A neuromuscularis junctio (NMJ

):
NMJ mediatora az acetilcholin (ACh) NMJ: presinapticus ingerület →→→ postsinapticus akciós potenciál →→→ izomcontractio 3 része:
presinapticus membran: ACh szintézis, tárolás (sinaptikus vesiculumok), felszabadítás (exocitosis, Ca++dependens) ACh-hidrolizis végtermékeinek újrafelvétele sinapticus rés : 200Ă, acetilcholinesterase (AChE) aktivitás postsinaptikus membran : Redızıtt, 10X hosszabb mint a presinapt.membr. Acetilcholin receptorok (AChR) a redık csúcsán: 15.000/µm2 Centralis ion-csatorna: megnyílik az ACh-molekula kötıdésének pillanatában

A normális neuromuscularis junctio szerkezete

Oh

Oh

MIR

McCarthy, 1986

Az acetylcholin metabolismusa a neuromuscularis junctióban

Oh

A NJ károsodásainak felosztása lokalizáció szerint
Praesynapticus károsodások Postsynapticus károsodások
Lamber-Eaton syndroma Congenitalis myasthenia ACH szintézis, tárolás zavara ACH felszabadulás zavara Botulismus Gyógyszerhatás Ach képzıdés gátlása Ach felszabadulás gátlása Myasthenia gravis Congenitalis myasthenia Acetylcholinesterase hiány Slow channel syndroma ACHR hiány és/vagy károsodás Gyógyszerhatás - curare szerő

DEFINICIÓ
A harántcsíkolt izmok megbetegedése. Jellemzıje:

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

• A harántcsíkolt izmok ismételt aktivációja vagy tartós feszülése után kialakuló kóros mértékő izomgyengeség • pihenés, acetilcholin-esterase-gátlók (AChEG) →→ határozott javulási tendencia • spontán remissió- ill. relapsus- hajlam • legjellemzıbb tü. a fáradékonyság

MYASTHENIA GRAVIS:
ACh szintézis, tárolás (sinaptikus vesiculumok), felszabadítás (exocitosis) : normális AChR száma 70 - 90 %-al csökken neuromuscularis blokkád; farmacologiailag hasonló:
curare: AChR ioncsatornájának blokkádja neurotoxinok (kígyómérgek): az ACh molekulák AChR való kötıdését gátolják

TÖRTÉNET

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

• Elsı leírás Thomas Willis (1672) • Jelenlegi elnevezés Jolly (1895) • Kezelés Physostigmin Thymectomia • Pathomechanismus Walker (1934) Blalock (1936) Simpson (1964)

AETIOLÓGIA

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

Betegségtársulások - Simpson 1964 • Pajzsmirigy betegségek hperthyreosis 5.6 % hypothyreosis 0.9 % thyreoiditis 0.4 % • Rheumatoid arthritis 4.7 % • Polymyositis - dermatomyositis 3.9 % • Systemás lupus erythematosus 1.7 % • Scleroderma 0.6 % • Sjögren syndroma 0.7 % • Haematologiai betegségek anaemia perniciosa, idiopathiás thrombocytopenia 0.8 % • Dermatologiai betegségek psoriasis, pemphigus, candidiasis 1.1 % • Neurologiai betegségek: MS, ALS, epilepsia

Aetiologia, pathogenesis
Autoimmun betegség

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

A neuromuscularis junctiók postsynapticus membránján lévı AChR-ek ellen irányuló immunisatio. Thymus eredető T lymphocyták mediálta cellularis immunitás Humoralis faktorok Fı károsodások: • az AChR-ek száma csökken • a postsynapticus membrán struktúrája szimplifikálódik

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

Aetiologia, pathogenesis
Összefüggés HLA típusokkal (HLA-B8, DR3)

A MG kifejlıdésével szembeni fogékonyság genetikailag kontrollált

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

Aetiologia, pathogenesis AChR elleni immunválaszt provokáló faktorok Vírus infekciók Bacteriumok ?? (vírussal vagy bacteriummal közös epitoppal szembeni direkt szenzitizáció valószínőtlen)

Aetiologia, pathogenesis Thymus
A thymectomia therápiás hatékonysága Gyakoriak a pathológiás változásai

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

A thymus myoid sejtjein AChR-ek expressálódnak Epithel sejtek 153 kD proteinjének és AChR-nek közös epitópja van MG thymus gazdag AChR specifikus T-sejtekben MG betegek thymocyta kultúrája AChR ellenes antitesteket szekretál A thymus hormonok elısegítik a T-helper sejtek differenciálódását

Aetiologia, pathogenesis

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

AChR ellenes antitestek a következı módon károsíthatják a NM transmissiót: Fokozva az AChR-ek degradációját A junctionalis membrán komplement mediált destrukciója révén ACh indukált ion csatornák tulajdonságainak megváltoztatásával Az ACh AChR-hez kötıdésének blokkolásával A kompenzációs mechanismusok (AChR-ek szintézise és beépülése a membránba) csökkennek.

Normális

Myasthenia gravis

PATHOLÓGIA
Thymus Lymphoid hyperplasia

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

Felnıtt MG betegek 70%-ának thymusa persistal Lymphoepithelialis thymoma Mg betegek 10 %-ában Izom Lymphorrhagia 50 % (focalis lymphocyta clusterek -kis necroticus fókuszok közelében -perivascularis predilekció nélkül)

EPIDEMIOLÓGIA

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

Minden rasszban és mindkét nemben elıfordul Incidencia 0.4/100.000 lakos/év Prevalencia 5-10/100.000 lakos Bimodális eloszlás Fiatalokban (20 - 30 év) és idısekben (60 - 70 év) Férfi/nı arány < 40 év > 60 év férfi : nı = 1 : 2 férfi : nı = 1 : 3 férfi : nı = 3 : 2

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

TERMÉSZETES LEFOLYÁS
• Kezdet (átlagéletkor) nı férfi Néha 26 év 30 év - nagyon korai gyermekkorban - akár 80 év után is • Legtöbb remissio és halál az elsı 5 évben • 10 év után a myasthenia miatti halál ritka • Általában a betegség 8-10 év alatt kiég

Panaszok és tünetek
Külsı szemizmok bulbaris izmok

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

mimikai izmok nyak, váll-, medence-öv proximalis végtag izmok distalis végtag izmok légzıizmok Ocularis tünetek Saját reflexek Fluktuáció

ptosis, diplopia nyelés, rágás, artikuláció zavara nasalis hangszín a folyadék az orron keresztül visszacsurog myastheniás arc

elsı tünet 40 % a betegség folyamán érintett 85% normálisak v. élénkek napszakos, egyik napról a másikra, hosszabb periódus alatt

MYASTHENIA GRAVIS

Klinikai klasszifikáció - Osserman (1958)
I. Ocularis MG II.A Enyhe generalizált MG

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

II.B Közepesen súlyos generalizált MG III. Acute fulminans MG

IV.

Késıi súlyos MG

lassú progresszió nincs crisis gyógyszerre reagál súlyos generalizált és bulbaris tünetek nincs crisis gyógyszerekre rosszabbul reagál a súlyos tünetek gyors progressziója légzési crisis gyógyszerekre rossz reakciókészség gyakori a thymoma magas mortalitás hasonló, mint a III
lassan (2-3 év alatt) az I, II típusból

magas mortalitás

VIZSGÁLAT
Pharmacologiai teszt

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

Edrophonium chloride (TENSILON) i.v. Electrophysiologia Repetitiv ideg ingerlés Egyes rost EMG (SFEMG) Laboratóriumi vizsgálat AChR ellenes antitest meghatározás Radiológiai vizsgálatok Mellkas rtg Mediastinum CT poz. 58 % poz. 96 %

Tensilon próba

VIZSGÁLATOK

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

emelkedett AChR ellenes antitest titer gyakoriság MG típus Remissió Ocularis Enyhe generalizált Közepesen súlyos v. acut súlyos Súlyos chronicus % 24 50 80 100 89

Myasthenia gravis

MYASTHENIA GRAVIS

Thymoma

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

DIFFERENCIÁL DIAGNOSIS
Oropharyngealis vagy végtag izmok gyengeségével kísért betegségek • • • • • • izom dystrophiák ALS progressiv bulbaris bénulás egyéb eredető ophthalmoplegiák mitochondrialis myopathiák agytörzsi tumorok

KEZELÉS
I. Symptomás anticholinesterase szerek

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

neostigmine (Miostin, Stigmosan) pyridostigmine (Mestinon) ambenoniumchloride (Mytelase)

15 mg Miostin = 60 mg Mestinon = 6 mg Mytelase
plasmapheresis nagydosisú iv. immunglobulin II. Oki thymectomia (irradiáció) corticosteroidok (nagydosisú és fenntartó) egyéb immunosuppressiv szerek azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine III. Adjuvans K, Ca

KEZELÉS Muscarinszerő
fokozódó nyáltermelés verejtékezés könnyezés hányinger, hányás hasmenés hasi görcsök bronchialis secretio bronchospasmus incontinencia bradycardia

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

cholinesterase gátlók mellékhatásai

Cerebralis

Nicotinszerő

szédülés fasciculatio szorongás generalizált izom nyugtalanság kontrakciók álmatlanság izomgörcsök epilepsiás rohamok

Gyógyszerek hatása a neuromuscularis junctióra

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

postsynapticus curare-szerő praesynapticus ACh szintézis gátlása ACh felszabadulás gátlása

Myastheniát indukáló v. provokáló gyógyszerek
Antibioticumok Erythromycin aminoglycosidok tetracyclinek polypeptidek monobasicus aminoacidok Sulphonamidok Cardiovascularis szerek chinidin procainamid lidocain beta adrenerg blockolók calcium antagonisták

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

Antiepilepticumok phenytoin valproátok mysolion Narcoticumok Psychopharmaconok benzodiazepin phenotiazin barbiturat triciclicus antidepressansok lithium Izomrelaxansok Diureticumok Magnesium D-Penicillamin

CRISISEK Acut crisisek
Légzési elégtelenség

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

a légutak elzáródása következtében kialakuló fulladás (pl. aspiratio) Cardialis elégtelenség súlyos arrhythmia - szívmegállás

CRISISEK Subacut crisisek

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

Myastheniás crisis a myastheniás transmissós zavar hirtelen súlyosbodása gépi lélegeztetés szükséges myastheniás betegek kb. 10 %-ában fordul elı predisponál - bulbaris MG, légúti fertızés, nagyobb mőtét Cholinergiás crisis permanens depolarisatiós transmissiós blokk anticholinesterase szerek túladagolása okozza muscarin és nicotin szerő tünetek kombinációja Oscilláló crisis myastheniás és cholinergiás crisis tüneteinek egyidejő jelenléte különbözı izmokban

omiastenias crisis:
Súlyos izomgyengeség+légzészavar+nyelészavar (AchEG gyengén- vagy nem hatnak) akut légzési elégtelenség: •tahipnoe, dispnoe •anartria •nyugtalanság •pO2 < 70Hgmm, pO2 < 92% kezelés: •ITO ! •plasmaferesis •I.v. immunoglobulinok: 0,4g/tskg/nap

oColinergias crisis: Bradicardia Fokozott izzadás, nyálelválasztás Dispnoe hasmenés miastenias crisistıl való elkülönítés: Tensilon-teszt Kezelés: atropin 1-2 mg + AchEG elhagyása

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

NEONATALIS MYASTHENIA
Frekvencia myastheniás anyák újszülötteinek 12 %-a Oka az anyából származó AChR-ellenes antitestek Tünetek az elsı 48 órában kezdıdik néhány (3-4) hétig tart Prognosis teljes remissio késıbbi relapsusok nélkül

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

NEONATALIS MYASTHENIA klinikai tünetek

nehezített szopás gyenge sírás petyhüdt végtagok hypotonia hyporeflexia néha légzési elégtelenség

Terhesség

MYASTHENIA MYASTHENIAGRAVIS GRAVIS

Lehetséges vagy ellenjavallt a terhesség ? A terhesség hatása az anya állapotára : • a panaszok és a tünetek általában enyhülnek (a terhesség relatív immunosuppressiv állapot) • néha romlás is lehetséges • nincs változás Közvetlenül szülés után: MYASTHENIÁS CRISIS !

MYASTHENIA MYASTHENIA

CONGENITALIS MYASTHENIA SYNDROMÁK •A NMJ heterogen betegségcsoportja •Az anya egészséges •A tünetek a korai gyermekkortól jelen vannak •Pozitív családi anamnesis (autosomalis recessiv öröklıdés) •Ophthalmoplegia •AChR-ellenes antitestek nincsenek (nem autoimmun) •Thymectomia és a steroidok hatástalanok

MYASTHENIA MYASTHENIA

CONGENITALIS MYASTHENIA SYNDROMÁK
• ACh szintézis v. mobilizáció zavara (familiaris infantilis myasthenia az extraocularis izmok fluctualó paresise nehéz szopás, gyenge sírás, hányás és epizódikus apnoe • Motoros véglemez AChE hiány az izomzat súlyos gyengesége és fáradékonysága ACh szint emelkedés, depolarisatiós blokk • „Slow-channel” syndroma AChR ion csatornák tartósan nyitva vannak, Ca beáramlás scapularis és alkar izmok szelektíven gyengék és atrophiásak • Motoros véglemez AChR hiány az AChR csökkent szintézise v. fokozódó degradációja

MYASTHENIA MYASTHENIA

Gyógyszer-indukált MG
Oka D-penicillamin Klinikai manifestáció hasonló a típusos autoimmun MG-hez AChR-ellenes antitest titer emelkedett

EATON-LAMBERT S.

Pathogenesis
•Autoimmun betegség •Idegvégzıdések ellenes antitestek •Kóros feszültség-függı Ca csatornák •Csökkent ACh felszabadulás az idegvégzıdésekbıl •Kóros NM transmissio

EATON-LAMBERT EATON-LAMBERTS. S.

EATON-LAMBERT SYNDROMA

Panaszok és tünetek:
• hasonló, de általában nem olyan kifejezett, mint a MG • subacut izomgyengeség és atrophia • fáradékonyság • a végtagok proximalis izmai és a törzsizmok érintettek • esetenként a külsı szemizmok, bulbaris izmok is károsodnak • a saját reflexek renyhék v. hiányoznak

Repetitiv ideg ingerlés m. abductor digiti minimi A.) MYASTHENIA GRAVIS Ingerlés fr.: 3 c/s

B.) LAMBERT-EATON Syndroma Ingerlés fr.: 30 c/s

EATON-LAMBERT EATON-LAMBERTS. S.

EATON-LAMBERT SYNDROMA Kezelés • Cholinesterase gátlók

enyhe v. hiányzó hatás • Immunosuppressiv kezelés - hatékony steroidok, azathioprin, plasmapheresis • Guanidin hydroclorid csökkentheti a tüneteket

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful