oral dan pasien 2 fototerapi juga gagal. dan pemantauan laboratorium dilakukan pada 0. dan hasil uji laboratorium. penilaian SCORAD (semua oleh WLT). dan setiap 4 sampai 8 minggu setelahnya. Pembawa diketahui menerima obat tambahan pada penambahan sebesar 0. Azathioprine dosis disesuaikan berdasarkan respon. efek samping.8 U / mL) dimulai pada 1. Evaluasi klinis. (2) respon yang tidak memadai.didasarkan pada pengukuran awal dari aktivitas sel darah merah (RBC) TPMT (Mayo Medical Laboratories. terutama sebelum direncanakan meruncing obat.0-11. MN.5mg/kg/d bagi mereka dengan aktivitas dalam rentang normal dan pembawa mungkin. atau fungsi kekebalan tubuh juga dikecualikan dari pengobatan. Rochester. Dua belas pasien dirawat dan dinilai dari Oktober 2008 sampai Mei 2012.3 U / mL) dimulai pada 2. sedangkan operator tertentu dengan tingkat enzim menengah (6. dengan pertanyaan yang khusus pada setiap kunjungan tentang adanya gejala gastrointestinal. Efek samping dicatat.9-15.0 mg / kg / d. dan rawat inap. Individu dengan tingkat aktivitas TPMT normal ($ 15.4 U / mL) dimulai pada 2. Capsule summary . ginjal. Tingkat aktivitas TPMT diukur kembali pada saat-saat: (1) stabil perbaikan / dataran tinggi. mialgia.5 mg / kg / d per pilihan orang tua setelah konseling .5-1. episode demam. San Diego. perempuan hamil atau menyusui dan individu dengan gangguan hati.

5-1.0 tahun. Semua kecuali pasien mengalami perbaikan signifikan 9. namun jumlah berikutnya adalah normal dan dosis tidak terpengaruh. Ulangi penilaian aktivitas thiopurine methyltransferase dalam kasus nonresponse atau perubahan dalam menanggapi waran azathioprine studi tambahan. yang dinormalisasi dengan pengurangan dosis 2. Tingkat TPMT nya bergeser dari aktivitas normal ke tingkat operator mungkin. Usia onset AD berkisar antara 1 sampai 24 bulan dan usia rata-rata pada awal terapi azathioprine adalah 9. Dua gangguan pencernaan mengalami minor selama beberapa minggu yang diselesaikan dengan memperkuat kebutuhan untuk mengelola dengan makanan dan untuk menghindari berbaring segera setelah.Ada data prospektif sedikit tentang penggunaan dan pemantauan azathioprine untuk dermatitis atopik parah pediatrik. Perubahan dalam aktivitas thiopurine methyltransferase selama terapi berkorelasi terbalik dengan respon. Kami menemukan peningkatan penting dalam 11 dari 12 pasien. Pasien 4 memiliki jumlah neutrofil mutlak 1292/mm3 pada bulan 4. Tidak ada efek samping tambahan dicatat. Tidak ada pengobatan pasien dihentikan karena efek samping. Tiga anak memiliki perubahan dalam tingkat TPMT selama terapi yang dimodifikasi kategorisasi sebagai aktivitas normal. atau kegiatan intermediate / operator pasti. Hasil Dasar keparahan pasien '(semua berat dengan SCORAD [40) dan tentu saja pengobatan disajikan dalam Tabel I. Thiopurine tingkat metabolit tidak berbeda secara signifikan dalam responden dibandingkan dengan nonpenanggap. dengan peningkatan pesat selama 4 bulan. Azathioprine adalah meruncing off seperti yang . operator mungkin. mungkin berkontribusi terhadap respon nya ditandai.7 6 8. Yang pertama adalah seorang gadis 9tahun yang beralih dari prednisone (dimulai oleh alergi nya) ke azathioprine.75 mg / kg / d. dengan penurunan SCORAD dari 27. Dia mempertahankan respon yang baik pada dosis yang lebih rendah. Pasien 6 telah sedikit meningkat transaminase serum 3 bulan ke pengobatan. dengan efek samping yang sedikit.7 (rata-rata 6 SD) pada saat peningkatan yang stabil sebelum memulai taper obat atau di dataran respon. Tidak ada anak lain mengalami penurunan yang signifikan dalam jumlah sel darah putih selama terapi.

Pasien 9 memiliki aktivitas TPMT menengah pada awal. respon tidak cukup dan azathioprine dihentikan setelah 15 bulan pengobatan. 3B TPMT *. TPMT adalah enzim yang terbaik-dipelajari yang terlibat dalam metabolisme thiopurine obat dan menggambarkan penggunaan pharmacogenomics dalam praktek klinis. kepedulian myelosupresi menyebabkan memulai pengobatan pada dosis yang sangat rendah. dengan titrasi atas lambat dan kadang-kadang terbatas effect. ledakan leukemia. Dua tindak lanjut pengukuran menunjukkan aktivitas TPMT dalam kisaran normal. TPMT * 3A. penyakit persisten (Gambar 2). Polimorfisme nukleotida tunggal dalam gen TPMT (6p22. Setelah perbaikan ringan pada 5 bulan pengobatan. dan TPMT * 3C). dosis yang sama dilanjutkan selama beberapa bulan. Geno mengetik tidak mendeteksi salah satu varian 4 kekurangan enzim umum (TPMT * 2. Mengingat tidak ada efek samping. 11 Sekitar 90% dari individu memiliki normal untuk aktivitas TPMT tinggi. dia mengalami memburuk dengan parah.3) mempengaruhi kinetika tingkat enzim.7 Ketersediaan alat tes RBC fungsional yang mencerminkan hati dan limfosit. AD mulai membaik dengan cepat dan terutama berhubungan dengan penurunan TPMT tingkat ke kisaran pembawa mungkin (Gambar 1).direncanakan. dan sel aktivitas enzim ginjal meningkatkan administrasi obat-obatan. dengan 29 alel yang berbeda digambarkan date. setelah itu orang tua dianjurkan untuk lancip cepat.Sebelumnya. Untuk 11 responden. Diskusi Studi ini memberikan prospektif.10. 6-MMP tingkat pada titik waktu yang cukup bervariasi dan banyak memiliki tingkat di bawah batas bawah deteksi. Pada sekitar bulan ketujuh. dan 1 di 220-300 individu yang homozigot untuk alel mutan dengan rendah untuk activity. Kedua pasien memiliki penyakit minimal selama 2 tahun pasca terapi. 10% memiliki aktivitas menengah. 6-TGN tingkat berkisar 45-358 pmol / 8 3 10 ^ 8 RBC pada saat perbaikan mereka distabilkan / plateaued (Tabel I).10 . data jangka panjang pada 12 anak-anak untuk mendukung penggunaan azathioprine untuk AD bandel dan menilai berbagai parameter pemantauan obat selama terapi. Meskipun mentitrasi dosis hingga 3 mg / kg / d. Pasien 3 hanya memiliki respon awal ringan sampai azathioprine meskipun meningkatkan dosis untuk 3mg/kg/d.

7 hematopoietik. Hanya 1 pasien menunjukkan peningkatan yang signifikan (intermediate / normal) dan ini berkorelasi dengan respon terapi yang buruk. Kami menemukan TPMT berbasis skema dosis kami efektif untuk hampir semua pasien dan pada dosis (Tabel I) mirip dengan yang dilaporkan dalam serangkaian kasus sebelumnya pediatrik. Genotip tidak menemukan anak ini untuk membawa salah satu dari 4 alel TPMT yang menyumbang lebih dari 95% dari enzim menengah dan rendah activity. beberapa telah melaporkan peningkatan aktivitas pada paparan obat. Ini mungkin juga kasus untuk AD.15 Peningkatan aktivitas enzimatik akan diharapkan dapat menghasilkan inaktivasi lebih cepat dari bagian 6mercaptopurine dan berpotensi memberikan efek suboptimal.10 Ada kemungkinan bahwa pengukuran awal adalah tidak benar. Satu pasien dengan alel aktivitas yang dikenal rendah (TPMT * 3A) dan alel baru . elAzhary et AL8 mengukur kadar secara 1-ke-3-bulan dan fluktuasi yang diamati selama pengobatan penyakit immunobullous. Jika kegiatan TPMT memang diinduksi. 13 Inikhususnya membantu mengidentifikasi dan menghalangi administrasi untuk pasien dengan kekurangan enzim yang signifikan yang akan beresiko untuk akumulasi berlebihan dari metabolit aktif. 12 Menggunakan klasifikasi fenotipik saat memulai terapi telah memungkinkan baik individu dengan aktivitas normal dan menengah untuk diperlakukan dengan kasus lebih sedikit dari toxicity. terutama pada mereka bandel tersisa untuk terapi. Efek dari alel TPMT masih banyak tetap uncharacterized.9. Walaupun aktivitas TPMT umumnya diukur hanya sekali sebelum memulai terapi. Genotip tambahan akan diperlukan untuk menentukan apakah dia membawa varian TPMT langka atau novel yang mengarah ke aktivitas diinduksi menengah tapi jauh. 14.enzimatik hampir tidak terdeteksi. elAzhary et AL8 memiliki 3 dari 27 pasien dengan perubahan kategorisasi yang sama dan menyarankan mempertimbangkan terapi alternatif ketika induksi enzim dicatat. tapi kami menganggap ini tanggapan awal mungkin dan ke 1 -mg/kg/d terapi menunjukkan sebaliknya. Oleh karena itu kami menilai aktivitas pada titik waktu yang penting selama pengobatan. Induksi serupa telah dilaporkan dengan penggunaan azathioprine untuk mencegah penolakan transplantasi ginjal. tapi tidak terlihat dalam pengobatan radang usus disease. meskipun 1 pasien batas generalisasi. pengukuran terus akan menjadi penting.

2 pasien menunjukkan penurunan kecil dalam kegiatan TPMT selama pengobatan (normal / mungkin carrier) dan memiliki beberapa hasil terbaik. Menariknya. namun pada mereka dengan perubahan. Secara keseluruhan. Pengukuran berulang muncul paling relevan bagi mereka dengan kurangnya perbaikan atau perubahan dari respon sebelumnya. Pasien 3 khususnya ditampilkan respon awal kecil.(TPMT * 28) memiliki aktivitas enzim yang sangat rendah diukur. . namun ia ditoleransi azathioprine pada dosis penuh tanpa efek tak diinginkan. diikuti dengan perbaikan cepat yang dilacak penurunan tingkat TPMT. sebagian besar pasien kami memiliki aktivitas enzim tidak berubah. arah berkorelasi terbalik dengan respon klinis.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful