Oral azathioprine untuk dermatitis atopik bandel pediatrik: respon klinis dan pemantauan thiopurine Abstrak LATAR BELAKANG

: Azathioprine diresepkan sebagai agen kortikosteroid-sparing untuk kondisi peradangan, termasuk dermatitis atopik refrakter (AD). Ada data prospektif terbatas pada penggunaan yang tepat dan pemantauan untuk anak-anak dengan AD. TUJUAN: Penelitian ini dirancang untuk menilai respons klinis terhadap azathioprine, menentukan kebutuhan untuk pengukuran berulang dari thiopurine methyltransferase (TPMT) selama pengobatan, dan menguji kegunaan mengukur kadar metabolit 6-thioguanine nukleotida dan 6-methylmercaptopurine. METODE: Dua belas anak-anak dengan AD berat yg recalcitrant diobati dengan azathioprine oral dan difollow up secara prospektif. Keparahan penyakit ditentukan oleh indeks AD Scoring. Nilai Dasar TPMT diukur dan ini diulang bersama dengan pengukuran 6thioguanine nukleotida dan 6-methylmercaptopurine pada waktu terjadi perbaikan yang stabil, respon yang tidak memadai, atau perubahan respon. HASIL: Azathioprine terapi dikaitkan dengan perbaikan klinis dalam semua kecuali 1 pasien. Ada beberapa efek samping. Tiga pasien menunjukkan perubahan signifikan dalam aktivitas TPMT selama pengobatan: 2 mengalami penurunan ringan dan 1 inducibility enzim ditunjukkan dengan peningkatan aktivitas dari menengah sampai rentang aktivitas normal. Tetapi prubahan ini tidak terjadi pada 6-thioguanine nukleotida atau 6-methylmercaptopurine, berkorelasi terbalik dengan respon klinis terhadap terapi. BATASAN: Ukuran sampel yang kecil adalah keterbatasan. KESIMPULAN: Azathioprine dapat bermanfaat dalam pengobatan pediatrik AD recalcitrant. pengulangan penilaian aktivitas TPMT dapat membantu untuk evaluasi nonresponse atau perubahan respon dan keperluan untuk penelitian lebih lanjut. Sebaliknya, pengukuran metabolit thiopurine selama pengobatan tidak bermanfaat secara klinis.

meskipun juga menghasilkan metabolit alkohol aktif. Pasien usia 2 sampai 18 tahun dengan kronis.Thiopurine methyltransferase (TPMT) memainkan peran penting dalam metabolisme azathioprine sebagai enzim katabolik utama menonaktifkan gugus 6mercaptopurine. Tujuan dari studi prospektif ini adalah untuk menguji diferensial tingkat aktivitas TPMT selama pengobatan pediatrik AD refraktori dengan azathioprine. metode Studi ini disetujui oleh University of California. San Diego. dan mengkaji korelasi. jika ada. Azathioprine menunjukkan manfaat dalam 2. penelitian penggunaan azathioprine untuk gangguan immunobullous dan lainnya mencatat bahwa tingkat TPMT tidak statis dan induksi aktivitas dapat terjadi pengobatan. Penilaian kegiatan sebelum azathioprine awal dapat membantu menentukan dosis awal yang tepat dan mengurangi risiko efek toksik. dengan dampak negatif yang signifikan terhadap kualitas hidup dan orang tua yang memilih untuk menggunakan azathioprine. yang diikuti secara prospektif. Institutional Review Board.2-6 Ini adalah analog 6-mercaptopurine yang mengganggu sintesis purin dengan sifat sitotoksik. sedang hingga berat AD (AD penilaian obyektif [SCORAD] indeks $ 25 dan bertemu Hanifin dan kriteria Rajka) menghadiri klinik dermatologi pediatrik dan Pusat Eksim di Rumah Sakit Rady Anak.dermatitis atopik parah (AD) menyebabkan cukup morbiditas dan mungkin memerlukan pengobatan sistemik. Bukti dan bimbingan untuk penggunaan yang tepat dari obat imunosupresif pada anak-anak dengan AD terbatas. Namun. dengan klinis respon atau efek samping. Perbedaan individu dalam kegiatan TPMT bervariasi sesuai dengan polimorfisme alel umum. acak uji coba terkontrol plasebo AD dewasa dirawat selama 12 minggu dan dalam kasus pediatrik beberapa retrospektif series. San Diego. CA. Pasien penjamin pengobatan sistemik karena kegagalan berulang terapi anti-inflamasi dan adjunctive topikal. limfosit T selektif menghambat lebih dari limfosit B dan mungkin pergeseran profil T-sel untuk yang lebih menguntungkan untuk patients. Dosis standar kami azathioprine . untuk menetapkan penggunaan klinis dari tingkat pengukuran dari metabolit thiopurine 6-thioguanine nukleotida (TGN) dan 6methylmercaptopurine (MMP). yang dapat mempengaruhi khasiat obat dan respon penyakit.

atau (3) perubahan dalam respon. mialgia.9 U / mL) tidak diresepkan azathioprine di klinik kami. CA). Pembawa diketahui menerima obat tambahan pada penambahan sebesar 0.0 mg / kg / d dengan taper secara bertahap setelah azathioprine inisiasi) karena dimulai oleh penyedia lain dan / atau karena penyakit mereka terlalu berat untuk menunggu 6 sampai 8 minggu untuk timbulnya efek azathioprine . penilaian SCORAD (semua oleh WLT).5 mg / kg / d. infeksi ringan atau serius. Enam telah bridging terapi dengan prednison oral (0. Evaluasi klinis. efek samping.0-11. Delapan telah menerima program sebelum beberapa kortikosteroid sistemik untuk AD. Rochester. San Diego. Individu dengan tingkat aktivitas TPMT normal ($ 15.3 U / mL) dimulai pada 2. dan hasil uji laboratorium.0 atau 2.4 U / mL) dimulai pada 2. Azathioprine dosis disesuaikan berdasarkan respon.5-1. Efek samping dicatat. ginjal. dan pemantauan laboratorium dilakukan pada 0.9-15.25 mg / kg / d. digunakan bila memungkinkan). Pasien 2 dan 3 telah gagal untuk mencapai remisi dengan siklosporin oral dan pasien 2 fototerapi juga gagal. atau fungsi kekebalan tubuh juga dikecualikan dari pengobatan. dan 12 minggu pengobatan.8 U / mL) dimulai pada 1. dan rawat inap. MN. 2. Tingkat RBC dari 6-TGN dan 6-MMP juga diukur pada titik-titik waktu (Prometheus Laboratories. Tingkat aktivitas TPMT diukur kembali pada saat-saat: (1) stabil perbaikan / dataran tinggi. (2) respon yang tidak memadai. sedangkan operator tertentu dengan tingkat enzim menengah (6.0 mg / kg / d.didasarkan pada pengukuran awal dari aktivitas sel darah merah (RBC) TPMT (Mayo Medical Laboratories. dan setiap 4 sampai 8 minggu setelahnya. Individu dengan tingkat TPMT rendah (# 5. episode demam. terutama sebelum direncanakan meruncing obat. pembawa kemungkinan alel mutan (11. 8. Jika diperlukan.5 mg / kg / d per pilihan orang tua setelah konseling . 4. perempuan hamil atau menyusui dan individu dengan gangguan hati. Capsule summary . dengan pertanyaan yang khusus pada setiap kunjungan tentang adanya gejala gastrointestinal. dosis dinaikkan secara bertahap 0. Dua belas pasien dirawat dan dinilai dari Oktober 2008 sampai Mei 2012.5mg/kg/d bagi mereka dengan aktivitas dalam rentang normal dan pembawa mungkin.

Tingkat TPMT nya bergeser dari aktivitas normal ke tingkat operator mungkin. operator mungkin.Ada data prospektif sedikit tentang penggunaan dan pemantauan azathioprine untuk dermatitis atopik parah pediatrik. dengan efek samping yang sedikit. Ulangi penilaian aktivitas thiopurine methyltransferase dalam kasus nonresponse atau perubahan dalam menanggapi waran azathioprine studi tambahan. Thiopurine tingkat metabolit tidak berbeda secara signifikan dalam responden dibandingkan dengan nonpenanggap. Pasien 4 memiliki jumlah neutrofil mutlak 1292/mm3 pada bulan 4. Yang pertama adalah seorang gadis 9tahun yang beralih dari prednisone (dimulai oleh alergi nya) ke azathioprine. Semua kecuali pasien mengalami perbaikan signifikan 9. Azathioprine adalah meruncing off seperti yang . Tidak ada anak lain mengalami penurunan yang signifikan dalam jumlah sel darah putih selama terapi.5-1. dengan peningkatan pesat selama 4 bulan. Dua gangguan pencernaan mengalami minor selama beberapa minggu yang diselesaikan dengan memperkuat kebutuhan untuk mengelola dengan makanan dan untuk menghindari berbaring segera setelah. Pasien 6 telah sedikit meningkat transaminase serum 3 bulan ke pengobatan. mungkin berkontribusi terhadap respon nya ditandai.7 6 8.7 (rata-rata 6 SD) pada saat peningkatan yang stabil sebelum memulai taper obat atau di dataran respon.75 mg / kg / d. Usia onset AD berkisar antara 1 sampai 24 bulan dan usia rata-rata pada awal terapi azathioprine adalah 9. Tidak ada pengobatan pasien dihentikan karena efek samping. Tiga anak memiliki perubahan dalam tingkat TPMT selama terapi yang dimodifikasi kategorisasi sebagai aktivitas normal. namun jumlah berikutnya adalah normal dan dosis tidak terpengaruh. atau kegiatan intermediate / operator pasti. Hasil Dasar keparahan pasien '(semua berat dengan SCORAD [40) dan tentu saja pengobatan disajikan dalam Tabel I.0 tahun. Kami menemukan peningkatan penting dalam 11 dari 12 pasien. dengan penurunan SCORAD dari 27. Dia mempertahankan respon yang baik pada dosis yang lebih rendah. yang dinormalisasi dengan pengurangan dosis 2. Tidak ada efek samping tambahan dicatat. Perubahan dalam aktivitas thiopurine methyltransferase selama terapi berkorelasi terbalik dengan respon.

ledakan leukemia. penyakit persisten (Gambar 2). Mengingat tidak ada efek samping. Diskusi Studi ini memberikan prospektif.7 Ketersediaan alat tes RBC fungsional yang mencerminkan hati dan limfosit. respon tidak cukup dan azathioprine dihentikan setelah 15 bulan pengobatan. kepedulian myelosupresi menyebabkan memulai pengobatan pada dosis yang sangat rendah. dan 1 di 220-300 individu yang homozigot untuk alel mutan dengan rendah untuk activity. Setelah perbaikan ringan pada 5 bulan pengobatan. dan TPMT * 3C). 11 Sekitar 90% dari individu memiliki normal untuk aktivitas TPMT tinggi. dosis yang sama dilanjutkan selama beberapa bulan. dengan 29 alel yang berbeda digambarkan date.Sebelumnya. Pasien 3 hanya memiliki respon awal ringan sampai azathioprine meskipun meningkatkan dosis untuk 3mg/kg/d. Dua tindak lanjut pengukuran menunjukkan aktivitas TPMT dalam kisaran normal. Meskipun mentitrasi dosis hingga 3 mg / kg / d. 6-MMP tingkat pada titik waktu yang cukup bervariasi dan banyak memiliki tingkat di bawah batas bawah deteksi.direncanakan. Kedua pasien memiliki penyakit minimal selama 2 tahun pasca terapi. Geno mengetik tidak mendeteksi salah satu varian 4 kekurangan enzim umum (TPMT * 2. data jangka panjang pada 12 anak-anak untuk mendukung penggunaan azathioprine untuk AD bandel dan menilai berbagai parameter pemantauan obat selama terapi. 3B TPMT *. AD mulai membaik dengan cepat dan terutama berhubungan dengan penurunan TPMT tingkat ke kisaran pembawa mungkin (Gambar 1). 6-TGN tingkat berkisar 45-358 pmol / 8 3 10 ^ 8 RBC pada saat perbaikan mereka distabilkan / plateaued (Tabel I).10 .10. Untuk 11 responden. TPMT * 3A. Polimorfisme nukleotida tunggal dalam gen TPMT (6p22. Pasien 9 memiliki aktivitas TPMT menengah pada awal. dia mengalami memburuk dengan parah. dan sel aktivitas enzim ginjal meningkatkan administrasi obat-obatan. 10% memiliki aktivitas menengah. dengan titrasi atas lambat dan kadang-kadang terbatas effect. Pada sekitar bulan ketujuh. TPMT adalah enzim yang terbaik-dipelajari yang terlibat dalam metabolisme thiopurine obat dan menggambarkan penggunaan pharmacogenomics dalam praktek klinis.3) mempengaruhi kinetika tingkat enzim. setelah itu orang tua dianjurkan untuk lancip cepat.

terutama pada mereka bandel tersisa untuk terapi. tapi tidak terlihat dalam pengobatan radang usus disease.10 Ada kemungkinan bahwa pengukuran awal adalah tidak benar. Induksi serupa telah dilaporkan dengan penggunaan azathioprine untuk mencegah penolakan transplantasi ginjal. 13 Inikhususnya membantu mengidentifikasi dan menghalangi administrasi untuk pasien dengan kekurangan enzim yang signifikan yang akan beresiko untuk akumulasi berlebihan dari metabolit aktif. beberapa telah melaporkan peningkatan aktivitas pada paparan obat. Ini mungkin juga kasus untuk AD. Efek dari alel TPMT masih banyak tetap uncharacterized.7 hematopoietik.15 Peningkatan aktivitas enzimatik akan diharapkan dapat menghasilkan inaktivasi lebih cepat dari bagian 6mercaptopurine dan berpotensi memberikan efek suboptimal. Satu pasien dengan alel aktivitas yang dikenal rendah (TPMT * 3A) dan alel baru . elAzhary et AL8 memiliki 3 dari 27 pasien dengan perubahan kategorisasi yang sama dan menyarankan mempertimbangkan terapi alternatif ketika induksi enzim dicatat. Genotip tidak menemukan anak ini untuk membawa salah satu dari 4 alel TPMT yang menyumbang lebih dari 95% dari enzim menengah dan rendah activity.enzimatik hampir tidak terdeteksi. Genotip tambahan akan diperlukan untuk menentukan apakah dia membawa varian TPMT langka atau novel yang mengarah ke aktivitas diinduksi menengah tapi jauh.9. 14. Jika kegiatan TPMT memang diinduksi. Hanya 1 pasien menunjukkan peningkatan yang signifikan (intermediate / normal) dan ini berkorelasi dengan respon terapi yang buruk. meskipun 1 pasien batas generalisasi. 12 Menggunakan klasifikasi fenotipik saat memulai terapi telah memungkinkan baik individu dengan aktivitas normal dan menengah untuk diperlakukan dengan kasus lebih sedikit dari toxicity. Oleh karena itu kami menilai aktivitas pada titik waktu yang penting selama pengobatan. elAzhary et AL8 mengukur kadar secara 1-ke-3-bulan dan fluktuasi yang diamati selama pengobatan penyakit immunobullous. tapi kami menganggap ini tanggapan awal mungkin dan ke 1 -mg/kg/d terapi menunjukkan sebaliknya. Kami menemukan TPMT berbasis skema dosis kami efektif untuk hampir semua pasien dan pada dosis (Tabel I) mirip dengan yang dilaporkan dalam serangkaian kasus sebelumnya pediatrik. pengukuran terus akan menjadi penting. Walaupun aktivitas TPMT umumnya diukur hanya sekali sebelum memulai terapi.

Secara keseluruhan. sebagian besar pasien kami memiliki aktivitas enzim tidak berubah. Pasien 3 khususnya ditampilkan respon awal kecil. Pengukuran berulang muncul paling relevan bagi mereka dengan kurangnya perbaikan atau perubahan dari respon sebelumnya. . namun pada mereka dengan perubahan. namun ia ditoleransi azathioprine pada dosis penuh tanpa efek tak diinginkan.(TPMT * 28) memiliki aktivitas enzim yang sangat rendah diukur. 2 pasien menunjukkan penurunan kecil dalam kegiatan TPMT selama pengobatan (normal / mungkin carrier) dan memiliki beberapa hasil terbaik. Menariknya. diikuti dengan perbaikan cepat yang dilacak penurunan tingkat TPMT. arah berkorelasi terbalik dengan respon klinis.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful