SECCIÓN 14

HEMATOLOGÍA
C. Rozman, E. Montserrat, J.M. Ribera Santasusana, J.L. Aguilar Bascompte, J. Bladé Creixentí, E. Carreras, R. Castillo Cofiño, F. Cervantes Requena, E. Conde García, J. Díaz Mediavilla, E. Feliu Frasnedo, G. Fontán Casariego, R. González Sarmiento, M.T. Hernández García, L. Hernández Nieto, J. Juncá Piera, J. Maldonado Eloy-García, C. Martín Vega, A. Ordinas Bauzá, J.J. Ortega Aramburu, A. Pereira Saavedra, C. Piera Peña, T. Pintado Cros, J.C. Reverter Calatayud, M. Ribas Mundó, A. Ríos González, E. Rocha Hernando, M. Rozman Jurado, J.F. San Miguel, J. Sans-Sabrafen, M.A. Sanz Alonso, J. Setoain Quinquer, J. Sierra Gil, A. Urbano Ispizua, V. Vicente García, J.Ll. Vives Corrons y S. Woessner

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Principios generales de la exploración del enfermo hematológico
E. Feliu Frasnedo, M. Rozman Jurado, J.L. Aguilar Bascompte, J.F. San Miguel, R. González Sarmiento, A. Ríos González, C. Piera Peña y J. Setoain Quinquer

Introducción*
La exploración general de los enfermos en los que se sospecha una hemopatía no difiere de la que se lleva a cabo en cualquier otro paciente. En realidad, la anamnesis cuidadosa, la exploración física detenida y la práctica –cuando se considere preciso– de pruebas de laboratorio encaminadas a confirmar una hipótesis diagnóstica lógicamente establecida son las bases de cualquier diagnóstico. Es importante destacar que, en sentido estricto, no existen enfermos “hematológicos”, de la misma manera que tampoco cabe hablar de enfermos “neumológicos”, “cardiológicos”, “neurológicos” sino, simplemente, de enfermos. Respecto a las enfermedades de la sangre y los órganos hematopoyéticos, cabe señalar que muchas veces el hallazgo de anomalías en los parámetros hematológicos más usuales (p. ej., descenso de la cifra de hemoglobina, leucocitosis, VSG acelerada) no traduce la existencia de una enfermedad de la sangre, sino de otro órgano o sistema que, de forma secundaria, produce tales alteraciones. A continuación se exponen aspectos de la historia clínica, la exploración física y las pruebas de laboratorio que tienen especial interés en el estudio de las enfermedades de la sangre.

TABLA 14.1. Principales síndromes hematológicos
Síndrome anémico Astenia Palidez Disnea Palpitaciones Sensación vertiginosa Edemas maleolares Cefaleas Síndrome granulocitopénico Infecciones Angina febril y necrótica (agranulocitosis) Gingivitis, aftas bucales (granulocitopenias crónicas) Síndrome de insuficiencia medular global Síndrome anémico (astenia, palidez, disnea) Síndrome granulocitopénico (infecciones) Síndrome trombocitopénico (hemorragias cutaneomucosas) Síndrome adenopático Adenopatías Compresiones (linfedema, obstrucción de la vena cava superior) Fiebre, sudación, pérdida de peso (linfomas) Erupciones cutáneas (mononucleosis, viriasis, linfadenopatía angioinmunoblástica) Síndrome esplenomegálico Distensión del hipocondrio izquierdo Pancitopenia (hiperesplenismo) Adenopatías (síndromes linfoproliferativos) Síndrome disglobulinémico Dolores óseos y fracturas patológicas Infecciones Componente “M” Aumento de la VSG, anemia, hematíes en “pilas de monedas” Síndrome hemorrágico Púrpura espontánea (plaquetopenia, fragilidad capilar) Hematomas, hemartrosis y hemorragias mucosas (coagulopatía) Antecedentes familiares (hemofilias) Hemorragia incoercible en actos quirúrgicos o puntos de venipuntura, metrorragias (coagulación intravascular diseminada) Síndrome poliglobúlico Rubicundez facial, cianosis Somnolencia Esplenomegalia, prurito (policitemia vera) Obesidad, tabaquismo (policitemias secundarias)

Anamnesis
Formas de presentación de las hemopatías
Las enfermedades de la sangre pueden afectar, básicamente, elementos celulares (hematíes, leucocitos, plaquetas), plasmáticos (inmunoglobulinas, factores de la coagulación), órganos hematopoyéticos (médula ósea) y órganos linfoides (ganglios linfáticos, bazo). Debido a las diversas funciones que tales elementos llevan a cabo (transporte de oxígeno, defensa frente a infecciones, coagulación), sus trastornos darán lugar a una serie de manifestaciones que pueden englobarse en diversos síndromes, cuyas principales características se resumen en la tabla 14.1. En la actualidad, una forma nada infrecuente de presentación de las enfermedades hematológicas es la práctica, por motivos diversos, de análisis que –de forma totalmente inesperada– ponen de manifiesto una anomalía que conduce al diagnóstico de una enfermedad todavía asintomática. El intervalo de tiempo transcurrido entre la aparición de los primeros síntomas y el momento en el que el enfermo busca atención médica es orientativo del proceso. Como norma general, en todas las hemopatías agudas (leucemias agudas, aplasia medular, agranulocitosis, crisis hemolíticas) este intervalo suele ser breve. Por el contrario, en las hemopatías crónicas (anemias por déficit de los factores de maduración eritrocitaria, linfomas de bajo grado de malignidad, leucemias crónicas) dicho intervalo puede ser largo, de meses o incluso años.
* E. Feliu Frasnedo

Antecedentes familiares
Su mayor interés reside en los trastornos de carácter hereditario (p. ej., hemofilias, enfermedad de Rendu-Osler, anemias hemolíticas hereditarias). Respecto a las enfermedades de la hemostasia, la existencia de antecedentes familiares de hemorragia en un paciente con una diátesis hemorrágica hará pensar en una enfermedad hereditaria. Por el contrario, la ausencia de tales antecedentes no descarta en modo alguno dicha posibilidad. Algunas hemopatías malignas, especialmente los síndromes linfoproliferativos, pueden incidir, de forma excepcional, en determinadas familias.

Antecedentes personales
Las enfermedades previas tienen interés en sí mismas y también con el fin de interpretar de forma correcta alteracio1621

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.2. Principales fármacos que pueden producir aplasia medular
Antirreumáticos y analgésicos Fenilbutazona Oxifenilbutazona Aminopirina Indometacina Sales de oro Antiinfecciosos Cloramfenicol Sulfametoxipiridazina Sulfisoxazol Cotrimoxazol Meticilina Penicilina Anticonvulsionantes Fenitoína Mesantoína Antidiabéticos Clorpropamida Tolbutamida Antitiroideos Propiltiouracilo Metiltiouracilo Carbimazol Metimazol Antipalúdicos Cloroquina Quinacrina Pirimetamina Citostáticos Diuréticos Acetazolamida Clorotiazida Furosemida Psicofármacos Clorpromazina Meprobamato Varios Alopurinol Sulfato de quinidina

nes presuntamente hematológicas (p. ej., una resección gástrica o intestinal amplia o un síndrome de malabsorción por esprue pueden ser la causa de una anemia megaloblástica o ferropénica; una litiasis biliar en un paciente joven sugiere una anemia hemolítica hereditaria, mientras que una prótesis valvular cardíaca justifica una anemia hemolítica de causa mecánica). Las enfermedades previas e intercurrentes, por otra parte, pueden condicionar el tratamiento de los enfermos con hemopatías (p. ej., la sospecha del origen tuberculoso de un síndrome febril prolongado en un paciente con una enfermedad autoinmune que recibe tratamiento con glucocorticoides, la contraindicación de administrar determinados citostáticos en pacientes con cardiopatía, hepatopatía o con insuficiencia renal). Entre los hábitos tóxicos, el tabaquismo inveterado puede explicar la existencia de poliglobulia. Los individuos alcohólicos, por otro lado, padecen con frecuencia anemias debidas a déficit alimentario o presentan simplemente una macrocitosis que no puede explicarse por otro mecanismo. En los pacientes con anemias megaloblásticas o ferropénicas también procede investigar sus hábitos dietéticos. Los individuos que consumen drogas por vía parenteral pueden presentar, además de otras muchas manifestaciones, plaquetopenia de carácter inmune. En las mujeres se tendrán siempre en cuenta el ritmo y las características menstruales y el número de embarazos. A menudo las únicas causas posibles de las anemias ferropénicas que se observan en las mujeres son las hipermenorreas, los embarazos múltiples y las lactancias naturales prolongadas. La toma de anovulatorios puede ocasionar folicopenia y macrocitosis. Los dispositivos intrauterinos ocasionan con frecuencia hemorragias menstruales intensas. Un apartado de extrema importancia es la toma de medicamentos. Muchos fármacos pueden producir aplasia medular (tabla. 14.2), granulocitopenia o trombocitopenia. La automedicación es una costumbre todavía muy extendida en España, y las personas tienden a considerar que los productos farmacéuticos que toman con regularidad (p. ej., analgésicos, tranquilizantes, preparados antigripales) no son “auténticos” medicamentos. Se interrogará siempre sobre la exposición a productos tóxicos, particularmente derivados del benzol, que se hallan bajo muy diversas formas (pinturas, disolventes, barnices, insecticidas, quitamanchas) y pueden causar hemopatías graves, como aplasia medular y leucemia aguda. A menudo no 1622

se da importancia a sustancias que se manejan en el hogar, como tintes del cabello, cosméticos y productos utilizados en los hobbies y que también pueden ser tóxicos hematopoyéticos. La intoxicación crónica por plomo (saturnismo) se acompaña a veces de anemia hemolítica. La ingesta de habas puede desencadenar crisis hemolítica en individuos con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; los agricultores que manejan insecticidas pueden sufrir una aplasia medular, y los radiólogos y trabajadores de centrales nucleares, una leucemia. Una vez realizadas la anamnesis y la exploración física y antes de proceder a la solicitud de las pruebas analíticas y complementarias, es necesario dar una explicación al paciente sobre la orientación diagnóstica acerca de su dolencia. En este punto es muy importante no alarmar al paciente, sino procurar tranquilizarlo, sobre todo ante cuadros leucémicos. Es especialmente importante ser muy cauteloso con el término leucemia, ya que éste puede tener un impacto muy nocivo sobre el enfermo. Por otra parte, es bien sabido que algunas formas de leucemia, por ejemplo la leucemia linfática crónica, tienen una evolución tan lenta y durante tantos años sin requerir tratamiento, que si se utiliza este término de entrada podría confundirse al paciente y a sus familiares. En muchas ocasiones ayuda mucho al médico expresarse en términos de síndrome linfoproliferativo o mieloproliferativo crónico, otras veces el término leucosis es mucho menos duro que el de leucemia. También contribuye a ayudar emocionalmente a los enfermos explicarles que tras las pruebas complementarias se planteará su caso en una sesión en la que participarán los médicos del servicio para determinar si todos están de acuerdo con el diagnóstico y plantear cuál es el mejor tratamiento que se ha de seguir.

Exploración física
A continuación se resumen los aspectos de la exploración física más pertinentes en relación con las enfermedades de la sangre. Aspecto general. El aspecto del paciente con una hemopatía varía notablemente según la enfermedad que sufre. Así, por ejemplo, el paciente con una anemia crónica, descubierta de forma casual, tiene un aspecto prácticamente normal, sin signo alguno de enfermedad. Por el contrario, los pacientes con hemopatías agudas suelen presentar pruebas evidentes de enfermedad grave (úlceras necróticas en mucosas, hemorragias, fiebre, adenopatías, visceromegalias). La simple inspección física, por otro lado, permite en ocasiones descartar rápidamente una hemopatía y orientar el diagnóstico hacia otro tipo de proceso (p. ej., anemia del hipotiroidismo, pancitopenia de las hepatopatías crónicas con hiperesplenismo). Examen de la piel y las mucosas. La coloración de la piel y, sobre todo, de las mucosas orienta acerca de la concentración de hemoglobina en sangre. En las anemias, es característica la palidez. En las poliglobulias, la piel y las mucosas son de color rojizo o violáceo. La coloración cutánea, sin embargo, se puede modificar por múltiples circunstancias, sobre todo por vasoconstricción o vasodilatación periféricas. Asimismo, la palidez puede quedar enmascarada o ser difícil de apreciar en pacientes con ictericia, enfermedad de Addison, hipercarotinemia, insuficiencia renal o hiperlipoproteinemia. El contacto con el aire libre y el sol pueden producir un color falsamente “sano”. Por ello, es mejor examinar las mucosas. Las conjuntivas (si no están inflamadas), las encías y, sobre todo, el lecho ungueal y las manos, son las mejores zonas para valorar clínicamente la concentración de hemoglobina en la sangre. Las lesiones de tipo purpúrico (petequias, equimosis) en la piel, en la mucosa bucal o en el fondo del ojo son propias de la plaquetopenia. Las petequias sobreelevadas y con componente inflamatorio sugieren una vasculitis. Por el contra-

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

TABLA 14.3. Valores normales de hematíes, hemoglobina, hematócrito e índices corpusculares en el adulto
Mujer Hematíes (× 10 /L) Hemoglobina (g/L) Hematócrito (L/L) Volumen corpuscular medio (fL) Hemoglobina corpuscular media (pg) Concentración corpuscular media de hemoglobina (g/L) RDW* (%)
12

Varón 5,5 ± 1,0 160 ± 20 0,47 ± 0,06 90 ± 7 29 ± 2 340 ± 2 12 ± 2

4,8 ± 1,0 140 ± 20 0,42 ± 0,05 90 ± 7 29 ± 2 340 ± 2 12 ± 2

*Siglas inglesas correspondientes a red distribution wide, o amplitud de distribución eritrocitaria que da una idea del coeficiente de variación del tamaño de los hematíes.

TABLA 14.4. Valores normales de leucocitos y fórmula leucocitaria
(× 109/L) (%) Leucocitos Neutrófilos segmentados Neutrófilos no segmentados Eosinófilos Basófilos Linfocitos Monocitos 55-70 0,2-6 1-4 0,2-1,2 17-45 2-8 Promedio 7,5 4,8 0,015 0,28 0,08 3,0 0,5 Mínimo 4,5 2,5 0,01 0,05 0,01 1,3 0,15 Máximo 11,5 7,5 0,02 0,5 0,15 4,0 0,9

rio, las grandes sufusiones hemorrágicas y los hematomas que aparecen tras mínimos traumatismos pueden tener su origen en un déficit de los factores de coagulación. La hemorragia persistente por puntos de venipuntura o inserción de catéteres o a través de una herida quirúrgica en un enfermo con un proceso grave hará sospechar una coagulación intravascular diseminada. La cianosis puede traducir la existencia de metahemoglobinemia, sulfahemoglobinemia o, lo que es más común, el aumento de la concentración de hemoglobina reducida en sangre. La ictericia cutaneomucosa puede aparecer –siempre que la bilirrubinemia sea superior a 2-3 mg/dL– en las hemólisis. Es más fácil advertir su existencia en las mucosas, sobre todo en la conjuntiva. La exploración con luz artificial puede hacer que ictericias moderadas pasen inadvertidas. Los pacientes con hemólisis crónicas pueden presentar úlceras crurales y facies con rasgos orientaloides. En la piel de los pacientes con hemopatías se pueden observar lesiones papulosas infiltrativas constituidas por blastos (leucémides), células plasmáticas (plasmocitomas) o células hematopoyéticas inmaduras (metaplasia mieloide). Asimismo, en los enfermos con granulocitopenia pueden observarse infecciones cutáneas, como ectima gangrenoso, herpes zoster, hidrosadenitis o candidiasis. Muchas infecciones suelen localizarse en las regiones periorificiales. El examen de la cavidad bucal puede poner de manifiesto úlceras necróticas en los casos de granulocitopenia intensa. Las hemorragias gingivales pueden orientar hacia una plaquetopenia o hacia un trastorno de los factores de coagulación. Una lengua roja y depapilada es común en las anemias carenciales, megaloblásticas y ferropénicas, en fases avanzadas. En éstas puede haber también rágades bucales. En los casos de ferropenia extrema las uñas pueden adoptar forma cóncava (coiloniquia). En la exploración del enfermo hematológico tiene gran importancia examinar detenidamente si existen o no adenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia. A menudo, sin embargo, el hallazgo de las adenopatías o visceromegalias no traduce la existencia de una enfermedad hematológica sino de otro tipo.

HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ. Hematology. Basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1995. LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN. Wintrobe’s Clinical Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993. ROZMAN C, FELIU E, GRAÑENA A, MONTSERRAT E, VIVES-CORRONS JL. Hematología,: atlas práctico para el médico general. Barcelona, Salvat, 1981. ROZMAN C, FELIU E. Hematología. En: ROZMAN C, ed. Semiología y métodos de exploración en medicina. Barcelona, Salvat, 1986; 469533. WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology, 5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.

Estudios de laboratorio*
La mayoría de laboratorios disponen en la actualidad de autoanalizadores electrónicos que permiten determinar, con un grado de fiabilidad muy elevado, los principales parámetros hematológicos de la sangre periférica, como el recuento celular (hematíes, leucocitos y plaquetas), la determinación de la concentración de hemoglobina, el hematócrito, el volumen corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular media (HCM) y la concentración corpuscular media de hemoglobina (CCMH). La fórmula leucocitaria se obtiene también mediante lectura automatizada y hay que reconocer que se ha llegado a un grado de perfeccionamiento considerable en este campo, lo que permite reducir el número de fórmulas leucocitarias manuales que se efectúan actualmente en el laboratorio de hematología. Sin embargo, el ojo humano todavía sigue siendo insustituible para detectar buena parte de las alteraciones morfológicas que se pueden presentar en una extensión de sangre periférica. En las tablas 14.3 a 14.5 se indican los principales parámetros hematológicos.

Velocidad de sedimentación globular
Los valores normales de velocidad de sedimentación globular (VSG) oscilan entre 3 mm en la primera hora en el varón y 20 mm en la mujer, y su principal característica es su inespecificidad. Hay que ser cauteloso al valorar incrementos moderados de la VSG, especialmente en los ancianos, ya que en ellos este parámetro tiende a aumentar sin que esto indique necesariamente la existencia de enfermedad. El incremento de la VSG está en relación directa con la rapidez con la que los hematíes se agregan y sedimentan. Este fenó*J.L. Aguilar Bascompte

Bibliografía especial
FELIU E, RÍOS A, WOESSNER S. Avances en el diagnóstico de las hemopatías malignas. Libro de Symposia. XXXI Reunión de la AEHH. Córdoba, 1989.

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HEMATOLOGÍA

TABLA 14.5. Valores hematológicos normales
Velocidad de sedimentación globular (VSG) Varón: 1-3 mm/h Mujer: 1-20 mm/h Reticulocitos: 25-75 × 109/L Hierro sérico: 50-150 µg/dL (9,0-27 µmol/L) Transferrina: 200-400 mg/dL Índice de saturación de la transferrina: 20-50% Ferritina sérica: 15-300 ng/mL Inmunoglobulinas IgG: 900-1.500 mg/dL IgA: 140-290 mg/dL IgM: 70-250 mg/dL IgE: 0,01-0,03 mg/dL IgD: 0,3-40 mg/dL Volumen sanguíneo Varón: 70 mL/kg Mujer: 70 mL/kg Volumen plasmático Varón: 40-50 mL/kg Mujer: 40-50 mL/kg Volumen eritrocitario Varón: 30 mL/kg Mujer: 25 mL/kg Carboxihemoglobina Fumadores: 2,1-4,2% No fumadores: 0-2,3% Metahemoglobina: máximo < 1% del total de la Hb Fragilidad osmótica Hemólisis moderada: 0,45-0,39% Hemólisis total: 0,33-0,30% Haptoglobina: 0,4-2,08 gHb/dL Hemoglobina fetal: < 2% Hemoglobina A2: 1,8-3,8% Vida media eritrocitaria: 120 días T50 51Cr: 25-30 días* Ácido fólico sérico: 6-20 ng/mL Ácido fólico eritrocitario: 160-700 ng/mL Vitamina B12 sérica: 200-900 pg/mL (148-664 pmol/L) Prueba de Schilling: eliminación de vitamina B12 radiactiva por orina después de administrar vitamina B12 parenteral, superior al 5% de la dosis administrada Plaquetas: 150-450 × 109/L Tiempo de sangría Ivy: 2,5-9,5 min Duke: 1-4 min Retracción del coágulo: comienza a los 15-20 min. Total a los 60 min Tiempo de coagulación (Lee-White): 5-11 min Tiempo de protrombina (Quick): 12-14 seg Tiempo de tromboplastina parcial Sin activar: 68-82 seg Activado: 35-43 seg Tiempo de trombina: 15-20 seg
*T50 51Cr: período de semivida eritrocitaria determinada mediante hematíes marcados con 51Cr.

en el control evolutivo de las enfermedades, de manera que mientras se mantenga alterada se considerará que el proceso no está totalmente curado.

Hematíes
Los hematíes se denominan también eritrocitos o glóbulos rojos debido al color que presentan, en ausencia de tinción, a causa de la hemoglobina (Hb) que contienen. Se trata de corpúsculos con forma de disco bicóncavo, constituidos por una membrana que delimita un espacio en cuyo interior hay fundamentalmente agua y Hb, así como enzimas y algunos iones. La función principal de los hematíes es el transporte de oxígeno desde los alveolos pulmonares hasta los tejidos. Su cifra normal varía entre 5,5 ± 1 × 1012/L en el varón y 4,8 ± 1 × 1012/L en la mujer. Sin embargo, para valorar los estados de anemia o de poliglobulia resulta de mayor utilidad la determinación de la concentración de Hb (160 ± 20 g/L en el varón y 140 ± 20 g/L en la mujer) o el valor hematócrito (0,47 ± 0,06 L/L y 0,42 ± 0,05, respectivamente). Este último parámetro resulta extremadamente útil, puesto que su determinación es muy sencilla y rápida, y proporciona información sobre el estado de la masa globular sanguínea. El hematócrito desciende en las anemias y en los estados de hemodilución y aumenta en las poliglobulias así como cuando existe hemoconcentración. Los reticulocitos son hematíes jóvenes recién salidos de la médula ósea y que todavía conservan algunas organelas citoplasmáticas, como las mitocondrias, los ribosomas y restos del aparato de Golgi. Para poder verlos con el microscopio es necesario teñirlos mediante un colorante sin fijación previa (colorante supravital), como el azul de cresil brillante. En estas condiciones aparecen teñidos de color azul con un punteado más o menos abundante, oscuro y agrupado en forma de retículo que se conoce como sustancia reticulofilamentosa y que corresponde en realidad a restos de ribosomas con artefactos. El tamaño de estas células es superior al de los hematíes adultos. Su número en sangre periférica oscila entre 0,5 y 1,5% de los hematíes maduros o, en cifras absolutas, de 25 a 75 × 109/L. El aumento de reticulocitos en sangre periférica es característico de las anemias de tipo regenerativo, en las que la médula ósea produce más serie roja en respuesta a la pérdida eritrocitaria (hemorragia) o a su destrucción patológica (hemólisis). Por el contrario, su número desciende constantemente en las anemias de origen medular (anemias arregenerativas), en las que existe una insuficiente producción eritrocitaria por aplasia o displasia de la médula ósea o por ocupación de ésta por células que comprometen la eritropoyesis (mieloptisis). El aumento del número de reticulocitos puede advertirse, simplemente, mediante la observación al microscopio de una extensión de sangre periférica correctamente teñida con la tinción panóptica. En efecto, en estos casos pueden verse hematíes con un color ligeramente azulado (policromasia o policromatofilia) o bien con un fino punteado de color azul (punteado basófilo). Ambas alteraciones del aspecto del hematíe obedecen al contenido ribosómico del hematíe joven comentado anteriormente, pero que adoptan una forma distinta a la del reticulocito por el hecho de que la tinción panóptica implica la fijación previa del eritrocito. Dado que la cifra de reticulocitos puede estar aumentada por un incremento real en su número o como consecuencia de un descenso de los hematíes maduros, en los casos de anemia es preferible corregir la cifra de reticulocitos mediante la siguiente fórmula: Reticulocitos corregidos (%) = Hematócrito del paciente = Recuento (%) × Hematócrito normal El VCM se puede calcular mediante la fórmula siguiente: VCM = Hematócrito × 10 N.o de hematíes (× 1012/L)

meno depende de varios factores, como la disminución del VCM o del número de hematíes, así como de su forma y del aumento de fibrinógeno y de ciertas globulinas plasmáticas. Fisiológicamente las únicas situaciones en que la VSG aumenta son la menstruación y el embarazo. Son muchos los procesos patológicos que se acompañan de un incremento de la VSG. Así, puede hallarse elevada en las infecciones agudas y crónicas, la polimialgia reumática, las colagenosis y las neoplasias. Las enfermedades hematológicas que causan un mayor aumento de la VSG son las disglobulinemias (mieloma y macroglobulinemia de Waldenström), los linfomas (en especial la enfermedad de Hodgkin) y las leucemias. Las anemias también provocan aumentos de la VSG, mientras que las poliglobulias la disminuyen. A pesar de la inespecificidad de esta prueba, ningún individuo puede considerarse sano si tiene la VSG claramente elevada, lo cual obliga a buscar la causa de este incremento. Por el contrario, la normalidad de este parámetro no excluye la posible existencia de enfermedad. La VSG resulta muy útil 1624

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

Fig. 14.1. Sangre periférica. Hematíes hipocrómicos de un enfermo con anemia ferropénica. Obsérvese el aumento de la claridad central.

Fig. 14.2. Anisocitosis. Junto a hematíes normales se observan otros de gran tamaño (macrocitos).

Este índice eritrocitario permite clasificar las anemias en macrocíticas (VCM > 97 fL), normocíticas (VCM = 83-97 fL) o microcíticas (VCM < 83 fL). La coexistencia de hematíes de diferentes tamaños se denomina anisocitosis. Conviene saber que el VCM no permanece constante a lo largo de la vida. En efecto, en el recién nacido el VCM es de unos 90 fL. Inmediatamente después desciende hasta alrededor de 80 fL para ascender y alcanzar los valores definitivos del adulto en la adolescencia. El contenido hemoglobínico promedio de cada hematíe se expresa por la HCM, que se calcula mediante la siguiente fórmula: HCM = Hb (g/dL) × 10 N.o de hematíes (× 1012/L)

A los hematíes con una HCM disminuida se los denomina hipocrómicos (fig. 14.1). El índice que expresa la concentración de Hb de cada hematíe se conoce como CCMH y se calcula mediante la siguiente fórmula: CCMH = Hb (g/dL) × 100 Hematócrito (%)

Debido a que casi siempre que aumenta el contenido hemoglobínico del hematíe (HCM) se debe a un aumento de su volumen (VCM) (es decir, a mayor continente mayor contenido), la CCMH permanece normal. Es por este motivo que resulta inapropiado hablar de hematíes hipercrómicos. Excepto en situaciones muy concretas, como la esferocitosis hereditaria, la drepanocitosis y la hemoglobinopatía C, la CCMH rara vez supera los 36 g/dL, valor que está próximo al del límite superior de la solubilidad de la Hb. Mayores concentraciones harían que ésta cristalizara. El diámetro del hematíe adulto normal es de 7,82 ± 0,62 µm (normocito). Cuando supera este valor promedio, se denomina macrocito. Con el uso generalizado actual de los autoanalizadores en hematología, la macrocitosis se valora por el aumento del VCM. Sin embargo, nunca hay que olvidar la observación en el microscopio de la morfología eritrocitaria, ya que la simple valoración del VCM como indicativo de anemia macrocítica puede enmascarar la existencia de una reticulocitosis (p. ej., en las anemias hemolíticas), la cual puede elevar el VCM sin que propiamente pueda hablarse de anemia macrocítica. También son causa de macrocitosis (fig. 14.2) el alcoholismo y las hepatopatías (sobre todo la ictericia obstructiva), las anemias megaloblásticas, las enfermedades pulmonares crónicas, algunas anemias refractarias, las neoplasias (debido al efecto competitivo de algunos fármacos empleados en la quimioterapia anticancerosa con los factores madurativos eritrocitarios), el tabaquismo y la

toma de anovulatorios. En las anemias megaloblásticas (anemia perniciosa) aparecen hematíes de gran tamaño con elevado contenido hemoglobínico (megalocitos). En algunas ocasiones el empleo de aparatos automáticos puede detectar falsas macrocitosis. En el caso de los pacientes con crioaglutininas tiene lugar la aglutinación de los hematíes que determina elevaciones del VCM con descenso paradójico de la cifra de aquéllos. En estas situaciones basta mantener la muestra de sangre en la estufa a 37 °C y volver a pasarla por el autoanalizador para que la falsa macrocitosis desaparezca. La presencia de hematíes de pequeño tamaño se conoce con el nombre de microcitosis (VCM < 83 fL). Contrariamente a lo que sucede con la macrocitosis, que puede tener múltiples orígenes, en la práctica la microcitosis suele deberse a dos causas: la anemia ferropénica y la talasemia, por este orden de frecuencia. Aparte de estas dos situaciones, determinadas enfermedades, como las anemias sideroblásticas y algunas anemias asociadas a procesos crónicos, también pueden originar microcitosis, aunque no tan pronunciadas como en la anemia ferropénica y la talasemia. La observación al microscopio de la sangre periférica permite en ocasiones poner de manifiesto la tendencia de los hematíes a agruparse formando hileras o ristras a modo de “pilas de monedas”. Esta disposición debe hacer pensar en la existencia de una disproteinemia, como es el caso del mieloma múltiple o la macroglobulinemia de Waldenström. También cabe tener en cuenta que los hematíes pueden cambiar de forma en determinadas situaciones patológicas. La coexistencia de hematíes con formas distintas a las normales se denomina poiquilocitosis, término excesivamente genérico que sólo da idea de la existencia de un cambio de la morfología normal de los hematíes, sin informar sobre la existencia de una forma en concreto. El glóbulo rojo normal presenta una forma de disco bicóncavo que, al microscopio óptico, lo hace aparecer como un corpúsculo celular con un halo oscuro periférico y una zona clara en el centro (discocito). Esta forma del hematíe –que implica un exceso de membrana para el agua y la Hb que debe contener– es la ideal para mantener las propiedades viscoelásticas de esta célula, lo cual, junto a la ausencia de núcleo, le permiten deformarse hasta límites insospechados para poder pasar por cualquier territorio de la microcirculación por estrecho que sea. Las alteraciones de la forma del hematíe pueden ser muy variadas y su observación al microscopio óptico puede poner sobre la pista de determinadas enfermedades. En efecto, la aparición de hematíes de forma esférica, sin la característica zona clara central y de color más oscuro, debe hacer pensar en una esferocitosis hereditaria o en determinadas anemias hemolíticas de origen autoinmune (fig. 14.3). La presencia de ovalocitos o eliptocitos (fig. 14.4) puede indicar 1625

HEMATOLOGÍA

Fig. 14.3. Esferocitosis. Abundantes hematíes de pequeño tamaño y con desaparición de la zona clara central (esferocitos).

Fig. 14.6. Anemia microangiopática. Hematíes fragmentados y anisopoiquilocitosis. También se observa un eritroblasto

Fig. 14.4. Eliptocitosis. Se observan numerosos hematíes de forma elíptica.

Fig. 14.7. Anisopoiquilocitosis y hematíes en lágrima (dacriocitos) en un caso de mielofibrosis.

Fig. 14.5. Anemia de células falciformes. Sangre periférica en la que se observan varios hematíes drepanocíticos (en forma de hoz).

la posible existencia de un proceso hereditario (eliptocitosis), aunque otros procesos más comunes, como la anemia ferropénica, la anemia megaloblástica y algunos síndromes mieloproliferativos crónicos pueden cursar con eliptocitos en sangre periférica. Los estomatocitos son hematíes que presentan una depresión central a modo de estoma o boca y pueden observarse en el alcoholismo y en anomalías hereditarias de la membrana eritrocitaria (hidrocitosis, estomatocitosis). Cabe decir que es preferible valorar la posible existen1626

cia de estomatocitos mediante el microscopio electrónico de barrido o bien en hematíes en suspensión fijados con glutaraldehído, ya que en las extensiones de sangre periférica convencionales aparecen con frecuencia falsas estomatocitosis por artefactos. Los hematíes en diana (dianocitos o codocitos) reciben este nombre por tener en la zona clara central un área oscura que les confiere el aspecto de una diana. Se pueden observar en la talasemia y otras hemoglobinopatías (Hb C), hepatopatías, hiperlipoproteinemias, anemia ferropénica y después de la esplenectomía. Los drepanocitos o células falciformes, como su nombre sugiere, adoptan una forma alargada, de extremos puntiagudos y ligeramente incurvada, que remeda la forma de una hoz (fig. 14.5). Aparecen de forma exclusiva en la drepanocitosis o anemia de células falciformes (hemoglobinopatía S, característica aunque no exclusiva de individuos de etnia negra). Los esquizocitos o hematíes fragmentados (fig. 14.6) se observan en las anemias de tipo mecánico (valvulopatías, prótesis valvulares, congelación, quemaduras, púrpura trombótica trombocitopénica, coagulación intravascular diseminada). La presencia de dacriocitos o hematíes en forma de lágrima o de raqueta debe hacer pensar en un síndrome mieloproliferativo crónico, como la mielofibrosis idiopática (fig. 14.7), si bien puede observarse también en otras enfermedades que cursen con esplenomegalia. Los hematíes pueden presentar alteraciones de la coloración, de las que la más frecuente es la hipocromía. Esta anomalía traduce un descenso de la HCM y suele asociarse a microcitosis. Aparece de forma característica en la anemia ferropénica (acompañada de poiquilocitosis), en las enfer-

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

Fig. 14.8. Alfatalasemia. Precipitados de HbH en el interior de los hematíes.

medades que cursan con anomalías de la utilización del hierro y en la talasemia. La anisocromía o doble población eritrocitaria traduce la existencia de hematíes con coloración distinta (concretamente hematíes hipocrómicos y normocrómicos). Esta alteración es frecuente en las anemias sideroblásticas, pero puede observarse también en los pacientes que han recibido transfusiones, así como en la fase inicial del tratamiento con hierro en el transcurso de una anemia ferropénica. Para terminar, cabe decir que la presencia de esferocitos en sangre periférica confiere a estas células un tinte más oscuro (en cierto modo un aspecto hipercrómico), como consecuencia de la pérdida de la zona clara central al tener forma esférica. A veces se identifican en los hematíes inclusiones de origen diverso. Éstas pueden deberse a la precipitación de la Hb (fig. 14.8), como ocurre en la alfatalasemia o en determinadas hemoglobinopatías inestables. A estas inclusiones de origen hemoglobínico se las conoce con el nombre de cuerpos de Heinz y se objetivan con facilidad al teñir los hematíes con azul de cresil brillante. Los cuerpos de Howell-Jolly son inclusiones redondeadas, densas y en general únicas, debidas a fragmentos de cromosomas procedentes de mitosis eritroblásticas anómalas. Se observan en pacientes esplenectomizados, en el hiposplenismo, en el saturnismo y en las anemias megaloblásticas y refractarias. El punteado basófilo se observa en los trastornos de la síntesis del hem, como el saturnismo, los estados diseritropoyéticos, así como en algunas eritroenzimopatías (déficit de pirimidina 5’ nucleotidasa). Los anillos de Cabot son inclusiones filiformes dispuestas en forma de anillo o de ocho invertido, cuyo origen parece residir en restos de filamentos del huso acromático de la mitosis. Su presencia traduce un trastorno profundo de la eritropoyesis. Finalmente, pueden apreciarse inclusiones de naturaleza extraeritrocitaria como es el caso de determinados hemoparásitos, entre los cuales el más frecuente es el del género Plasmodium.

Leucocitos
Los leucocitos son auténticas células puesto que poseen todos los atributos que las caracterizan (membrana, citoplasma y núcleo) y la función que desempeñan es la defensa del organismo frente a las agresiones del medio externo. Su nombre hace referencia a que no poseen color propio por carecer de proteínas coloreadas. Los que normalmente se encuentran en la sangre periférica son de tres tipos: polimorfonucleares, linfocitos y monocitos. Los polimorfonucleares (también denominados granulocitos, en clara referencia a los gránulos que poseen en el citoplasma), tienen el núcleo segmentado y, según las características tintoriales de sus gránulos, se dividen en neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Los otros dos tipos son los linfocitos y los monocitos, cuyo núcleo no está segmentado. El recuento porcentual de los dife-

rentes leucocitos que circulan por la sangre se conoce como fórmula leucocitaria (tabla 14.4). El tamaño de los granulocitos neutrófilos oscila entre 12 y 14 µm y su núcleo está formado por cromatina madura y densa. Con la tinción panóptica (May-Grünwald-Giemsa), el citoplasma presenta un color ligeramente rosado y está ocupado por una fina granulación puntiforme de color neutro. Sus precursores –que al igual que los de las otras células sanguíneas están en condiciones normales en la médula ósea– se denominan mieloblasto, promielocito, mielocito, metamielocito y cayado (también llamado banda o no segmentado). Este último estado madurativo es el predecesor inmediato del polimorfonuclear y recibe este nombre en alusión a la forma del núcleo (curvado o arqueado), que recuerda un cayado; su aumento se conoce como desviación a la izquierda y traduce una granulopoyesis acelerada, la cual puede ocurrir en infecciones, quemaduras, intervenciones quirúrgicas y acidosis diabética, entre otras. En ocasiones estas formas en banda se acompañan de metamielocitos, mielocitos y eritroblastos e incluso de alguna célula blástica. Esto ocurre en los síndromes mieloproliferativos, en las reacciones leucemoides y en las reacciones leucoeritroblásticas secundarias a hemorragias agudas, invasión medular por células neoplásicas o infecciones graves (sepsis). La hiposegmentación de los neutrófilos puede deberse a un trastorno hereditario (anomalía de Pelger-Huët) o también puede ocurrir de forma adquirida (seudo-Pelger) en el transcurso de síndromes mielodisplásicos y de leucemias mieloides. La granulación tóxica es un trastorno que consiste en un aumento de la granulación primaria de los neutrófilos y se observa sobre todo en las infecciones. Por el contrario, la desgranulación de estas células suele ocurrir en los síndromes mielodisplásicos y en los síndromes mieloproliferativos crónicos. Los cuerpos de Döhle son inclusiones citoplasmáticas de color azul claro, de forma ovalada o rectangular, que oscilan entre 1 y 3 µm de longitud y que están constituidas por agregados de retículo endoplásmico rugoso. Suelen observarse en infecciones, anemias refractarias y síndromes mieloproliferativos crónicos. La hipersegmentación de los neutrófilos (más de cinco lóbulos nucleares), especialmente si se acompaña de aumento del tamaño de estas células (pleocariocitos), es un signo morfológico que suele observarse en las anemias megaloblásticas por déficit de ácido fólico y en la anemia perniciosa. En ocasiones el núcleo de los neutrófilos segmentados presenta apéndices en forma de palillo de tambor (cromatina sexual). Se observan en las mujeres en un número mínimo de 6 por cada 500 polimorfonucleares. Se supone que corresponden a un cromosoma inactivado. Los granulocitos neutrófilos poseen una dotación enzimática abundante, de la cual cabe destacar dos enzimas por su especial interés en el diagnóstico: la mieloperoxidasa (presente en la granulación primaria) y la fosfatasa alcalina. La primera tiene gran interés, puesto que permite diferenciar las leucemias agudas mieloblásticas (en las que está presente) de las linfoblásticas, que no la poseen. La fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG) –que se cree que se localiza en alguna fracción tubular submembranosa, pero no en la granulación secundaria, como se suponía– tiene también un notable valor diagnóstico, ya que se halla aumentada en múltiples enfermedades como la aplasia medular, la mielofibrosis idiopática, el brote blástico de la leucemia mieloide crónica, la policitemia vera, las leucemias agudas, la enfermedad de Hodgkin, la tricoleucemia, las urticarias, las infecciones y las neoplasias. El embarazo y los tratamientos con progestágenos y glucocorticoides también aumentan el índice de FAG. Por el contrario, éste se halla disminuido en la leucemia mieloide crónica, la hemoglobinuria paroxística nocturna, los síndromes mielodisplásicos, la eritroleucemia y la hipofosfatasia infantil. En la práctica, este índice resulta muy útil, ya que permite diferenciar la mielofibrosis idiopática y las reacciones leucemoides (en las que la FAG aumenta) de la leucemia mieloide crónica, en la que se encuentra de forma característica disminuido. 1627

HEMATOLOGÍA

Los granulocitos eosinófilos tienen 10-12 µm de diámetro y poseen el núcleo típicamente bilobulado. El citoplasma de color ligeramente azulado está ocupado por una granulación gruesa, microesferular, que con la tinción panóptica presenta un típico color ocre-anaranjado (granulación eosinófila o acidófila). Cuando los eosinófilos son destruidos, las estructuras cristaloides que poseen sus gránulos permanecen intactas y se unen entre sí, lo que da lugar a unas partículas denominadas cristales de Charcot-Leyden, que suelen observarse en secreciones y exudados de origen alérgico. Los polimorfonucleares basófilos miden 10-13 µm de diámetro. Su citoplasma, de color rosado, posee gran cantidad de granulación gruesa que cubre habitualmente el núcleo y que, mediante la tinción de May-Grünwald-Giemsa, adopta un color azul-negruzco muy característico. Con cierta frecuencia estas células pueden aparecer con pérdida parcial de sus gránulos, lo que se debe a una duración insuficiente del proceso de fijación de la muestra de sangre que se ha de examinar. Los linfocitos son células de tamaño pequeño (6-8 µm), aunque en ocasiones pueden ser un poco más grandes (linfocitos grandes: 10-25 µm). El núcleo nunca presenta segmentación y es redondeado, con una discreta zona invaginada. El citoplasma suele ser escaso, basófilo (de color azul claro) y forma una delgada banda perinuclear. En ocasiones puede presentar una fina granulación citoplasmática azurófila. El estudio de la morfología linfocitaria reviste gran interés para el diagnóstico de los síndromes linfoproliferativos crónicos debido a que buena parte de ellos presentan expresión hemoperiférica. Así, la observación del tamaño de estas células permite comprobar que es pequeño en la leucemia linfática crónica y, por el contrario, grande en la leucemia prolinfocítica. El contorno nuclear también aporta información, puesto que es redondo en la leucemia linfática crónica de línea B mientras que en los síndromes linfoproliferativos de línea T suele ser tortuoso. La relación nucleocitoplasmática está aumentada en la leucemia linfática crónica y disminuida en la tricoleucemia. La observación del borde libre citoplasmático permite advertir la existencia de finas prolongaciones filiformes en la tricoleucemia o en el linfoma esplénico B con linfocitos vellosos circulantes. En la mononucleosis infecciosa se observan células linfoides de tamaño mediano a grande, con el citoplasma abundante e hiperbasófilo (a menudo adaptado a los hematíes circundantes) y el núcleo con la cromatina escasamente condensada. Conviene no confundir estas células con los linfoblastos de la leucemia aguda infantil. Los monocitos son las células de mayor tamaño que circulan en la sangre periférica normal. Tienen un diámetro aproximado de 14-20 µm. El núcleo casi siempre es reniforme y está formado por una cromatina laxa y de aspecto ondulado (cromatina “peinada”). El citoplasma es amplio, de color gris pálido y posee una granulación azurófila muy fina y abundante.

Soulier, anomalía de May-Hegglin, síndromes mielodisplásicos, enfermedad de Werlhof).

Bibliografía especial
VIVES LL., AGUILAR LL. Manual de laboratorio en hematología. Barcelona, Salvat 1987

Examen de la médula ósea*
El examen de la médula ósea es fundamental para el estudio del paciente hematológico y puede realizarse de dos maneras: mediante el aspirado medular y mediante la biopsia ósea. El aspirado medular es imprescindible para estudiar las características de las células hematopoyéticas, precursoras de los elementos formes de la sangre periférica. En ocasiones este procedimiento es suficiente para el diagnóstico o seguimiento del paciente y, además, permite obtener células en suspensión que pueden ser estudiadas por medio de diferentes técnicas. Mediante la biopsia ósea se obtiene un fragmento de hueso cuyo estudio ofrece una idea de la estructura de la médula y la distribución de sus diferentes componentes, normales y patológicos. Su práctica es necesaria para el diagnóstico o el estudio de extensión de la mayoría de las hemopatías.

Aspirado medular
El aspirado medular consiste en puncionar el esternón o la cresta ilíaca con un trocar o una aguja corriente provista de mandril y aspirar con una jeringa, obteniendo una pequeña cantidad del contenido de la médula ósea (en general, basta con 0,5 mL, aunque si se desea procesar la muestra mediante diversas técnicas pueden llegar a aspirarse más de 5 mL). Dicho contenido se extiende sobre unos portaobjetos y habitualmente se tiñe con una tinción panóptica, en general MayGrünwald-Giemsa, y se examina al microscopio óptico. Al hacerlo, se observa el grumo medular, que en condiciones normales contiene células y grasa en igual proporción (figs. 14.9 y 14.10). La mayor parte del componente celular lo representan los precursores de la serie granulocítica y de la serie eritroide en diferentes estadios madurativos, siendo la proporción granulocítica-eritroide normal de 3:1. También existen precursores megacariocíticos, linfocitos, células plasmáticas y macrófagos (figs. 14.11 y 14.12). El recuento diferencial de los elementos que componen la celularidad medular recibe el nombre de mielograma, cuyos valores normales se indican en la tabla 14.6. Sobre las extensiones de médula, además de la tinción convencional pueden practicarse tinciones especiales: reacciones citoquímicas, estudio mediante anticuerpos monoclonales y estudios microbiológicos (tinción de Ziehl-Neelsen, entre otras). Además, parte del contenido medular obtenido puede conservarse, junto con un anticoagulante en ocasiones acompañado de un medio de cultivo, en uno o varios tubos, para poder estudiar las células mediante otras técnicas: cultivos microbiológicos, citogenética, ultrastructura, inmunofenotipado, biología molecular y cultivos in vitro de las células hematopoyéticas. En determinadas ocasiones es imposible obtener grumo o sangre medular al practicar un aspirado medular. Esta circunstancia recibe el nombre de “punción blanca” o “punción seca”. Cuando esto ocurre, no indica que la médula sea hipocelular, sino que también puede corresponder a una médula normocelular o, incluso hipercelular. En estos casos lo mejor es practicar una biopsia medular. Dos son las situa*M. Rozman Jurado

Plaquetas
Las plaquetas son los elementos formes de la sangre de menor tamaño (suelen tener 2-3 µm de diámetro) y se originan por fragmentación del citoplasma de sus precursores medulares (megacariocitos). Con la tinción de May-Grünwald-Giemsa presentan una coloración rosada. Normalmente en un campo de 1.000 aumentos pueden observarse de 10 a 14 plaquetas. Sin embargo, esta estimación semicuantitativa no puede sustituir el recuento directo de plaquetas, bien sea en cámara cuentaglóbulos o mejor mediante el empleo de contadores automáticos. La cifra normal de plaquetas en sangre periférica está comprendida entre 150 y 450 × 109/L. Se habla de trombocitopenia cuando la cifra de plaquetas es inferior a 100 × 199/L. El término hipotrombocitosis se emplea para designar las cifras de plaquetas de 100-150 × 109/L. La morfología de las plaquetas puede presentar alteraciones tanto congénitas como adquiridas (síndrome de Bernard1628

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

Fig. 14.9. Aspirado de médula ósea normal. A pequeño aumento (May-Grünwald-Giemsa, × 100) se observan precursores hematopoyéticos y células grasas en igual proporción.

Fig. 14.12. Aspirado de médula ósea. Mieloma múltiple. Abundantes células plasmáticas atípicas.

TABLA 14.6. Mielograma normal
Porcentaje Serie granulocítica Serie eritroblástica Serie megacariocítica Sistema mononuclear fagocítico Linfocitos y células plasmáticas Otras células (macrófagos, células cebadas) 49-65 18-33 0,05-0,2 1-3 5-10 0-2

Fig. 14.10. Aspirado de médula ósea normal. A gran aumento (May-Grünwald-Giemsa, × 1.000) se identifican claramente los precursores de las diferentes estirpes celulares.

Fig. 14.13. Biopsia medular. Junto a una trabécula ósea se observa tejido hematopoyético y células grasas en proporción normal.

Biopsia de médula ósea
El aspirado medular ofrece información sobre las características citológicas de los precursores hemopoyéticos, pero no sobre su distribución en el interior de la cavidad medular, en tanto que el estudio de la médula ósea obtenida mediante biopsia da una idea acerca de su estructura y de la disposición de sus distintos componentes (fig. 14.13). Además, permite detectar lesiones de naturaleza focal, que no suelen descubrirse mediante el aspirado medular. La biopsia medular se practica habitualmente mediante una aguja o trépano manual (Jamshidi, Silverman) en la cresta ilíaca anterior o posterior. Se obtiene un cilindro óseo de 3-4 mm de diámetro y de longitud variable, en general de 1-5 cm. Dicho fragmento se procesa según el método clásico de descalcificación e inclusión en parafina o mediante el procedimiento de inclusión en material plástico (metilmetacrilato), que permite observar mejor los detalles celulares y no requiere descalcificación previa. Se corta luego en finas láminas (de 3-10 µm de grosor), que se colocan sobre portaobjetos y se tiñen. Las tinciones que se practican habitual1629

Fig. 14.11. Aspirado de médula ósea en un caso de leucemia aguda. Se observa la infiltración masiva por blastos. (May-GrünwaldGiemsa, × 1.000).

ciones que con mayor frecuencia se asocian a punciones blancas: a) infiltración masiva de la médula ósea por células atípicas o “médula empaquetada”, generalmente en enfermos con leucemia aguda o metástasis de neoplasias epiteliales, y b) procesos que cursan con fibrosis medular, sobre todo mielofibrosis idiopática, tricoleucemia y enfermedad de Hodgkin con afectación medular.

HEMATOLOGÍA

Fig. 14.16. Biopsia medular. Leucemia linfática crónica. Patrón nodular. Fig. 14.14. Biopsia medular en la anemia aplásica. Nótense el predominio del tejido graso y la ausencia de celularidad hematopoyética.

Fig. 14.17. Biopsia medular. Leucemia linfática crónica. Patrón difuso.

Fig. 14.15. Biopsia medular. Mielofibrosis idiopática. Además de la intensa fibrosis medular, se observa el ribete osteoide expresivo de la neoformación ósea.

mente son tres: una tinción panóptica con hematoxilina-eosina o con Giemsa para valorar la celularidad, otra de Wilder o de impregnación argéntica que permite observar las fibras de reticulina y una tercera, tricrómica de Masson, para objetivar las fibras de colágeno. En situaciones que lo requieran también pueden practicarse técnicas citoquímicas o inmunohistoquímicas sobre los cortes de médula obtenida mediante biopsia. Esto ocurre en los casos en los que no se haya podido obtener células para su estudio mediante el aspirado medular, bien porque la punción ha sido seca, bien porque la afectación medular por una enfermedad determinada es parcelar o focal. Antes de introducir el cilindro óseo extraído en el fijador es muy recomendable arrastrarlo por encima del portaobjetos obteniendo improntas de la biopsia medular. Dichas improntas se tiñen de manera habitual con May-Grünwald-Giemsa y permiten observar las características citológicas como si se tratara de un aspirado medular. Esto es esencial en los casos de punción blanca, pues es la única manera de observar con detalle las células individualizadas. Además, la práctica de improntas de la biopsia ofrece otra ventaja, y es que su tinción y observación al microscopio puede hacerse de forma inmediata después de la práctica de la biopsia, ofreciendo de esta manera una idea preliminar acerca de su resultado, que si bien en muchas situaciones no es concluyente, en otras puede permitir el diagnóstico del paciente. La médula ósea obtenida por biopsia se observa en primer 1630

lugar a pequeño aumento (× 40), valorando la arquitectura medular, las trabéculas óseas, la relación celularidad/grasa y la presencia de estructuras anormales: nódulos linfoides, áreas infiltradas o fibrosadas y granulomas, entre otras. En segundo lugar, suele observarse a mayor aumento (× 100), para valorar la presencia y la cantidad de las tres series hematopoyéticas y, por último, se observa a un aumento todavía superior (en general, × 400), para determinar las características de la celularidad y la presencia de células anormales. El tipo de alteración observada en los cortes de médula es fundamental para el diagnóstico de algunas enfermedades hematológicas, especialmente la aplasia medular (fig. 14.14) y los síndromes mieloproliferativos crónicos (fig. 14.15), y para el pronóstico de otras, como la leucemia linfática crónica (figs. 14.16 y 14.17). También se emplea sistemáticamente en el diagnóstico de extensión de la enfermedad de Hodgkin y de los linfomas no hodgkinianos. Además, su práctica en pacientes con pancitopenia o síndrome febril de etiología desconocida puede permitir el diagnóstico de linfoma o carcinomatosis con invasión medular. El aspirado y la biopsia medulares son técnicas complementarias, ya que si bien la biopsia permite estudiar una zona extensa de la médula y observar lesiones focales y patrones infiltrativos característicos, el aspirado medular es muy superior en los aspectos puramente citológicos. Así pues, como norma nunca debería solicitarse una biopsia si antes no se cuenta con un aspirado.

Técnicas citoquímicas
Se basan en reacciones químicas sencillas que permiten poner de manifiesto algunos de los contenidos de las células

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

hematopoyéticas, en general enzimas o metales pesados. Hay múltiples técnicas citoquímicas, si bien aquí sólo se citarán las más útiles para el diagnóstico de las hemopatías y, por tanto, más habituales en la práctica diaria.

Síndromes linfoproliferativos crónicos y discrasias plasmocelulares
Los síndromes linfoproliferativos crónicos de origen inmunológico T se caracterizan citoquímicamente por una positividad elevada para las hidrolasas ácidas (fosfatasa ácida, betaglucuronidasa), de localización centrosómica. Por el contrario, los que tienen un origen inmunológico B suelen cursar con una positividad disminuida para dichas hidrolasas (inferior al 5% de las células). La tricoleucemia tiene un comportamiento citoquímico característico que suele ser de gran ayuda para su diagnóstico: intensa positividad para la fosfatasa ácida, resistente al tartrato, y negatividad de la betaglucuronidasa, junto a una elevación del índice de FAG. Las células plasmáticas del mieloma múltiple y de la leucemia de células plasmáticas suelen presentar una intensa positividad para las hidrolasas ácidas.

Anemias
Para el estudio de las anemias es indispensable la tinción de hierro medular o tinción de Perls. Con ella se valoran: a) el hierro macrofágico, que es el que contienen los macrófagos del grumo medular, y que da una idea de los depósitos de hierro del organismo, y b) los sideroblastos, que son los eritroblastos o precursores de la serie roja que contienen hierro. La proporción de sideroblastos en una médula normal es del 30-60%. Un tipo especial de éstos son los sideroblastos en anillo, en los cuales el hierro se observa formando una corona alrededor del núcleo de la célula. Esta disposición traduce el depósito de hierro dentro de las mitocondrias, fenómeno que recibe el nombre de sideroacrestia, y que puede observarse mediante microscopia electrónica. El resultado del estudio del hierro medular puede ofrecer tres tipos de alteraciones: Ferropenia. Consiste en una disminución o ausencia de hierro macrofágico, con escasez o ausencia de sideroblastos. Es el patrón típico de la anemia ferropénica pura y puede observarse en casos de ferropenia que todavía no presentan anemia. Bloqueo medular del hierro. En este caso el hierro macrofágico se encuentra aumentado, mientras que los sideroblastos están disminuidos o ausentes. Es típico de la anemia de las enfermedades crónicas, como infecciones, neoplasias o enfermedades del colágeno. Sobrecarga férrica. El hierro macrofágico está aumentado, al igual que el número de sideroblastos. Se observa en las anemias refractarias o síndromes mielodisplásicos, en los que además puede observarse un número variable de sideroblastos en anillo, en general inferior al 5%. Cuando éstos superan el 15% (pueden llegar a valores muy superiores), definen una entidad, la denominada anemia refractaria sideroblástica o sideroacrésica. El patrón de sobrecarga férrica también se observa en otras anemias que cursan con exceso de hierro, como anemias hemolíticas, megaloblásticas, aplásicas, talasemias o hemocromatosis. El índice de FAG es básicamente útil para el diagnóstico diferencial de los síndromes mieloproliferativos crónicos, pero también puede contribuir al de las anemias. Para llevarlo a cabo se realiza sobre una extensión de sangre periférica la reacción citoquímica que detecta esta enzima y se practica un recuento sobre 100 leucocitos polimorfonucleares neutrófilos valorando su positividad de 0 a 2. Así, el índice de FAG puede variar desde 0 a 200, siendo sus valores normales de 20 a 40. El índice de FAG está característicamente aumentado en la anemia aplásica, mientras que disminuye en la hemoglobinuria paroxística nocturna y en los síndromes mielodisplásicos.

Leucemias agudas
La técnica citoquímica que se ha de realizar ante una leucemia aguda es la de la mieloperoxidasa. Ésta será positiva en las leucemias agudas no linfoblásticas (LANL) y negativa en las linfoblásticas (LAL). Si se trata de una LANL, la reacción de la Naftol-ASD-acetato-esterasa positiva y su inhibición mediante el fluoruro de sodio informarán acerca del componente monocítico entre la celularidad blástica (LAM4 y LAM5). La reacción del ácido peryódico de Schiff (PAS) será positiva en los eritroblastos de la LAM6, y en los blastos de la LAM7. Si, por el contrario, se trata de una LAL, la reacción del PAS será con frecuencia positiva a mazacotes en la LAL1 y la LAL2 y negativa en la LAL3. En caso de que la LAL1 o la LAL2 sean de origen inmunológico T (lo que se sospechará morfológicamente por la extremada irregularidad nuclear), la reacción de la fosfatasa ácida tendrá una positividad centrosómica.

Bibliografía especial
HERNÁNDEZ NIETO L, ROZMAN C (eds). Biopsia medular en la clínica hematológica. Barcelona, Salvat, 1980. WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citología óptica en el diagnóstico hematológico. Barcelona, Médici, 1991.

Ultrastructura*
El estudio mediante el microscopio electrónico de transmisión (MET) es también muy útil para el diagnóstico de cualquier hemopatía, pues permite valorar algunos detalles de las células mejor que el microscopio óptico. Además, algunas entidades presentan unas características ultrastructurales típicas, cuya alteración les confiere gran valor diagnóstico, y que se citan a continuación: Anemias. En la anemia refractaria sideroblástica el estudio ultrastructural permite observar el hierro dentro de las mitocondrias de los sideroblastos “en anillo”, fenómeno denominado sideroacréstica y que da nombre a la enfermedad. Las anemias diseritropoyéticas congénitas se clasifican en subtipos en función de las características ultrastructurales; así, la característica “doble membrana” del tipo II no es observable mediante el microscopio óptico. Síndromes linfoproliferativos crónicos. En la tricoleucemia las características prolongaciones citoplasmáticas o “pelos” son mucho más evidentes mediante el microscopio electrónico y, además, en el citoplasma de estas células se observan unas estructuras características conocidas como complejo ribosómico lamelar. En la linfocitosis crónica de células T, las células muestran en su citoplasma las denominadas estructuras tubulares paralelas.
*M. Rozman Jurado

Síndromes mieloproliferativos crónicos
La prueba citoquímica que mejor caracteriza a los síndromes mieloproliferativos crónicos es el índice de FAG. Este índice está típicamente disminuido en la fase crónica de la leucemia mieloide crónica, con valores por lo común próximos a cero, y en ocasiones se normaliza o aumenta al ocurrir la transformación blástica. Por el contrario, se encuentra aumentado en los restantes síndromes mieloproliferativos crónicos: policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis idiopática. Así pues, es útil tanto para realizar el diagnóstico diferencial entre ellos, como con otras entidades (p. ej., reacciones leucemoides o poliglobulias secundarias). Los síndromes mieloproliferativos crónicos suelen cursar con un patrón medular de ferropenia, debido al hiperconsumo de hierro en la médula ósea que causa la proliferación celular aumentada.

1631

HEMATOLOGÍA

Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico. Los característicos cuerpos de Langerhans (cuerpos de Birbëck) de las histiocitosis X sólo se observan mediante MET. Leucemias agudas. En casos de difícil identificación del origen de los blastos, los métodos de citoquímica ultrastructural son de gran utilidad. Así, en los blastos mieloides la reacción de la mieloperoxidasa (MPO) es positiva en el retículo endoplásmico rugoso, la cisterna perinuclear, el sistema de Golgi y las granulaciones. Por su parte, en los blastos de la leucemia aguda megacarioblástica (LAM7) la reacción de la peroxidasa plaquetaria es positiva en el retículo endoplásmico rugoso y la cisterna perinuclear y negativa en el sistema de Golgi y en los gránulos. El inmunomarcaje ultrastructural con oro coloidal permite la detección de antígenos intracelulares y de membrana y se aplica al estudio de las leucemias agudas, leucemias biclonales o bifenotípicas, crisis blástica de la leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos. El estudio mediante el microscopio electrónico de barrido permite observar la superficie de las células y se aplica fundamentalmente a la observación de la morfología eritrocitaria en las anemias hemolíticas.

CD22 en linfocitos B, el CD3 en linfocitos T y el CD13 en las células mieloides); por ello, la inmunocitoquímica (FAAFA) sigue teniendo gran valor, especialmente para la detección de antígenos citoplasmáticos. A continuación se analiza de forma esquemática la contribución del inmunofenotipo al conocimiento de las distintas hemopatías.

Leucemias agudas
Las leucemias agudas linfoblásticas (LAL) fueron las primeras neoplasias en las que los estudios inmunológicos resultaron beneficiosos; ya inicialmente se clasificaron en B, T o nulas (no-T no-B) según expresaran inmunoglobulina de superficie (SIg), formaran rosetas con hematíes de carnero o carecieran de ambos marcadores, respectivamente. Más tarde, el descubrimiento de un antígeno presente en el 70% de las LAL infantiles permitió definir un nuevo fenotipo, el “común”, al que pertenecía la mayoría de las LAL nulas. Además, todas las LAL menos las SIg+ expresaban la enzima intranuclear desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). A lo largo de la década de los ochenta se obtuvieron numerosos AcMo, que detectan antígenos de línea linfoide B y T, demostrándose que la mayoría de las LAL no-T no-B (comunes y nulas) son de origen B. En la diferenciación B los primeros antígenos que aparecen son CD19 en la membrana y CD22 en el citoplasma (CD22c). Inmediatamente después aparecen CD10 y CD20; más tarde, el linfocito B adquiere la cadena pesada µ de inmunoglobulina en el citoplasma para expresarla finalmente en la membrana. De acuerdo con estos marcadores, las LAL de origen B se clasifican actualmente en: B temprano (CD19+ CD22c+), B común (CD10+); pre-B (CIg+) y B (SIg+) (tabla 14.7). Debe señalarse que aunque todas son de origen B, el término LAL-B se reserva para el fenotipo más maduro SIg+. Las LAL de origen T se dividen en dos grandes grupos: pre-T y tímicas. Las pre-T se identifican por la expresión del antígeno CD7 en la membrana o el CD3 en el citoplasma, que son los marcadores T más tempranos. Las restantes LAL-T son de origen tímico, expresan el receptor de hematíes de carnero (CD2) y adquieren en el estadio de timocito cortical/común los antígenos CD1, CD4 y CD8. El estadio de timocito medular/maduro (CD3s+, CD4+ o CD8+, pero sin coexpresión de estos dos últimos antígenos) es más propio de linfoma linfoblástico que de la LAL-T (tabla 14.7). Los estudios inmunofenotípicos se han intentado correlacionar tanto con la clasificación morfológica como, más recientemente, con el patrón de reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y del receptor de célula T (TCR). Con respecto a la morfología sólo existe correlación entre subtipo FAB-L3 y LAL-B Ig+ (véase Leucemias agudas). El reordenamiento de SIg y TCR se asocia lógicamente a LAL-B y T, respectivamente, si bien en el 10-20% de los casos se detectan reordenamientos cruzados, sobre todo en el caso de los genes T γ y δ. Además, el reordenamiento de las inmunoglobulinas y del TCR es posterior a la aparición de los antígenos CD19, CD22c y CD7, CD3c, por lo que los estudios inmunofenotípicos tienen mayor utilidad para la clasificación de las LAL. Algunos subtipos inmunológicos se asocian a alteraciones citogenéticas específicas, lo que ha motivado un intento de clasificación integradora: morfología (M), inmunofenotipo (I) y citogenética (C) (MIC) (véase Leucemias agudas). En la LAL pre-B es frecuente la t(1;19); en la LAL-B (SIg+), la t(8;14) y la t(14;18); en la LAL-B temprana y las leucemias mixtas, la t(4;11), y en la LAL-T la t(1;14). En las leucemias agudas no linfoblásticas (LANL) el estudio inmunofenotípico tiene aparentemente menor utilidad que en las LAL. Los primeros antígenos que se detectan en la diferenciación hematopoyética mieloide normal son CD33 y CD13. Al igual que ocurre en la linfopoyesis, el CD13 se expresa primero en el citoplasma y después en la membrana. Los antígenos CD15 y CD14 son específicos del granulocito y del monocito maduros, respectivamente. Sin embargo, se coexpresan en los precursores mieloides, lo que cuestiona su

Bibliografía especial
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultrastructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993.

Estudio inmunofenotípico*
Las células del sistema hematopoyético fueron los primeros inmunógenos utilizados en la producción de anticuerpos monoclonales (AcMo). Algunos de estos AcMo reaccionan con antígenos bien definidos, específicos para una determinada línea celular e incluso para un estadio madurativo concreto; otros detectan antígenos más ampliamente distribuidos pero, pese a ello, pueden ser de utilidad diagnóstica en el contexto de un panel apropiado de AcMo. De esta forma, los AcMo permiten establecer el origen de la mayoría de las leucemias y los linfomas, siendo de especial valor los casos en los que la morfología y la citoquímica no son concluyentes. Los estudios inmunofenotípicos no sólo tienen utilidad diagnóstica sino también en la investigación de la enfermedad mínima residual y del comportamiento de las poblaciones linfocitarias tanto en las hemopatías como en el trasplante de médula ósea. Por otro lado, los antígenos definidos mediante AcMo son muchas veces expresión de funciones celulares (adherencia, proliferación, activación), por lo que su identificación aporta información sobre aspectos funcionales de las células hematopoyéticas. En los últimos años en el arsenal de los estudios inmunofenotípicos se ha incluido la posibilidad de detectar el producto proteico de algunos oncogenes, como bcl-2, c-myc, bcr/abl o p53, mediante AcMo apropiados.

Técnicas de estudio inmunofenotípico
La detección de antígenos inicialmente se realizó por la técnica de inmunofluorescencia indirecta utilizando el microscopio de fluorescencia y posteriormente por inmunocitoquímica [inmunoperoxidasa o inmunofosfatasa alcalina (fosfatasa alcalina antifosfatasa alcalina o FAAFA)] sobre células fijadas. En los últimos años la citometría de flujo (CMF) ha adquirido gran difusión debido fundamentalmente a su rapidez, objetividad y facilidad para emplear dobles y triples marcajes directos (véase más adelante). No obstante, persisten algunos problemas para la detección de antígenos citoplasmáticos mediante CMF, y no debe olvidarse que en las células hematopoyéticas precursoras los antígenos aparecen primero en el citoplasma y luego en la membrana (p. ej., el
* J.F. San Miguel

1632

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

TABLA 14.7. Clasificación inmunológica de las leucemias linfoblásticas
Fenotipo B temprano B común Pre-B B Pre-T Timocito Temprano Cortical Medular CD19 + + + + CD22c + + + + CD10 – + + +/– CIg-µ – – + – SIg – – – + TdT + + + –/+ + Negativos + + + + + + – + + + – + + + CD7 CD3c CD2 CD3 Negativos CD1 CD4 CD8

– – – +

– – + –

– – + +/–

– – + +/– o –/+

CD: grupo de diferenciación; CIg: inmunoglobulina citoplasmática; SIg: inmunoglobulina de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

utilidad para diferenciar leucemias granulocíticas (LAM1, LAM2, LAM3) de las monocíticas (LAM5) (véase Leucemias agudas). La glucoforina es un marcador eritroide específico, pero aparece relativamente tarde en la eritropoyesis, por lo que muchas LAM6 son negativas. En cambio, la diferenciación megacariocítica dispone de excelentes marcadores desde los primeros estadios de diferenciación (CD61, CD41 y CD42 que reconocen a las glucoproteínas IIIa, IIb/IIIa y complejo IX/Ib, respectivamente) lo que les convierte en la técnica fundamental para la detección de las leucemias megacarioblásticas (LAM7). De hecho, la utilidad de los AcMo en el diagnóstico de las LANL se centra en las LAM7 y LAM0 (indiferenciadas) y quizá también en la variante microgranular de la leucemia promielocítica (HLADR–) que, morfológicamente puede plantear problemas diagnósticos con la LAM4 (HLADR+), así como para distinguir las LAM5 de algunos linfomas leucemizados con los que pueden confundirse. En las otras variantes de LANL el único papel de los AcMo es confirmar el diagnóstico morfocitoquímico. A diferencia de lo que ocurre en las LAL, no existe una clasificación inmunológica de las LANL totalmente aceptada; una posible opción incluiría los siguientes fenotipos: mieloblástico (positivo sólo para CD33 y/o CD13); granulomonocítico (CD15+ y/o CD14+); eritroide (glucoforina-positivo) y megacariocítico (CD61+ y/o CD41+). La expresión de algunos antígenos, como CD34, CD11b, CD9 y CD14, parece tener un pronóstico adverso en las LANL. Los estudios inmunofenotípicos, además, han puesto de manifiesto que en las leucemias agudas, con relativa frecuencia (10-20%) se producen expresiones antigénicas aberrantes, esto es, LANL con antígenos linfoides y LAL con marcadores mieloides, denominándose a estos casos leucemias bifenotípicas, híbridas o mixtas. En las transformaciones agudas de los síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPC) y mielodisplásicos (SMD) los estudios inmunofenotípicos han demostrado que puede

afectarse cualquier línea hematopoyética, incluidas las megacarioblástica y linfoide, si bien son más frecuentes las transformaciones mieloblásticas. Además, con frecuencia coexisten células blásticas de más de una línea hematopoyética, lo que sugiere que en estos casos la célula diana de la transformación es una célula madre pluripotente.

Síndromes linfoproliferativos crónicos y linfomas no hodgkinianos
Los estudios inmunofenotípicos, además de haber demostrado que la mayoría de los SLP son de origen B, tienen especial relevancia en el diagnóstico diferencial entre linfocitosis reactiva y proliferación clonal, que se puede realizar de forma rápida mediante un triple marcaje CD19/kappa/lambda por CMF. Dentro de los SLPC-B (véase Síndromes linfoproliferativos crónicos de expresión leucémica), la leucemia linfática crónica (LLC) se caracteriza por la presencia de SIg de baja densidad, capacidad de formar rosetas con hematíes de ratón (RR) y coexpresión de CD5/CD19 en ausencia de FMC7 y CD22m. La leucemia prolinfocítica y la tricoleucemia tienen un fenotipo más maduro (SIg++, FMC7+, CD5-) diferenciándose la tricoleucemia por la expresión de CD25, HC2, y CD11c. En los últimos estadios de diferenciación B la célula adquiere inmunoglobulina citoplasmática (CIg) y en patología neoplásica están representados por la macroglobulinemia de Waldenström (CD19+, FMC7+, SIg+, CIg+) y el mieloma múltiple (generalmente carece de SIg y otros antígenos B pero expresa, además de CIg, antígenos como el CD38, FMC56 y PCA1, entre otros). Dentro de los SLPC-T, una de las entidades más interesantes es la leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG); aunque en ocasiones corresponden a células natural killer (NK) (CD56+, CD16+ CD3- TCR-), la mayoría de las veces se trata de proliferaciones de células T citotóxicas/supresoras (CD3+ CD8+ CD57+). Por el contrario, la

TABLA 14.8. Características inmunofenotípicas de los linfomas no hodgkinianos
CD19 LNH-B LLCP CC CC/CB CB Inmunoblástico Linfoblástico Burkitt LNH-T Cutáneo Linfoepitelioide Angioinmunoblástico Pleomórfico Inmunoblástico Linfoblástico Anaplásico + + + + + + + CD5 + + – – – – – CD21 + + + +/– –/+ – – CD10 – –/+ + + +/– + +/– + + + +/– +/– –/+ –/+ CD2 CD4 CD8 CD30

Negativos

Negativos

–/+

+ + + –/+ +/– +/– –/+

– – – –/+ –/+ +/– –/+

– – – –/+ – +

CC: centrocítico; CB: centroblástico; LLCP: linfoma linfocítico de células pequeñas; LNH: linfoma no hodgkiniano. CD: grupo de diferenciación.

1633

HEMATOLOGÍA

leucemia prolinfocítica T, el síndrome de Sézary y la leucemia/linfoma T del adulto (LLTA) tienen un fenotipo CD4+, si bien la LLTA se comporta funcionalmente como supresora y es CD25+. En los linfomas no hodgkinianos (LNH) se produce una situación similar a los SLPC, con claro predominio de las formas B. Sin embargo, a diferencia de otras hemopatías, en los LNH las células deben estudiarse en secciones de parafina o congelación, aunque el estudio inmunofenotípico de las improntas también resulta de gran ayuda. Además, en estos tumores tienen especial relevancia marcadores de proliferación celular como el Ki67 (véase Linfomas no hodgkinianos). En la tabla 14.8 se señalan los rasgos fenotípicos más relevantes de los LNH.

TABLA 14.9. Alteraciones citogenéticas en hemopatías mieloides
Leucemias agudas no linfoblásticas No relacionadas con la clasificación FAB Hiperploidías: +4; +8; +21; +22 Hipoploidías: 5q-; -7; 7q-; 9q-; 20q-; -Y Estructurales: inv(17q) Relacionadas con la clasificación FAB FAB M1 Citogenética t(9;22) (q34;q11) t(3;3) (q21;q26) inv(3) (q21;q26) 9q- (q26) t(8;21) (q22;q22) t(7;11) (p15;p15) t(6;9) (p23;q34) 12p- (?) t(15;17) (q25;q22) del/t(11) (q13-14) inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22) del(16) (q22) t(6;9) (p23;q34) t(9;11) (p22;q23) t(11;19) (q23;q13) t(10;11) (p11;q23) del(11) (q23) (Banda clave: 11q23) t(8;16) (p11;p13) No bien establecidos Sin experiencia Pronóstico Curso estable Curso estable Intermedio Muy malo Malo Malo Intermedio Bueno Bueno Pronóstico Malo

M2 M2Bas M3 y M3v M4 M4Eos

Bueno (si aislada) Malo Bueno

Otras aplicaciones del estudio inmunofenotípico
En los últimos años ha adquirido especial interés la detección de células leucémicas residuales. Para ello se requiere que éstas posean un fenotipo aberrante, ya que no existen verdaderos antígenos leucémicos. Estos fenotipos están definidos por: a) la expresión de antígenos inapropiados (p. ej., CD2 en LANL o CD33 en LAL; b) asincronismos antigénicos madurativos (p. ej., CD34/CD20 o CD34/CD15), y c) localización tisular anómala (p. ej., células TdT+ en el LCR). Estos estudios han propiciado la introducción en oncohematología del término “remisión inmunológica” y están posibilitando una monitorización más estrecha de la terapéutica hematológica, incluido el trasplante de médula ósea y la depuración ex vivo (purging) de ésta.

M4Bas M5a

M5b

Indeterminado

Bibliografía especial
FOON KA, TODD III RF. Immunologic classification of leukemia and lymphoma. Blood 1986; 68: 1-31. MATUTES E, WORNER I, SAINATI L, DE OLIVEIRA MP, CATOVSKY D. Advances in the lymphoproliferative disorders. Review of our experience in the study of over 1000 cases. Biol Clin Hematol 1989; 11: 53-62. SAN MIGUEL JF, GONZÁLEZ M, ORFAO A, LÓPEZ BORRASCA A. Inmunopatología de leucemias y linfomas. MTA Medicina Interna 1988; 6: 9-47. SAN MIGUEL JF, HERNÁNDEZ JM, GONZÁLEZ-SARMIENTO R, GONZÁLEZ M, SÁNCHEZ I, ORFAO A et al. Acute leukemia following a primary myelodysplastic syndrome: Immunophenotype, genotype and clinical characteristics. Blood 1991; 78: 768-774.

M6 M7

Síndromes mielodisplásicos Alteración Frecuencia (%) Ninguna 5q- (q11q33) +8 -7/7q- (q22q36) 20qt(6;9) (p23;q34) 11q- (q14;q23) 27 8 10 12 19

FAB: franco-americana-británica.

Citogenética*
La existencia de alteraciones cromosómicas intrínsecas en las hemopatías malignas se conoce desde que en 1960 se describió en la leucemia mieloide crónica (LMC) el cromosoma Philadelphia (Ph1). En los años setenta, con la introducción de las técnicas de identificación por bandas, se demostró que estos cambios no son aleatorios. Desde entonces la citogenética adquirió el carácter de marcador en las hemopatías malignas. El estudio citogenético de los pacientes con hemopatías puede realizarse mediante método directo o a través de cultivos de células de médula ósea, de ganglios linfáticos y bazo, o de sangre periférica (si contiene una cifra de leucocitos superior a 15 × 109/L y un 10% de formas inmaduras). La tinción de los cromosomas se efectúa con bandas G (Giemsa), Q (quinacrina), C (constitucional heterocromatina) o R (revés). Las alteraciones que pueden encontrarse son de dos clases: primarias, cuando están ligadas específicamente a cada tipo de tumor, y secundarias, cuando se añaden a las anteriores. Dos son también los tipos de alteraciones: numéricas y estructurales. Las primeras llevan consigo pérdida (hipoploidías) o ganancia (hiperploidías) de cromosomas. Las estructurales reordenan el material genético de un cromosoma
* A. Ríos González

(inserción, inversión), pierden o ganan material genético (deleción, duplicación, isocromosoma) o lo intercambian entre ellos (translocación). La valoración de una clona anormal exige analizar e interpretar un número suficiente de metafases. Los cromosomas y sus alteraciones se identifican de acuerdo con las sucesivas recomendaciones del Sistema Internacional para la Nomenclatura de la Citogenética Humana (ISNC, 1991). La citogenética se aplica en la clínica no sólo para establecer el diagnóstico y pronóstico de las hemopatías, sino también para valorar su remisión completa y la eficacia del tratamiento y para evaluar las posibilidades de trasplante de médula ósea (TMO). A continuación se describen los trastornos citogenéticos en los principales grupos de hemopatías y se comentará su importancia clínica y pronóstica, que se expondrán con más detalle en los capítulos correspondientes.

Hemopatías mieloides
Leucemias agudas no linfoblásticas (LANL)
Es discutible que todos los pacientes presenten alteraciones cromosómicas; su frecuencia oscila entre el 45 y 65% de los casos. Se han descrito unas 30 anomalías estructurales, algunas de las cuales están relacionadas con los subgrupos morfológicos (véase Leucemias agudas). Las alteraciones nu-

1634

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

méricas más frecuentes son la trisomía 8 (+8) y la monosomía 7 (-7), pero son más importantes y más frecuentes las estructurales. En las LANL secundarias a hemopatías previas y/o a quimioterapia y radioterapia las lesiones citogenéticas son más frecuentes y complejas que las observadas en las LANL de novo. En la tabla 14.9 se recogen los trastornos citogenéticos más relevantes de las LANL y su influencia pronóstica.

TABLA 14.10. Alteraciones citogenéticas en hemopatías linfoides
Leucemias agudas linfoblásticas No relacionadas con la clasificación FAB ni con el fenotipo inmunológico: Citogenética Pronóstico > 50 cromosomas < 46 cromosomas Hipoploidía acusada (30-39) Casi haploide (26-28) Relacionadas con la clasificación FAB y el fenotipo inmunológico: FAB L1-L2 L1-L2 Inmunofenotipo B temprano LAL común Citogenética t(4;11) t(9;22) (q12;q23) (q34;q11) Ph+ Pronóstico Muy malo Muy malo Bueno Malo Malo Malo

Síndromes mielodisplásicos
El 40-50% de los pacientes presentan alteraciones, pero no están relacionadas con la clasificación morfológica (véase Síndromes mielodisplásicos). Pueden ser idénticas a las registradas en las LANL, lo que sugiere una patogenia común. Sin embargo, las t(8;21), t(15;17) e inv(16) de las LANL no se han encontrado en los SMD. La existencia de más de una clona anormal es muy frecuente en los SMD. La presencia de cualquier alteración implica mal pronóstico, con excepción de la 5q-, que, sin otra alteración acompañante, entraña un pronóstico favorable. Los casos con cariotipo normal (N/N) evolucionan de modo estable y los que tienen mosaicismo (junto a una clona normal existen otras con alteraciones) (N/A), tienen una evolución intermedia. Pero si los cambios están presentes en todas las células (A/A), el curso clínico es desfavorable y la supervivencia corta. La monosomía 7, independientemente del tipo de SMD, tiene el peor pronóstico, por la frecuente evolución a LANL. En la tabla 14.9 se recogen los cambios cromosómicos y su frecuencia en los SMD.

Hiperploidía Casi haploide del(6q) (q14q27) t(1;19) t(1;11) t(8;14) t(2;8) t(8;22) t(9;22) del(9p) (q23;p13) (p32;q23) (q24;q32) (p12;q24) (q24;q11) (q34;q11) Ph+ (p21) Malo Malo Malo Intermedio Muy malo Muy malo

L1-L2 L3

Pre-B B

L1-L2

T temprano T común T maduro

t(10;14) (q24;q11) t(11;14) (p13;q11) del(14q) (q11) t(8;14) (q24;q21)

Síndromes mieloproliferativos crónicos
La utilidad clínica más importante de la citogenética en este grupo de pacientes es la confirmación de diagnóstico de la LMC. El 90% de los pacientes con LMC presentan el cromosoma Ph1, que es una translocación de parte de un cromosoma 22 a un cromosoma 9, t(9;22) (q34;q11), pero que en el 5% de los casos puede ser a otro cromosoma. El porcentaje de células Ph+ varía de unos pacientes a otros. En la crisis blástica se suman al cromosoma Ph1 cambios citogenéticos que preceden a otros datos clínicos o biológicos de esta fase de la enfermedad. En la LMC no todo cambio citogenético resulta predictivo de transformación blástica. La aparición de un doble Ph+ o de una trisomía 8 pueden ser transitorias; en cambio, el isocromosoma 17 y la trisomía 19 suelen observarse siempre en la crisis blástica. El 30% de los pacientes con policitemia vera presentan alteraciones cromosómicas en el momento del diagnóstico. La más frecuente es la deleción 20q-, pero puede existir +8, sola o asociada a +9, 1q+ y 13q-. En la trombocitemia esencial las alteraciones son inespecíficas, y en la mielofibrosis idiopática, donde la obtención de muestra es muy problemática, se han descrito 1q+, +8, +9, del(7) y del(20q).

Síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica Tipo Leucemia linfática crónica Leucemia prolinfocítica Tricoleucemia Linfomas no hodgkinianos Citogenética Numéricas Estructurales Linfoma de Burkitt +2, +3, +7, +8, +12, +18 1(p22), 3(q21q27) 6(q13q23) 11(q23q25) t(8;14) (q24;q32) t(8;22) (q24;q11) t(2;8) (p21;q24) Banda clave: 8q24 (oncogén c-myc) 1p+, +2, 2p+, +7 t(14;18) (q32;q21) t(2;5) (p23;q35) t(11;14) t(2;8) (q13;q32) (p12;q24) Malo Bueno Pronóstico Citogenética +12, 14q+, 13q12q- 14q+ 14q+, 6q-m

Linfomas foliculares

Otros
FAB: franco-americana-británica.

Hemopatías linfoides
Leucemias agudas linfoblásticas
Aproximadamente dos tercios de las LAL tienen anomalías cromosómicas, a veces relacionadas con la morfología y el fenotipo inmunológico (tabla 14.10). El cariotipo discrimina grupos de riesgo, especialmente en las leucemias infantiles, por lo que es muy útil para adecuar su terapéutica (véase Leucemia aguda linfoblástica). Entre las alteraciones numéricas, el 30% de los niños y el 3% de los adultos presentan hiperdiploidías con un número de cromosomas superior a 50 (entre 51 y 59) que, si no se acompañan de otros cambios, responden bien al tratamiento y alcanzan supervivencias prolongadas. Generalmente los cromosomas supernumerarios son el 4, 6, 10, 14, 18, 21, y los sexuales. Otros pacientes tienen un número de cromosomas cercano al triploide/tetraploide o una hiperploidía “menor” (entre 47 y 50). En otros casos existen pérdidas de cromosomas (hipodiploidías), a veces con un número casi haploide (entre 26 y 28) pero que

retienen, no al azar, algunos de los cromosomas supernumerarios de las hiperdiploidías (6, 8, 10, 14, 18, 21, X, Y). En adultos puede encontrarse hipodiploidía entre 30 y 39 cromosomas, pero los perdidos son distintos de los anteriores. Un mismo paciente puede presentar hipodiploidía e hiperdiploidía. Las pérdidas o ganancias de cromosomas pueden ser únicas (-20, +8 y +21). Las alteraciones estructurales de las LAL tienen en general un mal pronóstico, especialmente en las translocaciones (8;14), (8;22), (2;8) y (9;22), y son más frecuentes en adultos que en niños. En el 50% de los casos de t(9;22) el reordenamiento es idéntico al del cromosoma Ph1 de la LMC.

Síndromes linfoproliferativos (tabla 14.10)
La frecuencia de alteraciones en este grupo de pacientes varía de unos laboratorios a otros. La obtención de mitosis plantea algunas dificultades técnicas. Existen pacientes 1635

HEMATOLOGÍA

con cariotipo normal, que tienen un curso clínico indolente y buen pronóstico. La alteración más constante y frecuente en todos ellos afecta al cromosoma 14, bien como 14q+, bien como t(11;14). Sin embargo, en la LLC la más frecuente es la trisomía 12 (+12), que entraña mal pronóstico. Una relación baja entre metafases N/A empeora también el pronóstico y un cariotipo con más de tres alteraciones predice una evolución agresiva. El bajo rendimiento de mitosis en los cultivos se ha relacionado con la eficacia terapéutica.

Bibliografía especial
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal and long-term cultures using human bone marrow. En: TESTA NG, MOLINEUX G (eds). Haemopoiesis. A practical approach. Oxford, IRL Press at Oxford University Press, 1993. HEIM S, MITELMAN F. Cancer cytogenetics. Nueva York, Alan R Liss, 1987. ROONEY DE, CZEPULKOWSKI BH. Human cytogenetics. A practical approach, vol II. Malignancy and acquired abnormalities, 2.a ed. Oxford, IRL Press at Oxford University Press, 1990. SANDBERG AA. The chromosomes in human cancer and leukemia, 2.a ed. Nueva York, Elsevier, 1990. SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP (1988). Morphologic, immunologic and cytogenetic (MIC) working classification of acute myeloid leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1988; 30: 1-15. YUNIS JJ. Mecanismos genómicos en la patogenia de las neoplasias hematológicas. Enciclopedia Iberoamericana de Hematología. Tomo I. Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 103-110.

Linfomas no hodgkinianos
Los cambios cromosómicos son muy frecuentes (90%) y en general complejos. No obstante, se conocen algunos relacionados con la histopatología y la inmunología (tabla 14.10). En los LNH de estirpe B los reordenamientos afectan los cromosomas 8 y 14. Así, en el 80% de los linfomas tipo Burkitt se observa la t(8;14), y en el 20%, la t(8;22) o la t(2;8). En los otros tipos de LNH se observan cambios numéricos y estructurales (tabla 14.10). En los LNH el valor pronóstico de la citogenética se establece atendiendo más a la relación existente entre metafases normales y anormales (N/A) que a la alteración encontrada. No obstante, existen algunas anomalías específicamente asociadas a mal pronóstico, como las +2, +7, 1p+ y la duplicación de 2p. La afectación de la banda q15 del cromosoma 6 tiene peor pronóstico que la de la banda q21 del mismo cromosoma. El pronóstico más infausto lo tienen los pacientes con más de 10 alteraciones por metafase.

Citometría de flujo*
La citometría de flujo (CMF) es un método de análisis celular multiparamétrico en el que células u otras partículas biológicas, incluidas en un flujo de líquido isotónico e iluminadas por un haz de luz, generalmente láser, son empujadas a pasar alineadas y de una en una, por delante de uno o varios detectores capaces de recoger y medir diferentes características físicas y/o químicas de estas células o partículas. Los parámetros que pueden analizarse mediante CMF derivan de la dispersión de luz producida al incidir ésta sobre la célula o partícula, y que se relacionan entre otras características con el tamaño [dispersión de luz en sentido frontal (FSC)] y la complejidad celular interna [dispersión lateral
* J.F. San Miguel

Enfermedad de Hodgkin
Existe dificultad para obtener metafases anormales valorables. Aparte de poliploidías se han descrito trisomías +3 y +7 y reordenamientos en los cromosomas 1, 6q-, 11 y 14q+, similares a las de otros linfomas, lo que sugiere un origen común linfoide.

240

A 1000

B

Células diploides

800

600

400 Células CD38+ FL2-A 200

FL1-H 101 102 103 104 D

0 140

0

200

400

600

800

Células diploides

0 0 1.000 10 1.000 C 800 600 400 200

Células CD38+

Células aneuploides 0 0 200 400 600 800 1.000

0 100

FL1-H 101 102 103 104

Fig. 14.18. Cuantificación de DNA en el mieloma múltiple. A. Paciente con contenido diploide. B. En el mismo paciente con doble marcaje (DNA/Ag CD38) se analiza el ciclo celular de las células normales y de las células mielomatosas. C. Paciente con contenido hiperdiploide. D. El doble marcaje demuestra que las células CD38+ son hiperdiploides y tienen una tasa proliferativa muy baja.

1636

FLL2-A

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

(SSC)]; por otro lado, la CMF permite analizar los parámetros asociados a la luz generada como consecuencia de la presencia en la célula de fluorocromos, bien de forma natural (autofluorescencia) o unidos a ella artificialmente. Además, la CMF posibilita la separación física de poblaciones celulares basándose en métodos electrostáticos y mecánicos. De las distintas ramas de la medicina, la hematología ha sido una de las primeras en beneficiarse de esta tecnología. La aplicación más extendida es la caracterización antigénica de poblaciones celulares, tanto neoplásicas como normales. La lectura de la expresión de antígenos mediante CMF posee las siguientes ventajas con respecto al microscopio de fluorescencia: empleo de triples marcajes, análisis de gran número de células (5.000/seg) y cuantificación de la intensidad antigénica; esto confiere alta sensibilidad y objetividad a esta metodología. Estas cualidades la convierten, a su vez, en una técnica idónea en los estudios de detección de enfermedad mínima residual y en la caracterización de poblaciones celulares poco representadas en condiciones normales, como los basófilos. En esta misma línea de estudios antigénicos se situaría la detección de: a) autoanticuerpos en enfermedades autoinmunes como la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) y la anemia hemolítica autoinmune (AHA); b) déficit de moléculas de adherencia, como CD11a, CD55 y CD11b que contribuirían al diagnóstico de algunas inmunodeficiencias de la hemoglobinuria paroxística nocturna y la enfermedad de Chediak-Higashi, respectivamente; c) glucoproteínas plaquetarias para el estudio de trombocitopatías y estados de activación plaquetaria; d) anticuerpos frente a antígenos HLA de clases I y II en las pruebas cruzadas de histocompatibilidad, o de otros antígenos HLA, como el B27; e) recuento de células madre hematopoyéticas (CD34) en TMO, y f) detección de la incorporación de bromodesoxiuridina y/o yododesoxiuridina, mediante anticuerpos apropiados, para valorar la síntesis de DNA. La otra gran área de aplicación de la CMF es la cuantificación de ácidos nucleicos mediante fluorocromos capaces de unirse de forma específica al DNA (yoduro de propidio y bromuro de etidio, entre otros) y/o RNA (como el naranja de tiazol). La cuantificación de DNA tiene una doble aplicación: detectar anomalías clonales de DNA (aneuploidías de DNA) y conocer la distribución de una población celular en las distintas fases del ciclo celular (fig. 14.18). La cuantificación de RNA tiene especial relevancia en el recuento de reticulocitos. Otras aplicaciones experimentales de la CMF incluyen el cariotipo de flujo y los estudios de hibridación in situ para secuencias específicas de DNA y RNA. Por último, la CMF permite estudiar la producción celular de radicales de oxígeno, el potencial de membrana y el análisis de mitocondrias y de los cambios intracitoplasmáticos de iones como el calcio y el pH.

Bibliografía especial
LAERUM OD, BJERKNES R (eds). Flow cytometry in hematology. Londres, Academic Press, 1992. ORFAO A, RUIZ-ARGUELLES A. Citometría de flujo. En: LÓPEZ BORRASCA A, AROCHA CL, CAMPOS C (eds). Enciclopedia Iberoamericana de Hematología, Salamanca. Universidad de Salamanca, 1992; 161-175.

Estudios genotípicos. Biología molecular*
Los recientes avances en el campo de la biotecnología han favorecido la aparición de técnicas diagnósticas que permiten la caracterización de nuevos parámetros biológicos y moleculares útiles para el diagnóstico de las neoplasias hematológicas. Además, la utilización de estas nuevas técnicas está permitiendo conocer mejor las bases moleculares responsables de la aparición del fenotipo tumoral. En la actualidad existen tres métodos que se utilizan fundamentalmente en el diagnóstico de neoplasias hematológicas: el método de Southern, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridación in situ mediante sondas fluorescentes (FISH), técnicas todas ellas descritas con más detalle en la sección Genética.

Estudio de los genes que se reordenan en el diagnóstico de hemopatías malignas
Una de las principales aplicaciones del método de Southern para el diagnóstico de neoplasias hematológicas es la detección de clonalidad mediante el estudio de la organización de los genes que codifican los receptores linfoides. La reorganización que sufren los genes que codifican la síntesis de inmunoglobulinas y de TCR se describe con detalle en la sección Inmunología. El estudio de la organización de los genes de inmunoglobulina y TCR en la sangre periférica de individuos sanos sólo permite detectar los fragmentos correspondientes a la organización germinal. Esto se debe a que los granulocitos y monocitos, que representan más del 50% de las células de la sangre periférica, tienen estos genes en configuración germinal. Por otra parte, dado que cada uno de los linfocitos circulantes presenta una organización específica, la representación de los diferentes reordenamientos es inferior al límite de detección de la técnica, que varía entre el 3 y el 5%. En los casos en que una población clonal linfoide sobrepasa este nivel, la organización peculiar de esa clona es detectada por el método de Southern como un fragmento de tamaño diferente al germinal (fig. 14.19).
*R. González Sarmiento

A E 4 kb H

B E E 4 kb E H 14 kb

11 kb

E

11 kb H

E H 4 kb

E

14 kb H

E H 4 kb

BE

H Jβ1 Cβ1

HE Dβ2 Jβ2

EH Cβ2

E B H 3'

E

H Vβ1 Dβ1 Jβ1 Cβ1

HE Dβ2 Jβ2

EH Cβ2

E B H 3'

DNA germinal

Southern blotting

DNA reordenado

Southern blotting

Fig. 14.19. Representación esquemática del estudio de la organización del gen del receptor β de células T en configuración germinal (A) y después de su reordenamiento (B).

1637

HEMATOLOGÍA

El reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y TCR se produce durante las etapas iniciales del desarrollo linfoide y, como norma general, es específico de línea celular. Así, los genes de las inmunoglobulinas (IgH, IgK e Igλ) se reordenan en linfocitos B, mientras que los genes de los receptores de linfocitos T (TCRα, TCRβ, TCRδ y TCRγ) lo hacen en linfocitos T. En consecuencia, la detección de reordenamiento al estudiar la organización de los genes de las inmunoglobulinas sugiere que se trata de una proliferación de linfocitos B, y la detección de reordenamiento en alguno de los genes del TCR indica que la proliferación clonal es de linfocitos T. Esta regla general es cierta en la mayoría de los casos de leucemias agudas en las que la célula tumoral corresponde a linfocitos T o B inmaduros y en los casos de leucemias crónicas. Sin embargo, y aunque casi todas las LAL de precursores B reordenan el gen IgH, y hasta el 40% de ellas alguno de los genes de las cadenas ligeras (Igk o Igλ), alrededor del 20% de estas leucemias presentan también reordenamiento del gen TCR β y el 40% reordenan los genes TCR γ y TCRδ. Es más, el reordenamiento no está limitado a leucemias de estirpe linfoide, ya que se ha descrito reordenamiento en alguno de estos genes hasta en el 30% de LANL. Aunque en un principio se asoció la existencia de reordenamiento en LANL a la presencia de marcadores linfoides, fundamentalmente la enzima TdT, series extensas demuestran que esto no es así excepto, quizás, en el caso del marcador CD7. En el caso de las LAL de estirpe T inmadura se han descrito casos esporádicos en los que se reordena, junto con los genes propios de estirpe T, el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, si bien la incidencia de infidelidad es menor que en el caso de los precursores B. Todos estos hechos sugieren que la célula diana de la transformación neoplásica es una célula inmadura todavía no comprometida pero con actividad recombinásica. Finalmente, cabe señalar que en las leucemias en que la célula diana es un precursor muy inmaduro (en el que no hay actividad recombinásica) no se produce el reordenamiento de estos genes y es inútil la aplicación de esta técnica para el estudio de la clonalidad. Por lo tanto, el estudio de organización de los genes que se reordenan no permite definir por sí solo la estirpe celular de la clona tumoral. Es más, es muy importante tener presente que la detección de clonalidad no es sinónimo de malignidad; no es infrecuente detectar fragmentos reordenados al estudiar la sangre periférica de pacientes afectados de alteraciones del sistema inmune, fundamentalmente si se estudian los genes TCRδ y TCRγ que presentan una diversidad limitada. Por ello, el diagnóstico definitivo de malignidad debe realizarse siempre con la ayuda de otros parámetros clínicos, morfológicos e inmunofenotípicos. La utilización del método de Southern para el estudio de la enfermedad residual presenta el inconveniente de que el límite de detección de la técnica no la hace superior a otros métodos, como el inmunofenotipado, que son más rápidos y menos costosos. Ahora bien, la caracterización mediante el método de Southern de los reordenamientos de las células tumorales en el momento del diagnóstico permite la amplificación mediante PCR de las secuencias específicas del reordenamiento y la generación de sondas específicas para cada reordenamiento, con lo que se puede aumentar la sensibilidad de la técnica de Southern hasta un 1%. La caracterización de las secuencias N de cada reordenamiento clonal permite también la detección de enfermedad residual mediante PCR y secuenciación. El mayor problema de la detección de enfermedad residual mediante el estudio de los genes que se reordenan es la posibilidad de que, al ser el reordenamiento un epifenómeno, la clona responsable de la recaída tumoral presente un reordenamiento diferente de la del diagnóstico y haga inútil esta metodología. En el caso de las LANL, excluyendo los casos que presentan reordenamientos aberrantes, el estudio molecular se limita a la detección de expresión del gen de la mieloperoxidasa mediante el método de Northern, aunque también se han 1638

descrito casos esporádicos de LAL que presentan transcripción de este gen.

Estudio de anomalías cromosómicas
La alteración cromosómica recurrente más frecuente en las neoplasias hematológicas la constituyen las translocaciones cromosómicas, de ahí que sea este tipo de alteración el más estudiado hasta el momento. El estudio de las translocaciones cromosómicas presentes en las neoplasias hematológicas ha puesto de manifiesto la existencia de dos tipos diferentes de translocaciones (tabla 14.11). El primer grupo está formado por translocaciones en las que uno de los puntos de rotura implica a alguno de los genes que se reordenan (inmunoglobulina o TCR). Este tipo de translocaciones implica la desregulación del gen o los genes localizados en la proximidad del punto de rotura del otro cromosoma translocado y, como consecuencia, el aumento de expresión o la activación de genes silentes en ese tipo celular. Una de las regiones implicadas con mayor frecuencia en este tipo de translocaciones es la región 14q32, donde se localiza el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH) y que se asocia con neoplasias de estirpe B. Entre los genes implicados en este tipo de translocaciones cromosómicas cabe citar al gen c-myc, implicado en la translocación t(8;14)(q24;q32), característica del linfoma de Burkitt y que interviene como regulador de la transcripción; el gen bcl-2, implicado en la translocación t(14;18)(q32;q21), presente en el 90% de los linfomas foliculares que codifica una proteína que interviene en la apoptosis celular, de manera que su desregulación determina un alargamiento de la vida celular; el gen bcl-3, implicado en la translocación t(14;19)(q32;q13.1) presente en casos de LLC que está implicado en la determinación de línea celular y en el control del ciclo celular. En leucemias de estirpe T, una de las regiones alteradas con mayor frecuencia es la región 14q11, donde se localizan los genes TCRα y TCRδ. Entre los genes afectados por esta translocación pueden citarse los genes Ttg-1 y Ttg-2, implicados en las translocaciones t(11;14)(p15;q11) y t(11;14)(p13;q11), que intervienen en el desarrollo del SNC, y el gen Hox 11, afectado en la translocación t(10;14)(q24;q11), que interviene en el desarrollo segmental del embrión. Sin embargo, la alteración molecular más frecuente en las leucemias de estirpe T afecta la región 1p32, donde se localiza el gen Tal-1 y en la que se han descrito tanto translocaciones, principalmente t(1;14)(p32;q11), como deleciones intracromosómicas del (1p32), como consecuencia de las cuales se expresa en linfocitos T un gen normalmente implicado en el desarrollo de la serie eritroide. Un segundo mecanismo de desregulación genómica secundario a translocaciones cromosómicas consiste en la fusión de dos genes localizados en los cromosomas translocados. Esta fusión determina la síntesis de proteínas con propiedades bioquímicas no relacionadas con las codificadas por los genes fusionados. El ejemplo clásico de este tipo de translocación es la t(9;22)(q34;q11) presente en más del 90% de los casos de LMC, en el que se fusionan el gen bcr, localizado en el cromosoma 22, con el protooncogén abl, localizado en el cromosoma 9, lo que da lugar a la síntesis de una proteína de fusión con gran actividad tirosincinasa. Esta translocación está también presente en LAL de estirpe B, aunque en estos casos el punto de rotura puede localizarse en una región diferente dentro del gen bcr. Recientemente se ha descrito el mismo mecanismo en la translocación t(1;19)(q23;p13), en la t(15;17)(q22;q11.2-12), que aparece en más del 90% de los casos de LAM3, y en la t(8;21)(q22;q22), que ocurre hasta en el 18% de los pacientes con LAM2 (véase Leucemia aguda no linfoblástica). Aunque los estudios clásicos de citogenética permiten detectar los cambios cariotípicos, estas técnicas tienen inconvenientes, como su limitación a aquellos casos en los que se pueden conseguir metafases, la imposibilidad de de-

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

TABLA 14.11. Alteraciones citogenéticas más frecuentes en neoplasias hematológicas
Alteración citogenética t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11;q24) t(8;22)(q24;q11) t(8;14)(q24;q11) t(8;12)(q24;q22) t(4;16)(q26;p13) t(14;18)(q32;q21) t(3;14)(q27;q32) t(3;22)(q27;q11) t(2;3)(p12;q27) t(11;14)(q13;q32) t(14;19)(q32.3;q13.1) t(5;14)(q31;q32) t(17;19)(q22;p13) t(1;19)(q23;p13) t(11;14)(p15;q11) t(11;14)(p13;q11) t(7;11)(q35;p13) t(10;14)(q24;q11) t(7;10)(q34;q24) t(1;14)(p32;q11) t(1;7)(p32;q34) del(1)(p32) t(7;9)(q34;q34) t(1;7)(p34;q34) t(7;9)(q34;q34.3) t(7;19)(q35;p13) t(9;22)(q34;q11) t(15;17)(q22;q11-12) t(8;21)(q22;q22) t(6;9)(p23;q34) inv(16)(p13;q22) t(4;11)(q21;q23) t(11;19)(q23;p13) t(1;11)(p32;q23) t(9;11)(p22;q23) t(2;11)(p21;q23) t(6;11)(q27;q23) t(11;17)(q23;q25) t(11;19)(q23;p13) Genes activados c-myc bcm bcl-2 LAZ-3/bcl-6 bcl-1/PRAD-1 bcl-3 IL-3 E2A-HLF(*) E2A-PBX(*) Rhom-1/Ttg-1 Rhom-2/Ttg-2 HOX11 Tal-1/SCL/TCL-5 Tal-2 LCK TAN Lyl-1 bcr-abl(*) PML-RARα/RARα-PML(*) AML-1-ETO(*) DEK-CAN(*) CBFβ-PEBP2β(*) MLL-1-?(*) Tipo de neoplasia Linfoma de Burkitt LAL-L3, LLC LNH-T LNH LNH LNH LLC LAL pre-B LAL pre-B LAL pre-B LAL-T LAL-T LAL-T LAL-T LAL-T LAL-T LAL-T LAL-T LMC, LAL-B, LANL LANL M3 LANL M2 LANL, LANL M2, LANL M4 LANL M4 LAL precursores B LANL

*Proteínas de fusión. LAL: leucemia aguda linfoblástica; LANL: leucemia aguda no linfoblástica; LMC: leucemia mieloide crónica; LLC: leucemia linfática crónica; LNH: linfoma no hodgkiniano.

tectar en muchos casos las translocaciones complejas que pueden ocurrir en leucemias agudas y la imposibilidad de analizar un elevado número de células debido a que estos estudios son lentos y tediosos. La utilización de sondas de DNA que reconocen regiones próximas al punto de rotura permite realizar el estudio de las translocaciones cromosómicas mediante el método de Southern. Este tipo de análisis es muy útil en aquellas translocaciones en las que el punto de rotura se produce siempre en una zona muy delimitada, como es el caso de la región 11q23, implicada entre otras en la translocación t(4;11)(q21;q23), de importante significado pronóstico. Sin embargo, en la mayoría de los casos el punto de rotura es muy variable, lo que hace necesaria la utilización de diferentes sondas para poder detectar todas las zonas posibles de translocación. En estos casos, el estudio debe realizarse mediante técnica de PCR inversa (RT-PCR), en la que se amplifica DNA complementario utilizando oligonucleótidos que reconocen secuencias a ambos lados de la translocación. Una tercera técnica útil para la detección de translocaciones cromosómicas, a caballo entre los estudios clásicos de citogenética y las técnicas de Southern y PCR, es la FISH. Tanto la técnica de PCR como la de FISH son de gran utilidad en la monitorización de enfermedad residual, con la ventaja de que en este caso se analiza la alteración cromosómica, que es específica de la clona tumoral y no sufre modificaciones en la recaída, y que el límite de detección puede llegar a una célula entre 106 en el caso de la PCR. Aunque en este apartado se han tratado fundamentalmente las aplicaciones de las técnicas de biología molecular en el diagnóstico de neoplasias hematológicas, es importante conocer su relevancia en el diagnóstico de todas las enfermedades hematológicas con componente hereditario, en las que estas nuevas metodologías permiten el diagnóstico temprano y, en un futuro no muy lejano, harán posible la reparación del defecto responsable.

Bibliografía especial
HIRSCH-GINSBERG C, HUH YO, KAGAN J, LIANG JC, STASS SA. Advances in the diagnosis of acute leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 1-46. LE BAEAU M. Detecting genetic changes in human tumor cells: Have scientists “gone fishing”? Blood 1993; 81: 1.979-1.983. NICHOLS J, NIMER SD. Transcription factors, translocations, and leukemia. Blood 1992; 80: 2.953-2.963. VAN DONGEN JJM, WOLVERS-TETTERO ILM. Analysis of immunoglobulin and T cell receptor genes. Part I: Basic and technical aspects. Clin Chim Acta 1991; 198: 1-92. VAN DONGEN JJM, WOLVERS-TETTERO ILM. Analysis of immunoglobulin and T cell receptor genes. Part II: Possibilities and limitations in the diagnosis and management of lymphoproliferative diseases and related disorders. Clin Chim Acta 1991; 198: 93-174.

Cultivos in vitro*
Inicialmente se utilizaron los cultivos in vitro para el reconocimiento de los mecanismos de regulación, proliferación y diferenciación hematopoyética, pero luego se incorporaron al estudio complementario de algunos pacientes con hemopatías. Para ello se siembran, en medio semisólido (agar o metilcelulosa) y con factores nutritivos (con estimulantes o sin ellos), células obtenidas de sangre periférica o de médula ósea, durante determinado tiempo, a 37 °C y una atmósfera controlada de CO2. El crecimiento puede ser en forma de colonias (grupos de más de 50 células en agar y más de 40 en metilcelulosa) o de agregados (grupos de menos de 50 células en agar y entre 3 y 40 células en metilcelulosa). Se acepta como normal la relación de 1 colonia cada 10 agregados. La edad del cultivo (tiempo necesario para obtener el crecimiento y valorarlo) suele establecerse de acuerdo con lo que
*A. Ríos González

1639

HEMATOLOGÍA

se pretende averiguar (entre 7 y 14 días para estudios clonales). Los cultivos tienen su principal aplicación en las hemopatías malignas, pero pueden ser útiles para el estudio de las aplasias medulares y neutropenias, para la evaluación del TMO y de progenitores en sangre periférica y, en otra vertiente, para la determinación de la efectividad medicamentosa sobre las células leucémicas. Se han establecido unos patrones de crecimiento que son los siguientes:

Exploración del metabolismo del hierro*
Para un estudio completo de las anemias resulta imprescindible la exploración del metabolismo del hierro. Para ello se dispone de diversos métodos sencillos que, aparte de las técnicas radioisotópicas, permiten cumplir este objetivo. Éstos son la determinación de la sideremia, la transferrinemia, el índice de saturación de la transferrina, el número y aspecto de los sideroblastos medulares, la valoración del hierro en el sistema mononuclear fagocítico (SMF) de la médula ósea y la determinación de la ferritina sérica. El valor normal de la sideremia oscila entre 50 y 150 µg/dL. Disminuye en la anemia ferropénica, así como en todos los estados de ferropenia, en infecciones y neoplasias (excepto en la hepatitis aguda y neoplasias hepáticas, en que es normal o elevada), en la policitemia vera, hipoproteinemias intensas y hemosiderosis pulmonar idiopática. Por el contrario, está aumentada en la hemocromatosis idiopática, las hemosiderosis secundarias, las anemias sideroacrésticas e hipoplásicas, así como en la mayoría de las hemolíticas, en la anemia perniciosa, la hepatitis aguda, algunas hepatopatías crónicas y neoplasias hepáticas, sobrecargas orales y parenterales de hierro y en el alcoholismo. La transferrinemia normal varía entre 280 y 360 mg/dL y aumenta en todos los estados de ferropenia crónica. Puede disminuir en las hipoproteinemias (malabsorción, síndrome nefrótico), tumores, colagenosis y enfermedades crónicas. Se han descrito casos excepcionales de atransferrinemia congénita. En la práctica clínica se determina la capacidad total de fijación del hierro por parte de la transferrina, cuyos valores normales son de 250 a 350 mg/dL. El índice de saturación de la transferrina (normal, 20-50%), se obtiene mediante un simple cálculo. Sideremia Transferrinemia × 100

Síndromes mieloproliferativos
En la LMC en fase crónica existe un aumento del número de colonias granulocíticas-monocíticas (CFU-GM), eritroides (CFU-E) y megacariocíticas (CFU-Meg), que se normalizan en los pacientes que responden al tratamiento. Es característico que en los cultivos de sangre periférica se observe un crecimiento de agregados y colonias CFU-GM hasta 20 veces superior al obtenido con células de médula ósea. La aparición de un cambio en el resultado del cultivo (disminución o ausencia de colonias con persistencia o aumento del número de agregados) puede predecir la crisis blástica. En ésta, los cultivos in vitro de las células de la sangre periférica y las de la médula ósea tienen el patrón de crecimiento característico de una leucemia aguda. En los otros SMP existe un aumento de CFU-E, CFU-Meg o de todas ellas, según se trate de una policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idiopática, respectivamente.

Leucemias agudas mieloblásticas
En el momento del diagnóstico son escasas o indetectables las CFU-GM (con baja relación colonias/agregados) y escasas las CFU-E. En las fases de remisión tienden a normalizarse las CFU-GM, pero son más bien escasas y pequeñas, lo mismo que las CFU-E.

Leucemia aguda linfoblástica
En los escasos estudios realizados en fase de remisión completa, crecen pocas CFU-MG y es normal el crecimiento de CFU-E.

Síndromes mielodisplásicos
Hay crecimiento de colonias dispersas de CFU-GM (con aumento de agregados o sin éste), escasas CFU-E y crecimiento normal de colonias de fibroblastos (CFU-F). Se ha observado que la disminución de colonias predice una rápida evolución a leucemia aguda. En la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) un gran número de pacientes presentan capacidad para formar CFU-GM iguales o superiores a las de las médulas óseas controles. Por el contrario, en la anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) existe un crecimiento característico constituido por agregados, con ausencia de CFU-GM.

Aplasia medular
Sólo se consigue un escaso crecimiento de cualquier tipo de colonias, junto a un crecimiento normal de CFU-F.

Bibliografía especial
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal and long-term cultures using human bone marrow. EN: TESTA NG, MOLINEUX G (eds). Oxford, IRL Press Oxford University Press, 1993.

Se considera que la eritropoyesis es ferropénica cuando el índice de saturación de la transferrina disminuye por debajo del 16%, lo cual puede estar causado tanto por hiposideremia como por hipertransferrinemia, desviaciones ambas presentes en los estados de ferropenia. Sin embargo, el índice de saturación resulta útil para descubrir eritropoyesis ferropénicas, incluso en estados en que no existe sideropenia. Así, en las anemias asociadas a infecciones y tumores la cantidad de hierro contenida en el plasma y el organismo puede ser normal (no hay sideropenia) y, en cambio, el hierro queda bloqueado en el SMF o en los tejidos neoplásicos y no se incorpora a los eritroblastos. Como consecuencia de este hecho, se produce una eritropoyesis ferropénica en ausencia de sideropenia auténtica. En la policitemia vera tampoco hay ferropenia absoluta, sino sólo en relación con la masa eritrocitaria existente, lo cual es suficiente para que la eritropoyesis, a pesar de estar aumentada, sea ferropénica. La dosificación de la ferritina sérica es también de gran ayuda para diferenciar las ferropenias auténticas de los estados en los que existe un bloqueo del hierro. El estudio aislado de la sideremia no es suficiente para detectar estados de eritropoyesis ferropénica, dado que puede llevar a conclusiones erróneas. Esto puede ocurrir, por ejemplo, en situaciones de hipoproteinemias intensas en las que la hiposideremia se debe a la falta del vehículo plasmático del hierro o transferrina (siderofilina), siendo en cambio normal el índice de saturación. Una sideremia de 40 µg/dL, por ejemplo, no indica que la eritropoyesis sea ferropénica si la transferrina es de 120 mg/dL, ya que el índice de saturación en este caso es normal (33%). La saturación excesiva de la transferrina, con índices superiores al 50%, se observa en la hemocromatosis, la hemosiderosis postransfusional, las anemias sideroacrésticas,
*J.L. Aguilar Bascompte

1640

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

90 Transferrina no saturada por hierro Capacidad de fijación total de hierro Normal 80 70 60 50 40 30 20 10

Fig. 14.20. Variaciones del hierro plasmático (sideremia capacidad de fijación del hierro (transferrina no saturada versas situaciones clínicas.

) y de la ), en di-

hemocromatosis y hemosiderosis. No todas las eritropoyesis ferropénicas evolucionan con reducción del hierro del SMF medular. En las anemias asociadas a infecciones y neoplasias, a pesar de ser ferropénicas (con hiposideremia, índice de saturación de transferrina inferior al 16% y disminución de sideroblastos), el hierro del SMF se conserva intacto al quedar bloqueado por el proceso infeccioso o neoplásico. La posibilidad de determinar la ferritina sérica permite valorar de forma bastante aproximada las reservas férricas del organismo. Los valores normales de este parámetro se sitúan en 15200 ng/mL en la mujer y de 20 a 300 ng/mL en el varón. En los estados de ferropenia la concentración de ferritina es inferior a 12 ng/mL, mientras que en las siderosis pueden hallarse cifras superiores a 10.000 ng/mL. También es frecuente encontrar una ferritinemia muy elevada en la enfermedad de Still. Asimismo, en el hipertiroidismo se registra un incremento de la ferritina sérica. A pesar de que en la mayoría de los casos la concentración de ferritina sérica refleja de forma muy exacta los depósitos tisulares de hierro, existen situaciones, como las hepatopatías agudas, las neoplasias o los linfomas, en las que la ferritina liberada por los tejidos afectos puede falsear la interpretación de las reservas férricas del organismo. En la tabla 14.12 se indican las principales variaciones de las exploraciones del metabolismo del hierro.

Anemia ferropénica

Anemia de las enfermedades crónicas Anemia por hemorragia aguda

aplásicas, hemolíticas y perniciosas. En la figura 14.20 se esquematizan las variaciones del hierro plasmático y la capacidad de fijación de éste por la transferrina. El recuento de los sideroblastos (normal, 30-50%) orienta sobre dos aspectos del metabolismo del hierro: a) el suministro de hierro a la eritropoyesis, y b) el proceso de la síntesis de la Hb. El número de sideroblastos disminuye en las anemias con eritropoyesis ferropénica y aumenta en las siderosis, las aplasias y las anemias sideroacréstica y perniciosa. Sus variaciones son, por tanto, paralelas al índice de saturación de la transferrina. En las ferropenias extremas hay una ausencia total de sideroblastos. La estimación aproximada del hierro contenido en el SMF de la médula ósea, informa sobre el estado de los depósitos de hierro. Su cantidad disminuye cuando se vacían las reservas, bien sea por sideropenia absoluta (anemias ferropénicas), bien por sideropenia relativa a la masa eritrocitaria (policitemia vera). Por el contrario, aumenta en estados de

Sideremia

Anemias refractarias y hemolíticas

Hemocromatosis idiopática Hemosiderosis transfusional

Empleo de los isótopos radiactivos *
Los estudios isotópicos constituyen unas pruebas complementarias de gran utilidad en hematología. Su interés diagnóstico fundamental se centra en los trastornos de la serie eritropoyética y del metabolismo del hierro. De cada grupo de técnicas se expondrá su fundamento, metodología e interpretación de los resultados.

Ferrocinética
Fundamento
Un descenso de la producción o un incremento de la destrucción o pérdida de hematíes determina la aparición de
*C. Piera Peña y J. Setoain Quinquer

TABLA 14.12. Comportamiento de los principales parámetros utilizados en el estudio de las reservas de hierro del organismo
Sideremia (N = 50-150 µg/dL) Eritropoyesis ferropénica Por sideropenia absoluta (posthemorrágica, disabsortiva, carencial) Por bloqueo del Fe en SMF sin sideropenia (anemias infecciosas y neoplásicas) Por sideropenia relativa respecto a la masa eritrocitaria (policitemia vera) Anemias sideroacrésticas Anemia perniciosa Anemia aplásica Hemocromatosis, hemosiderosis* y enfermedad de Still Hipoproteinemia intensa Transferrinemia (N = 280-360 mg/dL) Índice de saturación de la transferrina (N = 20-50%) ↓↓ Sideroblastos (N = 30-50%) Fe del SMF medular (N = ++) Ferritina sérica (N = 12-300 ng/mL) ↓

0a+

No↓

↓N

++

N

0a+

N

↑ ↑ ↑ ↑ ↓

No↓ No↓ N, ↓ o ↑ No↓ ↓

↑↑↑ ↑↑ No↑ ↑↑↑ N

↑↑↑ (en anillo) ↑↑ No↑ N N

++++ +++ +++ ++++ N

↑ N N ↑ N

↑: aumentado; ↓: disminuido; N: normal; SMF: sistema mononuclear fagocítico. *Excepto en la hemosiderosis pulmonar idiopática, que se comporta como la eritropoyesis ferropénica por sideropenia absoluta.

1641

HEMATOLOGÍA

Ferrocinética cpm 1 Aclaramiento plasmático 59Fe-transferrina 100 AM H 75 AH Normal P-AH-EI 50 H EI AF 25 AM 0,1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100 110120 Min 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 % Incorporación globular 59Fe AF-P Normal

Fig. 14.21. Curvas de aclaramiento plasmático e incorporación globular en individuos sanos y en enfermedades hematológicas. Las zonas sombreadas corresponden al intervalo de normalidad. Aclaramiento plasmático T50: 60-120 min; incorporación globular: 80-95%; AF: anemia ferropénica; AH: anemia hemolítica; AM aplasia medular; EI: eritropoyesis ineficaz; H: hemocromatosis; P: policitemia.

una anemia. Si bien existen métodos de estimación de la tasa de producción de hematíes (hematócrito, recuento de reticulocitos, análisis del aspirado medular), sólo se puede obtener una información cuantitativa de la producción y localización de la eritropoyesis mediante estudios metabólicos utilizando hierro radiactivo. La ferrocinética se basa en la administración y el seguimiento en el organismo de la transferrina marcada con 59Fe que, al ser utilizado en la síntesis de Hb, permite conocer la capacidad eritropoyética de la médula ósea y obtener una visión dinámica del estado de la eritropoyesis. La técnica consiste en inyectar 15-20 µCi (0,55-0,74 MBq) de 59Fe en forma de citrato férrico, previa incubación en el plasma del propio paciente (59Fe-transferrina), y extraer muestras sanguíneas durante las 2 h siguientes a la inyección. La representación gráfica de la actividad plasmática en función del tiempo permite conocer la velocidad de desaparición del hierro del torrente circulatorio (aclaramiento plasmático). Posteriormente, se realizan extracciones en días alternos durante las 2 semanas siguientes a la inyección del trazador. La actividad sanguínea, expresada en porcentaje con respecto a la actividad administrada, permite determinar la eficacia de la eritropoyesis (incorporación globular). Simultáneamente a las extracciones sanguíneas se practican detecciones externas en las áreas sacra, hepática y esplénica para conocer el grado de fijación del 59Fe en dichos órganos.

Metodología

Interpretación de los resultados
Aclaramiento plasmático. En individuos sanos el aclaramiento varía entre 60 y 120 min. Éste aumenta cuando hay una eritropoyesis cuantitativamente reducida, como ocurre en anemias aplásicas, hipoplasias medulares y hemocromatosis. A su vez, disminuye cuando hay un elevado ritmo de eritropoyesis, como en las anemias hemolíticas, anemias ferropénicas y policitemias. Paradójicamente, también se observa este comportamiento en los SMD, en los que se produce una eritropoyesis ineficaz. En la figura 14.21 se representan las curvas de aclaramiento plasmático en diversas enfermedades, así como la zona de normalidad. Incorporación globular. Proporciona una información cuantitativa de la eficacia de la eritropoyesis. Los individuos sanos incorporan el 80-95% del 59Fe administrado a los 7-10 días del estudio. En personas con anemias ferropénicas, hemolíticas y policitemias se observa una incorporación rápida del trazador. En las aplasias medulares la incorporación es baja, proporcional al grado de insuficiencia medular, con velocidad de incorporación normal. También las hemocromatosis se asocian a una incorporación discretamente baja 1642

pero con incremento progresivo y sin alcanzar un nivel constante. La ferrocinética ocupa un lugar destacado en el estudio de las alteraciones cualitativas de la eritropoyesis ya que permite conocer si la eritropoyesis es eficaz o ineficaz. A diferencia de lo que se ha explicado hasta ahora, en cuanto a que a un aclaramiento acelerado le correspondía una incorporación rápida y elevada y a un aclaramiento lento una incorporación baja, en la eritropoyesis ineficaz un rápido aclaramiento del hierro contrasta con una incorporación globular escasa. La ferrocinética es aquí capaz de diferenciar las hemólisis producidas antes de que se formen los reticulocitos (aborto intramedular), como ocurre en los SMD, la anemia perniciosa y la talasemia mayor, de las hemólisis que afectan las células jóvenes que salen a la circulación (hemólisis temprana), como ocurre en los déficit de piruvatocinasa (PK) y en la hemoglobinuria paroxística nocturna. En el primer caso la curva de incorporación tiene un incremento suave y no suele alcanzar valores superiores al 30-40%, y en el segundo, se observa un ritmo normal de incorporación sin alcanzar los valores normales, debido a la destrucción temprana de los hematíes (curva característica con inflexión). En la figura 14.21 se representan las curvas de incorporación globular en diversas enfermedades, así como la zona de normalidad. Detecciones externas. Informan sobre la calidad de la eritropoyesis y permiten identificar los órganos de producción y secuestro celulares. En términos generales, una captación temprana y elevada en un órgano determinado indica el lugar de producción eritropoyético. Una captación progresiva tardía durante los días de estudio sería indicativa del lugar de fijación del trazador una vez que las células han sido secuestradas o destruidas. El registro temprano continuo (hierro rápido) en las áreas sacra, hepática y esplénica, durante 1 o 2 h después de la inyección de 59Fe-transferrina puede ser de gran importancia para el diagnóstico de una eritropoyesis extramedular. En individuos normales se observa una captación exclusiva por el sacro a un ritmo similar al de la desaparición del trazador del torrente circulatorio, sin observarse captación hepática ni esplénica. Ante una eritropoyesis extramedular (p. ej., como ocurre en la mielofibrosis idiopática) se registra una captación significativa en el bazo y/o hígado, en mayor o menor cuantía según el grado de eritropoyesis medular en estos órganos. Las detecciones externas tardías, es decir, las realizadas durante los 14 días de duración de la prueba, presentan unos trazados característicos para cada tipo de anemia, cuya representación se expone en la figura 14.22.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

Ferrocinética cpm 1.000 cpm 1.000

Detecciones externas 59Fe cpm 1.000 Anemia ferropénica

Normal

Aplasia medular

750

750

750

500

500

500

250

250

250

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Días

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Días

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Días

cpm 1.000

Eritropoyesis ineficaz (hemólisis temprana)

cpm 1.000

Eritropoyesis ineficaz (aborto intramedular)

cpm 1.000

Eritropoyesis extramedular con mielofibrosis

750

750

750

500

500

500

250

250

250

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Días

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Días Bazo Hígado Sacro

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Días

Fig. 14.22. Representación gráfica de las detecciones externas en áreas sacras, hepática y esplénica en individuos sanos y en enfermedades hematológicas. Normal. Buena captación en el sacro con liberación de actividad a medida que los hematíes salen a la circulación. Los trazados de las áreas hepática y esplénica reflejan la actividad del pool sanguíneo circulante en estos órganos. Anemia ferropénica. Hipercaptación en el sacro con liberación rápida de actividad. Se observa escasa captación esplénica por la ligera hemólisis temprana que puede acompañar a estas anemias. Aplasia medular. Escasa fijación sacra y elevada captación en el hígado como órgano de reserva de hierro no utilizado en la eritropoyesis. Eritropoyesis extramedular con mielofibrosis. Buena captación esplénica inicial con liberación de actividad como consecuencia de la eritropoyesis esplénica. Escasa eritropoyesis medular. Captación hepática y esplénica progresivas debidas a la lisis de los hematíes de escasa calidad. Aborto intramedular. Liberación lenta del hierro inicialmente fijado en el sacro con captación en el hígado como órgano de reserva. Hemólisis temprana. Descenso rápido de la actividad sacra con gran captación esplénica y también hepática de los hematíes destruidos tempranamente.

Supervivencia y secuestro de los hematíes
Fundamento
En las hemólisis, el marcaje de hematíes con isótopos radiactivos puede proporcionar una medida cuantitativa de la supervivencia eritrocitaria y la detección de los lugares de destrucción o secuestro. El 51Cr es el trazador de elección para estos estudios. Tiene el inconveniente de su elución espontánea de los hematíes, a razón de aproximadamente 1% al día, en personas normales, pero que puede variar en diversas enfermedades (betatalasemia, Hb F y Hb H). No obstante, tiene la ventaja de no ser reutilizado tras su liberación por elución o destrucción celular.

co. Tras la inyección, se extraen muestras de sangre a la hora y cada 2 o 3 días durante 3 semanas. Al final del estudio se cuantifica la radiactividad mediante un contador de centelleo. Simultáneamente a las extracciones sanguíneas se efectúan detecciones externas en áreas precordial, esplénica y hepática.

Interpretación de los resultados
Supervivencia y período de semivida de los hematíes. En individuos sanos se observa que la actividad de las muestras va decreciendo a medida que transcurre el estudio debido a la elución espontánea y a la senescencia (0,9-1% cada día para una supervivencia eritrocitaria de 100-120 días). Un proceso de hemólisis añade un tercer mecanismo de liberación de radiactividad por destrucción aleatoria. La representación de los valores de la radiactividad de cada muestra, corregidos por elución del trazador, puede dar dos trazados: a) una línea recta, que nos indica un proceso normal con destrucción únicamente por senescencia, o b) una línea exponencial, que indica que la destrucción también se efectúa al azar. En este caso, la supervivencia se determina dividiendo el tiempo de vida media de la recta obtenida 1643

Metodología
Para la realización de la prueba es muy importante que el paciente se halle en situación de equilibrio, es decir, con igual ritmo de producción y destrucción celular. Obviamente no deben realizarse transfusiones durante este período de tiempo. La técnica de marcado consiste en incubar, a temperatura ambiente, 10 mL de sangre obtenida sobre ACD-A con 50-100 µCi (1,85-3,70 MBq) de 51Cr en forma de cromato sódi-

HEMATOLOGÍA

al representar los valores en coordenadas semilogarítmicas por el ln de 2 (0,693). Es importante observar el trazado de la curva ya que, en ocasiones, puede mostrar la existencia de una doble función exponencial debida fundamentalmente a dos hechos: a) realización del estudio en individuos transfundidos recientemente (marcaje de dos poblaciones con dos supervivencias), y b) ciertas afecciones celulares sin distribución homogénea y en las que la destrucción afecta más a los eritroblastos y hematíes jóvenes: déficit de PK, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y betatalasemia. En estos casos es la prueba de ferrocinética la que proporciona un patrón típico de inflexión en la curva de incorporación del 59Fe que contrasta, la mayoría de las veces, con la normalidad de la curva de supervivencia determinada con 51Cr. En la práctica suele determinarse el T50 de los hematíes marcados con 51Cr, es decir, el tiempo que tarda la actividad obtenida al extrapolar los puntos a tiempo 0 (AT0) al reducirse a la mitad. La supervivencia eritrocitaria normal de los hematíes de 120 ± 15 días se corresponde aquí con un T50 de 28 ± 3 días. Valores inferiores indican un proceso hemolítico. Localización de los lugares de destrucción de los hematíes. El exceso de radiactividad en el bazo y/o el hígado o, mejor, los cocientes entre la radiactividad esplénica y hepática, respecto a la cardíaca (B/C e H/C) son los mejores índices de secuestro. Los cocientes entre 0,4-0,8 se consideran normales y los superiores a 1,5 son indicativos de secuestro. No obstante, un cociente elevado que se mantiene constante durante los días del estudio sólo indica una elevada actividad en el órgano (esplenomegalia), a diferencia de un incremento progresivo y gradual, que nos indicará un secuestro activo de las células. Un exceso de cuentas en el bazo o un elevado cociente B/C se observa en la esferocitosis hereditaria y, en menor cuantía, en las eliptocitosis y en las anemias hemolíticas adquiridas. Un elevado cociente H/C puede observarse en la anemia de células falciformes. Cocientes elevados B/C e H/C en anemias hemolíticas autoinmunes y escasa acumulación en el bazo y/o hígado en la HPN, anemias hemolíticas hereditarias no esferocíticas y déficit de G-6-PD y PK.

Volemia
Fundamento
Ciertos trazadores con escasa salida del torrente circulatorio, como la albúmina radioyodada, permiten obtener con gran exactitud el volumen plasmático y, con ayuda del hematócrito, determinar el volumen sanguíneo total de un paciente. Aumentos del volumen plasmático pueden producir falsas anemias por hemodilución (cirrosis, nefritis, esplenomegalia) y, por el contrario, descensos de aquél pueden enmascarar disminuciones del volumen hemático después de una hemorragia o bien sugerir la existencia de falsas policitemias por hemoconcentración. La medición del volumen sanguíneo y de sus componentes (masa celular y plasma) tiene, por tanto, gran interés práctico en el diagnóstico de la policitemia vera y en el estudio de anemias de etiología no aclarada en las que existe la posibilidad de un aumento del volumen plasmático.

Metodología
La técnica se basa en el principio de dilución isotópica. Consiste en la administración de aproximadamente 10 µCi (0,37 MBq) de seroalbúmina marcada con 125I (RIHSA) realizando tres extracciones sanguíneas, a los 10, 20 y 30 min de la inyección, para obtener por extrapolación la radiactividad plasmática al momento de la inyección (AcT0). El cociente entre la radiactividad administrada y la de 1 mL de plasma da una medida exacta del volumen plasmático. Con ayuda del hematócrito corporal total (91% del hematócrito venoso periférico) se obtiene el volumen sanguíneo. Por diferencia entre éste y el volumen plasmático se determina el volumen celular. Para el diagnóstico de policitemia vera el Polycythemia Vera Study Group aconseja utilizar el método directo a partir de hematíes marcados con 51Cr. La técnica consiste en la inyección de aproximadamente 50 µCi (1,85 MBq) de hematíes con 51Cr y la extracción de sangre a los 30 min (60 min si hay esplenomegalia). El cociente entre la actividad administrada y la actividad de 1 mL de sangre multiplicado por el hematócrito venoso proporciona una medida exacta del volumen celular.

Pérdidas sanguíneas digestivas
Fundamento
Aproximadamente el 80% de las anemias por deficiencia de hierro se deben a pérdidas sanguíneas, principalmente digestivas. Por tanto, la detección y cuantificación de las hemorragias tiene gran importancia para establecer el origen de la anemia, sobre todo cuando se trata de hemorragias de escasa cuantía que a menudo pasan inadvertidas y plantean problemas de detección por los métodos clásicos. La administración de hematíes marcados con 51Cr y cuantificación de la radiactividad fecal tiene la ventaja de ser muy sensible y no requiere preparación del paciente. Dado que el 51Cr no se excreta ni se reabsorbe en el intestino, una detección de radiactividad en las heces es indicativa de pérdida sanguínea digestiva.

Interpretación de los resultados
La volemia se expresa en mL/kg de peso corporal. Los valores de normalidad oscilan entre 55-80 mL/kg en los varones y 50-75 mL/kg en las mujeres y los volúmenes celulares normales varían entre 25-35 mL/kg y 20-30 mL/kg, respectivamente.

Absorción de vitamina B12. Prueba de Schilling
Fundamento
La malabsorción de vitamina B12 puede deberse a un déficit de factor intrínseco (FI) (anemia perniciosa, gastritis atrófica, gastrectomía) o a otras causas (malabsorción intestinal por insuficiencia pancreática, sobrecrecimiento bacteriano, disfunción de la mucosa del íleon, entre otras). La facilidad de incorporar un átomo de cobalto radiactivo (57Co o 58Co) a la molécula de vitamina B12 (cianocobalamina) permite determinar, después de su administración oral, el grado de absorción cuantificando la radiactividad en sangre, en heces o en el hígado. No obstante, cuando se administra vitamina B12 por vía intramuscular en cantidad suficiente para saturar los lugares de fijación de las transcobalaminas, junto con una dosis oral de vitamina B12 radiactiva, aproximadamente un tercio de la vitamina absorbida es excretada en la orina. Ésta es la base de la prueba de absorción de vitamina B12 o prueba de Schilling. La técnica consiste en administrar por vía oral 0,5-1,0 µCi (0,018-0,37 MBq) de cianocobalamina-57Co (0,5-1 µg) después de un ayuno de 12 h y 1.000 µg de vitamina B12 no mar-

Metodología
La técnica consiste en la inyección de hematíes marcados con 50-100 µCi (1,85-3,70 MBq) de 51Cr y posterior recogida de las heces durante un período de 4 días. Simultáneamente a la recogida de heces se extraen 2-3 muestras de sangre en diferentes días con la finalidad de obtener el nivel de radiactividad circulante por mililitro de sangre. El cociente entre la radiactividad de las heces y la sangre extraída permite cuantificar la hemorragia digestiva. El método permite detectar pérdidas de hasta 1 mL de sangre por día.

Metodología

Interpretación de los resultados
Se consideran normales pérdidas sanguíneas digestivas inferiores a 2 mL/día. 1644

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

cada por vía intramuscular para saturar los lugares de unión de la cianocobalamina. Se recoge la orina de las 24 h siguientes a la administración de la vitamina B12 marcada y se determina la actividad eliminada expresándola como porcentaje respecto a la dosis administrada.

Interpretación de los resultados
Eliminaciones inferiores al 9% pueden considerarse patológicas e indicativas de una malabsorción de vitamina B12. Los individuos con anemia perniciosa excretan cantidades inferiores al 5% de la dosis, pero conviene confirmar el diagnóstico repitiendo la prueba en un plazo no inferior a 7 días y administrando 100 mg de FI junto con la dosis oral de cianocobalamina radiactiva. Una eliminación normal del trazador en esta segunda prueba pone de manifiesto el déficit de FI. Con idéntico razonamiento, la normalización de la segunda prueba con el tratamiento con tetraciclinas o después de la administración de enzimas pancreáticas indica que la malabsorción se debe a un sobrecrecimiento bacteriano o a una enfermedad pancreática. Actualmente, tiene buena aceptación, por su rapidez, la administración simultánea de las dos cianocobalaminas, marcadas con 57Co+FI y 58Co, para establecer el tipo de malabsorción con una sola recogida de orina. Una eliminación normal de 57Co junto con una eliminación baja del 58Co indica un déficit de FI. Una eliminación baja de ambos trazadores pone de manifiesto una malabsorción debida a otras causas.

que es baja para los de bajo grado (60%). Sólo es aparente por gammagrafía el 25% de las lesiones menores de 2 cm. Por encima de 5 cm de diámetro también aumentan los falsos negativos, debido a la existencia de necrosis tumoral en muchas de estas lesiones. Son fáciles de detectar las lesiones en el cuello y el mediastino, mientras que en el abdomen tanto la sensibilidad como la especificidad disminuyen. Esto se debe a la presencia de 67Ga en el intestino. Las lesiones hepáticas suelen pasar inadvertidas debido a la captación fisiológica. Hay que recordar que el timo también capta 67Ga de forma fisiológica, por lo que es más complicado interpretar las imágenes mediastínicas en niños. Un fenómeno similar puede ocurrir en el timo, las glándulas salivales y lagrimales, después de quimioterapia y/o radioterapia. Un exceso de hierro, la propia quimioterapia o la insuficiencia hepática alteran la cinética del 67Ga, por lo que pueden favorecer los falsos negativos. La exactitud de la gammagrafía con 67Ga en linfomas es suficientemente alta para recomendar este método cuando se sospecha una recidiva y para controlar la respuesta al tratamiento, sobre todo cuando persisten masas residuales.

Estudios gammagráficos del bazo
La gammagrafía esplénica puede practicarse con un coloide marcado con 99mTc o con hematíes sensibilizados con calor y marcados también con 99mTc. La primera, denominada coloidal o hepatosplénica, puede usarse para valorar casos de asplenia funcional. La segunda, basada en la eritrocateresis, proporciona mejores imágenes y puede emplearse para valorar infartos esplénicos, bazos supernumerarios y el funcionalismo de un tejido esplénico autotrasplantado. Tiene gran interés el cálculo de la supervivencia plaquetaria, usando plaquetas autógenas marcadas con 111In en el estudio de las púrpuras trombocitopénicas autoinmunes. Con este trazador pueden realizarse simultáneamente estudios gammagráficos y cinéticos que permiten diferenciar el secuestro de plaquetas por hiperesplenismo de la propia destrucción esplénica aumentada de las plaquetas.

Estudios gammagráficos
Gammagrafía corporal con 67Ga
Desde hace 25 años el 67Ga se emplea como trazador en pacientes afectos de distintos tipos de linfoma. Tras su administración intravenosa, el 67Ga circula unido a la transferrina. Con una cinética similar a la del hierro, se deposita en distintos tejidos y órganos, como hígado, bazo, hueso y médula ósea. Se elimina parcialmente por orina, durante las primeras 24 h postinyección, y luego se excreta en gran cantidad por el intestino. Los tumores pueden fijar más 67Ga que los tejidos normales, probablemente por la existencia de más receptores para transferrina y lactoferrina en el tejido tumoral y por la neovascularización y el aumento de la permeabilidad vascular. Para efectuar una gammagrafía corporal deben administrarse 10 mCi (370 MBq) de citrato de 67Ga, por vía intravenosa. Las imágenes gammagráficas se obtienen transcurridas 48-72 h desde su inyección. El paciente no necesita preparación alguna. La sensibilidad de la gammagrafía con 67Ga para detectar tejido linfomatoso depende de su histología, tamaño y localización. Con dosis de 10 mCi (370 MBq) y gammacámara de buena resolución y eficiencia, la sensibilidad oscila entre el 78 y el 97%, siendo más alta para la enfermedad de Hodgkin. La sensibilidad sigue siendo alta para los linfomas no hodgkinianos de grados intermedio y alto de malignidad, mientras

Bibliografía especial
FINCH CA, DEUBELBEISS K, COOK JD, ESCHBACH JW, HARKER LA, FUNK DD et al. Ferrokinetics in man. Medicine (Baltimore) 1970; 49: 17-53. KOSTAKOGLU L, YEH SDJ, PORTLOCK C, HEELAN R, YAO TJ, NIEDZWIECKI D et al. Validation of gallium-67-citrate single-photon emission computed tomography in biopsy-confirmed residual Hodgkin’s disease in the mediastinum. J Nucl Med 1992; 33: 345-350. SCHILLING RF. Intrinsic factor studies. II The effect of gastric juice on the urinary excretion of radioactivity after the oral administration of radioactive vitamin B12. J Lab Clin Med 1953; 42: 860-866. THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Recomended methods for surface counting to determine sites of redcell destruction. Br J Haematol 1975; 30: 249-254. THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Recomended methods for radioisotope red-cell survival studies. Br J Haematol 1980; 45: 659-666. THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Recomended methods for measurement of red-cell and plasma volume. J Nucl Med 1980; 21: 793-800.

1645

Enfermedades del sistema eritrocitario: anemias
L. Hernández Nieto, M.T. Hernández García, T. Pintado Cros, J. Juncá Piera, J.L. Vives Corrons y C. Martín Vega
Se considera que hay anemia cuando existe un descenso de la masa eritrocitaria, la cual resulta insuficiente para aportar el oxígeno necesario a las células. En la práctica, se acepta que existe anemia cuando la cifra de hemoglobina (Hb) es inferior a 130 g/L (8 mmol/L) en el varón o 120 g/L (7,4 mmol/L) en la mujer. En ciertas circunstancias (insuficiencia cardíaca congestiva, esplenomegalia masiva, mieloma múltiple, macroglobulinemia, gestación) existe un aumento del volumen plasmático que puede originar una seudoanemia dilucional. Por ello en el embarazo se acepta como cifra inferior de normalidad hasta 110 g/L (6,8 mmol/L) de Hb. ción de la libido. Durante el día los enfermos pueden referir falta de concentración y de memoria para hechos recientes. Por la noche pueden presentar insomnio, con lo que aumenta más la sensación de cansancio. Otras manifestaciones clínicas son las palpitaciones o el dolor anginoso, que suele coincidir con una enfermedad coronaria previa. En casos de anemia intensa pueden aparecer signos de insuficiencia cardíaca congestiva, en especial si ya había trastornos cardíacos. En estos pacientes la disnea lleva a pensar siempre en la existencia de cierto grado de descompensación cardíaca. Con frecuencia, los enfermos presentan cefalea moderada, sensación vertiginosa y acufenos. Pueden aparecer calambres en las pantorrillas, sobre todo por la noche y en las mujeres. En algunos casos existe claudicación intermitente, sobre todo si hay un trastorno vascular previo. La vasoconstricción cutánea puede provocar sensación de intolerancia al frío. En ocasiones los enfermos refieren trastornos gastrointestinales y genitourinarios, que suelen estar más relacionados con la enfermedad de base que con el propio síndrome anémico. El dato fundamental de la exploración física es la palidez, que se debe a la vasoconstricción cutánea y a la disminución de la concentración de Hb. Varía mucho de unos individuos a otros, según el color y el grosor de la piel. Por ello es más recomendable valorarla en las conjuntivas y las mucosas que en la piel. El color del lecho ungueal ofrece información fiable siempre que no existan anomalías en las uñas o shock. Puede auscultarse a veces un soplo sistólico, de grado I-II/IV, especialmente en el ápex o en el foco pulmonar, no irradiado y que desaparece al corregir la anemia. Clasificación. Las anemias pueden clasificarse según distintos aspectos, aunque las clasificaciones más empleadas se refieren a la etiopatogenia y a los índices eritrocitarios. En la clasificación etiopatogénica (tabla 14.13) las anemias se dividen en dos grandes grupos: regenerativas y arregenerativas. En las regenerativas o “periféricas” la médula ósea conserva o tiene aumentada su capacidad de producción, lo que suele ocurrir cuando hay un aumento de la destrucción eritrocitaria o pérdidas en forma de hemorragia aguda. Las arregenerativas o “centrales” se caracterizan porque la médula ósea es incapaz de mantener la producción eritrocitaria de forma adecuada, ya sea por defecto de la propia médula o por falta de los factores necesarios. Algunas entidades son difícilmente clasificables en alguno de los grupos descritos. Tal sería el caso de la hemoglobulinuria paroxística nocturna, en la que ocurren una anemia hemolítica por defecto de la membrana y una alteración de la célula madre. La clasificación de las anemias según los índices eritrocitarios (tabla 14.14) tiene un interés eminentemente práctico y divide a las anemias en tres grupos según los valores del volumen corpuscular medio (VCM). En la práctica, conocer si la anemia es microcítica (y/o hipocrómica), macrocítica o normocítica ayuda a dirigir las exploraciones complementarias. Orientación diagnóstica. Una vez detectada la anemia debe efectuarse la anamnesis y la exploración física, junto con un análisis de sangre que incluya hemograma completo con índices eritrocitarios y morfología de hematíes y estudio del hierro, que comprende sideremia, capacidad total de fijación del hierro, ferritinemia y recuento de reticulocitos. Casi siempre se procede al cálculo del recuento de reticulocitos corregido para el correspondiente hematócrito. El valor obtenido debe sufrir una corrección adicional [índice de produc-

Síndrome anémico*
Fisiopatología. Cuando existe anemia se producen varios efectos, algunos debidos a la hipoxia en sí, pero la mayoría a causa de diversos mecanismos compensadores. El principal efecto compensador consiste en la mayor capacidad de la Hb para ceder oxígeno a los tejidos, consecuencia de la desviación hacia la derecha de la curva de disociación de la Hb. Ello se debe a dos mecanismos. El primero consiste en una disminución del pH debida al ácido láctico, lo que produce una desviación de la curva hacia la derecha (efecto Bohr). El segundo, más tardío pero más efectivo, consiste en el aumento del 2,3 difosfoglicerato (2,3-DPG), que disminuye la afinidad de la Hb por el oxígeno. El siguiente mecanismo compensador en importancia consiste en la redistribución del flujo sanguíneo. Dado que ciertos órganos, como el cerebro y el miocardio, requieren para su funcionamiento una concentración de oxígeno mantenida en límites estrechos, se produce una disminución del flujo sanguíneo en órganos con menores requerimientos de oxígeno, como la piel y el riñón. Cuando la Hb es inferior a 75 g/L (4,6 mmol/L) entra en acción otro mecanismo de compensación, el aumento del gasto cardíaco merced a la disminución de la poscarga (disminución de las resistencias periféricas y de la viscosidad sanguínea). El mecanismo compensador más apropiado sería el aumento de la producción de hematíes, pero éste es lento y sólo efectivo si la médula ósea es capaz de responder adecuadamente, como en la anemia posthemorrágica aguda. En otros casos, la médula no es capaz de responder de forma apropiada, como ocurre en la anemia ferropénica o en la perniciosa. El aumento de la eritropoyesis se debe al incremento de eritropoyetina que se produce como respuesta a la hipoxia renal y, posiblemente, también extrarrenal. Cuadro clínico. La mayoría de las manifestaciones del síndrome anémico se producen como consecuencia de los mecanismos de adaptación, aunque algunos se deben a la hipoxemia (angina, cefalea y calambres musculares) o a la propia enfermedad responsable de la anemia. Asimismo, dependen de la rapidez con que se desarrolla; así, en los casos de instauración muy lenta los pacientes pueden tener cifras de Hb muy bajas y síntomas mínimos o nulos. Otros factores que determinan la clínica de la anemia son la edad y el estado de salud previo del enfermo. El síntoma más frecuente es la astenia progresiva. Son frecuentes el cambio de humor con irritabilidad y la disminu*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.13. Clasificación etiopatogénica de las anemias
Regenerativas (“periféricas”) Pérdida sanguínea aguda Anemia posthemorrágica aguda Anemias hemolíticas Corpusculares Alteraciones en la membrana Con alteración de la forma normal Esferocitosis hereditaria y otras Por hipersensibilidad al complemento Hemoglobinuria paroxística nocturna Déficit enzimáticos Enzimas eritrocitarias (glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa y otras) Porfirias Alteraciones en la hemoglobina Alteraciones cualitativas o hemoglobinopatías estructurales Síndromes falciformes (hemoglobina S, formas homocigotas y heterocigotas, asociaciones) Hemoglobinas inestables (Zurich, Köln y otras) Hemoglobinas con afinidad alterada por el oxígeno (pueden producir poliglobulia) Metahemoglobinemias congénitas (pueden producir poliglobulia) Hemoglobinopatías que se expresan como talasemias (hemoglobina Lepore, Constant Spring y otras) Alteraciones cuantitativas o síndromes talasémicos Talasemias beta, alfa y otras Hemoglobinopatías que se expresan como talasemias Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal Extracorpusculares Agentes tóxicos Cloratos y otros (químicos) Venenos de serpientes (animales) Agentes infecciosos Bacterianos (Clostridium perfringens, lecitinasa y otros) Parásitos (paludismo, bartonelosis) Causas mecánicas Válvulas y prótesis vasculares Microangiopatías Inmunológicas Isoanticuerpos Transfusiones Enfermedad hemolítica del recién nacido Autoanticuerpos Por anticuerpos calientes Por anticuerpos fríos Anemia hemolítica por crioaglutininas Hemoglobinuria paroxística a frigore Anemias hemolíticas inmunes por fármacos Por inducción de autoanticuerpos Alfametildopa, etc. Por adsorción inespecífica (hapteno) Dosis elevadas de penicilina Adsorción específica (inmunocomplejos) Quinidina y otros Hiperesplenismo Arregenerativas (“centrales”) Alteraciones en las células madres (insuficiencias medulares) Cuantitativas Selectivas Eritroblastopenias puras Globales Aplasias medulares Cualitativas (dismielopoyesis) Congénitas (diseritropoyesis congénitas) Adquiridas (síndromes mielodisplásicos) Leucemias Por invasión medular Linfomas Neoplasias Déficit y/o trastornos metabólicos de factores eritropoyéticos Hierro Ferropenia (anemia ferropénica) Bloqueo macrofágico (enfermedades crónicas) Vitamina B12 y ácido fólico (trastorno en la síntesis del DNA, anemias megaloblásticas) Hormonas Déficit de eritropoyetina Hormonas tiroideas Andrógenos Glucocorticoides

TABLA 14.14. Clasificación de las anemias según los índices eritrocitarios
Microcíticas y/o hipocrómicas (VCM < 83 fL y/o HCM < 27 pg) Anemia ferropénica Talasemia Algunos casos de anemia sideroblástica Intoxicación por plomo (en ocasiones) Intoxicación por aluminio (infrecuente) A veces en enfermedades crónicas Macrocíticas (VCM > 97 fL) Anemias megaloblásticas Alcoholismo Insuficiencia hepática Síndromes mielodisplásicos Reticulocitosis Hipotiroidismo Aplasia medular (algunos casos) Normocíticas (VCM = 83-97 fL) Enfermedades crónicas (la mayoría) Hemolíticas (salvo reticulocitosis) Aplasia medular (la mayoría) Síndromes mielodisplásicos Pérdidas agudas (salvo infrecuente reticulocitosis) Invasión medular
HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio. Las formas más frecuentes se indican en cursiva.

ción reticulocitaria (IPR)], por cuanto los reticulocitos producidos bajo una intensa estimulación de la médula ósea salen prematuramente hacia la sangre periférica, permaneciendo mayor tiempo en ella. Una alternativa a estas correcciones relativamente complejas consiste en expresar los reticulocitos en valores absolutos (normal 35-75 × 109/L) y considerar que el compartimiento medular eritropoyético está respondiendo de forma adecuada cuando las cifras son cercanas o superiores al límite alto de la normalidad.

Anemia posthemorrágica aguda*
Etiología. Las principales causas de hemorragia aguda son los grandes traumatismos (fracturas múltiples, rotura de órganos) y las originadas en el tubo digestivo (rotura de varices esofágicas, úlceras gástricas o duodenales, divertículos colónicos), aunque cualquier hemorragia intensa puede causar una anemia aguda. Cuadro clínico. Se caracteriza por: a) la hemorragia, cuando ésta se exterioriza; b) las manifestaciones debidas a la hipovolemia, con shock o sin él, y c) trastornos propios del órgano que pierde sangre. La demostración de la hemorragia (hematemesis, melenas, metrorragias, etc.) no siempre es fácil. Las fracturas cerradas de grandes huesos, como el fémur, o las múltiples suelen originar pérdidas cuantiosas de sangre sin que se observe hemorragia. Asimismo, en la rotura del bazo o del hígado puede existir shock hipovolémico sin que sea visible la hemorragia, teniendo que recurrir a la paracentesis para demostrar el hemoperitoneo. En este tipo de anemia la hipoxia suele desempeñar un papel secundario y predominan las manifestaciones de la hipovolemia. El sudor frío, la bradicardia, las náuseas (en ocasiones los vómitos), la sensación de desvanecimiento, un característico ronquido e incluso el desmayo son consecuencia de la reacción vasovagal ante una hipovolemia brusca, aunque ésta sea poco cuantiosa. Las manifestaciones de la hipovolemia dependen de tres factores: a) estado clínico previo, b) rapidez de la hemorragia, y c) su cuantía. Cuando la pérdi*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García

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da sanguínea representa el 20-30% de la volemia (1.000-1.500 mL) suelen ser constantes la hipotensión y la taquicardia. Las pérdidas de más del 30% de la volemia provocan un shock hipovolémico. Cuando se pierde más del 40% de la volemia, la mortalidad llega al 50% de los casos si no se instaura rápidamente el tratamiento adecuado. Si la hemorragia ocurre en un paciente anciano y/o previamente enfermo las manifestaciones descritas pueden aparecer con pérdidas sanguíneas menores. Las manifestaciones clínicas derivadas del órgano en que se produce la hemorragia pueden tener especial protagonismo. Así, puede existir dolor intenso debido a fractura, cólico nefrítico secundario a coágulos en los uréteres y cólicos abdominales y tránsito acelerado cuando hay sangre en el tubo digestivo. La hemorragia en cavidades cerradas (tórax, abdomen) puede provocar fiebre. Datos de laboratorio. Destaca el descenso de la cifra de Hb y del hematócrito, pero debe tenerse presente que, al principio, estos parámetros no disminuyen en relación directa con la cuantía de la hemorragia, ya que se requiere cierto tiempo para el paso del líquido intersticial al torrente circulatorio. Posteriormente habrá un descenso del hematócrito sin que exista hemorragia activa. Si la médula ósea es normal se producirá un aumento de los reticulocitos, con un pico máximo a los 7-10 días de la hemorragia. Puede observarse una trombocitosis reactiva y la presencia de eritroblastos en sangre periférica. En las hemorragias digestivas suele existir un aumento del BUN. Tratamiento. Es fundamental tratar la causa de la hemorragia. Si las pérdidas no han sido graves y no requieren transfusión sanguínea, la hipovolemia puede tratarse con suero salino y/o expansores del plasma. En ciertos casos, como tras el parto, es conveniente administrar suplemento de hierro oral durante 2 meses. Si la hemorragia es grave y se produce shock, lo mejor es administrar sangre completa con la mayor rapidez posible. Cabe recordar que la administración de 4 L o más de sangre conservada produce una trombocitopenia dilucional, por lo que deben utilizarse concentrados de plaquetas. La perfusión de grandes cantidades de expansores del plasma puede producir trastornos de la coagulación, que dependen del tipo de expansor y del volumen administrado.

nación demasiado frecuente y las pérdidas yatrógenas por análisis de sangre durante la hospitalización. Algunos corredores de fondo presentan anemia ferropénica debida a pequeñas pérdidas digestivas o urinarias. La hemosiderosis pulmonar idiopática puede producir ferropenia por hemorragias pulmonares crónicas. Algunos pacientes con trastornos psiquiátricos se autolesionan y, con el tiempo, pueden desarrollar anemia ferropénica (síndrome de Lasthénie de Ferjol). También puede producirse una ferropenia en la hemoglobinuria paroxística nocturna por las pérdidas de hemosiderina por la orina. Disminución del aporte. En los países desarrollados esta causa, en adultos, es menos frecuente que las anteriores y se debe a insuficiente ingestión en las clases sociales deprimidas o por dietas muy desequilibradas seguidas por algunas adolescentes obsesionadas por su imagen corporal. A ello pueden asociarse otros factores como la hipermenorrea. Por el contrario, es una causa frecuente de anemia ferropénica en niños de 6 a 24 meses. Aumento de las necesidades. Más que una causa constituye un factor coadyuvante en la génesis de la ferropenia. Puede ocurrir en los niños, generalmente entre los 6 y 24 meses, en la adolescencia (etapa en la que además coincide con el inicio de la menstruación) y en el embarazo (especialmente en multíparas que no han recibido suplementos de hierro y han amamantado a sus hijos). Disminución de la absorción. Es una causa infrecuente que puede observarse en pacientes que han sufrido gastrectomía, ya que el tránsito intestinal suele estar acelerado y, según el tipo de intervención, una porción variable del duodeno (que es donde mayoritariamente se absorbe el hierro) puede quedar excluida del tránsito alimentario. Además, el ácido clorhídrico facilita la transformación ferrosa del hierro ingerido, que se absorbe con mayor facilidad que el hierro férrico. Algunos pacientes con anemia perniciosa tienen anemia ferropénica asociada. También puede producirse un déficit de absorción férrica en el síndrome de malabsorción, especialmente cuando se afecta la mucosa duodenal y la parte superior del yeyuno. Alteración del transporte. Muy rara vez se debe a atransferrinemia congénita, que se hereda de forma autosómica recesiva y cursa con transferrina indetectable o muy disminuida y ausencia de hierro medular. La alteración adquirida es asimismo excepcional. Cuadro clínico. Comprende las manifestaciones generales del síndrome anémico, las propias de la enfermedad causante y las debidas a la ferropenia en sí. En la mayoría de los casos las manifestaciones clínicas son insidiosas, por lo que a veces constituye un hallazgo casual de laboratorio. Las manifestaciones más constantes debidas a ferropenia son la adinamia y fatiga muscular, mucho más intensa de lo que correspondería al grado de anemia. También cabe citar las alteraciones tróficas de piel y mucosas (glositis, rágades), quizá debidas a alteraciones de las enzimas celulares dependientes del hierro. La disfagia, asociada o no a membranas poscricoideas (asociación que constituye el síndrome de Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly), es un signo muy infrecuente en los países desarrollados. Los pacientes pueden referir digestiones pesadas y molestias inespecíficas en el epigastrio. En ocasiones se observan fragilidad y caída excesiva del cabello o encanecimiento precoz. Las uñas pueden ser frágiles o presentar estrías longitudinales y aplanamiento de su superficie que puede llegar incluso a ser cóncava (coiloniquia o uñas en cuchara). Se considera una manifestación de ferropenia a una alteración particular del apetito denominada pica, consistente en la ingesta de hielo (pagofagia), granos de café, almidón, zanahorias, tierra (geofagia), piedrecitas, pintura y cal de las paredes. Otras alteraciones que se pueden hallar son irritabilidad, pérdida de concentración y disminución de la memoria y, en niños, cierto grado de retraso psicomotor. Se ha descrito la asociación de anemia ferropénica con cefaleas,

Anemia ferropénica*
Concepto y frecuencia. La anemia ferropénica se debe a eritropoyesis deficiente por falta o disminución del hierro del organismo. Más de 1.000 millones de personas tienen alguna forma de déficit de hierro. Sin embargo, existen grandes diferencias entre las regiones pobres y ricas del mundo. En España la prevalencia de anemia ferropénica en lactantes y preescolares es de 7-12%, en varones adultos y escolares inferior al 1%, mientras que en mujeres adultas llega al 4%. Etiología. Pérdida excesiva. La causa más frecuente de anemia ferropénica del adulto en los países occidentales es la pérdida crónica de pequeñas cantidades de sangre. El origen de la hemorragia suele ser digestivo, a menudo por hemorroides, esofagitis por reflujo, úlcera péptica, neoplasias (estómago, colon), parásitos intestinales (común en el Tercer Mundo), pequeñas erosiones de la mucosa por el uso habitual de antiinflamatorios y, con menor frecuencia, por pólipos, divertículos, malformaciones y tumoraciones vasculares. En la mujer el aumento de las pérdidas menstruales es la causa más importante de anemia ferropénica. Otras causas de pérdidas sanguíneas de menor incidencia son la hemodo*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García

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parestesias, síndrome de las piernas inquietas y acatisia. También se han comprobado distintas alteraciones en las funciones granulocitaria y linfocitaria, que explicarían una mayor susceptibilidad a infecciones y/o una mayor duración de éstas. Diagnóstico. Hemograma. El grado de anemia varía ampliamente. En la mayoría de los casos hay microcitosis e hipocromía. La amplitud de la distribución eritrocitaria (RDW, del inglés red cell distribution width) suele estar aumentada (indicando anisocitosis), mientras que es normal en otras microcitosis (betatalasemia menor y anemia de las enfermedades crónicas). El examen morfológico de los hematíes en la extensión de sangre periférica puede revelar hipocromía, microcitosis, anisocitosis y poiquilocitosis. Se denomina anulocitos a los hematíes muy hipocrómicos con ampliación de la claridad central. El recuento de reticulocitos puede ser bajo o normal, si bien cuando se utiliza el IPR, se obtienen invariablemente cifras bajas (anemia arregerativa). Puede haber trombocitosis de grado moderado, sobre todo en caso de hemorragia activa. Estudio del hierro. Cuando no existen otras causas concomitantes de anemia y no se ha tratado previamente al enfermo, el patrón característico consiste en sideremia baja, capacidad total de fijación del hierro alta y, por tanto, índice de saturación de transferrina bajo. A su vez, una ferritina sérica inferior a 12 ng/mL confirma la existencia de ferropenia. El aumento en plasma del receptor celular para la transferrina (receptor soluble de la transferrina) traduce la situación de ferropenia. Esta determinación permite una correcta valoración de la biodisponibilidad del Fe. Otros estudios. Rara vez está indicada la realización del aspirado medular desde que se dispone de la determinación de la ferritinemia, excepto en los casos de anemia asociada a una enfermedad crónica, en la que se sospeche una ferropenia concomitante. No obstante, hoy se considera que en este tipo de anemia una ferritina inferior a 60 µg indica ferropenia asociada. Mediante la tinción de Perls se demuestra una disminución del hierro macrofágico y de los sideroblastos. El estudio ferrocinético tiene escaso valor diagnóstico y demuestra que el aclaramiento plasmático y la incorporación de los hematíes son rápidos. La protoporfirina eritrocitaria libre está aumentada, lo que constituye un método barato y bastante fiable, usado habitualmente como prueba de detección para grandes masas de población. Hay que tener en cuenta que la Hb glucosilada puede aumentar en la anemia ferropénica y, por consiguiente, inducir a error en el seguimiento de pacientes diabéticos. Diagnóstico etiológico. Conocida la naturaleza ferropénica de la anemia procede buscar su causa. A continuación se exponen los pasos diagnósticos según la edad y sexo del paciente. Varones menores de 40 años. Si no hay datos evidentes de hemorragia digestiva, debe investigarse la presencia de sangre oculta en al menos dos ocasiones por el método del guayaco, bencidina, por eliminación de cromo radiactivo o por los recientes métodos basados en anticuerpos monoclonales frente a la hemoglobina humana (lo que permite ingerir dieta libre sin que existan falsos positivos). Si hay evidencia de hemorragia digestiva se pasará a estudios especiales (tránsito esofagogastroduodenal, enema opaco y/o endoscopia digestiva). Si de cualquier forma se planea realizar estas exploraciones, puede prescindirse de la prueba de sangre oculta. Si la clínica indica una posible causa digestiva y la sangre oculta es negativa se realizará al menos un tránsito esofagogastroduodenal y un enema opaco. Si la historia clínica sugiere que el origen no es digestivo y la sangre oculta es negativa, no es necesario realizar estudios del aparato digestivo, pero debe repetirse más adelante otro estudio de sangre oculta en heces y, si aún persiste alguna duda, es mejor realizar un estudio con enema opaco y tránsito esofagogastroduodenal. Mujeres en edad fértil. Si existe una historia clara de pérdi-

das ginecológicas se debe remitir la paciente al ginecólogo para valorar y tratar las hemorragias. Aun así, es conveniente realizar las dos determinaciones de sangre oculta en heces y, si éstas demuestran hemorragia digestiva, efectuar un tránsito y/o un enema opaco. Si no hay evidencia clara de pérdidas ginecológicas, debe seguirse la misma actitud que en el apartado anterior. Varones mayores de 40 años y mujeres menopáusicas. Se investigará la presencia de sangre oculta en heces y se realizará un tránsito esofagogastroduodenal y un enema opaco, a pesar de que se encuentren lesiones benignas en aquél, ya que en este grupo de población existe un mayor riesgo de lesiones concomitantes en el colon. Si todas las exploraciones son negativas es conveniente determinar cada 3 meses la sangre oculta en heces. Si con todos los estudios citados no se llega a descubrir el origen de la anemia deben valorarse las causas poco frecuentes de la anemia ferropénica y encaminar los estudios en este sentido. No se debe olvidar en el interrogatorio insistir sobre la posible ingesta frecuente de salicilatos. Diagnóstico diferencial. Se plantea con otras anemias microcíticas, fundamentalmente la asociada a enfermedades crónicas y la talasemia. En ambas la sideremia se halla disminuida, pero en la anemia ferropénica la capacidad de fijación del hierro está aumentada, mientras que en la asociada a procesos crónicos es normal o se halla disminuida. A su vez, la ferritinemia es baja en la anemia ferropénica y superior a 60 ng/mL en la anemia de las enfermedades crónicas. Tratamiento. El objetivo inicial y básico es tratar la causa, lo cual a veces no resulta sencillo, como en el caso de la enfermedad de Rendu-Osler-Weber o en una lesión benigna del tubo digestivo tributaria de curación quirúrgica en un paciente anciano. En otras ocasiones la causa puede recidivar, y con ella la anemia, como ocurre en algunas pacientes con hipermenorrea que cede con terapéutica hormonal, pero que recidiva al suspender ésta. Aparte de tratar la causa se debe tratar la anemia. Rara vez es necesario administrar concentrados de hematíes, ya que la situación clínica permite en general empezar el tratamiento con hierro. El tratamiento de elección consiste en la administración de un compuesto de sales ferrosas por vía oral. La más empleada es el sulfato ferroso, pero otras, como fumarato, lactato, gluconato, glutamato y succinato, son igualmente eficaces. El hierro en forma ferrosa (Fe++) se absorbe mejor que como ion férrico (Fe+++), excepto el nuevo compuesto maltol férrico, que además es más seguro en caso de sobredosis. La absorción del hierro puede estar facilitada o entorpecida por la ingesta simultánea de algunos productos y en general se absorbe mejor si se ingiere en ayunas. La vitamina C y los tejidos animales (carnes y pescados) potencian la absorción intestinal del hierro, mientras que los fosfatos, fitatos, oxalatos, polifenoles, tanino (té), cafeína en gran cantidad (café, té), yemas de huevo (fosfoproteínas), antiácidos y las tetraciclinas la inhiben. Se han comercializado sales ferrosas con vitamina C y otras en las que el hierro está unido a proteínas animales. No está claramente demostrada una mayor eficacia de estos productos, son más caros que las tabletas de sulfato ferroso y, además, suelen contener menor cantidad de hierro, si bien algunos de los compuestos de hierro unido a proteínas pueden ser útiles, en dosis adecuadas, por su buena tolerancia en los pocos casos en que otros compuestos sean intolerables. Los preparados de hierro que incorporan otros “hematínicos” como vitamina B12 y ácido fólico, entre otros, deben proscribirse ya que pueden enmascarar el tipo de anemia y aumentan el coste del tratamiento, quizá con la excepción de su empleo profiláctico en el embarazo, situación en la que coexisten demandas de hierro y ácido fólico. La dosis habitual diaria de hierro elemental (no de la sal) aconsejable es de 100 mg. Una dosis mayor sólo hará que aumente la intolerancia al tratamiento. A los 7-10 días de iniciado el tratamiento marcial se produce un au1649

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mento de la cifra de reticulocitos, que no es tan espectacular como en la anemia perniciosa después del tratamiento con vitamina B12. Aunque la anemia puede curarse en 6 semanas, el tratamiento debe mantenerse (unos 6 meses) con el fin de restituir los depósitos de hierro. Debe advertirse al paciente que las heces serán de color negro mientras esté tomando el hierro. En cambio, advertirle de posibles molestias digestivas sólo contribuye a aumentar las de origen “psicológico”. Con la dosis adecuada son muy pocos los pacientes que presentan efectos secundarios (náuseas, dolor epigástrico, estreñimiento o diarrea). En principio, la ferroterapia oral se contraindica en casos de úlcera péptica activa y de enfermedad inflamatoria intestinal. Si al cabo de un mes no hay respuesta terapéutica adecuada debe pensarse en las siguientes causas: a) el paciente no toma regularmente los comprimidos; b) las pérdidas continúan e igualan o superan a los aportes; c) existe una malabsorción del hierro, y d) el diagnóstico de anemia ferropénica fue incorrecto o coexiste otro tipo de anemia. Cuando existe un defecto en la absorción del hierro, está contraindicada su administración oral o la intolerancia digestiva impide el tratamiento, puede administrarse el hierro por vía parenteral, ya sea en forma de dextrano o de sorbitol. Ambos aportan 100 mg de hierro en cada vial. El hierro dextrano puede administrarse por vía intramuscular y por vía intravenosa, si bien en España ya no se comercializa la presentación intravenosa y el único preparado disponible asocia vitamina B12. El hierro sorbitol sólo puede administrarse por vía intramuscular. La dosis habitual en el adulto es de 100 mg/día y la dosis total que se ha de suministrar se puede calcular con la siguiente fórmula, que incluye un suplemento de 1.000 mg para restaurar las reservas: Hierro total (mg) = [15 - Hb (g/dL) paciente × × peso en kg × 2,2] + 1.000 mg Cuando se administra hierro sorbitol hay que tener en cuenta que el 20-30% se elimina por la orina, por lo que la dosis total de hierro calculada debe multiplicarse por 1,25. El efecto secundario más frecuente consiste en el dolor local producido después de la administración intramuscular. Pueden aparecer manchas oscuras en la piel que rodea el punto de inyección, evitables en parte practicando la inyección en bayoneta o en “Z”. En ocasiones se producen efectos generales como cefalea, fiebre, urticaria, artralgias, mialgias y rara vez shock anafiláctico. Profilaxis. Las indicaciones de la administración profiláctica del hierro son escasas. Las embarazadas con ferritinemia inferior a 50 µg/L (20 nmol/L) al inicio de la gestación deben recibir suplementos de hierro. Sin embargo, la profilaxis a todas las embarazadas sanas, independientemente de la ferritinemia, es una práctica común y, a pesar de algunos estudios controvertidos, no se ha demostrado que sea perjudicial. Los niños nacidos con bajo peso deben recibir aproximadamente el doble de hierro que los nacidos con peso normal. Después de la cirugía gástrica, especialmente cuando hay anastomosis tipo Billroth II, debe suministrarse hierro, ya que se observa anemia ferropénica en el 60% de los casos. La administración de hierro a los donantes de sangre, sobre todo si son mujeres menstruantes, es objeto de estudio. En cambio los donantes de médula ósea o los individuos en los que se practican citaféresis muy repetidas o extracciones por autotransfusión y aquellos con anemia por insuficiencia renal tratados con eritropoyetina deben recibir suplementos de hierro.

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Anemia asociada a enfermedades crónicas*
Concepto. Con este nombre se designan las anemias asociadas a enfermedades de larga evolución, como procesos infecciosos crónicos, conectivopatías y neoplasias, caracterizadas por la presencia de anemia con sideremia baja junto a depósitos de hierro normales o aumentados. Etiopatogenia. En la tabla 14.15 se resumen las causas más frecuentes de anemia de las enfermedades crónicas. Como puede apreciarse, las más comunes son las infecciones, los procesos inflamatorios crónicos y las neoplasias. En realidad, cualquier trastorno que ocasione destrucción o daño tisular de varias semanas de duración puede dar origen a este tipo de anemia. Durante el proceso inflamatorio se produce la liberación de interleucina 1 (IL-1), interferón gamma (IFN-γ) y otras citocinas que, a su vez, ponen en marcha la liberación secundaria de otras citocinas, como los factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF) y de colonias granulocíticas y macrofágicas (GM-CSF), que interaccionan de forma intrincada con los anteriores y entre sí, en un fenómeno complejo que se ha denominado red de citocinas (cytokine network). Cada una de estas sustancias influye de forma distinta sobre la hematopoyesis; así, la IL-1 inhibe exclusivamente la eritropoyesis, mientras que el IFN-γ inhibe también la proliferación de los precursores de la serie mieloide. Estas dos citocinas parecen estar claramente involucradas en la patogenia de la anemia asociada a los procesos crónicos, y sus concentraciones séricas se correlacionan directamente con el grado de anemia y de inhibición in vitro de los precursores eritropoyéticos. El efecto del IFN-γ sobre la eritropoyesis parece ser directo, mientras que el de la IL-1 podría estar mediado a través de la liberación de IFN-γ. La IL-1 que se produce durante el proceso inflamatorio provoca, a su vez, liberación secundaria de G-CSF y de GM-CSF, que tienen un efecto estimulante sobre la proliferación mieloide y la leucopoyesis (pero no sobre la eritropoyesis). Quizás esto explique por qué en los procesos inflamatorios crónicos no se llega a observar supresión de la mielopoyesis a pesar de la liberación de IFN-γ. Estos mediadores deprimen la eritropoyesis por mecanismos no bien aclarados. Por una parte, inhibirían parcialmente la producción de eritropoyetina (Epo) y, por otro (lo que parece más importante), bloquearían el efecto de la Epo sobre los precursores eritroides, lo que resulta en una anemia leve o moderada con valores de Epo inadecuados al grado de anemia. Por último, la activación leucocitaria inducida por la IL-1 a través de la G-CSF y del GM-CSF produciría una liberación de lactoferrina, constituyente leucocitario que posee una avidez por el hierro superior a la de la transferrina, pero que es incapaz de cederlo al eritroblasto para su función, por lo que queda atrapado en los macrófagos. Cuadro clínico y diagnóstico. El cuadro clínico en las anemias de las enfermedades crónicas es generalmente el del proceso de base, ya que la anemia en sí misma no suele producir manifestaciones clínicas, excepto en casos extremos poco frecuentes. La importancia fundamental de esta ane*T. Pintado Cros

Bibliografía especial
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.15. Principales causas de las anemias de las enfermedades crónicas
Infecciones crónicas Pulmonares (empiema, bronquiectasias, enfisema, tuberculosis) Endocarditis bacteriana subaguda Osteomielitis Pielonefritis e infecciones urogenitales crónicas (próstata, aparato genital femenino) Infecciones crónicas por hongos Meningitis SIDA Procesos inflamatorios crónicos no infecciosos Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Fiebre reumática Traumatismos graves Abscesos estériles Hipotermia e hipertermia graves Neoplasias Linfomas (de Hodgkin y no hodgkinianos) Leucemias Carcinomas Mieloma múltiple Otros procesos Insuficiencia cardíaca congestiva Diabetes mellitus descompensada Tromboflebitis

Anemias sideroblásticas*
Concepto. Constituyen un grupo heterogéneo de anemias que tienen en común la existencia de un aumento de sideroblastos en la médula ósea. Etiopatogenia. Durante el proceso de maduración, los precursores eritroides sintetizan cantidades crecientes de Hb, molécula que contiene hierro en forma ferrosa y es responsable del transporte de oxígeno a los tejidos. La síntesis del hem, grupo prostético de la Hb que contiene el hierro, incluye al menos cuatro reacciones enzimáticas intramitocondriales: la síntesis del ácido deltaminolevulínico (ALA), catalizada por la enzima ALA-sintetasa y que requiere la presencia de piridoxina (vitamina B6) como cofactor indispensable; la del protoporfirinógeno III, el paso a protoporfirina IX, y la unión del hierro en forma ferrosa a la protoporfirina IX. Además, en el interior de la mitocondria se dan las condiciones oxidativas idóneas para la síntesis del hem. Cualquier trastorno del eritroblasto que afecte las enzimas o el metabolismo mitocondrial que interviene en este proceso e impida la incorporación del hierro al anillo porfirínico puede conducir al depósito de hierro en el interior de la mitocondria, originando un sideroblasto patológico. La acumulación de hierro en la mitocondria es lesiva para esta organela y también para la célula, produciéndose la muerte prematura del eritroblasto (aborto intramedular o eritropoyesis ineficaz). La eritropoyesis ineficaz favorece el aumento de la absorción intestinal de hierro, lo cual, unido a su falta de incorporación a la hemoglobina (y al aporte transfusional en los pacientes que lo requieren), ocasionan una sobrecarga del hierro total del organismo, que se deposita en los tejidos y ciertos órganos (hígado, páncreas, corazón), provocando hemosiderosis secundaria. La mayoría de las entidades que se asocian con anemia sideroblástica son adquiridas, pero algunas son de naturaleza constitucional o congénita (tabla 14.16). Probablemente el grupo más frecuente esté constituido por la anemia refractaria sideroblástica, que se estudia en el capítulo de los síndromes mielodisplásicos. Aquí se tratarán los otros procesos que pueden cursar con anemia sideroblástica, entre los cuales la ingesta de alcohol y de ciertos fármacos así como la intoxicación por plomo son sin duda los más comunes. El déficit de piridoxina (vitamina B6) de cualquier etiología origina la formación de sideroblastos patológicos y anemia sideroblástica. Cuando ésta es provocada por agentes antituberculosos, como la isoniazida, se relaciona con el efecto inhibidor de estos fármacos sobre la piridoxina, lo que se previene fácilmente con la administración de esta vitamina. La anemia inducida por el alcohol es compleja y a menudo multifactorial (afectación hepática, déficit vitamínicos múltiples, inhibición directa de la eritropoyesis) y con cierta frecuencia se acompaña de anemia sideroblástica. Por su parte, el plomo parece inhibir la ALA-deshidratasa y la hemsintetasa. Las anemias sideroblásticas constitucionales son muy infrecuentes. Aunque existen casos sin aparente afectación familiar previa, la mayoría tiene un patrón hereditario. Las de origen congénito más comunes presentan herencia ligada al sexo y afectan fundamentalmente a los varones, aunque las mujeres portadoras puedan excepcionalmente sufrir anemia leve o, sobre todo, rasgos hematológicos característicos de la enfermedad (como hematíes hipocrómicos). Se han descrito pocos casos bien documentados de anemia sideroblástica constitucional de herencia autosómica, dominante o recesiva. El trastorno enzimático mejor caracterizado en estas anemias congénitas es el déficit de ALA-sintetasa, sobre todo en
*T. Pintado Cros

mia radica en su elevada frecuencia (es el tipo más común después de la ferropénica) y en el interés de establecer un diagnóstico correcto excluyendo otras causas de anemia. La anemia es generalmente leve o moderada. Existe cierta relación entre la gravedad del proceso crónico y la intensidad de la anemia. Ésta habitualmente es normocítica y normocrómica, aunque puede ser ligeramente microcítica, sobre todo en los casos más intensos. Cuando la anemia es grave (Hb inferior a 80 g/L) debe considerarse la existencia de otros factores contribuyentes (hemólisis, hemorragia y, sobre todo, deficiencia de hierro asociada). La cifra de reticulocitos es normal o ligeramente baja, y la concentración sérica de Epo suele estar aumentada pero no en el grado apropiado para la anemia. El diagnóstico se establece por el patrón característico de sideremia baja con hierro macrofágico normal o aumentado. De forma similar, los valores séricos de ferritina están también elevados. El índice de saturación de la transferrina suele estar disminuido, pero menos que en la ferropenia, y la transferrinemia habitualmente se halla disminuida, al contrario de lo que se observa en la ferropenia. En la médula ósea hay hierro macrofágico abundante y la proporción de sideroblastos se halla disminuida. El diagnóstico de la anemia de las enfermedades crónicas no asociada a otras causas es sencillo; la causa más frecuente de complicación diagnóstica es la existencia de ferropenia. La ferritinemia y el examen de los depósitos de hierro macrofágico en la médula ósea son las principales pruebas que ayudan a resolver este problema. Tratamiento. La anemia de los procesos inflamatorios crónicos se corrige al tratarse la enfermedad causante. Las transfusiones de sangre están contraindicadas salvo en casos excepcionales de anemia intensa. En las raras situaciones en que la anemia es sintomática, se puede intentar un tratamiento con Epo, aunque a veces se requieren dosis altas para obtener respuesta. La administración de hierro es ineficaz y está contraindicada, excepto en aquellos casos en que se demuestre una ferropenia coexistente.

Bibliografía especial
LEE RG. The anemia of chronic disorders. En: LEE RG, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobe’s clinical hematology. Malvern, Lea and Febiger, 1993; 840-851. MEANS RT, KRANTZ SB. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 1992; 80: 1.639-1.647.

1651

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.16. Clasificación etiológica de las anemias sideroblásticas
Constitucionales o hereditarias De herencia ligada al sexo Autosómicas dominantes Autosómicas recesivas Congénita aislada Síndrome de Pearson Síndrome de Wolfram Adquiridas Intoxicación por plomo Metabólicas Alcoholismo Fármacos (antituberculosos, cloramfenicol) Déficit nutricionales (cobre, piridoxina) Hipotermia Síndromes mielodisplásicos (anemia refractaria sideroblástica) Idiopáticas

leve pueden realizarse sangrías regulares, aunque ello pueda parecer paradójico. En enfermos con anemia intensa o sintomática, el tratamiento de elección es el uso de quelantes de hierro, como la desferoxamina parenteral, administrada por medio de bomba de perfusión continua por vía subcutánea durante 10-12 h al día, a dosis habituales de 2 g/día (40 mg/kg/día). Existen ya preparados activos por vía oral, pero no están aún disponibles para su uso en clínica humana.

Bibliografía especial
BOTTOMLEY SS. Sideroblastic anemias. En: LEE RG, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobe’s clinical hematology. Malvern, Lea and Febiger, 1993; 852-871. GATTERMAN N, AUL C, SCHNEIDER W. Is acquired sideroblastic anemia (AISA) a disorder of mitochondrial DNA? Leukemia 1993; 7: 2.0692.076. NUSBAUM NJ. Genetic basis for sideroblastic anemia. Am J Hematol 1991; 37: 41-44.

las formas hereditarias ligadas al sexo. En otros casos podrían estar involucradas deficiencias de otras enzimas del metabolismo del hem o, como en la enfermedad de Pearson, del metabolismo general y del DNA de la mitocondria. En esta entidad, también conocida como síndrome páncreas-médula, existe un trastorno mitocondrial generalizado de todos los órganos, y los niños mueren precozmente por insuficiencia pancreática, hepatorrenal y anemia sideroblástica. En el síndrome de Wolfram existe un defecto congénito del metabolismo de la tiamina, con diabetes, atrofia óptica y sordera; estos pacientes a veces desarrollan una anemia compleja con características sideroblásticas. Cuadro clínico y diagnóstico. En las anemias sideroblásticas secundarias (alcohol, fármacos), la clínica generalmente se relaciona con la enfermedad de base. En ocasiones, las manifestaciones clínicas fundamentales se deben a la hemosiderosis secundaria. La intensidad de la anemia es muy variable, y a veces se requieren transfusiones periódicas. De forma característica es microcítica e hipocrómica, tanto más cuanto más intensa es la anemia (en los casos graves el volumen corpuscular medio es de 50-60 fL). En los casos leves puede ser incluso normocítica, aunque el examen cuidadoso de la sangre revela la presencia de hematíes hipocrómicos. Los reticulocitos están disminuidos y el hierro sérico elevado, con una saturación de transferrina muy alta. La ferritina sérica está igualmente aumentada, en grado variable según la gravedad de la anemia y el grado de eritropoyesis ineficaz. En el examen de la médula ósea se observa hiperplasia de la serie roja, que contrasta con la anemia y la reticulocitopenia y pone de manifiesto la existencia de eritropoyesis ineficaz. Mediante tinción con el azul de Prusia, se aprecian abundantes sideroblastos en anillo. En la observación con el microscopio electrónico de transmisión se aprecia que las inclusiones de material amorfo electrodenso se encuentran en el interior de las mitocondrias. Tratamiento. En las anemias sideroblásticas constitucionales debe intentarse un tratamiento con piridoxina a dosis farmacológicas (50-200 mg/día), ya que una tercera parte responde. La respuesta, sin embargo, es variable e impredecible. En los trastornos del DNA mitocondrial, como el síndrome de Pearson, se ha observado mejoría, tanto de la anemia como de otras manifestaciones sistémicas, con el tratamiento con ubidecarenona (coenzima Q10). En las formas secundarias, el tratamiento principal es el de la causa. Sin embargo, también está justificado un tratamiento de prueba con piridoxina, ya que determinados trastornos metabólicos y carenciales responden a esta vitamina. Conviene señalar, por último, la importancia de una profilaxis adecuada de la hemosiderosis secundaria que se produce en los casos de anemia sideroblástica intensa o de larga evolución, sobre todo en los pacientes que requieren transfusiones periódicas. En los casos con anemia asintomática y 1652

Anemias megaloblásticas*
Concepto. Se denominan anemias megaloblásticas a las causadas por una alteración en la maduración de los precursores de la serie roja, que presentan una profunda anomalía en la síntesis del DNA. Las células precursoras de la serie roja (y también de las otras líneas hematopoyéticas) se caracterizan por una acusada asincronía entre la maduración nuclear, muy defectuosa, y la citoplasmática, con hemoglobinización correcta. Esta asincronía madurativa nucleocitoplasmática se expresa citológicamente por la aparición de células de tamaño muy superior al normal en la médula ósea, de donde deriva el nombre de megaloblastos, y acaba por conducir a la muerte intramedular, fenómeno que se conoce con el nombre de eritropoyesis ineficaz. La traducción periférica de estas anomalías es una anemia macrocítica que puede acompañarse también de leucopenia y trombocitopenia. Las principales causas de anemia megaloblástica son el déficit de vitamina B12 y de ácido fólico. Etiopatogenia. Déficit de vitamina B12. La vitamina B12 existe en la naturaleza en diferentes formas químicas, conocidas globalmente con el nombre de cobalaminas. Es sintetizada por microrganismos y, dado que no existe síntesis endógena, sólo se adquiere a través de la ingesta. Su estructura química consiste en un anillo corrínico con un átomo de cobalto, un nucléotido y distintos radicales que originan las cuatro formas químicas de la vitamina: metilcobalamina, adenosilcobalamina (formas que se encuentran in vivo), hidroxicobalamina y cianocobalamina (formas farmacéuticas). Las principales fuentes de vitamina B12 (que se citará en el texto de ahora en adelante como cobalamina) son la carne y los productos lácteos. Es relativamente estable a la cocción. Sus depósitos en el organismo, entre 2 y 3 mg, se localizan en el hígado. Las necesidades diarias de cobalamina para cubrir los requerimientos fisiológicos del organismo se cifran entre 2 y 5 µg, por lo que en el caso hipotético de que cesara la ingestión de la vitamina los efectos de la carencia se manifestarían al cabo de 4-5 años. La cobalamina contenida en los alimentos y liberada de ellos por digestión péptica se conjuga en el estómago con una proteína de alta afinidad para la cobalamina, conocida como factor intrínseco (FI) de Castleman, que es sintetizado por las células parietales del fundus gástrico. La unión entre el FI y las cobalamina es muy estable y capaz de resistir la acción de los procesos intestinales de digestión. Los complejos cobalamina-FI son transportados hasta el íleon terminal, donde se absorben gracias a receptores específicos. Una vez absorbida, pasa a la circulación portal y la cobalamina es transportada por las transcobalaminas, principalmente la transcobalamina II (TC-II), una proteína de síntesis hepática. La vida media del complejo TC-II-cobalamina
*J. Juncá Piera

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

Cobalamina Homocisteína Metiltetrahidrofólico Metionina dUMP Tetrahidrofólico Metilentetrahidrofólico dUMP dUDP dUTP DNA

TABLA 14.17. Causas de anemia megaloblástica
Causas de déficit de vitamina B12 Nutricionales Vegetarianos estrictos Malabsorción Gástrica Anemia perniciosa Gastrectomía Ausencia congénita de factor intrínseco Intestinal Síndrome de asa ciega y contaminación bacteriana Esprue tropical y celiaquía Enfermedad inflamatoria intestinal Resección intestinal Linfoma intestinal Enfermedad del injerto contra el huésped Pancreatitis crónica Síndrome de Zollinger-Ellison Infección por HIV Enfermedad de Immerslund Infestación por Diphyllobothrium latum Otras Déficit congénito de transcobalamina II, oroticoaciduria, homocistinuria, aciduria metilmalónica Interacciones con fármacos: zidovudina, PAS, colchicina, neomicina, óxido nitroso Tabaquismo Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Causas de déficit de folatos Déficit nutricional Alcoholismo, malnutrición, dietas pobres en vegetales Malabsorción intestinal Esprue tropical y celiaquía Enfermedad inflamatoria intestinal Linfomas intestinales Resección intestinal Infección por HIV Aumento de las necesidades Embarazo Lactancia Anemias hemolíticas crónicas, aumento de la eritropoyesis Neoplasias Enfermedades inflamatorias crónicas Dermatitis exfoliativas Hipertiroidismo Exceso de pérdidas Diálisis Insuficiencia cardíaca Fármacos Anticonvulsionantes Antifólicos: metotrexato, pirimetamina, trimetoprima, pentamidina, triamtereno Anticonceptivos orales Mixtas Alcoholismo, hepatopatía crónica, nutrición parenteral

Fig. 14.23. Interrelaciones entre la cobalamina y los folatos. dUMP: desoxiuridinmonofosfato; dUDP: desoxiuridindifosfato; dUTP: desoxiuridintrifosfato.

es muy corta debido a su rápida incorporación a los tejidos. Esto explica que la mayor parte de la cobalamina circulante se encuentre ligada a otro transportador, la transcobalamina I (TC-I), sintetizada en los leucocitos, la cual tiene muy poca importancia funcional. La concentración plasmática de cobalamina oscila entre 200 y 900 pg/mL. En contraste con las profundas anomalías que derivan de su déficit, en los mamíferos la cobalamina interviene sólo en dos reacciones bioquímicas: la transformación de metilmalonil-CoA en succinil-CoA y la de homocisteína en metionina. Esta última reacción está íntimamente relacionada con el metabolismo de los folatos, ya que en esta misma reacción el ácido metiltetrahidrofólico se transforma en su forma activa, ácido tetrahidrofólico (fig. 14.23). Algunos autores sugieren que la falta de síntesis de metionina reduce la cantidad de formatos disponibles para una transformación satisfactoria del ácido metiltetrahidrofólico en tetrahidrofólico. Otros sugieren que la cobalamina contribuye a la transformación de los monoglutamatos en poliglutamatos. Como puede verse, a pesar de que el metabolismo del ácido fólico y el de la cobalamina están íntimamente relacionados, sus interacciones exactas distan de estar completamente aclaradas. La principal causa del déficit de cobalamina son las alteraciones de su absorción (tabla 14.17). Déficit de ácido fólico. El ácido pteroilglutámico o fólico es un compuesto que se encuentra en muchos alimentos, sobre todo los vegetales de hoja verde. No se sintetiza en el organismo, por lo que éste depende del aporte externo para cubrir sus necesidades, que oscilan entre 50 y 200 µg/día. Una dieta equilibrada contiene 600-1.000 µg de folatos, suficientes para cubrir la demanda fisiológica. Las reservas del organismo en folatos son relativamente poco importantes (10-12 mg). Si la dieta es pobre en vegetales frescos o bien las necesidades de folatos del organismo aumentan, en pocos meses puede establecerse folicopenia. Los folatos se encuentran en la naturaleza en forma de poliglutamatos y se ingieren como tales, pero se convierten en monoglutamatos gracias a enzimas intestinales. Tras su absorción en el duodeno y las primeras porciones yeyunales, se transforman en metiltetrahidrofolatos por las células intestinales y con esta estructura química pasan al torrente sanguíneo. Aunque se ha descrito que los folatos circulan en sangre unidos a diferentes proteínas, incluida la albúmina, se ha postulado la existencia de una proteína transportadora específica. Los folatos se almacenan en el hígado y en los hematíes como poliglutamatos. La concentración plasmática de folatos es de 2-15 ng/mL, y la eritrocitaria, 160-700 ng/L. La principal acción bioquímica de los folatos es la transferencia de grupos metilo y formilo. Los folatos intervienen en la transformación de uridinmonofosfato (UMP) en timidinmonofosfato (TMP), un nucleótido esencial para la síntesis de DNA. Como ya se ha indicado, la cobalamina es esencial

para que se produzca esta transformación, ya que cataliza la desmetilación del ácido metiltetrahidrofólico, que se convierte en su forma activa, ácido tetrahidrofólico. Esta interacción de la cobalamina con el ácido fólico, que afecta finalmente la síntesis de DNA, explica que la alteración citológica de la anemia debida a un déficit de cualquiera de estas dos vitaminas sea la misma, es decir, la aparición de megaloblastosis. Sin embargo, el cuadro clínico global puede diferir según cuál sea la vitamina deficitaria, ya que la cobalamina es además necesaria para el mantenimiento de la mielinización de los cordones posteriores de la médula espinal, mientras que el déficit de folatos no parece, por el momento, estar implicado en la génesis de ningún trastorno neurológico.

Anemias megaloblásticas por déficit de cobalamina
El déficit de cobalamina es capaz de producir alteraciones no sólo hematológicas sino también neurológicas. Asimismo, 1653

HEMATOLOGÍA

el déficit de cobalamina genera una serie de cambios en los tejidos, como la mucosa oral y la gastrointestinal, con una renovación celular rápida e intensa. La causa más frecuente de déficit de cobalamina es la anemia perniciosa.

Anemia perniciosa (anemia de Addison-Biermer)
Concepto y etiopatogenia. La anemia perniciosa puede definirse como la anemia megaloblástica producida por un déficit de cobalamina que aparece como consecuencia de atrofia gástrica y en la que se producen anticuerpos contra el FI. La causa se desconoce, aunque se considera que la anemia perniciosa es un trastorno autoinmune, mediado principalmente por la inmunidad celular, en el que el órgano diana serían las células productoras de FI. Esta idea se basa en su asociación a otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis, enfermedad de Addison, vitíligo, diabetes mellitus, hipoparatiroidismo, lupus eritematoso), la presencia de alteraciones analíticas de la enfermedad en familiares de pacientes afectos de anemia perniciosa y la respuesta satisfactoria que puede obtenerse con el uso de glucocorticoides, terapia por otra parte no indicada. Antes de la introducción del tratamiento con extractos hepáticos el curso de la enfermedad era la mayoría de veces mortal, aunque podían observarse remisiones espontáneas. La atrofia de la mucosa gástrica, acompañada a veces de metaplasia intestinal, afecta el fundus gástrico, mientras que la región antral queda preservada. Las células parietales y las principales desaparecen y puede observarse un infiltrado linfocitario o plasmocitario. Como consecuencia de la atrofia fúndica, la secreción de pepsinógeno I y de ácido clorhídrico es muy baja o indetectable. No siempre la presencia de atrofia gástrica se acompaña de anemia perniciosa o de alteraciones serológicas sugestivas de ella. La atrofia gástrica aislada puede representar un estadio inicial de la anemia perniciosa o bien, si afecta también el cuerpo gástrico, una entidad anatomoclínica distinta. Sin embargo, el hallazgo endoscópico de gastritis atrófica obliga a descartar esta anemia. Existe una predisposición genética a sufrir anemia perniciosa. La enfermedad se asocia a determinados haplotipos HLA (A2, A3, B7, B12); la prevalencia de manifestaciones analíticas de la enfermedad y de gastritis atrófica es más elevada en familiares de los pacientes afectos que en la población general; por último, la enfermedad es más frecuente en poblaciones nordeuropeas y de raza negra que en las de origen latino. En la anemia perniciosa pueden encontrarse diferentes tipos de autoanticuerpos. Su importancia patogénica no está clara, ya que la enfermedad se ha diagnosticado en pacientes afectos de agammaglobulinemia. Dichos autoanticuerpos son: 1. Anticuerpos antiparietales. Están presentes en el 80% de los pacientes con anemia perniciosa. No son específicos, ya que pueden encontrarse en otras enfermedades autoinmunes (sobre todo en tiroiditis y enfermedad de Addison). 2. Anticuerpos anti-FI. Son altamente específicos de anemia perniciosa, hasta el punto que el hallazgo de una concentración baja de cobalamina juntamente con unos anticuerpos anti-FI positivos permite el diagnóstico de la enfermedad. Se encuentran en el 50-60% de los pacientes con anemia perniciosa y su presencia en otras enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso diseminado, miastenia grave, enfermedad de Addison) es excepcional. Pueden aparecer también en el mieloma múltiple, neoplasia que se asocia con cierta frecuencia a anemia perniciosa. Los anticuerpos anti-FI pueden ser de dos tipos: bloqueadores, llamados así porque bloquean la unión de la cobalamina al FI, impidiendo su absorción, y precipitantes, que se unen al complejo ya formado cobalaminaFI, impidiendo su unión al receptor ileal. Cuadro clínico. La anemia perniciosa es un proceso que afecta algo más a las mujeres que a los varones y que es más frecuente a partir de la cuarta década de la vida. Su presencia antes de esta edad debe obligar a descartar otras causas 1654

de anemia macrocítica, como el esprue, el alcoholismo o la ingesta de antifólicos. El cuadro clínico suele ser de inicio insidioso, aunque a veces el enfermo es capaz de determinar el momento a partir del cual empezó el proceso. La anemia puede llegar a ser grave y acompañarse de púrpura trombocitopénica. A veces se observan áreas de vitíligo. Puede también existir subictericia conjuntival. Como la cobalamina interviene en el trofismo adecuado de la piel y las mucosas y en el mantenimiento de una mielinización adecuada, pueden encontrarse alteraciones digestivas y neurológicas. Las manifestaciones digestivas más frecuentes son la glositis y los trastornos gastrointestinales inespecíficos (flatulencia, digestiones pesadas), aunque algunos pacientes presentan diarrea que sólo cede con el tratamiento mediante cobalamina. Las manifestaciones neurológicas se deben a degeneración axonal y desmielinización de los cordones medulares posteriores (degeneración combinada subaguda). Su manifestación inicial suele consistir en parestesias de inicio distal y posteriormente ascendentes. La degeneración cordonal condiciona la aparición de ataxia y trastornos motores de las extremidades inferiores. El signo exploratorio más temprano y significativo es la disminución de la sensibilidad vibratoria en las extremidades inferiores, junto con hiporreflexia o hiperreflexia. No son infrecuentes las manifestaciones psiquiátricas, que pueden oscilar desde la falta de concentración hasta la demencia (locura megaloblástica). Las manifestaciones neurológicas, y en menor grado también las digestivas, pueden presentarse sin que exista anemia ni macrocitosis, por lo cual es necesario descartar el déficit de cobalamina ante cuadros neurológicos de etiología incierta porque, una vez plenamente establecidas, las lesiones neurológicas más avanzadas de déficit de cobalamina son casi irreversibles. Algunos estudios indican incluso que cuanto menor es la alteración hematológica, más grave es la afectación neurológica. Por otra parte, no siempre una anemia perniciosa se acompaña de alteraciones neurológicas o digestivas, por lo que las manifestaciones hematológicas pueden ser las únicas que conformen el cuadro clínico. Exámenes complementarios. Cuadro hematológico. El hemograma característico consiste en una anemia más o menos grave (a veces hasta requerir la transfusión de sangre), con macrocitosis [volumen corpuscular medio (VCM) superior a 95 fL, que puede llegar hasta 140 fL]. La concentración corpuscular media de hemoglobina (CCMH) es normal pero la hemoglobina corpuscular media (HCM) es alta. La cifra de reticulocitos es baja. Las alteraciones de la morfología eritrocitaria son muy sugestivas: macroovalocitosis, anisocitosis muy marcada [traducida por un aumento de la amplitud de la distribución eritrocitaria o ADE], y presencia esporádica de punteado basófilo o de anillos de Cabot. Con cierta frecuencia se observan leucopenia y/o trombocitopenia de grado variable. Es muy característica la presencia de neutrófilos polisegmentados (pleocariocitosis), hasta el punto de que algunos autores sostienen que la observación de más de un neutrófilo polisegmentado es prácticamente diagnóstica de anemia megaloblástica. La presencia de una anemia microcítica con pleocariocitosis debe sugerir el diagnóstico de ferropenia asociada a déficit de cobalamina (o, en su caso, de folatos). Por último, debe tenerse en cuenta que hasta el 20% de los casos de déficit de cobalamina cursan con un VCM normal. Alteraciones bioquímicas. La eritropoyesis ineficaz y la hemólisis intramedular pueden producir un aumento de la bilirrubina total (por aumento de la indirecta) y un descenso acusado (a veces hasta 0 g/L) de la haptoglobina. Una característica bioquímica notable de la anemia perniciosa es el aumento de las LDH, que pueden llegar hasta 25-30 veces el límite superior de la normalidad. La ferritina sérica suele estar elevada. Hormonas intestinales y funcionalismo gástrico. Como consecuencia de la atrofia del fundus gástrico se produce aclorhidria resistente a la pentagastrina. Ambos hechos provocan un aumento acusado de la gastrina plasmática y una dismi-

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

nución del pepsinógeno I, hasta el punto de que algunos autores consideran que es suficiente para establecer el diagnóstico de anemia perniciosa el hallazgo de una baja concentración de cobalamina acompañada de un pepsinógeno I bajo o indosificable. La aclorhidria puede ponerse de manifiesto con un análisis del aire espirado después de la ingesta de magnesio, prueba que evita el sondaje gástrico del paciente. Alteraciones de la médula ósea. Aunque la práctica de un aspirado medular no es estrictamente necesaria para el diagnóstico de anemia perniciosa, permite confirmar el diagnóstico de maduración megaloblástica y excluir otras entidades que pueden cursar con alteraciones hematológicas semejantes (síndromes mielodisplásicos, eritroleucemia). Ya a pequeño aumento se observa un intensa coloración azul de la extensión debida a la notable hiperplasia de la serie roja (médula azul), que se encuentra representada sobre todo por los elementos más jóvenes (proeritroblastos y eritroblastos basófilos), con intensas alteraciones morfológicas (gigantismo, cromatina muy reticulada, asincronía madurativa nucleocitoplasmática). Son igualmente importantes las anomalías de la serie blanca (gigantismo, mielocitos y metamielocitos gigantes), las cuales, si se ha administrado cobalamina antes de la práctica del aspirado medular, pueden ser las únicas demostrables, junto con la polisegmentación de los neutrófilos. Los megacariocitos suelen ser normales en número pero pueden encontrarse también elementos muy poliploides. Determinación de cobalamina. Aunque los valores normales de la vitamina en plasma dependen de la técnica empleada (RIA o ELISA) y del laboratorio, suelen oscilar entre 200 y 900 pg/mL. El diagnóstico es incuestionable si la concentración es inferior a 100 pg/mL. El folato sérico es normal (4-12 ng/mL), pero el intraeritrocitario es bajo. Determinación de anticuerpos anti-FI. Estos anticuerpos son muy específicos de la anemia perniciosa, aunque su ausencia no excluye el diagnóstico de la enfermedad. Prueba de Schilling. Los detalles de esta técnica ya se han descrito previamente (véase Empleo de los isótopos radiactivos en Hematología). Brevemente, se administra al paciente una dosis oral de la vitamina marcada con un isótopo radiactivo (58Co), seguida de una dosis intramuscular de 1.000 µg de la vitamina sin marcar. En un individuo sano, la cobalamina marcada se absorbe, pasa al torrente circulatorio y se elimina en parte por el riñón, por lo que en orina se detecta más el 5% de la dosis de radiactividad administrada. En un paciente con un trastorno de absorción de la cobalamina se detectará un menor porcentaje de radiactividad en la orina. La prueba de Schilling tiene una segunda parte, que consiste en administrar al paciente cobalamina marcada junto con FI. Si la causa del déficit de cobalamina es la ausencia de FI (por tratarse de una anemia perniciosa o bien de un paciente previamente gastrectomizado), aparecerá radiactividad en orina (malabsorción de cobalamina corregida por el FI). Por el contrario, si la causa del déficit es un trastorno en la mucosa ileal (ileítis, ausencia de receptores, asa ciega), el trastorno de la absorción no se corregirá con la administración de FI. Actualmente la prueba de Schilling puede realizarse en un solo tiempo, siempre que se disponga de contadores gamma que permitan discriminar entre diferentes isótopos. Si es así, puede administrarse cobalamina marcada con 58Co, por una parte, y marcada con 57Co junto con FI, por otra. En algunos casos de anemia perniciosa la prueba de Schilling puede ser normal. Se recomienda entonces repetirla a los 2 o 3 meses de tratamiento farmacológico con cobalamina o bien usando una fuente no farmacológica de cobalamina marcada. Pronóstico. Depende fundamentalmente de la evolución de la gastritis atrófica, ya que en estos pacientes se ha observado una mayor incidencia de adenocarcinoma gástrico. Por esta razón es recomendable la exploración fibrogastrocópica periódica. Por otra parte, la degeneración combinada subaguda, de rara observación hoy en día, no mejora con el tratamiento, aunque se impide su progresión.

Tratamiento. Ante una anemia megaloblástica debe establecerse si se trata de un déficit de folatos o de cobalamina, ya que el tratamiento con ácido fólico de una anemia perniciosa puede empeorar las lesiones neurológicas. Una vez establecido que se trata de una anemia perniciosa, el tratamiento consiste en la administración intramuscular de la vitamina. Para ello existen diversas pautas. Es importante administrar un total de 4.000-6.000 µg durante las primeras 2 semanas. La mejoría clínica de los pacientes es notable y a los 5-7 días se produce la crisis reticulocitaria y la progresiva corrección de las alteraciones hematológicas. Las dosis pueden entonces disminuirse, administrando 1.000 µg cada 1-2 meses. Si el paciente tiene anemia perniciosa (o fue gastrectomizado previamente), el tratamiento debe continuarse de por vida. Si padece una alteración ileal corregible, la solución del problema intestinal corregirá el déficit de cobalamina. La ausencia de mejoría clínica o analítica obliga a replantear el diagnóstico, a fin de descartar una anemia sideroblástica con maduración megaloblástica o una eritroleucemia, o a considerar la presencia concomitante de otras alteraciones (ferropenia, folicopenia, hipotiroidismo, insuficiencia renal, neoplasia). Si la administración de cobalamina parenteral está contraindicada o el enfermo la rehúsa, puede administrarse una dosis diaria oral de la vitamina, con estrecho control analítico para prevenir las recaídas. La administración de cobalamina puede producir hipopotasemia, normalmente sin consecuencias. También pueden observarse manifestaciones alérgicas cutáneas que no suelen reaparecer al cambiar de preparado. Rara vez es necesario transfundir al enfermo. Si está indicado, la sangre debe administrarse de forma lenta y fraccionada para prevenir una insuficiencia cardíaca. La aparición de microcitosis tras la corrección del déficit vitamínico debe sugerir la presencia de una ferropenia (o una talasemia menor) enmascarada por la macrocitosis previa.

Otras causas de déficit de cobalamina
El déficit de cobalamina puede aparecer al cabo de un mínimo de 2 años de la práctica de una gastrectomía total. Las alteraciones de la mucosa intestinal (esprue, enfermedad inflamatoria intestinal, fístulas, asa ciega con sobrecrecimiento bacteriano) pueden ocasionar un déficit de cobalamina. El tratamiento etiológico permitirá, en cada caso, corregir el déficit. La infestación intestinal por parásitos (en particular Diphyllobothrium latum o botriocéfalo) puede ocasionar falta de cobalamina por un mecanismo competitivo. Las dietas vegetarianas estrictas también provocan en ocasiones déficit de esta vitamina. La inhalación masiva de óxido nitroso puede inactivar la vitamina y provocar un cuadro de anemia megaloblástica aguda. Diferentes fármacos (neomicina, metformina, fenformina, PAS, colchicina) pueden impedir la absorción de cobalamina. Algunos medicamentos son responsables de anemia megaloblástica por alteración en la síntesis de las purinas o pirimidinas (hidroxiurea, arabinósido de citosina, 6-mercaptopurina, azatioprina). En el SIDA se ha descrito un trastorno en la absorción de la vitamina. La ausencia de receptores ileales para el complejo cobalamina-FI (enfermedad de Immerslund), la ausencia congénita de FI o de TC-II, la homocistinuria, la aciduria metilmalónica y la oroticoaciduria son causas muy infrecuentes de déficit de cobalamina.

Anemias megaloblásticas por déficit de ácido fólico
Etiología. La causa más frecuente de falta de folatos es el déficit dietético, especialmente frecuente en ancianos, alcohólicos con una ingesta nutricional muy escasa, personas con pocos recursos económicos o adolescentes que siguen dietas pobres en folatos. Puede producirse también un déficit de folatos si aumentan las necesidades del organismo, cuan1655

HEMATOLOGÍA

do el agotamiento de los depósitos de folatos no se compensa con la ingestión dietética habitual. Esta situación es probable en el embarazo, en la lactancia, el hipertiroidismo, las anemias hemolíticas crónicas o en enfermedades que cursan con un aumento de la eritropoyesis, en neoplasias de crecimiento muy rápido o en enfermedades cutáneas muy exfoliativas. Otra causa de folicopenia es la malabsorción debida a alteraciones de las porciones proximales del intestino delgado, como sucede con las resecciones intestinales altas, el esprue tropical o la celiaquía o, más raramente, en la enfermedad inflamatoria intestinal o en linfomas del tubo digestivo que afectan estas porciones. El déficit de folato sérico y eritrocitario suele entonces acompañarse de ferropenia. Diferentes situaciones clínicas pueden llevar a una folicopenia por pérdidas excesivas, como la diálisis o la insuficiencia cardíaca. Una causa importante del déficit de folatos es la interferencia de diferentes fármacos. Puede tratarse de un antagonista de los folatos, como el metotrexato, un potente inhibidor de la dihidrofolato-reductasa. Otros inhibidores menos potentes de la misma enzima, como la pentamidina, la pirimetamina, el triamtereno y la trimetoprima, pueden también producir un déficit de folatos. Otros fármacos, como la difenilhidantoína, la primidona, el fenobarbital y los anticonceptivos orales pueden interferir también en la absorción de folatos a través de un mecanismo aún desconocido. Cuadro clínico. Las manifestaciones de la folicopenia suelen consistir en las de la enfermedad subyacente. Los signos relacionados con la anemia pueden llegar a ser similares a las de la anemia perniciosa, pero sin las manifestaciones neurológicas. Si se establece una anemia megaloblástica franca, el cuadro hematológico es similar al descrito para la anemia perniciosa, aunque la mayoría de las folicopenias rara vez llegan a producir un cuadro analítico tan florido. Suelen cursar con macrocitosis más moderadas, con menor grado de anemia, leucopenia y trombocitopenia. Las alteraciones de las series roja y blanca, tanto en sangre periférica como en médula ósea, pueden ser superponibles a las de la anemia megaloblástica por falta de cobalamina. No se encuentra hipergastrinemia ni disminución del pepsinógeno, pero la láctico-deshidrogenasa (LDH) puede estar aumentada y la haptoglobina baja. Tratamiento. El tratamiento de elección de la folicopenia es el ácido fólico en dosis de 1-5 mg/día por vía oral. El tratamiento debe prolongarse dependiendo de la causa de la folicopenia. Por ejemplo, se aconsejan suplementos de ácido fólico (y de hierro) a partir del tercer trimestre del embarazo (algunos estudios demuestran que la administración más temprana de folatos reduce la incidencia de defectos congénitos del tubo neural). Deben administrarse de forma más continuada en las anemias hemolíticas crónicas (p. ej., esferocitosis). La corrección de la causa de la folicopenia determinará, en todo caso, la duración del tratamiento. La administración de ácido folínico sólo está indicada si la folicopenia se debe a una inactivación de la dihidrofolato-reductasa. Por último, ante la imposibilidad de saber si una megaloblastosis obedece a un déficit de folatos o de cobalamina, deben administrarse ambas vitaminas puesto que, como ya se ha señalado, el ácido fólico puede empeorar las lesiones neurológicas si la anemia se debe a un déficit de cobalamina.

tía crónica, en la que un trastorno en la utilización de los folatos puede desempeñar un papel secundario en la génesis de la anemia, que tiene un origen multifactorial. El aumento de la concentración sanguínea de sales biliares y de colesterol puede también producir macrocitosis, por incorporación de lípidos a la membrana del hematíe. Ante una macrocitosis discreta debe descartarse asimismo una anemia hemolítica con reticulocitosis intensa, el hipotiroidismo, una mielodisplasia (anemia refractaria sideroblástica, síndrome 5q-), o una hipoplasia-aplasia medular. El tabaco puede también producir macrocitosis por inactivación de la vitamina B12. Asimismo con cierta frecuencia se observa una ligera macrocitosis en cuadros de neumopatía obstructiva. Siempre debe tenerse en cuenta el posible papel de los medicamentos en el origen de una macrocitosis.

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Síndrome hemolítico*
Concepto y clasificación. La supervivencia de los hematíes oscila normalmente alrededor de 120 días. Transcurrido este tiempo, son eliminados de la circulación por los macrófagos del sistema mononuclear fagocítico (SMF), principalmente de la médula ósea y bazo. La hemólisis se define como la disminución de las supervivencia eritrocitaria en la circulación y sus características más destacadas son el aumento del catabolismo hemoglobínico con hiperbilirrubinemia e ictericia y el incremento de la eritropoyesis medular con reticulocitosis. La intensidad de la anemia varía con el grado de hemólisis y la respuesta eritropoyética, de forma que si ésta es suficiente para mantener normal la concentración de hemoglobina (Hb) puede existir un estado de compensación sin anemia (hemólisis compensada). Aunque las causas de hemólisis pueden ser muy diversas, para su estudio las anemias hemolíticas se suelen clasificar en corpusculares (intrínsecas) o debidas a un defecto eritro*J. L. Vives Corrons

Otras causas de macrocitosis
En la práctica clínica es frecuente encontrar anemias macrocíticas, a veces acompañadas de leucopenia y trombocitopenia, pero que no se deben a un déficit de cobalamina o de folatos. Por lo común en estas anemias el VCM no está tan aumentado (95-105 fL) como en las anemias megaloblásticas típicas. La mayoría de las veces son pacientes con hepatopa1656

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

citario (metabólico o estructural) y extracorpusculares (extrínsecas) secundarias a alteraciones del medio que rodea a los hematíes (plasmáticas o vasculares). Con excepción de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), todas las hemólisis corpusculares son de origen congénito, mientras que las extracorpusculares siempre son adquiridas. Desde el punto de vista fisiopatológico, la hemólisis puede también clasificarse en extravascular cuando la destrucción eritrocitaria se realiza preferentemente en el SMF, o intravascular cuando sucede en el territorio vascular. Aunque el estudio etiológico de una anemia hemolítica generalmente se halla dificultado por el elevado número de causas que pueden producirla, su diagnóstico se realiza con facilidad por la existencia de cinco signos biológicos característicos: a) reticulocitosis; b) hiperregeneración eritroblástica; c) hiperbilirrubinemia no conjugada; d) incremento de la láctico deshidrogenasa (LDH) sérica, y e) descenso de la haptoglobina. Los dos primeros pueden observarse también en la hemorragia, pero los tres restantes son indicativos de destrucción eritrocitaria. Aspectos generales del diagnóstico de las anemias hemolíticas. En el estudio de una anemia hemolítica, la anamnesis y la exploración física del paciente tienen una importancia capital, ya que en la gran mayoría de los casos aportan datos que constituyen la clave de su orientación diagnóstica. Las principales manifestaciones clínicas del síndrome hemolítico son anemia, ictericia y esplenomegalia y su intensidad depende del grado de hemólisis y de su forma de aparición (aguda, crónica o episódica). La hemólisis aguda (crisis hemolítica) es una forma clínica poco frecuente que suele acompañarse de fiebre, escalofríos y dolor lumbar y/o abdominal. Si es muy intensa y de aparición brusca, puede producir un estado de shock, ictericia intensa y/o emisión de orinas oscuras (hemoglobinuria). La hemólisis crónica puede presentar una expresividad clínica variable, desde un carácter prácticamente asintomático hasta un síndrome anémico intenso (astenia, acufenos, palpitaciones, cefalea sensación vertiginosa y disnea de esfuerzo) acompañado de ictericia y esplenomegalia. Es interesante recordar que la hemólisis aguda es más propia de los procesos adquiridos, mientras que la hemólisis crónica suele ser habitual en los de origen congénito. Anamnesis. El diagnóstico de una anemia hemolítica exige siempre la correcta integración de los datos aportados por la clínica y el laboratorio. Entre los primeros, destacan la edad del paciente y la existencia o no de antecedentes personales y/o familiares de anemia y/o ictericia. Una anemia de inicio neonatal, durante la infancia o en la adolescencia, orienta hacia su origen congénito. Otro dato de valor diagnóstico es el origen étnico del enfermo, ya que en los individuos de raza negra son frecuentes el déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) y la anemia falciforme, mientras que en el área mediterránea destacan el favismo, las talasemias y la esferocitosis hereditaria. En muchos de estos casos (déficit de G-6-PD) la existencia del antecedente de ingestión medicamentosa tiene gran valor clínico. Así, ante un cuadro de hemólisis aguda, debe interrogarse siempre si su aparición ha sido espontánea o después del consumo de algún fármaco (analgésicos, antibióticos o sulfamidas). En áreas donde predomina el favismo (mediterránea) no debe olvidarse preguntar al paciente si ha ingerido habas 24 o 48 h antes de la aparición del síndrome hemolítico. Finalmente, ante toda anemia hemolítica congénita, la valoración de los antecedentes personales y familiares del paciente es siempre un aspecto básico. Así, es frecuente que estos enfermos refieran la existencia previa de episodios de ictericia, muchas veces catalogados de “hepatitis” o de dolores abdominales casi siempre secundarios a una litiasis biliar. En estos casos, la práctica de un hemograma revela la existencia de una reticulocitosis variable con anemia o sin ésta. Por último, entre los antecedentes familiares debe inda-

Fig. 14.24. Paciente de 10 años afecta de anemia hemolítica de inicio neonatal. Apréciense la hepatosplenomegalia, el retraso de crecimiento y la facies característica.

garse sobre la existencia de algún pariente con ictericia, anemia, esplenomegalia o esplenectomía. Exploración física. Los hallazgos de la exploración física en pacientes afectos de anemia hemolítica congénita están determinados por su forma de aparición (aguda o crónica), intensidad (leve o intensa) y el lugar de destrucción eritrocitaria (extravascular o intravascular). Un dato de exploración física prácticamente constante en la anemia hemolítica es la asociación de ictericia y esplenomegalia (fig. 14.24). La ictericia hemolítica es acolúrica y, en caso de hemólisis aguda, suele acompañarse de taquicardia y signos de insuficiencia cardíaca. La esplenomegalia es de intensidad variable y aparece predominantemente en las formas crónicas de anemia hemolítica. Aunque puede faltar en la anemia hemolítica de instauración brusca, suele aparecer si ésta persiste durante un tiempo prolongado. En casos de hemólisis congénita grave (generalmente de inicio neonatal), a las manifestaciones citadas suelen asociarse trastornos del desarrollo óseo y alteraciones radiológicas características, especialmente en el cráneo (fig. 14.25). Con menor frecuencia pueden aparecer también signos de hipogonadismo y úlceras tórpidas, sobre todo en la región maleolar, así como trastornos debidos a hemocromatosis, que pueden acompañarse de insuficiencia hepática y/o suprarrenal, hiperpigmentación cutánea, artralgias e insuficiencia cardíaca. La hemocromatosis afecta a individuos genéticamente predispuestos o los que tienen un requerimiento transfusional muy intenso y prolongado, constituyendo en ocasiones una complicación grave que puede incluso causar la muerte del paciente. 1657

HEMATOLOGÍA

Fig. 14.25. Cráneo “en cepillo” característico de hemólisis crónica de larga evolución.

Exámenes de laboratorio. Las pruebas biológicas imprescindibles para el diagnóstico de una anemia hemolítica se clasifican en dos grupos: a) las que sirven para demostrar la existencia de hemólisis, y b) las que permiten establecer su origen. Estas últimas se expondrán al describir cada tipo de anemia hemolítica. Para demostrar la existencia de hemólisis son especialmente útiles determinadas pruebas indirectas pero fácilmente accesibles al laboratorio clínico general, como el hemograma, el recuento de reticulocitos y ciertas alteraciones del plasma secundarias al hipercatabolismo hemoglobínico. El hallazgo de hemólisis, no obstante, requiere siempre la demostración del acortamiento de la supervivencia de los hematíes en la circulación mediante la determinación de la vida media eritrocitaria. Se trata, sin embargo, de una prueba engorrosa para el paciente que se reserva sólo para los casos en los que las pruebas citadas no sean concluyentes. En el hemograma suele comprobarse un descenso de la concentración de Hb, con un ligero aumento del volumen corpuscular medio (VCM), especialmente si la cifra de reticulocitos es muy elevada. La práctica de un hemograma, hoy en día siempre automatizado, debe acompañarse de la observación minuciosa de la morfología eritrocitaria a partir de la extensión de sangre. Esto se debe a que en muchas anemias hemolíticas (esferocitosis hereditaria, eliptocitosis congénita, ovalocitosis y drepanocitosis, entre otras). La observación morfológica de una extensión de sangre tiene gran importancia para establecer el diagnóstico. El recuento de reticulocitos es, junto al hemograma, el criterio más útil para determinar la presencia de hemólisis. Normalmente, oscila entre 0,5 y 1,5% (25 y 70 × 109/L) y en la anemia hemolítica aumenta de forma paralela a la capacidad de respuesta medular, excepto cuando existe un bloqueo madurativo de la eritropoyesis, muchas veces secundario a una infección por el parvovirus B19 (crisis de eritroblastopenia). Otros aspectos biológicos que se han de considerar en toda anemia hemolítica son las alteraciones de ciertos componentes plasmáticos debidas al hipercatabolismo hemoglobínico. Entre ellas destacan tres de índole general (aumento de la bilirrubina y de LDH y disminución de haptoglobina) y otras que aparecen sólo en caso de hemólisis intensa y generalmente intravascular (hemoglobina plasmática, hemopexina y methemalbúmina). El aumento de la bilirrubina ocurre siempre a partir de la fracción no conjugada o libre (también denominada indirecta). Ello obedece a la incapacidad del hígado para conjugar el exceso de bilirrubina que produce el hipercatabolismo hemoglobínico. Puesto que la bilirrubina libre está estrecha1658

mente unida a la albúmina, no es filtrada por el glomérulo renal y, por tanto, la ictericia de los enfermos afectos de anemia hemolítica es acolúrica. El aumento de la LDH sérica obedece a la liberación de la enzima del interior de los eritrocitos, donde es muy abundante. La haptoglobina es una alfaglobulina de origen hepático y se halla muy disminuida en la hemólisis porque se une al exceso de Hb secundario a la destrucción eritrocitaria, con la que forma un complejo Hb-haptoglobina. Este complejo es rápidamente aclarado por el SMF hepático y, dado que la rapidez de síntesis de la haptoglobina es mucho menor, cuando existe hemólisis se produce una desaparición casi total de aquella. La hemopexina es una betaglobulina del plasma que se une específicamente al grupo hem, por lo que, al igual que la haptoglobina, disminuye en pacientes con hemólisis. Una parte de los grupos hem de la hemoglobina libre circulante se une también a la albúmina, produciéndose methemalbúmina, que sólo se observa cuando existe hemólisis intravascular muy intensa. Finalmente, la Hb plasmática aumenta en relación con la intensidad de la hemólisis intravascular aunque puede hallarse falsamente elevada por hemólisis in vitro. Una vez agotada la capacidad de saturación de la haptoglobina, la Hb libre del plasma es filtrada por el glomérulo renal y, en su mayor parte, reabsorbida por el túbulo proximal, donde es catabolizada, transformándose el hierro en hemosiderina detectable en el citoplasma del epitelio tubular mediante la reacción del azul de Prusia (reacción de Perls). Por ello, la hemosiderina en el sedimento urinario (hemosiderinuria) indica la presencia de hemoglobina libre circulante en el plasma durante un tiempo relativamente prolongado, sirve para poner de manifiesto un proceso hemolítico crónico, casi siempre clínicamente inadvertido. Cuando existe una hemólisis intravascular aguda de gran intensidad se produce la eliminación de hemoglobina por la orina (hemoglobinuria). Finalmente, en ocasiones y a pesar de haber practicado todas las pruebas citadas, no puede concluirse la existencia de hemólisis, por lo que, en este caso, es necesario la determinación del período de semivida eritrocitaria. En la actualidad, el marcaje de los hematíes del paciente con 51Cr constituye el método más directo y preciso para determinar la supervivencia eritrocitaria. El valor de la supervivencia media de los hematíes normales mediante dicho método es más corto (t1/2 = 28-30 días) que la verdadera supervivencia eritrocitaria (t1/2 = 70-80 días). En la hemólisis, la vida media eritrocitaria se halla siempre acortada, tanto más cuanto más intensa es la destrucción de los hematíes. Al realizar esta prueba puede practicarse también un rastreo con un detector columnado para determinar el secuestro de los hematíes marcados con el 51Cr en el bazo e hígado (véase Empleo de los isótopos radiactivos en Hematología). Este dato es útil para evaluar el lugar donde existe mayor destrucción eritrocitaria y, por tanto, para determinar la indicación de una esplenectomía.

Anemias hemolíticas congénitas*
Membranopatías congénitas
Esferocitosis hereditaria
Etiología y patogenia. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemolítica crónica de origen congénito más frecuente en los países desarrollados y sus manifestaciones clínicas, que pueden aparecer a cualquier edad, se inician prácticamente siempre con la clásica tríada de anemia, ictericia y es*J. L. Vives Corrons

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.18. Mecanismo molecular de la esferocitosis hereditaria
Esferocitosis hereditaria típica Déficit de banda 3 Déficit de palidina (proteína 4,2) Déficit de ankirina (proteína 2,1) Déficit de espectrina Esferocitosis hereditaria atípica Déficit de espectrina Déficit de ankirina (proteína 2,1).

plenomegalia. En la actualidad se admiten dos formas de transmisión de la enfermedad: la autosómica dominante, la más frecuente y de escasa expresividad clínica (forma típica) y donde predominan los defectos de la banda 3 y/o la proteína 4,2 (palidina) y la autosómica recesiva, más rara y acompañada casi siempre de anemia hemolítica intensa (forma atípica) en la que el defecto predominante es un déficit parcial de espectrina y/o proteína 2,1 (ankirina) (tabla 14.18). La consecuencia común de todos estos defectos proteicos en la disminución del cociente superficie/volumen eritrocitario y la aparición de una alteración morfológica por la que los eritrocitos tienden a adquirir forma esférica (fig. 14.26). Cuadro clínico. La intensidad de la anemia puede variar, desde un carácter grave de inicio neonatal con gran esplenomegalia y alteraciones del desarrollo pondoestatural, hasta situaciones prácticamente asintomáticas o incluso sin expresividad biológica de la enfermedad. En ocasiones, la anemia del tipo crónico puede agravarse por aparición de una eritroblastopenia aguda secundaria a una infección por el parvovirus B19. Si no hay complicaciones, ésta se resuelve espontáneamente en unos 15 días. Rara vez el cuadro clínico de la EH se inicia con litiasis biliar, aunque su presencia puede constituir un signo de gran valor clínico. Diagnóstico. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemolítica donde el examen de la morfología eritrocitaria tiene mayor valor diagnóstico. La disminución de la relación superficie/volumen, secundaria al defecto proteico del esqueleto, determina la formación de esferocitos que, además de su forma característica, poseen una mayor concentración corpuscular (figs. 14.3 y 14.26) media de Hb (CCMH superior a 360 g/L). La observación de esferocitos no es, sin embargo, constante y en un número no despreciable de casos resulta difícil detectar su presencia, incluso para los observadores experimentados. Los esferocitos no son exclusivos de esta enfermedad, ya que pueden observarse también en otras anemias hemolíticas con intensa destrucción eritrocitaria, como la anemia hemolítica autoinmune, la hemólisis microangiopática o la hemólisis por septicemia (p. ej., por Clostridium welchii). Una característica del esferocito es su elevada sensibilidad a la hipotonía del medio, hemolizando incluso cuando éste tiene una concentración de cloruro sódico (NaCl) próxima a la fisiológica (90 g/L). Ello obedece a que los esferocitos tienen disminuida su capacidad para resistir un aumento del agua intracelular, fenómeno que constituye la base de la prueba diagnóstica conocida como resistencia o fragilidad osmótica. Esta prueba, de gran simplicidad, consiste en mezclar sangre del paciente con concentraciones decrecientes de solución salina (1-9 g/dL de NaCl) y medir la hemólisis que se produce para cada una de ellas. La sensibilidad de la prueba aumenta cuando la sangre se incuba previamente a 37 °C durante 24 h. Otra prueba de fragilidad osmótica eritrocitaria, algo más sensible, es la lisis de los hematíes en glicerol acidificado. La prueba de la autohemólisis (incubación de sangre desfibrinizada a 37°C durante 48 h y medida del grado de hemólisis con glucosa y/o ATP) empleada durante muchos años en el diagnóstico de la esferocitosis heredita-

Fig. 14.26. Imagen de un esferocito (izquierda) comparado con un discocito (derecha) obtenida mediante microscopio electrónico de barrido.

TABLA 14.19. Pruebas diagnósticas en la esferocitosis hereditaria
Morfología eritrocitaria Índices eritrocitarios (CCMH) Resistencia o fragilidad osmótica eritrocitaria Prueba de la lisis en glicerol acidificado Prueba de la autohemólisis Otras pruebas (deformabilidad eritrocitaria, permeabilidad pasiva al sodio)
CCMH: concentración corpuscular media de hemoglobina

ria, no se utiliza prácticamente en la actualidad debido a su carácter engorroso y a la existencia de frecuentes falsos positivos. Por último, otras técnicas que también pueden emplearse en el diagnóstico de esta enfermedad son las que miden la deformabilidad del hematíe (ektacitometría) o la permeabilidad pasiva de la membrana al sodio (tabla 14.19). Tratamiento. El tratamiento del síndrome anémico en la esferocitosis hereditaria es la esplenectomía. Aunque el momento en que ésta debe llevarse a cabo no siempre es fácil de establecer, habitualmente se espera a que el paciente tenga más de 6 años, debido al menor riesgo de septicemia. Sin embargo, en las formas graves y de inicio neonatal o en la primera infancia, suele recomendarse practicar la esplenectomía cuanto antes. En este caso, el riesgo de infecciones puede prevenirse mediante antibioticoterapia y la práctica de una esplenectomía total o parcial con reimplante de un fragmento esplénico. Antes de la esplenectomía es aconsejable determinar la vida media eritrocitaria (T50 51Cr) y el grado de captación hepatosplénica de los hematíes. Asimismo, dada la elevada frecuencia de litiasis biliar en estos pacientes, conviene descartarla mediante ecografía y proceder a la colecistectomía aprovechando el mismo acto operatorio. La esplenectomía consigue normalizar el cuadro clínico en prácticamente todos los casos de esferocitosis hereditaria, ya que elimina el órgano principal de destrucción eritrocitaria, pero en ningún caso cura el defecto intrínseco de membrana, causante de la enfermedad. Si después de la esplenectomía no se resuelve completamente la sintomatología, cabe pensar que el diagnóstico no era el correcto, que existen bazos supernumerarios, o bien que se trata de una esferocitosis hereditaria atípica. En cualquier caso, es aconsejable revisar nuevamente la historia clínica del paciente y proseguir el estudio con el objeto de averiguar el origen de la hemólisis. 1659

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.20. Formas clínicas de eliptocitosis congénita
Eliptocitosis congénita común Heterocigota Asintomática Eliptocitosis sin hemólisis Hemólisis crónica compensada Homocigota o doble heterocigota Hemólisis crónica intensa Piropoiquilocitosis congénita (PPC) Eliptocitosis congénita esferocítica Eliptocitosis congénita estomatocítica

Eliptocitosis congénita
Etiología y patogenia. La eliptocitosis congénita es algo menos frecuente que la esferocitosis hereditaria pero posee, al parecer, un mayor número de formas asintomáticas. Esta enfermedad se transmite con carácter autosómico dominante y en su forma más habitual se caracteriza por la presencia de una proporción variable de ovalocitos y eliptocitos en sangre periférica (fig. 14.4). Al igual que en la esferocitosis hereditaria, su variable penetrancia génica explica que en muchos casos el diagnóstico sea difícil, especialmente cuando el único criterio es el examen de la morfología eritrocitaria. Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de membrana que pueden originar la enfermedad: déficit de espectrina, déficit de proteína 4.1 y déficit de glucoproteína C. Cuadro clínico. La eliptocitosis congénita puede clasificarse en tres grupos (común, esferocítica y estomatocítica) que incluyen diferentes formas clínicas de la enfermedad (tabla 14.20). La más frecuente es eliptocitosis común asintomática (87% de los casos) y la asociada a anemia hemolítica crónica de escasa intensidad (12% de los casos). El 1% restante comprende formas clínicas más graves, entre las que destaca la piropoiquilocitosis congénita (PPC) cuya característica principal es la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al calor. Clínicamente, esta forma de eliptocitosis cursa con anemia hemolítica intensa y alteración acusada de la morfología eritrocitaria (poiquilocitosis con abundante fragmentación eritrocitaria), por lo que prácticamente nunca pasa inadvertida. Diagnóstico. El diagnóstico de la eliptocitosis congénita se basa, prácticamente siempre, en el examen de la morfología eritrocitaria y el estudio familiar. En la interpretación del examen morfológico tiene gran valor el número de ovalocitos o eliptocitos observados, ya que su mera presencia no es exclusiva de esta enfermedad. Así, esta alteración morfológica puede observarse también en otras anemias de diverso origen como la ferropénica, megaloblástica, talasemias y las diseritropoyéticas (congénitas y adquiridas), entre otras. Tratamiento. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, la esplenectomía parece ser eficaz cuando así lo aconsejan la intensidad de la anemia y/o el efecto mecánico de la esplenomegalia.
Fig. 14.27. Sangre periférica de un paciente afecto de hidrocitosis congénita. Se observan varios estomatocitos (flechas).

intensa) mientras que la xerocitosis congénita cursa casi siempre con hemólisis compensada o ligera anemia hipercroma (CCMH >350 g/L) y gran aumento del número de reticulocitos circulantes (superior a 200 × 109/L). En la hidrocitosis congénita la presencia de numerosos estomatocitos constituye el criterio diagnóstico fundamental (fig. 14.27). Las alteraciones morfológicas eritrocitarias son, en cambio, poco evidentes en la xerocitosis congénita. El diferente contenido acuoso de los hematíes existente entre ambas entidades puede ponerse de manifiesto mediante dos pruebas hematológicas elementales: la CCMH y la resistencia osmótica eritrocitaria. Así, mientras que en la hidrocitosis congénita existe una disminución de la CCMH y de la resistencia osmótica eritrocitaria, en la xerocitosis ambos parámetros están aumentados. En cualquier caso, no obstante, la confirmación diagnóstica exige la determinación de la permeabilidad de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio. La esplenectomía parece ser poco eficaz en cualquiera de las dos entidades, aunque su escasa frecuencia impide establecer aún conclusiones definitivas.

Enzimopatías
Las ertiroenzimopatías constituyen un grupo de anemias hemolíticas cuya característica común es la alteración cualitativa o cuantitativa de alguna de las enzimas del metabolismo. Pueden afectar la glucólisis anaerobia, cuyo ejemplo más característico es el déficit de piruvatocinasa (PK) o el sistema oxidorreductor, como ocurre en el déficit de G-6-PD. Hasta la actualidad, se han descrito deficiencias congénitas de prácticamente todas las enzimas del metabolismo eritrocitario y cuya descripción detallada corresponde a tratados especializados (tabla 14.21). Aquí se considerarán sólo las enzimopatías por déficit de PK y de G-6-PD ya que son las más frecuentes en la práctica clínica. El déficit de PK constituye el modelo de enzimopatía por defecto de la glucólisis anaerobia y su mecanismo fisiopatológico es la disminución de la capacidad enérgica del eritrocito (ATP). El déficit de G-6-PD, mucho más frecuente que el de PK, determina un descenso de la capacidad antioxidante, con lo que aumenta la sensibilidad eritrocitaria al efecto de sustancias presentes en ciertos medicamentos (ácido acetilsalicílico) o en las habas (divicina). Junto al déficit de G-6-PD y PK existe otra enzimopatía cuya consecuencia es un bloqueo en la degradación del RNA propia del proceso normal de maduración eritrocitaria. Esta enzimopatía, que pertenece a la vía del metabolismo nucleótido, se conoce con el nombre de déficit de pirimidina 5’nucleotidasa (P5’N) y se acompaña de anemia hemolítica crónica e intenso punteado basófilo.

Trastornos congénitos de la permeabilidad iónica
En la práctica clínica existen dos formas poco frecuentes y graves de anemia hemolítica crónica debida a un trastorno de la permeabilidad iónica de la membrana eritrocitaria: la hidrocitosis congénita y la xerocitosis congénita. Ambas enfermedades, que se transmiten con carácter autosómico dominante, tienen en común el aumento de la permeabilidad pasiva de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio. Clínicamente se diferencian en que la hidrocitosis congénita suele expresarse bajo dos formas de diferente intensidad (anemia hemolítica bien compensada o hemólisis crónica 1660

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.21. Eritroenzimopatías más frecuentes en la práctica clínica
Grupo y enzima Metabolismo glucolítico Hexocinasa (HK) Glucosa-fosfato-isomerasa (GPI) Fosfofrutocinasa (PFK) Aldolasa Triosa-fosfato-isomerasa (TPI) Fosfogliceratocinasa (PGK) Piruvatocinasa (PK) Metabolismo oxidorreductor Glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G-6-PD) Glutatión-sintetasa (GS) ∆-Glutamilcisteína-sintetasa (GCS) Glutatión-reductasa (GR) Glutatión-peroxidasa (GP) Metabolismo nucleotídico Adenilatocinasa (AK) Adenosindesaminasa (ADA) (hiperactividad) Pirimidina-5’ nucleotidasa (P5N) Número de loci genéticos conocidos 3 1 3 3 1 1 3 1 – – – – 3 1 ? Número de subunidades activas 4 2 4 4 2 1 4 2-4 – – – – – – Forma predominante en el hematíe HK-I Común a otras células Isoenzimas MyL Isoenzima A Común a otras células Común a otras células Isoenzimas L Común a otras células – – – – AK-1 Común a otras células Exclusivo Localización cromosómica 10 19 1,21 ? 12 X 15 X ? ? 8 3 9 20 ? Intensidad del síndrome hemolítico ++ +/++++ ++ + +++ +/++++ +/++++ +/++++ + + (+) ? + + ++ Otras manifestaciones clínicas No Retraso mental Glucogenosis Miopatía Glucogenosis Retraso mental Glucogenosis Neuropatía grave Retraso mental y neuropatía No No Oxoprolinuria y neuropatía Oxoprolinuria y neuropatía No No No No No

Déficit de piruvatocinasa
Cuadro clínico. Predomina en la raza blanca y afecta por igual a ambos sexos. Su forma de transmisión hereditaria es autosómica recesiva y la elevada variabilidad de las mutaciones observadas explica que, en ausencia de consanguinidad, los pacientes sean generalmente portadores de dos variantes moleculares diferentes (dobles heterocigotos) y sólo rara vez de una misma variante (homocigotos). Los portadores heterocigotos suelen carecer de expresividad clínica o hematológica de la enfermedad, aunque se han descrito casos con hemólisis neonatal o en el curso del embarazo. La mayoría de los casos se diagnostican en la infancia o durante los primeros años de vida y la intensidad de las manifestaciones clínicas suele ser muy variable (anemia leve o moderada o síndrome hemolítico crónico intenso y de inicio neonatal). Diagnóstico. La anemia, generalmente macrocítica, se acompaña casi siempre de una intensa reticulocitosis. Al contrario de la esferocitosis hereditaria, las alteraciones morfológicas eritrocitarias son poco específicas, con excepción de la presencia de algunos equinocitos (burr cells) cuya observación puede ser de utilidad para establecer una primera orientación diagnóstica. La vida media eritrocitaria (T50 51Cr) está siempre acortada y con relativa frecuencia su interpretación se halla dificultada por la presencia de una doble población debida a una destrucción temprana y selectiva de reticulocitos en el bazo. La demostración del déficit enzimático exige determinar la actividad PK en el hemolizado, para lo cual debe procurarse eliminar bien los leucocitos, los cuales presentan una actividad PK normal. La reticulocitosis explica el que la actividad PK siempre se halle algo por encima de la que correspondería a los hematíes maduros. En el déficit de PK los heterocigotos suelen presentar una actividad disminuida en aproximadamente el 50%, aunque si coexiste una cifra elevada de reticulocitos por esta u otra causa, puede ser superior al 70%,

en cuyo caso la detección de la enzimopatía resulta mucho más difícil. En estos casos, es útil comparar la actividad PK del paciente con la de un control con valor de reticulocitos similar o con la de otra enzima que también aumente con la reticulocitosis, como por ejemplo la hexocinasa (HK). En el déficit homocigoto de PK y en un número relativamente elevado de heterocigotos, el cociente PK/HK se halla siempre disminuido. También puede ser útil en el diagnóstico del déficit de PK el hallazgo de un aumento del 2,3-DPG que, al favorecer la función hemoglobínica, contribuye a la mejor tolerancia clínica de esta enzimopatía en comparación con otras de la misma vía metabólica (p. ej., déficit de hexocinasa). Tratamiento. En casos de hemólisis intensa se recomienda la esplenectomía, pero su eficacia es mucho menor que en la esferocitosis hereditaria, de forma que incluso en los casos de buena respuesta, el aumento de la Hb no suele ser superior al 10 g/L. A veces, no obstante, este pequeño aumento de la concentración de Hb suele ser suficiente para disminuir o incluso anular el requerimiento transfusional. Al igual que en cualquier hemólisis crónica, en el déficit de PK es muy recomendable la administración preventiva de ácido fólico con el objeto de evitar el agotamiento de las reservas por exceso del consumo.

Déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Etiología y patogenia. Es la enzimopatía más frecuente y predomina en las razas negras, asiática y en los individuos de raza blanca oriundos del área mediterránea. Su transmisión hereditaria va ligada al cromosoma X, de forma que mientras los varones son los que padecen la enfermedad (hemocigotos), las mujeres pueden ser portadoras asintomáticas del defecto (heterocigotas). La G-6-PD se caracteriza por un elevado polimorfismo genético, debido a lo cual se han descrito hasta la actualidad más de 400 variantes moleculares diferentes. A la enzima normal, propia de la raza blanca, se la deno1661

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.22. Principales fármacos que pueden desencadenar la crisis hemolítica en el déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Acción intensa Antipiréticos Acetanilida* Acetofenetidina* Sulfamidas y sulfonas Sulfapiridina Sulfacetamida Salizilazosulfapirina (salazopirina)** Sulfametoxazol** Acción moderada Ácido acetilsalicílico Sulfadiazina Sulfaguanidina Sulfamerazina Sulfametoxipiridazina Cloroquina Furazolidona Antazolina Ácido ascórbico (vitamina C) Cloramfenicol Isoniazida L-DOPA Menadiona Ácido paraminobenzoico Probenecid Procaína Pirimetamina

urea y creatinina. El efecto de las habas se atribuye a la acción de ciertas agliconas (divicina o isouramilo) que se metabolizan en el propio organismo humano y originan sustancias tóxicas de elevado poder oxidante. La variable expresividad del cuadro clínico, así como del efecto de las habas sobre un mismo individuo (en muchos casos el paciente ha tomado habas con anterioridad sin presentar problemas), puede explicarse tanto por el diferente contenido en agliconas de las habas crudas, como por el efecto que sobre éstas puede tener la acción del calor (condimentación). Diagnóstico. En el diagnóstico del déficit de G-6-PD tienen gran importancia los antecedentes de ingesta de habas o de fármacos oxidantes. En la región mediterránea, el favismo constituye la forma clínica más frecuente de déficit de G-6PD, por lo que es obligado considerarlo ante un proceso de anemización brusca de origen no hemorrágico y acompañado de la emisión de orinas oscuras. En tales casos, la observación de la extensión sanguínea ya permite establecer una primera orientación diagnóstica al mostrar la presencia de anisopoiquilocitosis y abundantes hematíes con distribución anómala de la Hb (excentrocitos). La confirmación diagnóstica exige siempre la determinación de la actividad de la G-6PD en el hemolizado (de 0 en los varones y de aproximadamente el 50% en las mujeres heterocigotas). Tratamiento. El tratamiento del déficit de G-6-PD es siempre preventivo y consiste en evitar en lo posible el contacto con las sustancias que potencialmente pueden desencadenar la crisis hemolítica. En el caso de hemólisis aguda con insuficiencia renal, junto a una transfusión de hematíes puede ser necesaria la práctica de una diálisis.

Antipalúdicos Primaquina Pamaquina Nitrofuranos Otros Nitrofurantoína Nitrofurazona Azul de metileno Ácido nalidíxico Naftaleno Dimercaprol Acetilfenilhidrazina** Azul de toloudina Fenilbutazona Vitamina K Colchicina Mepacrina Estreptomicina Trimetoprima

* Medicamento alternativo: acetaminofeno (paracetamol). ** Administrados a grandes dosis pueden producir hemólisis en individuos sanos.

mina G-6-PD B+ y se la considera como el patrón de la normalidad. Entre las numerosas variantes moleculares descritas destaca la G-6-PD A+, cuya actividad es también normal pero que, a diferencia de la G-6-PD B+, predomina en la raza negra y posee una movilidad electroforética más rápida. Entre las variantes deficientes destacan la G-6-PD Mediterránea (antes conocida como G-6-PD B+) y la G-6-PD A-. La G-6-PD Mediterránea es habitual en la región geográfica del mismo nombre y clínicamente se manifiesta casi siempre por favismo. La variante G-6-PD A- predomina en la raza negra y se diferencia de la G-6-PD A+ en un solo aminoácido. Recientemente, el empleo de la biología molecular ha demostrado la presencia de dos mutaciones en la G-6-PD A- presente no sólo en la raza negra, sino también en individuos de raza blanca con favismo oriundos del sur de Europa, especialmente de España e Italia. Cuadro clínico. Las variantes G-6-PD Mediterránea y G-6-PD Ase caracterizan por ser asintomáticas hasta que el paciente entra en contacto con ciertos agentes oxidantes, casi siempre fármacos (tabla 14.22). En este caso, puede desencadenarse una crisis hemolítica intensa que en ocasiones requiere la práctica de una transfusión. La hemólisis por déficit de G-6-PD desencadenada por la ingestión de fármacos suele evolucionar en dos fases: la inicial o aguda, que aparece a las 24-48 h (o incluso más tarde) del contacto, y la segunda o de recuperación, que se inicia espontáneamente a los 2-4 días y se caracteriza por un aumento progresivo de la Hb. La intensidad de la primera fase o la duración de la segunda difieren según se trate de una variante G-6-PD Mediterránea (primera fase muy intensa y segunda fase lenta) o de una variante G-6-PD A- (primera fase menos intensa y segunda fase más rápida). En los individuos de raza blanca existe una forma clínica de déficit de G-6-PD en la que la hemólisis aguda se desencadena por la ingestión de habas. Debido a ello se denomina favismo y, aunque la intensidad de la anemia en este trastorno es variable, suele ser acusada y se acompaña de fiebre, escalofríos y hemoglobulinuria. En ocasiones, la eliminación masiva de Hb por la orina puede acompañarse de insuficiencia renal aguda con valores muy elevados de 1662

Bibliografía especial
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Hemoglobinopatías*
En sentido amplio, el término hemoglobinopatía designa la existencia de un trastorno de la molécula de hemoglobina (Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalías de la Hb producidas por el simple cambio de un aminoácido en una de las cadenas de globina; el término talasemias se reserva para las hemoglobinopatías debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de una cadena completa de globina.

Hemoglobinopatías estructurales
Reciben este nombre las alteraciones de la molécula de Hb debidas a la sustitución de un aminoácido en una de las cadenas de globina. La base genética de las hemoglobinopatías es una mutación en el DNA. Desde la descripción efectuada por HERRICK de la Hb anómala que descubrió en un estudiante de Jamaica, alteración que se conoce con el
J. Juncá Piera

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

nombre de drepanocitosis, el número de hemoglobinopatías no ha hecho más que aumentar. Inicialmente se identificaron con una letra (Hb S, Hb C, Hb D, etc.) pero el alfabeto se agotó enseguida, por lo que cada nueva hemoglobinopatía se identificó por el nombre de la ciudad en que fue descubierta. En la actualidad se conocen más de 400 hemoglobinopatías, aunque no todas producen problemas clínicos. Las hemoglobinopatías por afectación de la cadena beta son algo más frecuentes que las de la alfa. Dependiendo de la situación más o menos periférica del aminoácido sustituido en relación con la conformación de la molécula de Hb, ésta puede sufrir o no cambios que afecten su movilidad electroforética, su afinidad por el oxígeno, su estabilidad química o la capacidad para mantener el hierro en estado reducido. Así, las hemoglobinopatías pueden clasificarse en: 1) Hemoglobinas con alteración de su movilidad electroforética (Hb S, Hb C, Hb J, Hb D, Hb E); 2) hemoglobinas con alteración de la estabilidad (Hb Köln entre otras); 3) hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxígeno (por ejemplo, Hb Chesapeake), y 4) hemoglobinas que no consiguen mantener el hierro en estado reducido, (p. ej., HbMMilwaukee). Las alteraciones clínicas que producen las hemoglobinopatías pueden diferir enormemente. Así, las que alteran la movilidad electroforética de la Hb pueden ser asintomáticas o producir graves alteraciones, como es el caso de la hemoglobinopatía S homocigota. Cuando el cambio de aminoácido afecta la estabilidad de la molécula de Hb aparecen cuadros de anemia hemolítica crónica, exacerbada por la ingestión de algunos medicamentos o infecciones. Una Hb con un aumento de su afinidad por el oxígeno producirá cianosis en varios miembros de una misma familia. Las metahemoglobinas hereditarias provocan cianosis familiar.

Hemoglobinopatía S (drepanocitosis o anemia de células falciformes)
Constituye la hemoglobinopatía más frecuente en el mundo. En su forma heterocigota (rasgo drepanocítico) afecta al 8% de la población negra de los Estados Unidos y al 25% de la población negra africana, aunque también puede encontrarse con mucha menor frecuencia en el sur de España, Italia y Grecia, en puntos del Magreb y la península Arábiga y en algunas zonas del subcontinente indio. La base química de la drepanocitosis es la sustitución del ácido glutámico de la posición 6 de la cadena beta de globina por valina. Este simple cambio es capaz de inducir una profunda alteración de la cadena de globina, que polimeriza a baja tensión de oxígeno, formándose largas fibras de Hb que distorsionan totalmente la estructura del hematíe, el cual adopta forma de hoz. Estos hematíes falciformes aumentan la viscosidad sanguínea y bloquean la circulación capilar en diferentes áreas del organismo, produciendo microinfartos. El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece conferir cierta protección frente a la malaria, motivo por el cual el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diagnóstico de hemoglobinopatía S en estado homocigoto o heterocigoto se basa en la identificación de la Hb S en la electroforesis o isoelectroenfoque de Hb. Existen, sin embargo, otras técnicas más sencillas que permiten sospechar la existencia de una Hb S, como son la inducción de la falciformación (observación en fresco de una gota de sangre entre cubre y portaobjetos) o el estudio de la solubilidad de la Hb en un tampón fosfato (la Hb S es insoluble; prueba de Itano). Las manifestaciones clínicas varían según el paciente sea heterocigoto u homocigoto para la Hb S. Enfermedad homocigota (anemia de células falciformes). El curso clínico de la enfermedad se caracteriza por una anemia crónica con episodios intercalados de crisis hemolíticas. En ausencia de estas crisis, la sintomatología anémica es relativamente escasa en relación con las cifras de Hb, ya que la Hb S tiene menor afinidad por el oxígeno, y la curva de disociación de la Hb se desplaza hacia la derecha. La gravedad

del cuadro clínico depende en parte de la concentración de Hb fetal (Hb F), ya que cuanto mayor sea ésta menor será la posibilidad de que el hematíe experimente alteraciones irreversibles de su forma y función. La mayoría de los pacientes sufren trastornos constitucionales (retraso de crecimiento), y las manifestaciones clínicas son consecuencia de las crisis vasoclusivas producidas por la obstrucción del sistema vascular por agregados de hematíes. Estas crisis suelen estar desencadenadas por infecciones bacterianas o víricas, deshidratación, desoxigenación o frío y se acompañan de dolor abdominal inespecífico o que simula una apendicitis o un cólico biliar, dolor articular, pleurítico u óseo. Los fenómenos oclusivos de la circulación cerebral u ósea son los más graves, ya que pueden producir convulsiones, déficit neurológicos graves e incluso coma; los que ocurren en los huesos favorecen la aparición de áreas de infarto, sobre todo en las vértebras y necrosis aséptica de la cabeza de fémur. Es relativamente frecuente la osteomielitis por Salmonella. Las manifestaciones viscerales pueden afectar prácticamente todos los órganos y sistemas. Son frecuentes la insuficiencia cardíaca (aunque el infarto de miocardio no es común), la formación de cálculos biliares y de infartos hepáticos que pueden abscesificarse, los infartos de la médula y las papilas renales (hematuria, hipostenuria). También pueden producirse infartos de la microcirculación del ojo. Las alteraciones circulatorias cutáneas favorecen la aparición de úlceras crónicas, sobre todo en los tobillos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que un paciente con drepanocitosis sufra, además, un déficit de G-6-PD. Una de las complicaciones más graves de la drepanocitosis la constituyen las crisis aplásicas, que pueden deberse a una infección por parvovirus B19 o a un déficit de folatos. El tratamiento se dirige a la prevención de las crisis, evitando las infecciones, la deshidratación, la estasis circulatoria y el frío. Deben administrarse suplementos de ácido fólico. La oxigenoterapia no mejora el cuadro clínico. En cambio, los fármacos que aumentan la síntesis de Hb F, como la hidroxiurea, parecen tener un papel en el tratamiento de fondo de la drepanocitosis. Rasgo drepanocítico. El rasgo drepanocítico (AS) es una anomalía que raras veces produce sintomatología o alteraciones del hemograma, a menos que las condiciones ambientales sean extremas (hipoxia, deshidratación). La alteración clínica más frecuente es la renal, por lo que muchos portadores de Hb AS tienen hipostenuria o hematuria indolora. Se han descrito algunos casos de pacientes con rasgo drepanocítico que han sufrido un episodio de rabdomiólisis tras el ejercicio intenso. En el rasgo drepanocítico la Hb S representa el 45-50% de la cifra total de Hb. Puede ponerse de manifiesto con las pruebas de solubilidad, de inducción de la falciformación y con la electroforesis de Hb. El rasgo drepanocítico no requiere tratamiento. Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC). La hemoglobinopatía SC produce un cuadro clínico menos grave que el de la hemoglobinopatía SS. El crecimiento y el desarrollo sexual son normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas escasas. Suele palparse esplenomegalia de pequeño tamaño. Sin embargo, la afectación retiniana es más grave que en la hemoglobinopatía SS. Las lesiones más características son la retinopatía proliferativa y las hemorragias en el vítreo. También son más frecuentes los accidentes trombóticos. Hb S-betatalasemia. La combinación Hb S-betatalasemia produce un cuadro clínico de inferior o igual gravedad al de la drepanocitosis. Esta anomalía es particularmente frecuente en Sicilia.

Hemoglobinopatía C
La Hb C se caracteriza por la sustitución del ácido glutámico de la posición 6 de la cadena beta por lisina. Es una hemoglobinopatía propia del África occidental, pero puede 1663

HEMATOLOGÍA

encontrarse con cierta frecuencia en España. El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemolítica crónica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a cristalizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusivas como las de la Hb S. La morfología eritrocitaria se caracteriza por la aparición de dianocitos. La presencia de Hb C interfiere en la determinación por cromatografía en columna de la Hb A2 (cuyo aumento es característico de la betatalasemia heterocigota).

curva de disociación de la Hb del oxígeno revelará la anomalía. Los portadores de estas hemoglobinopatías no requieren tratamiento, aunque es aconsejable mantener el hematócrito por debajo de 0,55 L/L con flebotomías.

Metahemoglobinas hereditarias
El hierro de la molécula de Hb se encuentra en estado ferroso (Fe2+) y, en condiciones normales, menos del 1% se halla oxidado (Fe3+). Este hierro férrico es reducido de nuevo a ferroso mediante el sistema diaforasa-citocromo b5. Algunas mutaciones genéticas son capaces de inducir cambios en la molécula de Hb que impiden la reducción del Fe3+ a Fe2+. Hasta el momento se han descrito cinco moléculas de estas Hb, denominadas hemoglobinas M. La única alteración clínica que producen es cianosis en varios miembros de la misma familia. No requiere tratamiento.

Hemoglobinopatía J
Se caracteriza por la sustitución de la glicina en posición 16 de la cadena beta por ácido aspártico. Es una Hb de migración rápida. No produce ningún trastorno en estado heterocigoto. Endémica en Europa, la Hb J es relativamente frecuente en Cerdeña y puede encontrarse en España.

Otras hemoglobinopatías
La Hb D no produce trastorno alguno en estado heterocigoto. El estado homocigoto, muy infrecuente, produce una discreta anemia hemolítica. La movilidad electroforética de la Hb D es la misma que la de la Hb S. La Hb E es muy frecuente en el sudeste asiático. El estado homocigoto no produce alteraciones clínicas, pero el hemograma es semejante al de las talasemias. El estado heterocigoto provoca sólo microcitosis discreta.

Talasemias
La Hb humana es una mezcla de tres subtipos: Hb A, que representa más del 90% de toda la Hb, Hb A2, hasta el 3,5%, y Hb F, hasta el 1% en la edad adulta. La composición proteica de estos tres tipos de Hb varía. Así, la Hb A tiene dos cadenas alfa y dos beta (α2β2), la Hb A2 posee dos cadenas alfa y dos delta (α2δ2), y la Hb F, dos cadenas alfa y dos gamma (α2γ2). Se denomina talasemias a las alteraciones de la molécula de Hb debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Las talasemias (palabra que deriva del griego thalassa, mar) son frecuentes en el área mediterránea, en la población africana, el subcontinente indio y el sudeste asiático, distribución geográfica que se sobrepone algo a la de la drepanocitosis y del déficit de G-6-PD, por lo que es lógico pensar que estas alteraciones aparecieran como una forma de protección ante la malaria. Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse: falta de síntesis de cadenas alfa o alfatalasemia, de cadenas beta o betatalasemia o falta de síntesis de más de una cadena, como la deltabetatalasemia. Su diagnóstico analítico puede ser ya evidente con el examen de un simple hemograma o bien requerir las técnicas de biología molecular. Los cuadros clínicos que producen las talasemias pueden oscilar entre la falta de signos y síntomas y la muerte intrauterina por hidropesía fetal.

Hemoglobinas inestables
Cuando ocurre un cambio de aminoácidos cerca de la cavidad del hem o en la zona de unión globina-hem, pueden producirse alteraciones que conducen a la desnaturalización y precipitación de las cadenas de globina. Los hematíes se destruyen básicamente en el bazo. El cuadro clínico es el de una anemia hemolítica crónica congénita. La tinción con colorantes supravitales da a los hematíes un aspecto característico, por lo que estas anemias se denominaban antiguamente anemias hemolíticas con cuerpos de Heinz positivos. Se conocen actualmente más de 100 Hb inestables. El cuadro clínico puede ser muy variable, desde anemias hemolíticas neonatales hasta la ausencia de manifestaciones hematológicas, pasando por cuadros de anemia hemolítica crónica candidatos a la esplenectomía. El principal desencadenante de las crisis hemolíticas sobreañadidas a la hemólisis crónica son los episodios febriles y, con menor frecuencia, la ingesta de medicamentos (principalmente sulfamidas). El diagnóstico de hemoglobinopatía debe sospecharse ante una hemólisis crónica de carácter familiar, desencadenada o agravada por las infecciones, estados febriles o medicamentos (cuadro similar al de algunos déficit enzimáticos). La electroforesis de Hb puede poner de manifiesto una banda de movilidad anómala; la tinción supravital demostrará la presencia de cuerpos de Heinz; la inestabilidad de la molécula de Hb puede evidenciarse con la precipitación por calor o con isopropanolol. El tratamiento depende de la gravedad del cuadro clínico. A veces es necesaria la esplenectomía, pero la mayoría de los pacientes tienen una anemia leve que requiere sólo suplementos de ácido fólico. Deben evitarse los medicamentos con capacidad oxidante.

Alfatalasemias
Concepto. Las alfatalasemias son las alteraciones de la Hb debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de cadenas alfa. Cada cromosoma 16 tiene dos pares de genes que rigen la síntesis de cadenas alfa, por lo que la dotación genética normal es αα/αα. El principal mecanismo por el que se producen las alfatalasemias es la deleción o pérdida total de un gen. Las formas no delecionales son menos frecuentes y obedecen a mutaciones, alteraciones en la transcripción del RNA o producción de RNA anómalo. El fenotipo eritrocitario y la clínica dependerán de la gravedad de la alteración genética: la deleción de un solo gen alfa (genotipo -α/αα) no se acompaña de alteraciones clínicas, mientras que la deleción de los cuatro genes alfa (genotipo —/— provoca la muerte in utero. La deleción más frecuente en España es la que afecta 3,7 kb de DNA, aunque también se pueden encontrar deleciones que afectan segmentos mucho más extensos de DNA (como las conocidas como —SPAN o—MED). Nomenclatura. La nomenclatura de las alfatalasemias es algo confusa, debido a que se describió antes la alteración que en la actualidad se designa rasgo alfa talasémico (que se denominó α-tal-1) que la del portador silente (que se denominó α-tal-2). Parece más lógica la terminología propuesta por LEHMANN Y CARRELL, quienes anteponen al término alfa talasemia un número del 1 al 4 dependiendo de si la deleción afecta 1, 2, 3, o los 4 genes alfa. Para evitar estos equívocos de nomenclatura, se utilizará en cada caso la descripción del genotipo.

Hemoglobinopatías con aumento de la afinidad por el oxígeno
Algunas mutaciones en la molécula de Hb pueden originar cambios que se traducen en una mayor afinidad por el oxígeno, que no se liberará de forma óptima en condiciones de hipoxia tisular. Como consecuencia, se produce un aumento de la síntesis de eritropoyetina y eritrocitosis secundaria. Rara vez el aumento de número de hematíes ocasiona trastornos y la única manifestación analítica de estas hemoglobinopatías es un aumento del hematócrito, que puede observarse en varios miembros de la misma familia. En algunos casos la carga eléctrica de la molécula de Hb se altera y aparece una banda anómala en electroforesis. El estudio de la 1664

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

Fisiopatología y cuadro clínico. El exceso de cadenas beta produce, en el adulto, una molécula de Hb formada por tetrámeros de dichas cadenas, la Hb H (β4), que es inestable e induce lisis de los hematíes. En el feto, que no sintetiza aún cadenas β, se producen tetrámeros de cadenas gamma (Hb Bart, γ4), que tiene elevada afinidad por el oxígeno. Si la deleción ha afectado un solo gen (alfatalasemia silente, 1-α-talasemia, genotipo -α/αα) no se produce alteración clínica alguna. La única manifestación del trastorno genético será un hemograma con una cifra de hematíes en la zona alta de la normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) es normal. El rasgo talasémico, o 2-α-talasemia, puede tener dos genotipos distintos (cis, o - -/αα o trans, -α/-α), dependiendo de los genotipos de los progenitores. Las manifestaciones clínicas son mínimas o nulas y en el hemograma aparece una anemia moderada con microcitosis y poliglobulia. La hiperferritinemia es infrecuente, por lo que la concentración elevada de ferritina debe hacer sospechar la presencia concomitante de una hepatopatía o de hemocromatosis. La prevalencia de estas dos formas de alfatalasemia en España se cifra en 0,02-0,5%. El diagnóstico diferencial debe hacerse con la anemia ferropénica (en la que rara vez la cifra de hematíes es tan alta; la ADE suele ser superior a la normalidad) y con otros tipos de talasemia heterocigota (básicamente betatalasemia, en la que aumenta la Hb A2, y la deltabetatalasemia, en la que aumenta la Hb F). La deleción de tres genes alfa (3-α-talasemia, genotipo - -/-α) produce la enfermedad por Hb H. Es frecuente en China e Indonesia y se han descrito también algunos casos en Italia y Sudamérica y en España. Cursan con un cuadro clínico de anemia hemolítica de intensidad moderada exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos medicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. La delección de los cuatro genes alfa (4-α -talasemia, hidropesía fetal por alfatalasemia) es incompatible con la vida. Produce en el feto un grave cuadro de hidropesía secundaria a la intensa anemia, con gran hepatosplenomegalia, que causa la muerte fetal al final del embarazo o pocas horas después del parto. No se ha descrito en España ni en Sudamérica. Diagnóstico. Ya se han indicado las características de los hemogramas de los portadores silentes y del rasgo alfatalasémico. El diagnóstico debe sospecharse ante un hemograma con microcitosis y cifra elevada de hematíes, que no se debe a ferropenia ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que puede encontrarse en varios miembros de la familia. La electroforesis de Hb es normal. La tinción supravital de los hematíes con azul de cresil brillante puede poner de manifiesto algunos hematíes con inclusiones hemoglobínicas de Hb H. El estudio de la síntesis de cadenas de globina pondrá de manifiesto el desequilibrio alfa/beta, con índices inferiores a 1. Sin embargo, la confirmación diagnóstica sólo puede efectuarse mediante el estudio del DNA, que revelará la deleción genética en muchos casos. A pesar de que tanto el portador silente como el rasgo talasémico son asintomáticos y no tienen trascendencia clínica, su diagnóstico es importante por dos motivos: para caracterizar microcitosis de etiología oscura (que normalmente se confunden y tratan como ferropenias) y para poder proporcionar un consejo genético. La enfermedad por Hb H sí da manifestaciones electroforéticas (banda electroforética rápida de Hb H) y la tinción con azul de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones características de esta Hb en casi todos los hematíes. Una variante talasémica relativamente frecuente en el sudeste asiático es la hemoglobina Constant Spring, que resulta de una elongación de la cadena alfa. El cuadro clínico que produce depende de la integridad de los otros genes alfa.

en la alfatalasemia, la mayoría de los casos de betatalasemia se deben a mutaciones genéticas que afectan posteriormente al funcionalismo del RNA, formándose moléculas de RNA no funcionante, que se procesa de forma anómala o que se transcribe mal, aunque en algunos casos la alteración es una deleción del gen. Se han descrito unas 100 mutaciones que tienen cierta tendencia al agrupamiento geográfico. Así, en el Mediterráneo la alteración más frecuente es la que afecta al codón 39. La gran diversidad genética de las betatalasemias explica en parte su diversidad clínica y su expresión analítica. Algunas mutaciones tienen como consecuencia la ausencia total de síntesis de cadenas beta (βo), mientras que otras se traducen por una reducción de dicha síntesis (β+). Desde el punto de vista de la fisiopatología, las betatalasemias difieren también de las alfatalasemias. El exceso de cadenas alfa, insolubles, precipita en el interior de los eritroblastos y se conjuga con diversas proteínas del citosol y de la membrana, lesionándolas. Por otra parte, la liberación del hierro intracelular origina la formación de radicales libres que dañan las proteínas y los lípidos de la membrana. La vitamina D de la membrana disminuye, lo cual contribuye a una mayor desestructuración de proteínas y lípidos. La presencia de cadenas gamma “tampona” hasta cierto punto el exceso de cadenas alfa, ya que permitirá la formación de Hb F. Como consecuencia de estos procesos, se produce la muerte intramedular de un gran número de precursores de la serie roja (eritropoyesis ineficaz) y la hemólisis periférica de los hematíes. Además, la hemoglobinización es defectuosa. Estos tres factores contribuyen a la aparición de la anemia característica de esta enfermedad. La importante eritropoyesis ineficaz y la hipoxia causan una gran expansión de la médula ósea, que se traduce en un aumento del díploe, que confiere al cráneo el aspecto típico en cepillo, y en la aparición de focos de eritropoyesis extramedular (hepatosplénica o paravertebral). Estas alteraciones, características de la betatalasemia homocigota, se encuentran de forma mucho más atenuada en la betatalasemia heterocigota. A continuación se describirán las formas menor, mayor e intermedia de la enfermedad. Betatalasemia menor (rasgo talasémico) Concepto y diagnóstico. La betatalasemia es un alteración muy frecuente en España, como en todos los países ribereños del Mediterráneo. Es el resultado del estado heterocigoto para una mutación del gen beta. El hemograma se caracteriza por una cifra de hematíes elevada, microcitosis, una concentración de Hb normal o algo disminuida, (ADE) normal o algo elevada, hemoglobina corpuscular media (HCM) baja y aumento de la Hb A2 (normal ≤ 3,5%). La Hb F puede también aumentar, hasta un 5%. La presencia de anemia ligera, con Hb rara vez inferior a los 100 g/L, el aumento de la cifra de hematíes con VCM muy bajo, que puede llegar a ser inferior a los 60 fL, y la extensión de sangre periférica con dianocitos y punteado basófilo, deben sugerir el diagnóstico. Dependiendo del tipo de mutación genética, la cifra de reticulocitos puede ser más o menos elevada, indicando cierto grado de hemólisis, en cuyo caso se producirá también un descenso de la haptoglobina. Algunos simples cálculos matemáticos, realizados a partir de las cifras del hemograma, pueden predecir con gran precisión si una anemia microcítica es de origen ferropénico o talasémico. Uno de los más utilizados es el índice de ENGLAND-FRASER. La ferritina y la saturación de transferrina están, por lo general, elevadas y la protoporfirina eritrocitaria libre suele ser normal. Sin embargo, valores de ferritina muy elevados deben hacer sospechar una hepatopatía o una hemocromatosis heterocigota concomitantes. Por otra parte, la ferropenia puede enmascarar el diagnóstico de betatalasemia. En estos casos, la corrección de la ferropenia permitirá revelar la verdadera naturaleza de la microcitosis. Cuadro clínico. La betatalasemia heterocigota es asintomática, aunque en la infancia, durante el embarazo o en el cur1665

Betatalasemias
Las betatalasemias son el resultado de la falta de síntesis de las cadenas beta de globina. Los genes beta se encuentran en el cromosoma 11, junto con los genes delta y gamma (complejo genético no-alfa). Al contrario de lo que sucede

HEMATOLOGÍA

so de infecciones o estados inflamatorios, el descenso de la Hb puede ser más acusado. En niños heterocigotos para la betatalasemia se han descrito hipofolatemias. Parece evidente que la betatalasemia heterocigota puede proteger de la enfermedad trombótica y la cardiopatía isquémica. Dada la prevalencia de la alteración heterocigota en España, lo más importante ante un paciente afecto de betatalasemia heterocigota es el estudio familiar y el consejo genético para evitar la betatalasemia mayor: la probabilidad de engendrar un hijo homocigoto es del 25% si ambos progenitores son heterocigotos. Betatalasemia mayor (anemia de Cooley) Concepto. La betatalasemia homocigota es probablemente la forma más grave de anemia hemolítica congénita. Dependiendo de las mutaciones genéticas (βo o β+) se producirá una cantidad nula o muy escasa de cadenas beta, y un mayor o menor número de cadenas alfa libres, que precipitarán en el interior de los eritroblastos, desencadenando la cadena de sucesos descritos anteriormente. La presencia de cadenas gamma ayuda a neutralizar, en parte, el exceso de cadenas alfa. Cuadro clínico. Los niños afectos de betatalasemia mayor desarrollan la enfermedad a partir de los 4-5 meses de vida, cuando se produce el cambio normal de la síntesis de cadenas gamma por beta. Aparece entonces anemia intensa, con concentraciones de hemoglobina inferiores a los 80 g/L, microcítica y con eritroblastos en sangre periférica. El estudio electroforético pone de manifiesto que la mayor parte de la Hb es Hb F, con una pequeña cantidad de Hb A2 y un porcentaje variable de Hb A, dependiendo de si las mutaciones son del tipo βo o β+. El estudio de la síntesis de cadenas de globina demostrará un marcado desequilibrio alfa/beta y las técnicas de análisis del DNA permitirán poner de manifiesto la alteración genética de cada alelo. El niño afecto de betatalasemia mayor no se desarrolla adecuadamente, y de manera paulatina aparecen las complicaciones derivadas de la eritropoyesis ineficaz y la hemólisis: aumento del díploe y de la esponjosa, que confieren una facies mongoloide característica y la imagen radiológica de cráneo en cepillo, eritropoyesis extramedular, con hepatosplenomegalia que aumentará aún más el componente hemolítico de la enfermedad, y sobrecarga férrica, consecuencia en parte de la eritropoyesis ineficaz y en parte de las repetidas transfusiones necesarias para mantener unos hematócritos adecuados. La acumulación de hierro acaba afectando el organismo de forma generalizada, depositándose primero en el SMF y, posteriormente, en los parénquimas hepático, pancreático, cardíaco y de diferentes órganos endocrinos. Las infecciones bacterianas son también frecuentes, sobre todo durante la infancia. La muerte suele sobrevenir antes de los 30 años, fundamentalmente por insuficiencia cardíaca o arritmias. Tratamiento. El tratamiento básico del paciente afecto de betatalasemia mayor consiste en la transfusión periódica de sangre para mantener las cifras de Hb por encima de 120 g/L. La contrapartida es la aparición de hemosiderosis, que se intenta combatir con la administración subcutánea y prolongada de deferoxamina. Aunque de momento no existe un seguimiento suficientemente prolongado, algunos estudios preliminares indican que un régimen transfusional correcto complementado con el tratamiento quelante continuado puede permitir una prolongación significativa de la vida de estos pacientes. No se dispone por ahora de una alternativa a la deferoxamina. En algunos pacientes puede aconsejarse la esplenectomía para reducir el hiperesplenismo y el aumento del volumen plasmático. Dado el componente de hemólisis crónica de esta anemia, deben administrarse suplementos de ácido fólico. Quizá la ingeniería genética pueda en un futuro llegar a implantar genes normales en los precursores eritroblásticos, pero, por el momento, el único tratamiento que 1666

puede resultar curativo es el trasplante de médula ósea, que tiene una tasa de éxitos del 80%. Los pacientes con menos alteraciones secundarias a la hemosiderosis son los que mejor toleran el procedimiento. Betatalasemia intermedia. El término betatalasemia intermedia se utiliza para describir un síndrome talasémico de moderada intensidad, que condiciona la aparición de anemia, con Hb entre los 70 y los 100 g/L, y de alteraciones óseas y visceromegalias características de la talasemia mayor, pero de menor intensidad. Algunos autores restringen el término talasemia intermedia a los pacientes con anemia pero con una calidad de vida aceptable sin transfusiones. Desde el punto de vista genético la talasemia intermedia puede deberse a la herencia homocigota de formas relativamente benignas de β+ talasemia, a la herencia heterocigota de alguna mutación βo particularmente grave, a la coincidencia de una betatalasemia mayor con una alfatalasemia, con lo cual se corrige el desequilibrio entre cadenas alfa y cadenas beta, al estado homocigoto para la deltabetatalasemia o a una alteración betahomocigota pero contrarrestada por una síntesis relativamente alta de Hb F. Deltabetatalasemia. Este tipo de talasemia se caracteriza por un defecto en la síntesis tanto de cadenas beta como delta. Genéticamente se deben a amplias deleciones del cromosoma 11. En los homocigotos, la única Hb que se formará es la Hb F, mientras que en heterocigotos el estudio electroforético pondrá de manifiesto un aumento de la Hb F (hasta un 16-18%), pero las demás fracciones hemoglobínicas serán normales. Las manifestaciones clínicas del homocigoto suelen ser las de una talasemia intermedia, mientras que el estado heterocigoto no produce ninguna alteración clínica. La deltabetatalasemia heterocigota es relativamente frecuente en la zona mediterránea de España, aunque menos que la betatalasemia. El hemograma de una deltabetatalasemia heterocigota es superponible al de una betatalasemia heterocigota (aumento de los hematíes, Hb normal o algo disminuida, microcitosis), pero la ADE es mucho más alta que la de la betatalasemia.

Bibliografía especial
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

Anemias hemolíticas adquiridas*
En las anemias hemolíticas adquiridas los hematíes se destruyen prematuramente debido a factores que alteran el medio en el que se hallan inmersos. En la tabla 14.23 se resume la clasificación de las anemias hemolíticas adquiridas.

TABLA 14.23. Clasificación de las anemias hemolíticas adquiridas
Hiperesplenismo Inmunes Aloinmunes Autoinmunes Medicamentosas Anomalías de la membrana Hemoglobinuria paroxística nocturna Hepatopatías Síndrome de Zieve Causas mecánicas Microangiopática Por ejercicio Origen cardíaco Agentes tóxicos Infecciones Agentes físicos y químicos Venenos

Hiperesplenismo
La estructura vascular del bazo actúa como filtro que retiene los hematíes alterados o viejos. Cuando el bazo aumenta de tamaño atrapa y destruye, además, los hematíes normales. Ello ocurre en diversos procesos, como las hepatopatías crónicas, los síndromes mieloproliferativos, los linfomas y algunas enfermedades por almacenamiento. La hemólisis desaparece al tratar el proceso de base. La esplenectomía puede estar indicada en algún caso, si bien hay que valorar el daño que puede causar la ausencia del bazo, sobre todo en pacientes jóvenes.

TABLA 14.24. Clasificación de las anemias hemolíticas inmunes
Anemia hemolítica inmune inducida por aloanticuerpos Reacción hemolítica postransfusional Enfermedad hemolítica del recién nacido Anemia hemolítica autoinmune Por anticuerpos calientes Idiopática Secundaria Leucemia linfática crónica Linfomas Lupus eritematoso diseminado Por anticuerpos fríos Idiopática Secundaria Infección por Mycoplasma Mononucleosis infecciosa Infecciones víricas Procesos linfoproliferativos Hemoglobinuria paroxística a frigore Idiopática Secundaria Sífilis Infecciones víricas Anemia hemolítica inmune inducida por fármacos

Anemias hemolíticas inmunes
Se denomina anemias hemolíticas inmunes a los estados de hemólisis aumentada que se acompañan de la presencia en la superficie eritrocitaria de inmunoglobulinas dirigidas contra los determinantes antigénicos de los hematíes. Como se señala en la tabla 14.24, pueden ser de tres tipos: producidas por un aloanticuerpo, por un autoanticuerpo o por fármacos.

Anemias hemolíticas por aloanticuerpos
Reacciones hemolíticas postransfusionales
Las reacciones hemolíticas postransfusionales se producen cuando se transfunden hematíes que contienen antígenos para los cuales el receptor tiene anticuerpos. Éstos pueden ser naturales (sistema ABO) o inmunes (sistema Rh y Kell, entre otros). El cuadro clínico es muy variable y depende del grado de respuesta del receptor, la capacidad antigénica del antígeno, la avidez del anticuerpo y la temperatura óptima de acción de éste. Puede manifestarse por una simple reacción de escalofríos e hipertermia, hasta un cuadro clínico grave con dolor lumbar, hipotensión, shock e insuficiencia renal. El diagnóstico se efectúa al comprobar un aumento de la LDH sérica, un descenso de la haptoglobina, hemoglobinemia y hemoglobinuria. Estas reacciones pueden ser fácilmente evitadas administrando hematíes compatibles y no cometiendo errores de identificación, tanto de muestras como de pacientes.

dores del antígeno correspondiente, produciendo su hemólisis. Cuadro clínico. La intensa anemia que ocurre en el feto provoca insuficiencia cardíaca con anasarca e hipoproteinemia (hidropesia fetal) y, en algunos casos, muerte fetal intrauterina. La bilirrubina que procede de la destrucción de la hemoglobina se libera al líquido amniótico, pudiendo ser eliminada por el hígado de la madre. Si la afección no es tan grave y el feto llega a nacer, la bilirrubina ya no puede ser metabolizada por la madre, por lo que la intensa anemia se acompaña de ictericia (eritroblastosis fetal). Cuando la bilirrubina indirecta sobrepasa ciertos valores se fija a los núcleos cerebrales y causa un proceso neurológico grave denominado kernicterus. Diagnóstico. El diagnóstico se puede efectuar antes del nacimiento mediante la detección de anticuerpos en el suero de la gestante. En el momento de nacer, la prueba de la antiglobulina directa (prueba de Coombs directa) sobre los hematíes del recién nacido e indirecta (prueba de Coombs indirecta) en el suero de la madre permite establecer el diagnóstico diferencial con otras ictericias neonatales. En el caso de la EHRN por mecanismo inmune ambas pruebas son positivas. Prevención y tratamiento. Es posible prevenir la EHRN producida por el antígeno Rh(D), en primer lugar, evitando 1667

Enfermedad hemolítica del recién nacido
La enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) se produce cuando existe una incompatibilidad entre los antígenos eritrocitarios de la madre y los del feto. Aunque el ejemplo clásico es la isoinmunización por el antígeno D del sistema Rh (por ser el más inmunogénico), cualquier antígeno de grupo sanguíneo ausente en la madre y presente en el feto puede inducir la formación de aloanticuerpos que causen la hemólisis neonatal. Etiología. La mujer puede entrar en contacto por primera vez con el antígeno por una transfusión o por un embarazo. Cuando se produce el segundo contacto con el antígeno, habitualmente en el segundo embarazo, los anticuerpos de clase IgG (especialmente IgG3 o IgG1) desarrollados en la madre atraviesan la placenta y se fijan a los hematíes del feto porta*C. Martín Vega

HEMATOLOGÍA

en los diagnósticos han motivado que el número de AHAI idiopáticas sea cada vez menor.
Hematíe “sensibilizado”

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes
Etiología. Se caracteriza porque los autoanticuerpos actúan a la temperatura del organismo (37 °C), son de clase IgG y la hemólisis es predominantemente extravascular (fig. 14.28). Es el tipo de AHAI más frecuente. Puede ser idiopática o secundaria. La frecuencia de una y otra varía mucho según las series publicadas. Las enfermedades asociadas con mayor frecuencia son el lupus eritematoso diseminado y otras enfermedades autoinmunes, la leucemia linfática crónica, linfomas y, excepcionalmente, el quiste de ovario entre otras menos comunes. Se presentan a cualquier edad (aunque son más frecuentes en los adultos) y predominan en el sexo femenino, sin que exista relación con el número de embarazos o de hijos. Cuadro clínico. Es muy variado. El paciente se halla asintomático en algunas ocasiones. En otras, el comienzo puede ser insidioso, dado que la anemia se instaura lentamente. A veces se observa un ligero tinte ictérico. En los casos más graves la hemólisis es intensa, la anemia se instaura con rapidez y el enfermo presenta palidez de piel y mucosas, disnea, ansiedad e ictericia. Puede palparse esplenomegalia. Diagnóstico. Se comprueban los signos generales de toda hemólisis. El examen morfológico de los hematíes revela anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia y esferocitos. La haptoglobina está muy disminuida o es indetectable y en los hematíes del paciente se detecta una prueba de Coombs directa positiva con el suero antiglobulina humana poliespecífico. Si se emplean sueros antiglobulina humana monoespecíficos, los resultados son casi siempre positivos con el suero anti-IgG y, a veces, con el antisuero frente a la fracción C3 del complemento. Utilizando técnicas especiales (calor, disolventes orgánicos) es posible la separación (elución) del anticuerpo de los determinantes antigénicos del hematíe. En el suero del paciente se detecta también mediante la prueba de la antiglobulina indirecta un anticuerpo que, por regla general, reacciona con todos los hematíes del panel eritrocitario. Es importante realizar la elución del anticuerpo y determinar su especificidad tanto en el eluido como en el suero, ya que ello permite la diferenciación entre un aloanticuerpo y un autoanticuerpo. Cuando la prueba de la antiglobulina directa e indirecta y el estudio del eluido y del suero dan resultados negativos se pueden utilizar técnicas más sensibles, como la de la antiglobulina ligada a una enzima o a una sustancia radiactiva, que detectan cantidades muy pequeñas de inmunoglobulinas fijadas al hematíe. También es útil conocer si la inmunoglobulina es de clase IgA o IgM, aun cuando estos tipos de AHAI son muy poco frecuentes. Algunos casos de AHAI se acompañan de trombocitopenia, que puede ser de origen inmune, en cuyo caso constituye el síndrome de Evans. Pronóstico y tratamiento. El pronóstico de las AHAI por anticuerpos calientes secundarias se relaciona con la respuesta al tratamiento de la enfermedad de base. En las formas idiopáticas el pronóstico es muy variado. Aunque los pacientes tengan una buena respuesta al tratamiento se deben controlar de forma periódica, ya que es una enfermedad que evoluciona en brotes. El tratamiento habitual en los pacientes con signos clínicos de hemólisis consiste en prednisona por vía oral, en dosis de 1-2 mg/kg/día. Suelen observarse mejorías notables en la primera semana. La falta de respuesta a la tercera semana sugiere que el tratamiento es ineficaz. Cuando se alcanzan cifras normales de hemoglobina se desciende paulatinamente la prednisona hasta hallar la dosis de mantenimiento, efectuando controles periódicos de hematócrito y reticulocitos. La prueba de la antiglobulina directa e indirecta se efectúa como control a los 15 días del primer

Sistema mononuclear fagocítico Macrófago

Citotoxicidad Fagocitosis

Fragmentación Esferocito

Fig. 14.28. Hemólisis extravascular. Los hematíes “sensibilizados” con anticuerpos (IgG1, IgG3) y/o complemento (C3b) interaccionan con los macrófagos del sistema mononuclear fagocítico. Como resultado de esta interacción, los hematíes pueden ser objeto de fagocitosis completa, fragmentación (fagocitosis parcial y liberación de esferocitos a la circulación) o ser lisados por citotoxicidad dependiente de los anticuerpos.

administrar sangre Rh(D)-positiva a las niñas y mujeres en edad fértil Rh(D)-negativas. En segundo lugar, debe prevenirse la aloinmunización fetomaterna después del parto de un feto Rh(D)-positivo mediante la administración a la madre de inmunoglobulina específica anti-D (250-300 µg por vía intramuscular), ya sea después del parto o bien mediante una dosis antes del parto y otra posparto. Si ya se ha producido la isoinmunización, son fundamentales el diagnóstico temprano y la vigilancia del recién nacido para evitar la anemia y la hiperbilirrubinemia excesivas, mediante fototerapia y exanguinotransfusión. Experiencias recientes demuestran que el tratamiento con inmunoglobulinas inespecíficas a dosis altas puede disminuir la respuesta inmune en la madre.

Anemias hemolíticas autoinmunes
En la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) la hemólisis aumentada se produce por la presencia en la superficie eritrocitaria de anticuerpos dirigidos contra los constituyentes antigénicos de los hematíes. Se conoce poco sobre los mecanismos de producción de estos autoanticuerpos. Probablemente, en el organismo siempre hay clonas de linfocitos B capaces de producir autoanticuerpos, pero su actividad está frenada por la acción reguladora de los linfocitos T. Cuando se pierde este mecanismo autorregulador se producen autoanticuerpos en cantidades suficientes para desencadenar la destrucción de los hematíes. Algunas enfermedades (infecciones víricas, neoplasias, enfermedades sistémicas) estimulan la producción de autoanticuerpos antieritrocitarios y originan las AHAI secundarias. En otros casos no se halla una enfermedad subyacente y se denominan AHAI idiopáticas. El mayor conocimiento de estas anemias y la mayor precisión 1668

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

examen, repitiéndose después de manera periódica. Si se considera que ha habido una mala respuesta a los glucocorticoides o la dosis de mantenimiento de prednisona es superior a 15-20 mg/día deben plantearse otros tratamientos. La esplenectomía está indicada si los estudios con 51Cr demuestran que hay un índice elevado de captación esplénica. Se ha de tener en cuenta que en los pacientes en los que la sensibilización eritrocitaria es más importante por el componente C3b del complemento que por la misma IgG, el secuestro es más intenso en el hígado que en el bazo. También se pueden emplear fármacos inmunodepresores, como la azatioprina (2,5 mg/kg/día) o la ciclofosfamida (50-150 mg/día). Los resultados son muy variables. Incluso se han intentado otras terapéuticas, como plasmaféresis, administración de plaquetas cargadas con vinblastina o inmunoadsorción de la IgG del plasma, pero los resultados son mucho más dudosos. En lo posible se deben evitar las transfusiones, aunque una incompatibilidad serológica no puede retrasar una transfusión si está clínicamente bien indicada. El mayor peligro de las transfusiones consiste en que el paciente esté sensibilizado a otros aloanticuerpos. Algunos autores también recomiendan efectuar transfusiones fraccionadas a los pacientes para evitar la sobrecarga de volumen.

Activación del complemento Complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac) + C2 C1 qrs C2b Activación de componentes C2a Ag-acC1 qrs C4b2a iniciales + Hematíe C4b (C3-convertasa) C4a C4 C3b H2O C5 C5a C5b Hb H2O Canales C5b6789 (Unidad de ataque a la membrana) H2O Lisis de los hematíes Hb H2O C5b67 C8 + C9 C6 + C7 Activación de componentes terminales C3a C3

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos
Los anticuerpos fríos o crioaglutininas son los que reaccionan mejor con su antígeno correspondiente a bajas temperaturas. Se hallan normalmente en el suero pero carecen de significación clínica. Cuando su amplitud térmica aumenta pueden causar hemólisis. Este incremento se acompaña de un título muy elevado del anticuerpo en el suero. Suelen ser de clase IgM, aunque se han descrito algunos de clase IgA y, muy rara vez, IgG. La especificidad del autoanticuerpo suele ir dirigida contra los antígenos del sistema Ii. Etiología. No se conoce bien el origen de los autoanticuerpos fríos. Su aumento en el título y en la amplitud térmica puede estar relacionado con una respuesta inmunológica policlonal a los virus. Su actividad depende de su capacidad para fijar la fracción C3 del complemento sobre la superficie eritrocitaria, lo que originará una hemólisis intravascular (fig. 14.29). La acción de un inactivador del C3 limita la hemólisis intravascular, pero los hematíes que llevan en su membrana fragmentos del complemento se eliminan de la circulación, principalmente por los macrófagos del hígado. La AHAI por anticuerpos fríos se asocia a menudo a infecciones por Mycoplasma pneumoniae, a la mononucleosis infecciosa y a otras infecciones víricas. Algunas veces se asocia a una leucemia linfática crónica u otras neoplasias linfoides. Las formas idiopáticas ocurren con mayor frecuencia en personas de edad avanzada sin que exista predominio de sexo. Cuadro clínico. Con frecuencia las únicas manifestaciones son las de una anemia crónica. Así ocurre en los casos idiopáticos o asociados a procesos linfoproliferativos. Pueden presentarse signos de acrocianosis dolorosa en las orejas, la punta de la nariz y los dedos, que deben diferenciarse de las crisis de Raynaud. No suele haber gangrena. Los casos secundarios a infecciones, sobre todo víricas, pueden cursar en forma de hemólisis aguda, que sobreviene a los 5-10 días de finalizar la infección y suele curar espontáneamente. Datos de laboratorio. Se comprueban los datos propios de toda anemia hemolítica (reticulocitosis, hiperbilirrubinemia, entre otros). En la extensión de sangre periférica suelen observarse esferocitos. La prueba de la antiglobulina directa puede ser positiva con el suero antiglobulina poliespecífico, negativa con el suero antiglobulina monoespecífico anti-IgG y positiva con el suero monoespecífico anti-C3-C4. La característica de este tipo de anemia hemolítica es el aumento en el suero del título de los anticuerpos que actúan a bajas temperaturas y tienen capacidad aglutinante a temperaturas superiores a 30 °C. La mayoría de los autoanticuerpos tienen

Fig. 14.29. Hemólisis intravascular. Los anticuerpos (IgG1, IgG3 o IgM) que recubren los hematíes activan el complemento. El complejo final resultante de la activación en cascada del complemento se inserta en la pared del hematíe, creando canales a través de los cuales sale la hemoglobina y penetra el agua en el interior de la célula, lo que provoca la “lisis” de los hematíes.

una especificidad anti-Ii. La especificidad anti-I ocurre en los casos secundarios a una neumonía por Mycoplasma y la antii se observa en los cuadros posteriores a la mononucleosis infecciosa. Con menor frecuencia los anticuerpos fríos tienen otras características, como sucede con los anti-Pr, que aglutinan in vitro tanto a los hematíes I como a los i, pero pierden su actividad al ser tratados con enzimas proteolíticas. Pronóstico. La evolución de la enfermedad por aglutininas frías depende de si es idiopática o secundaria. Los casos de hemólisis aguda (secundaria), aunque graves, son autolimitados y la mayor parte de las veces curan espontáneamente. Los casos de hemólisis crónica (idiopática) cursan con remisiones y exacerbaciones en general benignas. Tratamiento. En lo posible se deben evitar las transfusiones, que en algunos casos pueden agravar el proceso hemolítico. Se debe mantener al paciente en un ambiente cálido, evitando exposiciones bruscas al frío. Los glucocorticoides no están indicados, aun cuando algunos pacientes pueden responder a esta terapéutica. La esplenectomía carece de efectividad. En algunos casos rebeldes y persistentes pueden ser útiles el clorambucilo o la ciclofosfamida.

Hemoglobinuria paroxística a frigore
Es la más infrecuente de las AHAI. Se asocia a la sífilis terciaria y a algunas infecciones víricas, como la mononucleosis infecciosa, la parotiditis, la infección por citomegalovirus y el sarampión. Cuadro clínico. Se presenta sobre todo en varones jóvenes con el antecedente de una infección vírica; después de una exposición al frío, se inicia de forma brusca un cuadro de escalofríos, fiebre, dolor lumbar, cefalea y malestar general. Se acompaña de la emisión de orinas oscuras (hemoglobinuria). 1669

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.25. Fármacos descritos como causantes de anemia hemolítica inmune
Inmunocomplejos Ácido nalidíxico Aminopirina Ácido paraaminosalicílico Antazolina Cefotaxima Cimetidina Clorpromazina Clorpropamida Dipirona Estreptomicina Eritromicina Estibofeno Fenacetina Hidralazina 9-Hidrometilelipticinium Hidroclorotiazida Insulina Isoniazida Melfalán Metotrexato Nomifensina Paracetamol Probenecid Quinidina Quinina Rifampicina Sulindaco Sulfamidas Tenipósido Tolmetina Triamtereno Adsorción firme Penicilinas Cefalotina Cefaloridina Cefalexina Cefazolina Cefamandol Cisplatino Eritromicina Tetraciclinas Tolbutamida Anemia hemolítica autoinmune Alfametildopa Ácido mefenámico Clorpromazina Estreptomicina Fenacetina L-DOPA Procainamida

Datos de laboratorio. En el suero de los pacientes se detecta la denominada hemolisina bifásica o de Donath Landsteiner. Consiste en un autoanticuerpo que se fija a los hematíes cuando se incuba el suero con ellos a 4 °C y los hemoliza a 37 °C. Es imprescindible que el suero sea fresco o se aporte complemento a la reacción. Este autoanticuerpo tiene especificidad de grupo sanguíneo anti-P y es de clase IgG. La prueba de la antiglobulina directa puede ser débilmente positiva con los sueros poliespecíficos y los monoespecíficos anti-IgG y anti-C3-C4. Pronóstico. Depende de la enfermedad causal. Los casos secundarios a infecciones víricas remiten espontáneamente. Los causados por la sífilis y los casos idiopáticos cursan con crisis de hemólisis. Entre las crisis los pacientes se hallan asintomáticos. Tratamiento. Las formas idiopáticas no tienen tratamiento. Las secundarias mejoran tratando la enfermedad causal. En las crisis de hemólisis aguda es necesaria la protección frente al frío. Los glucocorticoides pueden limitar la hemólisis. Las transfusiones a veces están indicadas como tratamiento de soporte, dependiendo de la intensidad de la anemia.

provoca insuficiencia renal aguda. La anamnesis revela la toma previa del fármaco en cuestión, que actúa como dosis sensibilizante, y basta una pequeña dosis de recuerdo para que ocurra bruscamente la hemólisis. La prueba de la antiglobulina directa es débilmente positiva. Si se efectúa una prueba de la antiglobulina indirecta con suero del paciente, hematíes de grupo O normales y una solución del fármaco, la presencia de anticuerpos específicos en el suero del paciente produce una aglutinación o lisis de los hematíes, que no sucede en ausencia del fármaco. La recuperación suele ser buena si se suspende la administración del fármaco responsable. Adsorción firme del fármaco sobre la superficie eritrocitaria. El fármaco se fija sobre la membrana eritrocitaria y la acción ulterior del anticuerpo sobre el fármaco fijado hace que estos hematíes sensibilizados sean destruidos por los macrófagos del bazo. La hemólisis es, por tanto, extravascular. El fármaco implicado con mayor frecuencia (tabla 14.25) es la penicilina a altas dosis, administrada durante al menos una semana. La hemólisis cesa al suspender el tratamiento con dicho fármaco. La prueba de la antiglobulina directa es positiva y de clase IgG. Al enfrentar hematíes de individuos sanos sensibilizados con el fármaco y suero del paciente se obtiene un resultado positivo. Los anticuerpos hallados en el suero tienen un título muy alto y son de clase IgG. Según algunos autores, el 90% de los enfermos hospitalizados presentan anticuerpos contra hematíes sensibilizados por la penicilina, a títulos bajos y de clase IgM, pero sólo tienen importancia clínica cuando presentan las características antes citadas. Formación de autoanticuerpos. El fármaco que con mayor frecuencia produce anemia por este mecanismo es, con gran diferencia, la alfametildopa (tabla 14.25). Alrededor del 10-20% de los pacientes que reciben dicho fármaco presentan una prueba de la antiglobulina directa positiva, pero sólo el 0,5-1% desarrollan una anemia hemolítica. El cuadro clínico, así como el diagnóstico serológico, es idéntico al de las AHAI de tipo caliente. Por ello, el diagnóstico se basa en la anamnesis del paciente y en observar la evolución de la anemia después de suspender el medicamento. En ocasiones, la positividad de la prueba de la antiglobulina directa persiste hasta 2 años después de la retirada del fármaco. Una hipótesis unificadora del mecanismo de las anemias hemolíticas inducidas por fármacos sugiere que, si éstos provocan la formación de anticuerpos, es porque primero se han fijado sobre el hematíe. Incluso si la fijación es débil, es capaz de alterar las proteínas de la membrana eritrocitaria. El anticuerpo resultante puede estar dirigido contra el complejo fármaco-hematíe, contra los antígenos de membrana (autoanticuerpos) o contra ambos.

Anomalías adquiridas de la membrana
Hemoglobinuria paroxística nocturna
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un trastorno hemolítico adquirido de la célula madre de la hematopoyesis, que origina una clona de células que son susceptibles a una lesión de la membrana mediada por el complemento. Ocurre con mayor frecuencia en adultos jóvenes. Las alteraciones de la HPN se deben a un aumento de la sensibilidad de hematíes, granulocitos y plaquetas a la acción lítica de la fracción C3 del complemento. Se han observado deficiencias de diversas proteínas de membrana como los déficit de acetilcolinesterasa y de distintos inhibidores del complemento como el decay accelerating factor o DAF (CD55), el inhibidor de membrana de la lisis reactiva (CD59), el factor de restricción homólogo (inhibidor de C8) o del antígeno CD14. La base común de estas deficiencias radica en un déficit del anclaje de estas proteínas a la membrana a través de grupos glucosilfosfatidilinositol (GPI) por una mutación en el gen GPIA que codifica su síntesis. La HPN es el resultado del déficit de grupos GPI que no permite que la membrana celular contenga

Anemias hemolíticas inmunes inducidas por fármacos
Se producen cuando un medicamento desencadena la aparición de anticuerpos dirigidos contra determinantes antigénicos de los hematíes. Formación de inmunocomplejos fármaco-antifármaco. Los fármacos que actúan por este mecanismo (tabla 14.25) se combinan débilmente con las proteínas de la membrana eritrocitaria. El inmunocomplejo fármaco-antifármaco se fija sobre los hematíes. Éstos, a su vez, fijan el factor C3b, con lo que se activa la cascada del complemento. El cuadro clínico consiste en una anemia hemolítica intravascular grave que 1670

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

inhibidores de las fracciones activadas del complemento (el déficit más importante es el de CD59). Cuadro clínico. Se presenta en ambos sexos, entre los 30 y los 40 años. El comienzo puede ser muy variado. Los pacientes presentan anemia de intensidad variable, plaquetopenia moderada y granulocitopenia. La hemoglobinuria, que da nombre a la enfermedad, falta en algunos casos o sólo aparece muy esporádicamente, aunque alrededor del 25% de pacientes presentan hemoglobinuria desde el inicio de la enfermedad. En los episodios de hemólisis brusca, el enfermo puede presentar dolor lumbar o abdominal difuso probablemente debido a la isquemia producida por trombos en los pequeños vasos. Con relativa frecuencia ocurre trombosis en los territorios hepatosplénico o portal (síndrome de BuddChiari) o en las venas cerebrales. La mayor frecuencia de trombosis que acompaña a esta enfermedad quizá se deba a una modificación funcional de las plaquetas inducida por el complemento. En algunos pacientes predomina la trombocitopenia, lo que puede ocasionar una púrpura petequial. Datos de laboratorio. La anemia tiene intensidad variable y puede acompañarse de trombocitopenia y granulocitopenia. También es posible hallar microcitosis e hipocromía, que reflejan la existencia de una ferropenia. La cifra de reticulocitos suele estar ligeramente elevada. La fosfatasa alcalina granulocitaria es baja, excepto en los casos asociados a anemia aplásica. La haptoglobina se halla descendida. La presencia de hemosiderinuria es constante y puede ocasionar un estado de ferropenia. El examen de médula ósea revela hiperplasia de la serie eritropoyética, excepto cuando se asocia a una anemia aplásica. La prueba diagnóstica de esta enfermedad es la prueba de Ham, que se realiza poniendo en contacto hematíes del paciente con el suero propio y con otro suero compatible, en un medio acidificado. Si la prueba es positiva se produce una hemólisis de los hematíes, siempre que exista una proporción de hematíes HPN-II (de 3 a 5 veces más sensibles a la acción del complemento) o HPN-III (15 a 30 veces más sensibles). La sensibilidad de los hematíes HPN-I al complemento es normal. La prueba de la sacarosa consiste en facilitar la fijación del complemento (disminuyendo la fuerza iónica del medio) mediante la adición de la sacarosa. Esta última prueba es muy sensible pero poco específica. Sin embargo, la de Ham no es suficientemente sensible para detectar a todos los pacientes con HPN. El empleo de AcMo permite detectar una menor intensidad de tinción para CD55 y CD59 en hematíes, y de CD14 y los anteriores AcMo en los leucocitos. Por último, cabe citar que en la HPN se observa un descenso de la actividad de la acetilcolinesterasa eritrocitaria. Pronóstico. Es muy variable. En algunos casos la enfermedad mejora progresivamente. Sin embargo, la mayoría de los enfermos presentan períodos de remisión con exacerbación de las crisis hemolíticas inducidas por infecciones, transfusiones e inmunizaciones. Una de las complicaciones más graves la constituyen las trombosis venosas. La supervivencia, en general, es superior a los 20 años. Tratamiento. En algunos pacientes pueden ser útiles las transfusiones. A pesar de la ferropenia, la administración de hierro puede resultar peligrosa, dado que aumenta la hemólisis y la hemoglobinuria. Se han empleado también glucocorticoides (20-60 mg en días alternos), con resultados variables. La administración de andrógenos puede ser moderadamente eficaz. El empleo de heparina y cumarínicos no parece ser útil. En algunos casos se ha ensayado con éxito el trasplante de médula ósea alogénico.

mólisis de rápida instauración, con abundantes acantocitos. Cuando existe una lesión grave del parénquima hepático se halla en el suero una lipoproteína de baja densidad anormal que provoca una rotura del equilibrio entre el contenido del colesterol y fosfolípidos de la membrana eritrocitaria, lo que causa una pérdida de su capacidad de deformación. Estos hematíes rígidos se destruyen prematuramente en un bazo congestionado e hipertrófico. Los hematíes transfundidos adquieren con rapidez la misma alteración. El diagnóstico se basa en los antecedentes de hepatopatía y en la existencia de una anemia hemolítica con presencia de acantocitos. El pronóstico suele ser desfavorable debido al grado avanzado de la hepatopatía. El síndrome de Zieve, probablemente debido a un fenómeno similar al anterior, consiste en crisis hemolíticas agudas, hiperlipemia y aumento de los triglicéridos tras una ingesta abundante de alcohol. Este cuadro se puede evitar suprimiendo las ulteriores ingestas de alcohol.

Otras causas de anemia hemolítica adquirida
Anemias hemolíticas de causa mecánica
Los hematíes pueden fragmentarse y lisarse debido a traumatismos externos. Se describen tres mecanismos: a) lesiones por depósitos de fibrina y estrechamiento de los pequeños vasos; b) circulación de los hematíes sometidos a impactos externos, y c) traumatismos de origen cardíaco.

Anemia hemolítica microangiopática
Los hematíes se fragmentan cuando se ven obligados a circular a través de pequeños vasos cuyo endotelio está alterado y/o se hallan ocluidos por depósitos de fibrina. Los depósitos vasculares de fibrina pueden ser debidos a: Anomalías propias de los vasos. Son secundarias a procesos como hemangiomas cavernosos, rechazo del trasplante renal, hipertensión maligna, eclampsia o neoplasias diseminadas. El grado de hemólisis es muy variable y el tratamiento debe dirigirse contra la enfermedad de base. Coagulación intravascular diseminada. En este proceso puede haber cierto grado de hemólisis debida a la fragmentación de los hematíes en los pequeños vasos. Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y síndrome urémico-hemolítico (SUH). Son dos síndromes muy parecidos entre sí, aunque con algunas características diferenciales (véase, más adelante, el apartado sobre los síndromes trombóticos microangiopáticos). Cursan con trombocitopenia intensa y anemia hemolítica con presencia de hematíes fragmentados (esquistocitos). La PTT suele afectar a mujeres jóvenes y cursa con afección neurológica en el 90% de los casos. El SUH puede aparecer tanto en los niños como en los adultos, cursa con fracaso renal agudo y no suele producir trastornos neurológicos. La etiología de ambos procesos es incierta. El tratamiento de ambos procesos debe instaurarse lo antes posible para que sea eficaz. En el caso de la PTT las plasmaféresis repetidas han demostrado ser el tratamiento más idóneo.

Hemólisis del ejercicio
Algunos individuos jóvenes presentan hemoglobinemia y hemoglobinuria después de algún ejercicio físico intenso, situación en la que intervienen varios factores (aumento del volumen sanguíneo circulante, incremento de la temperatura corporal y compresión de los hematíes por las masas musculares en constante ejercicio). Se ha sugerido la liberación de un factor esplénico que aumentaría la susceptibilidad de los hematíes a la hemólisis. Es característico que aparezca después de una marcha prolongada (hemólisis de la marcha). El proceso es autolimitado. No se han observado alteraciones morfológicas de los hematíes.

Anemias hemolíticas de origen hepático y síndrome de Zieve
En algunos pacientes con estadios avanzados de lesión hepatocelular de origen alcohólico se puede observar una he-

Hemólisis de origen cardíaco
Los pacientes con valvulopatías, en particular aórticas, pueden presentar hemólisis debida a la elevada presión y a 1671

HEMATOLOGÍA

las turbulencias del flujo sanguíneo. Ello es más frecuente todavía en los pacientes con prótesis valvulares (especialmente aórticas), sobre todo si son artificiales. En estos enfermos es característica la intensa fragmentación de los hematíes (esquistocitos). En algunos pacientes se ha encontrado una prueba de la antiglobulina directa positiva de origen desconocido. La hemólisis crónica puede provocar hemosiderinuria y anemia ferropénica. El tratamiento consiste en corregir la anemia ferropénica y limitar los esfuerzos físicos.

las proteínas de la membrana eritrocitaria. En los casos de quemaduras extensas se observa hemólisis acompañada de esferocitosis intensa, hemoglobinemia y hemoglobinuria. Venenos de serpientes o arañas. Los venenos de serpientes y de algunas especies de arañas producen una toxina lipolítica muy potente capaz de provocar hemólisis intravascular.

Bibliografía especial
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Anemias hemolíticas por tóxicos directos
Infecciones. Algunos microrganismos que parasitan directamente los hematíes pueden ser causa de hemólisis. El más frecuente es Plasmodium sp. La hemólisis también puede ser producida por Babesia sp. Ambos parásitos se localizan en el interior de los hematíes. Bartonella baciliformis es una bacteria que crece mejor en la superficie de los hematíes, lo que determina su hemólisis. Otros agentes infecciosos actúan a través de sus toxinas, como Clostridium sp, neumococo, estafilococo y Escherichia coli. Agentes físicos y químicos. Numerosas sustancias químicas pueden producir hemólisis de intensidad variable. El arsénico y el cobre probablemente actúan fijando grupos sulfhidrilos a la membrana del hematíe. La hemólisis inducida por cobre se observa en los pacientes sometidos a diálisis y explicaría las crisis hemolíticas de los pacientes con enfermedad de Wilson. La intoxicación por plomo o saturnismo puede provocar una lesión directa sobre los hematíes. El exceso de cloro puede producir cloraminas, que son potentes oxidantes que inducen una hemólisis secundaria por formación de metahemoglobina, con presencia de cuerpos de Heinz. El mismo cuadro se observa en caso de ingesta excesiva de agentes oxidantes, como las fenilhidrazinas. El calor desnaturaliza

Enfermedades del sistema leucocitario
J. Maldonado Eloy-García, M.A. Sanz Alonso y G. Fontán Casariego

Trastornos cuantitativos*
A diferencia de los hematíes y las plaquetas, los leucocitos son células completas provistas de membrana, citoplasma y núcleo, en las que es posible distinguir al microscopio diversos tipos morfológicos, cada uno de los cuales posee una actividad concreta dentro del común denominador de la función defensiva que les es propia. Así, los granulocitos y monocitos se responsabilizan de la inmunidad inespecífica, mientras que los linfocitos son los encargados de la inmunidad específica, humoral de los linfocitos B y celular de los linfocitos T. El torrente sanguíneo es para los leucocitos sólo una vía de acceso desde su lugar de origen hasta los tejidos, donde ejercerán sus funciones. En circunstancias de normalidad mantienen un número constante en la sangre circulante, con discretas oscilaciones relacionadas con la edad y otros estímulos fisiológicos, como la hora del día, la alimentación o el estado emocional. En diversas circunstancias y procesos patológicos el número total de leucocitos o el de alguna de sus variedades puede sufrir alteraciones, cuyo análisis contribuye a establecer el diagnóstico diferencial del cuadro clínico que lo motivó.
*J. Maldonado Eloy-García

Clásicamente, en el hemograma, además de la cifra global de leucocitos, se obtiene la proporción porcentual de cada tipo celular, la denominada fórmula leucocitaria. Los modernos contadores celulares capaces de realizar automáticamente la fórmula leucocitaria, expresada en cifras absolutas, permiten una mejor definición de los conceptos de leucocitosis y leucocitopenia, los de neutrofilia, linfocitosis y monocitosis, frente a los de neutropenia, linfopenia y monocitopenia. Las variaciones en el número de eosinófilos y basófilos, dado que se parte de cifras reducidas y que su reconocimiento por los contadores automáticos no es siempre fácil, pueden presentar problemas de identificación en el hemograma, pero la eosinofilia y la basofilia encierran gran interés diagnóstico. La obtención por medio de la tecnología de DNA recombinante de los factores estimulantes de colonias (CSF), citocinas que se comportan como factores de crecimiento hematopoyético, permite su aplicación en el tratamiento de los déficit de diversas líneas leucocitarias. El G-CSF, específico de los granulocitos neutrófilos, y el GM-CSF, que estimula la proliferación granulomonocítica ya se utilizan en clínica, mientras que el M-CSF, eficaz sobre la serie macrofágica, y la interleucina 3 (IL-3), con mecanismo proliferativo más amplio, y la IL-2, como modulador de las poblaciones linfáticas, se encuentran en fase avanzada de ensayo. Un efecto antagónico a los factores de crecimiento se podría reconocer en los

1672

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

factores de necrosis tumoral (TNF) e interferones (IFN), cuya eficacia terapéutica se está evaluando en la actualidad.

Leucocitosis
De forma orientativa, se puede considerar leucocitosis a la elevación del recuento por encima de 11 × 109/L. Por lo general se debe a un aumento del número de granulocitos neutrófilos y, con menor frecuencia, al aumento del número de linfocitos.

Neutrofilia
Se define como una cifra de granulocitos neutrófilos superior a 7,5 × 109/L o al 75% de la fórmula leucocitaria. En las neutrofilias suelen aparecer elementos jóvenes, con núcleo no segmentado o en banda superior al 5%, e incluso granulocitos más inmaduros como los metamielocitos. Esta denominada desviación izquierda de la fórmula leucocitaria puede corresponder a una neoplasia hematológica, la leucemia mieloide crónica, o bien constituir la expresión de una invasión de la médula ósea por células metastásicas que originan un síndrome leucoeritroblástico. Sin embargo, la mayoría de las veces las neutrofilias se deben a infecciones bacterianas graves y, cuando la leucocitosis es muy elevada, se denomina reacción leucemoide. Además de las infecciones bacterianas, sobre todo por grampositivos, y fúngicas, también pueden producirse aumentos más o menos moderados de los granulocitos neutrófilos en los procesos inflamatorios como las vasculitis y colagenosis y en los grandes quemados o los pacientes con otras lesiones que cursen con necrosis tisular; también pueden registrarse leucocitosis neutrófila en el feocromocitoma y en las neoplasias en general. Cuando se debe a un absceso o a una sepsis, además de la desviación izquierda, pueden observarse alteraciones morfológicas en los granulocitos, como incremento de las granulaciones primarias (granulación tóxica), inclusiones basófilas (cuerpos de Döhle) y elevación del índice de fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). Tras una hemorragia o hemólisis aguda el estímulo hemocitopoyético provoca una neutrofilia, que también puede observarse en el recambio plasmático, la eclampsia, la acidosis metabólica, la gota y en algunas intoxicaciones. Igualmente puede acompañar a una hemorragia cerebral y aparecer después de la esplenectomía. En diversas circunstancias de estrés, incluso con la ovulación, el ejercicio físico o el abuso tabáquico, se producen neutrofilias. La inyección de glucocorticoides y de G-CSF también eleva el número de neutrófilos, además de otros medicamentos como todas las formas trans del ácido retinoico (all-transretinoico o ATRA), el litio y las vacunas.

a alimentos y medicamentos (que puede obligar a interrumpir un tratamiento para descartar su responsabilidad en una eosinofilia) y en la enfermedad injerto contra huésped. Asimismo, los procesos infecciosos de diversas etiologías incluido Pneumocystis carinii, las dermatitis desde el eccema a la psoriasis, las picaduras de insectos y algunas endocrinopatías como el hipopituitarismo, el mixedema y la enfermedad de Addison pueden cursar con eosinofilia. Las neoplasias, como los carcinomas mucosecretores, sobre todo cuando existen metástasis múltiples, y las hemopatías como la infrecuente leucemia eosinofílica, la leucemia mieloide crónica, los linfomas T periféricos y la enfermedad de Hodgkin, pueden cursar con un aumento del número de eosinófilos. Durante la radioterapia también pueden incrementarse los eosinófilos. Existen muy raras eosinofilias familiares. Algunas inmunodeficiencias hereditarias como el síndrome de Wiskott-Aldrich, el síndrome hiper-IgE y el déficit de IgA pueden presentar una eosinofilia, hallazgo que también se ha descrito tras la ingestión de L-triptófano y en otras intoxicaciones.

Basofilia
Se define por una cifra de basófilos superior a 0,2 × 109/L o bien al 1%. Expresa estados de hipersensibilidad relacionados con alimentos y medicamentos; también se ha descrito en el mixedema, en hiperlipemias, en las ferropenias y en algunas infecciones víricas. Tiene interés diagnóstico en los síndromes mieloproliferativos, sobre todo en la leucemia mieloide crónica, en la que reviste valor pronóstico, ya que suele aparecer en las fases de aceleración de la enfermedad.

Linfocitosis
Se define cuando la cifra total de linfocitos supera los 4,5 × 109/L o el 50% de la fórmula. Durante los primeros años de la vida los valores normales de linfocitos son más elevados que en la edad adulta. Aparece linfocitosis en infecciones bacterianas crónicas: brucelosis, tuberculosis (TBC) y sífilis secundaria; también en el período de recuperación de viriasis como varicela, parotiditis, rubéola y hepatitis, en las que los linfocitos pueden identificarse como de tipo T supresor. Además, acompaña la evolución de otras infecciones como tos ferina, citomegalovirus, toxoplasmosis, linfocitosis aguda y mononucleosis infecciosa, donde surgen linfocitos activados simulando a veces una reacción leucemoide linfocítica. Otros procesos que suelen cursar con linfocitosis son la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, las vasculitis, la tirotoxicosis y la enfermedad del suero. Entre los síndromes linfoproliferativos, en la leucemia linfática crónica pueden alcanzarse cifras muy elevadas de linfocitos circulantes, preferentemente de tipo B.

Eosinofilia
Se considera que existe eosinofilia cuando la cifra de eosinófilos es superior a 0,5 × 109/L o al 5%. El asma bronquial puede originar eosinofilias elevadas y es, junto a las parasitosis (distomatosis, toxocariasis, filariasis, equinococosis, triquinosis, amebiasis, lambliasis y esquistosomiasis) la causa más frecuente de eosinofilia. Un tercer motivo de eosinofilias intensas es el denominado síndrome hipereosinofílico idiopático, entidad compleja que es más frecuente en varones jóvenes y de mediana edad; en las formas graves puede cursar con afectación del estado general e infiltración eosinófila de diversos tejidos y órganos como pulmón, corazón, tracto digestivo, sistema linfático y SNC, donde origina los correspondientes cuadros clínicos y puede llegar a ser mortal si no se trata. Debe sospecharse en toda eosinofilia persistente e inexplicada. Existen muchos procesos en los cuales es frecuente un aumento moderado de eosinófilos, como en los cuadros alérgicos y las enfermedades autoinmunes, en la hipersensibilidad

Monocitosis
Se considera monocitosis cuando las cifras de monocitos en sangre periférica son superiores a 1,0 × 109/L o más del 9% de la fórmula leucocitaria. Puede aparecer una monocitosis en enfermedades por autoinmunidad, como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico (LES), e infecciones crónicas como tuberculosis, brucelosis y endocarditis. También en parasitosis con abundantes fenómenos de macrofagia, como el paludismo y la leishmaniasis. No es infrecuente su presencia en diversas neoplasias; entre las hematológicas deben destacarse la enfermedad de Hodgkin y las leucemias, agudas y crónicas, con componente monocítico.

Leucocitopenias no neutropénicas
Se definen por la existencia de una cifra de leucocitos inferior a 4 × 109/L. Casi siempre se debe al descenso de los neutrófilos y, como consecuencia, a la existencia de una fal1673

HEMATOLOGÍA

sa linfocitosis en la fórmula leucocitaria. Las neutropenias se estudiarán más detenidamente, pero en ocasiones pueden existir otras leucocitopenias sin descenso de los granulocitos neutrófilos.

TABLA 14.26. Principales causas de reacciones leucemoides
Neutrofílicas Infecciones bacterianas: neumonía, empiema, endocarditis, tuberculosis miliar, sepsis, leptospirosis, difteria Quemaduras extensas Posthemorragia o hemólisis aguda Intoxicaciones: mercurio, mostazas nitrogenadas, sulfamidas, benceno en fase preaplásica, alcohol Eclampsia Cetosis diabética Colagenosis: artritis reumatoide, vasculitis Procesos inflamatorios graves Recuperación de agranulocitosis Respuesta a vitamina B12/ácido fólico en anemias megaloblásticas Exposición crónica a radiaciones ionizantes Metástasis óseas de carcinomas: gástrico, mamario, hipernefroma y otras neoplasias primitivas Enfermedad de Hodgkin Sobredosis de G-CSF Eosinofílicas Síndrome hipereosinofílico idiopático Crisis alérgicas Parasitosis intensas Linfoma T Carcinomas mucosecretores Linfocíticas Infecciones víricas: mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, sarampión, hepatitis, parotiditis, varicela, linfocitosis infecciosa Infecciones bacterianas: tuberculosis, sífilis, tos ferina Neoplasias: gástrica, mama Hipersensibilidad a fármacos: hidantoínas, PAS, fenilbutazona Monocíticas Infecciones: tuberculosis Sobredosis de M-CSF

Linfocitopenia
Se define cuando la cifra de linfocitos es inferior a 1,0 × 109/L o al 15% en la fórmula leucocitaria. Pueden ocurrir en el contexto de pancitopenias hiporregenerativas, como la anemia aplásica, o después de la administración de citostáticos o de radioterapia. También puede existir linfopenia en las inmunodeficiencias hereditarias, en la enfermedad de Hodgkin, durante la fase aguda de algunas neumonías, en la tuberculosis y en el LES. En el SIDA la progresión de la enfermedad está marcada por la linfocitopenia selectiva de linfocitos CD4. Los tratamientos con glucocorticoides y con globulinas antilinfocítica o antitimocítica también producen linfocitopenia.

Monocitopenia
Se define cuando la cifra de monocitos es menor de 0,2 × 109/L o del 3% de la fórmula leucocitaria. Forma parte de la pancitopenia en la anemia aplásica y puede observarse en la tricoleucemia y durante el tratamiento con glucocorticoides.

Eosinopenia
Se observa de forma característica en la fase aguda de enfermedades infecciosas como la fiebre tifoidea y la brucelosis, hasta el punto de que si existen eosinófilos en el hemograma debe dudarse de estos diagnósticos. La desaparición de los eosinófilos puede ocurrir durante el tratamiento con glucocorticoides y después de la inyección de adrenalina.

Basofilopenia
Puede ocurrir en el síndrome de Cushing y en el hipertiroidismo o después del tratamiento con extractos tiroideos y en la anticoagulación prolongada con heparina. Se ha descrito la ausencia hereditaria de los basófilos.

Reacciones leucemoides
Cuando el recuento leucocitario es tan elevado que sugiere la posibilidad de una leucemia, a veces resulta difícil dilucidar si se trata de una hemoblastosis maligna o simplemente de una reacción leucemoide, fenómeno reactivo o sintomático de muy diversas enfermedades, que se traduce por una leucocitosis desproporcionada en relación con la causa que la produce. Diagnóstico. Se denomina reacción leucemoide a una leucocitosis que supera los 30 × 109/L. Según el tipo celular responsable de la leucocitosis cabe distinguir reacciones leucemoides de origen neutrófilo (las más frecuentes), eosinófilo y linfático; las de monocitos son muy raras y las de basófilos excepcionales. Diagnóstico diferencial. Al revés de lo que ocurre en la leucemia, el tipo celular aumentado en la reacción leucemoide suele acompañarse de escasa formas inmaduras y es muy frecuente que las restantes líneas leucocitarias sean normales. Asimismo, y a diferencia de la leucemia, no suelen existir alteraciones cualitativas ni cuantitativas de las plaquetas ni de los hematíes. En la tabla 14.26 se exponen las principales causas de reacción leucemoide. En las reacciones leucemoides neutrofílicas, la célula que predomina es el granulocito neutrófilo y el diagnóstico diferencial debe establecerse con la leucemia mieloide crónica. 1674

Esta última enfermedad posee un marcador genuino, el cromosoma Filadelfia, que, sumado a índice de FAG bajo y la frecuente esplenomegalia, pueden facilitar su reconocimiento. Durante la fase de recuperación de una agranulocitosis y en las respuestas medulares frente a ciertos procesos como hemorragia aguda o sepsis graves pueden observarse células más inmaduras en la sangre periférica que plantean el diagnóstico diferencial con una leucemia aguda promielocítica; a su vez, una hepatopatía alcohólica o una tuberculosis miliar pueden ocasionar una reacción leucemoide que simule una leucemia aguda. No debe olvidarse que también puede ocurrir que durante una leucemia se reactiven infecciones como la tuberculosis y coexistan ambos procesos en el mismo paciente. En el adulto raras veces una neoplasia metastásica, la tuberculosis o una respuesta medicamentosa pueden originar una reacción leucemoide linfática que obligue a establecer el diagnóstico diferencial con la leucemia linfática crónica. La mayoría de estas reacciones leucemoides linfáticas son de origen vírico y acontecen en individuos jóvenes, en quienes la leucemia linfática crónica es excepcional. En estos casos el linfocito activado debe diferenciarse del linfoblasto leucémico. El síndrome mononucleósico no es exclusivo del virus de Epstein-Barr sino que también puede ser desencadenado por el citomegalovirus y el HIV, entre otros virus. Para el diagnóstico diferencial tiene valor la prueba de Paul Bunnell, así como el estudio de los marcadores inmunológicos, que en la célula mononucleósica son positivos para CD3, CD8 y CD25, lo que indica su origen T supresor, mientras que el linfoblasto leucémico es desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT)positivo. En resumen, el diagnóstico diferencial se basará en el estudio detenido de la sangre periférica y la médula ósea, además de las exploraciones y pruebas complementarias específicas para cada enfermedad, pero siempre ocupará un lugar inexcusable la valoración de los datos clínicos propios de

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

cada proceso patológico; finalmente, una respuesta favorable al tratamiento, con desaparición de la reacción leucemoide, confirmará el diagnóstico.

Síndrome granulocitopénico. Leucopenias neutropénicas*
Definición. La neutropenia se define como un recuento de granulocitos neutrófilos en sangre inferior a 1,5 × 109/L. El recuento de neutrófilos se calcula multiplicando el recuento total de leucocitos por el porcentaje de granulocitos neutrófilos (cayados y segmentados): Recuento absoluto de neutrófilos = Recuento total de leucocitos × (% cayados + % segmentados) × 0,01 Clasificación. En contraste con la neutropenia asociada a una amplia variedad de enfermedades (infecciosas, inflamatorias, nutricionales, neoplásicas, etc.) o a tratamientos mielotóxicos (quimioterapia, radioterapia), por lo general acompañada de anemia y trombocitopenia, existen diversos cuadros en los que la neutropenia es la alteración hematológica fundamental, denominados genéricamente neutropenias selectivas. Las dificultades técnicas para determinar de forma sistemática los mecanismos que condicionan una neutropenia han hecho poco práctica una clasificación fisiopatológica de estas entidades. Una neutropenia puede originarse por alteraciones en la producción, la maduración, la distribución entre los distintos compartimientos (circulante y marginal), por incremento de la destrucción periférica o por una combinación de los mecanismos mencionados. Sin embargo, resultan más prácticas las clasificaciones etiológicas, que agrupan los síndromes neutropénicos según se trate de neutropenias primarias o idiopáticas, adquiridas o por defectos intrínsecos (congénitos), o bien secundarias (tabla 14.27). Asimismo, según la intensidad de la neutropenia pueden clasificarse en leves cuando el recuento de granulocitos neutrófilos es superior a 1 × 109/L, moderadas cuando el recuento es de 0,5-1 × 109/L y graves cuando es inferior a 0,5 × 109/L. Aunque la mayor susceptibilidad a las infecciones en las neutropenias graves es muy evidente, la gran variabilidad observada entre los distintos síndromes neutropénicos con recuentos leucocitarios similares sugiere que otros factores también determinan el riesgo infeccioso.

Síndrome leucoeritroblástico
Cuando por una infiltración neoplásica de la médula ósea se destruye la barrera sinusoidal o cuando por diversas causas se activan focos de hematopoyesis extramedulares, carentes de estas barreras, las células mieloides progenitoras de los granulocitos escapan a la circulación sanguínea (mielemia) junto con los precursores de los hematíes (eritroblastosis) dando lugar al síndrome leucoeritroblástico. El último eslabón de esta cadena de fenómenos patológicos sería la leucemia, en la cual las células hematopoyéticas transformadas en neoplásicas invaden la sangre circulante. Diagnóstico. Se basa en la observación en la sangre circulante de eritroblastos y mielocitos en diversos estadios madurativos, junto a la población sanguínea normal; a menudo se observa anisopoiquilocitosis con hematíes en lágrima que hacen pensar en la existencia de mielofibrosis. El estudio de la médula ósea es esencial para establecer el diagnóstico. Diagnóstico diferencial. Conviene excluir cualquier proceso como sepsis, hemorragias o hemólisis (enfermedad hemolítica del recién nacido) que pueda estar forzando extremadamente la hematopoyesis. En la mitad de los casos una reacción leucoeritroblástica indica la existencia de una neoplasia que invade la médula ósea y desborda sus barreras, lo que puede ocurrir en los carcinomas de mama, próstata, tiroides, pulmón y suprarrenales, entre otros, o bien una neoplasia hematológica como el mieloma o los linfomas. Otro diagnóstico que se ha de tener en cuenta es la mielofibrosis, que puede ser secundaria a las neoplasias citadas o bien puede producirse por irradiación, intoxicaciones (benzol, flúor, fósforo y tetracloruro de carbono), infecciones localizadas en médula ósea (tuberculosis) y otros procesos más infrecuentes como tesaurismosis y osteopetrosis. Finalmente, la mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica, incluida en los síndromes mieloproliferativos crónicos, es la hemopatía responsable de las restantes causas de síndrome leucoeritroblástico. Los estudios hematológicos, las biopsias y otras exploraciones complementarias, junto con los datos clínicos permitirán establecer el diagnóstico etiológico en cada caso.

Neutropenias secundarias
Agranulocitosis inducida por fármacos
Es una enfermedad grave, de comienzo brusco, consecuencia de una reacción idiosincrásica a un fármaco, que produce la desaparición selectiva y prácticamente absoluta de los granulocitos neutrófilos de la sangre y que con frecuencia se acompaña de episodios infecciosos y fenómenos necróticos de las mucosas. Dada la carencia de registros fiables de reacciones medicamentosas adversas, la frecuencia de la agranulocitosis inducida por fármacos no está bien establecida. La incidencia anual media recogida en el registro sueco es de 2,6 casos por millón de habitantes, pero se estima que en otras áreas geográficas la incidencia puede ser mayor. Se ha observado un discreto predominio en las mujeres y a medida que avanza la edad, siendo más frecuente entre los 40 y los 60 años. Etiopatogenia. Los fármacos implicados varían en función de los hábitos de uso de los medicamentos (tabla 14.28). Así, los fármacos que en su día fueron los principales causantes de agranulocitosis (aminopirina, sulfamidas), actualmente están retirados del mercado o en desuso, por lo que su implicación en dicho proceso es hoy anecdótica. Es difícil establecer en cada individuo que presenta esta agranulocitosis y para un fármaco concreto el mecanismo fisiopatológico, pues no hay pruebas que lo determinen con
*M.A. Sanz Alonso

Bibliografía especial
BAGBY GC. Hematologic aspects of systemic disease. Hematol Oncol Clin North Am. Filadelfia, WB Saunders, 1987. BOSCH JA, SAN JOSÉ A, TORRABADELLA M, VALLESPÍ T. Eosinofilia y síndrome hipereosinofílico idiopático. Sangre 1992; 37 (supl 3): 214-219. FRIEDENBERG WR. Trastornos de los granulocitos: cualitativos y cuantitativos. En: MAZZA JJ (ed), Manual de hematología clínica. Barcelona, Salvat, 1990; 149-175. GASTAO ROSENFELD L. Alteraciones cuantitativas de los granulocitos. Enciclopedia Iberoamericana de Hematología. Salamanca, Universidad de Salamanca, 1992; II: 33-39. HILTS SY, SHAW CC. Leukemoid blood reactions. N Engl J Med 1953; 249: 434-442. RIBAS-MUNDO M, RIBAS BRUGUERA A, GALE RP. Uso clínico de los factores de crecimiento hematopoyéticos. Med Clin 1993; 100: 707-711. ROSELL F, SOPEÑA J, MARTÍ M, SANS SABRAFEN J. Reacción leucemoide neutrófila y mesotelioma pleural. Med Clin 1993; 100: 75-76. URBANO-MÁRQUEZ A, GRAU JM, FERNÁNDEZ-HUERTA JM, VIVES CORRONS JL, CARDELLACH F, GARCÍA M et al. Significado diagnóstico del síndrome leucoeritroblástico del adulto. A propósito de 92 casos. Med Clin 1978; 71: 333-336. WEICK JK, HAGEDORN AB, LINMAN JW. Leukoerythroblastosis: Diagnostic and prognostic significance. Mayo Clin Proc 1974; 49: 111-120.

1675

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.27. Clasificación de las neutropenias
Secundarias Agranulocitosis inducida por fármacos Postinfecciosa Por deficiencia nutricional Isoinmune Asociada a trastornos inmunológicos Asociada a enfermedades metabólicas Por marginación aumentada Hiperesplenismo Otras Idiopáticas Adquiridas Neutropenia crónica idiopática Neutropenia autoinmune Linfocitosis T-gamma Defecto intrínseco (congénitas) Neutropenia cíclica Síndrome de Kostman Neutropenia con disgammaglobulinemia Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski Síndrome de Chediak-Higashi Disgenesia reticular Neutropenia familiar benigna

TABLA 14.28. Fármacos asociados a agranulocitosis
Analgésicos y antiinflamatorios Ácido acetilsalicílico, amidopirina (aminopirina), antipirina, colchicina, dipirona, fenilbutazona, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, oxifenbutazona, paracetamol, pentazolina, sales de oro Antibióticos, quimioterápicos y bacteriostáticos Antibióticos: ácido paraminosalicílico, cefalosporinas, clindamicina, cloramfenicol, cloxacilina, doxiciclina, estreptomicina, flucitosina, gentamicina, griseofulvina, isoniazida, lincomicina, meticilina, metronidazol, nafcilina, nitrofurantoína, novobiocina, oxacilina, oxofenarsina, penicilina y derivados, rifampicina, ristocetina, tiosemicarbazona, vancomicina Sulfamidas: salicilatosulfapiridina, sulfadiazina, sulfafurazol, trimetoprima-sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfapiridina, sulfatiazol, sulfisoxazol Antipalúdicos: amodiaquina, dapsona, hidrocloroquina, pirimetamina, quinina Anticonvulsionantes y psicofármacos Anticonvulsivantes: carbamacepina, etosuximida, fenitoína, fenobarbital, mefenitoína, primidona, trimetadiona Antidepresivos: amitriptilina, clorimipramina, doxepina, desipramina, imipramina Antiparkinsonianos: L-DOPA Fenotiazinas: clorpromazina, clozapina, flufenazina, mepacina, metilpromazina, proclorperazina, promazina Tranquilizantes: clordiazepóxido, diazepam, meprobamato Antitiroideos Carbimazol, metiltiouracilo, metilmazol, propiltiouracilo, tiouracilo Antiarrítmicos Ajmalina, aprindina, diisopiramida, procainamida, propranolol, quinidina Antihipertensivos Captopril, diazóxido, hidralazina, metildopa, propranolol Anticoagulantes Fenindiona Antagonistas H-2 Cimetidina, metiamida, ranitidina Antihistamínicos Antistina, antergán, bromfeniramina, neoantergán, piribenzamina, prometazina, tenalidina, tripenelamina, metafenileno Diuréticos Acetazolamida, ácido etacrínico, bumetanida, clortalidona, hidroclortiazida, mercuriales, metazolamida Hipoglucemiantes Biguanidas, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida Otros Alopurinol, levamisol, penicilamida

fiabilidad. Sin embargo, se estima que la mayoría de ellas se producen, después de una sensibilización previa, como consecuencia de una susceptibilidad individual (idiosincrasia), por un mecanismo inmunoalérgico independiente de la dosis. Los fármacos que clásicamente se han considerado causantes de agranulocitosis por este mecanismo son: aminopirina, sulfamidas, quinidina y antitiroideos. En cambio, las fenotiazinas constituyen un ejemplo de fármacos que producen agranulocitosis por mecanismo tóxico, dependiente de la dosis, y generalmente ocurre en pacientes con trastornos mentales que toman dosis elevadas durante períodos de tiempo prolongados. Clínica y evolución. La anamnesis dirigida suele poner de manifiesto el antecedente de exposición a un fármaco, pero no siempre es posible establecer una clara relación causal. Después de un período variable, desde algunos días hasta 2 o 3 semanas en las granulocitosis de mecanismo inmunoalérgico, el paciente presenta fiebre, escalofríos, malestar general, a veces con gran postración, y signos focales de infección en muchas ocasiones. Con frecuencia aparecen úlceras necróticas no purulentas en la mucosa orofaríngea. Las focalidades infecciosas más frecuentes son la orofaríngea y la pulmonar, aunque pueden observarse infecciones del tracto urinario, abscesos perineales, tiflitis y meningitis, entre otras. Debe tenerse en cuenta que la ausencia de granulocitos neutrófilos condiciona una menor respuesta inflamatoria y, por tanto, los síntomas y signos característicos de una infección localizada determinada pueden estar atenuados o ausentes. Los microrganismos aislados con mayor frecuencia son las bacterias gramnegativas (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter/Klebsiella), aunque también se observan infecciones por bacterias grampositivas (Staphylococcus aureus, Streptococcus sp, S. epidermidis). En el recuento leucocitario se detecta a menudo una leucopenia intensa, inferior a 1 × 109 células/L, con menos del 0,2 × 109 neutrófilos/L, siendo lo más común la ausencia virtual de éstos. También es frecuente observar linfopenia. En cambio, la existencia de anemia, trombocitopenia o ambas obliga a descartar otros diagnósticos. El examen del aspirado de médula ósea ofrece un aspecto variable según el momento en que se realice. En las fases iniciales, falta por completo la serie mieloide y están intactas las series eritropoyética y megacariocitopoyética. Con frecuencia se observa una plasmocitosis reactiva. Cuando se inicia la recuperación de la serie mieloide, se produce en primer lugar una proliferación de 1676

las formas más tempranas de la serie granulocítica (mieloblasto y promielocito), que a los pocos días progresa hasta las más maduras (mielocito, metamielocito, cayado y segmentado). En las fases iniciales de la recuperación hematopoyética puede tenerse una falsa impresión citológica de “bloqueo” madurativo que puede remedar incluso una leucemia aguda. Cuando la proliferación alcanza el estadio de segmentado, generalmente a los 7-14 días, los granulocitos entran en la circulación. En los días precedentes suele observarse un incremento de los linfocitos y monocitos circulantes. Una vez que los neutrófilos aparecen en la sangre, la recuperación completa de la neutropenia ocurre muy rápidamente y, a menudo, se produce una leucocitosis neutrofílica con aparición en sangre incluso de formas inmaduras (cayados, mielocitos) que desaparecen en pocos días.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

La evolución y pronóstico de la agranulocitosis inducida por fármacos dependen del control de las complicaciones infecciosas hasta que se produce una recuperación de los neutrófilos circulantes. La gravedad de la enfermedad se deriva exclusivamente de las complicaciones infecciosas. A pesar de que el tratamiento actual de estas complicaciones ha mejorado sustancialmente, la agranulocitosis por fármacos debe seguir considerándose una enfermedad grave que puede determinar una mortalidad del 5-15%, especialmente en pacientes de edad avanzada o con enfermedades subyacentes graves. Tratamiento. La medida más importante es la retirada del fármaco causal. En caso de implicación de múltiples fármacos, deben suspenderse todos los que no sean absolutamente necesarios y, sobre todo, los que se han incriminado como responsables de agranulocitosis en otros pacientes. Si ésta no se acompaña de complicaciones debe hacerse hincapié en las medidas profilácticas de la infección, comunes a todos los pacientes neutropénicos, que comprenden desde el denominado “aislamiento inverso” en una habitación convencional, con restricción de visitas y toma de medidas sencillas, como lavado de manos, uso de bata, calzas, gorro y mascarilla, hasta el aislamiento en ambientes protegidos más complejos (filtros HEPA en habitaciones con aire a presión positiva o con flujo laminar). Se recomienda una dieta estéril o escasamente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos, para evitar la colonización del tubo digestivo por enterobacteriáceas. Asimismo, suele recomendarse la administración profiláctica de antibióticos (quinolonas) y antifúngicos orales (polienos e imidazoles). El tratamiento de un paciente con agranulocitosis inducida por fármacos que presenta fiebre es común al de otros pacientes neutropénicos, es decir, después de una exploración física cuidadosa y la práctica de cultivos microbiológicos, particularmente de hemocultivos seriados, debe instaurarse una terapia antibiótica empírica de amplio espectro. Las pautas antibióticas más empleadas combinan un betalactámico y un aminoglucósido. Los cambios en la antibioticoterapia empírica deben basarse en los hallazgos microbiológicos, pero, en el caso de que no se aíslen microrganismos, dada la prevalencia actual de grampositivos y de hongos, la asociación empírica de vancomicina y amfotericina B debe efectuarse con rapidez si no hay respuesta a la antibioticoterapia inicial. La administración de sales de litio para estimular la mielopoyesis o la administración de transfusiones de granulocitos como terapia sustitutiva son medidas actualmente en desuso. Los glucocorticoides, en cambio, aunque no se usan de forma sistemática, pueden contribuir en algunos pacientes a disminuir el período de granulocitopenia, en particular en aquellos en los que ha mediado un mecanismo inmunológico. Las bases racionales para administrar hormonas hematopoyéticas, como factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) o granulocíticas y monocíticas (GM-CSF) son correctas, aunque la experiencia es aún escasa. No obstante, parece razonable reservar su uso sólo en pacientes con agranulocitosis de riesgo elevado.

más profunda en sepsis especialmente graves, sobre todo en pacientes muy debilitados y en recién nacidos.

Neutropenia por deficiencia nutricional
En las deficiencias nutricionales y otros estados patológicos asociados a una carencia de vitamina B12, de folatos o de cobre, pueden observarse neutropenias por mielopoyesis ineficaz, en el contexto de otros cambios megaloblásticos que suelen también afectar las series roja y plaquetaria.

Neutropenia isoinmune
Al igual que la enfermedad hemolítica del recién nacido por isoinmunización Rh de la madre y la trombocitopenia neonatal isoinmune, el paso transplacentario de anticuerpos IgG con especificidad contra antígenos presentes en los granulocitos (NA1, NB1 y, más raras veces, NA2 y NC1) puede producir una neutropenia isoinmune neonatal que, si no se complica, a veces pasa inadvertida. Su frecuencia es muy variable (0,2-3%). Suele resolverse espontáneamente en 2-17 semanas, con el aclaramiento y la neutralización de los anticuerpos. El tratamiento consiste en la administración de antibióticos apropiados cuando se produce una complicación infecciosa. Los glucocorticoides parecen tener escasa utilidad. Se ha descrito algún paciente tratado con éxito mediante la administración intravenosa de gammaglobulinas y se ha considerado la conveniencia en algunos casos graves de realizar un recambio plasmático o transfusión de granulocitos maternos.

Neutropenia asociada a trastornos inmunológicos
Es posible la asociación de neutropenia moderada a anormalidades inmunológicas muy diversas, particularmente en la infancia. Se han descrito neutropenias asociadas a alteraciones de las inmunoglobulinas (hipogammaglobulinemia e hipergammaglobulinemia), de los leucocitos T y de las células natural killer (NK). En cambio, en el adulto se han descrito neutropenias asociadas a la proliferación clonal de leucocitos T supresores y de células NK. El curso clínico suele ser muy benigno, a pesar de que la clonalidad de la proliferación linfocítica ha provocado especulaciones sobre su posible carácter maligno.

Neutropenia asociada a enfermedades metabólicas
Se han observado neutropenias en estados cetoacidóticos de pacientes con hiperglucemia y en pacientes con hiperglicinuria, oroticoaciduria y aciduria metilmalónica. Asimismo, a veces se detecta una neutropenia importante asociada a la enfermedad por depósito de glucógeno tipo Ib.

Neutropenia por marginación aumentada (seudoneutropenia)
Se trata de una neutropenia provocada por la activación de complemento que, mediante la generación de C5a, activa los neutrófilos, aumenta su adherencia y agregación y, finalmente, se produce su atrapamiento en la microcirculación pulmonar. Este mecanismo, que a veces provoca disfunción e infiltrados pulmonares, se ha descrito en pacientes hemodializados, en quemados y después de reacciones transfusionales. En realidad, se trata de una redistribución de los granulocitos del compartimiento circulante al marginal, por lo que algunos autores las denominan seudoneutropenias.

Neutropenia postinfecciosa
La aparición de neutropenia después de una infección vírica es relativamente frecuente, sobre todo en niños, y suele ser autolimitada. Se deben a una disminución en la producción y redistribución, o a una destrucción aumentada de neutrófilos. Estas neutropenias, que normalmente se resuelven en pocos días o semanas, se han observado en pacientes con sarampión, rubéola, varicela, hepatitis A y B, mononucleosis infecciosa, gripe y enfermedad de Kawasaki. Mención aparte merece la leucopenia que padece más del 70% de los pacientes con SIDA. También se observa neutropenia moderada en algunas infecciones causadas por bacterias (S. aureus, neumococos, brucelosis, tuberculosis, salmonelosis) y protozoos (paludismo, leishmaniasis). En ocasiones la neutropenia puede ser

Neutropenia por hiperesplenismo
Todas las causas que producen hipertrofia esplénica y, en consecuencia, un atrapamiento de las células sanguíneas pueden determinar una neutropenia aislada, aunque lo más común es que exista cierto grado de anemia y trombocitopenia. Un rasgo bastante orientador sobre el origen esplénico de una leucopenia es el mantenimiento de una distribución porcentual normal de la fórmula sanguínea, ya que la barrera mecánica que representa la pulpa roja del bazo hipertrófico secuestra en la misma proporción todas las poblaciones leucocitarias (neutrófilos, linfocitos y monocitos). Normalmente la neutropenia por hiperesplenismo no es lo bastante intensa para incrementar el riesgo infeccioso. 1677

HEMATOLOGÍA

Otras neutropenias
Puede observarse neutropenia en algunas endocrinopatías (mixedema, hipopituitarismo), el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide, el síndrome de Felty y el síndrome de Sjögren. Sus mecanismos no se conocen con precisión.

Neutropenias idiopáticas adquiridas
Neutropenia crónica idiopática
Esta forma de neutropenia selectiva es poco frecuente y se caracteriza por una disminución de los granulocitos, con normalidad del resto de células sanguíneas y ausencia de esplenomegalia. La médula ósea, a veces moderadamente hipocelular tiene un número de precursores mieloides aumentado, con discreta detención madurativa. La incidencia predominante en las mujeres observada entre los adultos no se registra en la infancia. El curso clínico de estos pacientes suele ser muy benigno, incluso con recuentos de neutrófilos inferiores a 0,5 × 109/L. Con cifras superiores, la incidencia de infecciones es casi la misma que en la población general. Es relativamente frecuente la asociación de una estomatitis aftosa recurrente. En algunos niños puede producirse la remisión espontánea, por lo general entre los 2 y 4 años, lo cual no ocurre en los adultos. Ello ha llevado a algunos autores a proponer el término de “neutropenia crónica benigna de la infancia” como una entidad distinta. Algunos pacientes presentan un defecto en la movilidad espontánea y quimiotáctica de los neutrófilos que se denomina “síndrome del leucocito perezoso”. La frecuencia de la asociación de este síndrome con una neutropenia crónica idiopática es desconocida dada la dificultad de aplicar de forma sistemática las pruebas de laboratorio que pongan de manifiesto un defecto de la movilidad de los neutrófilos en estos pacientes. La benignidad del curso evolutivo de la mayoría de los pacientes con neutropenia crónica idiopática aconseja una actitud de abstención terapéutica. Sólo en determinados casos con complicaciones infecciosas recurrentes y graves debe considerarse una actitud terapéutica más activa. Aunque se han descrito casos tratados con éxito con glucocorticoides, esplenectomía e inmunodepresores, es potencialmente menos tóxica la administración de G-CSF.

regulares (cíclica) de 20-22 días (14-45). Clínicamente suele manifestarse por una historia de cuadros recurrentes de fiebre, úlceras bucales (aftas), odinofagia, adenopatías cervicales y estomatitis. Además de la mucosa oral pueden afectarse otras mucosas, como la vaginal y la intestinal. Son raras las complicaciones infecciosas graves. Coincidiendo con este cuadro clínico, que habitualmente se supera en 2-10 días, el estudio hematológico revela una neutropenia grave, por lo general inferior a 0,1 × 109/L. La expresividad clínica de la enfermedad tiende a disminuir con el tiempo. Por lo general un tratamiento de soporte basado en mantener una higiene bucal adecuada y en las medidas necesarias para las eventuales complicaciones infecciosas suele ser suficiente. En determinados casos debe considerarse la administración de G-CSF.

Síndrome de Kostman (agranulocitosis infantil)
Se trata de una enfermedad de herencia autosómica recesiva que se presenta en la infancia, a veces en los primeros días de vida, con neutropenia e infecciones graves. El recuento total de leucocitos puede ser normal por la existencia de linfomonocitosis y eosinofilia. En la médula ósea se observa una disminución de la serie mieloide detenida a nivel de promielocito. En los cultivos de médula ósea se comprueba el crecimiento de colonias dependiente del aporte exógeno de factores de crecimiento. Esta enfermedad, en el pasado mortal, actualmente puede ser tratada con éxito con G-CSF.

Neutropenia con disgammaglobulinemia
Ocurre en niños y cursa con infecciones graves, neutropenia variable, en ocasiones fluctuante, hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia, hepatosplenomegalia y trastornos del desarrollo. Con frecuencia existen antecedentes familiares.

Síndrome de Chediak-Higashi
Síndrome congénito raro caracterizado por neutropenia leve o moderada, debida a mielopoyesis ineficaz, que se asocia a albinismo oculocutáneo, nistagmo y presencia de granulación grosera en todas las células granuladas, incluyendo los neutrófilos. La consanguinidad observada en los progenitores de algunos casos sugiere una posible transmisión por herencia autosómica recesiva. Además de las complicaciones infecciosas, que suelen afectar la piel y el tracto respiratorio, esta enfermedad puede finalmente evolucionar a una fase acelerada que remeda un linfoma (adenopatías, hepatosplenomegalia, pancitopenia e infiltración difusa de los tejidos por células de aspecto linfohistiocítico).

Neutropenia autoinmune
El cuadro clínico y hematológico es superponible al de la neutropenia crónica idiopática. La demostración de autoanticuerpos antineutrófilo, que puede hacerse por medio de diversas técnicas, es de gran ayuda diagnóstica, pero un resultado negativo no descarta que pueda tratarse de una neutropenia autoinmune. Se han observado casos de neutropenia autoinmune asociada a púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, LES y linfadenopatía angioinmunoblástica, entre otros. Los anticuerpos son de tipo IgG e IgM con especificidad contra los antígenos NA1, NA2, ND1, ND2 y NB1 de los neutrófilos. Al igual que en la neutropenia crónica idiopática, en aproximadamente un tercio de los pacientes se ha detectado la presencia de inmunocomplejos circulantes. El tratamiento depende de la enfermedad de base. La forma idiopática sólo debe tratarse en los casos con neutropenia significativa y complicaciones infecciosas graves. La base racional del tratamiento es la misma que para otras citopenias inmunes (anemia hemolítica y púrpura trombocitopénica), es decir, debe considerarse el uso de glucocorticoides, inmunodepresores, gammaglobulina intravenosa a altas dosis e, incluso, la esplenectomía.

Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides
Se han descrito casos con infecciones recurrentes, neutropenia y rasgos dismielopoyéticos. Muchos de estos pacientes tienen trastornos funcionales de los neutrófilos que afectan la fagocitosis y la quimiotaxis. Algunos casos presentan mielocitos, metamielocitos, cayados y segmentados binucleados, mientras que los precursores son normales.

Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski
Síndrome congénito caracterizado por neutropenia, displasia metafisaria e insuficiencia pancreática. Como consecuencia de estos trastornos, los niños que lo padecen suelen presentar infecciones y esteatorrea. El examen físico suele revelar estatura corta, estrabismo, paladar hendido, sindactilia y microcefalia. A menudo se observa también trombocitopenia y, en ocasiones, anemia megaloblástica. El trastorno del quimiotactismo de los neutrófilos que se observa en los pacientes también puede manifestarse parcialmente en los padres, lo que sugiere una herencia recesiva. Se ha descrito una susceptibilidad aumentada al desarrollo de neoplasias.

Neutropenias congénitas
Neutropenia cíclica
Es una enfermedad hereditaria con carácter dominante de expresión variable, que suele iniciarse en la infancia, aunque en ocasiones se diagnostica en el adulto, caracterizada por la ocurrencia de una neutropenia recurrente con intervalos 1678

Disgenesia reticular
Este síndrome consiste en la asociación de agranulocitosis, hipoplasia linfoide y displasia tímica. Los pacientes sue-

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

len presentar valores bajos de IgM e IgA, así como una médula ósea con series mieloide y linfoide muy escasas.

Neutropenia familiar benigna
La observación de recuentos moderadamente bajos de neutrófilos, sin ninguna propensión a padecer infecciones, que se observa en algunas familias y en determinados grupos étnicos (individuos de etnia negra americanos y africanos, judíos yemenitas) es un rasgo de transmisión hereditaria dominante que no debe considerarse una enfermedad.

Bibliografía especial
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Trastornos del funcionamiento granulocitario*
Conceptos generales. Cuando un germen patógeno logra traspasar las barreras naturales de defensa se produce una inflamación. En el foco inflamatorio se generan sustancias que estimulan y atraen a las células fagocíticas (granulocitos y monocitos). Entre estas sustancias se incluyen citocinas, como el TNF y el IFN-γ, el leucotrieno B4, derivados de cininas, del factor de Hageman y productos de la activación del complemento como el C5a o de ciertas bacterias (N-formilpéptidos). Estas sustancias estimulan las células fagocíticas, aumentando la expresión de las moléculas de adherencia, lo

*G. Fontán Casariego

que favorece su adherencia a endotelios y posterior migración. Tras el contacto con estos estímulos se reorienta el citosqueleto de las células fagocíticas que regulará el movimiento celular activo hacia el foco (quimiotaxis). Las primeras células en acudir son los polimorfonucleares neutrófilos, que constituyen una primera línea de defensa, seguidos por los monocitos/macrófagos. Los primeros son eficaces para eliminar agentes infecciosos de crecimiento extracelular, mientras que los segundos son necesarios para la eliminación de gérmenes de crecimiento intracelular obligatorio o facultativo. Cuando los macrófagos son incapaces de destruir a los parásitos intracelulares forman granulomas, cuyo objeto es el aislamiento del germen. La fagocitosis está favorecida por la existencia en el foco inflamatorio de componentes del plasma, como los anticuerpos y el complemento. Los anticuerpos, así como fragmentos derivados de la activación del complemento, especialmente el C3b y el C4b, pueden depositarse en la membrana del agente infeccioso (opsonización), lo que favorece la fagocitosis, ya que los fagocitos poseen receptores para estas moléculas. Así comienza el proceso de fagocitosis inmune. La adherencia de los gérmenes opsonizados a los receptores del fagocito origina cambios en la membrana celular, que se invagina y forma seudópodos, los cuales, al contactar determinan la formación de una vacuola fagocítica o fagosoma. Este proceso de internalización, así como algunas de las sustancias producidas en el foco inflamatorio citadas anteriormente, estimulan el metabolismo celular (aumento del consumo de oxígeno, activación de la vía de pentosas) (figs. 14.30 y 14.31). Los lisosomas funden su membrana con la del fagosoma (desgranulación) y liberan en él su contenido: proteasas, proteínas catiónicas, lactoferrina, lisozima, hidrolasas ácidas, formándose el fagolisosoma. La célula fagocítica que ha aumentado su actividad metabólica entra en la denominada explosión metabólica. La activación de la NADPH-oxidasa produce una reducción univalente del oxígeno molecular y se forma anión superóxido (O – 2 ) y NADP. Existen diversos productos derivados del anión superóxido que intervienen en la muerte intracelular, como el peróxido de hidrógeno y los radicales hidroxilos. El peróxido de hidrógeno y el Cl-, en presencia de mieloperoxidasa de los gránulos primarios, da origen a la formación de ácido hipoclórico y cloramina, que son tóxicos para los microrganismos. Existen, además, mecanismos microbicidas independientes del oxígeno, como la acidificación del fagolisosoma, la actividad de ciertas enzimas lisosomales o la producción de intermediarios reactivos del nitrógeno. Una vez realizada la lisis del germen, el fagolisoso-

Fagocitosis

Fig. 14.30. Esquema de las distintas etapas de la fagocitosis. La inflamación produce vasodilatación y enlentecimiento del flujo sanguíneo. Las células fagocíticas, activadas por sustancias producidas en el foco inflamatorio, se adhieren al endotelio vascular y son atraídas activamente hacia el foco por las quimiotaxinas. Después de la opsonización, los gérmenes son fagocitados e interiorizados. Posteriormente, tras la explosión respiratoria, se produce la muerte intracelular y los restos se eliminan al exterior de la célula mediante la exocitosis.

Quimiotaxinas Adherencia Quimiotaxis Muerte intracelular Diapédesis

Foco inflamatorio

Exocitosis

1679

HEMATOLOGÍA

Fig. 14.31. Esquema de la fagocitosis y de la muerte intracelular. El germen Bacteria opsonizado se une a la membrana del fagocito mediante los receptores para el MPO+H202+CIIgG fragmento Fc de la IgG y productos de Lisis activación del complemento. Tras la adFagocitosis 02 02herencia a la membrana comienza la fagocitosis, interiorizándose la bacteria que queda dentro del fagosoma. Los lisosomas vierten su contenido en el fagoNADPH NADP soma, formándose el fagolisosoma. Existen mecanismos de muerte intracelular independientes y dependientes del oxígeno. Estos últimos se generan tras la activación de la NADPH-oxidasa que, Lisosomas después de la unión de sus componentes de membrana (citocromo b558) con los del citosol, produce anión superóxiExocitosis do a partir del oxígeno molecular, el cual, a su vez, genera peróxido de hidróFagosoma geno y radicales hidroxilos con actividad microbicida. El peróxido de hidrógeno generado por dismutación del anión superóxido o, en algunos casos, producto del metabolismo bacteriano, unido a un haluro y en presencia de la mieloperoxidasa (MPO) lisosomal forma compuestos tóxicos para la membrana de muchos agentes infecciosos. Tras la destrucción del germen, sus restos se vierten al exterior de la célula (exocitosis).
Fagolisosoma C3b

ma se dirige a la membrana del fagocito, se abre en ella y expulsa los residuos al exterior (exocitosis). Cabe recordar que los macrófagos, para actuar de manera efectiva, tienen que estar activados previamente. Una de las señales de activación la generan linfocinas producidas por las células T. Cuadro clínico. La expresión clínica de los trastornos funcionales de las células fagocíticas consiste en un síndrome infeccioso de repetición causado algunas veces por gérmenes poco comunes. Los más frecuentes son bacterias piógenas, en especial S. aureus. Si los monocitos/macrófagos están afectados, pueden aparecer infecciones por gérmenes de crecimiento intracelular. Las localizaciones más comunes son ganglios linfáticos, piel, tejido celular subcutáneo y pulmón, en tanto que los aparatos digestivo y genitourinario se afectan con menos frecuencia. Muchas veces la clínica dominante consiste en adenitis y abscesos de repetición. Cuando la quimiotaxis está muy alterada, la ausencia de pus es un dato característico. En los cuadros clínicos en los que las células fagocíticas son las únicas deficitarias, no existe una mayor incidencia de la esperada de infecciones víricas. Al contrario que en otras inmunodeficiencias primarias, en la mayoría de estas enfermedades no está aumentada la incidencia de tumores ni de enfermedades autoinmunes. Diagnóstico. La fórmula, el recuento y la observación de la morfología leucocitaria son útiles para descartar entidades, como las neutropenias, y también para diagnosticar algunas de estas enfermedades. Así, la morfología es diagnóstica en el síndrome de Chediak-Higashi. La cuantificación de las inmunoglobulinas séricas suele revelar una hipergammaglobulinemia, ya que estos pacientes tienen indemne su capacidad de formación de anticuerpos. El número de linfocitos T y B es normal, así como la determinación de los componentes del complemento sérico y sus capacidades hemolíticas. La reducción del azul de tetrazolio (NBT) es una prueba funcional que indica la capacidad de las células fagocíticas para producir la “explosión metabólica”. Las técnicas de adherencia, quimiotaxis, fagocitosis y capacidad de muerte intracelular son engorrosas, por lo que se van sustituyendo por otras más sencillas y reproducibles a medida que se va conociendo la etiología y patogenia de estas enfermedades. Clasificación. La clasificación de las inmunodeficiencias primarias efectuada por la OMS en 1992 recoge cinco defectos funcionales de las células fagocíticas. Además, se descri1680

ben otros cuadros todavía no bien definidos, así como algunos descritos recientemente.

Enfermedad granulomatosa crónica
Con este término se designa un conjunto de trastornos con una base metabólica común que se traduce en una falta de capacidad bactericida de los fagocitos. El fallo en la muerte intracelular se debe a una alteración grave en la activación de la NADPH-oxidasa. Esta enzima es un complejo constituido por el citocromo b558, heterodímero cuyas proteínas gp91 y p22 se asocian a la membrana celular, y por dos proteínas del citosol: p67 y p47. Todos estos componentes deben estar unidos para que la oxidasa catalice su transferencia de un electrón al oxígeno, formándose así anión superóxido y posteriormente peróxido de hidrógeno. Las alteraciones en la NADPH-oxidasa impiden la “explosión metabólica” y, por lo tanto, la generación del peróxido de hidrógeno. En los gérmenes catalasa-positivos, la catalasa destruye el peróxido de hidrógeno producido por el mismo microrganismo. Los gérmenes que no producen catalasa, no destruyen el peróxido de hidrógeno que generan, suministrando así a la célula fagocítica deficitaria los derivados tóxicos de oxígeno (fig. 14.31). La frecuencia de esta enfermedad se calcula en 1/500.000 nacidos vivos. El 65% de los casos se debe a alteraciones en la gp91. Este componente del citocromo b558 se codifica en el cromosoma X(Xp21.1) y se transmite, por lo tanto, ligado al sexo. Los defectos en los otros componentes de la NADPH-oxidasa se transmiten de forma autosómica recesiva, siendo los más frecuentes los de la p47, codificada en el 7q11.23 (30% de los casos), mientras que las alteraciones en la p22 y p67, codificadas respectivamente en el 16q24 y el 1q25, son causantes de aproximadamente el 5% de los casos. La gran mayoría de los pacientes con la forma ligada al sexo no expresan el citocromo b558 en la membrana celular. En caso de deleción del brazo corto del cromosoma X los pacientes pueden también presentar el fenotipo MacLeod, retinitis pigmentaria o distrofia muscular de Duchenne. Algunos pacientes con mutaciones puntuales en el gen de la gp91 pueden expresar parcial o totalmente esta proteína en la membrana celular, pero la funcionalidad está alterada y sólo se forma entre el 1 y el 10% de la cantidad normal de superóxido. Probablemente estas formas variantes guardan relación con la distinta expresividad clínica de la enfermedad. Los

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

síntomas infecciosos suelen presentarse durante el primer año de vida, aunque en algunos casos el comienzo puede retrasarse hasta la adolescencia o incluso a la edad adulta. Una forma frecuente de presentación consiste en adenitis en el cuello y la cabeza. La hepatosplenomegalia suele ser más tardía y traduce, por lo general, abscesos o formación de granulomas. Las neumonías crónicas o recurrentes son frecuentes, así como la aparición de dermatitis eccematosa. Otras infecciones comunes son los abscesos subcutáneos, furunculosis, impétigo y osteomielitis. La formación de granulomas puede causar obstrucción de vías urinarias, esófago o píloro. La diarrea persistente suele tener su origen en una colitis granulomatosa. Los gérmenes más frecuentes son los catalasa-positivos. Al parecer, en los pacientes que reciben terapéutica preventiva antiinfecciosa y que sobrepasan los 10 años de edad disminuyen la frecuencia y la gravedad de las infecciones. Para el diagnóstico de esta enfermedad se utiliza la prueba de reducción del NBT, que ha de ser repetidamente negativa. La medición cuantitativa de esta reducción se utiliza en el diagnóstico de portadoras, que presentan el 50% de los valores normales, aunque esta prueba no siempre es exacta. Con cierta frecuencia las portadoras presentan lupus discoide, desconociéndose la razón de esta asociación. Otras pruebas diagnósticas son la medición de la generación de anión superóxido, así como pruebas funcionales de la capacidad de muerte intracelular de hongos y bacterias. El pronóstico de estos pacientes ha mejorado sensiblemente desde que se administra de manera profiláctica trimetoprima-sulfametoxazol. La reciente utilización de itraconazol en la profilaxis parece haber disminuido la incidencia de infecciones por Aspergillus. La profilaxis de las infecciones con el IFN-γ ha dado también resultados muy positivos, aunque en principio en Europa no parece presentar ventajas sensibles sobre la profilaxis con quimioterápicos. No se conoce el mecanismo de acción del IFN-γ, ya que no aumenta la producción de superóxido ni la capacidad de muerte intracelular de las células fagocíticas. El tratamiento de las infecciones ha de ser rápido y radical, incluyendo la exéresis quirúrgica o drenaje de granulomas y abscesos que no respondan al tratamiento antibiótico. La higiene debe ser extremada, y es conveniente someterse a revisiones odontológicas frecuentes. En algunos casos se ha logrado la corrección del defecto mediante trasplante de médula ósea (TMO) alogénico. Esta terapéutica se utiliza cada vez menos debido a sus complicaciones y a los buenos resultados de la profilaxis antiinfecciosa.

del complemento CR3 y CR4. Los linfocitos T y B, normales en número, pueden presentar anomalías funcionales. Existen dos formas clínicas: la grave, con una expresión de estas moléculas inferior al 0,2%, y la moderada, con una expresión del 2-10% de lo normal. En la primera las infecciones son tempranas, graves, de origen bacteriano y suelen localizarse en piel y mucosas. Es frecuente el retraso en la caída del cordón umbilical. Las lesiones son por lo general indoloras y tienden a formar úlceras de rápida extensión. En la forma moderada las infecciones son menos frecuentes y menos graves, siendo las más comunes la gingivitis y periodontitis. El pronóstico de las formas graves es ominoso si no se corrige el defecto mediante el TMO. Las formas moderadas tienen mejor pronóstico. Las infecciones deben tratarse tempranamente con antibióticos de la mayor especificidad posible. El diagnóstico de la enfermedad se realiza midiendo la expresión de estas moléculas en linfocitos y fagocitos. A finales de 1992 se describieron 2 pacientes de distintas familias con un cuadro clínico parecido al anterior. A la leucocitosis y el síndrome infeccioso de repetición se añaden un retraso mental intenso y talla baja. La expresión del complejo CD11/CD18 es normal, pero sus células sanguíneas presentan el fenotipo Bombay y carecen de los grupos Lewis y secretor. Estos fenotipos se asocian a defectos en los hidratos de carbono que contienen fucosa, lo que llevó a investigar la estructura sialil-Lewis X, que también se comprobó ausente y que es el ligando de otras proteínas de adherencia, las selectinas E y P, cuya unión al endotelio vascular activado es necesaria para el reclutamiento de neutrófilos en el foco inflamatorio. El sialil-Lewis X no parece ser necesario para la fagocitosis, que es normal en estos pacientes. Se cree que el defecto causante de esta enfermedad, todavía no aclarado, es un fallo generalizado en el metabolismo de la fucosa. Esta enfermedad se denomina provisionalmente deficiencia de adherencia leucocitaria tipo II.

Deficiencia de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
Las infecciones de repetición sólo ocurren cuando la actividad en los granulocitos de esta enzima es inferior al 5% de los valores normales. La fagocitosis es normal pero la activación de la vía de las pentosas y la producción de peróxido de hidrógeno son mínimas. Los neutrófilos no reducen el NBT. La clínica es similar a la de la enfermedad granulomatosa crónica, pero el comienzo de la sintomatología suele ser más tardío. El defecto enzimático en los hematíes causa una anemia hemolítica.

Deficiencias de la adherencia leucocitaria
Estos trastornos se deben a una falta de expresión de tres glucoproteínas heterodiméricas que forman parte de las integrinas β2. Estas glucoproteínas comparten la misma cadena beta. Esta cadena común es necesaria para la expresión de la cadena alfa, por lo que neutrófilos, monocitos, linfocitos y células NK carecen en su superficie de estas estructuras. Estas tres glucoproteínas están definidas dentro de los grupos de diferenciación leucocitaria CD11 (cadenas alfa) y CD18 (cadenas beta). La primera de ellas (CD11a/CD18 o LFA-1) se expresa en todos los leucocitos, mientras que la segunda (CD11b/CD18 o Mac-1) es un receptor de complemento, el CR3 y se expresa en fagocitos y células NK. Su ligando es el fragmento de complemento iC3b. La tercera (CD11c/CD18 o p150/95) es otro receptor del complemento, el CR4, que se expresa también en linfocitos citotóxicos. El gen de la cadena beta se localiza en el cromosoma 21 (21q22.3). En esta enfermedad las funciones dependientes de la adherencia de dichas células, especialmente de neutrófilos y monocitos, como son la agregación y quimiotaxis están muy alteradas. Los pacientes suelen tener una leucocitosis llamativa, hasta de 100 × 109/L, que contrasta con la ausencia de pus en las lesiones debido a la ineficacia de estas células para acudir al foco inflamatorio. Los gérmenes opsonizados no son fagocitados correctamente por carecer las células de los receptores

Deficiencia de mieloperoxidasa
Su frecuencia en EE.UU. es de 1/4.000 individuos. Los neutrófilos presentan un retraso de su actividad microbicida in vitro, ya que carecen del mecanismo de muerte intracelular mediado por esta enzima. La producción de peróxido de hidrógeno es normal y, debido a que la inmensa mayoría de los enfermos afectos de esta anomalía no presentan síntomas infecciosos, se supone que existen mecanismos compensadores de la actividad microbicida, quizás en forma de producción vigorosa de los metabolitos tóxicos del oxígeno. El diagnóstico puede realizarse en una extensión de sangre periférica mediante la tinción de peroxidasas. El defecto genético se hereda de manera autosómica recesiva y se localiza en el cromosoma 17 (q21.3-q23).

Deficiencia de gránulos secundarios
Esta deficiencia, muy infrecuente, probablemente se hereda en forma autosómica recesiva. Los pacientes sufren infecciones bacterianas y fúngicas en piel, tejido celular subcutá1681

HEMATOLOGÍA

neo y pulmón. Los neutrófilos tienen el núcleo bilobulado y carecen de los gránulos secundarios que contienen lactoferrina. In vitro los neutrófilos tienen disminuida la quimiotaxis y la capacidad de muerte intracelular. Con la tinción de Wright no se ven gránulos secundarios, mientras que es normal la tinción de peroxidasas. La microscopia electrónica sugiere la existencia de gránulos vacíos de pequeño tamaño. Se desconocen las bases moleculares de esta deficiencia.

Síndrome de Chediak-Higashi
Incluido en la clasificación de la OMS en el apartado de “Otros síndromes asociados a inmunodeficiencia”, este síndrome se transmite con carácter autosómico recesivo. Los pacientes presentan gránulos citoplasmáticos de gran tamaño (1-4 µm) en neutrófilos, monocitos, megacariocitos, plaquetas y células NK. Estos gránulos contienen cantidades normales de mieloperoxidasa y defensinas pero son notablemente deficientes en proteasas neutras. Los gránulos gigantes se creen producto de una fusión anómala o de una alteración de los microtúbulos. En la exploración física son característicos un albinismo parcial, la fotofobia y el nistagmo. Es frecuente la aparición de neuropatía periférica y diátesis hemorrágica. Los pacientes sufren infecciones piógenas y desarrollan una fase tardía “linfomatosa” con adenopatías, hepatosplenomegalia, pancitopenia, infiltrados linfoides policlonales e histiocitosis. En la etiología de esta fase se ha implicado al virus de Epstein-Barr. La quimiotaxis de los neutrófilos está disminuida. La fagocitosis y la producción de oxidantes son normales, pero la capacidad de muerte intracelular contra ciertas bacterias es muy escasa, quizá debido al retraso en la fusión del fagosoma con los gránulos anormales. Las células NK, normales en número, tienen anomalías funcionales, probablemente debidas a alteraciones en la desgranulación. El tratamiento antibiótico enérgico puede prolongar durante años la vida de estos enfermos, que suelen fallecer durante la fase “linfomatosa”. Algunos casos se han corregido con TMO.

El síndrome de hiper-IgE, estudiado en la sección Inmunología, se caracteriza por un aumento policlonal de la IgE sérica, dermatitis crónica intensa, eosinofilia e infecciones graves y recurrentes causadas sobre todo por S. aureus. El síndrome se atribuyó a una movilidad anómala de los neutrófilos y monocitos. Hoy se sabe que estas alteraciones no son obligadas ni permanentes y se consideran un epifenómeno causado por los mediadores de la anafilaxia. Las células fagocíticas de los recién nacidos tienen una movilidad defectuosa, probablemente debida a la escasa deformabilidad de dichas células en esta época de la vida. En sentido estricto no debe considerarse una inmunodeficiencia, sino que ha de enmarcarse dentro de la inmadurez general del recién nacido.

Bibliografía especial
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Alteraciones morfológicas hereditarias*
Se han descrito diversas anomalías morfológicas de los leucocitos de carácter hereditario, que son detectables con el microscopio óptico y suelen acompañarse de trastornos del funcionalismo granulocitario. A veces la anomalía afecta otras células sanguíneas e incluso otros tejidos no hematopoyéticos. Pese a su infrecuencia, el estudio de estas anormalidades constitucionales leucocitarias tienen especial interés para diferenciarlas de otras alteraciones adquiridas. Los estudios ultrastructurales y funcionales de los leucocitos también contribuyen al mejor conocimiento de estas enfermedades.

Deficiencia en la polimerización de actina
Aunque en principio se consideraba como una deficiencia de moléculas de adherencia, parece ser una entidad con etiología diferente. Es probable que el defecto se herede de manera autosómica recesiva. Se asocia a infecciones recurrentes y graves por bacterias piógenas sin que se forme pus. Los estudios funcionales ponen de manifiesto anomalías graves en la quimiotaxis y la fagocitosis. La anomalía parece deberse a una defectuosa polimerización de la actina, necesaria para la regulación del citosqueleto.

Deficiencias secundarias
Agentes o situaciones ajenas a las células fagocíticas pueden producir defectos funcionales en ellas. Las deficiencias del complemento que alteran la producción del C5a son responsables de las anomalías en la quimiotaxis. Si no se generan C3b y C4b o existe una hipogammaglobulinemia, se alterará la opsonización. Se han descrito alteraciones en la función de las células fagocíticas en numerosas enfermedades, entre ellas, leucemias, linfomas, mieloma múltiple, SIDA, lepra lepromatosa, coccidioidomicosis, sarampión, varicela, gripe, artritis reumatoide, quemaduras extensas, diabetes mellitus, uremia, malnutrición, raquitismo, asplenia funcional, etilismo y en otras de causa yatrogénica, como citostáticos, glucocorticoides, anestésicos, radiaciones ionizantes, hemodiálisis y ciertos antibióticos. No está clara la relación entre las anomalías observadas in vitro y la mayor incidencia de infecciones que puede producirse en alguna de estas situaciones. 1682

Anomalía de Chediak-Higashi
Constituye en realidad un síndrome, que se transmite de forma autosómica recesiva, y afecta diversas células de la sangre, como granulocitos, monocitos y linfocitos y también los megacariocitos y las plaquetas. Igualmente se hallan afectadas células de otros tejidos, como el hepatocito, neumocito, melanocito y neuronas, además de las células tubulares del riñón y glandulares gástricas. Ello determina la complejidad del cuadro clínico, cuya descripción detallada se ha efectuado con anterioridad.

Anomalía de Alder-Reilly
Se hereda por transmisión autosómica y se han descrito diversos grados de penetración genética. La forma más com*J. Maldonado Eloy-García

INSUFICIENCIAS MEDULARES

pleta afecta las distintas variantes leucocitarias: granulocitos neutrófilos, eosinófilos y basófilos, linfocitos y monocitos, así como los mastocitos y las células plasmáticas. También pueden presentarla células que no están presentes en la sangre periférica, como los macrófagos y osteoblastos. Es frecuente la coexistencia de mucopolisacaridosis, que incidirá sobre el cuadro clínico acompañante. Los leucocitos presentan gránulos anómalos de color violáceo, que cuando se observan sólo en los neutrófilos pueden prestarse a confusión con las granulaciones tóxicas que aparecen en los procesos sépticos. A veces los más afectados son los eosinófilos, que presentan inclusiones muy llamativas.

nuclear de los granulocitos, que se traduce por una incapacidad para segmentarse. Aunque también la sufren eosinófilos y basófilos, es en los neutrófilos donde la anomalía es más evidente; su núcleo es redondeado o presenta una sola segmentación en los heterocigotos, que recuerda a la desviación izquierda de la fórmula leucocitaria. Conviene recordar que un defecto adquirido en la segmentación de los neutrófilos, denominado seudo-PelgerHuët, puede aparecer en circunstancias patológicas muy diversas, como los síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos, las reacciones leucemoides, la fase de recuperación del TMO, el LES y las infecciones víricas y bacterianas.

Anomalía de May-Hegglin
Puede cursar en forma asintomática o con alguna manifestación hemorrágica, ya que se asocia a trombocitopenia y presencia de plaquetas gigantes. Se hereda de forma autosómica dominante y se caracteriza por la observación en el citoplasma de los neutrófilos de una inclusión grande y basófila que también puede estar presente en los restantes granulocitos y en los monocitos. El estudio funcional demuestra alteración del quimiotactismo y de la movilidad de los neutrófilos afectos. La anomalía de May-Hegglin puede prestarse a confusión con los cuerpos de Döhle que aparecen en procesos con aumento de la macrofagia, infecciones, quemaduras y en el curso de algunas hemoblastosis. Pero, a diferencia de éstos, es una inclusión única y permanente que ultrastructuralmente no encierra los agregados de cisternas, característicos de los cuerpos de Döhle.

Anomalía de Alius-Grignaschi
Consiste en un defecto constitucional de la actividad mieloperoxidasa y, aunque el examen al microscopio óptico no permite su diagnóstico, se detecta fácilmente en la fórmula leucocitaria efectuada con contadores automáticos que utilizan un canal de mieloperoxidasas para la identificación de los granulocitos neutrófilos. En ocasiones son formas adquiridas asintomáticas relacionadas con la ingestión de medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroides, o con síndromes mielodisplásicos; con menor frecuencia corresponden a formas familiares con herencia autosómica recesiva. Aunque el estudio de la función microbicida de los neutrófilos y monocitos confirma el defecto de la actividad peroxidasa, en la clínica sólo puede detectarse una mayor incidencia de candidiasis.

Bibliografía especial
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Anomalía de Pelger-Huët
Es la anomalía más frecuente y se transmite de forma autosómica dominante. La variedad homocigota puede ser incompatible con la vida, mientras que los portadores heterocigotos suelen tener un curso asintomático o presentar cierta tendencia a sufrir infecciones, como expresión de la alteración en la función quimiotáctica de los neutrófilos. Consiste en una condensación patológica de la cromatina

Insuficiencias medulares
C. Rozman

Debido a su corta vida, los elementos formes de la sangre se renuevan continuamente. Cada día se consume alrededor del 0,8% de los hematíes, el 10% de las plaquetas y el 230% de los neutrófilos contenidos en el volumen total de sangre de un adulto. La reposición está asegurada en el individuo sano gracias a una función hematopoyética inalterada. Ésta, como ya se ha indicado, depende de que la célula madre pluripotencial (stem cell) sea capaz de autorrenovarse, así como de diferenciarse hacia otros elementos progenitores de las diversas líneas celulares de la médula ósea. Al fracaso de la función hematopoyética se lo denomina insuficiencia medular, cuyo efecto es una reposición inadecuada de los elementos sanguíneos consumidos. Desde el punto de vista morfológico y funcional cabe distinguir dos grandes grupos de insuficiencias medulares: las cuantitativas y las cualitativas. La insuficiencia medular cuantitativa (apla-

sia medular) se caracteriza por la gran disminución o desaparición total de células hematopoyéticas, que se produce porque las células progenitoras pluripotenciales pierden su capacidad de autorrenovación y/o diferenciación hacia los elementos hematopoyéticos más tardíos. En la insuficiencia medular cualitativa, en cambio, la celularidad medular es cuantitativamente normal, pero se halla cualitativamente alterada y, por esta razón, es incapaz de verter un número suficiente de elementos formes hacia la sangre periférica. Se trata de la insuficiencia hematopoyética con médula rica o displasia medular. En cada uno de los grupos citados cabe distinguir a su vez, formas globales –que afectan las tres series hematopoyéticas– y formas parciales o selectivas, que se centran en una sola de las citadas líneas celulares. En la tabla 14.29 se expone la clasificación de las insuficiencias medulares. En el presente capítulo se estudiarán las 1683

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.29. Clasificación de las insuficiencias medulares
Cuantitativas (aplasias) Globales Aplasia medular (anemia aplásica) Adquirida Idiopática Secundaria Radiaciones ionizantes Medicamentos Benzol y otros tóxicos industriales Virus Enfermedades inmunológicas (timoma, hipogammaglobulinemia, fascitis eosinófila) Hemoglobinuria paroxística nocturna Embarazo Anorexia mental Congénita o constitucional Parciales Eritroblastopenias Neutropenias Trombocitopenias amegacariocíticas Cualitativas Globales Síndromes mielodisplásicos Parciales Diseritropoyesis Disgranulopoyesis Distrombopoyesis

formas cuantitativas o aplasias, tanto globales como parciales, con excepción de las neutropenias, ya referidas.

Aplasia medular adquirida
El término aplasia medular designa la desaparición de los precursores hematopoyéticos y su sustitución por células grasas, con la consiguiente pancitopenia: anemia, granulocitopenia y trombocitopenia. El uso ha hecho que se emplee también el término anemia aplásica –menos correcto por restrictivo– para designar la misma enfermedad. Incidencia y epidemiología. La incidencia así como la distribución por edad y sexo varían notablemente de un país a otro. En Occidente, la incidencia se sitúa en 2-3 nuevos casos por año y millón de habitantes. La afección no muestra predominio sexual y puede aparecer a cualquier edad. Aumenta con el transcurso de la vida, siendo más frecuente después de los 55 años. En algunas regiones se advierte, además, un pico en los varones jóvenes, entre los 15 y los 25 años. Es posible que en ello intervenga la concentración de algunos casos durante el servicio militar, como pudo detectarse en Barcelona. Etiología. Este proceso se ha relacionado con numerosas causas (tabla 14.29). En la mayoría de las ocasiones esta relación etiológica no se puede establecer con firmeza, sino sólo sospechar con mayor o menor verosimilitud. Cuando no se puede aventurar ni siquiera una presunción etiológica, la aplasia medular se designa como idiopática o sin causa conocida, situación que suele producirse en la práctica clínica en más del 50% de los casos. Radiaciones ionizantes. Éstas causan aplasia medular siempre que se administran en cantidad suficiente. La energía absorbida genera iones, peróxidos y radicales libres que atacan preferentemente las macromoléculas, como el DNA, sobre todo de los tejidos con gran actividad mitótica, entre ellos la médula ósea. La exposición aguda a dosis supraletales de irradiación corporal total, de 10 Sieverts (Sv) o más, conduce a una aplasia medular fulminante acompañada de úlceras intestinales. Si el paciente sobrevive unas semanas, en ocasiones las células pluripotenciales escapan al efecto lesivo y re1684

generan la médula ósea. La exposición prolongada a pequeñas dosis de irradiación puede conducir a una aplasia medular de tipo crónico, que se ha observado en radiólogos, pacientes con espondiloartritis anquilopoyética tratados con radioterapia, enfermos a los que se les administró torio o depositó radio en algún órgano interno, así como en pintores de esferas luminosas. Medicamentos. Entre ellos, los citostáticos son capaces de causar una aplasia medular de modo regular, siempre que se administren en dosis y tiempo suficientes. Su efecto se ejerce directamente sobre el DNA (alquilantes) o alguna fase de la síntesis de dicha macromolécula (p. ej., antipurínicos o antipirimidínicos). La administración repetida puede agotar las reservas medulares de células pluripotenciales y conducir a una aplasia crónica. Los restantes medicamentos pueden provocar aplasia medular sobre todo por un mecanismo idiosincrásico. Aunque algunos (p. ej., cloramfenicol, fenilbutazona o sales de oro) son capaces de causar depresiones medulares dependientes de la dosis, el desarrollo de una auténtica aplasia es producto de un mecanismo de idiosincrasia. Mientras que antaño entre los medicamentos implicados en la presunta etiología de la aplasia medular se situaba en primer lugar el cloramfenicol, en la actualidad ello ha cambiado en favor de los antirreumáticos, principalmente fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno y sulindaco. Otros grupos de fármacos que probablemente son responsables de algunos casos de aplasia son sales de oro, anticonvulsionantes, antipalúdicos de síntesis, sulfamidas, tirostáticos y d-penicilamina. Benzol y otros tóxicos industriales. El benzol (benceno) es la sustancia química cuya relación causal con la aplasia medular (e incluso leucemia) se ha establecido de modo más convincente, a partir de datos clínicos, epidemiológicos y experimentales. La mielotoxicidad benzólica ocupa un lugar intermedio entre el efecto regular y el mecanismo idiosincrásico. La exposición a este tóxico se puede producir en industrias de variada naturaleza (pinturas, barnices, colas, caucho, tintas, piel y zapatos, lavado en seco, entre otros), pero también por uso doméstico indiscriminado (como disolvente). Las gasolinas suelen contener una pequeña proporción de benzol, con lo cual los trabajadores de las estaciones de gasolina pueden sufrir una exposición crónica. Desde que el empleo industrial está mejor controlado, la incidencia de la aplasia benzólica se ha reducido de modo notable. Legislaciones de diversos países autorizan una exposición benzólica en concentraciones que oscilan entre 3 y 25 ppm, recomendando su sustitución por otros productos menos tóxicos. El 3-4% de los trabajadores expuestos a concentraciones superiores a 300 ppm sufrirán una aplasia medular. La exposición a concentraciones superiores a 100 ppm causaría cierto grado de citopenia en el 50% de las personas. Aunque sin demostración convincente, en la etiología de la aplasia medular se han implicado otros hidrocarburos aromáticos (tolueno, xileno) e insecticidas. Otras causas. La aplasia medular se ha observado también en infecciones víricas (hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, HIV y parvovirus B19), en la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) –el 25% de los pacientes con HPN pueden evolucionar hacia una aplasia y el 5-10% de los aplásicos adquieren durante la reconstitución hematopoyética una clona de HPN–, en trastornos inmunológicos, el embarazo y la anorexia mental. Patogenia. De forma resumida, cabe reconocer tres mecanismos patogénicos principales: a) lesión de la célula pluripotencial; b) defecto de la estroma, y c) desarrollo de un defecto clonal en la célula pluripotencial. La gran mayoría de las aplasias adquiridas se deben probablemente a la lesión de la célula pluripotencial por los agentes etiológicos especificados. Esta idea se encuentra firmemente apoyada por el hecho de que alrededor de un 50% de los trasplantes medulares singénicos son eficaces sin necesidad de una inmuno-

INSUFICIENCIAS MEDULARES

depresión previa. Por otro lado, se ha postulado que diversos factores inmunológicos u otros factores podrían actuar en forma de microambiente adverso para una proliferación y diferenciación correctas de la célula pluripotencial. En favor de esta hipótesis aboga, entre otros, el hecho de que el 50% de los trasplantes singénicos son eficaces sólo cuando van precedidos de un tratamiento inmunodepresor, el cual tendría el objetivo de modificar el microambiente adverso. Por último, hay numerosas evidencias de que en algunas ocasiones proliferan clonas de células pluripotenciales patológicas que son incapaces de ejercer correctamente su función. En este sentido abogan las relaciones ya reseñadas entre la aplasia medular y la HPN, así como la posible evolución de las aplasias medulares hacia síndromes mielodisplásicos o leucemia aguda. Cuadro clínico. El comienzo del proceso suele ser insidioso, si bien hay pacientes en los que la intensidad de las manifestaciones clínicas simula una hemopatía aguda. La sintomatología es consecuencia de la pancitopenia. El síndrome anémico, traducción de la hipoxia tisular, suele ser bien tolerado debido a que el paciente se adapta con cierta facilidad a la disminución lentamente progresiva de la concentración hemoglobínica. No difiere de los síndromes anémicos de otra etiología y su traducción clínica depende más de la integridad del sistema circulatorio (angina anémica en pacientes con insuficiencia coronaria, insuficiencia vasculoencefálica en enfermos con arteriosclerosis, entre otras). La trombocitopenia se manifiesta habitualmente por diátesis hemorrágica cutaneomucosa (equimosis, gingivorragias, epistaxis) y, en ocasiones, por hemorragias retinianas con el consiguiente trastorno visual. Son menos frecuentes las manifestaciones debidas a la granulocitopenia: úlceras mucosas o infecciones bacterianas. En la mayoría de los casos la pancitopenia y su traducción clínica se instauran simultáneamente. En pocos casos el proceso se inicia por una monocitopenia o bicitopenia, para completarse el cuadro en unas pocas semanas. La exploración física permite comprobar la anemia (palidez cutaneomucosa), la diátesis hemorrágica y, raras veces, las úlceras granulocitopénicas. La aplasia medular no cursa con visceromegalias. Debe desconfiarse del diagnóstico ante una esplenomegalia palpable. Pruebas complementarias. La anemia es normocítica o macrocítica. Habitualmente es intensa (60-80 g/L de hemoglobina). Hay también leucopenia, que puede llegar a ser inferior a 1 × 109/L, aunque por lo general suele mantenerse en 1-3 × 109/L. Se trata de una leucopenia mieloide con linfocitosis relativa hasta el 70-80%, en tanto que los neutrófilos suman en la fórmula sólo el 5-15% o menos y no se hallan eosinófilos ni basófilos. La cifra de plaquetas está regularmente disminuida, en general por debajo de 50 × 109/L. La cifra de reticulocitos suele estar muy disminuida, aunque hay casos con cifras relativamente poco reducidas. Esta aparente discrepancia se puede producir porque los reticulocitos suelen abandonar en forma prematura el compartimiento medular, merced a lo cual aumenta su vida en la sangre periférica. La sideremia se halla constantemente elevada como expresión de la escasa utilización del hierro. La transferrina no presenta desviaciones características, pudiendo ser normal, alta o baja. El índice de saturación de transferrina propende a incrementarse. Los depósitos de hierro están aumentados, lo cual se traduce por una hiperferritinemia. La fosfatasa alcalina granulocítica aumenta. Algunas aplasias medulares, de patogenia probablemente inmunológica, pueden cursar con hipogammaglobulinemia. El aspirado de médula ósea (mielograma) suele mostrar un producto sin grumos y pobre en células hematopoyéticas, observándose sólo grasa y estroma. Sin embargo, en ocasiones se descubre cierta conservación hematopoyética o incluso una celularidad abundante. Por otro lado, procede recordar que en afecciones distintas de la aplasia (p. ej., mielofibrosis, metástasis carcinomatosa, leucemia aguda –en particular las

variedades M3 y M7– o la tricoleucemia, entre otras), el aspirado medular puede ser “blanco” o acelular. Cuando se examinan los huesos en las necropsias, con cierta frecuencia junto a zonas totalmente aplásicas se hallan otras hiperplásicas y otras normales con todos los grados intermedios (“médula en damero”). Por tanto, el cuadro citológico obtenido por punción puede depender de la zona de la médula ósea aspirada. Por estas razones, ante cualquier sospecha de aplasia es obligado recurrir a la biopsia medular. El examen de la muestra obtenida permite comprobar una disminución de la celularidad hematopoyética, con aumento de las células grasas (fig. 14.14) y, a veces, edema, hemorragia e infiltración linfoplasmocitaria, hallazgos que entrañan peor pronóstico. Tanto el aspirado como la biopsia medular tienen la limitación de representar la alteración (citológica e histológica, respectivamente) únicamente del lugar de obtención de la muestra. Por esta razón es conveniente, en casos de duda, recurrir a procedimientos que puedan informar acerca de la hematopoyesis global y no sólo de un lugar concreto. La exploración isotópica de la ferrocinética es útil para el examen de la serie roja. La eritropoyesis aplásica se caracteriza por un retraso en el aclaramiento plasmático de 59Fe y por una insuficiente incorporación eritrocitaria del isótopo. La gammagrafía con 52Fe o 111In permite obtener imágenes de la médula eritropoyética, pero debido a su complejidad no se ha generalizado. En cambio, la resonancia magnética (RM) de las vértebras está ofreciendo resultados muy prometedores en este campo. Pronóstico. Desde el punto de vista pronóstico se reconocen dos formas clínicas de aplasia medular: una grave, con frecuencia mortal antes de los 3 meses, y otra menos grave, que permite supervivencias más prolongadas. Junto al grado de reticulocitopenia, granulocitopenia, monocitopenia y plaquetopenia (cuanto más intensas peor pronóstico), se identificaron como parámetros pronósticos favorables el aumento del volumen copuscular medio (VCM) y de Hb F. En la biopsia son datos desfavorables una médula desértica y las lesiones intersticiales. Los criterios de aplasia grave más empleados son los siguientes: 1) presencia de un mínimo de los criterios hemoperiféricos: a) menos del 1% de reticulocitos (corregidos por el hematrócito); b) menos de 0,5 × 109 /L de granulocitos neutrófilos, y c) menos de 20 × 109/L de plaquetas, y 2) intensa disminución de la hematopoyesis en la biopsia medular. Dentro del grupo de aplasia grave, cabe reconocer subgrupos pronósticos. Los pacientes que cumplen los criterios hemoperiféricos a) y c) tienen una supervivencia mejor que los restantes enfermos calificados de graves. Por otro lado, se ha definido una forma moderadamente grave y otra muy grave, según que la cifra de granulocitos sea superior o inferior a 0,2 × 109/L, respectivamente. Profilaxis. En el terreno preventivo es ideal sustituir el benzol y, en caso de su empleo, instalar aparatos de ventilación que evacuen los vapores benzólicos más pesados que el aire, colocando aberturas en la parte baja de los locales y no los clásicos aspiradores situados en la parte de las paredes o los techos. Forma parte también de la profilaxis la prescripción mesurada de los medicamentos, en particular a los que con mayor frecuencia causan aplasia medular. Tratamiento. 1. Cuidados generales. Es necesario, en primer lugar, eliminar el agente causal de la aplasia, si éste se ha identificado. Por otro lado, tiene importancia también la terapéutica de soporte, como la transfusión de hematíes y plaquetas. La mayoría de los pacientes con aplasia medular mueren como consecuencia de hemorragias e infecciones. Es preciso, sin embargo, saber limitar el número de transfusiones y administrarlas sólo en caso necesario. Pacientes con 70-80 g/L de hemoglobina pueden desarrollar una actividad prácticamente normal, sin requerir transfusiones. Las transfu1685

HEMATOLOGÍA

siones de plaquetas están indicadas cuando hay diátesis hemorrágica y trombocitopenia intensa (menos de 15-20 × 109/L). Las infecciones se tratarán enérgicamente con combinaciones de antibióticos, aun antes de identificar el agente causal. 2. Terapéutica específica. Está basada en varios tipos de medidas, cuyas indicaciones se especifican más adelante: Administración de anabolizantes. Su utilidad en las formas menos graves de aplasia medular está demostrada. Suele emplearse la oximetolona o preparados afines en dosis de 2 mg/kg/día, por vía oral. Por lo general deben transcurrir 3-6 meses para que se manifiesten los efectos del tratamiento. Cuando éste es eficaz, ascienden en primer lugar la hemoglobina, después los leucocitos y por último las plaquetas, aunque éstas son las más remisas y a veces no se modifican. Entre los efectos secundarios cabe citar la virilización, los calambres musculares, la colestasis y, excepcionalmente, los adenomas hepáticos. Trasplante de médula ósea (TMO). Al plantearse la posibilidad de realizar un TMO, hay que evitar al máximo las transfusiones en general, pero sobre todo las de donantes emparentados, ya que aumentarán la probabilidad de rechazo al fomentar la sensibilización. Por otro lado, se debe investigar la existencia de un posible donante de médula ósea. Si hay un hermano gemelo univitelino, éste será el seleccionado para la práctica de un TMO singénico. De lo contrario, procede analizar el sistema HLA en los familiares, para determinar si existe algún donante compatible (habitualmente hermano), a fin de practicar un TMO alogénico. La preparación (condicionamiento) del receptor dependerá de las circunstancias. En el caso del TMO singénico se pueden conseguir implantes sin preparación previa. Si ello fracasa, se procede a una segunda administración de médula, previa práctica de la inmunodepresión en el receptor (200 mg/kg de ciclofosfamida en los 4 días precedentes al TMO). Si el TMO es alogénico y el receptor ha recibido pocas transfusiones (menos de 5 U), la inmunodepresión es idéntica al caso anterior. De lo contrario, la administración de ciclofosfamida se combina con radioterapia ganglionar total o radioterapia toracoabdominal (600 cGy) o globulina antitimocítica. En pacientes poco transfundidos y tratados en centros altamente especializados se consiguen supervivencias en torno al 70%. El TMO a partir de donantes no emparentados tiene peores resultados, situándose la supervivencia actuarial al año en el 25-50%. La transfusión de células a partir del hígado fetal parece favorecer la reconstitución hematopoyética alogénica en el 40% de los pacientes con aplasia grave. Tratamiento inmunomodulador. Consiste en administrar globulina antitimocítica/antilinfocítica (ATG/ALG) o ciclosporina A (CsA), que actúan modificando el microambiente medular y posiblemente estimulan la célula pluripotencial. La tasa de remisiones oscila entre el 30 y el 70%. La respuesta es más probable si hay indicios de hematopoyesis residual, pero en algunos casos se agota en pocas semanas o meses. La remisión tiene mayor probabilidad de ser estable si la respuesta obtenida ha sido completa. Algunos casos resistentes a ATG/ALG responden a CsA, y viceversa. También parece claro que la adición de la CsA mejora los resultados obtenidos con la asociación ALG y metilprednisolona. Otros tratamientos. La administración de factores estimulantes de colonias granulocíticas y monocíticas (GM-CSF) o granulocíticas (G-CSF) puede tener efectos paliativos al aumentar los granulocitos hasta límites menos peligrosos. Se está estudiando su asociación con eritropoyetina e incluso con factores estimulantes de la hematopoyesis a niveles más precoces, como la interleucina 3 (IL-3) o el SCF (stem cell factor). Se ha sugerido la eficacia del aciclovir, fármaco que podría actuar en las aplasias de supuesta etiología vírica. 3. Indicaciones terapéuticas. En las aplasias menos graves están indicados, en primer lugar, los anabolizantes. Si los efectos secundarios son intolerables o la terapia es ineficaz, 1686

cabe ensayar la ATG/ALG o la CsA. En la aplasia grave procede escoger entre el TMO y la terapia inmunomoduladora. Si no hay donante disponible, la elección es obvia. Si existe un gemelo univitelino, se preferirá el TMO singénico. Ante la disyuntiva entre TMO alogénico y el tratamiento inmunomodulador, es preferible aquél en individuos jóvenes (menores de 30 años) y con aplasia extrema. Si el paciente es, en cambio, mayor de 30 años y presenta algún signo de hematopoyesis residual (VCM alto, Hb F aumentada, aplasia en mosaico, conservación de alguna serie hematopoyética), cabe empezar la terapia con la administración de ATG/ALG o CsA. Las dos opciones terapéuticas, TMO y terapia inmunomoduladora, no se excluyen, pues cabe observar éxitos con la segunda tras fracasar el primero, y viceversa. Ambas modalidades de tratamiento se acompañan de ventajas e inconvenientes a largo plazo. El TMO cura la lesión hematopoyética y conduce a la recuperación hematológica completa, pero puede tener la contrapartida de una enfermedad de injerto contra huésped crónica. La recuperación hematológica alogénica tras terapias conservadoras es habitualmente incompleta y, en el 10-40% de los casos, puede evolucionar hacia una recaída, una evolución clonal tipo HPN, un síndrome mielodisplásico o incluso una leucemia aguda.

Bibliografía especial
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Aplasias congénitas o constitucionales
Se trata de un conjunto de procesos que suelen manifestarse al nacer o en la niñez y pueden reconocer una base hereditaria.

Anemia de Fanconi
En 1927, FANCONI describió en tres hermanos la coexistencia de aplasia medular y múltiples anomalías congénitas. Desde entonces se han descrito varios centenares de pacientes similares, aplicándose el término de aplasia medular constitucional a todos los casos en los que existe sospecha de origen hereditario. Entre las malformaciones descritas con mayor frecuencia cabe citar hiperpigmentación cutánea, anomalías del pulgar (hipoplasia o aplasia), malformaciones renales (riñón en herradura, agenesia o ectopia renal), retraso en el desarrollo pondostatural y sexual, microcefalia y otras. La herencia del proceso es autosómica recesiva, siendo la frecuencia de heterocigotos de 1 por 300-600 individuos y aún superior en algunas poblaciones especiales (1 por 80 entre los colonizadores de Sudáfrica). Para la detección de su genotipo se dispone de un marcador de gran valor. Al tratarse de un trastorno en los procesos de reparación del DNA, ello se puede poner de manifiesto

INSUFICIENCIAS MEDULARES

por una hipersensibilidad celular frente a diversos citostáticos. Éstos, por medio de la acción sobre el DNA (en forma de crosslinking o ligamiento cruzado), son capaces de provocar un aumento de roturas cromosómicas (efecto clastogénico). Dichas roturas, observables ya en forma espontánea, pueden incrementarse notablemente al añadir al cultivo citostáticos, de los que se ha propugnado sobre todo el diepoxibutano. El cuadro clínico de la anemia de Fanconi no difiere del descrito para las aplasias adquiridas. A diferencia de lo sostenido en las fuentes bibliográficas más clásicas, hoy se admite una gran variabilidad en la expresividad del proceso y la probabilidad no rara de instauración tardía o, incluso, de formas subclínicas. A pesar de que la incidencia de la leucemia aguda está aumentada en la anemia de Fanconi, se sabe que la enfermedad no es tan grave como se había creído. La supervivencia actuarial a los 10 años es del 80% y a los 20 años de más del 50%, siendo la supervivencia mediana de unos 25 años. Procede asegurar el diagnóstico de anemia de Fanconi en cualquier caso de aplasia juvenil y no sólo en la niñez. Ello es importante porque, en caso de recurrir al TMO, el condicionamiento debe ser menos intenso que en otras aplasias, ya que, debido a la gran sensibilidad celular a los citostáticos, el condicionamiento convencional conduce a una elevada mortalidad. Una de las pautas empleadas con mayor frecuencia combina 15-25 mg/kg de ciclofosfamida y la irradiación toracoabdominal (500 cGy). De 89 pacientes sometidos al TMO alogénico a partir de hermanos HLA-compatibles y comunicados al Registro Internacional entre 1978 y 1991, se obtuvo una supervivencia actuarial a los 2 años del 61%.

TABLA 14.30. Clasificación de las eritroblastopenias y las amegacariocitosis
Eritroblastopenias Congénitas (Blackfan-Diamond) Adquiridas Primarias Anticuerpos Frente a los precursores de la serie roja Eritroblastos Células sensibles a la eritropoyetina Inhibidores de la eritropoyetina Mecanismo desconocido Secundarias Timoma Infecciones (virus de Epstein-Barr, parvovirus B19) Fármacos o sustancias químicas Anemias hemolíticas (crisis aplásicas) Lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide Miastenia grave Hipogammaglobulinemia Neoplasias hematológicas y no hematológicas (además del timoma) Amegacariocitosis Trombocitopenia amegacariocítica congénita Con malformaciones (síndrome de TAR y otros) Sin malformaciones Trombocitopenia amegacariocítica adquirida Asociada a lupus eritematoso sistémico Asociada a toma de medicamentos Idiopática

Otras aplasias congénitas o constitucionales
Con el calificativo de síndrome de Estren-Dameshek se conoce la aplasia medular familiar sin malformaciones. Durante años se sospechó que podría tratarse de una afección relacionada con la anemia de Fanconi. Hoy se sabe que hay casos de aplasia familiar sin malformaciones que muestran las típicas roturas cromosómicas. Tales casos serán filiados de anemia de Fanconi, aunque no se acompañen de malformaciones. Por otro lado, se conocen también casos de aplasia medular familiar con malformaciones esqueléticas u otras, que no pueden diagnosticarse de anemia de Fanconi, al faltar las roturas cromosómicas (espontáneas o inducidas). La asociación de disqueratosis congénita e hipoplasia medular se califica de síndrome de Zinsser-Cole-Engman. La disqueratosis congénita es una alteración genética poco frecuente ligada al cromosoma X que se caracteriza por la tríada: pigmentación reticulada de la piel (con atrofia y eritema asociados), onicodistrofia y leucoplasia de las mucosas oral y genital. Con menos frecuencia se descubren anomalías de ojos, orejas, esófago, huesos, dientes y aparato urogenital. Cuando existen malformaciones hematológicas, éstas se caracterizan por una pancitopenia, aunque a veces con predominio de la neutropenia o de la anemia, con médula hipocelular. Hay mayor incidencia de leucemia aguda y de neoplasias sólidas.

Eritroblastopenia congénita de Blackfan-Diamond
Denominada también eritrogénesis imperfecta, se debe a una formación insuficiente de eritroblastos, de mecanismo no aclarado. La enfermedad se pone de manifiesto en los primeros 18 meses de vida. No suele cursar con malformaciones importantes. Sólo de forma excepcional es familiar. La mayoría de los pacientes responde favorablemente a los glucocorticoides, que deben administrarse en dosis muy elevadas, aunque decrecientes, durante años (2-4 mg/kg/día). En algunos casos la enfermedad remite de manera espontánea. El 20% de los pacientes resisten a la administración de glucocorticoides, por lo cual deben ser sometidos a transfusiones repetidas y con frecuencia fallecen a temprana edad debido a hemosiderosis. La administración de eritropoyetina muestra, a veces, cierta eficacia, a pesar de que sus concentraciones plasmáticas estén elevadas. También se está ensayando con resultados esperanzadores la IL-3. En enfermos resistentes, el TMO puede conseguir la curación.

Eritroblastopenia adquirida
Suele comenzar de forma insidiosa, en adultos de 50-60 años, y tiene habitualmente una evolución crónica. Se caracteriza por una reticulocitopenia extrema y la desaparición prácticamente total de los eritroblastos en la médula ósea. Las formas primarias suelen ser producidas por anticuerpos (tabla 14.30). De las formas secundarias, el 30-50% se asocia a un timoma. Por el contrario, sólo el 1-5% de los pacientes con timoma presentan una eritroblastopenia adquirida. También se han descrito casos en asociación con otras circunstancias etiológicas (tabla 14.30). Recientemente se ha reconocido la importancia de la infección por parvovirus humano B19 en su génesis. Cabe distinguir dos formas clínicas distintas: a) crisis de eritroblastopenia aguda, habitualmente autolimitada, que afecta a los individuos con una anemia hemolítica crónica de tipo constitucional (p. ej., esferocitosis hereditaria), y b) eritroblastopenia crónica persistente, que ocurre en individuos con diver1687

Bibliografía especial
AUERBACH AD, ROGATKO A, SCHROEDER-KURTH TM. International Fanconi Registry: Relation of clinical symptoms to diepoxybutane sensitivity. Blood 1989; 73: 391-396.

Eritroblastopenias
Se trata de aplasias puras de la serie roja. En la tabla 14.30 se expone su clasificación.

HEMATOLOGÍA

sos tipos de inmunodepresión (durante las infecciones por el HIV, en el curso de leucemias agudas o de tratamientos citostáticos). La presencia de proeritroblastos gigantes es muy sugestiva de la infección por parvovirus B19, aunque no es constante. La terapia consiste en la práctica de la timectomía (si hay timoma) y la administración de glucocorticoides, anabolizantes, eritropoyetina, así como de tratamiento inmunomodulador. En las eritroblastopenias crónicas por parvovirus B19 se han obtenido curaciones mediante la administración intravenosa de inmunoglobulina (0,4 g/kg durante 5-10 días).

Trombocitopenia amegacariocítica congénita
Se caracteriza por la presencia de trombocitopenia amegacariocítica desde el nacimiento o, como máximo, a lo largo del primer año de vida. La trombocitopenia puede asociarse a malformaciones, entre las cuales destacan principalmente las esqueléticas. De ellas, la más frecuente es la ausencia bilateral de los radios, cuadro que se conoce también como síndrome TAR (trombocitopenia con ausencia de radios). Parece transmitirse como rasgo autosómico recesivo. Su pronóstico depende del grado de trombocitopenia. Ésta no responde a la administración de glucocorticoides o inmunodepresores. El tratamiento estriba sólo en medidas de soporte transfusional. Los pacientes que sobreviven más de un año, suelen mejorar espontáneamente.

Bibliografía especial
IRIONDO A, GARIJO J, BARO J, CONDE E, PASTOR JM, SABANÉS A et al. Complete recovery of hemopoiesis following bone marrow transplant in a patient with unresponsive congenital hypoplastic anemia (Blackfan-Diamond syndrome). Blood 1984; 64: 348-351. LENARSKY C, WEINBERG K, GUINAN E, DUKES PP, BARAK Y, ORTEGA J et al. Bone marrow transplantation for constitutional pure red cell aplasia. Blood 1988; 71: 226-229. SIEFF C. Pure red-cell aplasia. Br J Haematol 1983; 54: 331-335.

Trombocitopenia amegacariocítica adquirida
La mayoría de estas trombocitopenias son idiopáticas, si bien se han comunicado casos aparentemente asociados a una causa potencial, como lupus eritematoso sistémico o administración de medicamentos. El proceso parece ofrecer cierta semejanza con las eritroblastopenias puras y también sería mediado por mecanismos inmunológicos. A menudo cursa con inmunodeficiencia. Las otras dos series hematopoyéticas no presentan alteraciones, con excepción del frecuente aumento del VCM. Suele responder al tratamiento inmunodepresor.

Amegacariocitosis
Con este término se designan las trombocitopenias centrales debidas a la desaparición o disminución del número de megacariocitos. En la tabla 14.30 se expone su clasificación. Además de las trombocitopenias amegacariocíticas asociadas a otras citopenias, se conocen las denominadas trombocitopenias amegacariocíticas puras, sin afectación simultánea de las dos series restantes. En este terreno cabe separar las congénitas de las adquiridas.

Bibliografía especial
HEDBERG VA, LIPTON JM. Thrombocytopenia with absent radii. A review of 100 cases. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988; 10: 51-64. ROVIRA M, FELIU E, FLORENSA L, WOESSNER S, TASSIES D, MONTSERRAT E et al. Acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura associated with immunoglobulin deficiency. Acta Haematol 1991; 85: 34-36. STOLL DB, BLUM S, PASQUALE D. Thrombocytopenia with decreased megakaryocytes. Ann Intern Med 1981; 94: 170-175.

Síndromes mielodisplásicos
J. Sans-Sabrafen y S. Woessner
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen hemopatías adquiridas que se caracterizan por: a) citopenia o citopenias progresivas; b) hematopoyesis habitualmente hiperplásica pero ineficaz y con presencia constante de anomalías morfológicas dishematopoyéticas, y c) riesgo elevado de transformación hacia la leucemia aguda no linfoblástica (LANL). Los SMD pueden ser idiopáticos o secundarios a la acción nociva medular de fármacos citotóxicos (particularmente agentes alquilantes) y/o radioterapia. También se incluyen en los SMD las anemias diseritropoyéticas congénitas, de incidencia excepcional, y la anemia sideroblástica hereditaria de Heilmeyer, tratada en el apartado de las anemias hipocrómicas. Los términos SMD y mielodisplasia no son sinónimos. El concepto de mielodisplasia es más amplio, pues, además de darse en los SMD, se observan trastornos dishematopoyéticos en los síndromes mieloproliferativos crónicos, las leucemias agudas, los trastornos hematológicos carenciales y las talasemias, entre otros. Sin embargo, es en los SMD donde las alteraciones morfológicas diseritropoyéticas, disgranulocitopoyéticas y distrombocitopoyéticas (tabla 14.31) alcanzan especial relieve diagnóstico. 1688 Tampoco son sinónimos preleucemia y SMD porque la evolución a leucemia aguda ocurre sólo en una cuarta parte de ellos. Además, otras hemopatías pueden evolucionar a leucemia aguda, como la hemoglobina paroxística nocturna, ciertas eritroblastopenias, la anemia aplásica y los síndromes mieloproliferativos crónicos. Fisiopatología. Los SMD constituyen trastornos hematológicos clonales de las células germinales de la hematopoyesis caracterizados por la coexistencia de una clona cualitativamente anormal y de otra normal, lo que se traduce en la presencia de signos morfológicos de doble población, como anisocromía (hematíes normales y otros hipercrómicos), coexistencia de hematíes normocíticos y macrocíticos, hipogranulación en algunos neutrófilos junto a otros con granulación normal o aumentada, o plaquetas normales junto a otras desprovistas de granulómero o con otras anomalías morfológicas. Con frecuencia la eritropoyesis es ineficaz, con una captación rápida del hierro sérico, que no se incorpora después debidamente a los hematíes, por abortar un número importante de eritroblastos medulares. A pesar de este comportamiento anómalo de la dinámica del hierro, la eri-

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

TABLA 14.31. Signos morfológicos de dishematopoyesis
Displasia eritroblástica Nuclear Binuclearidad o multinuclearidad Aspecto poliploide Lobulaciones, apéndices Indentaciones Cromatina irregular Puentes internucleares Cariorrexis Cuerpos de Howell-Jolly Picnosis cromatínica Degeneración megaloblástica Mitosis anómalas Citoplasmática Vacuolización Punteado basófilo Precipitados de cadenas hemoglobínicas Distribución hemoglobínica no homogénea Puentes intercitoplasmáticos Celular global Asincronismo madurativo Gigantismo Anomalías citoquímicas Eritrocitos/eritroblastos PAS-positivos Sideroblastos patológicos (tipo III y en anillo) Displasia granulopoyética Nuclear Seudo-Pelger-Huët Hipersegmentación Apéndices nucleares Mitosis anómalas Imagen en espejo Condensación cromatínica anómala Núcleo de aspecto anular Citoplasmática Hipogranularidad/agranularidad Vacuolización Cuerpos de Döhle Granulación gigante/refuerzo de la granulación Celular global Gigantismo Mitosis anómalas Anomalías citoquímicas Déficit parcial o total de mieloperoxidasa Déficit parcial o total de cloroaceto-esterasa Descenso de la fosfatasa alcalina granulocítica Descenso de la lactoferrina Aumento de la muramidasa Distribución anormal del material PAS-positivo Displasia megacariocítica/trombocítica Megacariocitos de aspecto hipoploide (microformas) Megacariocitos de núcleo único Megacariocitos hipersegmentados Megacariocitos agranulares Micromegacariocitos circulantes en sangre Plaquetas gigantes (similar al Bernard-Soulier) Plaquetas hipogranulares (azules) Plaquetas vacuolizadas (en “queso suizo”) Plaquetas con seudonúcleo (centralización de organelas) Plaquetas con gránulos gigantes Plaquetas con prolongaciones seudopódicas Distribución anormal del material PAS-positivo

los hematíes maduros normales o, en lo que respecta a los neutrófilos, de cuerpos de Döhle, que testimonian la persistencia de sistema reticuloendoplásmico rugoso, normalmente también ausente. Características generales y semiología morfológica. Los SMD idiopáticos poseen en común las siguientes características generales: 1. Afectan a individuos de edad generalmente superior a los 50 años (edad mediana de 70 años en la mayoría de las series) con ligero predominio en el sexo masculino. No obstante, cada vez es más frecuente el diagnóstico de SMD en personas más jóvenes, habiéndose descrito casos infantiles. 2. Cursan con citopenias de grado variable que abarcan una, dos o las tres series hematopoyéticas. Suele hallarse macrocitosis, cierto grado de anemia, siendo frecuente la anisocromía que define la presencia de una doble población de hematíes. 3. La celularidad cuantitativa de la médula ósea está casi siempre aumentada o normal, con un patrón ferrocinético que a menudo cumple con los criterios de eritropoyesis ineficaz. Con todo, aproximadamente el 12% de los casos cursan con médula hipoplásica. 4. Presencia constante de signos morfológicos de dishematopoyesis (tabla 14.31). De hecho, son estos signos los que definen y confieren personalidad a cada una de sus variedades. 5. La evolución difiere según las variedades. Habitualmente más prolongada en las que cursan sin blastosis [anemia refractaria simple y anemia refractaria sideroblástica (ARS)] y desfavorable (supervivencia inferior al año) cuando la blastosis es significativa. Sin embargo, excepto en la anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREBT), la muerte se produce más a menudo por las consecuencias infecciosas y hemorrágicas de la granulocitopenia o trombocitopenia que por la evolución a LANL. 6. La resistencia al tratamiento. 7. En alrededor del 50% de los SMD primarios se detectan anomalías del cariotipo, que, en la mitad de los pacientes son complejas y en la otra mitad se concretan en un solo cromosoma, siendo las más frecuentes la monosomía 7, la anomalía 7q-, la trisomía 8, la alteración 5q- y la 20q-. La monosomía 5 no suele presentarse aisladamente. En los SMD secundarios las anomalías cariotípicas se dan en más del 80% de los casos. En la gran mayoría de los pacientes son complejas y afectan fundamentalmente a los cromosomas 5, 7, 8 y 12. Especial importancia reviste la anomalía 5q-, que, al poseer entidad propia, se configura como una variedad particular de SMD primario. Algunas de las translocaciones más características de las LANL, como la t(8;21), la t(9;22), la t(15;17), la t(9;11) y la inversión del cromosoma 16 se observan pocas veces en los SMD. Entre los signos morfológicos de displasia cabe mencionar por su valor diagnóstico la sideroblastosis anillada y la blastosis no linfoblástica. Sideroblastosis anillada. En la médula ósea normal teñida mediante la coloración de Perls se observa un 30-50% de sideroblastos, que contienen 1-4 gránulos de hemosiderina. En la ARS aumenta de forma considerable el número de sideroblastos, muchos de los cuales poseen más de 6 gránulos de hemosiderina en el citoplasma (sideroblastos tipo III o intermedios). Asimismo, se observa una proporción igual o superior al 15% de sideroblastos anillados, con gránulos de hemosiderina que abarcan un tercio o más de la circunferencia perinuclear. Ultrastructuralmente se observa que el depósito de hierro se efectúa en las mitocondrias, fenómeno que diferencia los sideroblastos anillados de los restantes sideroblastos. La sideroblastosis anillada se puede observar en todas las demás variedades de SMD, si bien en las de peor pronóstico como la anemia refractaria con exceso de blastos (AREB), la AREBT o la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) es un fenómeno secundario, dada la prioridad pronóstica de las anomalías morfológicas que las definen. 1689

trona normal compensa este defecto hasta el punto de que el recuento de reticulocitos es a menudo normal (si bien puede hallarse ligeramente descendido) y no suele registrarse hipocromía. Antes bien, defectos funcionales de la membrana de los eritroblastos enfermos, que dificultan el paso normal de factores madurativos, determinan la frecuente presencia de anillos de Cabot y cuerpos de Howell-Jolly como en la anemia megaloblástica. Por otra parte, la maduración eritrocitaria anormal determina la frecuente presencia de hematíes con punteado basófilo o policromasia, indicativos de la existencia de ribosomas, nunca presentes en

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.32. Criterios definitorios de los síndromes mielodisplásicos
Anemia refractaria simple Anemia refractaria sideroblástica (ARS) Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREBT) Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) Anemia inexplicada persistente con dishemopoyesis Anemia refractaria simple con más del 15% de sideroblastos anillados Anemia refractaria simple o ARS con 5 a 20% de blastos en médula ósea y menos del 5% de blastos en sangre periférica 20-30% de los blastos en médula ósea o más del 5% de blastos en sangre periférica o presencia de bastones de Auer Médula ósea como en AREB con monocitosis periférica superior a 1 × 109/L

Se considera que existe transformación de un SMD a leucemia aguda cuando la proporción de blastos medulares supera el 30%. A las variedades aceptadas por el FAB cabe añadir, por su entidad clínica, el síndrome 5q-, descrito por VAN DEN BERGHE, que se expone más adelante. La incidencia de los distintos subtipos de SMD varía ampliamente según las series. En parte ello se debe a la dificultad de aplicar los criterios del grupo FAB y, en particular, la identificación de los blastos, ya que pueden considerarse como tales promielocitos más o menos atípicos. Ello determina que un enfermo en particular pueda ser diagnosticado de anemia refractaria simple por algunos observadores y de AREB por otros.

Según el grupo cooperativo franco-americano-británico (FAB), 1982.

Características clinicohematológicas de las distintas variedades de síndromes mielodisplásicos
Anemia refractaria sideroblástica
Comprende entre el 15 y el 25% de los SMD. Su curso clínico es el propio de una anemia crónica y no ocurren infecciones ni hemorragias debido a que rara vez se acompaña de granulocitopenia y trombocitopenia. En la variedad pura de ARS, la supervivencia a los 5 años es del 70%, con sólo un 2% de riesgo acumulado de evolución leucémica. La morfología eritrocitaria de la sangre periférica revela la coexistencia de hematíes normales con otros con profundas alteraciones diseritropoyéticas. Así, se observan anisocromía, anisocitosis con macrocitosis, punteado basófilo, cuerpos de Howell-Jolly, anillos de Cabot y esquistocitosis moderada. Por el contrario, las dismorfias leucocitarias y plaquetarias son escasas o inexistentes en la forma pura de ARS, mientras que hay una variedad en la que las anomalías granulomegacariocíticas son acusadas y que evoluciona mucho más agresivamente, con mayor riesgo de evolución leucémica, hecho que ocurre en la mitad de los pacientes, y menor supervivencia. En el mielograma se observa un gran predominio de la serie eritroblástica (habitualmente superior al 50%) a partir de elementos basófilos y policromáticos, lo que confiere a la extensión un aspecto azul a pequeño aumento, con abundantes nidos eritroblásticos y formas de mitosis. El número de sideroblastos en anillo que se observa en la forma pura es significativamente superior al que se evidencia en las formas con afectación trilínea. Conviene recordar que situaciones de ferropenia pueden enmascarar transitoriamente la sideroblastosis anillada. La hipersideremia, habitual en esta variedad de SMD, puede facilitar el desarrollo de hemosiderosis, con posible presentación de insuficiencia cardíaca. No se palpan esplenomegalia ni adenopatías y suele desarrollarse hepatomegalia en el curso de los años debida a la hemosiderosis.

Blastos tipo I y II. Para la clasificación en una variedad concreta de SMD es fundamental precisar el porcentaje de blastos en médula ósea. El grupo cooperativo franco-americanobritánico (FAB) distingue dos tipos de blastos: tipo I, agranulares en tinción de May-Grünwald-Giemsa, y tipo II, con gránulos azurófilos o primarios escasos. La principal dificultad estriba en distinguir este último tipo de blastos de los promielocitos hipogranulares, lo que puede hacer que el diagnóstico de la variedad de SMD cambie según los distintos observadores. El mayor tamaño del promielocito, su excentricidad nuclear y la presencia de una zona de aclaramiento perinuclear en forma de semiluna ayudan a establecer esta diferencia. Clasificación. La clasificación de los SMD más aceptada es la del grupo FAB, elaborada mediante criterios morfológicos de fácil obtención. En la clasificación se distinguen cinco variedades (tabla 14.32): anemia refractaria simple, anemia refractaria sideroblástica (ARS), anemia refractaria con exceso de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREBT) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). Los criterios empleados en esta clasificación son: el porcentaje de blastos en médula ósea y sangre periférica, el número absoluto de monocitos, la presencia de bastones de Auer y la proporción de sideroblastos anillados, todo ello junto a rasgos morfológicos dishematopoyéticos de grado variable. La ARS se define por la presencia del 15% o más de sideroblastos anillados en la médula ósea en ausencia de otros criterios que permitan incluir al paciente en otra variedad de SMD (AREB, AREBT o LMMC). La AREB, denominada por DREYFUS anemia refractaria con mieloblastosis parcial, se caracteriza por la presencia de un porcentaje de blastos en la médula ósea entre el 5 y el 20%, con menos del 5% de blastos en la sangre periférica. La AREBT se define por la presencia del 20-30% de blastos en médula ósea o de más del 5% en la sangre periférica, o bien por la presencia inequívoca de bastones de Auer en los precursores granulocíticos. La LMMC se caracteriza por la existencia de una monocitosis en sangre periférica superior a 1 × 109/L y suele cursar con una morfología de médula similar a la de la AREB, con presencia más o menos llamativa de promonocitos. La blastosis periférica es inferior al 5%. La anemia refractaria simple constituye en realidad un cajón de sastre y se define por la presencia de signos morfológicos dishematopoyéticos en ausencia de sideroblastosis y monocitosis significativas y con un porcentaje de blastos en médula ósea siempre inferior al 5%. 1690

Anemia refractaria con exceso de blastos
Su incidencia varía notablemente en las distintas series y oscila entre el 20 y el 50% de los SMD. Constituye, junto con la anemia refractaria simple, la variedad más frecuente y entre ambas representan más del 50% del total de SMD. Su curso clínico es el propio de una anemia rebelde, pero la frecuente asociación de granulocitopenia y trombocitopenia determinan la presentación de infecciones y hemorragias. Algunos casos cursan con una cifra normal de leucocitos o con leucocitosis.

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

El estudio morfológico de la sangre periférica evidencia fundamentalmente la presencia de una importante disgranulopoyesis, con doble población granulocítica que se manifiesta por la coexistencia de elementos hipogranulares o agranulares con otros dotados de granulación normal o incluso hipergranulares. Son también muy frecuentes las anomalías de segmentación nuclear con seudo-Pelger homocigota o heterocigota, adquirido, fragmentación nuclear, hipersegmentación y condensación cromatínica anómala (clumping). Es asimismo frecuente la presencia de cuerpos de Döhle en el citoplasma de los neutrófilos. Se observan también trastornos distrombocitopoyéticos. La médula ósea suele ser normocelular o hipercelular con predominio de la serie granulopoyética y con una proporción de blastos comprendida entre el 5 y el 20%. Se observan abundantes promielocitos y promonocitos, con disminución o ausencia de la granulación. Los rasgos diseritropoyéticos suelen ser menos acusados que en la variedad ARS. La AREB constituye, junto con la AREBT, la variedad que con mayor frecuencia evoluciona hacia LANL (alrededor del 30% de los casos). Con todo, su mal pronóstico depende fundamentalmente del grado de granulocitopenia y trombocitopenia existente. Por lo general cursa sin hepatosplenomegalia.

normal o, más a menudo, un incremento de macroagregados en ausencia de colonias, sin que se aprecien diferencias entre los días 10.o y 14.o, ni tampoco estimulación espontánea. La LMMC tiene una entidad hematológica bastante acusada, destacada además por la habitual esplenomegalia (50% de los casos en la experiencia de los autores) y eventual hipergammaglobulinemia, con frecuentes nódulos linfoides en la biopsia medular. La lisozima (muramidasa) suele estar elevada, en sangre y orina, a diferencia de lo que ocurre en la AREB.

Síndrome 5q- de Van den Berghe
Se caracteriza por una deleción intersticial del brazo largo del cromosoma 5 y una hiperplasia de micromegacariocitos unilobulados. Ocurre fundamentalmente en mujeres (relación varón/mujer 3:7) de edad avanzada (menos de la cuarta parte tienen una edad inferior a 50 años). Cursa con anemia macrocítica, recuentos plaquetarios normales o aumentados y presencia, en el 95% de los casos, de megacariocitos con núcleo unilobulado o bilobulado en proporción superior al 50% (en los individuos sanos alcanzan como máximo el 10%). Su curso es más bien benigno, con poca tendencia a la transformación leucémica, si la alteración 5q- existe como anomalía única. En el momento del diagnóstico, dos tercios de los pacientes tienen menos del 5% de blastos en la médula (5q-AR); el tercio restante cursa con más del 5% de blastos (5q-AREB). Otra entidad específica de los SMD se refiere a la monosomía 7 y a la anomalía 7q-, que cursan con infecciones graves y evolución rápidamente desfavorable. Aparte de los subtipos bien establecidos en la clasificación FAB, existen formas mixtas, que constituyen el 8% de la casuística de los autores. La más habitual es la del tipo exceso de blastos, con una sideroblastosis anillada que supera el 15%, en cuyo caso se adscribe a la variedad de peor pronóstico, es decir, a la AREB. Asimismo, cabe recordar que una variedad de SMD puede transformarse en otra. Los SMD secundarios a terapéutica con citostáticos, fundamentalmente alquilantes y/o irradiación, o que afectan a pacientes que han estado expuestos a la acción nociva ambiental de algún tóxico como el benzol, suelen presentarse más allá del año de exposición al agente responsable, con máxima incidencia entre los 4 y 5 años. Cursan con médula globalmente hipoplásica, acentuadas disgranulopoyesis y distrombopoyesis, menos del 5% de blastos y frecuente fibrosis reticulínica. Por todo ello, son muy difíciles de clasificar según los criterios del FAB. Las anomalías cromosómicas son más frecuentes que en los SMD primarios, pues se observan en el 80% o más de los pacientes, aparte de que son también más a menudo múltiples. La frecuencia de evolución a leucemia aguda es asimismo claramente más alta que en los SMD primarios, cifrándose entre el 55 y el 85%. La supervivencia mediana es de sólo 10 meses y son rebeldes a cualquier opción terapéutica. Evolución y pronóstico de los síndromes mielodisplásicos. Los subgrupos definidos por el grupo FAB poseen valor pronóstico. La supervivencia es especialmente prolongada en la ARS (mediana superior a 3 años), ya que a menudo supera los 5 años y en algunos casos alcanza los 10-20 años. La supervivencia de la anemia refractaria simple es inferior a la de la ARS, pero sobrepasa a menudo los 3 años. En la AREB, la supervivencia es por lo general inferior al año, si bien no son excepcionales los casos que sobreviven más de 2 años. La AREBT es el SMD cuya supervivencia es más corta, de pocos meses. La supervivencia de la LMMC es muy variable, desde menos de un año a más de cinco (KERKHORFS). Esta variabilidad depende en parte de la aplicación un tanto subjetiva de los criterios diagnósticos. En todos los grupos, con excepción de la AREBT, la muerte sobreviene por las consecuencias clínicas de las citope1691

Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación
Sólo se diferencia de la AREB en la mayor proporción de blastos (20-30%) en médula ósea, que determinan su más frecuente transformación leucémica. En la mayoría de las series su incidencia es inferior al 10% del total de los SMD.

Anemia refractaria simple
Representa alrededor del 25% de los SMD. Como se ha comentado, el diagnóstico se efectúa por exclusión. El hecho de cursar sin blastosis significativa y presentar menor grado de citopenias (granulocitopenia y trombocitopenia) determina que su pronóstico sea mejor que el de la AREB. La transformación leucémica ocurre en el 10-20% de los pacientes.

Leucemia mielomonocítica crónica del adulto
Su incidencia varía según las diferentes series, si bien por lo general constituye alrededor del 10% de los SMD. Predomina claramente en el sexo masculino. El diagnóstico se efectúa por la aparición de un síndrome anémico progresivo, con monocitosis y anomalías morfológicas eritrocitarias. Los leucocitos pueden hallarse en cantidad normal o elevada, sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad, en las que es habitual la leucocitosis. Por definición, siempre cursa con monocitosis superior a 1 × 109/L. Son también evidentes diversos signos disgranulocitopoyéticos, como déficit de granulación o de segmentación nuclear y presencia de cuerpos de Döhle. La cifra de plaquetas puede ser normal o baja, con rasgos distrombocitopoyéticos frecuentes y llamativos. Los monocitos presentan anomalías morfológicas más o menos acusadas. El examen de la médula ósea es similar al de la AREB, con evidentes signos disgranulocitopoyéticos. Como rasgo distintivo se observa una infiltración más o menos intensa por promonocitos y monocitos con rasgos dismórficos, para cuya identificación las reacciones citoquímicas, especialmente las estearasas inespecíficas, son de gran valor diagnóstico. En el cultivo de médula ósea in vitro se registra un aumento del número de agregados y de colonias ya en el 10.o día y que es aún superior en el 14.o día. Este comportamiento, junto con la existencia de estimulación espontánea, es muy diferente del que se observa en la AREB. En ésta existe un crecimiento

HEMATOLOGÍA

nias (infecciones y hemorragias) más que por la transformación a LANL. La mortalidad por complicaciones infecciosas es del 30-60% y por transformación a LANL supera el 50% en la AREBT, alcanza alrededor del 30% en la AREB, oscila entre el 10 y el 20% en la anemia refractaria simple y es inferior al 10% en la ARS y el síndrome 5q-. En los SMD se registra una llamativa incidencia (más del 10%) de síndromes linfoproliferativos y carcinomas sólidos, que también pueden constituir la causa de muerte en estos pacientes. Otra circunstancia muy interesante es la coincidencia de procesos autoinmunes (prueba de Coombs positiva, hipergammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia, eritroblastopenia, trombocitopenia inmune y vasculitis, entre otros). Esto es especialmente frecuente en la LMMC. Entre los índices pronósticos destaca el índice de Bournemouth por su fácil reproducibilidad. Se adjudica un punto por la presencia de cada uno de los siguientes parámetros: a) hemoglobina ≤ 10 g/dL; b) neutrófilos ≤ 2,5 × 109/L; c) plaquetas ≤ 100 × 109/L, y d) blastosis medular ≥ 5%. Por lo tanto, el índice puede oscilar de 0 a 4, lo que ha permitido agrupar a los pacientes en tres categorías: A (índice 0 y 1), B (índices 2 y 3) y C (índice 4), con unas medianas de supervivencia de 62, 22 y 9 meses, respectivamente. Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos. No existe aún una terapéutica de elección en los SMD. El hecho de que la gran mayoría de los pacientes sean de edad avanzada limita ya de entrada la posibilidad de tratamiento intensivo. Con frecuencia sólo cabe una terapéutica de soporte con transfusiones y antibióticos si hay infecciones añadidas. No obstante, en los últimos años se han ido introduciendo diversas modalidades terapéuticas. La quimioterapia intensiva del tipo que se practica en la LANL se considera por lo general inoperante y peligrosa, si bien cabe aplicarla en el pequeño porcentaje de pacientes jóvenes afectos de AREB o AREBT. Con ella pueden conseguirse remisiones completas que, aunque comúnmente de breve duración, determinan un incremento de la supervivencia. En este 15%, aproximadamente, de pacientes de edad inferior a los 50 años cabe incluso practicar un trasplante de médula ósea alogénico, si se dispone de donante histocompatible, o un autotrasplante, con el que pueden conseguirse supervivencias prolongadas en una proporción baja de enfermos. La aplicación de factores estimulantes de colonias tanto granulocíticas (G-CSF) como granulocíticas y monocíticas (GM-CSF) puede acortar los períodos de pancitopenia. Con todo, para la gran mayoría de los pacientes de 60 años o más, no caben tales pautas agresivas. Por último y en el caso concreto de la anemia refractaria simple y la ARS debe adoptarse una actitud expectante, incluso en pacientes jóvenes, si bien en éstos puede plantearse el trasplante alogénico en caso de disponer de donante idéntico. El uso de arabinósido de citosina (Ara-C) a dosis bajas (1030 mg/12 h) durante 14 días por vía subcutánea logra respuestas generalmente parciales en el 25-50% de los pacientes, pero ocasiona a menudo una hipoplasia medular prolongada e intensa. La acción del Ara-C se debe más a su efecto citotóxico que a su capacidad para inducir la diferenciación de los blastos mieloides. En un intento de reducir las secuelas de dicho tratamiento se han disminuido las dosis de Ara-C (5 mg/12 h por vía subcutánea durante 21 días), con lo que se han obtenido también buenas respuestas con menos toxicidad hematológica. Se han ensayado también otros fármacos como el ácido 13-cis-retinoico y los análogos de la vitamina D, en un intento por inducir la diferenciación celular, con buen resultado en algún paciente con anemia refractaria simple. El danazol puede aumentar la cifra de plaquetas en pacientes trombocitopénicos y conseguir en ocasiones alguna remisión, también transitoria. En algunos casos ha sido eficaz la administración de eritropoyetina. En la actualidad se están ensayando tratamientos con factores estimulantes de colonias (G-CSF y GM-CSF), con los que se obtienen elevaciones de las cifras 1692

de leucocitos y a veces un descenso de la proporción de blastos, probablemente a través de una inducción de su diferenciación. Sin embargo, estos tratamientos entrañan el riesgo de facilitar la transformación leucémica y, por el momento, están proscritos cuando hay un 15% o más de blastos en la médula. No se ha demostrado que prolonguen la supervivencia. Algún caso excepcional de anemia refractaria simple ha remitido con la administración de dosis altas de vitamina B12 y ácido fólico. En algunos casos de ARS puede ensayarse la administración de vitamina B6. En general, y por tratarse en la gran mayoría de los casos de pacientes de edad avanzada, suele adoptarse una actitud expectante con tratamiento sintomático durante el máximo tiempo posible. En la AREB, cuando la cifra de blastos aumenta, se puede administrar Ara-C a dosis bajas y por vía subcutánea. En los restantes casos, cuando hay incremento de las citopenias puede ensayarse la administración de los restantes fármacos citados. El tratamiento de la LMMC difiere sensiblemente del de los restantes SMD. Si la evolución es estable y bien tolerada, se adopta una actitud expectante. Si se observa progresividad, se efectúa monoterapia oral con etopósido, hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopurina. Nosotros administramos primero etopósido a la dosis inicial de 100 mg, 3 veces por semana, para continuar luego con 50 mg 2 veces por semana. También puede administrarse Ara-C. La poliquimioterapia apenas encuentra indicación.

Bibliografía especial
BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DA, GRALNICK HR et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982; 51: 189-199. DOLL DC, LIST AF. Myelodysplastic syndromes. Semin Oncol 1992; 19: 1-114. GALTON DAG. The myelodysplastic syndromes. Scand J Haematol 1986; 36 (supl) 45: 11-20. KOEFFLER HP. Myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am 1992; 6: 485-728. MATHEW P, TEFFERI A, DEWALD GW, GOLDBERG SL, SU J, HOAGLAND HC et al. The 5q- syndrome. A single institution study of 43 consecutives patients. Blood 1993; 81: 1.040-1.045. MUFTI GJ, GALTON DAG (eds). The myelodysplastic syndromes. Churchill Livingstone, 1992. SANS-SABRAFEN J, BUXO COSTA J, WOESSNER S, FLORENSA L, BESSES C, MALATS N et al. Myelodysplastic syndromes and malignant solid tumors: Analysis of 21 cases. Am J Hematol 1992; 41: 1-4. SANS-SABRAFEN J, BUXÓ COSTA J, WOESSNER S, FLORENSA L, LAFUENTE R, PARDO-PERET P et al. Síndrome mielodisplásico. Estudio clínico de 124 casos y revisión de la literatura. Med Clin 1988; 91: 481-487. SANZ GF, SANZ MA, VALLESPI T, CAÑIZO MC, TORRABADELLA M, GARCÍA S et al. Two regression models and a scoring system for predicting survival and planning treatment in myelodysplastic syndromes. Blood 1989; 74: 395-408. VALLESPÍ T, TORRABADELLA M, JULIA A, IRRIGUIBLE D, JAÉN A, ACEBEDO G et al. Myelodysplastic syndromes: a study of 101 cases according to the FAB classification. Br J Haematol 1985; 61: 83-92. WOESSNER S, LAFUENTE R, SANS-SABRAFEN J. Valor de los signos morfológicos dishematopoyéticos en el diagnóstico de las anemias refractarias. Sangre (Barc) 1976; 21: 627-638.

Anemias diseritropoyéticas congénitas
Las anemias diseritropoyéticas congénitas son procesos muy poco frecuentes en los cuales la diseritropoyesis alcanza su máximo grado de expresividad. Su clasificación morfológica se debe a HEIMPEL y WENDT, quienes reconocieron tres tipos, a los que posteriormente se añadieron un cuarto tipo y diversas formas intermedias.

LEUCEMIAS AGUDAS

Anemia diseritropoyética congénita de tipo I
Los hallazgos morfológicos más destacados son una eritropoyesis megaloblástica y la existencia de puentes internucleares. Esta última dismorfia, a pesar de ser muy característica de esta entidad, también puede hallarse en la eritroleucemia. La diseritropoyesis determina una eritropoyesis ineficaz con la consiguiente anemia, que es macrocítica y con abundantes anillos de Cabot. Los eritroblastos patológicos presentan sobrecarga de hemosiderina, pero sin fenómeno sideroacréstico ni atesoramiento de glucógeno. Las restantes series medulares no presentan anomalías y, al igual que en las otras variedades, pueden observarse células histiocíticas de sobrecarga.

Anemia diseritropoyética de tipo IV
MCBRIDE et al han descrito esta variedad, de morfología similar al tipo II, pero con prueba de Ham negativa.

Formas intermedias
Algunos pacientes presentan anemias diseritropoyéticas congénitas no adscribibles a las variedades conocidas. La microscopia electrónica va descubriendo, en efecto, nuevas formas intermedias, como alguna con inclusiones eritroblásticas y eritrocíticas de aspecto variado y supuestamente atribuibles a síntesis excesiva o degradación insuficiente de estructuras membranarias. El cuadro clínico es el de una anemia crónica de intensidad variable que se detecta en la infancia o la adolescencia, si bien hay casos que pasan inadvertidos hasta edades avanzadas. También pueden hallarse signos de hemólisis con esplenomegalia moderada o de hemosiderosis, de cuya intensidad depende en buena parte el pronóstico. Con frecuencia se detecta hipocolesterolemia. Para algunos autores la anemia diseritropoyética tipo IV también constituiría una forma intermedia. Tratamiento de las anemias diseritropoyéticas congénitas. El tratamiento curativo sólo puede conseguirse mediante el trasplante de médula ósea, aunque en la actualidad las investigaciones se dirigen, al igual que en otros trastornos congénitos, a la ingeniería molecular. Entre las medidas sintomáticas, la esplenectomía puede mejorar la anemia. Las transfusiones deben limitarse al máximo para evitar el peligro de hemosiderosis y pueden administrarse preparados de ácido fólico.

Anemia diseritropoyética de tipo II
Es la forma más frecuente, de la que se han publicado más de 100 casos. El rasgo dismórfico más destacado es la binuclearidad o multinuclearidad de eritroblastos más maduros (policromáticos y, sobre todo, ortocromáticos). Con frecuencia se observa cariorrexis y los núcleos de los eritroblastos suelen ser muy picnóticos. El examen ultrastructural revela imágenes de “doble membrana” citoplasmática muy características ya evidenciables en los precursores eritroides in vitro. A diferencia de la variedad anterior en ésta existe normocromía en la sangre periférica. En algunos casos se ha descrito una prueba de Ham positiva con suero acidificado normal, pero no con suero del mismo enfermo, como ocurre en la hemoglobinuria paroxística nocturna. Para estas anemias diseritropoyéticas tipo II Ham-positivas se emplea el calificativo de HEMPAS (hereditary erythroblastic multinuclearity with a positive acidified serum test). También puede registrarse un aumento de la aglutinabilidad por el anti-i. Se cree que la alteración fundamental de esta enfermedad es un defecto en la glucosilación de los hidratos de carbono de las bandas 3 y 4.5 de la membrana del hematíe. Este defecto afectaría también otras células, como los hepatocitos.

Bibliografía especial
FLORENSA L, WOESSNER S, BESSES G, SOLÉ F, SANS-SABRAFEN J. Congenital dyserythropoietic anaemia type II: morphological characterization of the erythroid colonies (BFU-E) from the bone marrow and peripheral blood of two patients. Ann Hematol 1994; 69: 57-59 HEIMPEL H, WENDT F. Congenital dyserythropoietic anaemia with karyorrexis and multinuclearity of erythroblasts. Helv Med Acta 1968; 34: 103-115. FUKUDA MN. Congenital dyserythropoietic anaemia type II (HEMPAS) and its molecular basis. En: TANNER MJA, ANSTEE DJ, eds. Red cell membrane and red cell antigens. Baillière’s Clinical Haematology 1993; 6: 493-511. SANDSTRÖM H, NAHLIN A, ERIKSSON M, BERGSTRÖM I, WICKRAMASINGHE SN. Intravascular haemolysis and increased prevalence of myeloma and monoclonal gammopathy in congenital dyserythropoietic anaemia type III. Eur J Haematol 1994; 52: 42-46.

Anemia diseritropoyética de tipo III
Constituye la variante más excepcional de este grupo y la dismorfia más destacada es la multinuclearidad asociada al gigantismo, con presencia de gigantoblastos, cuyo diámetro puede alcanzar los 60 µm. A diferencia de la variedad anterior, no se advierte cariorrexis y la multinuclearidad afecta todos los estadios evolutivos eritroblásticos. En alguna familia se ha descrito una prevalencia elevada de mieloma y de gammapatía monoclonal de significado incierto.

Leucemias agudas
J.M. Ribera Santasusana, J. Ortega Aramburu, J. Sierra Gil, M.A. Sanz Alonso y C. Rozman

Aspectos generales*
Concepto. Las leucemias agudas (LA) son enfermedades de origen todavía no bien aclarado que se caracterizan por una proliferación incontrolada de una clona de células inmaduras de la hematopoyesis (blastos) que infiltran la médula ósea (donde condicionan una supresión del crecimiento y la
*J.M. Ribera Santasusana

diferenciación de las células hematopoyéticas normales) e invaden la sangre periférica y otros órganos. Aunque su curso es habitualmente agudo, la inmadurez de la célula que prolifera es lo que define a una leucemia como aguda y la distingue de las leucemias crónicas, que afectan a células más diferenciadas de la hematopoyesis. Etiología. Aunque la causa o las causas de las LA no se conocen con precisión, se sabe que hay diversos factores que predisponen a sufrir estas hemopatías. Entre ellos destacan los genéticos, las inmunodeficiencias, ciertos factores ambientales y los virus. 1693

HEMATOLOGÍA

Varios hechos apoyan la participación de factores genéticos en el desarrollo de las leucemias agudas. En primer lugar, la probabilidad de que un gemelo sufra esta enfermedad es superior a la de la población sana, sobre todo si aquélla ocurre durante el primer año de la vida. En segundo lugar, las LA son más frecuentes en pacientes afectos de cromosomopatías, tanto numéricas como estructurales. Entre ellas destacan los síndromes de Down, Klinefelter, Bloom y de Fanconi. Por último, también se registra una mayor propensión a sufrir una LA en enfermedades que cursan con inmunodeficiencia, entre las que destaca la ataxia-telangiectasia, el síndrome de Wiskott-Aldrich, las agammaglobulinemias y el síndrome de Schwachman. No hay duda de que ciertos factores ambientales influyen en la génesis de las LA. Entre ellos cabe citar las radiaciones ionizantes, los fármacos y sustancias mielotóxicas y los virus. Varios hechos evidencian la participación de las radiaciones ionizantes en la leucemogénesis. El más claro es la mayor frecuencia de LA registradas después de las explosiones atómicas de Hiroshima y Nagasaki o tras los accidentes en centrales nucleares. Otras evidencias adicionales son su mayor frecuencia en pacientes con espondiloartritis anquilopoyética que recibieron irradiación cervical, en niños a los que se irradió el timo o la región amigdalar o en individuos con neoplasias a las que se efectuó irradiación de campo amplio que abarcaba gran cantidad de médula ósea, especialmente si ésta se asociaba a quimioterapia con agentes alquilantes. Está en discusión si las radiaciones no ionizantes, como las electromagnéticas, predisponen a sufrir LA. Diversos fármacos o sustancias químicas se han implicado en la génesis de estos trastornos. Los más importantes son el benzol y sus derivados, otros compuestos orgánicos como los pesticidas, los fármacos inmunodepresores y los citostáticos, en especial los agentes alquilantes (sobre todo la mostaza nitrogenada, melfalán y clorambucilo). Recientemente también se ha observado una mayor frecuencia de LA en pacientes que han recibido etopósido (VP-16) o tenipósido (VM-26), las cuales tienen unas características citológicas y citogenéticas peculiares (translocaciones y o reordenamientos que afectan a 11q23 y 21q22). Existen evidencias incontestables de que los virus causan leucemias y linfomas en los animales, e incluso se dispone de modelos experimentales de leucemias inducidas por virus. Aunque no hay pruebas definitivas de que ello también ocurra en la especie humana, el hecho de que existan otras hemopatías malignas de causa vírica, como el linfoma de Burkitt africano (causado por el virus de Epstein-Barr), los linfomas que se dan en situaciones de inmunodepresión (muchos de ellos también relacionados con el citado virus) o la leucemia-linfoma T del adulto (originada por el virus HTLV-I), apoya firmemente la suposición de que los virus, especialmente los retrovirus, contribuyen de una forma sustancial al desarrollo de las LA. Patogenia. Aunque el proceso de la leucemogénesis no está aclarado por completo, en los últimos años se han efectuado grandes avances en el conocimiento de los mecanismos que determinan la transformación maligna de las células precursoras de la hematopoyesis. En lo que respecta a las LA, el hallazgo de alteraciones cromosómicas específicas (que se describirán más adelante) y las contribuciones de las técnicas de biología molecular han permitido descubrir que un mecanismo fundamental en la leucemogénesis es la alteración de los protooncogenes. Cuando existe una lesión de estos genes, se alteran el crecimiento y la diferenciación celulares, lo que constituye la transformación neoplásica de una clona celular, en este caso de precursores inmaduros de la hematopoyesis. Son varios los mecanismos por los que se puede alterar la actividad de los protooncogenes y convertirlos en oncogenes. Los principales son la transducción, las mutaciones puntuales, la inserción, la amplificación y la translocación cromosómica. Ejemplos de ello sería la translocación t(8;14) 1694

[o las t(8;22) o t(2;8)] que ocurren en el linfoma de Burkitt y en la LA linfoblástica de fenotipo B maduro (véase más adelante), donde el protooncogén c-myc, situado normalmente en el cromosoma 8, se yuxtapone a la región del cromosoma 14 donde existen los genes que sintetizan las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, o bien a las regiones de los cromosomas 22 y 2 donde se sintetizan las cadenas lambda y kappa, respectivamente. En todos estos casos, la desregulación del oncogén c-myc determina una proliferación incontrolada de precursores linfoides B. En las LA linfoblásticas de estirpe T también se han detectado translocaciones de protooncogenes hacia los cromosomas 14 o 7, donde están los genes que codifican la síntesis de los receptores T α-β y γ-∆. Otro ejemplo de este hecho se da en la LA promielocítica (véase más adelante), donde de forma característica ocurre una translocación que afecta a los cromosomas 15 y 17 [t(15;17)]. En ella hay paso de material del cromosoma 17 (el receptor alfa del ácido retinoico) al 15 (donde se yuxtapone al oncogén pml), lo que determina la creación de un gen híbrido en este último cromosoma que codifica la síntesis de un factor que interviene muy activamente en la regulación de la diferenciación mieloide. La translocación y activación de protooncogenes no es el único mecanismo de leucemogénesis. También pueden ocurrir alteraciones estructurales de estos genes. Tal sería el caso de los protooncogenes de la familia ras (N-ras, K-ras y H-ras), cuyas mutaciones puntuales se han encontrado en casos de leucemia mielomonocítica crónica y otros síndromes mielodisplásicos, así como en LA no linfoblásticas. Los genes ras intervienen en la síntesis de sustancias que regulan la proliferación y diferenciación mieloide. Otra familia de oncogenes que se ha detectado en LA mieloides son los fms (localizados en el brazo largo del cromosoma 5), que participan en la diferenciación hacia monocitos de los precursores mieloides, ya que codifican el receptor para el factor estimulante de colonias monocíticas (M-CSF). Otros protooncogenes cuyas mutaciones puntuales pueden intervenir en la leucemogénesis son c-abl, c-fos, c-mos y c-myb. Otro mecanismo de leucemogénesis sería la alteración de los genes supresores o antioncogenes. En condiciones normales, estos genes regulan la actividad de los protooncogenes. Por tanto, ya sea por mutación, translocación u otros trastornos, la lesión de los genes supresores determinaría una actividad incontrolada de los protooncogenes, lo que se traduciría en la transformación neoplásica de una clona celular. El gen supresor más conocido es el p53, cuyas alteraciones se han detectado en pacientes con LA, leucemia mieloide crónica y leucemia linfática crónica, entre otras neoplasias. Aunque queda mucho por conocer sobre los mecanismos de la leucemogénesis, hoy en día se cree que para el desarrollo de una LA se requiere una serie de pasos. Bien sea por las lesiones cromosómicas citadas anteriormente o por la acción de radiaciones ionizantes, fármacos o sustancias mielotóxicas o ciertos virus, ocurrirían trastornos de la actividad de los protooncogenes o de los genes supresores. Ello haría que se codificara (a través de diversas vías metabólicas sólo parcialmente conocidas) la síntesis de sustancias que determinarían la proliferación incontrolada de una clona de precursores inmaduros de la hematopoyesis o blastos. Cuando su cantidad y su actividad proliferativa superaran los mecanismos de inmunovigilancia del individuo, ocurriría una LA. Estos blastos competirían con ventaja con las células hematopoyéticas normales, e inhibirían su crecimiento. El resultado de ello sería la proliferación y acumulación de blastos y la desaparición prácticamente total de las células hematopoyéticas normales, lo que causaría el síndrome anémico, las infecciones y las hemorragias, hechos que son característicos de las LA en el momento de su diagnóstico. Clasificación. Existen varios criterios para clasificar las LA. Según su historia natural, se distinguen dos grandes grupos: las que se producen de novo y las secundarias. Las primeras son las que ocurren sin que pueda identificarse un proceso

LEUCEMIAS AGUDAS

previo que determine su aparición, mientras que las segundas constituyen la evolución final de otras enfermedades, fundamentalmente hematológicas. Entre las secundarias cabe citar la crisis blástica de los síndromes mieloproliferativos crónicos (véase el capítulo correspondiente), la transformación aguda de los síndromes mielodisplásicos (SMD; estudiados en el capítulo anterior) o las LA que ocurren en pacientes tratados con pautas de radioterapia y/o quimioterapia por otras neoplasias, en especial el linfoma de Hodgkin, el mieloma múltiple y tumores sólidos como los de mama y ovario. La distinción entre LA de novo y secundarias no es sólo académica, sino que estas últimas tienen unas características citológicas, citogenéticas y pronósticas sustancialmente diferentes de las primeras (véase más adelante). Un segundo sistema de clasificación de las LA se relaciona con la serie hematopoyética donde ha ocurrido la transformación maligna. Clásicamente se han distinguido dos grandes grupos: las linfoblásticas (LAL), que afectan a precursores de la serie linfoide, y las no linfoblásticas (LANL), también denominadas mieloblásticas (LAM), en las que la transformación neoplásica ocurre en células comprometidas hacia la diferenciación mieloide, monocítica, eritroide o megacariocítica. Con la aplicación de las técnicas de citogenética y biología molecular se han identificado LA que expresan marcadores correspondientes a las series linfoide y mieloide, que se denominan mixtas. Entre ellas se distinguen aquellas en las que los blastos expresan a la vez ambos tipos de marcadores (bifenotípicas) y las que tienen dos poblaciones de blastos (bilineales). En las LA mixtas la transformación maligna se produciría en precursores muy inmaduros de la hematopoyesis, con capacidad para diferenciarse tanto hacia la línea linfoide como hacia la mieloide. Sin embargo, en algunos casos de LA mixtas ocurriría una expresión aberrante de marcadores que no corresponden a la línea celular que prolifera, fenómeno conocido como infidelidad de estirpe. Por último, existe un número muy reducido de casos en los que no puede determinarse la serie hematopoyética proliferante, a los que se denominan LA indiferenciadas. Epidemiología. La incidencia de las LA es de 2-3 casos/ 100.000 personas y año. Constituyen las neoplasias más frecuentes en la infancia (30%). Predominan ligeramente en los varones (60%). Con respecto a su distribución por edades cabe señalar que las congénitas y neonatales son poco frecuentes, existe un pico de frecuencia entre los 2 y 5 años (debido a LAL), la incidencia de LA decrece hasta los 30 años y a partir de entonces se incrementa de forma progresiva (debido sobre todo a LANL). No parece haber diferencias sustanciales en la prevalencia de LA entre las distintas razas o áreas geográficas, el entorno rural o urbano, ni entre las distintas clases sociales. Las diferencias registradas en algún estudio se deben fundamentalmente a variaciones en el registro de los casos o a diferencias en el nivel médico entre los distintos países o regiones.

TABLA 14.33. Clasificación morfológica de la leucemia aguda linfoblástica
Característica Tamaño celular LAL1 Predominio de células pequeñas Homogénea LAL2 LAL3 Células Células grandes grandes y y de tamaño de tamaño homogéneo heterogéneo Variable, Homogénea y heterogénea en punteado fino Irregular Regular. Oval o redondo Uno o más, a menudo muy visibles Variable, moderadamente abundante Variable, a veces intensa Variable Uno o más, muy visibles Moderadamente abundante Muy intensa

Cromatina

Forma del núcleo Nucléolos

Regular. En ocasiones, hendido No visibles o pequeños Escasa

Cantidad de citoplasma

Basofilia Ligera citoplasmática Vacuolización Variable

Intensa

Según los criterios del grupo cooperativo franco-americano-británico (FAB). LAL: leucemia aguda linfoblástica.

Fig. 14.32. Leucemia aguda linfoblástica (L1).(May-GrünwaldGiemsa, X 1.000.)

Leucemia aguda linfoblástica*
Clasificación. Se basa en el examen morfológico de la médula ósea al microscopio óptico. En la actualidad, la mayoría de los centros siguen los criterios establecidos por el grupo cooperativo franco-americano-británico (FAB) (tabla 14.33), que reconoce tres variedades: LAL1, LAL2, y LAL3 (figs. 14.32 14.34). La primera predomina en la infancia (85% de casos), a diferencia de la LAL2, que es más frecuente en los adultos. A su vez, la LAL3 constituye sólo el 1-5% de las LAL y repre-

*J.M. Ribera Santasusana

senta el equivalente leucémico del linfoma de Burkitt. Desde el punto de vista citoquímico, lo más destacable es la negatividad de la reacción de las peroxidasas. Por el contrario, la reacción del PAS suele ser positiva, a menudo en forma de gruesos gránulos o mazacotes. En las LAL de estirpe T la reacción de la fosfatasa ácida es positiva y se localiza en la región centrosómica. En las LAL3 la reacción del PAS es negativa y la del rojo al aceite positiva. En 1975 se comenzó a estudiar el fenotipo inmunológico de los blastos y se reconocieron LAL de estirpe B, de estirpe T y otras que se designaron como no-T no-B. Tras la aparición de antisueros y, especialmente, de los anticuerpos monoclonales (AcMo), así como de las técnicas de biología molecular, se ha podido comprobar que la gran mayoría de las LAL no-T no-B corresponden a proliferaciones de células B inmaduras. Por otra parte, se han establecido subtipos de LAL según el momento de la diferenciación linfoide T o B en que ocurra la transformación neoplásica (tabla 14.34). Así, entre las LAL de estirpe B se reconocen, de menor a mayor diferenciación, las LAL pre-pre-B, pre-B temprana (común), pre-B y B. A su vez, entre las T se consideran las pre-T, tímica cortical y tímica madura. 1695

HEMATOLOGÍA

Fig. 14.33. Leucemia aguda linfoblástica (L2). (May-GrünwaldGiemsa, X 1.000.)

Fig. 14.34. Leucemia aguda linfoblástica (L2). (May-GrünwaldGiemsa, X 1.000.)

Al igual que ocurre con la clasificación morfológica, también se registran diferencias en la prevalencia de las distintas variedades inmunológicas entre niños y adultos. Así, en la LAL infantil el fenotipo predominante es el “común” (75-80% de casos), variedad que representa sólo la mitad de los casos de LAL en los adultos, en los que se registra una mayor frecuencia de formas pre-pre-B (25-30% de casos) que en los niños. Las LAL-T afectan fundamentalmente a adultos jóvenes, por lo general varones, y representan el 15-20% de las LAL. Las LAL-B constituyen la variedad menos frecuente de

LAL (1% de niños y 5% de adultos). Por último, en estudios recientes se ha observado que hasta el 10-15% de las LAL pueden expresar algún marcador de línea mieloide. La aplicación de las técnicas de biología molecular (estudio de los reordenamientos de los genes que codifican la síntesis de inmunoglobulinas y del receptor T) confirman los resultados del estudio inmunofenotípico y tienen gran interés en la detección de diferenciación temprana hacia las líneas linfoides T o B de aquellas leucemias agudas que son indiferenciadas desde los puntos de vista morfológico e inmunocitoquímico. El estudio citogenético constituye en la actualidad un método complementario que tiene utilidad diagnóstica y pronóstica en la LAL. Con el empleo de técnicas de alta resolución se detectan trastornos cromosómicos en el 80-90% de los casos. Cabe distinguir dos grupos: numéricos y estructurales. Entre los primeros destaca la hiperdiploidía (más de 46 cromosomas) y la hipodiploidía (menos de 46 cromosomas). A efectos prácticos suelen distinguirse dos tipos de hiperdiploidía: hiperdiploidía de 47-50 cromosomas e hiperdiploidía de más de 50 cromosomas. Los trastornos estructurales más frecuentes son las translocaciones. Las t(8;14), t(2,8) y t(8;22) se detectan en las LAL-B y en ellas participa el oncogén c-myc. La t(9;22) (LAL cromosoma Filadelfia-positivo) ocurre en el 4% de los niños y el 20% de los adultos y en ella se transloca el oncogén c-abl a una zona del cromosoma 22 que con frecuencia es distinta de la que ocurre en la leucemia mieloide crónica (LMC) Ph-positiva. Otras translocaciones destacables son la t(1;19), que se observa en algunas LAL pre-B; la t(4,11), que se detecta en las LAL del período neonatal o con fenotipo mixto, y, por último, la t(11;14) y otras alteraciones que afectan a los cromosomas 14 y 7, que se registran en las LAL-T. Otras técnicas empleadas para el diagnóstico de la LAL son la citometría de flujo, que permite estudiar el inmunofenotipo y cuantificar el contenido de DNA por célula, el estudio de ciertas enzimas como la desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT), positiva en todos los tipos de LAL (excepto el B), y, por último, el estudio ultrastructural, que tiene interés en ocasiones para distinguir las LAL de las leucemias agudas megacarioblásticas (LAM7) y que también permite el estudio de marcadores inmunológicos. El hecho de que las distintas variedades inmunológicas se asocien a determinados subtipos morfológicos y a trastornos citogenéticos específicos ha llevado a proponer un nuevo sistema de clasificación, denominado MIC (morfológico-inmunológico-citogenético) (tabla 14.35), que resulta sin duda más complejo que el puramente morfológico pero constituye una aproximación más realista al diagnóstico de la LAL. Cuadro clínico. Como cualquier tipo de LA, las manifestaciones clínicas dependen, por una parte, de la insuficiencia medular provocada por la proliferación blástica y, por otra, de la infiltración de los distintos órganos y tejidos. El comienzo es casi siempre agudo y las manifestaciones clínicas no suelen preceder al diagnóstico en más de 3 meses. Aunque en ocasiones la LAL puede diagnosticarse al practicar una analítica por cualquier otro motivo, lo habitual es que los enfermos presenten síntomas. Con frecuencia refieren astenia, anorexia y pérdida de peso. En la mitad de los pacientes se detecta fiebre, en general a causa de una infección, aunque en el 25% de los casos su origen es tumoral. En el 50% de los enfermos se objetiva diátesis hemorrágica cutánea o mucosa. Existen dolores osteoarticulares en un tercio de los pacientes, fundamentalmente niños, lo que en ocasiones ha motivado falsos diagnósticos de enfermedades reumáticas. Aunque cualquier órgano puede estar infiltrado por linfoblastos, ello ocurre más a menudo en el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. En los niños, la frecuencia de infiltración de estos órganos es del 80, 70 y 60%, respectivamente, mientras que es algo menor en los adultos. En el 10% de los casos hay ensanchamiento mediastínico, lo que a veces provoca un síndrome de la vena cava superior. En menos del 5% de

TABLA 14.34. Clasificación inmunológica de la leucemia aguda linfoblástica
TdT LAL de estirpe B Pre-pre-B Pre-B temprana (común) Pre-B B + + + – TdT LAL de estirpe T Pre-T Tímica cortical Tímica madura + + + HLA-DR CD19 CD10 + + + + CD3c + + + + + + + CD7 + + + – + + +/– CIg – – + +/– CD2 – + + SIg – – – + CD1 – – +

CD: cluster of differentiation; CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmáticas; LAL: leucemia aguda linfoblástica; SIg: inmunoglobulinas de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

1696

LEUCEMIAS AGUDAS

TABLA 14.35. Clasificación MIC (morfológica, inmunológica y citogenética) de la leucemia aguda linfoblástica
Marcadores inmunológicos Variedad inmunológica y cariotipo Pre-pre-B t(4;11) t(9;22) Pre-B temprana (común) 6qCasi haploide t o del (12p) t(9;22) Pre-B t(1;19) t(9;22) B t(8;14) t(2;8) t(8;22) 6qPre-T del (9p) T t(11;14) 6qCD19 + TdT + HLA-DR + CD10 – CIg – SIg – CD7 – CD2 – Tipo FAB L1,L2

+

+

+

+

L1,L2

+

+

+

+

+

L1

+

+

+/–

+/–

+

L3

– –

+ +

– –

– –

– –

– –

+ +

– +

L1,L2 L1,L2

CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmáticas; HLA-DR: antígenos HLA de la clase II; grupo franco-americano-británico; SIg: inmunoglobulinas de superficie; t: translocación; del: deleción; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

los enfermos se detecta infiltración del SNC, que se manifiesta en forma de parálisis de pares craneales y/o de síndrome de hipertensión intracraneal. La infiltración de otros órganos, como mamas, testículos y piel o mucosas, es muy poco frecuente en el momento del diagnóstico, aunque puede constituir la localización inicial de las recaídas. Ciertas variedades de LAL tienen una presentación clínica característica. Las LAL-B suelen cursar con hepatosplenomegalia de gran tamaño, masa abdominal y afectación temprana del SNC. A su vez, la LAL-T afecta con frecuencia a varones, en general adolescentes, cursa con masa mediastínica en más de la mitad de los casos y también puede infiltrar tempranamente al SNC. Desde el punto de vista clínico y morfológico es indistinguible del linfoma linfoblástico (sarcoma de Sternberg), entidad que se estudia en el apartado de los linfomas no hodgkinianos. Datos de laboratorio. La anemia es un dato prácticamente constante. Por lo general es normocrómica, normocítica, arregenerativa y no suele acompañarse de alteraciones morfológicas de los hematíes. La cifra de leucocitos se halla aumentada en el 75% de los enfermos y es superior a 50 × 109/L en el 25% de los casos. El 15-20% de los pacientes presentan leucopenia. La cifra de plaquetas es inferior a 50 × 109/L en dos tercios de los casos. El examen de la médula ósea suele demostrar una celularidad aumentada. La infiltración por linfoblastos es por lo general absoluta y la celularidad hematopoyética residual no presenta signos displásicos. En algunos pacientes no se obtiene grumo al efectuar el aspirado medular, debido a que la médula ósea se halla muy infiltrada por blastos (“empaquetada”) o, más rara vez, a la presencia de fibrosis. En esta situación deben efectuarse varios aspirados medulares en distintas localizaciones o practicar una biopsia de médula ósea. Los trastornos bioquímicos que se registran con mayor frecuencia son hiperuricemia (40-50% de los casos), hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento de la actividad sérica de la láctico-deshidrogenasa (LDH). Estas alteraciones se observan sobre todo en los casos con leucocitosis, grandes visceromegalias o adenopatías y reflejan el elevado recambio celular. En el 30% de los enfermos se detecta hipogammaglobulinemia.

TABLA 14.36. Factores pronósticos en la leucemia aguda linfoblástica
Factor Edad Sexo Síndrome “linfomatoso” (adenopatías, visceromegalias) Infiltración del SNC Leucocitos Inmunofenotipo Citogenética Favorable Niños: 1-9 años Adultos: 16-35 años Femenino Desfavorable Niños: < 1 y > 10 años Adultos: > 35 años +

< 50 × 109/L Pre-B común Hiperdiploidía > 50 Índice DNA > 1,15

Blastos en médula ósea el día 14.o del tratamiento Remisión completa en 4-5 sem
t: translocación.

< 5%

+ ≥ 50 × 109/L Pre-Pre-B, B Hipodiploidía t(9;22), t(4;11), t(1;19), t(8;14), t(2;8), t(8;22) >25%

+

Diagnóstico. Para establecer el diagnóstico de LAL se requiere la presencia de más de un 30% de linfoblastos en la médula ósea. En la gran mayoría de los casos, el aspecto morfológico y la citoquímica (negatividad para las peroxidasas) suelen ser suficientes para el diagnóstico, aunque en general éste se confirma mediante el estudio inmunofenotípico de los blastos. Es asimismo aconsejable practicar el examen citogenético por el significado pronóstico que confiere a la LAL el tipo de anomalías cromosómicas. Las restantes técnicas (biología molecular, ultrastructura, cultivos celulares) sólo se emplean en casos seleccionados o con finalidad de investigación. Pronóstico. Varía sustancialmente según la edad de los pacientes y es mucho mejor en los niños que en los adultos. En la tabla 14.36 se refieren los factores pronósticos de la LAL. Como puede observarse, la edad avanzada, la leucocitosis 1697

HEMATOLOGÍA

1,0 0,9 0,8 0,7 Supervivencia 0,6 D-74 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 1 2 3 4 5 6 Años 7 8 9 10 15 C-70 0,17 AyB 0,05 C-72 0,49 0,37 17/84 0,78 7/78 0,62

Estudio AyB C-70 C-72 D-74 Pethema 7/78 Pethema 17/84

Años 1967-69 1970-71 1972-73 1974-77 1978-83 1984-88

Pacientes 37 35 26 66 86 112

RC (%) 81 91 92 98 98 98

Supervivencia a 10 años 5 17 37 51 62 78

Fig. 14.35. Curvas actuariales de supervivencia de 362 niños tratados entre 1967 y 1988 en el Hospital Infantil Vall d’Hebron con seis pautas de tratamiento. En 1970 se inició la quimioterapia de combinación; en 1972 se introdujo el tratamiento sobre el SNC con irradiación holocraneal y MTX intratecal. En 1974 se reforzó el tratamiento de inducción con asparaginasa. A partir de 1978 se intensificó la quimioterapia, especialmente en los grupos de alto riesgo.

acusada, la existencia de ciertas anomalías citogenéticas y la lentitud en la obtención de la remisión completa constituyen los parámetros que entrañan un pronóstico desfavorable. El interés del estudio de los factores pronósticos radica en que se han podido identificar, al menos en la LAL infantil, dos subgrupos de enfermos con una supervivencia sustancialmente diferente, a los que se denomina de riesgo estándar y de riesgo elevado. Ello ha permitido administrar un tratamiento diferenciado según el grupo de riesgo, más intensivo en los de riesgo elevado. Estudios recientes efectuados en pacientes adultos también han logrado aislar dos subpoblaciones de enfermos con diferente pronóstico.

Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica infantil*
Evolución histórica. El tratamiento de las LAL en el niño ha tenido un notable impacto no sólo en los resultados alcanzados en este campo (fig. 14.35) sino en el de todas las leucemias y otras enfermedades neoplásicas. En los años cincuenta, utilizando tratamientos con un solo agente citostático se conseguían escasas remisiones completas (RC) y ninguna curación. En los sesenta, con combinaciones de dos citostáticos (prednisona y vincristina) se alcanzaba más del 80% de RC aunque sólo menos de un 10% de supervivencias prolongadas. En los años setenta, la introducción de tratamientos dirigidos a eliminar las células leucémicas del SNC y la quimioterapia de mantenimiento elevó la supervivencia al 50%. En la década de los ochenta el reconocimiento de factores pronósticos y grupos de riesgo diferenciados, junto a la intensificación del tratamiento, en particular en los pacientes de alto riesgo, y el empleo de tratamientos específicos para las LAL de fenotipo B permitió curaciones en el 65% de los pacientes. La mejoría de las medidas de soporte ayudaron a disminuir notablemente la mortalidad por complicaciones.
*J.J. Ortega Aramburu.

En la década actual los mencionados avances y la posibilidad de recuperar pacientes de muy alto riesgo inicial o con recidivas mediante tratamientos muy intensivos y trasplante de médula ósea (TMO) harán que más del 70% de los niños afectos de LAL puedan lograr la curación. Inducción a la remisión. Consiste en administrar quimioterapia con la finalidad de alcanzar en un plazo de 4 o 5 semanas una situación de RC, lo cual significa la ausencia de signos clínicos y síntomas de la enfermedad, la presencia de valores normales en sangre periférica y una médula ósea normocelular con una proporción de blastos inferior al 5%. Las pautas actuales de inducción consisten en la administración de prednisona o prednisolona, vincristina, asparaginasa y daunorubicina. Al mismo tiempo, se administran 1 o 2 dosis intratecales de metotrexato (MTX) solo o asociado a arabinósido de citosina (Ara-c) e hidrocortisona. Con estas pautas se logra la RC en el 95-98% de los pacientes. En diversos protocolos se añaden otros fármacos como ciclofosfamida, MTX, Ara-C o tenipósido. Consolidación o intensificación. Se inicia inmediatamente después de alcanzar la RC y su finalidad es reducir la enfermedad residual, ajustando la intensidad del tratamiento al riesgo de recidiva. Los citostáticos utilizados en esta fase varían en función del índice de riesgo y de los diferentes protocolos terapéuticos. Así, en diversos protocolos se administra MTX en altas dosis. En otros se utiliza la asparaginasa en altas dosis o ciclos de mercaptopurina y MTX en dosis elevadas. En los grupos de pacientes de alto riesgo es frecuente administrar, además, un tratamiento similar al de inducción. No está definida la necesidad de aplicar tratamientos de consolidación en los grupos de pronóstico más favorable. Tratamiento sobre el SNC. Desde 1970 hasta mediados de los años ochenta el tratamiento sobre el SNC comúnmente empleado consistía en la combinación de irradiación holocraneal (entre 18 y 24 Gy según los diferentes protocolos) y 5 o 6 dosis intratecales de MTX, administradas ambas inmediatamente después de alcanzada la RC. Con ello se consiguió disminuir la tasa de recidivas neuromeníngeas del 50% a menos del 10%. No obstante, debido a las secuelas neurotóxi-

1698

LEUCEMIAS AGUDAS

cas, a los efectos sobre algunas funciones intelectuales y al aumento de incidencia de neoplasias en el área irradiada, actualmente, en la mayoría de las pautas terapéuticas se ha sustituido la irradiación por quimioterapia intratecal combinada, asociada o no a MTX en dosis elevadas. El tratamiento intratecal se inicia ya en la fase de inducción, se prosigue en la de consolidación o intensificación, y se completa en la fase de quimioterapia de continuación. Un total de 10 dosis de quimioterapia intratecal triple (MTX, Ara-C e hidrocortisona) administradas en el curso de los primeros 6 meses son suficientes en el grupo de pacientes de menor riesgo; el número de dosis debe ser, como mínimo, de 12 en los de riesgo intermedio si se administran, además, varios ciclos de MTX intravenoso en dosis elevadas. En las LAL de alto riesgo y, en especial, en las formas de fenotipo T con leucocitosis elevadas se sigue aún prefiriendo la irradiación holocraneal, además de la quimioterapia intratecal. Quimioterapia de continuación. Consiste en la administración de mercaptopurina en dosis diarias y MTX en dosis semanales, durante un período de 18-24 meses, dependiendo de la duración de los tratamientos de inducción y consolidación. En los protocolos en que estos componentes son menos intensivos suelen intercalarse tratamientos cortos de refuerzo con los fármacos utilizados en el tratamiento de inducción. Suspensión de la quimioterapia y recidivas posteriores. Con los protocolos actuales no es necesario prolongar la quimioterapia más allá de los 2 años. Es probable que la duración del tratamiento deba individualizarse, en función de la detección secuencial de enfermedad mínima residual. Aproximadamente, el 10% de los pacientes presentan recidivas durante el año siguiente a la suspensión del tratamiento y el 3-5% en el curso del segundo año. Posteriormente, la tasa anual de recidivas es inferior al 2%. Después de 5 años en RC continuada y 3 años desde la suspensión de la quimioterapia, la aparición de recidivas es posible pero excepcional. La mayoría de las recidivas asientan en la médula ósea. La aparición de recidivas tardías aisladas en el SNC es muy poco frecuente. En cambio, alrededor del 10% de los varones presentan recidivas testiculares en el año siguiente a la suspensión del tratamiento. Tratamiento de las recidivas. La recurrencia de una LAL es siempre un suceso grave. Con tratamientos similares al de inducción pueden obtenerse remisiones en el 70-80% de los casos. Con la administración posterior de quimioterapia intensiva que incluya MTX y Ara-C en altas dosis debe intentarse consolidar la remisión. No obstante, cuando las recidivas aparecen en el curso de los primeros 30 meses, son contados los pacientes que con quimioterapia alcanzan RC prolongadas. En estos casos está indicado efectuar un TMO alogénico si se dispone de un donante adecuado. En los casos de recidiva temprana en el SNC, es preciso reforzar el tratamiento anterior con administraciones repetidas de citostáticos (MTX, Ara-C e hidrocortisona) por vía intratecal o intraventricular, previa colocación de un reservorio con derivación a un ventrículo lateral. Si la recidiva afecta los testículos, junto al tratamiento sistémico deben irradiarse ambos testes. Si las recidivas medulares aparecen después de los 30 meses es posible alcanzar una nueva RC en el 90% de los casos y, ya sea mediante la administración de una quimioterapia de inducción y consolidación intensiva y prolongada o bien con TMO alogénico o autógeno pueden obtenerse curaciones en el 30-40% de los pacientes. Aquellos que presentan recidivas tardías aisladas en el SNC y los testículos suelen evolucionar favorablemente con la combinación de quimioterapia de inducción y consolidación intensivas y tratamiento local que incluya irradiación. Tratamiento de la LAL de fenotipo B. Las LAL de células B –la mayoría con morfología L3 y t(8;14) o variantes– representan sólo el 2-3% de las LAL en el niño y clínicamente se caracterizan por la frecuencia con que se asocian a masas tumorales abdominales e infiltración del SNC. Hasta hace pocos años su pronóstico era desfavorable por la pobre respuesta a los tratamientos empleados en las LAL. En los

últimos años, con el uso de tratamientos específicos, similares a los utilizados en los linfomas tipo Burkitt en estadios avanzados (que incluyen la administración temprana de ciclofosfamida y MTX a altas dosis junto a prednisolona, Ara-C, vincristina, etopósido y adriamicina) se consiguen curaciones en más del 50% de los casos sin que sea preciso recurrir al TMO. Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias. Entre los efectos descritos sobre el SNC destacan alteraciones neurorradiológicas (imágenes de atrofia cerebral y de calcificaciones), déficit en algunas funciones intelectuales y, más raras veces, encefalopatías graves. Estos trastornos, atribuibles a los tratamientos sobre el SNC (irradiación craneal y quimioterapia por vía intratecal y MTX a dosis elevadas por vía intravenosa), son más frecuentes en niños que han recibido irradiación craneal en edad temprana. Puede afectarse el crecimiento, con tendencia a tallas más cortas y obesidad. Entre otros efectos atribuibles al tratamiento se incluyen el inicio precoz de la pubertad y la menarquía en las niñas, osteoporosis y necrosis óseas avasculares y cataratas posteriores subcapsulares, atribuidas a los glucocorticoides. El riesgo de segundas neoplasias debidas a los tratamientos es bajo pero persiste durante 10 años o más; entre ellas destacamos los tumores en el SNC (especialmente gliomas), los carcinomas de tiroides y parótida (atribuibles a la irradiación craneal) y las LANL.

Bibliografía especial
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Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica del adulto*
Es muy similar al utilizado en las LAL infantiles de riesgo elevado. Sin embargo, la tasa de respuestas es menor. Ello se debe tanto a factores del propio enfermo (mayor tasa de mortalidad en el período de inducción en los adultos, mayor toxicidad del tratamiento, lo que limita la dosis) como de la enfermedad [presencia más frecuente en el adulto de LAL con factores de mal pronóstico, en especial la t(9;22)]. La remisión completa se logra en el 70-85% de los pacientes y la probabilidad de permanecer libre de enfermedad a los 5 años es del 30-45%. La gran mayoría de las recaídas ocurren
*J.M. Ribera Santasusana

1699

HEMATOLOGÍA

en la médula ósea. En los adultos con factores de mal pronóstico está indicada la práctica de un TMO alogénico o autógeno en primera remisión completa (véase Trasplante de médula ósea). En los pacientes con LAL que presentan la t(9;22) la respuesta al tratamiento es muy desfavorable, ya que la tasa de remisiones es del 40-60% y las recaídas tempranas son muy frecuentes (60-90% de los casos). En la actualidad se están evaluando pautas diferenciadas de tratamiento que incluyen citostáticos como el Ara-C a altas dosis y la mitoxantrona, entre otros, seguidos de TMO, preferentemente alogénico, tan pronto se haya logrado la RC. También se está evaluando la posible utilidad de modificadores de la respuesta biológica como los interferones e interleucinas (como la IL-2). Independientemente del momento en que ocurran, las recaídas deben tratarse con quimioterapias similares a las que produjeron la RC, seguidas de TMO alogénico o autógeno (véase Trasplante de médula ósea).

TABLA 14.37. Variedades de leucemia aguda no linfoblástica según la clasificación del grupo FAB*
Leucemia Mieloide sin maduración Mieloide con maduración Promielocítica Mielomonocítica Monocítica Eritroleucemia Megacarioblástica Tipo M1 M2 M3 M4 M5a y b M6 M7 Proliferación Granulocítica Granulocítica Granulocítica Granulocítica y monocítica Monocítica Eritroide y granulocítica Megacariocítica

*Grupo cooperativo franco-americano-británico.

Bibliografía especial
BENNETT JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNICK HR et al. The morphological classification of acute lymphoblastic leukemia: concordance among observers and clinical correlations. Br J Haematol 1981; 47: 553-561. BENNETT JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNICK HR et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. Ann Intern Med 1985; 103: 620-629. FIRST MIC, COOPERATIVE STUDY GROUP. Morphologic, immunologic and cytogenetic working classification of acute lymphoblastic leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1986; 23: 189-197. HIRSH-GINSBERG CH, HUH YO, KAGAN J, LIANG JC, STASS SA. Advances in the diagnosis of acute leukemia. Haematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 1-46. HOELZER D (ed). Acute lymphoblastic leukaemia. Barillière’s Clinical Haematology 1994; 7: 183-434. POPLACK DG. Clinical manifestations of acute lymphoblastic leukemia. En: HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ (eds). Hematology. Basic principles of acute leukemia. Nueva York, Churchill Livingstone, 1991; 776-784. RIBERA JM, ROZMAN C. Leucemia aguda linfoblástica del adulto, 1988. Med Clin (Barc) 1988; 90: 772-774. ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultrastructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993. SULLIVAN AK. Classification, pathogenesis and etiology of the neoplasic diseases of the hematopoietic system. En: LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Wintrobe’s clinical hematology. Filadelfia, Lea and Febiger 1993; 1.725-1.791. WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citología óptica en el diagnóstico hematológico. Barcelona, Medici (1991); 127-159.

Fig. 14.36. Leucemia aguda no linfoblástica (M1).

Leucemia aguda no linfoblástica*
Clasificación. La clasificación de las LANL se basa en los datos citológicos, citoquímicos y citogenéticos. Cuando no es posible demostrar la diferenciación mieloide mediante estos métodos, es necesario determinar las características inmunológicas y ultrastructurales de los blastos. Clasificación citológica. Los criterios citológicos y citoquímicos para distinguir las distintas variedades de LANL fueron establecidos en 1976 por el grupo cooperativo FAB. Debido a los problemas de reproducibilidad, este grupo modificó en 1985 estos criterios diagnósticos e indicó la pauta que debía seguirse para el diagnóstico de la LANL. En primer lugar se cuantifica la proporción de eritroblastos con respecto al total de células nucleadas de la médula ósea (se excluyen del recuento los linfocitos, las células cebadas y los macrófagos y se cuentan 500 células); si es inferior al 50% y la proporción de blastos supera el 30% se trata de una LANL, mientras que si es inferior al 30% se clasifica como SMD. Si la proporción
*J.J. Sierra Gil

Fig. 14.37. Leucemia aguda no linfoblástica (M2).

de eritroblastos es mayor del 50% debe efectuarse un segundo recuento de 500 células, esta vez excluyendo la población eritroide. Si menos del 30% de dicha celularidad corresponde a blastos se trata de un SMD; si, por el contrario, la proporción de blastos supera el 30% el diagnóstico es eritroleucemia (LAM6). A continuación se analiza la celularidad no eritroide de la médula ósea para diferenciar los subtipos de LANL (tabla 14.37). Así, se distinguen siete variedades de LAM1 a LAM7, si bien el diagnóstico de LAM7, escapa del examen únicamente citomorfológico y citoquímico. En las variedades LAM1, LAM2 y LAM3 la proliferación neoplásica se evidencia en la línea granulocítica con menor o mayor grado de diferenciación (figs. 14.36 - 14.38). El tipo LAM4 se caracteriza por participación de las series granulocítica y monocítica, en ocasiones con intensa eosinofilia medular (figs. 14.39). Las células de estirpe monocítica, indiferenciadas o con cierto grado de diferenciación, son las que caracterizan los subtipos LAM5a y LAM5b, respectivamente (figs. 14.40 - 14.41). Algunos autores han propuesto el término LAM5c para los casos

1700

LEUCEMIAS AGUDAS

Fig. 14.38. Leucemia aguda promielocítica (M3). (May-GrünwaldGiemsa, × 1.000.)

Fig. 14.40. Leucemia aguda monocítica (M5a). (May-GrünwaldGiemsa, × 1.000.)

Fig. 14.39. Leucemia aguda mielomonocítica (M4). (May-GrünwaldGiemsa, × 1.000.)

Fig. 14.41. Leucemia aguda monocítica (M5b). (Véase lámina en color al final del volumen.)

infrecuentes en que las células proliferantes son histiocitos. En la LAM6 los blastos pueden ser de estirpe granulocítica o eritroide y suele existir acusada dismorfia en la población eritroide asociada, que es muy abundante (figs. 14.42). Con cierta frecuencia se observa en este tipo de LANL la presencia de eritroblastos circulantes. La eritremia aguda de Di Guglielmo, proliferación neoplásica exclusiva de eritroblastos PAS-positivos, se clasifica como LAM6 o como SMD, según la proporción de blastos en la médula ósea. Por último, para el diagnóstico de LAM7 es necesario que el estudio citoquímico ultrastructural o inmunológico de los blastos demuestre su origen megacariocítico. La distribución de los tipos de LANL es muy variable en las distintas series, pero existe acuerdo en que las formas LAM6 y LAM7 son las menos frecuentes. Ciertos aspectos del estudio morfológico tienen notable interés en la LANL. Así, pueden observarse bastones de Auer (estructuras alargadas en el citoplasma que corresponden a agregados de granulación primaria) en el 40% de los casos de LAM1, LAM2 y LAM4 y en el 3% de los pacientes con LAM5. Por su parte, en la LAM3 es muy frecuente (más del 70%) detectar la presencia de astillas citoplasmáticas, constituidas, al igual que los bastones de Auer, por granulación primaria. Asimismo, se aprecia numerosa granulación azurófila que dificulta la visualización del núcleo del promielocito. Otras veces las células de la LAM3 son hipogranulares pero su núcleo presenta una profunda hendidura (hachazo) que permite su diferenciación con los blastos de la LAM5b. La LAM3 hipogranular se caracteriza por intensa leucocitosis (habitualmente superior a 100 × 109/L). Por último, en alrededor del 40% de los casos de LANL se observan dismorfias en las células semimaduras y maduras de la médula ósea, que aparentemente no participan en la proliferación neoplásica. Esta dishemato-

Fig. 14.42. Eritroleucemia (M6).

poyesis no indica necesariamente que la LANL provenga de la transformación de una mielodisplasia previa, ya que también se puede evidenciar en los casos de LANL de novo. En el 10-15% de los pacientes con LANL los rasgos displásicos de las tres series hematopoyéticas son especialmente acusados. Esta mielodisplasia trilineal es frecuente en las variedades LAM6 y LAM7 y poco habitual en la LAM1 y en la LAM3. Ciertas tinciones citoquímicas son útiles para el diagnóstico de la LANL. Los criterios del grupo FAB requieren la positividad de la reacción de la peroxidasa en, como mínimo, el 3% de los blastos para asegurar su origen mieloide. Las tin1701

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.38. Citogenética en la leucemia aguda no linfoblástica
Significado pronóstico Favorable t(8;21) inv(16) t(15;17) 45 X, -Y t(9;22) Anomalías del cromosoma 11 5 q-, 7 q+8 Inestabilidad cariotípica Anomalías no específicas Insuficientes metafases Alteración

Desfavorable

Muy desfavorable

inv: inversión; q: brazo largo del cromosoma; t: translocación.

ciones para esterasas inespecíficas (naftol-ASD-acetato, alfanaftilacetato) permiten valorar el componente monocítico de la proliferación leucémica. Citogenética. El estudio citogenético de los blastos de la sangre periférica y la médula ósea de los enfermos con LANL permite detectar alteraciones en alrededor del 60% de los casos. Cuando se utilizan técnicas especiales (sincronización con MTX, incubación a baja temperatura) se detectan anomalías cromosómicas en más del 90% de los enfermos. En el 10-15% de los casos no se obtienen suficientes metafases para el estudio citogenético; en el 85-90% restante, el estudio cariotípico puede ser normal (NN), pueden detectarse metafases con alteraciones junto a otras normales (AN) o sólo metafases con anomalías (AA). Algunas alteraciones son específicas, mientras que otras aparecen de forma esporádica. Es común encontrar más de un tipo de anomalía en un caso de LANL. En la tabla 14.38 se indican la frecuencia y el significado pronóstico de los trastornos citogenéticos en la LANL. Existe una relación estrecha entre ciertas anomalías cromosómicas y determinados tipos de LANL. Así, la t(8;21) se observa de forma predominante en la LAM2, y la t(15;17) en el 90% de los casos de LAM3 en sus dos variantes. Las alteraciones que afectan al cromosoma 11 se asocian a LANL con participación monocítica, especialmente a la variedad LAM5b. Las inversiones, deleciones o translocaciones del cromosoma 16 son propias de la LAM4 con eosinofilia. La t(9;22) se detecta sobre todo en pacientes con LAM1 y la t(6;9) en casos de LAM2 con basofilia medular. Otras veces el hallazgo de ciertas alteraciones indica que se trata de una LANL secundaria a la exposición a agentes mutagénicos (citostáticos, radiaciones); en estos casos suele observarse monosomía 7 o 5 o deleción de los brazos largos de estos cromosomas. Las alteraciones citogenéticas desaparecen si se alcanza la RC. Varias de las anomalías citogenéticas específicas observadas en las LANL afectan zonas próximas a las que ocupan ciertos protooncogenes. En las LANL se puede demostrar la activación de oncogenes ras hasta en el 50% de los casos, mediante técnicas de amplificación genética [reacción en cadena de la polimerasa (PCR)]. En el caso de los oncogenes ras, la activación es consecuencia de una mutación y no de una translocación o deleción cromosómica. Muy recientemente se ha aplicado la técnica de hibridación in situ para el estudio citogenético de los blastos. Con esta técnica se pueden estudiar con precisión un gran número de células leucémicas, estén o no en fase de división. Por el contrario, la citogenética convencional sólo permite el análisis de un número limitado de metafases celulares. Inmunología. El estudio inmunocitoquímico con AcMo es útil para establecer o confirmar el origen mieloide de las células leucémicas, para el estudio de las leucemias bifenotípicas o bilineales y para definir el tipo de LANL de que se trata, cuando existen dudas después de efectuar el análisis citomorfológico y citoquímico. Los principales marcadores de diferenciación mieloide son los siguientes: CD11b, CD13, CD14, CD15 y CD33. Entre ellos cabe destacar el CD14, positi1702

vo en los blastos monocíticos y habitualmente negativo en el resto. Además, existen AcMo frente a la glucoforina A que marcan los blastos eritroides, y otros frente a las glucoproteínas plaquetarias Ib, IIb/IIIa (CD41 y CD42) y frente a un antígeno relacionado con el factor VIII, útiles para el diagnóstico de la LAM7. La falta de expresión de los antígenos HLA de clase II (DR) es prácticamente constante en la variedad LAM3. Por último, la positividad de la TdT orienta hacia la participación linfoide en la proliferación (leucemias híbridas) o, en ausencia de marcadores de esta línea celular, indica la expresión de esta enzima en los blastos mieloides, lo que sucede en el 20% de las LANL. La tipificación inmunológica de los blastos es especialmente necesaria en los casos de LANL indiferenciados desde el punto de vista morfológico y citoquímico. Estos casos, que representan el 3-10% del total de LANL, se clasifican como LAM0, y la estirpe mieloide se demuestra por la positividad de algún marcador inmunológico propio de esta línea celular (CD13 o CD33) o por la detección de mieloperoxidasa mediante el estudio ultrastructural de las células leucémicas. Clasificación MIC. Se fundamenta en la consideración de los aspectos morfológicos, inmunológicos y citogenéticos de cada caso de LANL. Por ejemplo, la variante de LAM4 con eosinofilia e inversión pericéntrica del cromosoma 16 se denomina M4Eo/inv(16). La caracterización inmunológica se especifica a continuación, cuando se dispone de ella. Ultrastructura. El estudio mediante el microscopio electrónico de transmisión es útil en diversas situaciones. Así, contribuye a la identificación de la variedad hipogranular (microgranular por ultrastructura) de la LAM3, permite la demostración de vesículas de rofeocitosis en los blastos de algunos casos de eritroleucemia y ayuda a establecer el diagnóstico de LAM7, en casos indiferenciados desde el punto de vista citológico e inmunocitoquímico, mediante la técnica de la peroxidasa plaquetaria ultrastructural. Cultivos celulares. Si se cultivan las células de la LANL en agar o metilcelulosa se pueden observar varios patrones de crecimiento: formación de agrupaciones celulares pequeñas (menos de 20 células), agrupaciones celulares grandes (con un número de células ≥ 20 y < 40) o colonias (> 40 células). En otras ocasiones no se observa crecimiento in vitro. El patrón de crecimiento in vitro tiene significado pronóstico y en algunos casos permite analizar la sensibilidad a los citostáticos. Cuadro clínico. Los síntomas y signos que presentan los enfermos con LANL reflejan el fracaso de la hematopoyesis normal y la infiltración de los tejidos por la celularidad leucémica. El intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es habitualmente inferior a 3 meses. La mayoría de los pacientes refiere afectación del estado general. Entre el 30 y el 80% de los enfermos presenta fiebre durante la fase inicial y el 40% refiere manifestaciones hemorrágicas en la piel y/o las mucosas, que adquieren especial expresividad cuando existe coagulación intravascular diseminada (CID), hecho frecuente en la LAM3. Se detectan hepatomegalia y/o esplenomegalia en una tercera parte de los pacientes. En el 25% existen adenopatías, hipertrofia gingival o infiltración amigdalar. Estos últimos hallazgos y la presencia de infiltración cutánea (leucémides) son especialmente frecuentes en los casos con componente, monocítico. La invasión leucémica de las meninges se observa sobre todo en la LAM4 y LAM5 con hiperleucocitosis (superior a 100 × 109/L), en particular en los niños. En las formas muy leucocitósicas también es posible comprobar trastornos neurológicos, como consecuencia de la oclusión de la microcirculación cerebral por agregados de células leucémicas. Este fenómeno de “leucostasis” origina isquemia y facilita las hemorragias en el SNC. Por último, pueden detectarse tumores constituidos por blastos, que se denominan cloromas o sarcomas granulocíticos. Alrededor del 40% de los enfermos con LANL presentan una infección en el momento del diagnóstico, proporción que se incrementa durante el tratamiento de inducción.

LEUCEMIAS AGUDAS

Datos de laboratorio. El 80% de los pacientes presenta anemia y el 60% leucocitosis. Las formas hiperleucocitósicas representan el 15% del total de casos. En alrededor del 10% de los pacientes no se observan blastos en sangre periférica (leucemias aleucémicas). La cifra de plaquetas es normal en la quinta parte de los enfermos e inferior a 10 × 109/L en el 20%. En los casos con CID se aprecia un descenso de la tasa de protrombina, una disminución de fibrinógeno sérico y positivización de los productos de degradación del fibrinógeno. Esta complicación es casi constante en la LAM3. Los trastornos bioquímicos son poco específicos. La nefropatía urática es frecuente si no se adoptan las medidas preventivas adecuadas, y en las LANL con componente monocítico se puede observar hipopotasemia secundaria a la lesión tubular causada por la eliminación renal de grandes cantidades de lisozima. El aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos. En ocasiones no se obtiene grumo medular debido a que la médula está empaquetada (hecho frecuente en la LAM3) o a que existe fibrosis (habitual en la LAM7). La infiltración blástica medular suele ser superior al 50%. Pronóstico. Diversas características clínicas y de laboratorio se han relacionado con la respuesta al tratamiento. Así, se asocian a mal pronóstico la edad avanzada, la existencia de mielodisplasia previa al diagnóstico, el que se trate de una LAM5, la evidencia de rasgos dishematopoyéticos acentuados en la médula ósea, el patrón de crecimiento in vitro en forma de agregados de 20-40 células sin formar colonias, la persistencia de infiltración leucémica poco después de finalizada la quimioterapia de inducción y, sobre todo, determinados trastornos citogenéticos (tabla 14.38). En sentido contrario, ciertas alteraciones cromosómicas son indicativas de pronóstico favorable. Entre ellas, cabe destacar la t(8;21), la inv(16) y la t(15;17). La decisión sobre la mejor modalidad de tratamiento para cada caso debe tener en cuenta los factores pronósticos mencionados. Por último, la positividad de los blastos para los marcadores CD7 y CD34 y la expresión exagerada de genes que determinan la resistencia a citostáticos (especialmente los genes MDR que se traducen por la presencia de glucoproteína p en la membrana celular) son aspectos que se asocian a muy mal pronóstico. Tratamiento. El primer objetivo es la obtención de la RC, es decir, la desaparición de toda evidencia de enfermedad. Debido a la intensidad y toxicidad de la quimioterapia, no se puede administrar a los pacientes de edad muy avanzada o cuando existe una alteración grave de las funciones vitales, ya que provocaría una mortalidad muy elevada. En estos casos hay que recurrir a la monoquimioterapia, con fines paliativos. Una vez alcanzada la RC se aplican medidas destinadas a evitar las recaídas leucémicas. Éstas consisten en la administración de quimioterapia o en la práctica de un TMO. 1. Tratamiento de inducción. Consiste en la combinación de varios fármacos con actividad antileucémica demostrada (tabla 14.39). Las pautas que incluyen un antraciclínico, que se administra 3 días, y Ara-C durante una semana, permiten obtener la RC en el 60-85% de los pacientes. La daunorubicina y la doxorubicina (adriamicina) son igualmente útiles. Sus dosis oscila entre 30 y 60 mg/m2. En varios trabajos se recomienda la administración de Ara-C en perfusión continua de 24 h en dosis de 100 o 200 mg/m2. No procede prolongar la perfusión más de 7 días, ya que el posible aumento de eficacia antileucémica es contrarrestado por la mayor mortalidad debida a toxicidad. La sustitución del antraciclínico por m-Amsa (100-150 mg/m2, 3-5 días) o mitoxantrona (10-12 mg/m2, 3-5 días) proporciona resultados similares a los de las pautas descritas. La administración de Ara-C en dosis elevadas (hasta 3 g/m2 cada 12 h, 4-6 días), solo o con otros citostáticos, también permite alcanzar la RC en una proporción elevada de pacientes.

TABLA 14.39. Resultados de la quimioterapia de inducción en la leucemia aguda no linfoblástica
Pauta Ara-C + 6-TG o 6-MP Ara-C + VCR + PDN + CFM (COAP) Ara-C + VCR + PDN + doxorubicina (AD-OAP) Ara-C + DNB + 6-TG (5 días) Ara-C + DNB + 6-TG (7 días) Ara-C + IDA (7 días) Remisión completa %* 35-56 35-50 60-80 35-55 60-75 70-88

*Cifras aproximadas. Ara-C: arabinósido de citosina; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina; IDA: idarubicina; MP: mercaptopurina; PDN: prednisona; TG: tioguanina; VCR: vincristina.

Recientemente se ha introducido un nuevo citostático, la idarubicina, que asociada a Ara-C parece proporcionar mejores resultados que la pauta daunorubicina y Ara-C. Así, en estudios aleatorizados la proporción de RC con daunorubicina y Ara-C fue del 58%, mientras que con la asociación de idarubicina y Ara-C osciló entre el 70 y el 80%. La mortalidad durante el período de inducción, habitualmente por complicaciones infecciosas, es del 20-40%, y los casos resistentes a la quimioterapia representan aproximadamente el 10% del total. 2. Terapéutica del enfermo en remisión. Quimioterapia. A lo largo de los últimos años se han aplicado diversas modalidades de quimioterapia, con la intención de evitar las recidivas. El tratamiento de mantenimiento en dosis bajas es ineficaz, a diferencia de lo que sucede en la LAL. Del mismo modo, tampoco resultan útiles las pautas de inmunoterapia con BCG, Corynebacterium parvum o con blastos irradiados. La terapéutica de consolidación, que consiste en administrar los mismos fármacos que en la inducción, en dosis igual o inferior a ésta, poco después de alcanzada la RC y luego periódicamente (consolidaciones tardías), prolonga las remisiones, pero la proporción de pacientes sin recaída a largo plazo es escasa. Los resultados son algo mejores si se modifican periódicamente los citostáticos, con la intención de vencer las resistencias que aparezcan (quimioterapia intensiva secuencial). Hasta el momento, la estrategia postinducción más efectiva es el tratamiento de intensificación precoz. Éste incluye fármacos en pautas intensivas distintas a las de la inducción, habitualmente Ara-C en dosis intermedia o alta, junto a m-Amsa, mitoxantrona, etopósido, azacitidina u otros (tabla 14.40). Suelen administrarse 1-4 ciclos y el trata-

TABLA 14.40. Resultados de la quimioterapia de intensificación en la leucemia aguda no linfoblástica
Autor (año) WOLFF (1989) UCLA (1990) HARROUSEAU (1991) Pauta ADAC/DNB ADAC/DNB ARAC/DNB ADAC/AMSA CFM,VP-16 BCNU, Ara-C ECOG (1992) CALGB (1992) ADAC/AMSA ADAC 99 187 12 5 28 44 Pacientes Muerte (N.o) tóxica (%) 87 56 57 5 6 12 Remisión continua a los 5 años (%) 49 32 40

ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina; Ara-C: arabinósido de citosina; CALGB: Cancer and Acute Leukemia Group B; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; UCLA: Universidad de California, Los Ángeles; VP-16: etopósido.

1703

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.41. Resultados de la quimioterapia de rescate en la leucemia aguda no linfoblástica
Esquema ADAC/antraciclínico ADAC/mitoxantrona ADAC/asparaginasa ADAC/AMSA Remisión completa (%) 50 50-70 70 70 Duración (extremos, en semanas) 8-152 12-28 5-84 16-96

primeros 3 meses de gestación. A partir del segundo trimestre la posibilidad de que aparezcan malformaciones es escasa. Se aconseja la poliquimioterapia intensiva, ya que en caso contrario la probabilidad de que la madre sobreviva, y en consecuencia el feto, es remota. La quimioterapia de inducción debe ser la habitual. Si la gestación está avanzada (8.o o 9.o mes), una vez alcanzada la RC se puede aplazar el tratamiento ulterior hasta después del parto. 6. Nuevas modalidades de tratamiento. Ácido holotransretinoico. Es un metabolito activo de la vitamina A que induce la diferenciación de los blastos de la LAM3. Con este tratamiento se alcanza la RC casi en el 90% de casos, sin período de aplasia, y se reduce la mortalidad por hemorragias del 20 al 2%. Por ello se considera el tratamiento de elección en esta variedad de LANL siempre que se continúe de quimioterapia intensiva. Factores de crecimiento hematopoyético (FCH). Los FCH tipo GM-CSF, G-CSF e interleucina 3 (IL-3) acortan el período de neutropenia después de quimioterapia y aumentan la proporción de células leucémicas en fase S, lo que las puede hacer más sensibles al tratamiento. Dado que los FCM pueden estimular in vitro la proliferación de lo blastos mieloides, su administración a pacientes con LANL debe realizarse con precaución. Inmunoterapia con citocinas. La IL-2 favorece la acción citotóxica de ciertas subpoblaciones de linfocitos T (células NK y LAK) frente a células leucémicas. Se hallan en curso estudios para analizar su eficacia en la eliminación de la leucemia residual después de quimioterapia o trasplante.

ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina.

miento no se prolonga más allá de 6 meses. Cabe destacar que la mortalidad del tratamiento de intensificación puede alcanzar el 15%. El seguimiento de las series publicadas suele ser corto, pero los resultados con esta modalidad terapéutica son prometedores, ya que la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad (SLE) prolongada se cifra en el 28-49%. Trasplante de médula ósea alogénico. Las características y los resultados de este procedimiento se detallan en el capítulo Trasplante de médula ósea. Cuando se lleva a cabo en la primera RC, la probabilidad de permanecer vivo y en RC a los 5 años es del 50%, y el porcentaje de recaídas, del 20%. Autotrasplante de médula ósea (ATMO). Como se comenta en el capítulo Trasplante de médula ósea, cuando se efectúa en la primera RC, la probabilidad actuarial de SLE se sitúa en el 35-45%. El porcentaje de recaídas es del 50%. Comparación de la quimioterapia con el TMO en primera RC. Con el TMO ocurren menos recaídas que con la quimioterapia. No obstante, en varios estudios la supervivencia de los pacientes de ambos grupos no difirió significativamente, debido a la elevada mortalidad por complicaciones derivadas del trasplante. Hay que tener en cuenta, además, que los enfermos que reciben un TMO están seleccionados favorablemente por su estado general y porque llevan cierto tiempo en RC. Con todo, en la actualidad se tiende a trasplantar a los pacientes con LANL en la primera RC, si disponen de donante histocompatible, y a tratar al resto mediante ATMO o quimioterapia intensiva. No obstante, si un paciente presenta factores de buen pronóstico con quimioterapia (fundamentalmente las alteraciones citogenéticas de significado favorable indicados en la tabla 14.38) o datos que incrementen el riesgo del TMO (hepatopatía, cardiopatía, mal estado general) resulta aconsejable indicar el trasplante sólo en caso de recaída. Cuando se comparan el ATMO y la quimioterapia en los enfermos sin donante de médula ósea, los resultados son mejores con el ATMO en algunos estudios o iguales con ambas opciones terapéuticas en otros. 3. Tratamiento de rescate. En caso de resistencia al tratamiento de inducción o cuando la LANL recae pueden administrarse diversas poliquimioterapias (tabla 14.41), la mayoría de las cuales incluyen Ara-C a dosis altas. La proporción de RC que se obtiene es del 20-30% para la LANL resistente y de hasta el 70% si se trata de una recaída. La duración de estas remisiones suele ser corta (4-6 meses), a no ser que se lleve a cabo un TMO alogénico o autógeno en la segunda RC, con lo que puede lograrse una SLE prolongada en el 2030% de los pacientes. 4. Tratamiento de los pacientes de edad avanzada. La elección entre quimioterapia intensiva o medidas paliativas (monoquimioterapia o únicamente soporte hemoterápico) depende más del estado clínico que de la edad del paciente. Una vez alcanzada la RC no conviene continuar con pautas de intensificación, ya que la mortalidad es muy elevada. Si se decide el tratamiento paliativo, la 6-mercaptopurina o el AraC en dosis bajas son los fármacos más útiles. 5. Tratamiento durante el embarazo. El riesgo de teratogenia es elevado si se administra quimioterapia durante los 1704

Leucemia aguda secundaria y leucemia aguda posmielodisplasia
Una LA puede aparecer después del diagnóstico de otra neoplasia o de cualquier proceso tratado con citostáticos, radioterapia o la combinación de ambos. Este tipo de LA “secundaria” suele aparecer al cabo de 3-10 años del mencionado tratamiento, por lo que este problema es especialmente relevante cuando la primera neoplasia tuvo una evolución favorable (enfermedad de Hodgkin, carcinomas de ovario y mama). Es frecuente observar rasgos dishematopoyéticos en la médula ósea y detectar anomalías citogenéticas que afectan los cromosomas 5 o 7. La respuesta al tratamiento suele ser mala. Los SMD evolucionan con frecuencia a LA. El diagnóstico se establece cuando la proporción de blastos en el aspirado de médula ósea supera el 30%. Es común detectar alteraciones citogenéticas, a veces múltiples. La respuesta a la poliquimioterapia es mala, como también lo es a la administración de citostáticos en dosis baja (habitualmente Ara-C por vía subcutánea). En los pacientes jóvenes cabe plantearse un TMO.

Diagnóstico diferencial de las leucemias agudas
Las LA deben diferenciarse de otros procesos que pueden cursar con leucocitosis o con pancitopenia. Entre los primeros se incluyen las reacciones leucemoides, descritas anteriormente en otro apartado de esta sección, que siempre tienen carácter reactivo y no presentan una proliferación de blastos. Mención especial merece la distinción entre la LAL y la mononucleosis infecciosa, que no debe constituir un mayor problema para el clínico experto. Entre los procesos que cursan con pancitopenia cabe incluir tanto hemopatías como enfermedades no hematológi-

LEUCEMIAS AGUDAS

cas. Entre las primeras destacan la aplasia medular, los SMD y algunos linfomas no hodgkinianos muy indiferenciados. Los datos del mielograma y de la biopsia de médula ósea permiten distinguir con facilidad una LA de los demás procesos. Asimismo, hay que distinguir las LA de otras neoplasias que pueden infiltrar de forma difusa la médula ósea, como el neuroblastoma, el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing, el rabdomiosarcoma y el carcinoma anaplásico de células pequeñas del pulmón. Las técnicas complementarias para el diagnóstico de las leucemias agudas y el estudio de marcadores propios de los tumores citados permiten efectuar el diagnóstico diferencial con relativa facilidad. Por último, hay que recordar que en los niños pequeños es habitual encontrar una infiltración linfoide en la médula ósea, por lo general inferior al 30%. Asimismo, puede hallarse una pequeña proporción de blastos en algunos procesos como la tuberculosis generalizada.

TABLA 14.42. Medidas propuestas para la prevención de la infección en el paciente neutropénico
Aislamiento Invertido Aire con presión positiva con filtros HEPA Flujo laminar de aire con filtros HEPA Profilaxis antibacteriana Antibióticos no absorbibles Descontaminación intestinal selectiva Quinolonas Profilaxis antifúngica Nistatina Amfotericina B Imidazoles o triazoles Profilaxis antivírica Aciclovir Profilaxis antiparasitaria Cotrimoxazol Inmunización pasiva Inmunoglobulinas Tratamiento sustitutivo Transfusión de granulocitos Aceleración de la recuperación de granulocitos Factores estimulantes de las colonias granulocíticas y granulocíticas y monocíticas

Bibliografía especial
BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNIK HR, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. Br J Hematol 1976; 33: 451-458. BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNIK HR, et al. Poposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 1985; 103: 625-629. BLOOMFIELD CD, HERZIG GP (eds). Advances in the management of adult Acute Leukemia. Hematology/Oncology Clin. North Am 1993; 7: 1-323. SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP. Morphologic, immunologic and cytogenetic (MIC) working classification of the acute myeloid leukaemias. Br J Haematol 1988; 68: 487-494. SIERRA J, GRAÑENA A, BOSCH F, CARRERAS E, MARTI JM, URBANO-ISPIZUA A. Mitoxantrone and intermediate-dose cytosine arabinoside for poor-risk acute leukemias: response to treatment and factors influencing outcome. Hematol Oncol 1992; 10: 301-309. SIERRA J, ROZMAN C. Pronóstico de la leucemia aguda no linfoblástica. Med Clin (Barc) 1987; 89: 150-152.

Aspectos generales del tratamiento de las leucemias agudas*
El tratamiento de las LA requiere la acción sincronizada de la terapia citotóxica y de las medidas de soporte de las complicaciones derivadas del tratamiento quimioterápico o de la misma enfermedad. Asimismo, es esencial llevar a cabo el tratamiento en unidades de referencia, dotadas de un equipo médico y de enfermería especialmente entrenados y de los medios adecuados para garantizar las medidas de soporte. Soporte transfusional. Debe procurar mantener una cifra de Hb superior a 100 g/L mediante la transfusión de concentrados de hematíes. La pauta transfusional para disminuir el riesgo hemorrágico, en cambio, es algo más compleja y en algunos aspectos controvertida. Se recomienda la transfusión profiláctica de plaquetas (1 U/10 kg de peso corporal) con la periodicidad necesaria para mantener cifras superiores a 20 × 109/L y, en caso de refractariedad, se recurre a transfundir plaquetas de donante único obtenidas por plaquetoaféresis. Algunos centros sólo aplican rigurosamente esta pauta transfusional cuando la trombocitopenia se asocia a otros factores de riesgo hemorrágico (infección, uremia, coagulopatía, entre otros) o cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5 × 109/L. Lógicamente, las transfusiones de plaquetas deben ser más frecuentes en caso de hemorragias graves y cuando se requieran procedimientos quirúrgicos, para los que debe alcanzarse cifras superiores a 50 × 109/L.
*M.A. Sanz Alonso

El tratamiento de la CID consiste en aportar factores de la coagulación mediante la administración de plasma fresco y crioprecipitados. La administración de antifibrinolíticos o heparina a dosis bajas (1-1,5 mg/kg/día) son, en cambio, medidas más controvertidas. Profilaxis de las infecciones. Las medidas propuestas para la profilaxis de la infección en pacientes con LA son muy diversas, en función de la intensidad y duración de la neutropenia y el compromiso de los mecanismos de defensa (tabla 14.42). El rigor de dichas medidas debe ser extremo en las fases de inducción a la remisión y de intensificación, así como cuando se realiza un TMO. Para la prevención de infecciones de origen exógeno pueden tomarse medidas sencillas, como el lavado de manos, uso de bata, calzas, gorro y mascarilla, cuidado minucioso de los catéteres intravenosos u otras más complejas, generalmente en unidades de ambiente protegido (aislamiento invertido, habitaciones con aire a presión positiva o con flujo laminar). Se recomienda administrar una dieta estéril o escasamente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos, para evitar la colonización del tubo digestivo por enterobacteriáceas. Al ser la flora endógena el origen de la mayoría de las infecciones, en los pacientes con LA que reciben quimioterapia se ha propuesto la administración de antibióticos para evitar la colonización o eliminar total o parcialmente la flora intestinal. Una descontaminación intestinal total con combinaciones antibióticas no absorbibles es, en la actualidad, una medida que se utiliza sólo cuando se combina con aislamiento en habitaciones con aire de flujo laminar. En general, se prefiere la administración de antibióticos que preserven la flora anaerobia, con el fin de mantener un mecanismo natural de resistencia a la colonización. Aunque se han empleado neomicina, cotrimoxazol y otros, son las quinolonas (norfloxacino, ciprofloxacino) las que gozan de mayor predicamento en los últimos años. La administración oral de un antifúngico, como nistatina, amfotericina B, ketokonazol o fluconazol, es también una medida de uso común. No obstante, estas medidas profilácticas tienen como principal inconveniente facilitar la aparición de resistencias. En determinadas circunstancias, particularmente en el TMO, debe efectuarse profilaxis de determinadas infecciones. Así, es útil la administración de cotrimoxazol, aciclovir, ganciclovir y altas dosis de inmunoglobulinas para la prevención de las infecciones por Pneumocystis carinii, virus herpes y citomegalovirus, respectivamente. El beneficio de usar citocinas, como los factores estimulantes de las colonias granulocíticas (G-CSF) y granulocíticas 1705

HEMATOLOGÍA

Neutropenia (<1 x 109 /L) + fiebre (38ºC) Primera línea

Antibioticoterapia empírica Respuesta a las 72 h No Infección comprobada Infección no comprobada

Segunda línea

Antibioticoterapia empírica (grampositivos) Adaptación antibiótica Respuesta a las 72 h

Sí Tercera línea Mantener antibioticoterapia 7-10 días si supera neutropenia 12-15 días si no supera neutropenia

No

Antibioterapia empírica (hongos)

Fig. 14.43. Algoritmo de decisión terapéutica del síndrome febril en pacientes neutropénicos.

y monocíticas (GM-CSF) para disminuir la duración de la neutropenia y el riesgo de infecciones está aún por determinar en pacientes con LA. Tratamiento de las infecciones. La instauración temprana de una terapia antibiótica empírica en el momento del inicio de un síndrome febril es la base fundamental del tratamiento en el paciente neutropénico con LA, ya que una demora en el tratamiento entraña una elevada mortalidad. Las combinaciones antibióticas más empleadas asocian un betalactámico y un aminoglucósido. Los intentos por mejorar los resultados añadiendo un tercero y hasta un cuarto antibióticos no parecen ofrecer ventajas y, en cambio, tienen un coste y un riesgo de toxicidad mayores. Desde que se dispone de nuevos antibióticos de espectro extendido, como los carbapenemes y las quinolonas, se está evaluando la posibilidad de administrar monoterapia. Sin embargo, en nuestra opinión, los pacientes leucémicos con neutropenia profunda y prolongada no son tributarios de monoterapia antibiótica, ya que es posible que no cubra todo el espectro de las infecciones bacterianas de estos pacientes. Dada la prevalencia actual de microrganismos grampositivos y de hongos, la administración empírica de vancomicina y amfotericina B debe considerarse pronto ante la falta de respuesta a la antibioticoterapia inicial. En la figura 14.43 se muestra un algoritmo terapéutico del síndrome febril en pacientes neutropénicos que, con pequeñas variaciones, constituye la estrategia de consenso actual. Prevención y tratamiento de la nefropatía urática. El riesgo de nefropatía urática después de la citólisis que se produce con la quimioterapia, especialmente en las leucemias con gran leucocitosis, puede evitarse mediante hiperhidratación, alcalinización urinaria y administración de alopurinol (10 mg/kg/día). Si existe insuficiencia renal, además de estas medidas, puede administrarse pirazinamida (1 g/8 h), un potente inhibidor de la excreción tubular de uratos, acetazolamida (250 mg/6-8 h) para provocar una diuresis alcalina y, si la uricemia es elevada y se acompaña de insuficiencia renal aguda debe realizarse hemodiálisis. Tratamiento de la hiperleucocitosis. En pacientes con una cifra muy elevada de blastos es fundamental la prevención de la leucostasis cerebral y pulmonar. Para ello deben efec-

tuarse hiperhidratación y citorreducción rápida. En ocasiones pueden ser efectivas las leucoaféresis. También se ha aconsejado la irradiación craneal (6 Gy en una dosis única) para destruir focos leucémicos intracerebrales. Mientras se produce una disminución de la leucocitosis, puede ser conveniente restringir las transfusiones de hematíes para no contribuir al aumento de la viscosidad sanguínea. Implantación de catéter venoso central. La implantación de un catéter semipermanente por vía venosa hasta la aurícula derecha es fundamental en el tratamiento de las leucemias agudas y facilita el tratamiento y bienestar de los pacientes. Los catéteres de silicona, tipo Hickman o similar, son los más idóneos, ya que están concebidos para un uso prolongado y permiten la administración de fármacos antineoplásicos, nutrición parenteral, hemoderivados y antibioticoterapia, así como la obtención de muestras sanguíneas. Sin embargo, el uso de estos catéteres ha de ser muy cuidadoso para minimizar el riesgo de rotura, de obstrucción trombótica y de infección, generalmente por Staphylococcus epidermidis. Otros cuidados. Las náuseas y los vómitos son las complicaciones más frecuentes y peor toleradas de la quimioterapia. Entre los diversos antieméticos disponibles, la metoclopramida a altas dosis (2-3 mg/kg) es muy efectiva en la mayoría de pacientes, si bien hay que estar alerta ante la aparición de reacciones distónicas por extrapiramidalismo, especialmente en niños y pacientes jóvenes. Otros fármacos eficaces son los glucocorticoides a altas dosis (dexametasona, metilprednisolona), fenotiazinas (clorpromazina) o butirofenonas (haloperidol y droperidol). Las benzodiazepinas, como el lorazepam, de efecto antiemético limitado, se emplean a menudo como coadyuvantes, ya que reducen la ansiedad y algunos efectos indeseables de la metoclopramida. Un nuevo grupo de antieméticos que suscitan actualmente grandes expectativas son los bloqueadores de los receptores 5-HT3 (ondansetrón y granisetrón). Debido a mucositis y a otras complicaciones gastrointestinales graves que impiden la ingesta oral, así como a la situación hipercatabólica en determinadas fases de las LA, algunos pacientes requieren nutrición parenteral para mantener un adecuado aporte calórico. El dolor no es una manifestación habitual, pero cuando ocurre se emplean pautas analgésicas convencionales. No obstante, algunas situaciones requieren un tratamiento especial. Así, en las mucositis graves puede emplearse morfina intravenosa en perfusión continua o controlada por el paciente. Por último, los pacientes con LA requieren a menudo soporte psicológico para afrontar la enfermedad, tanto en la crisis emocional inicial, como para combatir la ansiedad, el miedo a la recaída y a la muerte, la depresión y la disminución de la autoestima asociada a algunos efectos del tratamiento (bajas laborales prolongadas, retraso escolar, disfunciones sexuales, esterilidad, entre otras).

Bibliografía especial
BAER MR. Management of unusual presentations of acute leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 275-292. MORALEDA JM, SANZ MA. Tratamiento de las LMA del adulto. En: LÓPEZBORRASCA A (ed). Enciclopedia Iberoamericana de Hematología. Salamanca, Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 2: 160173. PIZZO PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. N Engl J Med 1993; 328: 1.323-1.332. SANZ MA, SANZ GF, MARTÍN G. La infección en el paciente neutropénico. En: PRATS G (ed). Medicine. Tratado de Medicina Interna. Barcelona, IDEPSA, 1990; 2.884-2.895. WADE JC. Management of infection in patients with acute leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 293-316.

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Síndromes mieloproliferativos crónicos
F. Cervantes Requena y C. Rozman
serían capaces de sintetizar un único tipo de isoenzima. Dicha inactivación parece ocurrir al azar, pero, como resultado de ella, cada tejido queda finalmente constituido por un 50% de células con la isoenzima A y otro 50% con la B. Cuando una de estas mujeres presenta un SMPC, las células neoplásicas tienen una única isoenzima (A o B), a diferencia del resto de tejidos, en los que se sigue observando una mitad de células con la isoenzima A y otra mitad con la B. Este hecho permite deducir que la neoplasia se ha originado a partir de una sola célula o, lo que es lo mismo, que se trata de una proliferación clonal. A continuación se analizarán las cuatro entidades citadas, así como las afecciones con las que se establece más comúnmente su diagnóstico diferencial.

Generalidades
Bajo el término de síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPC) se incluye un conjunto de hemopatías que tienen su origen en una célula madre pluripotencial (stem cell) de la hematopoyesis y que comparten una serie de características hematológicas, clínicas y evolutivas. Se trata, por orden de frecuencia, de la leucemia mieloide crónica, la trombocitemia esencial, la policitemia vera y la mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica. Fue DAMESHEK quien, con una base meramente intuitiva, acuñó por primera vez en 1951 la expresión síndrome mieloproliferativo para incluir estas entidades en una misma posición nosológica, idea que fue confirmada por estudios realizados en la pasada década. Como se ha señalado, las cuatro afecciones se originan en una célula madre pluripotencial de la hematopoyesis, común a las series granulocítica, eritroide, megacariocítica y, al menos, a algunos linfocitos. Ello explica que en todas exista una panmielosis, es decir, una proliferación excesiva de las tres series hematopoyéticas. Así, si bien en cada uno de los SMPC predomina la proliferación de una serie hematopoyética concreta (la granulocítica en la leucemia mieloide crónica, la eritroide en la policitemia vera, la megacariocítica en la trombocitemia esencial), a menudo es asimismo evidente un incremento de alguna otra serie. Por otra parte, en los cuatro procesos existe con frecuencia fibrosis de la médula ósea. Este hecho, constante en la mielofibrosis idiopática pero también frecuente en los restantes SMPC, constituye un fenómeno reactivo a la proliferación neoplásica. Dicha proliferación, debido al incremento del recambio celular a que da lugar, determina la frecuente aparición de hiperuricemia y el aumento en los valores séricos de láctico-deshidrogenasa (LDH). Son asimismo frecuentes el incremento de las concentraciones séricas de vitamina B12 y de sus proteínas transportadoras, así como las alteraciones de la actividad de la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). Desde el punto de vista clínico, los individuos afectos de SMPC presentan con frecuencia esplenomegalia (debida fundamentalmente a la existencia de metaplasia mieloide del bazo) y propensión a sufrir hemorragias, incluso en presencia de recuentos plaquetarios elevados (lo que se explica por el funcionalismo anómalo de sus plaquetas). Como si todo este conjunto de características comunes no bastara para justificar la integración de las cuatro entidades, no es raro observar a lo largo de su curso evolutivo la transformación de una en otra. Así ocurre con la transición de la policitemia vera a la mielofibrosis o con el comienzo seudotrombocitémico de algunos casos de metaplasia mieloide agnogénica y de leucemia mieloide crónica. Finalmente, estos pacientes tienen una tendencia a la evolución a leucemia aguda (por lo general de fenotipo mieloide), constante en la leucemia mieloide crónica, menos frecuente en la mielofibrosis idiopática y más infrecuente, pero igualmente demostrada, en la policitemia vera y en la trombocitemia esencial. El origen clonal de los SMPC se ha podido demostrar merced fundamentalmente a los estudios del grupo de FIALKOW sobre las variantes de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6-PD). De esta enzima, ligada al cromosoma X, existen dos isoenzimas, la A y la B, fácilmente diferenciables por su distinta movilidad electroforética. De acuerdo con la hipótesis de Lyon, en las mujeres heterocigotas para la G-6-PD se produciría, en una fase temprana del desarrollo embrionario, la inactivación de uno de los cromosomas X de cada célula. De esta forma, una célula determinada y toda su descendencia

Bibliografía especial
DAMESHEK W. Some speculations on the myeloproliferative syndrome. Blood 1951; 6: 372-375. FIALKOW PJ. Clonal and stem cell origin of blood cell neoplasms. En: LOBUE J, GORDON AS, SILBER R, MUGGIA FM (eds). Contemporary hematology/oncology, vol 1. Nueva York, Plenum Press, 1980; 1-46.

Leucemia mieloide crónica
La leucemia mieloide crónica (LMC) es un SMPC de naturaleza clonal, con origen en una célula madre pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas, si bien el cuadro clínico, biológico e histológico de la enfermedad se halla dominado por la existencia de una intensa proliferación de la serie granulocítica en la médula ósea, la sangre periférica y otros órganos hematopoyéticos. En casi todos los casos existe una anomalía cromosómica en la médula ósea (el cromosoma Filadelfia o Ph), hecho que confiere a la LMC una gran personalidad. La enfermedad suele presentar un curso evolutivo bifásico, con un período inicial o fase crónica, fácil de controlar con distintas terapéuticas, y otro final o crisis blástica, muy similar desde el punto de vista clínico y hematológico a una leucemia aguda, aunque de pronóstico mucho peor. En algunos pacientes se intercala entre ambos un tercer período, la denominada fase de aceleración de la LMC. Etiología, patogenia, incidencia y sexo. La LMC es una enfermedad neoplásica de etiología desconocida. Puede aparecer después de la exposición a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes químicos, como el benceno. Con todo, pocas veces es posible registrar un antecedente de este tipo. La presencia del cromosoma Ph no sólo en los precursores granulocíticos sino también en los eritrocíticos, megacariocíticos y linfocitos B (y posiblemente en los T) indica que el trastorno que origina la LMC radica probablemente en la célula madre (stem cell) común a todas las células hematopoyéticas. El estudio de las isoenzimas de la G-6-PD en mujeres heterocigotas para dicha enzima apoyaría esta hipótesis, ya que, mientras que en las células hematopoyéticas se detecta una única isoenzima, los fibroblastos y el resto de las células tienen tanto la isoenzima A como la B. Ello indica, además, que la mielofibrosis que con frecuencia presentan estos enfermos no formaría parte de la proliferación neoplásica, sino que constituiría un fenómeno “reactivo” a ella. Evidencia adicional del carácter clonal de la LMC la ha proporcionado el estudio cromosómico de pacientes con mosaicismo se1707

HEMATOLOGÍA

xual (es decir, con coexistencia de dos líneas celulares con diferente dotación cromosómica, por ejemplo XY y XXY), ya que en ellos sólo se evidencia el cromosoma Ph en una de las líneas celulares del mosaico. El cromosoma Ph es un trastorno adquirido y consiste en un cromosoma 22 de menor tamaño, debido a la pérdida de material de sus brazos largos por translocación al cromosoma 9. El reciente desarrollo de las técnicas de análisis molecular ha permitido reconocer que la translocación entre los cromosomas 22 y 9 es recíproca, ya que el cromosoma 9 transfiere a su vez una pequeña porción de sus brazos largos al 22. Dicho material constituye el oncogén abl que, al unirse a la región bcr (breakpoint cluster region) del cromosoma 22, da origen al oncogén bcr-abl. Éste sintetiza un RNA mensajero quimérico, que codifica la síntesis de una proteína con actividad tirosincinasa anómala (p210). Dicha proteína (que regula el crecimiento celular) parece ser la responsable de la transformación neoplásica de las células hematopoyéticas, hipótesis que ha sido reforzada por estudios experimentales en ratones, en los cuales la incorporación del gen de la proteína p210 a las colonias hematopoyéticas y la posterior perfusión de éstas induce la aparición de una enfermedad similar a la LMC. La LMC representa el 15-20% del total de leucemias y su incidencia en los países occidentales se estima en 1,5 casos por 100.000 habitantes y año. Puede aparecer a cualquier edad, pero es más frecuente en las edades media y avanzada de la vida y rara, en cambio, en la infancia. La edad mediana se sitúa alrededor de los 45 años y el pico de incidencia máxima entre los 30 y los 40. Predomina ligeramente en los varones. Cuadro clínico. El diagnóstico de LMC suele ir precedido de un período de unos meses durante los cuales los pacientes presentan síntomas inespecíficos (astenia, anorexia, pérdida de peso, febrícula, sudación nocturna), atribuibles a un estado de hipermetabolismo provocado por el aumento del recambio granulocítico, o bien molestias en relación con la esplenomegalia (dolores abdominales, sensación de repleción posprandial, dolor agudo en el hipocondrio izquierdo irradiado al hombro y debido a un infarto esplénico, diarreas). Otras manifestaciones clínicas, como dolores óseos, hemorragias, crisis de gota, litiasis renal, priapismo o síntomas de leucostasis por hiperleucocitosis (cefalea, obnubilación, insuficiencia respiratoria, angina) son bastante menos frecuentes. En el 15-20% de los casos el diagnóstico de LMC se establece de modo casual, al descubrirse leucocitosis o una masa abdominal en una exploración de revisión o por otro motivo. Se ha registrado en los individuos con LMC cierta predisposición a padecer úlcera péptica, debido probablemente a la hiperhistaminemia que provoca la basofilia, mientras que es mucho más raro el prurito del mismo origen. En la tabla 14.43 se resume la sintomatología inicial en la serie de los autores. Una forma de presentación poco habitual de la LMC (6% en la serie de los autores) consiste en la crisis blástica ini-

Fig. 14.44. Leucemia mieloide crónica. (May-Grünwald-Giemsa × 1.000.)

cial, en pacientes en quienes la fase crónica de la enfermedad ha pasado inadvertida. En algunos enfermos el cuadro remeda una leucemia aguda, y en otros, con localización extramedular de la crisis blástica (especialmente en ganglios), puede confundirse con un linfoma. En tales casos la presencia de datos sugestivos de LMC, como esplenomegalia, basofilia, mielemia o trombocitosis, permite sospechar el auténtico diagnóstico, que se confirmará al demostrar el cromosoma Ph en la médula ósea o, en su caso, en el órgano extramedular afectado. El dato más constante de la exploración física es la esplenomegalia, presente en el 80% de los pacientes. Su tamaño es muy variable y suele guardar relación con la cifra de leucocitos, y es frecuente que alcance o incluso sobrepase la línea umbilical. En la mitad de los casos se detecta hepatomegalia, por lo general moderada. La palpación de adenopatías o lesiones cutáneas infiltrativas y la presencia de osteólisis en el estudio radiológico constituyen hallazgos infrecuentes, que obligan a pensar en la existencia de una crisis blástica extramedular. Datos de laboratorio. El dato más característico es la leucocitosis, por lo general entre 50 y 300 × 109/L (63% de la casuística de los autores), a expensas de granulocitos en todos los estadios madurativos. Si bien las formas maduras son más numerosas que las inmaduras, es típico que los mielocitos predominen sobre los metamielocitos (fig. 14.44). En general, la proporción de blastos en sangre periférica es pequeña (0-8%). La basofilia es prácticamente constante y la eosinofilia es más rara. En la mitad de los casos se observan eritroblastos circulantes. Suele existir anemia moderada. En cuanto a las plaquetas, casi siempre son normales o elevadas (30-40% de los casos) y presentan alteraciones en su funcionalismo, lo que explica la tendencia de estos enfermos a sufrir hemorragias. Puede observarse desgranulación de los neutrófilos, seudo-Pelger-Huët y anisocitosis y poiquilocitosis. Un parámetro de gran valor diagnóstico es la disminución de la actividad de la FAG, que muy a menudo llega a ser de 0, parámetro que ayuda en el diagnóstico diferencial con otras entidades. Dicha actividad puede aumentar con el embarazo, la ingesta de anovulatorios, las infecciones, los procesos inflamatorios o neoplásicos asociados y en la crisis blástica. El aumento constante en los valores séricos de vitamina B12 y transcobalaminas y casi constante de la LDH y del ácido úrico reflejan el aumento del recambio granulocitario que se produce en la enfermedad. Suele existir un aumento moderado de la muramidasa sérica y es igualmente frecuente la hipocolesterolemia, que desaparece con el tratamiento. En el examen del aspirado medular se observa un intenso aumento de la celularidad hematopoyética, en especial de la

TABLA 14.43. Sintomatología inicial en la serie de 297 pacientes con leucemia mieloide crónica de los autores
Síntoma Astenia Anorexia Pérdida de peso Molestias abdominales Diátesis hemorrágica Sudación Fiebre Dolores óseos Diarreas Otros Ausencia de síntomas Frecuencia (%) 51 37 36 34 15 13 12 10 4 9 17,5

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SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

Fig. 14.45. Cariotipo de médula ósea correspondiente a un paciente con leucemia mieloide crónica, en el que se observan el cromosoma Ph (flecha larga) y la translocación al cromosoma 9 (flecha corta).

serie granulocítica, por lo que la relación mieloeritroide se halla notablemente aumentada. Los mielocitos y los metamielocitos son los elementos predominantes y la proporción inicial de blastos pocas veces supera el 5%. Con frecuencia se evidencia una notable hiperplasia de los megacariocitos. No es raro observar histiocitos de color azul marino o macrófagos que recuerdan a las células de Gaucher, si bien el estudio ultrastructural permite diferenciarlos de éstas. Aunque la disminución del hierro medular y de los sideroblastos es habitual, ello no traduce la existencia de un auténtico estado de ferropenia, ya que la ferritinemia suele ser normal. Por otra parte, en el examen de la biopsia medular se observa, además de la intensa hiperplasia celular en general y granulopoyética en particular, una notable disminución o incluso la ausencia de grasa. Junto a las células granulocíticas maduras predominantes, es frecuente observar focos de células inmaduras de estirpe granulocítica. En las dos terceras partes de los pacientes se detecta fibrosis reticulínica, pero ésta no suele alcanzar la intensidad de la que se observa en la mielofibrosis idiopática y rara vez se acompaña de fibrosis colágena. La fibrosis intensa es más propia de las fases avanzadas de la enfermedad. El estudio citogenético de la médula ósea demuestra la existencia del cromosoma Ph en el 95% de los casos (fig. 14.45). Se trata de un trastorno que persiste incluso en la fase de remisión que sigue a la quimioterapia. El cromosoma Ph persiste, asimismo, en la crisis blástica, fase en la que en el 60-80% de los casos existen otras anomalías citogenéticas, siendo las más frecuentes la trisomía 8, la aparición de un segundo cromosoma Ph, el isocromosoma 17 y la trisomía 19. Mediante las técnicas de análisis molecular se demuestra la existencia de reordenamiento bcr-abl en todos los casos de LMC Ph-positiva y en la mitad de los de LMC Ph-negativa.

Formas clínicas. Tradicionalmente se distinguían dos formas de LMC, según presentasen o no el cromosoma Ph: LMC convencional (Ph-positiva) y LMC Ph-negativa. La aplicación en los últimos años de criterios más precisos para el diagnóstico de los SMD, así como la introducción de las modernas técnicas de análisis molecular, han hecho que tienda a cuestionarse la existencia de la LMC Ph-negativa. Se ha comprobado que muchos de estos pacientes se hallan afectos en realidad de una mielodisplasia (por lo general leucemia mielomonocítica crónica), mientras que en otros se detecta la alteración molecular característica de la LMC (el reordenamiento bcr-abl). De esta forma, quedarían pocos pacientes con LMC auténticamente Ph-negativa (2-3% del total de casos), en los que por el momento no es posible determinar si, como hasta hace poco se mantenía, el pronóstico es peor. En la infancia se reconocen dos tipos de LMC: la forma adulta y la denominada forma juvenil. La primera afecta a niños mayores de 5 años, es Ph-positiva y resulta en todo indistinguible de la LMC del adulto. En cuanto a la forma juvenil, se trata en realidad de una leucemia mielomonocítica subaguda o crónica de la infancia, que tiene ciertos rasgos característicos, como la edad de los pacientes inferior a 5 años, la frecuente presencia de erupciones cutáneas (a veces en forma de xantomas), adenopatías u otras localizaciones leucémicas extramedulares, el menor grado de leucocitosis, la ausencia de basofilia, la presencia de monocitos, la frecuente plaquetopenia, la existencia de alteraciones en los antígenos eritrocitarios y aumento de la hemoglobina fetal, la resistencia al tratamiento con busulfán y la corta supervivencia. La crisis blástica inicial de la LMC, en sus dos variantes de seudoleucemia aguda y seudolinfoma, ya ha sido objeto de comentario. Por último, cabe citar dos entidades extremadamente infrecuentes, que son en realidad enfermedades diferentes de la LMC. La leucemia neutrofílica crónica se caracteriza por leucocitosis a base de neutrófilos exclusivamente (por tanto, sin mielemia ni basofilia), con infiltración neutrofílica de la médula ósea y otros órganos hematopoyéticos, ausencia del cromosoma Ph y de reordenamiento bcr-abl, aumento del índice de FAG, incremento de la vitamina B12 y ácido úrico séricos, hepatosplenomegalia constante, coexistencia de una gammapatía monoclonal en una tercera parte de los casos y evolución esporádica a leucemia aguda. La leucemia eosinofílica es una entidad mal definida, ya que muchos de los pacientes descritos clásicamente se incluirían hoy en día en el denominado síndrome hipereosinofílico. La leucocitosis a expensas de eosinófilos en ausencia de causas de eosinofilia reactiva, la frecuente presencia de anemia y trombocitopenia, la esplenomegalia, la infiltración eosinofílica de diferentes órganos, la ausencia del cromosoma Ph y la falta de respuesta a los glucocorticoides constituyen los rasgos distintivos de esta rara entidad. Evolución y pronóstico. La supervivencia mediana de los pacientes con LMC es de unos 4 años. Algunos fallecen en la fase crónica, por causas intercurrentes o relacionadas en mayor o menor medida con la leucemia (aplasia por busulfán, hemorragias, accidentes vasculares), pero en la gran mayoría (80-90%) la muerte sobreviene por evolución de la enfermedad a la crisis blástica. La mortalidad durante el primer año es del 5-10%, aumenta al 20% en el segundo año y a partir de entonces es del 25% anual. En la pasada década se ha suscitado un gran interés por la búsqueda de factores pronósticos en la LMC, con el objetivo de identificar a los pacientes con elevado riesgo de evolución rápida a la crisis blástica, para aplicar en ellos terapéuticas más intensivas. El intento más importante en este sentido es el del grupo internacional para el estudio del pronóstico en la LMC (al que se contribuye con la casuística de los autores). Según los estudios del citado grupo, los factores iniciales que determinan un pronóstico más desfavorable serían la 1709

HEMATOLOGÍA

edad más avanzada, el mayor tamaño del bazo, la trombocitosis intensa (superior a 700 × 109/L) y un mayor porcentaje de blastos circulantes. En los pacientes menores de 45 años (eventuales candidatos al trasplante de médula ósea [TMO]) se obtuvieron los mismos factores de mal pronóstico (con excepción de la edad), a los que se añadieron la anemia y el sexo masculino. Tales factores pronósticos permiten reconocer grupos de pacientes con diferente probabilidad de supervivencia y, por consiguiente, resultan de utilidad al planificar el tratamiento. Fase de aceleración y crisis blástica. Durante la fase crónica la LMC es una enfermedad poco agresiva y fácil de controlar, que permite a los pacientes una vida prácticamente normal. Al cabo de un período variable, cuyo promedio es de unos 3,5 años, la enfermedad entra en una fase terminal muy agresiva y resistente al tratamiento. Este período final de la LMC sigue dos grandes patrones clinicohematológicos: la fase de aceleración y la crisis blástica. La fase de aceleración (fase de transformación o de alarma) se observa en alrededor de un tercio de los pacientes. En ella cambian las características de la enfermedad, sin que el porcentaje de blastos en sangre periférica o médula ósea sea de momento suficiente para establecer el diagnóstico de crisis blástica. Si bien no existen criterios diagnósticos de aceptación generalizada, la aparición a lo largo de la fase crónica de la LMC de dos o más de los siguientes datos permite diagnosticar la fase de aceleración: fiebre y/o sudación nocturna inexplicadas, esplenomegalia progresiva y resistente al tratamiento, anemia o trombocitopenia no atribuibles a la quimioterapia, leucocitosis resistente al tratamiento, trombocitosis superior a 1.000 × 109/L en ausencia de esplenectomía, blastosis del 10-15% en sangre periférica o médula ósea y aparición de anomalías citogenéticas adicionales al cromosoma Ph. Algunos enfermos fallecen en esta fase por infección o hemorragia, pero la mayoría acaban por presentar en pocos meses criterios de crisis blástica. La crisis blástica “auténtica” consiste en el paso sin solución de continuidad de la fase crónica a un cuadro superponible al de la leucemia aguda, con la invasión más o menos rápida de la médula ósea, la sangre periférica y a veces otros órganos por blastos. Este patrón evolutivo (sin fase de aceleración previa) es el más frecuente, ya que se da en el 60% de los pacientes. Para el diagnóstico de crisis blástica se exige la presencia de uno de los siguientes criterios: a) blastos ≥ 20% en sangre periférica o médula ósea; b) blastos + promielocitos ≥ 30% en sangre periférica o ≥ 50% en médula ósea, y c) infiltración blástica extramedular (crisis blástica extramedular) en ganglios, periostio, SNC, piel o partes blandas. Desde el punto de vista clínico se observa un rápido deterioro de los enfermos, que presentan anorexia, astenia, pérdida de peso, fiebre, sudación profusa, dolores óseos, molestias por el crecimiento masivo del bazo, síndrome anémico, infecciones, hemorragias o síntomas de leucostasis. Estas tres últimas complicaciones constituyen las causas habituales de muerte. Aparte de la blastosis periférica, aparecen anemia y trombocitopenia. Los blastos son de estirpe mieloide en el 60% de los pacientes, linfoide en el 20% y megacarioblástica o eritroide en el resto, mientras que en el 60-80% de los casos se observan nuevas anomalías citogenéticas (trisomía 8, duplicación del cromosoma Ph, isocromosoma 17, trisomía 19). La supervivencia mediana es de sólo 4-5 meses desde el diagnóstico de la crisis blástica, por lo que se considera la hemopatía maligna de peor pronóstico. Tratamiento. Cuando la LMC se deja a su libre evolución, sin tratamiento, la supervivencia mediana de los enfermos es de alrededor de 30 meses. El tratamiento convencional la alarga hasta 4 años y, sobre todo, les proporciona una excelente calidad de vida. Sin embargo, la comprobación de que este tipo de terapéutica no evitaba la aparición de la crisis blástica y, por tanto, no posponía de forma sustancial la muerte de los pacientes, ha motivado la introducción en los 1710

últimos años de nuevas estrategias terapéuticas, mediante las cuales se intenta erradicar la enfermedad y no simplemente paliar sus síntomas. Puesto que la respuesta terapéutica y el pronóstico de los enfermos cuando llegan a las fases finales de la LMC son muy desfavorables, el tratamiento se centra fundamentalmente en la fase crónica. 1. Fase crónica. Tratamiento convencional. La hidroxiurea es en la actualidad el fármaco de elección para el tratamiento convencional de la fase crónica de la LMC. Su mecanismo de acción se desconoce. Al parecer, bloquea la síntesis del DNA, provocando la detención de las células en la fase S del ciclo celular. Tiene un efecto muy rápido, por lo que resulta ideal en los casos de leucocitosis extrema, pero también rápidamente reversible, lo que obliga a una administración continua. Su ausencia de toxicidad pulmonar y su escaso efecto mielotóxico han sido responsables del gran predicamento que ha alcanzado este fármaco en los últimos años, sobre todo en los pacientes relativamente jóvenes (menos de 55 años), en los que cabe la posibilidad de un futuro TMO. La dosis de ataque es de 30-50 mg/kg/día (1,5-3 g/día) y la de mantenimiento oscila entre 0,5 y 1,5 g/día, dependiendo de la sensibilidad individual al medicamento. Es obligado realizar controles hematológicos frecuentes (cada 4-5 semanas) para ajustar la dosis. El principal efecto secundario es la inducción de macrocitosis en los hematíes y megaloblastosis en la médula ósea, mientras que, desde el punto de vista clínico, con frecuencia determina la aparición de úlceras orales. Es posible que sea teratogénico durante el primer trimestre del embarazo. El busulfán es un agente alquilante de efecto radiomimético que, desde su introducción hace 40 años, ha constituido durante mucho tiempo la base del tratamiento de la LMC. En los últimos años ha perdido terreno en favor de la hidroxiurea, tanto por su posible toxicidad pulmonar como por su efecto lesivo sobre la celularidad hematopoyética normal residual existente en los individuos con LMC, que pueden ser contraproducentes cuando cabe la posibilidad de un futuro TMO, ya sea alogénico o autógeno. Por ello tiende a reservarse para los enfermos de edad avanzada, dada la comodidad de su administración y su acción prolongada, que permite largos períodos sin tratamiento. La dosis habitual es de 4 mg/día, por vía oral. Debe interrumpirse el tratamiento al llegar a una cifra de leucocitos de alrededor de 15 × 109/L para evitar el riesgo de aplasia medular (grave y a menudo mortal), ya que el busulfán continúa actuando días después de su supresión. Posteriormente se pasa a realizar controles cada 4-6 semanas. Debe reinstaurarse el tratamiento cuando los leucocitos superen de nuevo la cifra de 50 × 109/L, con la misma pauta que al principio. Además de la aplasia busulfánica (debida por lo general a un uso incorrecto del fármaco) y de la toxicidad pulmonar (consistente en una fibrosis pulmonar intersticial), otros posibles efectos secundarios del busulfán son hiperpigmentación cutánea, amenorrea, azoospermia, sequedad bucal, cataratas y ginecomastia. Existe una contraindicación formal para la administración del busulfán durante el embarazo y en los individuos con fibrosis pulmonar. Otro fármaco de cierto interés es la 6-mercaptopurina que, por su menor efecto sobre la proliferación megacariocítica, suele reservarse para los casos en que aparece trombocitopenia. Siempre que se administre simultáneamente alopurinol hay que reducir en un 25% la dosis de 6-mercaptopurina. Con el fin de prevenir la nefropatía hiperuricémica, la quimioterapia debe complementarse con la administración de alopurinol (5 mg/kg/día), una ingestión hídrica abundante y la alcalinización de la orina. Otras modalidades terapéuticas de escasa aplicación actual son las leucoaféresis (reservadas para el embarazo y el priapismo), la radioterapia esplénica y la esplenectomía. Interferón (IFN). En los últimos años se está empleando el IFN-α en la fase crónica de la LMC. Cuando el intervalo trans-

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

currido desde el diagnóstico de la enfermedad es inferior a un año se consiguen remisiones clinicohematológicas (normalización de los valores hemoperiféricos y desaparición de la esplenomegalia) en el 70% de los casos, y en la mitad de éstos se logra disminuir la proporción de metafases Ph-positivas de la médula ósea, aunque pocas veces se consigue su eliminación. En la fase crónica más evolucionada los resultados son peores. Para lograr una respuesta citogenética se requiere la administración prolongada del fármaco (mediana de 9-12 meses), seguida de un tratamiento de mantenimiento con la dosis de IFN necesaria para que la cifra de leucocitos se sitúe en el límite inferior de la normalidad. En los pacientes en quienes se obtiene una respuesta citogenética intensa (disminución de las metafases Ph-positivas superior al 50%) se ha registrado una prolongación de la supervivencia, pero por el momento no está bien determinado si esta terapéutica alarga la supervivencia en el conjunto de individuos con LMC. Trasplante de médula ósea. La única medida que ha logrado la curación aparente de una proporción apreciable de enfermos con LMC es el TMO alogénico, en el que la médula ósea procede de un donante HLA idéntico al paciente (por lo general, un hermano de éste, a veces otro familiar y, cada vez con mayor frecuencia, un donante no emparentado procedente de los registros internacionales de donantes de médula ósea). Para que este procedimiento tenga unas posibilidades razonables de éxito debe realizarse en la fase crónica poco evolucionada y en pacientes menores de 50 años. De esta forma se obtiene una supervivencia del 40% a los 4 años, con una probabilidad de recaída del 19%. Los resultados son mejores en los individuos más jóvenes. Un seguimiento más prolongado permitirá determinar si mediante el TMO se consiguen auténticas curaciones de la enfermedad. Por otra parte, el trasplante autógeno de médula ósea (ATMO) constituye una medida terapéutica aún en fase experimental en la LMC. Para poder realizarlo es preciso disminuir notablemente la proporción de células Ph-positivas de la médula ósea, lo cual puede conseguirse in vitro, con el cultivo a largo plazo de la médula, o in vivo, cuando se consigue una conversión cariotípica mediante el tratamiento con IFN-α. 2. Fase de aceleración. La aparición de esta fase evolutiva obliga a cambiar el tratamiento, para lo cual resulta de interés aprovechar la falta de resistencia cruzada entre la hidroxiurea y el busulfán. De esta forma, a menudo es posible restablecer el control de la enfermedad durante unos meses, hasta que finalmente aparece la crisis blástica. 3. Crisis blástica. El tratamiento de la crisis blástica es decepcionante. Las combinaciones de fármacos eficaces en la leucemia aguda mieloblástica provocan aplasias intensas y prolongadas y rara vez consiguen la remisión. Cuando la crisis blástica es de fenotipo linfoide existen elevadas posibilidades de obtener una remisión temporal con la asociación de vincristina, prednisona y adriamicina.

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Policitemia vera y otras poliglobulias
Los términos policitemia y poliglobulia se utilizan para expresar que existe un aumento del volumen total de los hematíes circulantes. Sin embargo, no siempre que las cifras de hemoglobina, hematócrito o hematíes se hallan elevadas significa que existe un aumento absoluto de la masa eritrocitaria. Tales elevaciones pueden obedecer a tres mecanismos diferentes: a) la existencia de un auténtico incremento absoluto de la masa globular, el cual se produce de forma primaria, sin que aumente la eritropoyetina (policitemia vera); b) el aumento de la masa globular en respuesta a un exceso, fisiológico o no, de eritropoyetina (poliglobulias secundarias), y c) la disminución del volumen plasmático, con normalidad de la masa globular, lo que da lugar a un aumento relativo de ésta (policitemia relativa). Por tanto, lo que define a la policitemia no es el incremento de la hemoglobina, el hematócrito o el número de hematíes, sino el aumento de la masa globular total, que puede ser primario (policitemia vera) o secundario a un aumento en la producción de eritropoyetina, el cual, a su vez, puede deberse a una circunstancia fisiológica o no. En la tabla 14.44 se expone una clasificación de las policitemias de carácter fisiológico y nosológico que atiende a los conceptos antedichos.

Policitemia vera
La policitemia vera (PV) es un SMPC de carácter clonal, con origen en una célula madre común a las tres series hematopoyéticas, lo que se ha podido demostrar mediante estudios en mujeres afectas de PV que eran heterocigotas para la enzima G-6-PD, así como por la observación en algunos pacientes de la misma alteración cromosómica en las tres líneas

TABLA 14.44. Clasificación de las policitemias
Policitemia vera Poliglobulias secundarias (aumento de la eritropoyetina) Aumento fisiológico de la eritropoyetina (disminución de la saturación arterial de oxígeno) Altura Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Cortocircuitos derecha-izquierda Síndrome de Pickwick (obesidad) Hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxígeno Descenso congénito del 2,3-DPG Aumento de carboxihemoglobina (fumadores) Aumento no fisiológico de la eritropoyetina Tumores (hipernefroma, hemangioblastoma del cerebelo, hepatomas, fibromas uterinos, adenoma y/o hiperplasia suprarrenal, carcinoma de ovario) De causa renal (quistes, hidronefrosis, síndrome de Bartter, trasplantes renales, tumor del aparato yuxtaglomerular) Ingestión de cobalto Formas familiares recesivas Policitemia relativa (sinónimos: policitemia de estrés, espúrea, síndrome de Gaisböck)
2,3-DPG: 2,3-difosfoglicerato.

Bibliografía especial
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1711

HEMATOLOGÍA

celulares de la hematopoyesis. Este carácter de panmielosis explica que, si bien el predominio de la proliferación eritrocitaria constituye el hecho característico de esta afección, sean frecuentes la trombocitosis y cierto grado de leucocitosis neutrofílica. La PV es una proliferación autóctona, es decir, independiente de los mecanismos reguladores. Por ello, la hipereritropoyesis no sólo no depende de la eritropoyetina, sino que los valores de ésta se encuentran disminuidos. Etiología, incidencia y sexo. Las causas de la transformación maligna de la clona proliferante se desconocen. A diferencia de la LMC, no se ha observado un aumento en la incidencia de PV tras la exposición a radiaciones ionizantes o sustancias tóxicas. Su incidencia es de sólo de 4-6 casos nuevos por millón de habitantes y año y predomina ligeramente en los varones. La máxima incidencia se da entre los 50 y los 70 años y es rara antes de los 40 años. Cuadro clínico. El inicio de las manifestaciones clínicas suele ser insidioso. Junto a síntomas generales (astenia, sudación nocturna, pérdida de peso), los signos y síntomas más frecuentes son en general molestias relacionadas con el aumento de la viscosidad sanguínea y la volemia, como cefalea, parestesias en las extremidades, sensación vertiginosa, visión borrosa, acufenos, insomnio, dificultad para concentrarse o disnea. A menudo es el tono rojo púrpura de la piel y las mucosas de los pacientes (eritrosis, plétora) el dato más llamativo. Un síntoma muy frecuente es el prurito, debido a la liberación de histamina por los basófilos, el cual aparece de forma característica después del baño o la ducha y tiene una duración variable. Otro grupo de complicaciones lo constituyen los fenómenos trombóticos, fundamentalmente venosos, que comprenden desde los accidentes vasculares cerebrales hasta la angina, las trombosis de venas abdominales (esplénica, mesentérica, síndrome de Budd-Chiari) o de las extremidades y la claudicación intermitente. No son raras las epigastralgias, ya que la cuarta parte de los enfermos presentan úlcera, que se atribuye a la hiperhistaminemia. Por último, existe una tendencia a las hemorragias (epistaxis, gingivorragias, equimosis, hemorragias digestivas ocultas), debidas a alteraciones complejas de la hemostasia, entre las que se incluye el mal funcionamiento plaquetario. La exploración física revela la presencia de esplenomegalia, generalmente moderada, en el 50-60% de los pacientes. La hepatomegalia es menos frecuente. La eritrosis se observa sobre todo en la cara, el cuello y las partes acras (nariz, manos, orejas), donde puede adoptar un matiz cianótico (eritrocianosis). Hay quemosis conjuntival, mientras que el examen del fondo de ojo pone de manifiesto venas tortuosas e ingurgitadas, a veces con pequeñas hemorragias y trombosis. La hipertensión arterial es también frecuente. Datos de laboratorio. El dato característico es el aumento en las cifras de hematíes (superior a 6,5 × 1012/L), de hemoglobina (180-220 g/L) y del hematócrito (0,55-0,65 L/L). Los hematíes suelen ser microcíticos e hipocrómicos, incluso antes de practicarse sangrías terapéuticas. La cifra de reticulocitos puede estar algo elevada. La VSG es baja, entre 1 y 2 mm en la primera hora. En el 80% de los casos hay leucocitosis neutrofílica moderada (12-20 × 109/L), con ligera mielemia y, lo que es más sugestivo, basofilia y eosinofilia. El índice de FAG está aumentado. En más de la mitad de los pacientes se observa trombocitosis. Como ya se ha comentado, hay alteraciones complejas de la hemostasia, que afectan tanto a las plaquetas como a diversos factores y mecanismos de la coagulación. La vitamina B12 y la capacidad de captación libre de vitamina B12 (CCLB12) séricas se hallan aumentadas, al igual que la uricemia. Puede haber una ligera hiperbilirrubinemia a causa del aumento en la destrucción de hematíes. También se registra hiperhistaminemia. El examen del aspirado medular suele revelar aumento de 1712

TABLA 14.45. Criterios diagnósticos de policitemia vera
Mayores 1. Volumen eritrocitario Varón ≥ 36 mL/kg Mujer ≥ 32 mL/kg 2. SaO2 ≥ 92% 3. Esplenomegalia Menores 1. Trombocitosis (plaquetas > 400 × 109/L) 2. Leucocitosis (leucocitos > 12 × 109/L) 3. Fosfatasa alcalina granulocítica elevada (en ausencia de fiebre o infección) 4. Vitamina B12 sérica > 900 pg/mL CCLB12 sérica > 2.200 pg/mL

CCLB12: capacidad de captación libre de vitamina B12; SaO2: saturación arterial de oxígeno de la hemoglobina.

celularidad de las tres series hematopoyéticas. La biopsia medular es de mayor rendimiento diagnóstico que el aspirado, ya que pone de manifiesto una médula hipercelular, con disminución de la grasa y aumento de la serie roja y de los megacariocitos, los cuales pueden presentar signos displásicos. Puede haber cierto grado de fibrosis reticulínica. La tinción para el hierro pone de manifiesto una disminución de sus depósitos en la médula. En el estudio ferrocinético se observa un aclaramiento rápido del 59Fe, con incorporación rápida a la médula ósea. La vida media eritrocitaria es normal. Cuando se cultiva la médula ósea, resulta característico el crecimiento de colonias eritroides sin necesidad de añadir eritropoyetina al medio de cultivo, hecho que diferencia la PV de otras poliglobulias. Es también característico el hallazgo de valores bajos de eritropoyetina. Aunque no existe una anomalía cromosómica específica de la PV, se observan alteraciones en una cuarta parte de los pacientes, siendo las más frecuentes la pérdida o trisomía de un cromosoma del grupo C. Diagnóstico. Para el diagnóstico de PV resulta imprescindible demostrar mediante métodos isotópicos que existe un aumento absoluto de la masa globular total (≥ 36 mL/kg en el varón y ≥ 32 mL/kg en la mujer). En la tabla 14.45 se exponen los criterios diagnósticos de la PV, definidos por el Polycythemia Vera Study Group: la presencia de los tres criterios mayores o de los dos primeros criterios mayores más uno cualquiera de los menores permite establecer el diagnóstico de PV. Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial de la PV debe hacerse con las falsas policitemias y con las poliglobulias secundarias (tabla 14.44). Entre las falsas policitemias o policitemias relativas destacan las que pueden observarse en los deshidratados, grandes quemados y, más rara vez, en la insuficiencia suprarrenal. El síndrome de Gaisböck, también denominado policitemia benigna o de estrés, consiste en una disminución del volumen plasmático, con volumen globular normal o próximo al límite superior de la normalidad, que se observa en varones, casi siempre fumadores, activos, algo hipertensos y con sobrepeso. Sólo requiere tratamiento sintomático. Es posible que dentro de estas categorías se hayan venido incluyendo buen número de casos de la poliglobulia del fumador (SMITH y LANDAW, 1978), debida al aumento de carboxihemoglobina (superior al 5%), que posiblemente es la forma más frecuente de poliglobulia. En la talasemia menor, si bien existe una poliglobulia (es decir, que el número de hematíes se halla aumentado), tanto la hemoglobina como el hematócrito son bajos, ya que hay intensa hipocromía y microcitosis, lo cual permite sospechar el auténtico diagnóstico, que se confirma mediante electroforesis de la hemoglobina. Si la saturación de oxígeno (SaO2) es inferior al 92% deben buscarse las causas que cursan con hipersecreción fisiológica de eritropoyetina (insuficiencia respiratoria, cortocircuitos derecha-izquierda, obesidad, hemoglobinopatías con

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

TABLA 14.46. Diagnóstico diferencial de las policitemias
Seudopolicitemia Hematócrito Volemia Masa de hematíes Volumen plasmático Facies Esplenomegalia SaO2 Eritropoyetina Leucocitosis y trombocitosis Eritropoyesis ferropénica Volumen corpuscular medio Fosfatasa alcalina granulocítica Histamina en sangre y orina Recambio de Fe plasmático Crecimiento in vitro de colonias eritroides sin adición de eritropoyetina ↑ ↓oN ↓oN ↓ Congestiva No N N No No N N N N Policitemia vera ↑ ↑ ↑ ↑oN Eritrosis Sí N ↓oN Sí Sí ↓ ↑ ↑ Aumentado desproporcionadamente a la eritropoyesis Sí Policitemia hipoxémica ↑ ↑ ↑ ↑oN Cianosis No ↓ ↑oN No No ↑ N N Aumentado en proporción a la eritropoyesis No Policitemia paraneoplásica ↑ ↑ ↑ ↑oN Eritrosis No N ↑oN A veces A veces No↓ No ↑ No ↑ Como en la policitemia vera

No

No

SaO2: saturación arterial de oxígeno de la hemoglobina; ↑: aumentado; ↓: disminuido; N: normal.

aumento de la afinidad para el oxígeno, fumadores inveterados), pero conviene señalar que en algunos casos de PV indudable la SaO2 es algo baja, entre el 88 y el 92%. Por otra parte, es posible que un enfermo sufra a la vez bronquitis crónica y policitemia auténtica. La clínica y los restantes datos de laboratorio del paciente y el buen sentido del médico son fundamentales para orientar el diagnóstico. Cuando la SaO2 es normal pero el enfermo no reúne los criterios diagnósticos de PV, la exploración se dirigirá hacia las enfermedades que ocasionan aumentos no fisiológicos de la eritropoyetina (hipernefroma, quistes renales, hepatoma, fibroma uterino y otras). En la tabla 14.46 se resumen los principales criterios que permiten el diagnóstico diferencial de las poliglobulias. Evolución y supervivencia. Dejada a su libre evolución, la PV es una enfermedad grave, con medianas de supervivencia de 6-18 meses. Sin embargo, cuando se realiza un tratamiento adecuado se obtiene una supervivencia mediana superior a 10 años. Ello significa que, una vez controlada la enfermedad, la supervivencia de los pacientes no difiere sustancialmente de la que se registra en la población general de igual edad y sexo. En una minoría apreciable de enfermos la PV evoluciona hacia la denominada fase estable, en la que se mantienen valores hemoperiféricos normales sin necesidad de tratamiento, lo que parece resultar del aumento de la fibrosis medular y de la disminución de la capacidad proliferativa de la médula ósea. Muchos de estos pacientes presentan finalmente un cuadro típico de mielofibrosis, con acusada hepatosplenomegalia por metaplasia mieloide. En esta fase de la PV (spent polycythemia o policitemia “quemada”) se da la paradoja de que el tratamiento debe dirigirse a la corrección de las citopenias (transfusiones, anabolizantes). En una pequeña proporción de casos la evolución es hacia la leucemia aguda. Aunque está bien demostrada la influencia de ciertas medidas terapéuticas en la aparición de esta complicación (10% de los enfermos tratados con clorambucilo, 4% de los que reciben 32P), el hecho de que se observe en el 2% de los pacientes tratados únicamente con sangrías hace pensar que dicha evolución forma parte de la historia natural de la PV. La leucemia suele ser mieloblástica, no presenta fase preleucémica y es muy resistente al tratamiento. Se ha observado asimismo una mayor incidencia de neoplasias no hematológicas (fundamentalmente digestivas y cutáneas) en los pacientes tratados con clorambucilo y 32P. Tratamiento. Para el tratamiento de la PV existen tres armas

fundamentales: las sangrías, el 32P y los agentes citostáticos. Los resultados del Polycythemia Vera Study Group han permitido determinar las ventajas y los inconvenientes de estas medidas y establecer sus indicaciones. Deben valorarse asimismo la edad de los pacientes y sus factores de riesgo. Sangrías. Constituyen el tratamiento de elección en muchos enfermos. Se efectúan a razón de 500 mL cada 2-3 días hasta reducir el hematócrito al 0,42-0,47 L/L. Durante esta fase es imperativo vigilar el estado cardiocirculatorio del paciente y procurar una adecuada expansión del volumen plasmático mediante una ingestión abundante de líquidos. Si se trata de un enfermo de edad avanzada o con un estado precario, es preferible no reducir el hematócrito tan rápidamente y realizar sangrías semanales de 250 mL hasta llegar a un hematócrito de 0,45 L/L. Una vez normalizado éste, se deja al paciente sin tratamiento y se controlan el estado clínico, el hematócrito y la cifra de leucocitos y de plaquetas cada 6-8 semanas. Si no hay trombocitosis y el hematócrito se mantiene o asciende lentamente, lo mejor es limitarse a efectuar sangrías cuando el hematócrito sobrepasa nuevamente 0,55 L/L. Si, por el contrario, la trombocitosis o el hematócrito aumentan de forma rápida o existen complicaciones o factores de riesgo vascular, es necesario instaurar tratamiento con 32P o citostáticos. Fósforo radiactivo. Este tratamiento es fácil y resulta muy eficaz. Se administran 2,3 mCi/m2, por vía intravenosa, en una sola dosis. Con ello suele ser suficiente para que el hematócrito y la cifra de plaquetas desciendan en unas semanas. Si a los 3 o 4 meses no se han normalizado ambos parámetros, puede administrarse otra dosis, un 25% superior a la inicial. Es aconsejable no sobrepasar la dosis total de 15 mCi de 32P en un año. Citostáticos. Aunque hasta hace poco los alquilantes (clorambucilo, melfalán, busulfán, ciclofosfamida, pipobromán) eran los citostáticos más comúnmente utilizados en la PV, la elevada incidencia de leucemia aguda a que dan lugar ha determinado que el Polycythemia Vera Study Group desaconseje formalmente su empleo. En la actualidad el citado grupo cooperativo internacional recomienda la hidroxiurea, agente no alquilante y que no parece ser mutagénico, como citostático de elección en la PV. Se administra a razón de 0,5-1,5 g/día. En los pacientes que reciben citostáticos los controles clínicos y hematológicos no deben superar el intervalo de un mes y medio. En cuanto a la actitud a seguir ante un paciente con PV, se distinguen las siguientes situaciones: 1. Individuos mayores de 60 años. Debido a su elevado riesgo vascular, lo más recomendable es administrar 32P, complementado con sangrías. 1713

HEMATOLOGÍA

2. Enfermos menores de 60 años sin factores de riesgo vascular. Están indicadas las sangrías esclusivamente. 3. Pacientes menores de 60 años con trombosis, factores de riesgo vascular, trombocitosis intensa o elevados requerimientos de sangrías. En estos casos, además de las sangrías, es aconsejable realizar tratamiento citostático, para lo cual la hidroxiurea constituye el fármaco de elección. Otras medidas. Siempre que exista hiperuricemia, así como durante las fases de tratamiento, debe administrarse alopurinol (300 mg/día). Si el prurito no remite con el tratamiento de la enfermedad, se puede administrar ciproheptadina (4-16 mg/día) o colestiramina (4 g/día). La cimetidina se ha utilizado con resultados dispares. Por último, las intervenciones quirúrgicas no urgentes se pospondrán hasta que el estado clínico y hematológico de los pacientes sea lo más normal posible.

ósea sería el factor determinante, ya que las células progenitoras hematopoyéticas pasarían con facilidad desde los sinusoides medulares a la circulación general, lo que permitiría el implante de focos de metaplasia mieloide en otros órganos. Cuadro clínico. La mielofibrosis idiopática es poco frecuente y, así, en la casuística de los autores constituye el 12% del total de SMPC. Predomina en individuos de 50 a 70 años y no tiene preferencia sexual. Su sintomatología tiene tres orígenes fundamentales: la anemia (astenia, disnea de esfuerzo), la esplenomegalia (molestias en hipocondrio izquierdo) y el estado de hipermetabolismo secundario a la mieloproliferación (anorexia, pérdida de peso, sudación nocturna, crisis de gota, litiasis renal). Algunos pacientes presentan diátesis hemorrágica. No obstante, en una cuarta parte de los casos no existen síntomas y el diagnóstico se efectúa de forma casual. El dato más frecuente de la exploración física es la esplenomegalia, prácticamente constante y de tamaño muy variable (desde 1-2 cm hasta esplenomegalia gigante). En más del 80% de los enfermos hay asimismo hepatomegalia, en general de menor tamaño que la esplenomegalia. La palidez depende del grado de anemia. Las adenopatías son raras al principio y algo más frecuentes en los casos de larga evolución, en los que también pueden observarse nódulos cutáneos de color rojizo como expresión local de hematopoyesis extramedular. Datos de laboratorio. En el examen de la sangre periférica suele observarse anemia, generalmente normocítica y normocrómica. Los hematíes tienen policromasia, anisocitosis y poiquilocitosis y existen con frecuencia formas “en lágrima” (dacriocitos). Es igualmente característico el denominado síndrome leucoeritroblástico, consistente en la presencia de eritroblastos y células mieloides inmaduras (mielocitos, metamielocitos, más rara vez blastos y promielocitos), aunque puede faltar. La cifra de leucocitos presenta una gran variabilidad y oscila desde la leucopenia a la leucocitosis intensa, si bien predominan los valores normales o moderadamente elevados. Lo mismo ocurre con las plaquetas, ya que se registra trombocitopenia en el 20% de los casos y trombocitosis en el 25% (con valores que a veces obligan al diagnóstico diferencial con la trombocitenia esencial). La actividad de las FAG suele ser normal o, con mayor frecuencia, alta, lo que junto a la ausencia del cromosoma Ph, permite diferenciar la mielofibrosis idiopática de la LMC. Las alteraciones bioquímicas séricas más comunes son los aumentos en las concentraciones de LDH, ácido úrico y vitamina B12, así como la disminución casi constante del colesterol. Con cierta frecuencia se detectan asimismo alteraciones de la inmunidad, como la presencia de inmunocomplejos circulantes, crioaglutininas, anticuerpos antitisulares y positividad de la prueba de Coombs. Basándose en estos hechos, algunos autores han postulado el posible origen autoinmune de algunos casos de mielofibrosis idiopática. La punción medular es difícil de practicar, debido a la mayor dureza del hueso, y la aspiración es a menudo infructuosa (“punción seca o blanca”). Anatomía patológica. El diagnóstico de mielofibrosis idiopática requiere, por definición, la práctica de una biopsia medular. La histopatología de la médula ósea se resume en cuatro lesiones fundamentales: hiperplasia hematopoyética, fibrosis reticulínica, fibrosis colágena y osteosclerosis. La importancia relativa de cada una de ellas varía enormemente de un paciente a otro, lo que confiere una gran heterogeneidad a los hallazgos histológicos. Entre los intentos de sistematización de la histopatología medular en la mielofibrosis idiopática, la clasificación propuesta por LENNERT et al (1975) ha sido la que ha alcanzado mayor aceptación. En ella se contemplan tres patrones o fases diferentes: a) mielofibrosis en fase celular (MF/C), en la que destaca una intensa hiper-

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Mielofibrosis idiopática
La aparición de fibrosis en la médula ósea, acompañada de hematopoyesis extramedular (sobre todo en bazo, hígado y ganglios) puede ser consecuencia de diversas causas o, por el contrario, constituir una entidad en sí misma, la denominada mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica, que forma parte del grupo de los SMPC. Etiología y patogenia. La fibrosis reticulínica de la médula ósea puede ser secundaria a diversos procesos que afectan este órgano. En la mayoría de los casos el examen detenido de la médula ósea permite establecer el origen secundario de dicha fibrosis, al evidenciar el proceso subyacente (por lo general, neoplasias, hematológicas o no, e infecciones), siendo característica su reversibilidad al remitir dicho proceso después del tratamiento. Es mucho más raro que la mielofibrosis secundaria sea suficientemente intensa para originar la aparición de hematopoyesis extramedular compensatoria. Ello se ha observado en pacientes que han recibido radiaciones ionizantes o que presentan carcinomatosis diseminada, tuberculosis, osteopetrosis, enfermedad de Paget u otras afecciones. La presencia de fibrosis intensa de la médula ósea junto con metaplasia mieloide de otros órganos suele corresponder a la denominada mielofibrosis idiopática, panmielosis de carácter clonal con origen en una célula madre común a las tres series hematopoyéticas, en la que, como fenómeno reactivo, se observa una intensa fibrosis reticulínica (y a veces colágena) de la médula ósea. En la actualidad se sabe que en la mielofibrosis idiopática la proliferación de los fibroblastos de la médula ósea obedece a la liberación intramedular de una sustancia, el factor de crecimiento asociado a las plaquetas (platelet-derived growth factor), procedente de los gránulos alfa. Mientras que en la mielofibrosis secundaria la hematopoyesis extramedular constituiría un retorno a la hematopoyesis fetal, los mecanismos que conducen a la aparición de metaplasia mieloide en la mielofibrosis idiopática son poco conocidos. Recientemente se ha sugerido que la existencia de hematopoyesis intrasinusoidal en la médula 1714

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

plasia de las tres series hematopoyéticas, con megacariocitos dismórficos y cierto grado de fibrosis reticulínica; b) mielofibrosis sin osteosclerosis (MF/O–), con intensa fibrosis reticulínica y también colágena, pero sin neoformación de hueso, y c) mielofibrosis con osteosclerosis (MF/O+), en la que, además de la intensa fibrosis, es evidente la neoformación ósea, que no se limita a las trabéculas, sino que aparece en el interior de la cavidad medular, donde la celularidad hematopoyética se reduce a la presencia de pequeños islotes. En esta fase, en el examen radiológico se aprecia un aumento de la densidad ósea. En las dos últimas fases histológicas es típico observar la dilatación de los sinusoides venosos, que contienen focos de hematopoyesis. Por último, en la cuarta parte de los casos se evidencian nódulos linfoides en la médula ósea, habitualmente en la fase celular de la enfermedad, hecho que también apoyaría el posible origen inmunológico de algunos casos de mielofibrosis idiopática. El bazo se halla agrandado y presenta metaplasia mieloide en la pulpa roja, de localización intrasinusoidal y extrasinusoidal, con aumento de eritroblastos, células mieloides inmaduras y megacariocitos. En cuanto al hígado, también de tamaño aumentado, contiene igualmente metaplasia mieloide, por lo común confinada al interior de los sinusoides, en la que predominan los megacariocitos, a menudo dismórficos. Junto a ello, se observan dilatación sinusoidal y depósito de hierro, incluso en ausencia de transfusiones previas. Conviene tener en cuenta el peligro de hemorragia grave que entraña la práctica de la biopsia hepática o la punción esplénica en los pacientes con mielofibrosis idiopática, a causa del mal funcionamiento de las plaquetas. Por tal motivo, ambas exploraciones tienden a evitarse en la actualidad. Diagnóstico. El criterio diagnóstico fundamental de esta entidad consiste en la existencia de fibrosis de la médula ósea sin causa aparente. Pese a ser casi constantes, la esplenomegalia, el síndrome leucoeritroblástico, la anisocitosis, la poiquilocitosis y los hematíes “en lágrima” pueden faltar, por lo que no se consideran imprescindibles para el diagnóstico de la enfermedad. Dada la gran variedad de cuadros clínicos que puede originar la mielofibrosis idiopática, con relativa frecuencia se establecen inicialmente diagnósticos erróneos, que abarcan desde la hepatopatía crónica al hiperesplenismo, la anemia refractaria, la LMC o la reacción leucemoide. Asimismo, debe establecerse el diagnóstico diferencial con otras enfermedades en las que puede detectarse fibrosis medular, como la enfermedad de Hodgkin, los carcinomas que invaden la médula ósea y la tricoleucemia. Se han descrito algunos casos de mielofibrosis aguda (LEWIS y SZUR, 1963), con anemia, leucopenia, leucoeritroblastosis, 10-20% de blastos en sangre periférica y ausencia de esplenomegalia, cuya evolución es fatal en pocos meses. Aunque exista fibrosis de la médula ósea y hematopoyesis extramedular, en la actualidad se tiende a considerar a esta entidad sinónimo de la denominada leucemia aguda megacarioblástica (LAM7) (véase el capítulo de Leucemias agudas), ya que habitualmente los blastos son de esta estirpe. Evolución y pronóstico. La supervivencia mediana de los pacientes con mielofibrosis idiopática es de unos 5 años. En la mitad de ellos la muerte se debe, en orden de frecuencia, a infecciones, hemorragias y accidentes vasculares. La otra mitad fallece a causa de complicaciones más específicas de la mielofibrosis idiopática: evolución a leucemia aguda (crisis blástica, 10-15% del total de casos), hipertensión portal por metaplasia mieloide masiva del hígado, insuficiencia hepatocelular del mismo origen e insuficiencia cardíaca por hemosiderosis. El grado de anemia y la trombocitopenia parecen ser los principales factores pronósticos desfavorables. Tratamiento. No se dispone de una terapéutica eficaz para esta afección. Por ello, el tratamiento es fundamentalmente sintomático. La anemia requiere transfusiones de concen-

trados de hematíes. Si éstas son frecuentes resulta aconsejable realizar tratamiento quelante con deferoxamina para evitar la hemosiderosis. En algunos casos puede estimularse la hematopoyesis administrando anabolizantes, mientras que en otros la anemia puede mejorar con dosis bajas de glucocorticoides. Si existe folicopenia con hiperconsumo debe administrarse ácido fólico. Cuando la leucocitosis es intensa está indicada la monoquimioterapia con busulfán (si no hay trombocitopenia), hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopurina. La quimioterapia reduce a veces la esplenomegalia. Si ello no ocurre y el bazo produce molestias mecánicas importantes o es responsable de citopenias intensas (como anemia con vida media eritrocitaria acortada), puede considerarse la esplenectomía. No obstante, debe sopesarse el elevado riesgo hemorrágico de estos pacientes y la posibilidad de desencadenar un cuadro de insuficiencia hepatocelular, a menudo mortal, por aumento rápido y masivo de la metaplasia mieloide hepática. El tratamiento con hidroxicalciferol o IFN pocas veces ha proporcionado resultados satisfactorios.

Bibliografía especial
CERVANTES F, PEREIRA A, MARTÍ JM, FELIU E, ROZMAN C. Bone marrow lymphoid nodules in myeloproliferative disorders: association with the nonmyelosclerotic phases of idiopathic myelofibrosis and immunological significance. Br J Haematol 1988; 70: 279-282. LÓPEZ GUILLERMO A, CERVANTES F, ROVIRA M, PEREIRA A, QUINTERO L, ROZMAN C. Mielofibrosis idiopática: patrones evolutivos, supervivencia y causas de muerte en una serie de 60 pacientes. Sangre 1990; 35: 114-118. PEREIRA A, CERVANTES F, MONTSERRAT E, ROZMAN C. Mielofibrosis primaria: descripción de una serie de 53 pacientes. Med Clin 1989: 92: 521-525. WARD HP, BLOCK MH. The natural history of agnogenic myeloid metaplasia and a critical evaluation of its relationship with the myeloproliferative syndrome. Medicine (Baltimore) 1971; 50: 357-420.

Trombocitemia esencial
La trombocitemia esencial es un SMPC clonal con origen en una célula madre pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas, que se caracteriza por una cifra de plaquetas muy elevada y una intensa hiperplasia megacariocítica de la médula ósea. Al no existir un marcador para esta enfermedad, su diagnóstico obliga a descartar los restantes SMPC y otras causas de trombocitosis secundaria. La trombocitemia esencial es en la actualidad el segundo de los SMPC en frecuencia después de la LMC (20% de la casuística de los autores). Predomina en individuos de 50 a 80 años, aunque una cuarta parte de los pacientes tienen menos de 35 años y pueden verse casos en la infancia. No tiene predominio sexual. Cuadro clínico. La práctica generalizada de exámenes de revisión ha hecho que cada vez sean más frecuentes las formas asintomáticas, que en algunas series llegan a constituir la mitad de los casos. La sintomatología más común se debe a trastornos en la microcirculación (dolores isquémicos en los dedos de los pies o en las plantas y palmas, acrocianosis, parestesias, cefalea pulsátil, vértigo, acufenos). Son menos frecuentes las trombosis arteriales o venosas de vasos de mayor calibre (infarto cerebral, de miocardio o mesentérico, trombosis venosa de extremidades inferiores, embolia pulmonar, trombosis esplénica, priapismo). Las complicaciones hemorrágicas (cutaneomucosas, gastrointestinales, metrorragias) también se observan con cierta frecuencia en estos enfermos. En la exploración física se comprueba una ligera esplenomegalia en menos de la cuarta parte de los casos, acompañada en ocasiones de hepatomegalia, asimismo moderada. Entre los datos de laboratorio destaca una trombocitosis superior a 600 × 109/L. Las plaquetas tienen una morfología 1715

HEMATOLOGÍA

anormal, con anisocitosis y formas gigantes, así como anomalías en su función, lo que explica la tendencia a las hemorragias. La cifra de leucocitos es normal o se observa una ligera leucocitosis neutrofílica, rara vez con basofilia o mielemia leve. La hemoglobina casi siempre es normal, así como la actividad de la FAG, y pueden registrarse aumentos de la LDH y la vitamina B12 séricas. El aspirado medular pone de manifiesto una celularidad normal o algo aumentada, en la que destaca una hiperplasia de los megacariocitos, que en ocasiones son grandes y de núcleo hipersegmentado y en otras tienen un aspecto hipoploide. En el examen ultrastructural los megacariocitos presentan grandes oquedades citoplasmáticas y perinucleares. En cuanto al hierro medular, por lo general se halla disminuido, si bien ello no parece indicar una auténtica ferropenia, ya que la ferritinemia suele ser normal. En la biopsia medular destacan la conservación de la grasa y la hiperplasia megacariocítica, asociadas a veces a fibrosis reticulínica, casi siempre moderada. Diagnóstico. El diagnóstico de trombocitemia esencial se realiza por exclusión. En la actualidad se utilizan los criterios establecidos por el Polycythemia Vera Study Group, que se reproducen a continuación con una ligera modificación: a) cifra de plaquetas superior a 600 × 109/L, comprobada al menos en dos ocasiones; b) ausencia de causas potencialmente inductoras de trombocitosis (ferropenia, neoplasia, infección, enfermedad inflamatoria crónica, esplenectomía u otras); c) normalidad del volumen eritrocitario determinado mediante métodos isotópicos (si la cifra de hemoglobina es superior a 140 g/L); d) ausencia de fibrosis colágena en la médula ósea (en caso de fibrosis reticulínica intensa no deben existir datos sugestivos de mielofibrosis idiopática), y e) ausencia del cromosoma Ph. Evolución y pronóstico. Con las medidas terapéuticas actuales la supervivencia de los pacientes con trombocitemia esencial no parece diferir de la de la población general. Las complicaciones vasculares constituyen la principal causa de muerte. Se ha observado la evolución a leucemia aguda en algunos pacientes, la mayoría de los cuales habían sido tratados con 32P o agentes alquilantes. Tratamiento. En el tratamiento de esta enfermedad debe so-

pesarse la necesidad de prevenir las complicaciones trombóticas o hemorrágicas frente al peligro de provocar yatrogenia. Para ello, hay que valorar tres aspectos fundamentales: edad del paciente, existencia o no de sintomatología y riesgo vascular. En los enfermos mayores de 60 años el 32P es la terapéutica de elección. Si los pacientes tienen menos de 60 años, se hallan asintomáticos y carecen de factores de riesgo vascular (hipertensión arterial, diabetes, angina, infarto de miocardio, trombosis cerebral o de otros territorios, embolia pulmonar) cabe la abstención terapéutica, realizando sólo revisiones periódicas. En enfermos de esa edad sin factores de riesgo vascular pero con sintomatología de escasa relevancia clínica (parestesias, cefaleas esporádicas) pueden administrarse fármacos antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol) en pequeñas dosis. En individuos menores de 60 años con sintomatología más intensa o factores de riesgo vascular, la hidroxiurea o el IFN constituyen el tratamiento de elección, mientras que hay que evitar el 32P y los alquilantes por su elevado potencial leucemógeno a largo plazo. La trombocitoaféresis puede ser útil para reducir la cifra de plaquetas de forma rápida si la situación clínica lo requiere. Por último, los fármacos antiagregantes (ácido acetilsalicílico, dipiridamol) en pequeñas dosis pueden administrarse asimismo a los pacientes que presenten isquemia cerebral, coronaria o periférica. Recientemente se han comunicado resultados alentadores con la utilización de anagrelide, fármaco que, además de ser antiagregante, disminuye la producción de plaquetas en la médula ósea.

Bibliografía especial
CERVANTES F, MARTÍ JM, LÓPEZ-GUILLERMO A, PIERA C, FELIU E, ROZMAN C. Iron stores in essential thrombocythemia. A study of 26 patients. Blut 1989; 58: 291-294. CERVANTES F, SALGADO C, FELIU E, MONTSERRAT E, ROZMAN C. Interferon alpha-2b for essential thrombocythaemia: results in 13 previously untreated patients. Leuk Lymphoma 1991; 4: 351-354. MURPHY S, ILAND H, ROSENTHAL D, LASZLO J. Essential thrombocythemia: an interim report from the Polycythemia Vera Study Group. Semin Hematol 1986; 23: 177-182. ROZMAN C, GIRALT M, FELIU E, RUBIO D, CORTÉS MT. Life expectancy of patients with chronic nonleukemic myeloproliferative disorders. Cancer 1991; 67: 2.658-2.663.

Síndromes linfoproliferativos crónicos de expresión leucémica
E. Montserrat y C. Rozman
Bajo el término de síndromes linfoproliferativos (SLP) se incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades que tienen en común el origen linfoide de las células que en ellos proliferan. Dentro de los SLP, cabe distinguir los agudos, estudiados en el apartado correspondiente a las leucemias agudas linfoblásticas, y los crónicos. Éstos, a su vez, pueden cursar con expresión leucémica o no. Entre estos últimos se incluyen los linfomas no hodgkinianos, estudiados en el capítulo siguiente. En este capítulo se describen los SLP crónicos que cursan con expresión leucémica. Clasificación. Los SLP crónicos con expresión leucémica son el resultado de la proliferación de células linfoides dete1716 nidas en distintas etapas de su desarrollo madurativo. En la tabla 14.47 se muestra una clasificación de los SLP crónicos de acuerdo con su origen celular.

Leucemia linfática crónica
La leucemia linfática crónica (LLC) es una enfermedad caracterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos inmunoincompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro y fenotipo B. Las manifestaciones clínicas se deben a la infil-

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA

TABLA 14.47. Clasificación de los síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica
Origen B Leucemia linfática crónica (LLC) Forma típica Forma atípica (estimulada) LLC-leucemia prolinfocítica Leucemia prolinfocítica Tricoleucemia Forma clásica Forma variable Linfomas leucemizados Centrocítico Centrocítico-centroblástico Centroblástico Linfoplasmocitoide (Waldenström) Esplénico de células vellosas Leucemia de células plasmáticas Origen T Leucemia de linfocitos grandes granulares Leucemia prolinfocítica Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-I+) Linfomas cutáneos de células T leucemizados (Sézary) Origen NK Síndrome de los linfocitos grandes granulares
NK: natural killer.

condiciones normales en el cromosoma 11, se sitúa en el cromosoma 14 en una zona próxima al gen que codifica la síntesis de la inmunoglobulina. Sin embargo, dicha alteración es más propia del linfoma de las células del manto (mantle-cell). Por su parte, en unos pocos casos se ha encontrado la t(14;18), propia de los linfomas foliculares. Debido a esta translocación cromosómica, el gen bcl-2 (localizado en el cromosoma 18) pasa al cromosoma 14. En condiciones normales, el gen bcl-2 previene la muerte programada de las células o “apoptosis”, por lo que dicha alteración podría estar implicada en la etiopatogenia de los SLP. Por último, en casos aislados se ha descrito la t(14;19), relacionada con un cambio posicional del gen bcl-3. También es posible observar la pérdida del gen supresor Rb (retinoblastoma) en la banda 13q14. Recientemente se han detectado anomalías en un locus (DS13S25) del cromosoma 13, donde se ha ubicado un gen supresor conocido como DBM (Disrupted in B-cell Malignancy). El linfocito B de la LLC. El carácter monoclonal de la LLC se pone de manifiesto por la presencia en los linfocitos B de cadenas ligera kappa o lambda, pero nunca ambas, así como por estudios de las isoenzimas de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) en mujeres heterocigotas para la misma, análisis citogenéticos y del DNA. El linfocito B de la LLC presenta inmunoglobulinas de superficie (SIg) en número inferior a la de los linfocitos normales. Estas SIg son IgM o IgM + IgD y sus cadenas ligeras son kappa o lambda. La mayoría de los linfocitos B de la LLC forman rosetas espontáneas con hematíes de ratón (RR). Además, presentan antígenos de superficie característicos de los linfocitos B (HLA-DR, CD19, CD20, CD21, CD23, CD24) y otro que se creía pertenecía de forma exclusiva a las células T y que se detecta mediante el anticuerpo monoclonal (AcMo) anti CD5 (T101). Existen también receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas y para el complemento, con un incremento de los receptores C3d con respecto a los C3b. Algunos casos también presentan receptores para la interleucina 2 (IL-2) (CD25). Los genes de las inmunoglobulinas se hallan reordenados con un patrón idéntico (reordenamiento monoclonal). En una pequeña proporción de casos se hallan antígenos mielomonocíticos (CD11b, CD13, CD14, CD33, CD36), así como receptores para el interferón (IFN). También puede expresarse la glucoproteína p asociada a los genes de resistencia a fármacos (MDR) MDR1 y MDR3. En las amígdalas y los ganglios linfáticos de las personas normales puede identificarse una pequeña población de linfocitos con las mismas características fenotípicas que los linfocitos B de la LLC. Estas células son de aparición temprana en la ontogenia de los linfocitos B y se hallan incrementadas en la sangre del cordón umbilical, sangre periférica de pacientes con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y en la fase de recuperación hematopoyética en el trasplante de médula ósea (TMO). En la sangre, el 1-10% de los linfocitos B presentan receptores para las RR y el antígeno CD5. Estas células se consideran el equivalente normal de las de la LLC. Alteraciones de la inmunidad. Inmunidad humoral. La hipogammaglobulinemia es una manifestación usual de la enfermedad (20-60% de los casos). La inmunoglobulina que con mayor frecuencia se halla descendida es la IgM, seguida de la IgG y la IgA. La patogenia de la hipogammaglobulinemia es posiblemente multifactorial: anomalías funcionales de las células B, infiltración masiva de la médula ósea con disminución de las células productoras de inmunoglobulina, alteraciones en las subpoblaciones T, actividad supresora de las células NK e intervención de diversas citocinas. También se han descrito anomalías del complemento y de la función granulomonocitaria. Como consecuencia de la hipogammaglobulinemia, los pacientes no producen cantidades adecuadas de anticuerpos después de ser vacunados y están especialmente predispuestos a contraer infecciones. 1717

tración progresiva de la médula ósea, ganglios linfáticos y otros tejidos por estos linfocitos, así como a las alteraciones inmunológicas que invariablemente acompañan a esta enfermedad. Frecuencia. La LLC es la leucemia más frecuente entre las personas adultas de los países occidentales. La edad media de los enfermos es de 65 años y sólo el 10% tiene menos de 50 años. Predomina en los varones (1,5/1). La frecuencia de la LLC varía según los países. En los occidentales representa alrededor del 30% de todas las leucemias, con una incidencia de 0,9-2,4 casos por 100.000 habitantes y año. Por el contrario, en los países orientales, como Japón o China, es una enfermedad rara. Las poblaciones china y japonesa emigradas a países occidentales no presentan a lo largo de generaciones una mayor incidencia de LLC. Etiopatogenia. La causa de la LLC no se conoce. A diferencia de lo que ocurre en otras leucemias, no existe relación entre la LLC y la exposición a radiaciones ionizantes. Existen, sin embargo, ciertos factores relacionados con la enfermedad: Factores genéticos. Se han descrito familias con varios miembros afectos de LLC y otras con diversos tipos de SLP (p. ej., LLC y linfomas) así como inmunodeficiencias. El riesgo de padecer la enfermedad entre los familiares de primer grado de una persona con LLC se estima que es de 2 a 7 veces superior al de los individuos control. Estudios en gemelos univitelinos han puesto de manifiesto la diversidad genotípica de la leucemia, indicando que se trata de una enfermedad adquirida. Factores inmunológicos. La mayor incidencia de SLP en personas con conectivopatías o estados de inmunodeficiencia congénita o adquirida es bien conocida. Alteraciones cromosómicas y genes. Se hallan alteraciones cromosómicas en alrededor del 50% de los casos. La anomalía numérica más frecuente es la trisomía 12 y la estructural es la adición de material genético al brazo largo del cromosoma 14 (14q+), en el lugar próximo a los genes que codifican la síntesis de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Otras anomalías son la 11q+, 12q+ y 13q+. También se han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6. La relación entre LLC y determinados genes (bcl-1, bcl-2, bcl-3) dista de ser clara. Así, en algunos casos de LLC se halla la t(11;14), en virtud de la cual el gen bcl-1, localizado en

HEMATOLOGÍA

Inmunidad celular. Se han descrito diversas alteraciones de los linfocitos T. Entre ellas, las más importantes son el incremento en su cifra absoluta y la alteración del cociente CD4/CD8 en sangre periférica; en la médula ósea, sin embargo, las células CD4+ se hallan incrementadas. Los trastornos funcionales de las células T son difíciles de interpretar. El crecimiento de colonias de linfocitos T en cultivo suele estar disminuido. También se han descrito alteraciones en la actividad T colaboradora. Todas estas anomalías se atribuyen a la secreción por parte de los linfocitos B neoplásicos de un factor (o factores) inhibidores. Por otra parte, la actividad natural killer (NK) está disminuida, pero el número de células con fenotipo NK (CD16, CD11b, CD56, CD57) suele ser normal o incluso está incrementado. Ello indica la existencia de un defecto funcional y no numérico de estas células. Es posible que diversas citocinas (como las interleucinas 2, 4 y 6 y el factor de necrosis tumoral) intervengan en la patogenia y las alteraciones inmunológicas de la LLC. Cuadro clínico. En más de la mitad de los casos el diagnóstico se realiza de forma casual, en personas totalmente asintomáticas, con motivo de la práctica de un análisis por cualquier motivo trivial. En el resto, la astenia, la aparición de adenopatías o las infecciones repetidas son las manifestaciones que con mayor frecuencia conducen al diagnóstico. A diferencia de lo que ocurre en los linfomas, la fiebre, la sudación y la pérdida de peso son poco frecuentes. La exploración física puede ser completamente normal. Alrededor del 40% de los pacientes presentan adenopatías de carácter simétrico. Las adenopatías mediastínicas y la infiltración del anillo linfático de Waldeyer son sumamente raras. El bazo suele palparse en el 20-30% de los casos. No es extraño comprobar hepatomegalia. De forma excepcional pueden detectarse infiltrados linfoides en diversos órganos y tejidos, como piel, riñón, glándulas lagrimales o salivales, pulmón u otros. En estos casos, sin embargo, es obligado descartar una segunda neoplasia o la progresión de la enfermedad a linfoma. Se han descrito casos de síndrome nefrótico acompañando a la LLC, así como de hipertensión portal por hiperplasia nodular regenerativa del hígado inducida por la infiltración linfoide de este órgano. Complicaciones. Las complicaciones más frecuentes son: Infecciones. Se observan sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad y se deben a las alteraciones de la inmunidad que acompañan a la LLC. Son, sobre todo, de origen bacteriano y de localización pulmonar. Las infecciones víricas, sobre todo por virus herpes, son asimismo muy frecuentes. Las infecciones son la primera causa de morbilidad y mortalidad. Fenómenos autoinmunes. La prueba de Coombs es positiva en el 15-35% de los casos, bien al inicio de la enfermedad, bien durante su evolución. Los anticuerpos suelen ser de tipo IgG. Muchas veces la positividad de la prueba de Coombs no se acompaña de una anemia hemolítica franca. En ocasiones, es la quimioterapia la que desencadena una hemólisis autoinmune clínicamente evidente. Menos frecuente es la trombocitopenia de tipo inmune. En raras ocasiones la LLC se asocia a una aplasia pura de la serie roja. Transformación de la célula B leucémica. La forma más habitual (5-10% de los casos) es la transformación prolinfocitoide, situación en la que en sangre periférica coexisten linfocitos maduros con hasta un 54% de prolinfocitos. A su vez, en el 3-10% de los pacientes se asiste a la aparición de un linfoma de células grandes (síndrome de Richter), posibilidad que debe sospecharse siempre que el paciente sufra un empeoramiento inexplicado del estado general, fiebre, aumento del tamaño de los ganglios linfáticos o del bazo e incremento de la láctico-deshidrogenasa (LDH) sérica. En alrededor de la mitad de los casos el linfoma surge a partir de la transformación de la propia clona leucémica. Es excepcional que la LLC acabe en forma de leucemia aguda (menos del 0,1% de los casos). Asimismo, es posible la aparición de un mielo1718

Fig. 14.46. Leucemia linfática crónica. Extensión de sangre periférica con gran predominio de linfocitos de pequeño tamaño. (May-Grünwald-Giemsa, × 1.000.)

ma múltiple, que en la mayoría de los casos corresponde a un fenómeno de novo, no relacionado con la clona celular de la LLC. Segundas neoplasias. La incidencia de neoplasias en las personas con LLC es superior a la de la población general. Alrededor del 10% de los pacientes presentan esta complicación. Se trata, por lo general, de carcinomas de piel, tubo digestivo y pulmón. Las segundas neoplasias pueden aparecer de forma previa, simultánea o después del diagnóstico de la LLC, en cuyo caso no guardan necesariamente relación con el tratamiento. De forma excepcional también se han descrito casos de LLC asociados a enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide crónica, trombocitemia esencial, policitemia vera, anemia refractaria sideroblástica o leucemia aguda mieloblástica. Datos de laboratorio. El dato más característico es la leucocitosis, que suele estar comprendida entre 20 y 50 × 109/L, con una linfocitosis superior al 75%. Los linfocitos son de pequeño tamaño, con un núcleo redondeado, cromatina condensada en grumos y escaso citoplasma. Estas células son anormalmente frágiles y se rompen con facilidad al efectuar las extensiones de sangre periférica, que originan las típicas sombras de Gumprecht (fig. 14.46). Puede haber un pequeño porcentaje, en general inferior al 10%, de otros linfocitos (prolinfocitos, centrocitos, centroblastos). De acuerdo con la morfología de los linfocitos se ha distinguido una variedad de LLC clásica, con predominio de las células pequeñas, y una forma estimulada, en la que junto a linfocitos de tamaño algo superior a los de la LLC típica existen células de aspecto reactivo o estimulado, que recuerdan a las que pueden verse en las infecciones víricas. La leucemia prolinfocítica y la LLC prolinfocítica se consideran variantes de la LLC. En el 15-20% de los casos se observa anemia en el momento del diagnóstico. La trombocitopenia es menos frecuente. Las concentraciones séricas de ácido úrico, LDH y β2-microglobulina pueden elevarse. La hipogammaglobulinemia es muy frecuente (20-60% de los casos), sobre todo en los pacientes con enfermedad avanzada. En el 5-10% de los casos puede detectarse una gammapatía monoclonal (sobre todo IgM o IgG). El estudio de los cromosomas por los métodos clásicos es difícil debido a la escasa capacidad mitótica de los linfocitos B de la LLC. En la actualidad, la hibridación in situ por medio de fluorescencia soslaya este inconveniente. En el 50% de los casos se hallan alteraciones. La anomalía más frecuente es la trisomía 12, que se observa en alrededor del 30% de los casos. Otras alteraciones son la 14q+, 11q+, 12q+ y 13q+. También se han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6. El aspirado de médula ósea revela una infiltración por elementos linfoides superior al 30%. En la biopsia medular se

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA

TABLA 14.48. Estudio de los enfermos con leucemia linfática crónica y enfermedades afines
Anamnesis Exploración física Analítica: hemograma, plaquetas, bioquímica, proteinograma, β2-microglobulina, láctico-deshidrogenasa Radiografía de tórax Aspirado medular Biopsia medular Prueba de Coombs Dosificación inmunoglobulinas séricas Inmunoelectroforesis Estudio de poblaciones celulares Citogenética

TABLA 14.50. Marcadores de membrana en los síndromes linfoproliferativos T
LPL CD3 CD5 CD7 CD25 CD4 CD8 CD11b CD16 CD57 HLA-DR ++ ++ ++ –/+ ++ –/+ – – – – LLTA ++ +/++ –/+ ++ ++ – – – – –/+ SS ++ ++ –/+ –/+ ++ – –/+ –/+ – – LLGG +/– –/+ –/+ – –/+ ++ + + + –/+ LNH-T –/+ –/+ –/+ –/+ –/+ – – – – ++

TABLA 14.49. Marcadores de membrana en los síndromes linfoproliferativos B
LLC RR SIg CIg CD5 CD19 CD20 CD24 CD22 CD23 FMC7 CD10 CD25 CD11c CD38 ++ +/– +/– ++ + + ++ –/+ ++ –/+ – –/+ – – LLC/PL + +/– +/– ++ ++ ++ ++ –/+ –/+ –/+ – – – – LPL – ++ + –/+ ++ ++ ++ ++ –/+ ++ – – – – TL –/+ ++ + – ++ ++ – ++ – ++ – ++ ++ – TL-V LCP LF – ++ + – ++ ++ – ++ – ++ – – + – – – ++ – – – – – – – –/+ – – ++ –/+ ++ – – ++ ++ ++ ++ –/+ ++ ++ – – – LV – +/– –/+ – ++ ++ ++ ++ –/+ ++ – – –/+ +/– LM – + – ++ ++ ++ ++ ++ –/+ ++ –/+ – – –

LPL: leucemia prolinfocítica; LLTA: leucemia linfoma T del adulto; SS: síndrome de Sézary; LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares; LNH-T: linfomas T periféricos.

TABLA 14.51. Estadios clínicos de RAI de la leucemia linfática crónica
Estadio 0 I II III IV Criterios Linfocitosis en sangre periférica Linfocitosis + adenopatías Linfocitosis + hepatomegalia y/o esplenomegalia Linfocitosis + anemia (hemoglobina < 110 g/L) Linfocitosis + trombocitopenia (plaquetas < 100 × 109/L) Supervivencia mediana (años) > 10 7 5 2 2

A efectos pronósticos se consideran tres grupos: a) riesgo bajo, estadio 0; b) riesgo intermedio, estadios I y II, y c) riesgo alto, estadios III y IV.

LLC: leucemia linfática crónica; LLC/PL: leucemia linfática crónica/leucemia prolinfocítica; LPL: leucemia prolinfocítica; TL: tricoleucemia; TL-V: tricoleucemia/variante; LCP: leucemia de células plasmáticas; LF: linfoma folicular; LV: linfoma esplénico de células vellosas; LM: linfoma de células del manto (centrocítico); RR: rosetas de ratón; SIg: inmunoglobulina de superficie; CIg: inmunoglobulina citoplasmática.

han definido diferentes patrones de infiltración: nodular, intersticial, mixto y difuso. A diferencia de lo que ocurre en los linfomas foliculares, en la LLC los nódulos no se sitúan junto a las trabéculas óseas. Los patrones nodular, intersticial y mixto se observan en las fases iniciales de la enfermedad, y el difuso, en las más avanzadas. Los ganglios linfáticos tienen una infiltración difusa por linfocitos de pequeño tamaño. Al lado de linfocitos de aspecto maduro pueden observarse otros de aspecto atípico. LENNERT distingue tres patrones histopatológicos: a) difuso, con infiltración prácticamente absoluta de linfocitos pequeños; b) seudofolicular, en el que existen agregados celulares formados por prolinfocitos y parainmunoblastos, que en el corte histológico adoptan un aspecto parecido a centros germinales, y c) tumoral, en el que amplias zonas del ganglio linfático se hallan infiltradas por prolinfocitos y parainmunoblastos. En el bazo hay una infiltración que ocupa principalmente la pulpa blanca en forma de nódulos linfoides sin centro claro reactivo; la pulpa roja, sin embargo, también puede hallarse infiltrada. En las fases más avanzadas del proceso puede haber infiltración de los sinusoides esplénicos y de los cordones medulares. Diagnóstico. Para establecer el diagnóstico es preciso comprobar una linfocitosis persistente en sangre periférica, en general superior a 10 × 109/L, sin causa aparente, y una infiltración de la médula ósea de al menos, un 30% de linfocitos. En los casos que cursan con linfocitosis en sangre periférica inferiores a 10 × 109/L puede aceptarse el diagnóstico de LLC siempre y cuando los hallazgos en la médula ósea y el fenotipo de los linfocitos sean compatibles con él. Los criterios diagnósticos usualmente empleados [Inter-

national Workshop on CLL (IWCLL), National Cancer Institute/Sponsored Working Group] pueden resumirse de la siguiente manera: a) linfocitosis mantenida superior a 5 × 109/L; b) morfología típica, con menos de un 10% de células de aspecto inmaduro; c) fenotipo compatible con LLC (expresión de cadenas kappa o lambda; SIg de poca intensidad, positividad para antígenos pan-B y el antígeno CD5, y d) infiltración de la médula ósea superior al 30% y/o biopsia medular compatible con LLC. El estudio de los marcadores celulares y de la médula ósea tiene especial importancia en los casos que cursan con linfocitosis inferiores a 5 × 109/L. En la tabla 14.48 se indican las pruebas fundamentales para el estudio de los enfermos con LLC y enfermedades afines. El diagnóstico de la LLC no suele plantear excesivas dificultades. Con todo, en algunos casos pueden plantearse dudas con otros SLP (tabla 14.47). En tales casos los marcadores celulares (tablas 14.49 y 14.50) son de gran ayuda. En ocasiones debe recurrirse al estudio combinado de sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos y/o bazo para llegar al diagnóstico. En casos especialmente complejos, el estudio citogenético también puede ser de ayuda. Pronóstico. Mientras que algunos pacientes fallecen pocos meses después del diagnóstico, otros sobreviven durante más de 10 años. De forma excepcional (1% de los casos) puede asistirse a la remisión “espontánea” de la enfermedad, a veces después de sufrir el enfermo una infección vírica. La mediana de supervivencia global es de 5 a 6 años. La introducción de estadios clínicos ha significado un gran avance en el pronóstico de la LLC. Los sistemas más utilizados son el de RAI y el de BINET (tablas 14.51 y 14.52). Junto a los estadios clínicos, el patrón histopatológico de la médula ósea, la cifra de linfocitos en sangre periférica, el tiempo de duplicación linfocitario, el número de prolinfocitos en sangre periférica y la existencia de alteraciones citogenéticas son los parámetros pronósticos más importantes (tabla 14.53). 1719

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.52. Estadios clínicos de BINET de la leucemia linfática crónica
Estadio A B C Criterios Ausencia de anemia y trombocitopenia Menos de tres áreas “linfoides” afectas* Ausencia de anemia y trombocitopenia Tres o más áreas “linfoides” afectas* Anemia (hemoglobina <100 g/L) y/o trombocitopenia (plaquetas < 100 × 109/L) Supervivencia mediana (años) > 10 5 2

El International Workshop on CLL recomienda integrar la clasificación de BINET y la de RAI de la siguiente forma: estadio A (0), A (I), A (II); B (I), B (II); y C (III), C (IV). *En este sistema se consideran 5 áreas “linfoides” distintas: hígado, bazo y los ganglios linfáticos de los territorios cervicales, axilares e inguinales, independientemente de que su afectación sea unilateral o bilateral.

TABLA 14.53. Leucemia linfática crónica: otros parámetros pronósticos*
Parámetro Histopatología de la médula ósea Patrón no difuso Patrón difuso Número de linfocitos en sangre ≤ 50 × 109/L > 50 × 109/L Tiempo de duplicación > 12 meses ≤ 12 meses Morfología linfocitaria ≤ 5% prolinfocitos en sangre > 5% prolinfocitos en sangre Anomalías citogenéticas Cariotipo normal Anomalías múltiples y complejas Mediana de supervivencia (años) 10 3-5 6 3-4 10 5 6 3-4 > 10 5-6

*En la mayoría de los casos, estos factores no se encuentran de forma aislada sino conjunta y en el contexto de un estadio avanzado de la enfermedad.

En resumen, los enfermos con datos de buen pronóstico (estadio poco avanzado, biopsia medular no difusa, cifra de linfocitos inferior a 50 × 109/L, tiempo de duplicación superior a 12 meses, ausencia de alteraciones citogenéticas) tienen un excelente pronóstico, con medianas de supervivencia que superan los 10 años. Por el contrario, los que presentan factores desfavorables (estadio avanzado, infiltración difusa de la médula ósea, linfocitos en sangre periférica superiores a 50 × 109/L, tiempo de duplicación inferior a 12 meses, alteraciones citogenéticas) tienen una esperanza de vida inferior a los 3 años. Por otro lado, los pacientes en estadio A de BINET con patrón no difuso en la biopsia medular, hemoglobina ≥ 130 g/L, linfocitos inferiores a 30 × 109/L y un tiempo de duplicación linfocitario prolongado (más de 12 meses) tienen muy pocas probabilidades de progresar a un estadio más avanzado y una supervivencia similar a la de una población control de igual sexo y edad (LLC smoldering o quiescente). Cabe señalar, por último, que los factores pronósticos hasta aquí descritos son útiles para todos los enfermos con LLC, independientemente de su edad. Tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento es necesario mantener al paciente en observación unas cuantas semanas. Durante este período se efectuará la biopsia medular, se practicarán diversos recuentos sanguíneos para calcular el tiempo de duplicación linfocitario y se completará el estudio diagnóstico (tabla 14.48). Todo ello permitirá conocer el estadio de la enfermedad y otros factores pronósticos de interés en la decisión del tratamiento. El tratamiento está justificado cuando existe cualquiera de 1720

las siguientes circunstancias: a) síntomas generales (fiebre, sudación, pérdida de peso); b) adenopatías o esplenomegalia de gran tamaño y que causan molestias; c) infecciones de repetición/hipogammaglobulinemia; d) descenso paulatino de la tasa de hemoglobina o cifra de plaquetas; e) anemia hemolítica autoinmune; f) cifra de leucocitos elevada (p. ej., superior a 150 × 109/L; g) y tiempo de duplicación linfocitario rápido (inferior a 12 meses); h) histopatología de la médula ósea de tipo difuso, e i) estadio clínico avanzado. En la actualidad, los estadios clínicos constituyen la guía fundamental para indicar el tratamiento. A continuación, se exponen las bases de la terapéutica de la LLC en función del pronóstico. Estadios de riesgo bajo (A, 0, biopsia medular no difusa). En estos casos no se han demostrado las ventajas del tratamiento. En estudios aleatorizados se ha comprobado que si bien el tratamiento retrasa la progresión de la enfermedad a estadios más avanzados, la supervivencia no se prolonga. Desde el punto de vista práctico, por tanto, lo más adecuado es dejar a estos enfermos en observación, sin ningún tipo de tratamiento, salvo que la enfermedad progrese. Esta actitud es particularmente obligada en los casos de LLC quiescente (smoldering). Estadios de riesgo intermedio (B, I, II). El tratamiento de elección es el clorambucilo, que se puede dar de forma intermitente (0,4-0,8 mg/kg, cada 15 días) o continua (8-10 mg/día, ajustando la dosis en función de la tolerancia hematológica), y asociado o no a prednisona. Para que resulte efectivo, el tratamiento debe efectuarse durante 6-8 meses. El máximo efecto se obtiene, por término medio, a los 12-18 meses de tratamiento. Su prolongación más allá de este período no aporta ventaja alguna. Los estudios controlados que se han realizado hasta el momento a fin de averiguar si el empleo de poliquimioterapias más intensivas resultaba más eficaz en este grupo de enfermos se han saldado con resultados negativos. Estadios de riesgo elevado (C, III, IV, biopsia medular difusa). El tratamiento con clorambucilo y prednisona puede ser de cierta eficacia. Sin embargo, el pronóstico de estos enfermos es tan malo que está justificado ensayar tratamientos más agresivos. Los buenos resultados comunicados inicialmente con adriamicina (25-50 mg/m2 por vía intravenosa el día 1), ciclofosfamida (600-750 mg/m2 por vía intravenosa el día 1), vincristina (1,4 mg/m2 también por vía intravenosa el día 1) y prednisona (60 mg/m2 por vía oral los días 1 a 5) (mini-CHOP o CHOP) en estas formas no se han confirmado. Estas pautas, sin embargo, pueden ser eficaces en casos resistentes al clorambucilo más prednisona. Más prometedores son un conjunto de fármacos relativamente nuevos como son la desoxicoformicina (DCF), fludarabina y 2-clorodesoxiadenosina (2-CDA). La fludarabina (25 mg/m2 y día por vía intravenosa los días 1 a 5; cada 3-4 semanas) es el tratamiento de elección en casos resistentes, y en la actualidad se está investigando su papel como tratamiento de primera línea. La 2-CDA (0,1 mg/kg y día en perfusión intravenosa continua, o durante 2 h, a lo largo de 7 días) también se ha mostrado muy eficaz. Estos fármacos producen una importante inmunodepresión, sobre todo en forma de descenso de las células CD4+ de sangre periférica, que puede facilitar la aparición de infecciones. Cuando la citopenia tiene un origen inmune bien demostrado (anemia hemolítica Coombs-positiva), el tratamiento de elección consiste en glucocorticoides (p. ej., prednisona, 1-2 mg/kg/día, durante 4-6 semanas). También las citopenias debidas a hiperesplenismo deben tratarse de forma especial. En ocasiones, en enfermos muy resistentes a la quimioterapia, la esplenectomía, aun cuando el tamaño del bazo no sea excesivamente grande, permite resolver de forma duradera las citopenias. La esplenectomía entraña un riesgo nada desdeñable. Por ello, cuando exista alguna contraindicación para su práctica, la radioterapia esplénica puede ser una alternativa útil. Medidas adyuvantes y nuevas formas de tratamiento. La

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA

tendencia a las infecciones obliga a administrar antibióticos de amplio espectro siempre que el enfermo presente una infección, por más banal que ésta parezca. En un estudio controlado, la administración de IgG a altas dosis disminuyó el número de infecciones en enfermos con LLC e hipogammaglobulinemia. Cuando el mal estado general del enfermo hace desaconsejable la administración de citostáticos, la linfocitoaféresis puede ser útil para controlar temporalmente la cifra de linfocitos en sangre periférica. Asimismo, la radioterapia local puede ayudar a resolver problemas compresivos por adenopatías de gran tamaño o en enfermos de alto riesgo quirúrgico con gran esplenomegalia. En la actualidad se están ensayando nuevas formas de tratamiento en la LLC. Dentro de ellas cabe destacar el empleo de modificadores de la respuesta biológica, en particular los interferones y citocinas (IL-2). El IFN-α recombinante se ha mostrado activo en enfermos con estadio poco avanzado y no tratados previamente con quimioterapia. El empleo combinado de citostáticos e IFN también está siendo objeto de estudio. Los AcMo (solos o asociados a citostáticos o agentes tóxicos) no han proporcionado hasta el momento resultados demasiado esperanzadores. Algunos pacientes jóvenes con signos de especial mal pronóstico han sido tratados mediante TMO alogénico. La supervivencia libre de enfermedad es de alrededor del 40%. Los resultados son mejores en los pacientes con buen estado general y con enfermedad que responde al tratamiento quimioterápico. Asimismo, también se ha ensayado el trasplante autógeno en un reducido número de casos. Sin embargo, la experiencia con ambos procedimientos terapéuticos en la LLC es todavía escasa, razón por la cual deben considerarse métodos experimentales. El empleo de factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF, GMCSF) abre interesantes perspectivas al permitir el ensayo de quimioterapias agresivas con mayor margen de seguridad. Por otra parte, la ciclosporina A se ha empleado con éxito en casos de anemia resistente al tratamiento convencional. Es esta misma situación, la eritropoyetina también ha resultado eficaz en algunos casos. Valoración de la respuesta. No existen criterios aceptados de forma general para valorar la respuesta al tratamiento. De acuerdo con el IWCLL se distinguen los siguientes tipos de respuesta: 1. Respuesta completa clínica. Se define por los siguientes criterios: a) ausencia de síntomas y signos atribuibles a la enfermedad; b) linfocitos en sangre periférica inferiores a 4 × 109/L, c) granulocitos superiores a 1,5 × 109/L; d) plaquetas superiores a 100 × 109/L, y e) aspirado y biopsia medular normales, aunque la presencia de focos o nódulos linfoides en esta última no es incompatible con la respuesta completa. 2. Respuesta completa clonal. Además de los criterios anteriores, es preciso demostrar la desaparición de la clona leucémica por estudio de marcadores celulares. 3. Respuesta parcial. Se admite que se ha producido una respuesta parcial cuando, tras el tratamiento, la enfermedad pasa a un estadio menos avanzado (p. ej., de C a B o A, de B a A). 4. Enfermedad estable. Cuando no se produce modificación alguna en el estadio de la enfermedad tras el tratamiento. 5. Progresión. Cuando la enfermedad progresa de estadio bajo tratamiento (p. ej., de A a B o C, de B a C).

Proposals for a revised prognostic staging system. Br J Haematol 1981; 48: 365-367. MONTSERRAT E, ROZMAN C. Chronic lymphocytic leukaemia treatment. Blood Rev 1993; 7: 164-175. POLLIACK A, MONTSERRAT E (eds). Advances in chronic lymphocytic leukemia. Proceedings from the Fifth International Workshop on CLL. Sitges (Barcelona), abril 1991. Harwood Academic Publishers, 1991. ROZMAN C (ed). Chronic lymphocytic leukaemia and related disorders. Baillieres Clin Haematol 1993; 6: 4.

Leucemia prolinfocítica
Concepto. La leucemia prolinfocítica (LPL) es una variedad poco frecuente de LLC descrita por GALTON et al en 1974, que se caracteriza por gran esplenomegalia e hiperleucocitosis con presencia de prolinfocitos. Frecuencia. Representa menos del 10% de los SLP crónicos con expresión leucémica. Predomina (4/1) en los varones de edad avanzada. En el 75% de los casos la LPL es de tipo B y en el 25% de tipo T (LPL-T). Cuadro clínico. Los síntomas más habituales son astenia, pérdida de peso, sensación de ocupación en el hipocondrio izquierdo y, en ocasiones, fiebre y sudación nocturna. De forma casi constante se palpa esplenomegalia, que es superior a 10 cm en el 60% de los casos. Las adenopatías, por el contrario son excepcionales, aunque sí pueden observarse en la LPL-T, en la que también puede haber infiltración cutánea. Datos de laboratorio. El principal parámetro analítico es una leucocitosis muy elevada (en general superior a 100 × 109/L) con un 80-90% de linfocitos y más de un 55% de prolinfocitos. En el 50% de los casos se observan además anemia y trombocitopenia. Las inmunoglobulinas séricas pueden descender de forma parecida a la LLC y en algunos casos se aprecia una banda monoclonal. Diagnóstico. La clave del diagnóstico es la presencia de un número elevado de prolinfocitos en sangre periférica (superior al 55%). Estas células son linfocitos de un tamaño superior a los normales, con cromatina nuclear densa y citoplasma más abundante que en la LLC. El dato característico es la presencia de nucléolos evidentes aunque desprovistos de refuerzo cromatínico perinucleolar. Apenas se observan sombras de Gumprecht. En el 75% de los casos las células son de estirpe B y en el resto de tipo T. El fenotipo de los prolinfocitos B se caracteriza por una elevada densidad de las SIg, positividad con el AcMo FMC7, negatividad para el CD23 y escasa formación de RR. Los prolinfocitos T tienen un fenotipo de membrana de linfocito maduro y en el 75% de los casos son CD4+. En las formas B, la anomalía más frecuente en el estudio cariotípico de las formas es la 14q+, mientras que en las T es la inv(14) (q11q23). Pronóstico. El curso de esta enfermedad es progresivo y el pronóstico malo, con una supervivencia mediana de 2 años. La trombocitopenia y el fenotipo T son factores de mal pronóstico. Tratamiento. La quimioterapia tipo CHOP produce algunas respuestas mantenidas. La esplenectomía también puede ser eficaz. En pacientes de edad avanzada la irradiación esplénica puede ser una buena alternativa a la esplenectomía.

Bibliografía especial
CHESON BD (ed). Chronic lymphocytic leukemia: Scientific advances and clinical developments. Nueva York, Marcel Dekker 1993; 297336. DIGHIERO G, TRAVADE PH, CHEVRET S, FENAUX P, CHASTANG C, BINET JL. B-cell chronic lymphocytic leukemia: Present status and future directions. Blood 1991; 78: 1.901-1.914. INTERNATIONAL WORKSHOP ON CLL. Chronic lymphocytic leukemia: Recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. Ann Intern Med 1989; 110: 236-238. INTERNATIONAL WORKSHOP ON CLL. Chronic lymphocytic leukaemia:

Bibliografía especial
GALTON DAG, GOLDMAN JM, WILTSHAW E, CATOVSKY D, GOLDENBERG GJ. Prolymphocytic leukaemia. Br J Haematol 1974; 27: 7-23.

1721

HEMATOLOGÍA

disminuida, con infiltración por células linfoides atípicas y fibrosis reticular y a veces colágena. Diagnóstico. Se basa en la identificación de las células linfoides que definen a esta entidad: los tricoleucocitos. Estas células tienen abundante citoplasma, un núcleo central a veces algo arriñonado y finas prolongaciones o vellosidades citoplasmáticas a modo de pelos (fig. 14.52). Es prácticamente constante la positividad para la fosfatasa ácida (isoenzima 5) que no se inhibe con el ácido L-tartárico. Ultrastructuralmente se observa en el interior de las células inclusiones constituidas por ribosomas y laminillas (“complejo ribosómico lamelar”), que es una estructura característica aunque no exclusiva de los tricoleucocitos. Estas células se caracterizan por una densidad de SIg mayor que la LLC, formar RR y expresar antígenos de membrana característicos (FMC7, CD25, CD11c, HC2). La posibilidad de una tricoleucemia debe tenerse en cuenta en el estudio de toda pancitopenia. El examen de sangre periférica es importante para llegar al diagnóstico, pero en algunos casos los tricoleucocitos en sangre son escasos o faltan del todo. La biopsia medular es esencial para el diagnóstico. En raras ocasiones la biopsia tiene aspecto hipocelular, lo que puede plantear el diagnóstico diferencial con la anemia aplásica. A veces el diagnóstico sólo es posible tras la esplenectomía y el examen histopatológico del bazo, que muestra infiltración de la pulpa roja y formación de seudosenos. En el diagnóstico diferencial hay que tener en cuenta sobre todo el llamado linfoma esplénico de células vellosas que es una forma de inmunocitoma que cursa con esplenomegalia, células linfoplasmocitoides en sangre periférica y ocasional componente monoclonal (véase Linfomas no hodgkinianos leucemizados). El estudio de los marcadores es útil para establecer el diagnóstico definitivo (tabla 14.49). Con el término variante de la tricoleucemia (hairy-cell leukaemia variant) se ha descrito una forma clínica que presenta algunas diferencias con respecto a la tricoleucemia clásica, entre ellas la existencia de leucocitosis franca, la ausencia de fibrosis medular y de monocitopenia y la normalidad del índice de FAG y VCM. Además, los tricoleucocitos carecen de complejos ribosómicos lamelares. Pronóstico. La mediana de supervivencia es de 5-6 años, aunque alrededor de un 10% de los enfermos presentan un curso indolente y una supervivencia superior a 10 años. Los factores que se han asociado con el pronóstico son: tamaño del bazo, número de tricoleucocitos en sangre periférica, intensidad de la anemia y granulocitopenia, así como la ausencia de corrección de estas alteraciones después de la esplenectomía. La causa de muerte más frecuente la constituyen las infecciones, a veces por gérmenes oportunistas del tipo de las micobacterias atípicas, Pneumocystis carinii o Legionella, a las que estos pacientes están especialmente predispuestos. Tratamiento. En la tricoleucemia hay distintas medidas terapéuticas que no se excluyen entre sí. Los pacientes con escasa o nula esplenomegalia, recuentos sanguíneos normales y poca fibrosis medular no requieren tratamiento a no ser que su enfermedad presente signos de progresión. En los casos sintomáticos, la esplenectomía puede corregir las citopenias durante períodos relativamente prolongados de tiempo. La esplenectomía, sin embargo, ha dejado de ser el tratamiento de elección de la tricoleucemia. En la actualidad, el IFN-α, la DCF o la 2-CDA pueden suplir con ventajas a la exéresis quirúrgica del bazo. El IFN-α se administra a razón de 3 × 106 U por vía subcutánea 3 veces por semana. Es preciso que el tratamiento sea prolongado (6-12 meses) para que resulte eficaz. Aun así, rara vez se consiguen auténticas remisiones completas, por lo que las recaídas son muy frecuentes. No se ha demostrado que el tratamiento de mantenimiento sea útil.

Fig. 14.47. Tricoleucemia. Imagen de un tricoleucocito obtenida con el microscopio electrónico de transmisión. Obsérvense las prolongaciones citoplasmáticas así como los complejos ribosómicos lamelares (flechas). MELO JV, CATOVSKY D, GALTON DAG. The relationship between chronic lymphocytic leukaemia and prolymphocytic leukaemia. I. Clinical and laboratory features of 300 patients and characterization of an intermediate group. Br J Haematol 1986; 63: 377-388.

Tricoleucemia
Concepto. La tricoleucemia es un SLP crónico descrito en 1958 por BOURONCLE y que se caracteriza por citopenias de grado variable, esplenomegalia, infecciones de repetición e invasión de sangre periférica, médula ósea, bazo e hígado por unas células cuyo rasgo más característico es que poseen prolongaciones citoplasmáticas a modo de “pelos” (tricoleucocitos). Frecuencia. Representa el 1-2% de todos los SLP crónicos. Afecta sobre todo a varones (4/1) entre los 40 y los 60 años de edad. Cuadro clínico. El inicio de la enfermedad suele ser difícil de precisar. Las molestias más comunes son astenia, púrpura, gingivorragias e infecciones. En numerosos casos la única manifestación es la distensión abdominal debido al crecimiento del bazo. En unos pocos casos se halla hepatomegalia, y la presencia de adenopatías es excepcional. Puede haber manifestaciones cutáneas de tipo vasculítico, así como síndrome nefrótico, afectación esquelética en forma de rarefacción ósea, sobre todo en el fémur, y muy raras veces osteosclerosis generalizada y paraproteinemia. Al igual que los enfermos con LLC, estos pacientes pueden presentar neoplasias epiteliales, pero no está claro si el riesgo es superior al de la población general. Datos de laboratorio. En la analítica destaca una pancitopenia o citopenias de grado variable. La monocitopenia es frecuente. En una pequeña proporción de casos (20%) existe una leucocitosis superior a 10 × 109/L. El índice de FAG y el volumen corpuscular medio (VCM) suelen ser altos. Asimismo, puede haber anemia y trombocitopenia moderadas. Al efectuar el aspirado medular sorprenden la dureza del hueso y la pobreza del material obtenido. Entre la escasa celularidad destacan las células mononucleares atípicas. En la biopsia medular se observa una celularidad normal o algo 1722

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA

En los ensayos llevados a cabo hasta la fecha, la DCF y, sobre todo, la 2-CDA han demostrado mayor eficacia terapéutica y más rapidez de acción que el IFN-α. La 2-CDA se administra a razón de 0,1 mg/kg y día por vía intravenosa en perfusión continua (o durante 2 h) durante 7 días. La tasa de remisiones completas es muy alta (80-90%) y la respuesta suele alcanzarse de forma rápida, muchas veces con un solo ciclo de tratamiento. Tanto la DCF como la 2-CDA producen una importante inmunodepresión que puede facilitar la aparición de fiebre e infecciones oportunistas. La principal toxicidad hematológica es la trombocitopenia. Por último, la granulocitopenia de estos enfermos, en caso de no responder a otras medidas terapéuticas, puede corregirse mediante factores de crecimiento hematopoyético (GMCSF y G-CSF).
Fig. 14.48. Linfoma leucemizado. Extensión de sangre periférica que muestra linfocitos de distinta forma y tamaño (células centrofoliculares) (May-Grünwald-Giemsa, × 1.000.)

Bibliografía especial
BOURONCLE BA, WISEMAN BK, DOAN CA. Leukemic reticuloendotheliosis. Blood 1958; 13: 609-615. BOURONCLE BA. Leukemic reticuloendotheliosis (Hairy-cell leukemia). Blood 1979; 53: 412-436. CHANG KL, STROUP P, WEISS LM. Hairy-cell leukemia: Current status. Am J Clin Pathol 1992; 97: 38-92. SAVEN A, PIRO LD. Treatment of hairy-cell leukemia. Blood 1992; 79: 1.111-1.120.

Linfomas no hodgkinianos leucemizados
Concepto. La existencia de cuadros clínicos caracterizados por la presencia en sangre periférica de células linfoides atípicas, con ciertas semejanzas a las observadas en la LLC, y curso por lo general crónico e indolente, fue reconocida hace ya muchos años con el nombre de leucemia de células linfosarcomatosas. Tales cuadros corresponden a diversos tipos de linfomas no hodgkinianos (LNH) que invaden la médula ósea y la sangre periférica. Frecuencia. En los linfomas foliculares la invasión de la médula ósea y la sangre periférica es muy común (60-80% de los casos). En los linfomas de células grandes, por el contrario, esta eventualidad es mucho más rara (5-15% de los casos). Si se analiza la proporción de células kappa y lambda por citofluorometría o si se estudia mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) la expresión de la t(14;18), el número de casos en los que puede demostrarse invasión medular y hemática, no detectable por los métodos convencionales, aumenta considerablemente. El significado clínico de este hecho, sin embargo, no está claro. Aunque el 5-15% de los linfomas linfoblásticos y de tipo Burkitt también se leucemizan, estos dos últimos procesos se comportan como una leucemia aguda y, por tanto, no son equiparables a los que aquí se describen. Cuadro clínico. El cuadro clínico es el propio de los linfomas, con adenopatías en los territorios ganglionares periféricos y hepatosplenomegalia. En sangre periférica se halla una leucocitosis moderada (15-30 × 109/L), con presencia, en proporción variable (por lo general inferior al 50%), de células centrofoliculares hendidas (centrocitos) y no hendidas (centroblastos) o, en el caso del denominado linfoma esplénico de células vellosas, células linfoplasmocitarias con algunas prolongaciones citoplasmáticas que recuerdan a las observadas en los tricoleucocitos. Diagnóstico. Se efectúa en los pacientes en los que el estu-

dio de la biopsia ganglionar es diagnóstico de LNH y que, además, presentan invasión de la médula ósea y sangre periférica por linfocitos atípicos (fig. 14.48). De acuerdo con el tipo de célula predominante, cabe distinguir diversas variedades: a) centrocítica; b) centrocítica-centroblástica; c) centroblástica, y d) linfoma esplénico de células vellosas (inmunocitoma esplénico). La médula ósea se infiltra de forma difusa o focal. A diferencia de lo que ocurre en las biopsias de médula ósea de la LLC, en los linfomas foliculares los nódulos linfoides adoptan una situación paratrabecular. En el linfoma centrocítico (o linfoma de las células del manto, mantle-cell) con expresión hemoperiférica el diagnóstico diferencial con la LLC es muy difícil ya que, igual que ella, las células expresan SIg de forma débil y son CD5+ pero CD23-. En el linfoma centrocítico es característica la t(11;14) (q23;q32), que puede detectarse en alrededor de la mitad de los casos. En los linfomas foliculares los marcadores de membrana presentan una SIg fuertemente positiva, las células son CD5- y con frecuencia presentan el determinante antigénico CD10. Citogenéticamente, en el 80% de los casos se observa la t(14;18). Pronóstico. En los linfomas de bajo grado de malignidad, la expresión hemoperiférica no entraña un peor pronóstico. Asimismo, el linfoma esplénico de células vellosas tiene un excelente pronóstico. En cambio, en los linfomas de células grandes (centroblásticos), la invasión de la médula ósea y sangre periférica se asocia a un mal pronóstico. Tratamiento. El tratamiento de estos procesos es el del linfoma que los origina. La esplenectomía es el tratamiento de elección para el linfoma esplénico de células vellosas.

Bibliografía especial
MINTZER DM, HAUPTMAN SP. Lymphosarcoma cell leukemia and other non Hodgkin’s lymphomas in leukemic phase. Am J Med 1983; 75: 110-116. PANGALIS GA, BOUSSIOTIS VA, KITTAS C. Malignant disorders of small lymphocytes. Am J Clin Pathol 1993; 99: 402-408.

Leucemias de linfocitos grandes granulares
Concepto. En 1975, BROUET et al describieron un nuevo SLP, en el que las células proliferantes eran de estirpe T, al que 1723

HEMATOLOGÍA

denominaron leucemia linfática crónica T (LLC-T). Entre las originariamente denominadas LLC-T se incluyen diversas enfermedades, como la leucemia de linfocitos grandes granulares, la leucemia prolinfocítica T, la leucemia-linfoma T del adulto y linfomas T periféricos (tabla 14.47). La mayoría de las leucemias consideradas LLC-T son en realidad proliferaciones monoclonales de linfocitos grandes granulares que reciben el nombre de leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG), que, a su vez, es un cuadro heterogéneo tanto desde el punto de vista citológico como clínico. Frecuencia. Las LLGG son enfermedades raras (menos del 5% de todas las LLC). Puede aparecer en todas las edades, aunque la edad media de presentación es de 60 años. No predomina en ningún sexo. Cuadro clínico. Los pacientes pueden hallarse asintomáticos o presentar infecciones de repetición. En la exploración física, el dato más frecuente es la esplenomegalia. En el 20% de los casos se encuentra hepatomegalia. Las adenopatías y la infiltración de la piel son raras. La LLGG puede asociarse con artritis reumatoide y fenómenos autoinmunes. Datos de laboratorio. La linfocitosis es, en general, moderada (inferior a 20 × 109/L) y suele acompañarse de neutropenia intensa (menor de 0,5 × 109/L). La infiltración de la médula ósea es poco evidente. Puede detectarse anemia en el 30% de los casos. Aunque la hipergammaglobulinemia policlonal es frecuente, en unos pocos pacientes (5%) se halla hipogammaglobulinemia, que se relaciona con los efectos supresores de las células T neoplásicas sobre los linfocitos B. Pueden detectarse anticuerpos antinucleares (ANA) y la serología para el factor reumatoide puede ser positiva. También es posible hallar anticuerpos contra los granulocitos y las plaquetas. Diagnóstico. El diagnóstico se efectúa ante una linfocitosis persistente de, al menos, 5 × 109/L con presencia de linfocitos con abundante citoplasma y granulación azurófila. Ultrastructuralmente, una parte de dichos gránulos corresponde a los denominados elementos tubulares paralelos (PTA, del inglés parallel tubular arrays), que son característicos de estos linfocitos. Habitualmente, los linfocitos grandes granulares tienen el fenotipo de linfocitos postímicos y una reactividad variable con algunos marcadores pan-T: CD2, CD3, CD5 y CD7. En la mayoría de los casos las células son CD3+, CD8+ y CD4-. En las formas CD3+ suele ser posible demostrar la monoclonalidad de la proliferación por el reordenamiento del receptor T y/o alteraciones cromosómicas. En cambio, las formas CD3- suelen tener el fenotipo propio de las células NK (CD11b+, CD16+, CD57+) y muchas veces no es posible demostrar su monoclonalidad. Antes de admitir el diagnóstico de LLGG, es muy importante descartar cualquier tipo de linfocitosis T reactiva. El diagnóstico diferencial debe hacerse con las linfocitosis que acompañan a algunas viriasis (p. ej., mononucleosis, infección por citomegalovirus) e infecciones crónicas, así como los otros síndromes linfoproliferativos crónicos T (tabla 14.47). Pronóstico. El curso clínico es variable, pero en general es benigno o lentamente progresivo. Los principales problemas derivan de las citopenias. Las formas CD3- suelen tener peor pronóstico. Tratamiento. El tratamiento va dirigido a mejorar las citopenias y disminuir las cifras de linfocitos y las visceromegalias. Los pacientes pueden beneficiarse de la administración de glucocorticoides y/o agentes alquilantes. La esplenectomía puede corregir la anemia y la trombocitopenia, pero la neutropenia, en general, persiste. 1724

Bibliografía especial
BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DA, GRALNICK HR et al. The French-American-British (FAB) Cooperative Group: Proposals for the classification of chronic (mature) B and T lymphoid leukemias. J Clin Pathol 1989; 42: 567-584. BERLINER N. T gamma lymphocytosis and T cell chronic leukemias. Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4: 473-487. BROUET JC, FLANDRIN G, SASPORTES M, PREUD’HOMME JL, SELIGMANN M. Chronic lymphocytic leukaemia of T-cell origin. Lancet 1975; 2: 890-893. LOUGHRAN TP JR, STARKEBAUM G. Large granular lynphocyte leukemia: Report of 38 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1987; 66: 397-405.

Leucemia/linfoma T del adulto
En 1977, HUCHIYAMA et al describieron una nueva forma de SLP del adulto, particularmente frecuente en la isla de Kyushu, en el sudoeste de Japón, caracterizado por un curso sumamente agresivo, leucocitosis muy acusada con linfocitos T multilobulados, adenopatías, infiltración cutánea e hipercalcemia. Posteriormente se describieron otros casos en el Caribe y en el sudeste de los EE.UU. Recientemente se han comunicado casos esporádicos en muchas otras partes del mundo. Etiología. La leucemia/linfoma T del adulto está causada por un retrovirus C linfotropo, el HTLV-I, el cual, a través de un segmento del provirus denominado pX, induce la expresión de receptores para la IL-2 sobre la superficie de las células infectadas, con lo que se facilitaría su proliferación y su expansión neoplásica. La célula maligna es un linfocito T maduro (TdT-, CD1-, CD2+, CD3+, CD4+, CD8-, CD25+). In vitro estas células pueden comportarse, paradójicamente, como supresoras. Cuadro clínico. La enfermedad cursa con adenopatías y lesiones cutáneas (eritema, nódulos, lesiones maculopapulosas). También puede haber hepatosplenomegalia, aunque no muy acusada. En alrededor de la mitad de los casos hay hipercalcemia, que puede ocasionar poliuria, polidipsia y estados confusionales. La evolución es muy variable. Hay casos que pueden permanecer estables durante mucho tiempo y otros que presentan un curso sumamente agudo. Datos de laboratorio. La cifra de leucocitos suele ser muy alta, por lo general superior a 100 × 109/L. En sangre periférica, el número de linfocitos atípicos, con grandes irregularidades nucleares, oscila entre el 10 y el 90%. Asimismo, la médula ósea puede estar infiltrada, pero a menudo de forma focal y sin que la estructura medular se halle demasiado alterada. La radiología ósea demuestra a veces lesiones líticas. La enfermedad también puede afectar el pulmón, el tubo digestivo y el SNC. La cifra de LDH está muy elevada. Puede haber hipercalcemia. La biopsia de los ganglios linfáticos muestra un infiltrado difuso, muy pleomórfico, con células que recuerdan a las de Reed-Sternberg. Citogenéticamente, se han comunicado deleciones del brazo largo del cromosoma 7 (7q-) y trisomías del cromosoma 7. Diagnóstico. En los lugares donde la enfermedad es endémica, el cuadro clínico de adenopatías, infiltración cutánea e hipercalcemia con leucocitosis permite establecer el diagnóstico con facilidad. En las zonas no endémicas es necesario un mayor grado de sospecha de esta posibilidad diagnóstica. En cualquier caso es imprescindible confirmar el diagnóstico mediante la práctica de marcadores celulares, estudio de los anticuerpos anti-HTLV-I y, eventualmente, la demostración de la integración del provirus en el genoma de las células CD4+. Los investigadores japoneses han dividido

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA

la enfermedad en subgrupos de acuerdo con la morfología linfocitaria, aunque ello no parece guardar relación con el curso clínico ni el pronóstico. Pronóstico. Hay enfermos que presentan una enfermedad relativamente estable, aunque suele acabar por agudizarse, mientras que otros tienen un curso rápido y progresivo desde el comienzo. La mediana de supervivencia no excede el año. Las infecciones por gérmenes oportunistas son la causa principal de muerte. Tratamiento. Las poliquimioterapias habitualmente empleadas en el tratamiento de los linfomas de alto grado de malignidad no suelen ser útiles. Al igual que en otros SLP CD4+, se han comunicado excelentes respuestas en unos pocos casos tratados con DCF.

cifra de leucocitos en estos casos es muy variable. La leucocitosis puede ser moderada (12-15 × 109/L) o extrema (superior a 200 × 109/L). El porcentaje de células de Sézary también puede variar mucho de un caso a otro. Tales células forman rosetas E y toman la fosfatasa ácida de forma granular. El fenotipo es TdT-, CD3+, CD4+, CD8-, CD7+/-. El estudio con microscopia electrónica de transmisión pone de relieve el aspecto totalmente típico de las células con núcleos replegados sobre sí (núcleos cerebriformes). Citogenéticamente, las hiperdiploidías son frecuentes. La LDH sérica puede aumentar, sobre todo en los casos en que hay afección visceral. Diagnóstico. Cuando no existe expresión leucémica, el diagnóstico debe efectuarse por medio de la biopsia cutánea, en la que se encuentran las células atípicas infiltrando la dermis superficial y la epidermis. La técnicas inmunohistoquímicas y ultrastructurales pueden ser de gran ayuda. Es bastante característica la presencia de los denominados microabscesos de Pautrier, que son agregados intraepidérmicos de células de Sézary. Con todo, el dato más característico es la presencia de las células de Sézary antes descritas. Su tamaño, sin embargo, puede ser variable y hay que tener en cuenta que existen formas “pequeñas”, que no se identifican tan fácilmente como las habituales, y formas grandes. Las células malignas son linfocitos T con fenotipo colaborador (CD4). Sin embargo, muchas lesiones cutáneas benignas (p. ej., eccemas, psoriasis, dermatitis atópica) contienen infiltrados linfocitarios CD4+. El hecho de que, a diferencia de lo que ocurre en el síndrome de Sézary, en los infiltrados linfocitarios reactivos existan también células positivas para el CD8 y CD7 puede ser de ayuda en el diagnóstico diferencial. Por otra parte, en los linfomas cutáneos de células T el gen del receptor T se halla reordenado. La afectación visceral es mucho más común de lo que clínicamente podría pensarse. Por ello deben practicarse a estos enfermos las maniobras habituales empleadas en el estudio de extensión de los linfomas malignos. Pronóstico. La mediana de supervivencia es de unos 5 años. Los pacientes con lesiones localizadas pueden tener supervivencias relativamente largas, de hasta 10 años o más. Por el contrario, cuando existe afectación extensa o visceral (infiltración de la médula ósea, leucemización), la supervivencia no suele superar los 2 o 3 años. Tratamiento. En las formas localizadas se emplean distintos esquemas de quimioterapia local y/o radioterapia y/o tratamiento con psoraleno y luz ultravioleta (PUVA). El IFN también puede ser útil. Cuando la enfermedad está en fases avanzadas es obligado el tratamiento mediante poliquimioterapias del tipo de las utilizadas en los linfomas malignos, con lo que pueden observarse algunas remisiones prolongadas.

Bibliografía especial
BRODER S (moderador). T-cell lymphoproliferative syndrome associated with human T-cell leukemia/lymphoma virus. Ann Intern Med 1984; 100: 543-557. UCHIYAMA T, YODI J, SAGAWA K, TAKATSUKI K, UCHINO H. Adult T-cell leukemia: clinical and hematological features of 16 cases. Blood 1977; 50: 481-492.

Linfomas cutáneos de células T con expresión leucémica (síndrome de Sézary)
Concepto. En el año 1938, SÉZARY et al describieron 2 enfermos cuyo cuadro clínico se caracterizaba por eritrodermia y por la presencia, tanto en sangre periférica como en la biopsia de piel, de “células monstruosas”. Éstas se consideraron durante mucho tiempo de estirpe histiomonocitaria y el cuadro clínico como una forma especial de leucemia monocítica con eritrodermia acompañante. Hoy se sabe que el síndrome de Sézary constituye una enfermedad que puede afectar muchos órganos, que posee características citológicas e histológicas peculiares y que tiene su origen en la proliferación de células T con fenotipo colaborador. Cuadro clínico. Afecta prácticamente por igual a ambos sexos y suele diagnosticarse en individuos de alrededor de 50 años. De forma típica las lesiones cutáneas iniciales son relativamente inespecíficas y se confunden con psoriasis, dermatitis por contacto o eccemas. En una etapa ulterior aparecen placas que infiltran la piel –a veces con cierta tendencia a presentar una zona central más clara– de bordes irregulares. En algunos casos las lesiones adoptan forma de una auténtica eritrodermia exfoliativa difusa. El prurito es muy frecuente. Puede haber adenopatías y hepatosplenomegalia. Datos de laboratorio. En las fases más avanzadas de la enfermedad hay invasión de la médula ósea y aparición en sangre periférica de las células características de esta enfermedad, de morfología linfoide y núcleos cerebriformes. La

Bibliografía especial
BRODER S, BUNN PA JR. Cutaneous T cell lymphomas. Semin Oncol 1980; 7: 310-331. MARTÍ LM, ESTRACH T, REVERTER JC, MASCARÓ J. Prognostic clinicopathologic factors in cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 1991; 127: 1.511-1.516.

1725

Enfermedades ganglionares
E. Montserrat y J. Díaz Mediavilla

Síndromes adenopáticos*
Los síndromes adenopáticos son el conjunto de alteraciones que pueden afectar el sistema linfoide, no sólo los ganglios linfáticos, sino también otras estructuras donde se acumulan linfocitos de una forma organizada (médula ósea, bazo, timo, placas de Peyer, entre otros). Los linfocitos son un conjunto heterogéneo de células mononucleadas, habitualmente con escaso citoplasma, cuyo origen es la célula madre pluripotencial de la médula ósea. Su morfología es cambiante dependiendo de su diferenciación y su estado funcional. En la médula ósea forman pequeños agregados desde donde migran a la sangre periférica y, a través de ésta, a los órganos linfoides (la propia médula ósea, el timo, los ganglios linfáticos, el bazo). En esos órganos, los linfocitos se acumulan formando estructuras organizadas para facilitar el contacto celular y las múltiples funciones que dependen de ellos. Todos conservan su capacidad de división ante determinados estímulos y muchos pueden viajar a otros órganos a través de la linfa o de los vasos sanguíneos. Constituyen la célula fundamental para el reconocimiento de las estructuras (antígenos) propias o extrañas. Frente a las primeras, desarrollan tolerancia, y frente a las segundas, ponen en marcha mecanismos de rechazo activo mediante la respuesta inflamatoria celular (linfocitos T, linfocitotoxicidad, atracción de macrófagos y, eventualmente, formación de granulomas) o humoral (linfocitos B, síntesis de anticuerpos, atracción de polimorfonucleares y, en ocasiones, formación de abscesos). Con frecuencia la respuesta inmune es mixta, aunque casi siempre hay predominio de una u otra, sin que se conozca con certeza cuál es la razón de que las diferentes estructuras antigénicas de determinados microrganismos activen preferentemente la vía humoral o celular. Anatómica y funcionalmente el sistema linfoide está íntimamente relacionado con el sistema mononuclear fagocítico (SMP) (monocitos, macrófagos, células de Kupffer, células de

Langerhans, osteoclastos, microglía) y con los leucocitos polimorfonucleares, con los que de manera finamente coordinada conforman el sistema inmune. La linfa extravascular es recogida por los capilares linfáticos que confluyen entre sí para formar vasos linfáticos de mayor calibre que desembocan (vasos aferentes) en los ganglios linfáticos. De éstos parten nuevos vasos (eferentes), cada vez de mayor calibre, que forman una red centrípeta que confluye en su mayor parte en el conducto torácico, que es la vía linfática más voluminosa y que desemboca en la vena subclavia izquierda. Los ganglios linfáticos, a su vez, tienen conexión con la sangre a través de una arteria y una vena que penetran por su hilio. Los otros órganos linfoides también tienen arterias y venas que los conectan con el resto del organismo. Los ganglios linfáticos son, por su capacidad de reacción y por la frecuencia de su afectación, los órganos linfoides más importantes. Histológicamente constan de una cápsula que los envuelve y en su interior los linfocitos B se organizan en forma de nódulos (folículos con centros germinales o sin éstos), entre los cuales se disponen de forma aparentemente desorganizada el resto de las células (predominantemente linfocitos T) (fig. 14.49). Tienen un tamaño variable de 2-10 mm de diámetro y se distribuyen por todo el organismo, concentrándose de modo particular en los denominados territorios ganglionares. Éstos pueden ser superficiales y fácilmente accesibles mediante palpación (cervicales, supraclaviculares, axilares, epitrocleares, inguinales y poplíteos) o profundos (mediastínicos, mesentéricos y retroperitoneales), más difíciles de visualizar y estudiar. Desde el punto de vista anatómico y funcional se distinguen los órganos linfoides primarios y secundarios. En los primarios (timo y la propia médula ósea) los linfocitos indiferenciados, nacidos en la médula ósea, se transforman en linfocitos especializados T (timo) o B (médula ósea). En los secundarios (ganglios linfáticos, bazo, anillo de Waldeyer, placas de Peyer y otros agregados linfoides menos estructurados de la piel o de las mucosas), el linfocito T o B tiene ocasión de contactar con los antígenos y sufrir transformaciones adicionales que le confieren especificidad de reacción. A lo largo de todas esas etapas, los cambios morfológicos son escasos y de difícil detección. En cambio, ocurren cambios en

*J. Díaz Mediavilla

Cápsula Seno subcapsular (marginal) Vénula epitelioide Folículo primario Médula Linfático eferente Arteria Vena Cordones medulares Predominio de linfocitos T Trabécula Linfático aferente Corteza Paracorteza

Centro terminal de un folículo secundario

Predominio de linfocitos B

Fig. 14.49.

Representación esquemática de la estructura de un ganglio linfático.

1726

ENFERMEDADES GANGLIONARES

su estructura antigénica, ya sea en el citoplasma o en la membrana, fácilmente detectables mediante anticuerpos monoclonales (AcMo) que, numerados según acuerdos internacionales, sirven para identificar a las distintas subpoblaciones (véanse capítulos previos y la sección Inmunología). Existen antígenos selectivos de una línea celular (T o B) o de una etapa de diferenciación, y otros que son comunes a distintas líneas o a determinados estados funcionales. La identificación de cada antígeno o grupo de ellos permite definir a qué estirpe pertenece una población linfoide, si es o no potencialmente neoplásica y, en algunos casos, conferir significación pronóstica. Además, la estructura del DNA nuclear sufre también cambios específicos que afectan los genes que regulan la síntesis de las inmunoglobulinas (reordenamiento B) o los receptores alfa, beta o gamma de los linfocitos T (reordenamiento T). La participación del sistema linfoide en la respuesta inmune se describe en la sección Inmunología.

TABLA 14.54. Clasificación de las enfermedades del sistema linfoide
Inmunodeficiencias Congénitas Adquiridas Inflamatorias e infecciosas Colagenosis: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, dermatomiositis Infecciones: adenitis purulenta, adenitis tuberculosa, rubéola, toxoplasmosis, sífilis, citomegalovirus, mononucleosis por virus de Epstein-Barr o por otros virus, micosis, tularemia, leishmaniasis Histiocitosis de células de Langerhans (histiocitosis X) Sarcoidosis Adenitis inducidas por fármacos: hidantoínas Enfermedad del suero Premalignas Gammapatía monoclonal de origen incierto Linfadenopatía angioinmunoblástica Hiperplasia angiofolicular: enfermedad de Castleman Transformación progresiva de centros germinales Histicitosis sinusal con adenopatías gigantes Malignas Propias del tejido linfoide: leucemias linfoides, linfomas no hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin Metastásicas: leucemias mieloides, tumores no hematológicos Tesaurismosis Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick Otras

Diagnóstico diferencial
Este síndrome se expresa casi siempre en forma de adenopatías, aunque en ocasiones es el bazo u otro órgano rico en células linfoides el que aumenta de volumen. La pregunta más importante que debe contestar el clínico ante un paciente con adenopatías (tabla 14.54) es si se trata de un cuadro trivial o si deben realizarse exploraciones complementarias para aclarar su naturaleza. Ello tiene gran interés por el hecho de que las adenopatías pueden ser el primer signo de numerosas enfermedades graves, muchas de las cuales se pueden curar con mayor facilidad si se diagnostican de forma temprana. No todas las tumoraciones que aparecen en la proximidad de los territorios ganglionares superficiales son adenopatías. En el cuello no son infrecuentes los nódulos tiroideos, quistes branquiales y las hipertrofias parotídeas o de las glándulas salivales submandibulares. En la región inguinal, las hernias pequeñas pueden dar lugar a confusión. Otros tumores subcutáneos, como lipomas, fibromas y quistes sebáceos, entre otros, también pueden plantear dudas diagnósticas. Lo mismo ocurre con las masas en territorios ganglionares profundos del tórax o del abdomen, en los cuales casi siempre es obligado el estudio histológico para confirmar la naturaleza linfoide. El tamaño de las adenopatías es uno de los criterios más importantes que se han de valorar. Los ganglios linfáticos de tamaño superior a 1-2 cm, en particular si no tienen una lesión en su territorio de drenaje, o que crecen continuamente en el plazo de días, semanas o meses merecen una atención cuidadosa y la puesta en marcha de pruebas diagnósticas que aclaren su naturaleza. Cuando su tamaño es superior a 4 cm deben estudiarse rápidamente, sin demorar la biopsia, por su probable naturaleza neoplásica. Los clásicos signos de adherencia, dolor, aspecto inflamatorio y fluctuación sugieren más una etiología infecciosa que tumoral. La localización también tiene importancia. En el cuello y la región submandibular son frecuentes las adenopatías banales, a menudo relacionadas con infecciones de la cavidad bucal, pero no debe olvidarse que en dichas localizaciones tienen su primera manifestación muchos linfomas. Lo mismo ocurre con las adenopatías inguinales. En otras regiones, en ausencia de una causa local que las justifique, suelen tener significado patológico importante. Las adenopatías localizadas pueden ser la primera manifestación de un tumor epitelial localizado primariamente en su zona de drenaje linfático (p. ej., mama/axila, digestivo/fosa supraclavicular izquierda), pero pueden ser también secundarias a infección (p. ej., adenitis tuberculosas cervicales) o a otros procesos (p. ej., sarcoidosis, adenopatías de los hilios pulmonares). Las adenopatías generalizadas suelen deberse a infecciones, trastornos inmunológicos o neoplasias. Entre las infec-

ciones cabe citar la rubéola, la infección por citomegalovirus, la toxoplasmosis, la mononucleosis infecciosa y la infección por el HIV. Las neoplasias que cursan con mayor frecuencia con adenopatías generalizadas son las leucemias linfoides, agudas o crónicas, y los linfomas. De todas formas, las características clínicas de las adenopatías no deben ser sobrevaloradas, ya que el riesgo de error es grande, por lo que es obligado practicar una biopsia ante la menor duda.

Síndrome de inmunodeficiencia
Aparte de las inmunodeficiencias primarias, muchas enfermedades del sistema linfoide cursan con un déficit inmunológico más o menos grave, que predispone a sufrir infecciones. En algunos pacientes la inmunodeficiencia es humoral, como ocurre en los afectos de leucemia linfática crónica, mieloma, los pacientes esplenectomizados o en las hipogammaglobulinemias congénitas. En ellos hay especial predisposición a sufrir infecciones por Streptococcus, Haemophilus y Neisseria. En otros, el déficit es de la inmunidad celular, como ocurre en la enfermedad de Hodgkin, el SIDA, la inmunodepresión por fármacos y las inmunodeficiencias congénitas T. La tendencia a las infecciones es selectiva para determinados microrganismos: bacterias (Lysteria monocytogenes, Salmonella, Nocardia asteroides y micobacterias), levaduras (Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum y Coccidioides immitis), virus (varicela zoster, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus herpes simple y adenovirus) y protozoos (Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Leishmania y Cryptosporidium). Con frecuencia, especialmente si se trata de una neoplasia en estado avanzado o si se ha administrado quimioterapia y glucocorticoides, coinciden ambos tipos de inmunodeficiencia, a los que puede sumarse una neutropenia intensa, con lo que la frecuencia y gravedad de las infecciones son mayores. 1727

HEMATOLOGÍA

Síndromes asociados a mediadores inmunes
El aumento de inmunoglobulinas monoclonales (mieloma, macroglobulinemia de Waldenström, amiloidosis) o policlonales (colagenosis, infecciones) produce un aumento de la VSG y, en ocasiones, trastornos microvasculares e hiperviscosidad. Una aumento de secreción de interleucina 1, como ocurre en el mieloma, estimula la proliferación de los osteoclastos y puede producir osteólisis.

Trastornos de mecanismo autoinmune
Los fenómenos de autoinmunidad son relativamente frecuentes en todos los síndromes linfoproliferativos, colagenosis e inmunodeficiencias. Pueden producir cuadros tan diversos como citopenias inmunes (anemia hemolítica o trombocitopenia), vasculitis, enfermedades del glomérulo renal, artritis y neuropatía periférica, entre otros.

Infiltración de la médula ósea y de otros tejidos
Tanto las proliferaciones linfoides neoplásicas como las reactivas tienen tendencia a producir infiltración focal o difusa de los órganos en los que habitualmente hay agregados linfocitarios, como médula ósea, y otros con revestimiento mucoso, la piel, el hígado y el bazo. Ello origina mielodepresión con citopenias hemoperiféricas, en el primer caso, o disfunciones o aumentos de volumen de órganos, en los otros.

Síndrome de afectación general
Fiebre, sudación nocturna, pérdida de peso y anorexia son frecuentes en los síndromes adenopáticos malignos de alta agresividad o en las infecciones que cursan con adenopatías. Por el contrario, dichos síntomas son infrecuentes en las neoplasias linfoides de bajo grado de malignidad, a menos que se compliquen con una infección.

Pruebas complementarias en el diagnóstico de los síndromes adenopáticos
La anamnesis y la exploración física proporcionan un conjunto de datos suficiente para orientar los estudios complementarios ulteriores, pero pocas veces permiten efectuar el diagnóstico final. A veces, la realización de un hemograma y un estudio serológico razonablemente dirigido son suficientes para diagnosticar con seguridad colagenosis y diversas infecciones (preferentemente víricas) e incluso, leucemias linfoides agudas o crónicas. Con frecuencia es obligada la práctica de una biopsia ganglionar. La interpretación anatomopatológica de la biopsia de una adenopatía no es siempre sencilla. Por eso es importante seleccionar el ganglio adecuado para su extirpación y estudio. Debe elegirse uno o varios ganglios cuyo tamaño sea significativo y evitar en lo posible los inguinales, submandibulares y axilares que con frecuencia aumentan de tamaño por causas inespecíficas. El cirujano debe evitar la dislaceración del tejido y ha de enviar la muestra en fresco al laboratorio con objeto de poner en marcha todas las técnicas que sean aconsejables en cada caso antes de fijarla. La impronta del tejido recién cortado teñida con Giemsa permite la mejor observación citológica y la realización de estudios inmunocitoquímicos. Los cortes finos del material incluido en parafina teñidos con hematoxilina-eosina, Giemsa y con técnicas para observar la reticulina ofrecen la información fundamental. Algunas veces la tinción microbiológica (Gram, Ziehl-Neel1728

sen y plata), así como el cultivo, en medios adecuados, de un fragmento del ganglio pueden ser determinantes. El estudio con AcMo y los análisis citogenético y molecular permitirán, algunas veces, resolver dudas sobre el carácter maligno de una adenopatía; en otras ocasiones son de gran ayuda en la tipificación de los linfomas o de las adenopatías metastásicas, y en algunos casos proporcionan información de valor pronóstico. La punción-aspiración con aguja fina es sencilla y poco molesta para el paciente, pero pocas veces permite establecer el diagnóstico de certeza (excepto en las metástasis de los carcinomas) y con frecuencia lo retrasa peligrosamente. Ello se debe a la escasa cantidad de material que se obtiene y a que no aporta información sobre la estructura del ganglio. Sólo se justificaría su uso en caso de imposibilidad de obtener una biopsia o en pacientes ya diagnosticados con anterioridad en los que se trate de confirmar la afectación de otros territorios o la recidiva de la neoplasia. El examen de la médula ósea tiene gran interés tanto por los datos positivos que aporta (p. ej., infiltración tumoral o existencia de granulomas) como por el hecho de que hay ausencia de anomalías, sobre todo en los linfomas. La determinación del número de territorios afectados tiene importancia en las neoplasias linfoides, tanto para establecer su pronóstico, como para diseñar el tratamiento. En un paciente con linfoma demostrado por histología en un ganglio, es muy probable que todos los demás ganglios aumentados de volumen se hallen infiltrados. Los territorios no accesibles a la palpación deben investigarse con técnicas especiales. Aunque el cuello es fácilmente palpable, pueden existir ganglios profundos que escapan a la palpación. Por ello es aconsejable practicar tomografía computarizada (TC) de esa zona, que además puede poner de manifiesto otras lesiones no ganglionares clínicamente silentes. En el tórax es obligatorio efectuar una radiografía convencional, pero la TC tiene mayor sensibilidad para ganglios de diámetro entre 1 y 2 cm y proporciona más información acerca de la pleura, el parénquima pulmonar y el pericardio. Se discute si la resonancia nuclear magnética (RM) o la gammagrafía con 67Ga añaden más información. Esta última puede tener interés para distinguir masas residuales cicatrizales de masas de linfoma activo después de administrar tratamiento. En el abdomen la TC permite observar adenopatías retroperitoneales y mesentéricas de tamaño superior a 1 cm e informa sobre el tamaño del bazo y del hígado. En personas muy delgadas, con poca grasa abdominal, la ecografía puede ser más sensible que la TC. La linfografía, obtenida mediante la inyección de contraste en los linfáticos del dorso del pie, tiene la ventaja de que no sólo permite observar el tamaño, sino también la estructura de los ganglios. Su principal inconveniente es que sólo permite evaluar los ganglios retroperitoneales situados por debajo de las arterias renales, ya que los mesentéricos y los de los hilios hepático y esplénico no se rellenan de contraste. Además, la linfografía es molesta para el paciente, tiene ciertos riesgos y técnicamente requiere habilidad y tiempo para su realización, así como experiencia para su interpretación. La afectación intraparenquimatosa de órganos abdominales sólidos, especialmente el hígado y el bazo, es frecuente en los linfomas pero muchas veces pasa inadvertida mediante TC y ecografía. Es posible que la RM con los nuevos contrastes permita explorar mejor esos territorios y valorar la importancia clínica de su afectación. Hasta entonces, cuando sea importante la detección de enfermedad en el hígado, riñón o bazo, deben efectuarse una biopsia y, eventualmente, esplenectomía.

Bibliografía especial
FULLER LM, HAGEMEISTER FB, SULLIVAN MP, VELÁSQUEZ WS (eds). Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphomas in adults and children. Nueva York, Raven Press, 1988.

ENFERMEDADES GANGLIONARES

HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN H (eds). Hematology, basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1991. ROZMAN C, BLADÉ J, GATELL JM (eds). Infecciones en el paciente inmunodeprimido. Barcelona, Ediciones Doyma, 1988. SUN T (ed). Color atlas/text of flow cytometric analysis of hematologic neoplasms. Nueva York-Tokio, Igaku-Shoin, 1993. WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology, 5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.

Linfomas malignos*
Reciben el nombre de linfomas malignos las neoplasias del sistema linfoide que asientan preferentemente en los ganglios linfáticos. Las diferencias entre leucemia y linfoma resultan bastante arbitrarias. De hecho, para distinguirlas se recurre en muchos casos a criterios meramente topográficos: es leucemia la neoplasia linfoide que afecta la médula ósea y que se acompaña del paso a sangre periférica de células atípicas, y es linfoma el que queda localizado en los ganglios linfáticos u otros tejidos linfoides y carece –al menos inicialmente– del comportamiento leucémico. La dificultad para trazar las fronteras entre leucemias y linfomas se explica por la ubicuidad de las células linfoides, las cuales, si bien se sitúan sobre todo en los ganglios linfáticos, el timo, el bazo y el hígado, también se hallan en la médula ósea, la piel y la submucosa del aparato respiratorio y del tubo digestivo. Ello explica la posible –y de hecho frecuente– afección politópica de los síndromes linfoproliferativos.
Fig. 14.50. Célula de Reed-Sternberg en impronta de adenopatía de un paciente con enfermedad de Hodgkin.

Frecuencia. La incidencia de la enfermedad de Hodgkin en los países occidentales es de 1 a 3 casos por 100.000 habitantes y año. En la mayoría de los países, esta afección presenta una curva bimodal en cuanto a la edad de presentación, con un pico alrededor de los 20 años y otro en los 50. Respecto al sexo, predomina ligeramente en los varones (60%), siendo dicho predominio más acusado en la infancia (3-10:1) y casi inexistente en la edad media de la vida, en la que las mujeres enferman tanto como los varones. Anatomía patológica. El elemento imprescindible para el diagnóstico de la enfermedad de Hodgkin es la denominada célula de Reed-Sternberg (R-S) (fig. 14.50). La célula de R-S es de gran tamaño (15-45 µm), posee citoplasma claro, ligeramente basófilo o anfófilo, está dotada de dos o más núcleos de cromatina laxa o finamente reticular y contorno nuclear muy visible. Cada núcleo suele presentar un nucléolo acidófilo que ocupa alrededor del 25% de la superficie nuclear. Las células R-S corresponden muy probablemente a linfocitos activados que pierden los antígenos de diferenciación. En algunos casos se ha demostrado el reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas o de la cadena beta del receptor T. Los antígenos que las células de R-S expresan con mayor frecuencia son el Ki-1 (CD30), Leu M1 (CD15), HLADR, IL-2 (CD25), Ki-24 (CDw70) y receptor para la transferrina (CD71). Por el contrario, son CD45 [antígeno leucocitario común (ALC)], antígeno epitelial de membrana (EMA) y CD20 negativos. Sin embargo, estos antígenos no son específicos sino que son propios de las células linfoides activadas. Así, por ejemplo, el Ki-1 (CD30) es expresado también por algunos linfomas difusos anaplásicos, la linfadenopatía angioinmunoblástica y la papulosis linfomatoide. Del mismo modo que las células de R-S no presentan un fenotipo característico, tampoco desde el punto de vista morfológico son exclusivas de la enfermedad de Hodgkin. Así, en los linfomas T periféricos, los linfomas cutáneos de células T, la mononucleosis infecciosa, la adenitis posvacunal o por herpes zoster, entre otros procesos, pueden observarse células indistinguibles de las de R-S. Desde la reunión de Rye en 1965 se aceptan cuatro variedades histológicas de la enfermedad de Hodgkin, que se describen a continuación (tabla 14.55): Predominio linfocítico (PL) (fig. 14.51 A). El corte ganglionar aparece total o parcialmente invadido por linfocitos y/o histiocitos de aspecto normal. Cuando la afectación es focal, ésta se encuentra en las zonas paracorticales, entre centros germinales reactivos. La observación de células de R-S puede ser muy difícil, siendo necesario a veces practicar varios cortes. Dentro del PL se distinguen las variantes difusa y nodular. 1729

Enfermedad de Hodgkin*
Etiología. La etiología de la enfermedad de Hodgkin se desconoce. Basándose en estudios epidemiológicos que demuestran una curva bimodal en cuanto a la edad de presentación, con un primer pico alrededor de los 20 años y otro a partir de los 50, se ha sugerido que la etiología podría ser distinta según la edad de presentación. La intervención de virus parece muy verosímil. Por una parte, la etiología vírica de neoplasias linfoides en animales está bien establecida. Por otra, los individuos que han padecido una mononucleosis infecciosa presentan un riesgo de contraer la enfermedad 3 veces más alto que el resto de la población. Mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridación in situ con sondas fluorescentes (FISH) es posible demostrar en la mitad de los casos de enfermedad de Hodgkin, la integración del virus de Epstein-Barr (VEB) en el tumor, sobre todo en las formas de esclerosis nodular y celularidad mixta. El papel de otros virus (p. ej., herpesvirus 6), así como el significado de la t(14;18)(q32;q21) y de la expresión del oncogén bcl-2 que pueden observarse en algunos casos, está mucho menos claro. En los enfermos con SIDA la infección por el VEB parece desempeñar un papel relevante en la aparición de linfomas. Asimismo, se han descrito pequeñas “epidemias” de enfermedad de Hodgkin, con largos intervalos en la presentación de los distintos casos, en individuos de determinados colectivos (p. ej., escolares). Por otra parte, los raros casos familiares de la enfermedad apoyan la existencia de una base genética que facilitaría su desarrollo. En este sentido, los estudios de sistema HLA no han sido concluyentes, pero se ha descrito una mayor frecuencia de la enfermedad entre los individuos HLA-A1, B5 y, sobre todo, B18-positivos. Por último, los déficit inmunológicos, en particular las alteraciones de los linfocitos T, son constantes en esta enfermedad. No se han descrito alteraciones cromosómicas características, aunque a menudo se registran hiperploidías.
*E. Montserrat

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.55. Clasificación de la enfermedad de Hodgkin
JACKSON Y PARKER (1947) LUKES et al (1965) Rye (1965) Predominio linfocítico

Paragranuloma © Linfocítico y/o histiocítico 1. Nodular 2. Difuso Granuloma

©

Sarcoma

© Esclerosis nodular © Esclerosis nodular © © Mixto Celularidad mixta © Fibrosis difusa © Depleción linfocítica © © Reticular

La forma nodular (o paragranuloma nodular) es de curso clínico relativamente indolente y con gran probabilidad corresponde más a un linfoma B de bajo grado de malignidad que a una auténtica EH. En efecto, las células de esta variedad tienen fenotipo B, con positividad para antígenos pan-B (CD19, CD20) y expresan también el antígeno CD45 (ALC), EMA y, de forma variable, el CD30. En cambio, no expresan el Leu M1 (CD15). Esclerosis nodular (EN) (fig. 14.51 B). Sus características más importantes son el hallazgo de bandas de fibrosis colágena que atraviesan la arquitectura ganglionar delimitándola a modo de nódulos, y la presencia de células equivalentes a las de R-S, conocidas con el nombre de células lacunares. Las células lacunares son elementos mononucleados o multinucleados en los que el citoplasma es muy abundante y en muestras fijadas en formol se retrae, lo que hace que quede un espacio claro (laguna) a su alrededor. Se distinguen tres formas de EN

de acuerdo con al grado de fibrosis: a) forma macroscópica, en la que los nódulos delimitados por las bandas fibróticas pueden distinguirse a simple vista mirando la preparación a trasluz; b) forma microscópica, en la que las bandas colágenas sólo se distinguen con el microscopio, y c) forma celular, en la que la fibrosis es muy escasa o falta del todo y predominan las células lacunares. Asimismo se distinguen tres variedades de EN de acuerdo con la celularidad que integra los nódulos de tejido linfoide: a) EN con predominio linfocítico; b) EN de celularidad mixta, y c) EN de depleción linfocítica. Con el nombre de variante sincitial se ha descrito otra forma de EN en la que las células lacunares se disponen en forma de agregados o bandas y que puede plantear importantes problemas de diagnóstico diferencial, sobre todo con linfomas no hodgkinianos, carcinomas y tumores germinales. Celularidad mixta (CM) (fig. 14.51 C). En ella se hallan linfocitos, histiocitos, células plasmáticas, eosinófilos y una cantidad notable de células de R-S. Son numerosos también los “histiocitos” atípicos (células de Hodgkin). Puede haber focos de necrosis. Depleción linfocítica (DL) (fig 14.51 D). En esta variedad todo el ganglio se ve invadido por células de R-S de aspecto extraño y pleomórfico a las que acompañan “histiocitos” atípicos y escasos linfocitos. Dentro de la DL pueden distinguirse dos tipos: la fibrosis difusa, de escasa celularidad y abundante depósito de colágeno, y la forma reticular, en la que hay gran celularidad con numerosas células de R-S de aspecto extraño, y frecuente necrosis. Es preciso tener en cuenta que la revisión, mediante las modernas técnicas inmunohistoquímicas, de casos de enfermedad de Hodgkin catalogados como DL ha puesto de relieve que muchos de ellos corresponden en realidad a linfomas no hodgkinianos. El diagnóstico de DL, por tanto, debe aceptarse siempre con re-

Fig. 14.51. Formas histopatológicas de la enfermedad de Hodgkin. A. Predominio linfocítico. Adviértase una célula de Reed-Sternberg en el seno de una proliferación linfoide (flecha) (hematoxilina-eosina, × 300.) B. Esclerosis nodular. Se observan varios nódulos de tejido hodgkiniano rodeados por bandas de fibrosis (hematoxilina-eosina, × 30.) C. Celularidad mixta. En el seno de una variada proliferación celular se observan algunas células de Reed-Sternberg (hematoxilina-eosina × 300.) D. Depleción linfocítica. Proliferación muy anaplásica de aspecto sarcomatoso. (Hematoxilina-eosina, × 75.)

1730

ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.56. Frecuencia de las variedades de enfermedad de Hodgkin en distintas series
Tipos histológicos (%) PL LUKES (377 enfermos) KELLER (176 enfermos) COPPLESON (312 enfermos) BNLI (1.190 enfermos) Escuela de Hematología “Farreras-Valentí” (251 enfermos) 16,5 5 13 8,2 8 EN 39,5 52 40 70,7 60 CM 25,5 37 36 17,5 25 DL 18,5 6 11 3,6 4

PL: predominio linfocítico; EN: esclerosis nodular; CM: celularidad mixta; DL: depleción linfocítica; BNLI: Grupo Británico para el Estudio de Linfomas.

servas excepto que esté sustentado por un estudio muy meticuloso. En la tabla 14.56 se muestra la frecuencia de los distintos tipos histológicos de enfermedad de Hodgkin en grandes series de enfermos. La distribución histológica puede variar de una región geográfica a otra o de un país a otro. Cuadro clínico. Adenopatías. La enfermedad suele ponerse de manifiesto por la aparición de adenopatías, en general localizadas en un solo territorio ganglionar. Las regiones supraclaviculares, axilares e inguinales, por este orden, son los territorios afectados con mayor frecuencia. En cambio, los ganglios epitrocleares, del hueco poplíteo o el anillo linfático de Waldeyer prácticamente nunca se afectan. En ocasiones se hallan mazacotes de adenopatías de distinto tamaño. En dos tercios de los enfermos existen adenopatías mediastínicas, sobre todo paratraqueales y mucho más rara vez hiliares. Las adenopatías mediastínicas no están calcificadas, excepto en el caso de que el paciente haya sido tratado. La combinación de adenopatías supraclaviculares (fig. 14.52) y ensanchamiento mediastínico por adenopatías en un individuo joven es sumamente sugestiva de enfermedad de Hodgkin. En el 25% de los casos hay adenopatías retroperitoneales. Entre las características físicas de las adenopatías destaca su carácter elástico e indoloro; en ocasiones, los ganglios experimentan variaciones espontáneas en su tamaño. Más rara vez se observan problemas por compresión de las estructuras próximas a los ganglios (p. ej., síndrome de obstrucción de la vena cava superior, linfedemas, invasión del esternón). Recibe el nombre de signo de Hoster el dolor que se experimenta en las adenopatías en relación con la ingestión de bebidas alcohólicas, hecho infrecuente (1-10% de los casos) y característico, pero no específico, de la enfermedad. Síntomas generales. Alrededor de un tercio de los enfermos presentan síntomas de tipo general (fiebre, sudación, pérdida de peso) en el momento del diagnóstico. La fiebre no suele tener un patrón bien definido. La fiebre de Pel-Ebstein, consistente en períodos febriles de 1-2 semanas de duración seguidos por intervalos de apirexia de similar duración, es poco frecuente. En ocasiones la fiebre es la única manifestación de la enfermedad (formas abdominales), por lo que la posibilidad de una enfermedad de Hodgkin ha de tenerse siempre en cuenta cuando se investiga un síndrome febril prolongado de origen desconocido. La sudación suele ser de predominio nocturno y puede llegar a ser muy profusa. Por último, una pérdida de peso superior al 10% en los 6 meses que preceden al diagnóstico es otro dato de actividad de la enfermedad. La presencia de cualquiera de estos signos (fiebre, sudación, pérdida de peso) sirve para clasificar al paciente en fase B de la enfermedad y tiene interés pronóstico.

Fig. 14.52. Mazacote adenopático en la región supraclavicular izquierda en una paciente con enfermedad de Hodgkin.

En el 10-15% de los casos puede haber prurito, sobre todo en las extremidades, de intensidad variable. Otras lesiones cutáneas que de forma inespecífica pueden aparecer son, entre otras, ictiosis, eritrodermia, dermatitis y alopecia mucinosa. La invasión de la piel por tejido hodgkiniano es excepcional. Afectación hepática. El hígado se halla afectado en el 5-15% de los casos al inicio de la enfermedad. La afección hepática es poco probable cuando el bazo no se palpa (5% de los casos), aumentando las posibilidades cuando hay afectación esplénica (50% de los casos). Como norma, cuando el bazo no está afectado, el hígado tampoco lo está. La hepatomegalia, la modificación de las pruebas hepáticas o la presencia de alteraciones gammagráficas no son específicas de la enfermedad. Así, por ejemplo, puede haber incrementos inespecíficos de la fosfatasa alcalina sérica, sobre todo en formas avanzadas de la enfermedad y con síntomas B, que desaparecen al tratar la enfermedad. Mediante ecografía y/o TC pueden observarse imágenes compatibles con invasión linfomatosa del hígado, aunque las lesiones suelen ser de carácter mínimo y focal y, por tanto, no se detectan en general con estas exploraciones. El único medio para diagnosticar la infiltración hodgkiniana del hígado es la biopsia. La aparición de una ictericia en la enfermedad de Hodgkin plantea diversas posibilidades diagnósticas: a) infiltración hepática (80% de los casos); b) compresión de las vías biliares por adenopatías; c) hepatitis; d) hemólisis inmune, y e) colestasis inespecífica sin infiltración linfomatosa. De forma excepcional, se afecta exclusivamente el hígado, en cuyo caso la enfermedad puede manifestarse en forma de insuficiencia hepática rápidamente progresiva o hepatitis aguda, cuyo diagnóstico se establece en la autopsia o, de forma inesperada, al efectuar una biopsia de hígado. Si el diagnóstico se realiza en vida del enfermo, el tratamiento quimioterápico propio de la enfermedad de Hodgkin puede resolver el cuadro en pocos días. Afectación esplénica. Es raro palpar un bazo aumentado de tamaño en el momento del diagnóstico. Sin embargo, el 30-60% de los enfermos presentan infiltración del bazo, sobre todo cuando hay manifestaciones de tipo general. En las fases más avanzadas del proceso, el bazo se halla comprometido en el 70-80% de los enfermos. La palpación del bazo no significa necesariamente que éste se halle afectado. Así, en el 25% de los casos con esplenomegalia, el bazo no se halla 1731

HEMATOLOGÍA

invadido. Por el contrario, en el 30% de los casos en los que no está aumentado de tamaño existe infiltración del bazo. Cuanto mayor es su peso, más posibilidades hay de que esté infiltrado. Cuando el bazo pesa más de 400 g, la invasión hodgkiniana es prácticamente segura. Salvo raras excepciones, siempre que el hígado está afectado, el bazo también lo está. Médula ósea. Al igual que la afectación hepática, la infiltración de la médula ósea sólo puede demostrarse mediante biopsia. Se halla en alrededor del 10% de los casos. Es más frecuente a medida que aumenta la edad del paciente, en las formas avanzadas, con síntomas B e histologías desfavorables. Habitualmente, la infiltración de la médula ósea no ocasiona síntomas, si bien cabe sospecharla en pacientes con profunda citopenia hemoperiférica. La RM puede ser útil para su detección, aun en ausencia de lesión esquelética. Esqueleto. La invasión del esqueleto puede producirse por vía hematógena o por contigüidad y ocasiona dolores óseos, sobre todo nocturnos, e incrementos de la fosfatasa alcalina sérica. Es más frecuente en los varones (2/1) entre los 30 y los 50 años. La EN es el tipo histológico que con mayor frecuencia produce este tipo de lesión. Las zonas que se afectan más a menudo son las costillas y las vértebras. En estas últimas la lesión linfomatosa respeta el disco intervertebral, dando lugar a las típicas vértebras de marfil o aplastamientos vertebrales. Radiológicamente, las lesiones pueden ser osteosclerosas, osteolíticas o mixtas. La forma osteosclerosa es la más común. El hallazgo en el estudio radiológico de masas fusiformes paravertebrales apoya la invasión por contigüidad a partir de adenopatías. La gammagrafía con 99Tc puede demostrar focos de hipercaptación cuando la radiología convencional no demuestra imágenes patológicas. El número de falsos positivos, sin embargo, es alto. En la actualidad, la RM se está empleando en la valoración de las lesiones óseas en los linfomas. Pulmón. En el momento del diagnóstico el 10-20% de los enfermos presentan afectación pulmonar. La invasión del parénquima pulmonar ocurre casi siempre por contigüidad a partir de adenopatías hiliares. Las lesiones son muy variadas: infiltrados, condensaciones, atelectasias, cavidades, nódulos únicos o múltiples (a veces subpleurales). Las lesiones múltiples son propias de las diseminaciones hematógenas de la enfermedad. En las fases más avanzadas puede observarse derrame pleural en el que es posible identificar eosinófilos, histiocitos atípicos y células de R-S. La incorporación de la TC torácica al estudio de los pacientes con enfermedad de Hodgkin permite poner de relieve no sólo adenopatías que han escapado al estudio radiológico convencional, sino también la participación esporádica pulmonar, pleural o, incluso, pericárdica en el proceso. La gammagrafía con 67Ga es útil para confirmar el carácter hodgkiniano de lesiones mediastinicopulmonares de naturaleza dudosa. Otras manifestaciones. Aunque de forma mucho menos frecuente que las mencionadas, la enfermedad de Hodgkin puede acompañarse de otras manifestaciones. Así, puede asociarse un síndrome nefrótico, por depósito de inmunocomplejos, amiloidosis o cambios mínimos. La forma más frecuente es la debida a cambios mínimos y suele resolverse cuando la enfermedad responde al tratamiento. Las adenopatías retroperitoneales, cuando son de gran tamaño, pueden comprimir los uréteres y ocasionar hidronefrosis. Entre las complicaciones neurológicas, la compresión de la médula espinal, por invasión del espacio epidural a partir de ganglios de la región lumbar, puede deparar signos de paraparesia. Es una complicación que requiere tratamiento quirúrgico y/o radioterápico urgente. La meningosis es sumamente rara. En los pocos casos registrados se trataba de enfermos con invasión del área linfática de Waldeyer. Entre los trastornos neurológicos cabe citar también una serie de manifestaciones paraneoplásicas: leucoencefalopatía multifocal progresiva, síndrome de Guillain-Barré, degeneración cerebelosa subaguda, entre otras. Las complicaciones por amiloidosis, muy frecuentes cuando no existían tratamientos eficaces para la en1732

fermedad de Hodgkin, prácticamente han desaparecido en la actualidad. Formas histológicas y formas de presentación. Las distintas formas histológicas de la enfermedad suelen originar cuadros clínicos relativamente característicos en su forma de presentación. El PL variedad nodular suele adoptar un curso clínico benigno, con buena respuesta al tratamiento, recaídas frecuentes y evolución a linfoma de alta malignidad en alrededor del 10% de los casos. Como ya se ha mencionado, dicha forma histológica corresponde más a un linfoma no hodgkiniano que a una auténtica enfermedad de Hodgkin. El PL variedad difusa suele afectar a individuos jóvenes, sobre todo varones. Cursa con adenopatías laterocervicales altas. El mediastino y el abdomen no se hallan afectados. No causa síntomas B. Son formas de excelente pronóstico y curables en su mayoría con radioterapia sobre la zona afectada. La EN afecta sobre todo a mujeres jóvenes. Las adenopatías mediastínicas son muy frecuentes, sin que la enfermedad suela extenderse a los territorios infradiafragmáticos. A veces invade los huesos y las partes blandas. La CM afecta sobre todo a varones de mediana edad. Suele dar lugar a formas muy sintomáticas, con fiebre, sudación y pérdida de peso. La afectación abdominal y de la médula ósea es frecuente. En cambio, es posible que haya pocas adenopatías periféricas o que éstas falten del todo. La DL se diagnostica en individuos de edad avanzada. Da lugar a formas diseminadas de la enfermedad, con frecuente afectación de la médula ósea, pancitopenia, hepatomegalia, ictericia y fiebre. El diagnóstico diferencial con los linfomas no hodgkinianos de alto grado de malignidad puede ser sumamente difícil. Alteraciones de la inmunidad. La enfermedad de Hodgkin cursa con un trastorno constante de la inmunidad celular, mientras que la inmunidad humoral se conserva hasta que el proceso se halla muy avanzado. Existen alteraciones de la inmunidad celular desde las fases iniciales de la enfermedad y son tanto más acusadas cuanto peor es el tipo histológico y mayor es el grado de afectación. Infecciones. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin presentan una especial predisposición a contraer infecciones debido al trastorno de la inmunidad que presentan y a los efectos del tratamiento. Entre las infecciones bacterianas, las causadas por Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae son particularmente frecuentes. Asimismo, son posibles las infecciones por L. monocytogenes y TBC. Las infecciones por herpes virus (varicela-zoster, herpes simple, citomegalovirus) también son frecuentes, particularmente por varicela-zoster (9-30% de los casos, según las series). Los hongos, sobre todo C. neoformans, N. asteroides e H. capsulatum, pueden dar lugar a infecciones graves. Como en los restantes enfermos inmunodeprimidos, la toxoplasmosis puede complicar la evolución de los pacientes con enfermedad de Hodgkin. La esplenectomía –que a veces se realiza como parte del estudio de extensión– predispone a gravísimas sepsis por gérmenes capsulados (neumococos, Haemophilus influenzae, meningococos). Su frecuencia puede estimarse en el 1% de casos y año. Aunque es más frecuente en niños y durante los primeros 2 años que siguen a la esplenectomía, la sepsis puede producirse a cualquier edad y con independencia del tiempo transcurrido desde la extirpación del bazo. La vacuna antineumocócica y la profilaxis con penicilina pueden disminuir el riesgo de esta complicación. Datos de laboratorio. La VSG acelerada no sólo constituye un magnífico parámetro de actividad de la enfermedad sino que también tiene valor pronóstico. En los pacientes en remisión, el incremento de la VSG hará sospechar una recaída de la enfermedad. Puede haber anemia normocrómica y nor-

ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.57. Estudio de extensión de la enfermedad de Hodgkin
Pruebas para determinar el estadio clínico Anamnesis completa (síntomas B) Exploración física de todos los territorios ganglionares periféricos, área ORL, hígado y bazo Pruebas de laboratorio: VSG, hemograma completo, pruebas de función hepática y renal, LDH Radiografías de tórax TC torácica TC abdominal Linfografía Pruebas para determinar el estadio patológico Biopsia medular Biopsia hepática Biopsia de cualquier otra tumoración (pleural, cutánea, etc.) En casos muy seleccionados, laparotomía con esplenectomía, toma de ganglios, biopsias hepáticas y de cualquier tumoración sospechosa Pruebas útiles en determinadas circunstancias Gammagrafía con 67Ga (valoración de imágenes mediastínicas dudosas) Gammagrafía con 99Tc (dolores óseos, incremento de la fosfatasa alcalina) Resonancia magnética (lesiones mediastínicas y/u óseas dudosas) Serología HIV
El estadio clínico se obtiene mediante los datos de la anamnesis, la exploración física, las exploraciones radiológicas y las pruebas de laboratorio. El estadio patológico se obtiene mediante biopsias.

TABLA 14.58. Estadios de la enfermedad de Hodgkin
I IE II Afectación de una sola región ganglionar Afectación de un solo órgano o región extralinfática Afectación de dos o más regiones ganglionares situadas a un mismo lado del diafragma (Se aconseja indicar con un sufijo el número de regiones afectas; p. ej., II2, II3, etc.) Afectación de una o más regiones a un lado del diafragma y de un territorio extralinfático por contigüidad Afectación de regiones ganglionares situadas a ambos lados del diafragma Afectación limitada a la parte superior del abdomen: bazo, ganglios del hilio hepático, esplénico o tronco celíaco Afectación de la parte inferior del abdomen: ganglios paraórticos, ilíacos, inguinales, mesentéricos Igual que III, pero con afectación del bazo Igual que III, pero con afectación extralinfática por contigüidad Afectación difusa o diseminada de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos con participación de los ganglios linfáticos o sin ella

IIE III III1 III2 IIIS IIIE IV

mocítica con las características propias de las enfermedades crónicas. A lo largo de la evolución de la enfermedad, alrededor de un 5% de los enfermos presentan una prueba de Coombs positiva. En las fases avanzadas de la enfermedad puede observarse anemia hemolítica autoinmune, sobre todo en el curso de recaídas febriles. La cifra de leucocitos puede ser normal o alta. Las reacciones leucemoides y el síndrome leucoeritroblástico, aunque posibles, son excepcionales. Pese a su reputación como hallazgos clásicos, la eosinofilia y la neutrofilia no son demasiado frecuentes. En cambio, la linfopenia (menos de 1 × 109/L) se observa en las fases avanzadas y es signo de mal pronóstico. A veces se registra monocitosis y la cifra de plaquetas puede ser alta o baja. La trombocitopenia algunas veces es de origen inmune y está relacionada con la actividad de la enfermedad. También se han descrito, aunque son mucho más raras, granulocitopenias de origen inmune. Entre los datos bioquímicos, las tasas de α2-globulina, gammaglobulina, ferritina, fibrinógeno y otros reactantes de fase aguda, así como el receptor soluble de la interleucina 2 (IL-2) (CD25) pueden incrementarse. Sin embargo, ninguno de estos parámetros es tan fiable ni tiene tanto valor como la VSG. El descenso de la albúmina ha demostrado tener valor pronóstico en algunos estudios. La lacticodeshidrogenasa (LDH) puede elevarse. Asimismo, es posible comprobar incrementos de la fosfatasa alcalina sérica debido a infiltración ósea o hepática, pero también de forma inespecífica. La hipercalcemia es mucho más propia de los linfomas no hodgkinianos que de la enfermedad de Hodgkin. Aún más raro es el hallazgo de secreción inadecuada de ADH, hipoglucemia o acidosis láctica. Diagnóstico. El diagnóstico se basa en la interpretación de biopsias ganglionares obtenidas y procesadas meticulosamente. La enfermedad de Hodgkin no posee características fenotípicas ni alteraciones citogenéticas específicas útiles para el diagnóstico. En el diagnóstico diferencial con otros linfomas se tendrán en cuenta una serie de posibilidades: linfoma linfocítico de células pequeñas (con enfermedad de Hodgkin tipo predominio linfocítico) y linfomas no hodgkinianos de alta malignidad o linfomas T periféricos (con enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta o depleción linfocítica). Entre los procesos

III1 Hígado TC III2 HE PA Bazo

I

Fig. 14.53. División del estado patológico III en la enfermedad de Hodgkin según los territorios abdominales afectados. TC: tronco celíaco; HE: hilio esplénico; PA: ganglios paraórticos.

infecciosos que cursan con adenopatías y que clínicamente pueden sugerir el diagnóstico de lesiones hodgkinianas, las más frecuentes son: mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis y tuberculosis. Otros procesos que se han de tener en cuenta son: sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren y linfadenopatía angioinmunoblástica. La aparición de una adenopatía supraclavicular puede ser la primera manifestación de un adenocarcinoma. Estudio de extensión. El estudio de extensión tiene como objetivo conocer el estadio de la enfermedad, aspecto de gran importancia para decidir el tratamiento. Las pruebas utilizadas para el estudio de extensión se resumen en la tabla 14.57. Los estadios que se utilizan son los de ANN ARBOR modificados (tabla 14.58 y fig. 14.53). 1733

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.59. Ventajas e inconvenientes de la laparotomía exploradora en el estudio de la extensión de la enfermedad de Hodgkin
Infraclavicular Anillo de Waldeyer Cervical, supraclavicular, occipital y preauricular Mediastino

Ventajas Estudio completo de la extensión de la enfermedad Se evita la irradiación del bazo y de la base pulmonar y riñón izquierdos En mujeres permite la ovariopexia retrouterina, evitando la irradiación directa de los ovarios Mejor tolerancia del ulterior tratamiento quimioterápico (¿sólo en casos de hiperesplenismo?) Se elimina el órgano a través del cual la enfermedad parece extenderse por el abdomen

Inconvenientes Mortalidad no desdeñable (0-8%) Morbilidad alta (40%) (abscesos subfrénicos, trombosis, fiebre) Inmunodepresión. Aparición de sepsis, sobre todo en niños Alarga y encarece el proceso diagnóstico, retrasándose el tratamiento Aumenta el riesgo de leucemias secundarias

Axilar y pectoral Hiliar

Epitroclear y branquial Mesentérica

Bazo Paraórtica Ilíaca

Inguinal y femoral

Poplítea

Fig. 14.54. Regiones linfáticas que se deben considerar en el estudio de los linfomas.

La importancia de una buena anamnesis a fin de establecer si el paciente pertenece a la categoría A o B (fiebre, sudación o pérdida de peso) y de una exploración física detenida de todos los territorios ganglionares periféricos (fig. 14.54) es evidente. En el estudio del tórax se emplean radiografías convencionales, tomografías, TC y gammagrafía con 67Ga. La TC es una exploración imprescindible en el estudio del tórax, ya que puede demostrar adenopatías, lesiones pulmonares y, en ocasiones, pericárdicas que escapan al estudio radiológico convencional. Por otra parte, la TC torácica es de gran utilidad para planificar la radioterapia y valorar la respuesta al tratamiento. La gammagrafía con 67Ga es también una exploración muy útil. A diferencia de lo que ocurre en el abdomen, la gammagrafía con 67Ga identifica con gran fiabilidad lesiones hodgkinianas en el mediastino, sobre todo si éstas son de tamaño superior a 2 cm. Por otro lado, la gammagrafía con 67Ga puede ser útil para valorar imágenes residuales detectadas por TC después del tratamiento y cuya naturaleza, linfomatosa o fibrótica residual, no queda clara. La sensibilidad de la gammagrafía con 67Ga se ha cifrado en el 96% y su especificidad en el 80%. La práctica de la gammagrafía con 67Ga poco tiempo después de acabado el tratamiento (menos de 4-6 semanas) parece aumentar el número de falsos negativos. A su vez, la RM se está empezando a aplicar en el estudio de las lesiones mediastínicas, sobre todo con el fin de distinguir la enfermedad residual del tejido fibrótico una vez completado el tratamiento. En la exploración de las adenopatías retroperitoneales se utilizan la linfografía y la TC. La TC permite detectar adenopatías en territorios no accesibles a la linfografía y, en ocasiones, puede poner de manifiesto lesiones en el bazo o el 1734

hígado. Ambas exploraciones, linfografía y TC, se complementan. Cuando en la TC se observan imágenes claramente patológicas puede prescindirse de la linfografía. En cambio, cuando la TC es normal la linfografía puede ser útil, excepto que por otros medios se haya establecido ya el diagnóstico de la enfermedad en estadio avanzado (III o IV). La afectación hepática sólo puede detectarse mediante biopsia, ya que ni la hepatomegalia ni la alteración de las pruebas de función hepática son específicas de la infiltración de este órgano. La fosfatasa alcalina puede aumentar de forma inespecífica. La gammagrafía tampoco es útil. La biopsia hepática es positiva en el 5-15% de los pacientes; el rendimiento de esta exploración es mayor cuando se efectúa mediante laparoscopia. Para descartar la afectación de la médula ósea se requiere la biopsia. El aspirado de médula ósea no es útil debido a que la invasión hodgkiniana puede ser de carácter focal. Mediante biopsia alrededor del 10% de los enfermos presentan afectación de la médula, sobre todo en los casos con síntomas B, estadios avanzados y formas histológicas desfavorables (CM, DL). La práctica de dos biopsias incrementa el rendimiento diagnóstico. Algunos autores cuestionan la necesidad de la biopsia medular en las formas clínicas localizadas IA y con histologías de buen pronóstico (PL, EN). Es probable que la RM pueda ser de utilidad en el estudio de la afectación medular. La laparotomía exploradora con esplenectomía, toma de varias biopsias hepáticas en cuña y exéresis de ganglios linfáticos de distintos territorios, con independencia de su aspecto macroscópico, permite demostrar enfermedad abdominal no detectada por medio de las exploraciones incruentas en el 30-40% de los casos. Así, un tercio de los enfermos en estadios “prelaparotómicos” I y II pasan a III o IV. Por el contrario, el 20% de los pacientes con enfermedad aparentemente diseminada (III, IV) quedan clasificados en estadio I o II después de esta exploración. En las mujeres en edad fértil, la laparotomía se aprovecha para llevar a cabo una ovariopexia, a fin de reducir la ulterior exposición de los ovarios a la radioterapia. Si bien en series seleccionadas la mortalidad directamente ligada a la laparotomía exploradora no llega al 1%, en otros casos puede ser superior. La morbilidad, por otra parte, no es desdeñable (10-30% de los casos). La complicación más temible es la sepsis postesplenectomía, cuyo riesgo no parece disminuir a pesar de emplear vacuna antineumocócica y profilaxis con penicilina. La laparotomía exploradora como parte de las maniobras del estudio de extensión en la enfermedad de Hodgkin ha sido desde siempre objeto de controversia. En la tabla 14.59 se resumen las ventajas y los inconvenientes de esta exploración. En la actualidad se tiende a reducir cada vez más sus in-

ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.60. Factores pronósticos desfavorables en la enfermedad de Hodgkin
Edad > 40 años Enfermedades asociadas Síntomas B Estadios avanzados Depleción linfocítica Grandes masas adenopáticas (> 10 cm) Masa mediastínica mayor de un tercio del diámetro torácico Afectación de varios territorios extraganglionares VSG acelerada (> 40 mm/1.a h) Linfopenia (< 1 × 109/L) Hipoalbuminemia Modificaciones del tratamiento previsto Respuesta lenta o nula al tratamiento

nóstico. Respecto a la histología, sólo la DL y la EN (variedad DL) tienen mal significado pronóstico. Existe una serie de variables ligadas al tratamiento de gran interés. Así, los enfermos que pueden recibir el total del tratamiento previsto tienen mejor pronóstico que aquellos a los que se tiene que modificar las dosis. Además, la remisión completa y la rapidez con que ésta se consigue tienen también significado pronóstico. En resumen, en el momento del diagnóstico, la edad avanzada, los síntomas B, el estado general, el número de territorios afectados, la masa tumoral, la histología (peor pronóstico para la DL) y el aumento de la VSG son datos pronósticos muy importantes. Posteriormente, la respuesta al tratamiento tiene también gran valor. Tratamiento. El tratamiento óptimo de la enfermedad de Hodgkin no está aún plenamente establecido. A pesar de que en pocas enfermedades neoplásicas se han alcanzado tantos avances terapéuticos como en ésta, su tratamiento se halla en continua evolución debido a dos factores: a) la existencia de un 40-60% de pacientes con enfermedad avanzada que no responden al tratamiento o recaen después de alcanzar una remisión, y b) los efectos secundarios (p. ej., esterilidad, neoplasias secundarias) ligados al tratamiento. Por ello se investigan continuamente tratamientos que puedan ser más eficaces y, al mismo tiempo, más seguros. Por otra parte, el tratamiento de ciertos estadios (p. ej., IIIA) puede variar en función de las características de cada centro (p. ej., disponibilidad de equipos de radioterapia modernos). A continuación se exponen las bases del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin (radioterapia y quimioterapia) y se comenta la actitud terapéutica en función del estadio y de los factores pronósticos. Radioterapia. La radioterapia curativa en esta enfermedad se basa en dos hechos: a) la administración de una dosis de radioterapia erradicativa en un plazo de tiempo breve y b) la irradiación no sólo de la zona afectada sino también de las contiguas. En cuanto a la dosis, se administran 4.000-4.500 cGy en el plazo de 3,5-4 semanas (200 cGy/día, 4-5 días a la semana), mediante fuentes de alta energía (60Co, aceleradores lineales). Cuando se utiliza radioterapia sola no puede administrarse una dosis inferior a 4.000 cGy, ya que ello se acompaña invariablemente de un número de recaídas superior al normal. En cuanto a los campos de irradiación, en la figura 14.55 se muestran las principales variedades. En las formas supradiafragmáticas de la enfermedad, el tipo de campo más utilizado es el denominado manto (mantle), que suele complementarse con la irradiación de las cadenas paraórticas y, si no se ha efectuado una esplenectomía, de la zona correspondiente al hilio esplénico y al bazo. Para las formas infradiafragmáticas, el modo de irradiación más habitual es la Y invertida. La radioterapia no se halla exenta de efectos secundarios, algunos de los cuales son graves (tabla 14.61). Durante las fases iniciales del tratamiento es habitual la aparición de anorexia, astenia, sequedad de boca, náuseas y vómitos. Posteriormente pueden aparecer zonas de alopecia en las áreas irradiadas, hiperpigmentaciones cutáneas y, más rara vez, fibrosis del tejido subcutáneo. La citopenias por el efecto de la radioterapia sobre la médula ósea no son raras, aunque por lo general poco importantes. Entre las complicaciones tardías destacan la fibrosis pulmonar, el hipotiroidismo (a veces subclínico), la pericarditis y, sobre todo, los sarcomas de partes blandas. La mielitis transversa (debido a la superposición, a nivel de DX-DXII, de la zona mediastínica y lumboaórtica irradiadas) es una complicación temible. En las mujeres la irradiación pélvica produce esterilidad. La ovariopexia retrouterina en el curso de la laparotomía protege parcialmente los ovarios de los efectados de la radioterapia. Alrededor del 60% de mujeres amenorreicas después de la radioterapia vuelven a menstruar y pueden tener descendencia. En los niños se pueden observar alteraciones esqueléticas (cifoscoliosis). Por último, la radioterapia aumenta el riesgo de leuce1735

dicaciones. Como norma, esta exploración sólo está justificada en los casos en que se considera la posibilidad de utilizar radioterapia como único tratamiento. Aun así, hay enfermos cuyas características hacen que la afectación abdominal sea tan poco probable (p. ej., jóvenes con estadio IA laterocervical alto o mediastínico con histología PL o EN), en los que está justificado tratarlos sólo mediante radioterapia sin llevar a cabo una laparotomía previa. Pronóstico. Clásicamente, el pronóstico de la enfermedad de Hodgkin se ha considerado ligado a las formas histológicas (mejor pronóstico para el PL y la EN que para la CM y la DL), estadio (peor pronóstico cuanto más avanzado), sintomatología general (peor pronóstico para las formas B) y edad del enfermo (peor pronóstico cuanto mayor es la edad). Estos factores pronósticos están profundamente relacionados entre sí. Debido a la eficacia cada vez mayor de los tratamientos, los factores pronósticos se han ido modificando. En la actualidad, por ejemplo, las formas histológicas han perdido casi por completo su valor. Por el contrario, se están identificando otros parámetros. A continuación se detallan los factores pronósticos más importantes (tabla 14.60). La edad avanzada continúa teniendo gran valor. Las enfermedades asociadas pueden desempeñar un papel determinante. Así, la enfermedad de Hodgkin que se observa en los individuos con SIDA tiene mal pronóstico debido al estado de inmunodepresión, mala tolerancia al tratamiento e infecciones de todo tipo que presentan estos enfermos. Respecto a los síntomas B y a los estadios avanzados, a pesar de que en algunas series recientes, tratadas con las formas más eficaces de quimioterapia, no se ha verificado su valor, continúan siendo parámetros que se han de tener en cuenta. La masa tumoral (masa mediastínica superior a un tercio del diámetro torácico, múltiples territorios ganglionares afectados, afectación de dos o más territorios extranodales) tiene gran importancia. En este sentido, los enfermos en estadio III tienden a subclasificarse según la extensión de la enfermedad en III1 (enfermedad limitada a la parte alta del abdomen: bazo, hilio esplénico, hilio hepático o tronco celíaco) o III2 (afectación baja o extensa: ganglios paraórticos, inguinales, mesentéricos) (fig. 14.53). Cuando son tratados sólo con radioterapia, los enfermos III2 tienen peor pronóstico que los III1. En cambio, cuando el tratamiento incluye quimioterapia el pronóstico de ambos subestadios se iguala, lo que ilustra la importancia del tratamiento en los factores pronósticos. La afectación masiva esplénica (más de 5 nódulos) es otra medida de la masa tumoral de interés pronóstico. En los enfermos tratados con las quimioterapias más recientes la afectación de la médula ósea (como único territorio extranodal afectado) no tiene valor pronóstico. Entre los datos analíticos, el incremento de la VSG es un excelente índice de la actividad de la enfermedad y un signo de mal pronóstico. También la linfopenia (inferior a 1 × 109/L) tiene importancia. La hipoalbuminemia es un parámetro al que cada día se presta mayor atención desde el punto de vista pro-

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.61. Efectos secundarios del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin
Por radioterapia Inmediatos Mucositis (boca, esófago) Náuseas Vómitos Mielodepresión Tardíos Hipotiroidismo Pericarditis Fibrosis miocárdica Coronariopatías Neumonitis radiógena Signo de Lhermitte* Esterilidad Mielitis transversa Fibrosis subcutánea Neuropatías Osteonecrosis aséptica Retraso del crecimiento, cifoscoliosis (niños) Inmunodepresión Neoplasias (sarcomas de partes blandas) Por quimioterapia Inmediatos Anorexia, náuseas, vómitos, flebitis, alopecia Mielodepresión Neumonitis por citostáticos Efecto “antabús” (procarbazina) Tardíos Esterilidad Miocardiopatía (antraciclínicos) Carcinogénesis: leucemias agudas, linfomas
Ganglionar total Ganglionar total + esplénica *Sensación de “descarga eléctrica” en el tronco y las extremidades que se produce al flexionar la cabeza.

Manto

Y invertida

Ganglionar subtotal

Ganglionar subtotal + bazo

Fig. 14.55. Esquema de los campos de irradiación más empleados en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin.

mias secundarias y de otras neoplasias en los enfermos tratados con quimioterapia. Quimioterapia. A partir de los trabajos que demostraron una tasa de remisiones completas (RC) del 63% con vinblastina y clorambucilo, los investigadores del National Cancer Institute desarrollaron un régimen quimioterápico denominado MOPP (tabla 14.62) de gran eficacia en la enfermedad de Hodgkin avanzada. En la serie original (188 enfermos en estadio avanzado) se alcanzó un 84% de RC. La aplicación por parte de otros grupos del régimen MOPP o de modificaciones de éste (p. ej., C-MOPP; tabla 14.62) ha logrado tasas de RC que oscilan entre el 45 y el 80% en pacientes con enfermedad avanzada. Mediante el tratamiento con MOPP, el 30-50% de los enfermos que entran en RC acaban por recaer, siendo la tasa de recaídas en la serie original del 34% a los 15 años. La supervivencia global se sitúa alrededor del 55% a los 10 años. El tratamiento de mantenimiento no prolonga la duración de las RC ni la supervivencia. Las recaídas se pro1736

ducen generalmente dentro de los primeros 4 años de acabado el tratamiento. El empleo de quimioterapia tipo MOPP se acompaña de numerosas complicaciones (tabla 14.62). Durante su administración las náuseas, los vómitos, la alopecia y la neuropatía vincristínica son complicaciones muy frecuentes, pero transitorias. Posteriormente, la esterilidad y, sobre todo, las neoplasias son las complicaciones más importantes. Debido a la esterilidad casi constante en los enfermos tratados con MOPP, es aconsejable criopreservar semen antes de iniciar el tratamiento. En cuanto a las leucemias, su probabilidad actuarial es del 5-15% a los 10 años de finalizado el tratamiento, y son particularmente frecuentes en los enfermos que también han recibido radioterapia. Asimismo, se registran linfomas (4-6% a los 10 años) y neoplasias de pulmón. La inmunodepresión es constante y facilita las infecciones. En los años setenta el grupo de Milán desarrolló una quimioterapia alternativa, ABVD (tabla 14.62) sin resistencia cruzada con el MOPP. En estudios aleatorizados en los que se comparó el MOPP y el ABVD se han demostrado resultados similares para ambas quimioterapias (76 y 75% de RC, respectivamente), por lo que el ABVD puede considerarse como una alternativa al MOPP. Además, la aparición de leucemias secundarias con el ABVD es excepcional y esta quimioterapia no provoca esterilidad en la misma medida que el MOPP. El siguiente paso en el desarrollo de la quimioterapia de la enfermedad de Hodgkin ha consistido, lógicamente, en aprovechar la eficacia y la falta de resistencia cruzada del MOPP y ABVD utilizando ambas quimioterapias simultáneamente. Así, en algunos estudios el empleo de ciclos de MOPP y ABVD de forma alterna (MOPP/ABVD) o en forma de híbrido (MOPP/ABV) (tabla 14.62) ha proporcionado excelentes resultados. Si bien en algunos estudios aleatorizados (MOPP frente a MOPP/ABVD) la tasa global de RC no ha sido significativamente diferente (74,4 frente a 89%), en los enfermos con signos de mal pronóstico los resultados parecen ser me-

ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.62. Poliquimioterapias útiles en la enfermedad de Hodgkin
Denominación MOPP Fármacos Mecloretamina Vincristina Procarbazina Prednisona Dosificación 6 mg/m2 i.v. 1,4 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 p.o. 40 mg/m2 p.o. (días 1 y 8) (días 1 y 8) (días 1 a 14) (días 1 a 14)

(cada 28 días) ABVD Adriamicina Bleomicina Vinblastina DTIC 25 mg/m2 i.v. 10 mg/m2 i.v. 6 mg/m2 i.v. 375 mg/m2 i.v. (días 1 y 15) (días 1 y 15) (días 1 y 15) (días 1 y 15)

(cada 28 días) MOPP/ABVD MOPP/ABV Los mismos fármacos y dosis del MOPP y ABVD Se administran ciclos alternos, cada 28 días Mecloretamina Vincristina Procarbazina Prednisona Adriamicina Bleomicina Vinblastina 6 mg/m2 i.v. 1,4 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 p.o. 40 mg/m2 p.o. 35 mg/m2 i.v. 10 mg/m2 i.v. 6 mg/m2 i.v. (día 1) (día 1) (días 1 a 7) (días 1 a 14) (día 8) (día 8) (día 8)

(cada 28 días) C-MOPP Ciclofosfamida Vincristina Procarbazina Prednisona 650 mg/m2 i.v. 1,4 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 p.o. 40 mg/m2 p.o. (días 1 y 8) (días 1 y 8) (días 1 a 14) (días 1 a 14)

(cada 28 días) BCVPP BCNU Ciclofosfamida Vinblastina Procarbazina Prednisona 100 mg/m2 i.v. 600 mg/m2 i.v. 5 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 p.o. 60 mg/m2 p.o. (día 1) (día 1) (día 1) (días 1 a 10) (días 1 a 10)

(cada mes)

jores con la quimioterapia alternante. Asimismo, el intervalo libre de enfermedad también es superior en el grupo tratado con MOPP/ABVD. A continuación se analizan las principales indicaciones del tratamiento en función del estadio y de los factores pronósticos, así como el tratamiento de las recidivas y los casos resistentes. Estadios IA y IIA sin masa mediastínica. En los enfermos en estadio patológico (incluyendo laparotomía exploradora) IA y IIA el tratamiento de elección es la radioterapia. Las tasas de RC se aproximan al 100% y la supervivencia libre de enfermedad es del 80% a los 5 años si se efectúa un tratamiento de campos extendidos a dosis correctas (4.500 cGy). A pesar de que en algunos estudios los enfermos tratados con radioterapia y quimioterapia tienen remisiones más prolongadas, la supervivencia global no varía debido a la posibilidad de volver a conseguir RC con quimioterapia en los enfermos tratados inicialmente con radioterapia y que recaen. A partir de los excelentes resultados obtenidos en niños, estos estadios también se han tratado sólo con quimioterapia. Los resultados son similares a los alcanzados con radioterapia. Sin embargo, en estudios controlados, el intervalo libre de enfermedad ha sido superior en los enfermos tratados con radioterapia. Estadios IA y IIA con masa mediastínica. Los enfermos con estas características recaen con frecuencia y tienen mal pronóstico si se tratan sólo con radioterapia. El tratamiento de elección consiste en la aplicación de quimioterapia seguida, una vez que se ha alcanzado la RC, de radioterapia tipo man-

tle. Habitualmente se irradia también la región paraórtica y, si no se ha efectuado esplenectomía, la región del hilio esplénico y del bazo. Estadio IIIA. El tratamiento de este estadio es muy controvertido y depende en muchas ocasiones de las características del centro. Las opciones terapéuticas son la irradiación nodal total (mantle + Y invertida), la quimioterapia o la quimiorradioterapia. En algunos centros en los que se emplea irradiación nodal total se efectúa, además, irradiación profiláctica de los pulmones y del hígado. Teniendo en cuenta que este estadio es muy heterogéneo, el tratamiento puede decidirse en función de la masa tumoral. Así, los enfermos con gran masa tumoral (estadios III2, infiltración masiva del bazo con más de 5 nódulos) deben tratarse con quimioterapia. En tales casos el papel de la radioterapia como tratamiento complementario no está claro. Por otro lado, los enfermos con poca masa tumoral (estadios III1) pueden tratarse con radioterapia nodal total. Estadios IIIB y IV. En estos estadios el tratamiento de elección es la quimioterapia. Con el MOPP o sus modificaciones se consigue un 45-80% de RC y un 40-50% de los enfermos están libres de enfermedad a los 10 años. Sin embargo, el 15-25% de los enfermos no entran en remisión y el 30-40% de los que sí lo hacen acaban por recaer. Las nuevas quimioterapias consiguen más de un 80% de RC y una tasa de supervivencia prolongada libre de enfermedad, superior al 60%. En estudios controlados, dichos regímenes se compararon favorablemente con los mejores resultados alcanzados hasta ahora con el MOPP. Muy recientemente, por ejemplo, con el tratamiento MOPP/ABV se comunicó una tasa de RC del 82%, una supervivencia libre de enfermedad del 77% y una supervivencia global del 89% a los 3 años. Por todo ello, las quimioterapias tipo MOPP/ABVD o MOPP/ABV son hoy las más adecuadas para tratar la enfermedad de Hodgkin en estadio avanzado y con datos de mal pronóstico. Después de la quimioterapia puede administrarse radioterapia complementaria sobre las zonas más tumorales en el momento del diagnóstico o sobre las zonas residuales, aunque el valor de dicha medida está en discusión. Estadios IB y IIB. El tratamiento de los enfermos en estos estadios plantea dificultades. La irradiación limitada a la zona afectada (mantle o Y invertida) va seguida con gran frecuencia de recaídas, tanto localizadas como transdiafragmáticas. Probablemente, ello se debe a la existencia de enfermedad diseminada que las maniobras de estudio de extensión no han puesto de manifiesto. Recuérdese al respecto que los síntomas B suelen reflejar enfermedad avanzada. La irradiación nodal total produce resultados superiores. En cualquier caso, el tratamiento quimiorradioterápico es el que produce mejores resultados y, por tanto, el más aconsejable. Tratamiento de los casos resistentes y de las recaídas. A pesar de los avances en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, el 15-25% de los enfermos no entran en remisión y el 40-50% de los que sí la alcanzan recaen. Ello determina que el 50-60% de los pacientes con la enfermedad requieran en algún momento de su evolución tratamiento alternativos, de “rescate”, tras haber fracasado los de primera línea. Entre las recaídas se distinguen los siguientes tipos topográficos: marginal (en los márgenes de la zona irradiada previamente), localizada (limitada a una zona previamente tratada), regional (en el mismo lado del diafragma donde existía enfermedad), transdiafragmática (al otro lado del diafragma) y generalizada (con afectación de órganos extranodales). En cuanto al momento de la recaída se distinguen las tempranas (menos de 12 meses de RC) y las tardías (más de 12 meses de RC). En las recaídas marginales y localizadas, la radioterapia constituye una excelente opción terapéutica en enfermos no irradiados previamente. Los resultados son todavía mejores si se combina la radioterapia con quimioterapia. En las restantes recaídas, la situación es muy distinta según sean tempranas o tardías y el tratamiento de primera lí1737

HEMATOLOGÍA

nea que se haya administrado. En las recaídas tardías puede obtenerse un número muy alto de nuevas remisiones con el mismo tratamiento con el que se obtuvo la primera RC (p. ej., el 59% para enfermos vueltos a tratar con MOPP). Si las recaídas son tempranas, el ABVD logra alrededor de un 40% de RC en enfermos previamente tratados con MOPP o sus equivalentes. A su vez, los enfermos tratados inicialmente con ABVD pueden entrar en remisión con MOPP. La situación es bastante más compleja en los enfermos en los que se han empleado quimioterapias alternantes (MOPP/ABVD) o híbridas (MOPP/ABV) como tratamiento de primera línea. En tales casos, las alternativas son el ensayo de quimioterapias de “rescate” o el trasplante de médula ósea (TMO). Entre las quimioterapias denominadas de rescate cabe destacar el CAD (CCNU, melfalán, vindesina), el MIME (metil-GAG, ifosfamida, metotrexato, etopósido), B-CAVe (bleomicina, etopósido, prednimustina), CEP, (CCNU, etopósido, prednimustina), CVB (ciclofosfamida, etopósido, BCNU) y DHAP [dexametasona, arabinósido de citosina (Ara-C) a altas dosis, platino]. Con estas quimioterapias, la tasa de RC es del 30-50%, pero los largos supervivientes no superan el 15-25%, lo que indica que en estos enfermos hay muy pocas posibilidades de alcanzar la curación. El TMO, ya sea alogénico, singénico o, más habitualmente, autógeno (el de precursores hematopoyéticos de la sangre periférica), se está empleando cada vez más en el tratamiento de rescate de pacientes con enfermedad de Hodgkin resistentes al tratamiento o en recaída precoz, situaciones en las que es el tratamiento de elección. La mortalidad directamente ligada al procedimiento es de alrededor del 10%. Cerca del 40% de los enfermos permanecen vivos y en remisión a los 5 años del trasplante. El estado general del paciente, la masa tumoral, el tratamiento previo y la resistencia o no al tratamiento son los factores pronósticos más importantes. Valoración de la respuesta. Se distinguen los siguientes tipos de respuesta: remisión completa (RC): desaparición de todos los signos y síntomas de la enfermedad (incluyendo la verificación por biopsia de los órganos inicialmente afectados) durante un período no inferior a un mes; remisión parcial (RP): disminución en más del 50% de todos los parámetros mesurables de la enfermedad, y fracaso (FC): respuestas que no alcanzan el grado de RP y enfermedad durable o en progresión. Al lado de la tasa de RC, la duración de la RC y la supervivencia han venido siendo los parámetros clásicos para valorar la eficacia de un determinado tratamiento. Sin embargo, las modernas técnicas radiológicas (fundamentalmente TC), capaces de demostrar masas residuales cuya naturaleza linfomatosa o fibrótica residual no siempre queda clara, hace que en ocasiones sea difícil determinar si un enfermo ha alcanzado la RC o no. La mera persistencia de imágenes patológicas en la TC no equivale necesariamente a enfermedad residual. Ello es importante a fin de no considerar como enfermedad activa lo que sólo corresponde a imágenes de interpretación dudosa. Desconocer este hecho puede llevar a tratar (incluso con regímenes de “rescate”) a pacientes ya curados. Como ya se ha indicado en el estudio de extensión, la gammagrafía con 67Ga puede ser útil para aclarar la naturaleza de imágenes residuales en el mediastino. Si la gammagrafía con 67Ga resulta negativa y la reducción de las masas es sustancial debe considerarse que el enfermo ha alcanzado la RC.

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Linfomas no hodgkinianos*
Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo heterogéneo de neoplasias que tienen su origen en la proliferación de células linfoides detenidas en diversas etapas de su desarrollo madurativo. Las características de los LNH dependen básicamente del tipo de célula proliferante, del lugar donde asienta el linfoma y del grado de masa tumoral. Entre los LNH se incluyen desde procesos sumamente indolentes, y que permiten al enfermo una larga supervivencia, hasta algunas de las neoplasias más agresivas que pueden afectar al hombre. Frecuencia. La incidencia de los LNH en los países occidentales es de 3 a 6 casos por 100.000 habitantes y año. En la mayoría de países la incidencia de linfomas va en aumento. Los linfomas de grado bajo de malignidad se diagnostican en personas cuya edad media es de 60 años, sin predominio sexual. Por el contrario, los linfomas de grado intermedio y alto de malignidad pueden observarse en todas las edades y predominan en varones. Determinados tipos de linfoma T (p. ej., la leucemia/linfoma T del adulto) son prácticamente exclusivos de ciertas áreas geográficas (sur del Japón, Caribe, ciertas regiones de EE.UU.), donde pueden adoptar carácter endémico. Etiopatogenia. La causa de los LNH no está esclarecida. Con toda probabilidad, los factores que intervienen son diversos. Causas predisponentes. Algunas inmunodeficiencias congénitas (ataxia telangiectasia, síndrome de Bloom, síndrome de Wiskott-Aldrich), así como en los estados de inmunodepresión postrasplante y enfermedades autoinmunes (síndrome de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto, LES), la incidencia de linfomas es superior a la de la población general. En el SIDA la frecuencia de linfomas es asimismo alta. Algunos fármacos (p. ej., hidantoínas, ciclosporina A) parecen facilitar la aparición de linfomas. En Hiroshima y Nagasaki la incidencia de linfomas aumentó después de la explosión de la bomba atómica en 1945. La exposición al benceno, amianto, tintes y otras sustancias químicas como los pesticidas se ha relacionado con una mayor incidencia de linfomas. Virus. El VEB es el causante del linfoma de Burkitt y tiene una intervención decisiva en los linfomas que aparecen en los individuos inmunodeprimidos y con infección por el HIV. Asimismo, el HTLV-I es el responsable de la leucemia/linfoma T del adulto. Alteraciones cromosómicas y oncogenes. Ciertas alteraciones cromosómicas y oncogenes desempeñan un papel determinante en la aparición de linfomas. En el linfoma de Burkitt, el protooncogén c-myc, situado en el cromosoma 8, interviene en la translocación de material genético entre los cromosomas 8, 14, 2 o 22. La t(8;14)(q24;q32), detectable en alrededor del 90% de los casos de linfoma de Burkitt, da lugar a la activación del protooncogén c-myc, hecho que, junto
*E. Montserrat

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ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.63. Linfomas no hodgkinianos: equivalencias entre las clasificaciones más utilizadas
RAPPAPORT “Working formulation” Bajo grado de malignidad Linfocítico bien diferenciado (con rasgos plasmocitoides o sin ellos) (LLBD) Linfocítico mal diferenciado nodular (o folicular) (LLMD-N) Mixto (linfohistiocítico) nodular (LMi-N) Linfocítico de células pequeñas Compatible con leucemia linfática crónica Plasmocitoide Folicular con predominio de células hendidas pequeñas Con áreas difusas o sin ellas Con esclerosis o sin ella Folicular mixto. Células hendidas pequeñas y células grandes Malignidad intermedia Histiocítico nodular (folicular) (LH-N) Linfocítico mal diferenciado difuso (LLMD-D) Mixto (linfohistiocítico) difuso (LMi-D) Histiocítico difuso (LH-D) Con esclerosis o sin ella Folicular con predominio de células grandes Con áreas difusas o sin ellas Con esclerosis o sin ella Difuso de células pequeñas hendidas Con esclerosis o sin ella Difuso mixto de células pequeñas y grandes Con esclerosis o sin ella Con componente epitelioide o sin él Difuso de células grandes Células hendidas Células no hendidas Con esclerosis o sin ella Alto grado de malignidad Histiocítico difuso (LH-D) Con esclerosis o sin ella Células grandes. Inmunoblástico Plasmocitoide Células claras Polimorfo Con componente epitelioide Linfoblástico Convoluto No convoluto Células pequeñas no hendidas Burkitt Con áreas foliculares o sin ellas Otros Linfoma “compuesto” Micosis fungoide Histiocítico verdadero Plasmocitoma extramedular Inclasificables Otros Micosis fungoide (bajo grado de malignidad) Plasmocítico (bajo grado de malignidad) Inmunoblástico B y T Centroblástico folicular con áreas difusas o sin ellas Centrocítico (de células pequeñas) difuso Centroblástico-centrocítico difuso Linfocítico Leucemia linfática crónica B y T Linfoplasmocitoide/linfoplasmocítico Centrocítico folicular con áreas difusas o sin ellas KIEL

Centroblástico-centrocítico folicular con áreas difusas o sin ellas

Centrocítico (de células grandes) difuso Centroblástico difuso

Linfoblástico Convoluto No convoluto

Linfoblástico B, T e inclasificable

Burkitt

con la infección por el VEB, es fundamental en la génesis del tumor. A su vez, en los linfomas foliculares el oncogén bcl-2, normalmente situado en el cromosoma 18, pasa al cromosoma 14 (en el locus que regula las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas). La t(14;18)(q32;q21), presente en el 80% de linfomas foliculares, da lugar a la activación del oncogén bcl-2, lo que resulta en la inhibición de la muerte celular programada o apoptosis. Otra alteración cromosómica de gran interés es la t(11;14)(q13;q32) en relación con el oncogén bcl-1/PRAD1. Dicha alteración es sumamente característica de los linfomas de las células del manto (mantle-cell) o centrocíticos. Clasificación. La diversidad morfológica de los linfomas ha ocasionado un notable confusionismo en su clasificación. En la tabla 14.63 se exponen los principales tipos de linfomas en las clasificaciones de RAPPAPORT, KIEL y Working Formulation, que son las más utilizadas, así como sus equivalencias.

El interés de una correcta clasificación de los linfomas radica en que el pronóstico depende en gran medida del tipo histopatológico. En la Working Formulation se distinguieron originariamente tres categorías, de malignidad baja, intermedia y alta. Sin embargo, mientras que a los 10 años del diagnóstico el 45% de los enfermos con linfomas de malignidad baja están vivos, sólo el 26% de aquellos con linfomas de malignidad intermedia y el 23% con malignidad alta lo están. Por ello, suelen distinguirse únicamente dos grupos pronósticos, uno en el que se incluyen los pacientes con linfomas de malignidad baja (linfomas poco agresivos) y otro con todos los demás tipos (linfomas agresivos). Dentro de estos últimos se puede distinguir, a su vez, un subgrupo de pronóstico particularmente malo (linfomas muy agresivos). En los últimos años, por otra parte, se han ido identificando una serie de nuevos tipos de linfoma [p. ej., linfomas MALT (de tejido linfoide asociado a las mucosas), linfoma B monocitoide, linfoma cutáneo primario de células B, linfo1739

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.64. Clasificación de las neoplasias linfoides (International Lymphoma Study Group, 1994)
De células B Neoplasias de los precursores de las células B Leucemia/linfoma linfoblástico B Neoplasias de células B periféricas Leucemia linfática crónica B, leucemia prolinfocítica, linfoma linfocítico de células pequeñas Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma Linfoma de las células del manto Linfomas centrofoliculares Linfomas B de la zona marginal Extraganglionares (tipo MALT con células monocitoides o sin ellas) Categoría provisional: ganglionar (con células monocitoides o sin ellas) Categoría provisional: esplénico (con linfocitos vellosos o sin ellos) Tricoleucemia Mieloma/plasmocitoma Linfoma de células B grandes, difuso* Subtipo: linfoma primitivo de células B mediastínico (tímico) Linfoma de Burkitt Categoría provisional: linfoma de células B de alto grado, tipo Burkitt* De células T y posiblemente células NK Neoplasias de los precursores de las células T Leucemia/linfoma linfoblástico T Neoplasias de las células T periféricas y de células NK Leucemia linfática crónica, leucemia prolinfocítica T Leucemia de linfocitos granulares grandes Tipo T Tipo NK Micosis fungoide/síndrome de Sézary Leucemia/linfoma T del adulto Linfoma angioinmunoblástico de células T Linfoma angiocéntrico Linfoma T intestinal (con enteropatía o sin ella) Linfomas T periféricos (otros)* de células de tamaño pequeño, intermedio o grande Categoría provisional: linfoma linfoepitelioide Linfoma de células grandes anaplásico (tipos: CD30+, T y nulo) Categoría provisional: linfoma de células grandes anaplásico, tipo enfermedad de Hodgkin Enfermedad de Hodgkin Predominio linfocítico (paragranuloma) Esclerosis nodular Celularidad mixta Depleción linfocítica Categoría provisional: enfermedad de Hodgkin clásica rica en linfocitos
*Es probable que estas categorías incluyan más de una entidad. MALT: tejido linfoide asociado a las mucosas. NK: natural killer.

TABLA 14.65. Clasificación clínica de los linfomas no hodgkinianos
Linfomas poco agresivos Fenotipo B Linfocítico de células pequeñas Linfoplasmocitoide Folicular, predominio de células pequeñas Folicular mixto, células pequeñas y grandes MALT (tejido linfoide asociado a las mucosas) Fenotipo T Micosis fungoide/síndrome de Sézary Linfomas agresivos Fenotipo B Folicular, predominio de células grandes De las células del manto (centrocítico) Difuso de células grandes Difuso, mixto, de células pequeñas y grandes Difuso de células grandes Inmunoblástico (con esclerosis o sin ella) Fenotipo T Linfomas T periféricos (en estadio IV) Leucemia/linfoma T del adulto Linfoma anaplásico Ki-1 (CD30)+ (75% de los casos) Tipo linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia Linfoepitelioide (Lennert) Otros Linfomas muy agresivos Fenotipo B Difuso, de células pequeñas no hendidas (Burkitt y no Burkitt) Linfoblástico (5% de los casos) Fenotipo T Linfoblástico (95% de los casos)
La cifra entre paréntesis indica la frecuencia con que el linfoma expresa el fenotipo B o T.

trón seudofolicular en vez de difuso. En ocasiones el citoplasma de las células linfoides es más abundante y basófilo (linfoma linfoplasmocitoide, macroglobulinemia de Waldenström). El fenotipo es prácticamente siempre B con inmunoglobulinas de superficie (SIg) (IgM o IgM + D) de débil intensidad, receptores para el complemento (CD21), HLA-DR (Ia) y positividad para los determinantes antigénicos CD5, CD19, CD20, CD23 y CD24. El CD9 y el CD10, en cambio, son negativos y sólo una tercera parte expresan el CD25. Las formas linfoplasmocitoides presentan además inmunoglobulinas citoplasmáticas (CIg) del mismo isotipo que la SIg. Linfomas foliculares. Los linfomas foliculares constituyen el 40-50% de todos los linfomas. Su rasgo principal reside en la arquitectura folicular que presentan (fig. 14.56). Basta la existencia de algunos nódulos neoplásicos, con independencia de su número, para que el linfoma se considere folicular.

mas de células grandes Ki1 (CD30)+, linfoma de células grandes esclerosantes del mediastino, linfomas T periféricos] que no se hallan incluidos en la Working Formulation ni en la clasificación de KIEL. Por este motivo, un grupo de expertos europeos y americanos ha propuesto recientemente una nueva clasificación de las neoplasias linfoides en la que estas nuevas entidades sí se tienen en cuenta (tabla 14.64). Por otra parte, en la tabla 14.65 se muestra una clasificación de los linfomas útil para decidir su tratamiento. Anatomía patológica. Linfoma linfocítico de células pequeñas (linfoma linfocítico bien diferenciado difuso, LLBD-D). Comprende el 5-10% de todos los linfomas. La arquitectura ganglionar se halla totalmente borrada por una proliferación de linfocitos pequeños (“bien diferenciados”), con escaso citoplasma, cromatina condensada y nucléolos poco o nada evidentes. Hay nula o escasa actividad mitótica. Esta histopatología es indistinguible de la que se observa en la leucemia linfática crónica, y al igual que en ésta puede haber un pa1740

Fig. 14.56. Ganglio linfático. Linfoma folicular.

ENFERMEDADES GANGLIONARES

Folículo linfoide Manto folicular Centro germinal Células hendidas pequeñas y grandes (Cleaved cells) Centrocitos Zona cortical Célula reticular dendrítica Células no hendidas pequeñas y grandes (Non-cleaved cells) Centroblastos (KIEL) Inmunoblasto B

Ag

Linfocito B a Zona paracortical b c d Linfocito T Linfocito T Ag Célula reticular interdigitante Inmunoblasto T Linfocito B Plasmática

Fig. 14.57. Transformación de las células linfoides en los centros germinales de los folículos de la zona cortical y en la zona paracortical. Adviértanse las variaciones terminológicas según las distintas clasificaciones. Ag: antígeno.

En ocasiones hay zonas de infiltración difusa. De hecho, la transformación de linfoma folicular a difuso forma parte de la historia natural de este grupo de linfomas (alrededor del 40% de los casos a los 4 años del diagnóstico). Los linfomas foliculares tienen su origen en las células centrofoliculares (fig. 14.57) y, según la célula neoplásica predominante, se distinguen las siguientes variedades: a) de células pequeñas hendidas (20% de todos los linfomas); b) de células pequeñas hendidas y de células grandes (20%), y c) de células grandes (10%). El diagnóstico diferencial entre estas formas no siempre es fácil. El fenotipo de las células es B. Expresan SIg (IgM o IgM + D) de fuerte intensidad y los siguientes determinantes antigénicos: CD9, CD10, CD19, CD20, CD22, CD24, CD37 y HLA-DR. El CD5, característico de los linfomas linfocíticos de células pequeñas, es negativo. En el interior de los folículos linfoides se identifican células reticulares dendríticas (CRD+) muy prominentes y también células T (CD4+), a veces en gran cantidad. Desde el punto de vista citogenético, la translocación t(14;18)(q32;q21) es muy constante. Linfomas difusos. Representan el 50-60% de los linfomas. En este grupo de linfomas la arquitectura ganglionar está totalmente borrada por la proliferación neoplásica (fig. 14.58). Con excepción del linfoma linfocítico de células pequeñas (LLBD-D), todos los linfomas difusos son de malignidad intermedia o alta. Entre los linfomas de malignidad intermedia se distinguen: a) de células pequeñas hendidas (linfocítico mal diferenciado difuso, LLMD-D) (10-15% de todos los linfomas); b) de células pequeñas hendidas y de células grandes (mixto difuso, LM-D) (5%), y c) de células grandes (“histiocítico” difuso, LH-D) (20%). En el 80% de los casos el fenotipo es B. Entre los linfomas de malignidad alta se distinguen: a) inmunoblástico (histiocítico difuso, LH-D) (10% de los linfomas); b) linfoblástico (5%), y c) de células pequeñas no hendidas (Burkitt) (5%). Estos dos últimos se tratan con detalle en los apartados correspondientes. El linfoma inmunoblástico puede ser B (90% de los casos) o T (5-10%) y afecta primordialmente a individuos de edad avanzada con trastornos de la inmunidad. Patrones histopatológicos discordantes, compuestos y progresión histopatológica. En los enfermos en los que se biopsia más de un ganglio linfático, no es infrecuente que el linfo-

Fig. 14.58. Ganglio linfático. Linfoma difuso.

ma no sea del mismo tipo anatomopatológico en todos ellos. Tal circunstancia se conoce como linfoma discordante y puede observarse en el 10-30% de los pacientes. En ocasiones, la divergencia histopatológica no se observa entre ganglios sino entre un ganglio y otros tejidos, sobre todo la médula ósea. En casos de histología discordante el tratamiento debe indicarse en función del tipo histopatológico de peor pronóstico. De forma más excepcional (1-5% de los casos), en un mismo ganglio pueden coexistir dos tipos distintos de linfoma; esta situación, que se conoce como linfoma compuesto (composite), no debe confundirse con la descrita anteriormente. Las posibles discrepancias, por otra parte, no se circunscriben únicamente a los distintos tipos de LNH, sino que en un mismo paciente es posible encontrar, de forma simultánea y en distintos tejidos, datos histopatológicos de LNH y de enfermedad de Hodgkin o leucemia linfática crónica. El 20-40% de los pacientes con linfomas de malignidad baja experimentan a lo largo de su evolución la transformación de su linfoma hacia formas de peor pronóstico. Aunque esta circunstancia es particularmente frecuente dentro de los primeros 6 años que siguen al diagnóstico, puede observarse hasta después de 15 años desde su aparición. 1741

HEMATOLOGÍA

Cuadro clínico. Inicio extraganglionar. En el 15-25% de los casos los LNH se manifiestan en órganos extraganglionares. La afectación extraganglionar (o extranodal) puede ser la única manifestación del linfoma (linfomas extraganglionares primarios) o, lo que es más frecuente, puede formar parte de un linfoma diseminado. Las localizaciones extraganglionares más frecuentes son: anillo linfático de Waldeyer, tubo digestivo, piel, esqueleto, pulmón, tiroides y gónadas. En la mayoría de los casos la histología es de tipo difuso. Los linfomas del anillo linfático de Waldeyer y del tubo digestivo son los ejemplos más característicos de los cuadros que se incluyen en los linfomas MALT en virtud de la unidad funcional de dicho tejido y de determinadas características anatomopatológicas comunes a todos ellos. En los individuos con infección por el HIV, en los que la incidencia de linfomas de alta malignidad es elevada, son frecuentes los linfomas primarios del SNC. En todos estos casos, las manifestaciones clínicas son de carácter compresivo y tumoral. Cuando los linfomas afectan el anillo linfático de Waldeyer (amígdalas, nasofaringe y base de la lengua) las manifestaciones clínicas consisten en sensación de ocupación, dificultad para la deglución, obstrucción nasal y, en ocasiones, aparición de una adenopatía laterocervical. Los linfomas de tubo digestivo asientan sobre todo en el estómago y el íleon y, excepcionalmente, en el colon y el recto. Se ponen de manifiesto por dolores abdominales, hemorragias u oclusión intestinal, circunstancia esta última particularmente frecuente en los niños. A menudo los LNH del anillo linfático de Waldeyer se acompañan de infiltración gástrica por el linfoma, y viceversa. En la piel aparecen infiltrados nodulares o en forma de placa. En el tiroides se advierten nódulos o un agrandamiento difuso sin anomalías en el estudio gammagráfico. En los huesos hay dolores e imágenes líticas. En los linfomas del SNC se producen alteraciones de la conducta, hipertensión endocraneal y déficit neurológicos; en estos casos, la TC es de gran ayuda diagnóstica. Sin embargo, en la mayoría de los linfomas extraganglionares (sobre todo en las formas primarias) el diagnóstico rara vez se sospecha clínicamente y sólo se establece después de una biopsia. Inicio ganglionar. Las adenopatías son la forma de presentación más común de los LNH. En el caso de los linfomas de baja malignidad es típica una historia de adenopatías en diversos territorios con fluctuaciones espontáneas del tamaño de los ganglios e incluso su desaparición, desde meses o años antes del diagnóstico. Las adenopatías suelen ser simétricas, indoloras y fácilmente movilizables. A diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Hodgkin, pueden observarse adenopatías epitrocleares. Los ganglios retroperitoneales se hallan afectados en alrededor del 90% de los casos. La invasión de los ganglios mesentéricos es muy común. A veces, el tamaño de las adenopatías es tal que pueden llegar a formar mazacotes palpables en el abdomen. No es raro, por tanto, que en tales ocasiones aparezcan problemas compresivos (p. ej., hidronefrosis, linfedemas). Sin embargo, el estado general suele estar conservado. Por el contrario, en los linfomas de alta malignidad la historia clínica suele ser breve, de semanas o, a lo sumo, meses de duración. El inicio puede ser brusco. A veces las adenopatías no tienen carácter simétrico sino que se hallan localizadas en un territorio ganglionar. La afectación del estado general suele ser importante. En el linfoma linfoblástico, que afecta con frecuencia el mediastino, la tos, la disnea y, a veces, un síndrome de obstrucción de la cava superior rápidamente progresivo son muy comunes como forma de presentación. A su vez, el linfoma de Burkitt suele diagnosticarse en el curso de una laparotomía efectuada por abdomen agudo. Otras manifestaciones. En el 15-25% de los casos puede haber fiebre, sudación y pérdida de peso. La sintomatología general es más frecuente en los linfomas difusos, de alta malignidad, que en los foliculares, de baja malignidad. El 20-30% de los enfermos, sobre todos aquellos con histologías de bajo grado de malignidad, presentan esplenomega1742

lia. Alrededor del 20% presentan adenopatías mediastínicas (paratraqueales o hiliares). La presencia de una gran masa mediastínica es propia, pero no exclusiva, del linfoma linfoblástico. Así, existen linfomas de células B grandes, que cursan con intensa esclerosis en el seno del tumor, que también pueden dar lugar a una gran masa mediastínica. La distinción entre ambas entidades es importante, ya que el pronóstico y el tratamiento son diferentes. Las adenopatías mediastínicas son menos frecuentes en los LNH (20% de los casos) que en la enfermedad de Hodgkin (40-60%) y, a diferencia de lo que ocurre en ésta, en los LNH puede haber afectación a un lado y otro del diafragma sin adenopatías mediastínicas (salto mediastínico). El compromiso del parénquima pulmonar es raro al inicio de la enfermedad pero puede producirse en los casos avanzados, en recaídas o en los enfermos resistentes al tratamiento. La infiltración pulmonar suele ocurrir por contigüidad, a partir de adenopatías hiliares. En el 5-10% de los casos hay derrames pleurales, a veces de características quilosas. El estudio de la citología del líquido y, sobre todo, de la biopsia pleural es útil en el diagnóstico. La hepatomegalia no es demasiado frecuente. No obstante, alrededor de la mitad de los enfermos presentan infiltración hepática. El único medio para demostrarla es la biopsia, ya que las pruebas funcionales hepáticas pueden ser normales. La TC puede ser normal o mostrar múltiples nódulos en el parénquima hepático. La infiltración de las glándulas salivales y lagrimales configura el síndrome de Mikulicz. Aunque la infiltración de la piel es propia de los linfomas cutáneos de células T (micosis fungoide, síndrome de Sézary), también los linfomas B pueden acompañarse de lesiones cutáneas infiltrativas. En el momento del diagnóstico, sólo el 1% de los enfermos presenta infiltración del SNC (meningosis linfomatosa, compresiones medulares) pero, a lo largo de la evolución, el 10% puede llegar a presentar esta complicación. Los enfermos con linfoma linfoblástico, linfoma de Burkitt o linfoma de células grandes, jóvenes y con invasión de la médula ósea se hallan especialmente predispuestos a presentar esta complicación; la infiltración testicular y la de los senos nasales también se consideran factores de riesgo. En los enfermos con estas características debería efectuarse una punción lumbar en el momento del diagnóstico para descartar una infiltración asintomática del SNC. Lo más frecuente, sin embargo, es que la infiltración del SNC se ponga de manifiesto en el contexto de una enfermedad activa, en recaída o progresión, y resistente al tratamiento. Los cambios de conducta, las cefaleas, los déficit neurológicos y la ciatalgia son las manifestaciones clínicas más frecuentes. El estudio del LCR suele demostrar alguna alteración (células linfomatosas, hipoglucorraquia, hiperproteinorraquia, incremento de la β2-microglobulina) que sugiere el diagnóstico. En cambio, la TC cerebral suele ser de poca ayuda, ya que la forma más frecuente de afectación (meningosis linfomatosa) no determina imágenes características. Datos de laboratorio. La VSG, la hemoglobina, los leucocitos y las plaquetas suelen ser normales. El incremento de la VSG es un parámetro de actividad de la enfermedad. En algunos casos hay anemia moderada, normocrómica y normocítica. En menos del 5% de los casos hay anemia hemolítica autoinmune (a veces por crioaglutininas), circunstancia que es más frecuente en los linfomas B de bajo grado de malignidad. También es posible la trombocitopenia de origen inmune. Puede haber linfopenia (menos de 1 × 109/L). La biopsia de médula ósea muestra infiltración por linfoma en alrededor del 50% de los casos. La infiltración es básicamente de carácter nodular, intersticial o difuso. A diferencia de lo que ocurre en la leucemia linfática crónica, los nódulos son de situación paratrabecular. La infiltración es más frecuente en los linfomas de bajo grado de malignidad (5-15%). De forma similar a lo que ocurre en la médula ósea, la expresión hemoperiférica de los LNH es frecuente. Así, cerca del 90% de los pacientes con LLBD-D, el 20-50% de

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aquellos con LLMD-N, el 10-15% de los casos de linfoma de Burkitt y el 5-10% con linfomas de células grandes presentan células linfomatosas en sangre periférica. Sin embargo, la cifra de leucocitos suele ser normal o moderadamente alta (15-30 × 109/L). El porcentaje de células linfoides atípicas no suele superar el 50%. Si se analizan las características fenotípicas (p. ej., proporción de células kappa/lambda), mediante citofluorometría o se aplican técnicas para estudiar el reordenamiento de los genes de las Ig, puede comprobarse con gran frecuencia la presencia de linfocitos B monoclonales en sangre periférica, como expresión de enfermedad generalizada. El significado clínico de tal hecho se desconoce. La cifra de LDH puede aumentar, especialmente en los linfomas de alto grado de malignidad, con mucha masa tumoral y mal pronóstico. En el 5-10% de los enfermos, sobre todo con linfomas de bajo grado de malignidad, puede haber componentes monoclonales IgG o IgM. En ocasiones hay hipercalcemia, dato que es muy constante en la leucemia/linfoma T del adulto. El ácido úrico puede estar ligeramente aumentado. Asimismo, los valores séricos del receptor para la interleucina 2 (IL-2)(CD25) pueden ser altos, lo cual se ha relacionado con la extensión y la actividad de la enfermedad. Desde el punto de vista de la citogenética, en los linfomas foliculares es muy frecuente la translocación t(14;18) (q32;p21) (en relación con el oncogén bcl-2). En los linfomas difusos, la anomalía más frecuente es la t(11;14) (q23;q32) (en relación con el oncogén bcl-1); con menor frecuencia se observan t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;p21) y t(3;22)(q27;q11). Las anomalías y la trisomía del cromosoma 7 se han asociado a un mal pronóstico. Diagnóstico. El diagnóstico es histológico. La elección del ganglio que se ha de biopsiar es importante, y deben escogerse, siempre que sea posible, los situados en las regiones supraclaviculares o laterocervicales en vez de los axilares o inguinales, donde las lesiones reactivas inespecíficas son más comunes. Una vez extirpado el ganglio, y antes de fijarlo, deben efectuarse improntas que permitirán un análisis detallado de la morfología celular y, en determinados casos, la aplicación de técnicas inmunocitoquímicas para establecer el fenotipo de las células. Cuando se llega al diagnóstico por la biopsia de un tejido extraganglionar, de interpretación habitualmente difícil, la biopsia de un ganglio periférico puede ser de gran ayuda. El diagnóstico diferencial con ciertas formas de enfermedad de Hodgkin (predominio linfocítico por linfoma de células pequeñas, celularidad mixta por linfomas T periféricos, depleción linfocítica por linfomas de células grandes) ya se ha mencionado en el apartado correspondiente a la enfermedad de Hodgkin. La distinción entre el linfoma de células pequeñas (LLBD-D) y la leucemia linfática crónica puede ser virtualmente imposible; ambas entidades constituyen las dos caras del mismo proceso, con características histológicas, citológicas y fenotípicas idénticas. El criterio que se emplea suele ser meramente topográfico: si en sangre periférica hay leucocitosis con linfocitosis absoluta, el diagnóstico es de leucemia linfática crónica; en caso contrario, se establece el de LLBD-D. No obstante, muchos casos de LLBD-D sin expresión hemoperiférica inicial acaban por leucemizarse. El diagnóstico diferencial también puede plantearse con los tumores sólidos. En los adultos, los carcinomas pulmonares de células pequeñas pueden confundirse con linfomas. En los niños, a su vez, los tumores embrionarios (neuroblastoma, tumor de Wilms) y los rabdomiosarcomas pueden confundirse con linfomas. Mientras que el valor de la inmunohistoquímica en la clasificación de los LNH está todavía por establecer, en el diagnóstico diferencial su utilidad está fuera de toda duda. Así, prácticamente todas las neoplasias linfoides (a diferencia de lo que ocurre en los carcinomas) tienen el antígeno leucocitario común (ALC). En cambio, los carcinomas presentan antígenos epiteliales de membrana (EMA), antígenos carcinoembrionarios (CEA) y queratinas. Los tumores embrionarios de origen neural, a su vez, pueden iden-

TABLA 14.66. Estudio de extensión de los linfomas no hodgkinianos
Anamnesis detallada (signos B) Análisis de laboratorio: VSG, hemograma completo, pruebas funcionales hepáticas y renales, LDH, β2-microglobulina, prueba de Coombs, inmunoelectroforesis sérica, calcemia. En determinados casos, HIV y HTLV-1 Exploración física, con palpación de todos los territorios ganglionares periféricos Exploración ORL Radiografías de tórax TC torácica TC abdominal Linfografía (sólo en determinados casos y cuando la TC abdominal es negativa) Biopsia medular Biopsia hepática Punción lumbar (linfoma linfoblástico, de Burkitt, personas jóvenes con linfomas de células grandes e invasión de la médula ósea, afectación testicular o de senos nasales) Tránsito digestivo-fibrogastroscopia (si hay molestias o área ORL afectada) Gammagrafías (67Ga, 99Tc, 111In) Laparotomía exploradora (en casos muy seleccionados)

tificarse con anticuerpos específicos para la enolasa, y los rabdomiosarcomas, con anticuerpos frente a la mioglobina. Por tanto, la aplicación de AcMo, tanto en cortes congelados como, lo que es más práctico, en parafina, puede ser de gran utilidad para establecer el diagnóstico diferencial entre los linfomas y otros tipos de tumores. El diagnóstico diferencial también puede plantearse con otras enfermedades del sistema linforreticular. Así, por ejemplo, la tricoleucemia, la linfadenopatía angioinmunoblástica, la histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman), la hiperplasia nodular linfoide (enfermedad de Castleman), los seudolinfomas por hidantoínas, el síndrome hemofagocítico asociado a virus y la histiocitosis maligna son entidades que pueden confundirse con linfomas malignos. Estudio de extensión. Sirve para conocer el estadio de la enfermedad. Como se indica en el apartado correspondiente al tratamiento, la histología del linfoma, su estadio y los factores pronósticos son esenciales para elegir la estrategia terapéutica más adecuada para cada caso. Las exploraciones empleadas se resumen en la tabla 14.66. La laparotomía exploradora sólo se emplea en casos excepcionales en el estudio de extensión de los LNH. Los estadios de extensión que se utilizan son los de Ann Arbor (tabla 14.66), aunque resultan menos adecuados para estos linfomas que para la enfermedad de Hodgkin. Los linfomas foliculares tienden a afectar particularmente los órganos donde el tejido linfoide es más abundante: ganglios linfáticos, médula ósea, bazo, respetando los tejidos extralinfáticos. Los linfomas difusos de alto grado de malignidad pueden afectar órganos extralinfáticos. Así, los linfomas extraganglionares presentan casi siempre este tipo de histología. La médula ósea se afecta en el 60-80% de los enfermos con linfomas de bajo grado de malignidad. En cambio, en los de alto grado de malignidad esta circunstancia es más rara (5-15% de los casos). La TC abdominal (fig. 14.59) es una exploración excelente para estudiar las adenopatías retroperitoneales, hasta el punto de que ha sustituido prácticamente a la linfografía como técnica de exploración de los ganglios abdominales. La biopsia hepática revela infiltración por linfoma en el 20-40% de los casos, sobre todo en aquellos con histología de bajo grado de malignidad. El rendimiento de esta exploración es superior cuando se efectúa mediante laparoscopia que cuando se realiza de forma percutánea. A diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Hodgkin, en los LNH la afectación del anillo linfático de Waldeyer es fre1743

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TABLA 14.67. Factores pronósticos desfavorables en los linfomas no hodgkinianos
Relacionados con el enfermo Edad avanzada Enfermedades asociadas (p. ej., SIDA) Síntomas generales B Mal estado general Relacionados con el linfoma Histología Masa tumoral Múltiples territorios ganglionares afectados Masas > 10 cm Afectación extraganglionar (p. ej., SNC) Datos analíticos VSG aumentada Anemia LDH alta β2-microglobulina elevada Infección por el HIV Fenotipo T (sólo para estadios IV) Presencia de glucoproteína p Índice mitótico alto Número de células Ki-67+ elevado Alteraciones de los cromosomas 7 o 17 Relacionados con el tratamiento Respuesta lenta (> 3 ciclos para alcanzar la remisión) Disminución de la dosis de citostáticos previstas Fracaso terapéutico

Fig. 14.59. TC abdominal. Se observan esplenomegalia homogénea y múltiples adenopatías en los hilios hepático y esplénico.

cuente (10-20%), por lo que esta región debe explorarse siempre. Debido a que la infiltración del área ORL puede acompañarse de invasión gastrointestinal, cuando se demuestre la primera debe practicarse un estudio radiológico y/o endoscópico del estómago. En los pacientes con alto riesgo de infiltración del SNC (p. ej., linfoma linfoblástico, de Burkitt o linfomas de células grandes con infiltración de la médula ósea) debe practicarse una punción lumbar. En conjunto, la mayoría de los enfermos (85-95%) con linfomas de bajo grado de malignidad se hallan en estadio III o IV en el momento del diagnóstico, y sólo el 5-15% se encuentran aparentemente en estadio I o II. En el caso de los linfomas de malignidad intermedia y alta, el 20-30% de los casos se hallan en estadio I o II y el resto (70-80%) en estadios III y IV. Pronóstico. El factor pronóstico de mayor importancia es la histología del linfoma. Los pacientes con linfomas de bajo grado de malignidad tienen una mediana de supervivencia de 5-10 años. A su vez, aquellos con linfomas de grados intermedios de 1,5-3 años. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que debido a la imposibilidad de curar los linfomas de bajo grado de malignidad y a los tratamiento cada día más eficaces para los linfomas de grados intermedio y alto, el 40-50% de enfermos con linfomas de histología “desfavorable” pueden curar, mientras que prácticamente todos los pacientes con histologías “favorables” acaban por recaer y suelen morir debido a su linfoma. Entre los factores pronósticos (tabla 14.67) se distinguen los relacionados con: a) el paciente; b) el linfoma, y c) el tratamiento. Respecto al paciente, la edad avanzada, el mal estado general y la presencia de síntomas B y las enfermedades asociadas (p. ej., SIDA) son datos de mal pronóstico. En cuanto al linfoma, junto con la histología (comentada en el apartado anterior), la masa tumoral tiene gran importancia. Así, la afectación de múltiples territorios y la presencia de masas adenopáticas de gran tamaño (p. ej., más de 10 cm) implican mal pronóstico. El incremento de la LDH es también un dato de gran valor en todas las series. La β2-microglobulina sérica también refleja la masa tumoral. La infiltración del SNC entraña muy mal pronóstico. El aumento de la VSG, la anemia, la trombocitopenia y la invasión difusa de la médula ósea se han mostrado como datos de mal pronóstico en varias series. En cambio, con excepción de los linfomas T en estadio avanzado (IV), el fenotipo no parece aumentar el valor pronóstico de la histología convencional. Un índice mitótico elevado tiene mal significado pronóstico. En este sentido, las células en fase proliferativa expresan, entre otros, el antígeno Ki-67. Un número elevado de células Ki-67+ se aso1744

cia a un mal pronóstico. En la actualidad, la presencia de glucoproteína p en la membrana de las células (expresión del oncogén mdr-1) está recibiendo gran atención ya que implica resistencia al tratamiento. Respecto a las alteraciones citogenéticas, las anomalías del cromosoma 17 y la trisomía 7 se han asociado a un mal pronóstico. La rápida respuesta al tratamiento (dentro de los primeros 3 ciclos de quimioterapia) se acompaña de remisiones más prolongadas. Asimismo, la posibilidad de administrar el tratamiento elegido a dosis plenas es otro factor que se considera importante a efectos pronósticos. Por último, la obtención de la remisión es de gran importancia pronóstica, sobre todo en los linfomas de alta malignidad. Por lo que respecta a los linfomas de células grandes, recientemente se ha propuesto un índice pronóstico internacional (IPI) basado en el estudio de más de 2.000 enfermos de distintas instituciones. En el mismo, las variables de mayor valor pronóstico fueron la edad (≤ 60 años frente a > 60 años), estado general (ECOG 0,1 frente a ECOG 2 a 4), estadio (I y II frente a III y IV), número de territorios extraganglionares afectados (< 2 frente a ≥ 2) y LDH sérica (normal frente a elevada). En función del número de parámetros desfavorables que presentan, los enfermos se clasifican en distintos grupos de riesgo, con probabilidades de alcanzar la RC y de supervivencia claramente diferentes (tabla 14.68). En resumen, en el pronóstico de los LNH intervienen factores relacionados con el paciente, el linfoma y el tratamiento, muchos de los cuales también se relacionan entre sí. Los factores pronósticos más importantes en el momento del diagnóstico son la histología y la masa tumoral, de la que la cifra de LDH es un fiel reflejo. Posteriormente, una rápida respuesta al tratamiento sirve para predecir remisiones y supervivencias prolongadas. Tratamiento. 1. Linfomas de bajo grado de malignidad. Estadios I y II. Tras un meticuloso estudio de la extensión, sólo el 5-15% de los pacientes presentan formas localizadas de la enfermedad. Incluso en tales casos suele ser posible demostrar diseminación de la enfermedad, cuyo significado clínico se desconoce, si se emplean técnicas inmunológicas o de estudio del DNA. La radioterapia localizada (4.000-5.000 cGy) se considera el tratamiento de elección para estas formas. En la mayoría de las series, el 60-80% de los pacientes

ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.68. Índice Pronóstico Internacional de los linfomas de células grandes
Grupo de riesgo Bajo Bajo/intermedio Alto/intermedio Alto SRV Factores Remisión SLE Proporción completa a los a los de 5 años 5 años riesgo* de casos (%) (%) (%) (%) 0,1 2,1 3,1 4,5 35 27 22 16 87 67 55 44 70 50 49 40 73 51 43 26

TABLA 14.69. Poliquimioterapias útiles en los linfomas no hodgkinianos
Denominación CHOP Fármacos Ciclofosfamida Adriamicina Vincristina Prednisona Dosificación 750 mg/m2 i.v. 50 mg/m2 i.v. 1,4 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 p.o. (día 1) (día 1) (día 1) (días 1 a 5)

(cada 21 días) ProMACE/ MOPP* Ciclofosfamida Adriamicina Etopósido Prednisona Metotrexato Ácido folínico** 650 mg/m2 i.v. 25 mg/m2 i.v. 120 mg/m2 i.v. 60 mg/m2 p.o. 1,5 mg/m2 i.v. (días 1 y 8) (días 1 y 8) (días 1 y 8) (días 1 a 14) (día 14) (día 15)

SLE: supervivencia libre de enfermedad; SRV: supervivencia. *Los factores de riesgo que se toman en consideración son: a) edad (≤ 60 años frente a > 60 años); b) estado general (ECOG 0 o 1 frente a 2 a 4); c) estadio (I y II frente a III y IV), y d) número de territorios extraganglionares afectados (< 2 frente a ≥ 2), y LDH sérica (normal frente a elevada).

están libres de enfermedad, y alrededor del 80% permanecen vivos a los 10 años del diagnóstico. Estos resultados, sin embargo, difieren según el rigor con el que se haya efectuado el estudio de la extensión. Así, en los casos en los que ésta se estudia sin recurrir a exploraciones biópsicas (estadios clínicos), la tasa de recaídas es, como cabría esperar, más alta, por lo general del 50%. Por tanto, aunque no existan pruebas de que la quimioterapia mejore los resultados del tratamiento, la radioterapia sola no parece suficiente para los enfermos en estadios clínicos I y, particularmente, II. Por ello, suelen emplearse quimioterapia y radioterapia de forma conjunta. Estadios III y IV. Comprenden el 85-95% de los pacientes con estos linfomas. En el momento actual ningún tratamiento es capaz de curar a los pacientes con linfomas de bajo grado de malignidad en estadio avanzado. Con la aplicación de 3.500-4.000 cGy de radioterapia total nodal en los pacientes en estadio III se consigue una tasa elevada de RC y un supervivencia del 65% a los 10 años. Con agentes alquilantes (clorambucilo, ciclofosfamida) se consigue un 13-65% de RC, con una duración de 12-36 meses y, habitualmente, una mediana de supervivencia superior a los 7 años. El empleo de quimioterapias más intensivas (CHOP, M-BACOD) (tabla 14.69) produce una tasa de RC superior, pero la supervivencia no difiere de la que se consigue en pacientes tratados con pautas menos intensivas. Los estudios aleatorizados en los que se comparan tratamientos poliquimioterápicos (con radioterapia complementaria o sin ella) frente a tratamientos monoalquilantes, no han demostrado diferencias sustanciales en el número de RC, en su duración ni en la supervivencia. Sin embargo, el tiempo necesario para alcanzar la remisión es sensiblemente superior con los alquilantes que con los regímenes poliquimioterápicos. Este hecho ha de tenerse en cuenta cuando, debido a la presencia de síntomas importantes o grandes masas adenopáticas que producen compresiones, es preciso alcanzar rápidamente una remisión. En general se obtiene alrededor de un 90% de respuestas con un 50-80% de RC. Sin embargo, una vez alcanzada la remisión, los enfermos recaen a una tasa constante de 10-15% por año, por lo que la mayoría de ellos acaba por fallecer como consecuencia del linfoma. La imposibilidad de obtener remisiones mantenidas y el curso quiescente que presentan muchos pacientes han llevado a diversos grupos a diferir el tratamiento hasta que se observan signos de progresión clínica o histológica, sin que esta actitud parezca comprometer los resultados del tratamiento a largo plazo. Alrededor de la mitad de los pacientes permanecen estables, sin requerir tratamiento, durante más de 3 años y el 10% durante más de 5 años. Además, el 25-30% puede experimentar, aunque de forma transitoria y a menudo incompleta, remisiones de la enfermedad. De especial interés es un estudio emprendido por el National Cancer Institute (NCI), en el que se comparan las dos actitudes diametralmente opuestas en el tratamiento de estos linfomas: abstención terapéutica inicial frente a poliquimiote-

(cada 28 días) Mecloretamina Vincristina Procarbazina Prednisona 6 mg/m2 i.v. 1,4 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 p.o. 40 mg/m2 p.o. (días 1 y 8) (días 1 y 8) (días 1 a 14) (días 1 a 14)

(cada 28 días) ProMACE/ CytaBOM* Ciclofosfamida Adriamicina Etopósido Prednisona Ara-C Bleomicina Vincristina Metotrexato Ácido folínico** 650 mg/m2 i.v. 25 mg/m2 i.v. 120 mg/m2 i.v. 60 mg/m2 p.o. 300 mg/m2 i.v. 5 mg/m2 i.v. 1,4 mg/m2 i.v. 120 mg/m2 i.v. (día 1) (día 1) (día 1) (días 1 a 15) (día 8) (día 8) (día 8) (día 8) (día 9)

(cada 21 días) MACOP-B Ciclofosfamida Adriamicina Vincristina Bleomicina Metotrexato Ácido folínico** Prednisona Cotrimoxazol 350 mg/m2 i.v. (días 1, 22, 36, 50, 64 y 78) 50 mg/m2 i.v. (días 1, 22, 36, 50, 64 y 78) 1,4 mg/m2 i.v. (días 15, 29, 43, 51, 71 y 85) 2 10 mg/m i.v. (días 29, 57 y 85) 400 mg/m2 i.v. (días 15, 43 y 71) Después de cada dosis de metotrexato 75 mg/m2 p.o. (diaria × 10 semanas) 2 comp/día (todo el tratamiento) (12 semanas de tratamiento)
*Se inicia el tratamiento con ProMACE. Una vez alcanzada la remisión se consolida primero con MOPP y posteriormente con ProMACE. **Dosis de 15 mg/m2 p.o. cada 6 h (6 dosis como mínimo y, en cualquier caso, hasta que la concentración sérica de metotrexato sea inferior a 5 × 10-7 M).

rapia intensiva (ProMACE-MOPP) (tabla 14.69) y radioterapia ganglionar nodal. Aunque los resultados son todavía preliminares, no se observan diferencias en la supervivencia de los enfermos incluidos en ambas opciones (83% a los 4 años). La única diferencia observada hasta el momento reside en la duración de las RC, que es más larga en los enfermos tratados inicialmente con Pro-MACE-MOPP que en los tratados después de un intervalo de abstención terapéutica. Tratamiento de las recaídas. Las recaídas, a razón del 10-15% anual, son constantes en este tipo de linfomas. Debido a que la progresión a histologías de mal pronóstico es muy frecuente, resulta imprescindible efectuar una nueva biopsia a fin de comprobar si la recaída es en forma de linfo1745

HEMATOLOGÍA

ma de bajo grado de malignidad o no. Las recaídas en forma de linfoma de alta malignidad suelen responder mal al tratamiento y tienen un pronóstico desfavorable. Cuando las recaídas conservan la histología de baja malignidad, suele ser fácil conseguir nuevas remisiones con el mismo régimen terapéutico con el que se alcanzó la anterior, aunque las remisiones sucesivas que se van obteniendo son cada vez de más corta duración. En las recaídas bien toleradas, el tratamiento puede diferirse hasta que la enfermedad muestre signos de actividad. En cualquier caso, es en este grupo de pacientes, en especial si son jóvenes, en el que está justificado ensayar nuevos tratamientos. Nuevas tendencias. En el tratamiento de los linfomas de buen pronóstico se están investigando nuevas modalidades terapéuticas: nuevos fármacos, AcMo, IFN, linfocinas y TMO. Entre los nuevos fármacos destacan la fludarabina y 2-clorodesoxiadenosina. Ambos son muy útiles en enfermos resistentes a otros tratamientos, y se están investigando como tratamientos de primera línea. Los AcMo no han mostrado una gran eficacia debido a una serie de limitaciones bien conocidas (falta de especificidad, heterogeneidad y modificaciones espontáneas de los antígenos tumorales, presencia de antígenos tumorales libres en el suero, internalización de los antígenos en la membrana celular). El empleo de anticuerpos antiidiotipo, aunque prometedor en un inicio, tampoco ha proporcionado resultados concluyentes. Los AcMo unidos a toxinas, citostáticos o sustancias radiactivas ofrecen perspectivas prometedoras. Por otra parte, a fin de disminuir la capacidad inmunógena de los anticuerpos se están ensayando anticuerpos híbridos (con la fracción Fc humana). El IFN-α ha sido ampliamente ensayado en los linfomas de buen pronóstico. En las recaídas los resultados son malos (10-20% de respuestas). Sin embargo, como tratamiento de primera línea consigue un 50% de respuestas con un 10-15% de RC, aunque por lo general de corta duración. Administrado de forma aislada, el IFN-α no ofrece ventajas respecto a los citostáticos. Sin embargo, algunos estudios sugieren que puede mejorar los resultados de la quimioterapia y prolongar la RC. El empleo combinado de diversos modificadores de la respuesta biológica (p. ej., células LAK con IFN-α y éste con IL-2) es otro de los aspectos que está en estudio. Asimismo, se están investigando los factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF, GM-CSF, IL-3), que permiten administrar tratamientos intensivos disminuyendo la toxicidad hematológica. La experiencia con TMO en este tipo de linfomas es limitada. Por razones obvias se han trasplantado fundamentalmente enfermos en recaída. Los tratamientos pretrasplante son muy variados y en algunos casos se intentan eliminar las células linfomatosas que la médula ósea no pueda albergar mediante AcMo, aunque no está claro si ello es realmente necesario. El estado general del enfermo, el grado de respuesta alcanzado antes del trasplante (volumen residual del tumor), la quimioterapia recibida previamente y la sensibilidad del linfoma al tratamiento son los factores pronósticos más importantes. 2. Linfomas de grado intermedio y alto. Estadios I y II. Alrededor del 20-30% de los enfermos con estos tipos histológicos presentan formas localizadas de la enfermedad. El tratamiento de elección es la quimioterapia (p. ej., CHOP). Las ventajas de complementar el tratamiento con radioterapia localizada no se han podido demostrar. Sin embargo, es recomendable utilizar radioterapia de forma complementaria cuando se trata de estadio II o cuando en el momento del diagnóstico existían grandes masas adenopáticas (p. ej., tamaño superior a 10 cm). La persistencia de adenopatías después de la quimioterapia es otra indicación de la radioterapia complementaria. En los linfomas localizados del tubo digestivo la cirugía erradicativa es fundamental para poder alcanzar la curación, hasta el punto de que es el factor pronóstico más importante. 1746

TABLA 14.70. Linfomas de grados intermedio y alto de malignidad. Resultados de distintas pautas de quimioterapia
Pauta Enfermos (N.o) Remisión completa (%) 41 39-68 47-56 40 72 72 75 74 80 81 84 88 Supervivencia libre de enfermedad a los dos años (%) 37 30-40 30-37 30 59 (3 años) 59 67 59 (3 años) – 71 (3 años) 76 –

MOPP/C-MOPP 27 CHOP > 500 BACOP > 100 COMLA 72 M-BACOD 101 COP-BLAM I 33 LNH-80/84 737 ProMACE-MOPP 81 ProMACE-CytaBOM 45 F-MACHOP 46 MACOP-B 61 COD-BLAM IV 61

MOPP: mostaza nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona; C-MOPP: ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona; CHOP: ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona; BACOP: bleomicina, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona; COMLA: ciclofosfamida, vincristina, metotrexato-ácido folínico, adriamicina; M-BACOD: metotrexato, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona; COP: ciclofosfamida, vincristina, prednisona; COD: ciclofosfamida, vincristina, dexametasona; BLAM: bleomicina, adriamicina, procarbazina; ProMACE: prednisona, etopósido, metotrexato-ácido folínico, adriamicina, ciclofosfamida; CytaBOM: citarabina, bleomicina, vincristina, metotrexato; F-MACHOP: fluorouracilo, metotrexato, adriamicina, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona; MACOP-B: metotrexato-ácido folínico, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, bleomicina, prednisona.

Después de la cirugía debe efectuarse un tratamiento complementario basado en quimioterapia. Cuando no se haya podido hacer una resección total, la quimioterapia puede desencadenar perforaciones intestinales por necrosis del tejido tumoral. Estadios III y IV. Mediante el empleo de CHOP (tablas 14.69 y 14.70) se consiguen un 40-60% de RC y una tasa de enfermos libres de enfermedad del 30-40%. Alrededor del 30% de los pacientes recaen, sobre todo en los primeros 2 años después de alcanzada la remisión. Las recaídas son excepcionales cuando el enfermo ha permanecido en remisión más de 5 años. El tratamiento de mantenimiento no prolonga la duración de las remisiones ni la supervivencia. Mediante el empleo de regímenes con múltiples citostáticos (ProMACE-MOPP, Pro-MACE-CytaBOM) o quimioterapias intensivas (MACOP-B) en series muy seleccionadas se han comunicado tasas de RC de 70-80% y supervivencias libres de enfermedad del 60-70% (tabla 14.70). Tales resultados, sin embargo, no se han confirmado en estudios controlados. La eficacia del tratamiento depende de la forma de administración de la quimioterapia y de los factores pronósticos. En cuanto a la forma de administración, es imprescindible que la quimioterapia se dé a dosis plenas y con la periodicidad requerida. Los factores pronósticos también revisten gran importancia. Así, en pacientes con buen estado general, enfermedad poco extensa y cifra de LDH normal, las quimioterapias tipo CHOP proporcionan un 80% de RC y supervivencias libres de enfermedad del 60-75%. Por el contrario, en pacientes con mal estado general, alta masa tumoral y cifra de LDH elevada, la tasa de RC es inferior al 40% y sólo el 15-20% de los pacientes se convierten en largos supervivientes libres de enfermedad. Las complicaciones ligadas a las quimioterapias intensivas (mucositis, infecciones) no son desdeñables (mortalidad del 2-10%), por lo que dichas quimioterapias deben aplicarse en centros especializados y, de forma óptima, como parte de estudios controlados. Tratamiento de las resistencias y de las recaídas. Los casos resistentes tienen muy mal pronóstico, ya que no suelen responder a ningún tratamiento. La esperanza de vida de estos enfermos es muy corta, por lo general inferior a 6 meses. En los pacientes en recaída, las quimioterapias de “rescate” como el MIME (metil-GAG, ifosfamida, metotrexato, etopósido) o DHAP (dexametasona, Ara-C a altas dosis, platino) pro-

ENFERMEDADES GANGLIONARES

porcionan alrededor de un 30% de nuevas RC, pero incluso en las mejores series sólo el 10-20% de los enfermos alcanzan una RC continuada. Es decir, las posibilidades de curar a estos enfermos son muy remotas. Los factores pronósticos más importantes son el grado de respuesta alcanzado previamente y su duración. En estudios no controlados, el TMO ofrece resultados superiores a los logrados sólo con quimioterapia. Las RC son del 40-60%, y el 20-30% de los enfermos continúan vivos y libres de enfermedad. La mortalidad directamente ligada al trasplante es del 10% y depende fundamentalmente del estado general del paciente en el momento del trasplante. Los resultados no parecen diferir considerablemente según el tipo de trasplante utilizado (alogénico, singénico, autógeno). Por ello, el tipo de trasplante más utilizado es el que se realiza empleando médula ósea o sangre periférica del propio enfermo. El número de pacientes con linfoma en recaída que pueden beneficiarse del trasplante es escaso, ya que sólo en los menores de 55-60 años, con muy buen estado general, linfoma que todavía responda al tratamiento (“recaída sensible”), y con una buena respuesta al tratamiento de “rescate”, los resultados justifican el procedimiento. En efecto, mientras que alrededor del 40% de los pacientes con estas características quedan libres de enfermedad de forma continuada, en el resto (sobre todo los que muestran “recaídas resistentes”) las posibilidades de curación son nulas o inferiores al 10% (véase Resultados del trasplante de médula ósea). Nuevas tendencias. El estudio de los factores pronósticos ha permitido identificar un grupo de pacientes (p. ej., con masa tumoral alta, afectación de múltiples territorios extraganglionares, cifra de LDH elevada) en los que los resultados con la quimioterapia convencional son insatisfactorios. En tales enfermos se está investigando el TMO autógeno como parte del tratamiento inicial. Por otra parte, se están investigando diferentes regímenes pre-TMO para erradicar el linfoma y el papel de la radioterapia en éstos. Por último, los factores de crecimiento hematopoyético (IL-3, GM-CSF, G-CSF), que permiten administrar con mayor seguridad altas dosis de quimioterapia, se están ensayando como tratamiento adyuvante de poliquimioterapias intensivas seguidas o no de TMO autógeno. 3. Profilaxis y tratamiento de la afectación del SNC. La profilaxis está indicada en el linfoma linfoblástico y el linfoma de Burkitt, como se estudia en los apartados correspondientes a estas entidades. En los individuos jóvenes con linfomas de células grandes e invasión de la médula ósea, el riesgo de infiltración del SNC en forma de meningosis linfomatosa es alto. Sin embargo, no se han demostrado los beneficios de la profilaxis (p. ej., con metotrexato intratecal) de la afectación del SNC. Ésta suele ponerse de manifiesto en el contexto de una recaída generalizada de la enfermedad o de resistencia al tratamiento. Para su tratamiento se emplea quimioterapia intratecal (metotrexato, Ara-C) y radioterapia craneal o craneospinal. El pronóstico de los enfermos con recaída en el SNC es ominoso. 4. Complicaciones. Las actuales estrategias de los linfomas entrañan una toxicidad nada desdeñable. Durante el tratamiento son frecuentes las mucositis, las náuseas, los vómitos, la diarrea y la alopecia, aunque reversibles o fácilmente tratables. Más graves pueden ser las complicaciones pulmonares, cardíacas, renales o neurológicas asociadas al empleo de algunos citostáticos (p. ej., bleomicina, antraciclínicos, platino, Ara-C a dosis altas). Las infecciones (facilitadas por las mucositis y la neutropenia) pueden ser graves. En los linfomas intestinales, el tratamiento puede desencadenar hemorragias y perforaciones debido a la necrosis del tejido tumoral. Con las quimioterapias más agresivas la mortalidad directamente ligada al tratamiento es del 2-10%. En los enfermos a los que se efectúa un TMO, la mortalidad debida a esta modalidad terapéutica se sitúa alrededor del 10%. Con la quimioterapia, la principal causa de muerte la constituyen

las infecciones, y con el trasplante, las infecciones, la enfermedad injerto contra huésped (alotrasplantes), las neumonías intersticiales, la cardiotoxicidad y la enfermedad venoclusiva hepática. A más largo plazo, son posibles las leucemias secundarias, al igual que ocurre en la enfermedad de Hodgkin. En una serie, esta complicación se ha cifrado en el 8% a los 9 años de concluido el tratamiento. También parece existir un mayor riesgo de tumores sólidos. 5. Valoración de la respuesta al tratamiento. Se emplean los mismos criterios que para la enfermedad de Hodgkin, por lo que se remite al lector al apartado que trata de la citada enfermedad, en este mismo capítulo.

Bibliografía especial
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Formas especiales de linfoma
Linfoma de Burkitt
En 1958, DENNIS BURKITT, un cirujano inglés, describió en Uganda un tumor linfático de características epidemiológicas y anatomoclínicas especiales, que desde entonces ha sido profusamente estudiado. El agente etiológico de la forma endémica de esta enfermedad es el VEB y aunque predomina en África y Nueva Guinea (forma endémica), se han hallado casos esporádicos en casi todo el mundo. Afecta sobre todo a niños y su presentación clínica es, con frecuencia, extraganglionar. Etiopatogenia. La relación entre el VEB y la forma endémica del linfoma de Burkitt es indudable. El VEB penetra en los linfocitos B y produce una multiplicación incontrolada de éstos que, en condiciones normales, es frenada por las células T supresoras. Si este mecanismo no actúa correctamente (inmunodepresión, trasplantados), la proliferación B puede llegar a transformarse en un linfoma. Al inicio de esta sección ya se ha mencionado la relación entre el oncogén c-myc y la translocación 8;14 (anomalía cromosómica 14q+) propia del linfoma de Burkitt. En el linfoma de Burkitt, el oncogén c-myc, situado en el brazo largo del cromosoma 8, sufre una translocación, habitualmente al cromosoma 14 (en la zona adyacente al gen que codifica la producción de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas); en otras ocasiones, sin 1747

HEMATOLOGÍA

embargo, la translocación se realiza al cromosoma 2 (donde está el gen que codifica la producción de cadenas ligeras kappa) o al cromosoma 22 (en la posición donde está el gen que regula las cadenas lambda). La anomalía cromosómica 14q+ t(8;14) es característica del linfoma de Burkitt, aunque también puede encontrarse excepcionalmente en otros síndromes linfoproliferativos. Anatomía patológica. Los rasgos sobresalientes son la invasión ganglionar por una proliferación difusa de células pequeñas no hendidas entre las que pueden intercalarse algunos histiocitos con restos celulares en su interior (ganglio en “cielo estrellado”). Las células tienen un diámetro de 15-20 µm. El núcleo es redondo u ovalado. La cromatina nuclear se halla condensada y distribuida de forma irregular. Suelen observarse 2-5 nucléolos muy basófilos. El citoplasma es intensamente azul y tiene vacuolas lipídicas sin membrana y toma la pironina y fosfatasa ácida, pero no el PAS. Son células B IgM+, TdT- y positivas para los determinantes CD10, CD19, CD20, CD22, CD24, CD37 y CD38. Cuadro clínico. Aunque puede presentarse a cualquier edad, afecta sobre todo a los niños de 4-8 años y predomina ligeramente en el varón. El comienzo es repentino. En África, la localización más frecuente es la mandibular (70%), seguida de la abdominal (30%), que afecta al tubo digestivo, los ovarios y el retroperitoneo. No es frecuente que aparezcan grandes adenomegalias ni hepatosplenomegalia. Cuando hay adenopatías tienden a localizarse en un solo territorio ganglionar. La invasión de la médula ósea y la consiguiente leucemización no son tan frecuentes como en otros linfomas infantiles. En el 10% de los pacientes hay invasión del SNC. En el linfoma de Burkitt que se observa fuera de los países africanos la afectación de la cavidad abdominal es la más frecuente (75%). Muy a menudo el diagnóstico se establece al estudiar la naturaleza de una masa abdominal de crecimiento rápido o en el curso de una laparotomía urgente por abdomen agudo con oclusión intestinal. Datos de laboratorio. La VSG está acelerada, puede haber anemia, leucocitosis, reacción leucoeritroblástica y linfopenia. Lo más característico es la elevación del título de anticuerpos contra el VEB, así como el aumento de la LDH. En el linfoma de Burkitt africano aumentan la IgG y la IgM. También puede haber hiperuricemia. La urea se eleva cuando los uréteres se hallan comprimidos por grandes masas abdominales. El tumor produce ácido láctico en gran cantidad, por lo que no es extraño que los casos muy diseminados puedan cursar con acidosis láctica. Diagnóstico. Es histológico. Aparte de reconocer la lesión ganglionar, es imprescindible identificar correctamente por métodos convencionales (May-Grünwald-Giemsa, pironina, fosfatasa ácida) e inmunocitoquímicos (TdT-, CD10+/-, IgM de superficie y positividad para CD19 y Ki67) las características morfológicas y fenotípicas propias de las células de Burkitt. Para completar el estudio hay que efectuar con la máxima urgencia una analítica completa (incluyendo LDH, calcio, uricemia y función renal), radiografías, biopsia medular, TC abdominal y punción lumbar. Pronóstico. Depende fundamentalmente de la extensión de la enfermedad. Se distinguen los siguientes estadios (ZIEGLER, 1974): A: localización única extrabdominal. AR: tumoración abdominal extirpada en más del 90%. B: múltiples localizaciones extrabdominales. C: tumoración intrabdominal con tumoraciones faciales o sin éstas. D: tumoración intrabdominal con tumoraciones no situadas en la cara. 1748

La supervivencia a los 2 años del diagnóstico para los distintos estadios es la siguiente: A, 76%; AR, 89%; B, 85%; C, 68%, y D, 40%. El incremento de la LDH y la invasión de la médula ósea y del SNC son los factores pronóstico más desfavorables. Tratamiento. Es urgente. Hay que tener en cuenta los siguientes principios: a) son preferibles las pautas de poliquimioterapia (CHOP, COM, COP) a la monoterapia; b) el fármaco fundamental es la ciclofosfamida, que debe darse a dosis altas (p. ej., 30 mg/kg); el intervalo entre los ciclos de poliquimioterapia debe ser lo más breve posible debido al tiempo de duplicación sumamente rápido del tumor; c) la profilaxis del SNC, aunque aconsejable, no parece evitar la posibilidad de una recidiva en él; d) la cirugía erradicativa debería ser un objetivo primordial en todos aquellos casos en los que el linfoma de Burkitt se descubre en el transcurso de una laparotomía; en ocasiones es posible recurrir a la cirugía de forma diferida; e) durante las primeras 24-48 h del tratamiento pueden producirse múltiples alteraciones metabólicas (hiperuricemia, hiperpotasemia, acidosis láctica, hipocalcemia) de extrema gravedad (paro cardíaco, insuficiencia renal) que se deben prevenir mediante hiperhidratación, alopurinol, furosemida y control estrecho del paciente; f) las recidivas, cuando se producen, tienen lugar, por lo general, antes de transcurridos 6 meses desde la RC y son muy difíciles de controlar, y g) el TMO autógeno ha proporcionado excelentes resultados en algunas series, sobre todo en niños, y es una opción terapéutica a considerar como de primera línea, sobre todo en los casos con factores de mal pronóstico.

Bibliografía especial
MAGRATH IT, JANUS C, EDWARDS BK, SPIEGEL R, JAFFE ES, BERARD CW et al. An effective therapy for both undifferentiated (including Burkitt’s) lymphomas and lymphoblastic lymphomas in children and young adults. Blood 1984; 63: 1.102-1.111. SULLIVAN MP, RAMÍREZ I. Curability of Burkitt’s lymphoma with high dose cyclophosphamide-high dose methotrexate and intrathecal chemoprophylaxis. J Clin Oncol 1985; 3: 627-636. ZIEGLER JL. Burkitt’s lymphoma. N Engl J Med 1981; 305: 735-745.

Linfoma linfoblástico
Concepto. En sus aspectos clínicos y evolutivos fundamentales esta enfermedad fue descrita por STERNBERG en 1909 (sarcoma de Sternberg). En la mayoría de los casos es de fenotipo T inmaduro (tímico o pretímico). En comparación con la leucemia aguda linfoblástica de estirpe T (LAL-T) –con la que el linfoma linfoblástico guarda muchas semejanzas–, el fenotipo suele ser de tipo más maduro. En una pequeña proporción de casos, el fenotipo del linfoma linfoblástico es pre-B o B. Anatomía patológica. Histológicamente, lo más característico es la infiltración difusa por células linfoides de tamaño intermedio y citoplasma escaso –en ocasiones con imágenes de “cielo estrellado”– que invade la cápsula. Las células neoplásicas pueden ser convolutas o no y resultan indistinguibles de las que se observan en la LAL. En las formas T, que son la mayoría, las células toman la tinción de la fosfatasa ácida de forma centrosómica, son TdT+ y expresan los antígenos CD2 y CD38; con bastante frecuencia (a diferencia de la LAL-T) expresan CD1a, CD3, CD4, CD8 y CD10. Cuadro clínico. Aunque puede observarse a cualquier edad, afecta sobre todo a niños y adolescentes con predominio de los varones sobre las mujeres (3/1). No es frecuente (4% de todos los LNH). En las formas típicas de la enfermedad es muy constante la presencia de una masa mediastínica que ocasiona tos, disnea u obstrucción de la vena cava superior. Puede haber adenopatías y derrame pleural o pericárdico.

ENFERMEDADES GANGLIONARES

En el 15-20% de los casos hay hepatosplenomegalia. La afectación de la médula ósea (30-40% de los pacientes) y del SNC, así como el incremento de la LDH sérica se asocian a mal pronóstico. Algunos autores consideran al linfoma linfoblástico como una entidad totalmente superponible a la LAL-T. Sin embargo, desde el punto de vista clínico el linfoma linfoblástico y la LAL-T difieren en algunos aspectos. Así, en el linfoma linfoblástico la infiltración de la médula ósea no es necesariamente constante ni masiva, la cifra de hemoglobina y plaquetas suele ser normal y la presencia de masa mediastínica es mucho más frecuente que la LAL-T. Por último, el fenotipo inmunológico de las células del linfoma linfoblástico corresponde a timocitos habitualmente más maduros que los de la LAL-T. Las formas pre-B y B, sumamente raras, afectan más a las mujeres que a los varones, suelen cursar con adenopatías periféricas o infiltración intestinal, no presentan masa mediastínica y pueden originar lesiones óseas de tipo osteolítico. Tratamiento. El tratamiento debe ser sumamente agresivo. Las pautas que suelen emplearse en el tratamiento de los linfomas de alta malignidad no son eficaces. Por ello se utilizan pautas de poliquimioterapia semejantes a las empleadas en el tratamiento de las LAL de alto riesgo. La profilaxis del SNC es obligada. Una vez conseguida la remisión, hecho que se produce en prácticamente el 90% de los casos, debe administrarse un tratamiento de mantenimiento que incluya ciclos de consolidación, durante 1 o 2 años. No es seguro que la irradiación complementaria del mediastino sea beneficiosa. Las recidivas en el SNC o la médula ósea tienen un significado ominoso. Debido al mal pronóstico de los linfomas linfoblásticos, el TMO efectuado una vez conseguida la RC es una opción terapéutica que se ha de considerar.

Bibliografía especial
BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkin’s lymphomas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952. WEISENBURGER DD, CHAN WC. Lymphomas of follicles: mantle cell and follicle center cell lymphomas. Am J Clin Pathol 1993; 99: 409-420.

Linfomas MALT
El concepto de linfomas MALT (tejido linfoide asociado a las mucosas) fue básicamente desarrollado por ISAACSON y WRIGHT (1983). Bajo este término se engloban un conjunto de linfomas extraganglionares que tienen en común asentar en mucosas, permanecer localizados y tener un curso clínico indolente. Las características anatomopatológicas fundamentales consisten en la existencia de un infiltrado linfoide que invade las estructuras epiteliales de las mucosas y que está formado por células “centrocitoides”, que reciben este nombre por su similitud morfológica con los centrocitos o linfocitos hendidos, pero que no tienen su origen en la región centrofolicular sino en la zona marginal de los folículos linfoides situada inmediatamente por fuera del manto folicular. La invasión del epitelio origina unas lesiones “linfoepiteliales” muy características. También puede observarse folículos linfoides reactivos infiltrados por células centrocitoides y grupos de células plasmáticas monoclonales. Aunque no es frecuente, los linfomas MALT pueden transformarse en linfomas B de mayor grado de malignidad. Las formas más habituales de estos linfomas asientan en el estómago, donde se ha establecido una relación etiológica con la infección por Helicobacter pylori, y en el resto del tubo digestivo (enfermedad inmunoproliferativa). No hay un predominio sexual claro y los enfermos suelen ser de mediana edad. Clínicamente, las formas gástricas pueden confundirse con úlceras pépticas resistentes al tratamiento. En la endoscopia se observa un engrosamiento de la mucosa gástrica, a menudo con una úlcera central. El diagnóstico a partir de la biopsia de la mucosa gástrica no suele ser fácil ya que, en ocasiones, sólo se observa un moderado infiltrado linfocitario de difícil interpretación (seudolinfomas). Junto a estas formas típicas de linfoma MALT, pueden existir linfomas de características histopatológicas similares en pulmón, anillo linfático de Waldeyer, así como en las glándulas salivales o lagrimales, pero incluso se han descrito linfomas MALT en mama, piel, tiroides, riñón, próstata, vesícula biliar y cuello del útero. Si todos estos casos corresponden en realidad a auténticos linfomas MALT es algo que, no sin razón, se ha puesto en duda.

Bibliografía especial
COLEMAN CN, PICOZZI VJ Jr, COX RS. Treatment of lymphoblastic lymphoma in adults. J Clin Oncol 1988; 4: 1.628-1.637. MOREL P, LEPAGE E, BRICE E, DUPRIEZ B, D’AGAY MF, FENAUX P et al. Prognosis and treatment of lymphoblastic lymphoma in adults: A report on 80 patients. J Clin Oncol 1992; 10: 1.078-1.085. NATHWANI BN, DIAMOND LW, WINBERG CD, KIM H, BEARMAN RM, GLICK JH et al. Lymphoblastic lymphoma: a clinicopathologic study of 95 cases. Cancer 1981; 48: 2.347-2.357.

Linfomas de las células del manto (mantle-cell) (centrocíticos)
En la Working Formulation estos linfomas se incluían en la categoría de linfoma difuso de células hendidas. Otros términos equivalentes son linfoma intermedio, linfoma del manto y linfoma centrocítico. Las peculiaridades histopatológicas, inmunofenotípicas y moleculares de este tipo de linfoma han hecho que se individualizase como una entidad con características propias. Histológicamente, las células proliferantes son linfocitos de tamaño relativamente pequeño y con el núcleo irregular, que presentan un fenotipo similar al de las células que se observan en el manto folicular normal y es probable que no tengan relación ni con los centrocitos (células pequeñas hendidas) del centro germinal normal ni con los centrocitos de los linfomas foliculares. Existe muy poca actividad mitótica y la proliferación puede adoptar un aspecto difuso o folicular. Estas células expresan fenotipo B (CD19+, CD20+) y son CD5+ y CD23–. En alrededor de la mitad de los casos, se halla la t(11;14)(q13;q32), en relación con el oncogén bcl1/PRAD1. Los pacientes suelen ser de mediana edad. La enfermedad acostumbra a estar diseminada, con adenopatías, esplenomegalia, infiltración de la médula ósea y, en ocasiones, expresión leucémica. El curso clínico tiende a ser agresivo y el tratamiento no resulta fácil. En la mayoría de las series, la mediana de supervivencia no supera los 4 años.

Bibliografía especial
BANKS PM. Newly recognized variant forms on non-Hodgkin’s lymphomas. Hematol Oncol North Am 1991; 935-952. SALHANY KE, PIETRA G. Extranodal lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 472-485.

Linfoma B monocitoide
Es un linfoma de bajo grado de malignidad que se considera el equivalente ganglionar de los linfomas MALT. Incide sobre todo en mujeres, a menudo con antecedentes de síndrome de Sjögren u otras enfermedades autoinmunes. La edad media de los enfermos es superior a los 60 años. La infiltración del ganglio es parafolicular e intrasinusoidal. Las células son B (CD19+, CD20+, CD22+, CD24+) y expresan el antígeno CD11c. En cambio, los antígenos CD10 y CD5 son negativos. Cursa con adenopatías generalizadas, esplenomegalia e infiltración de la médula ósea. La afectación de órganos extraganglionares no es infrecuente (alrededor del 20% de los 1749

HEMATOLOGÍA

casos). El pronóstico es bueno, aunque rara vez se consigue la remisión de la enfermedad.

Bibliografía especial
AL-SHARABATI M, CHITTAL S, DUGA-NEULAT I, LAURENT G, MAZEROLLES C, AL SAATI T et al. Primary anterior mediastinal B-cell limphoma. Cancer 1991; 67: 2.579-2.587. LISTER TA. Sclerosing B-cell lymphoma of the mediastinum: entity or nonentity. Ann Oncol 1991; 2: 707-708.

Bibliografía especial
NIGAN BY, WARNKE RA, WILSON M, TAKAGI K, CLEARY MI, DORFMAN RF. Monocytoid B-cell lymphoma: A study of 36 cases. Hum Pathol 1991; 22: 409-421. SHIN SS, SHEIBANI K. Monocytoid B-cell lymphoma. Am J Clin Pathol 1993; 99: 421-425.

Linfomas T periféricos
Los linfomas T periféricos derivan, como su nombre indica, de los linfocitos T periféricos (linfocitos T postímicos) y por lo tanto, bajo esta denominación se reúnen todos los linfomas T, excepto los linfoblásticos. Desde el punto de vista histopatológico todos los linfomas T periféricos presentan una serie de características comunes: invasión predominantemente paracortical de los ganglios, hiperplasia de las vénulas epitelioides, fibrosis, células de núcleo irregular y citoplasma claro, presencia de histiocitos, células plasmáticas y eosinófilos. A veces aparecen células semejantes a las de Reed-Sternberg, razón por la cual puede plantearse el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Hodgkin. Aunque el diagnóstico de linfoma T puede intuirse por los rasgos morfológicos, para su confirmación es imprescindible el empleo de marcadores celulares. De forma característica, estos linfomas expresan marcadores de células T maduras, o “periféricas” (CD2, CD3, CD4, CD7, CD8), pero de forma variable. Entre los linfomas T periféricos se incluye una gran diversidad de cuadros, como leucemia/linfoma T del adulto, síndrome de Sézary, linfoma T de tipo angioinmunoblástico, linfoma T gamma con eritrofagocitosis, linfoma anaplásico Ki-1 (CD30) positivo, linfoma de Lennert o linfoma linfoepitelioide y linfomas angiocéntricos, cuya descripción detallada corresponde a tratados especializados o se incluye en otros apartados de esta obra. A su vez, dentro de los linfomas angiocéntricos se incluyen una serie de cuadros clínicos que hasta hace poco tiempo se consideraban entidades bien diferenciadas, como la granulomatosis linfomatoide o la reticulosis polimorfa (granuloma letal de la línea media). Según la localización de las lesiones angiodestructivas, estos linfomas se manifiestan en piel (papulosis linfomatoide), pulmón (granulomatosis linfomatoide), nariz y senos paranasales (reticulosis polimórfica o granuloma letal de la línea media), hígado o SNC. Algunas de estas entidades se describen en el capítulo de las vasculitis necrosantes (véase sección Reumatología).

Linfomas anaplásicos de células grandes Ki-1 (CD30)+
Se trata de un conjunto de linfomas caracterizados por la proliferación de células grandes, por lo general muy pleomórficas, que invaden de forma focal los ganglios linfáticos, a partir de los senos ganglionares de manera similar a como lo hacen las metástasis. Un término equivalente es el de linfoma anaplásico Ki-1 positivo. El fenotipo es característico: CD30 (Ki1)+, CD20+, CD43+, BNH9+ y EMA+. A pesar de la positividad del EMA (antígeno epitelial de membrana) no se detectan marcadores para la citoqueratina ni otros antígenos de la membrana. El antígeno leucocitario común (CD45) sólo es positivo en la mitad de los casos. La anomalía citogenética t(2;5)(p23;q35) es muy característica. En el 70% de los casos el fenotipo es T. Clínicamente, suele afectar sobre todo a niños y personas jóvenes. Hay formas aparentemente limitadas a la piel, muy parecidas a la denominada papulosis linfomatoide, y que tienen buen pronóstico. Otras localizaciones extraganglionares de la enfermedad son el hueso, el tubo digestivo, el pulmón y la pleura. En cambio, la infiltración de la médula ósea es excepcional. El diagnóstico diferencial con carcinomas metastásicos, melanomas y enfermedad de Hodgkin tipo depleción linfocítica y variante sincitial, puede ser muy difícil y requerir la práctica de técnicas inmunohistoquímicas. A pesar de que el curso clínico puede ser relativamente benigno, el tratamiento debe basarse en quimioterapias como las empleadas en los linfomas agresivos.

Bibliografía especial
BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkin’s lymphomas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952. GREER JP, KINNEY MC, COLLINS RD, SALHANY KE, WOLFF SN, HAINSWORTH JD et al. Clinical features of 31 patients with Ki-1 anaplastic largecell lymphoma. J Clin Oncol 1991; 9: 539-547.

Linfoma de células grandes esclerosante del mediastino
Es una variedad de linfoma de células grandes que afecta fundamentalmente el mediastino. Los datos histológicos más característicos son la fibrosis, presente en grado variable, y la proliferación de células de tamaño grande y mediano, citoplasma claro y núcleo irregular. La mayoría es de origen celular B, aunque puede faltar la expresión de cadenas ligeras. Afecta principalmente a personas jóvenes, sobre todo mujeres, y origina una gran masa mediastínica. Por ello, puede confundirse con una enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis nodular o con un linfoma linfoblástico. Otras enfermedades con las que se puede plantear el diagnóstico diferencial son el carcinoma tímico y las neoplasias germinales. La localización del linfoma en el mediastinio puede hacer todavía más difícil el diagnóstico debido a la dificultad para obtener una muestra de tejido adecuada para el estudio histopatológico. El pronóstico depende de la expansión del linfoma. En los casos localizados en el mediastino, la quimioterapia seguida de radioterapia puede deparar muy buenos resultados. Por el contrario, cuando la enfermedad está diseminada, por ejemplo, a pulmón, corazón o cavidad abdominal, el pronóstico es malo. 1750

Bibliografía especial
BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkin’s lymphomas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952. MEDEIROS LJ, PEIPER SC, ELWOOD L, YANO T, RAFFELD M, JAFFE ES. Angiocentric immunoproliferative lesions: A molecular analysis of eight cases. Hum Pathol 1991; 22: 1.150-1.157. STEIN H, DIENEMANN D, DALLENBACH F, KRUSCHWITZ M. Peripheral T-cell lymphomas. Ann Oncol 1991; 2 (supl 2): 163-169.

Linfomas histiocíticos verdaderos
Aunque la frecuencia de este tipo de linfomas se desconoce, parece tratarse de procesos excepcionales. Histológicamente no tienen características propias. Desde el punto de vista clínico se comportan como linfomas agresivos. El diagnóstico se basa en la demostración de la actividad enzimática (esterasas inespecíficas) y la presencia de determinantes antigénicos propios de los histiocitos (CD11c, CD14, CD68, Ki-M8). También son positivos para el HLA-DR. Algunos casos diagnosticados como linfomas histiocíticos verdaderos pueden corresponder en realidad a linfomas T periféricos con reacción histiomonocitaria acompañante.

ENFERMEDADES GANGLIONARES

Bibliografía especial
VOSE JM, ARMITAGE JO. Diffuse histiocytic lymphoma. Semin Oncol 1991; 18: 50-60.

Bibliografía especial
BERAL V, PETERMAN T, BERKELMAN R, JAFFE H. AIDS-associated nonHodgkin lymphoma. Lancet 1991; 33: 805-809. LEVINE AM. Acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma. Blood 1992; 80: 8-20.

Linfomas en pacientes trasplantados
Los pacientes trasplantados, en los que existe una acusada inmunodepresión, están especialmente predispuestos a contraer síndromes linfoproliferativos relacionados con el VEB. El conjunto de enfermedades que pueden presentar es muy amplio e incluye proliferaciones policlonales de células B, a veces autolimitadas, formas sumamente graves de mononucleosis infecciosa y linfomas, sobre todo de tipo inmunoblástico y de células pequeñas no hendidas. En ocasiones coexisten la proliferación policlonal y monoclonal, prueba de que la clona maligna surge a partir de una expansión reactiva de células B. Los linfomas de estas personas asientan a menudo en territorios extraganglionares y, en ocasiones, en el propio órgano trasplantado (p. ej., hígado), circunstancia en la que se han descrito algunos casos en los que el linfoma tiene su origen en las propias células del órgano trasplantado. El tratamiento se basa en la supresión de los agentes inmunodepresores (p. ej., ciclosporina A), terapias antivíricas, AcMo y quimioterapia.

Otros síndromes adenopáticos*
Adenopatías infecciosas
La mayoría de las adenopatías infecciosas se estudian en otra parte de esta obra. En el apartado correspondiente a las enfermedades infecciosas se tratan la mononucleosis infecciosa, la linfocitosis infecciosa, la toxoplasmosis, la rubéola y la viriasis citomegálica. También se refieren en el mismo capítulo las afecciones capaces de provocar adenopatías inflamatorias regionales: difteria, tularemia, carbunco y la enfermedad por arañazo de gato. La sífilis primaria ocasiona adenopatías satélites al chancro de inoculación, que son indoloras, elásticas y no supuran. Suelen localizarse en la ingle, pero si el chancro es bucal, puede aparecer una linfadenitis submaxilar. En la lúes secundaria los ganglios son múltiples, duros, pequeños e indoloros, y deben buscarse sobre todo en la nuca y en la región epitroclear. Acompañan a la roséola luética. Las linfadenitis satélites de heridas, furúnculos, anginas y otros focos sépticos son fácilmente diagnosticables y en ocasiones supuran (adenoflemón). La tuberculosis puede ocasionar linfadenitis cervicales.

Bibliografía especial
KRISHNAN J, DANON AD, FRIZZERA G. Reactive lymphadenopathies and atypical lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 385-396. SPIRO IJ, YANDELL, LI CH, SAIMI S, FERRY J, POWELSON J et al. Brief report: Lymphoma of donor origin occurring in the porta hepatis of a transplanted liver. N Engl J Med 1993; 329: 27-29.

Adenopatías inmunoalérgicas
Las causas pueden ser muy variadas. Es sabido que la alergia a diversos fármacos, particularmente hidantoínas y PAS, provoca un síndrome seudomononucleósico, con adenopatías y reacción linfoplasmomonocítica en la sangre. En la enfermedad del suero también se registran adenomegalias. En las enfermedades autoinmunes y los procesos afines se registran, con frecuencia, adenopatías que suelen ser pequeñas. Así ocurre en el LES, los síndromes de Felty y de Still-Chauffard. Alguna vez se hallan hipertrofias ganglionares en los síndromes de Sjögren y de Reiter. Las hidantoínas se asocian en ocasiones a linfomas, pero lo más frecuente es que provoquen seudolinfomas, es decir, lesiones de aspecto linfomatoso pero que remiten espontáneamente al suprimir el tratamiento.

Linfomas relacionados con la infección por el HIV
Las personas infectadas por el HIV tienen un alto riesgo de padecer linfomas, que se ha estimado es 60 veces superior a la población general. En estudios llevados a cabo en EE.UU. se ha comprobado que el 4% de los pacientes con SIDA padecen alguna forma de linfoma, siendo el riesgo actuarial de alrededor del 10% a los 2 años del diagnóstico y del 25% a los 3 años. Los linfomas en individuos HIV positivos tienen una serie de características en común, como su origen celular B, ser de alto grado de malignidad (inmunoblástico, difuso de células pequeñas no hendidas tipo Burkitt o no Burkitt), afectar a menudo territorios extraganglionares (p. ej., linfomas cerebrales) y responder mal al tratamiento. En su génesis son fundamentales la inmunodepresión y la infección por el VEB. Clínicamente, suelen presentarse en forma de linfomas diseminados, con síntomas B y afectación de territorios extraganglionares, algunos de los cuales no suelen ser asiento de los linfomas que se observan en personas no afectadas por el HIV (p. ej., ano, recto, encías, músculo). La infiltración del SNC es frecuente (10-20%). El linfoma primario cerebral (casi siempre de tipo inmunoblástico y relacionado con el VEB) es particularmente frecuente y plantea el diagnóstico diferencial con infecciones oportunistas del SNC (p. ej., toxoplasmosis). El pronóstico es muy malo. En todas las series, la mediana de supervivencia suele ser inferior a un año. El factor pronóstico más importante es el antecedente de SIDA. En efecto, los pacientes con criterios de SIDA antes de desarrollar el linfoma suelen tener un curso tormentoso, y mueren al cabo de pocos meses. Por el contrario, aquellos en los que el linfoma es la primera manifestación de SIDA pueden responder mejor al tratamiento y tener supervivencias algo más prolongadas.

Linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia
Entre 1974 y 1975, FRIZZERA et al, por un lado, y LUKES y TINDLE, por otro, describieron una nueva enfermedad de los ganglios linfáticos considerada de índole inmunoalérgica y que denominaron linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia (LAID) o, simplemente, linfadenopatía inmunoblástica. Entre las características propias de la enfermedad están su inicio a menudo brusco, en ocasiones en relación con la toma de algún fármaco, la presencia de adenopatías generalizadas, fiebre, erupción cutánea, anemia, leucocitosis con eosinofilia y linfopenia, anemia hemolítica e hipergammaglobulinemia. Desde el punto de vista histológico existen: a) borramiento de la arquitectura ganglionar por inmunoblastos, células plasmáticas y, en ocasiones, eosinófilos; b) proliferación de vénulas epitelioides, y c) depósitos de material eosi* E. Montserrat

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HEMATOLOGÍA

nofílico y PAS-positivo. La enfermedad se considera de tipo inmunoalérgico y se conocen dos posibles evoluciones: a) resolución espontánea o tras tratamiento con glucocorticoides, y b) evolución a linfoma pero con conservación de una morfología similar a la del proceso reactivo (linfoma de tipo angioinmunoblástico) o evolución a linfoma de alta malignidad de tipo inmunoblástico. Dentro de la LAID se engloban una serie de trastornos inmunoproliferativos con una base etiopatogénica común y un espectro continuo de lesiones. En una primera fase la proliferación de linfocitos T y B estaría relativamente bien controlada por el sistema inmune. Más adelante, la aparición de alteraciones cromosómicas, mutaciones o la activación de oncogenes daría lugar a una clona celular maligna. En este sentido, la LAID acaba por transformarse en muchas ocasiones en un linfoma T periférico (linfoma T periférico tipo LAID) con alteraciones cromosómicas de carácter clonal, fenotipo de células T anómalo (p. ej., pérdida del antígeno CD7) y marcadores de activación celular (Ki67, CD25, CD71). En muchos de estos casos se ha demostrado el reordenamiento de los genes del receptor T y, en ocasiones, de los genes de las inmunoglobulinas, lo que explicaría que algunos de los linfomas sean de fenotipo B. Por otro lado, también en formas quiescentes han podido demostrarse el mismo tipo de alteraciones. Por todo ello se considera que los enfermos con LAID en la mayoría de los casos presentan un linfoma T periférico de morfología peculiar (linfoma T periférico tipo LAID) pero pueden desarrollar un linfoma de alta malignidad de tipo inmunoblástico B o T. En las formas poco agresivas el tratamiento con glucocorticoides puede ser útil. En las transformadas en linfoma debe emplearse quimioterapia, aunque los resultados no suelen ser satisfactorios. El 75% de los enfermos muere antes de transcurridos 2 años desde el diagnóstico.

Enfermedad de Kawasaki
La fiebre y el exantema que suelen presentar los pacientes, especialmente niños, remedan múltiples enfermedades exantemáticas. El diagnóstico se establece cuando en un enfermo con fiebre de más de 4 días de duración se hallan cuatro de los siguientes criterios: a) hinchazón eritematosa de las palmas de las manos y pies a la que sigue una fase descamativa; b) exantema polimorfo no vesicular en tronco; c) adenopatías laterocervicales, y d) cualquiera de los siguientes: conjuntivitis bilateral, queilitis, lengua “aframbuesada” y faringe eritematosa. Especialmente graves son las complicaciones cardíacas (trombosis coronaria, aneurismas, miocarditis, pericarditis), que, aunque infrecuentes (1-2% de los casos), pueden aparecer incluso años después de la aparente curación de la enfermedad. En la analítica destacan leucocitosis con desviación a la izquierda, anemia moderada y VSG acelerada. La trombocitosis puede ser muy llamativa. También es frecuente la elevación de las transaminasas. En algunos casos se han detectado inmunocomplejos circulantes. Como tratamiento se recomienda ácido acetilsalicílico (30-100 mg/kg/día) e inmunoglobulinas a dosis altas durante 4-8 semanas. La mortalidad se cifra en el 2% de los casos.

Bibliografía especial
EDITORIAL. Kawasaki disease. Lancet 1976; i: 675-676.

Linfadenitis necrosante de Kikuchi
Es una entidad de etiología desconocida, que afecta preferentemente a mujeres jóvenes en forma de linfadenitis cervical dolorosa, acompañada en algunos casos de fiebre y leucopenia. El curso es benigno, con resolución espontánea del proceso en 2-3 meses. Histopatológicamente la lesión se caracteriza por fenómenos necróticos con cariorrexis, pérdida parcial de la estructura ganglionar y focos de histiocitos en la región cortical y/o paracortical. Es característica la ausencia de granulocitos neutrófilos, lo que distingue este cuadro de otras linfadenopatías necrosantes, como las que pueden observarse en infecciones bacterianas o en el LES.

Bibliografía especial
CAMPO E. Linfadenopatía angioinmunoblástica. Med Clin 1990; 95: 618-620. STEINBERG AD (moderador). Angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia. Ann Intern Med 1988; 109: 575-584.

Hiperplasia angiofolicular linfoide (enfermedad de Castleman)
Esta enfermedad, de etiología desconocida, se presenta en dos formas histológicas: la hialinovascular y la plasmocelular. La forma hialinovascular suele cursar con una masa mediastínica. De la forma plasmocelular, hay dos variedades clínicas: unicéntrica y multicéntrica. La variedad unicéntrica afecta a individuos jóvenes, sin predominio por un sexo en particular, y se asocia a una localización única del tumor, por lo general en el abdomen (60%) o el mediastino (40%). La forma multicéntrica afecta a personas de más edad (mediana, 60 años), predomina en varones (2,5:1) y cursa con adenopatías generalizadas, hepatosplenomegalia, anemia, trombocitopenia e hipergammaglobulinemia. La anemia es hipocrómica y microcítica y, en los casos en que es la manifestación fundamental de la enfermedad, puede plantear el diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica. Las infecciones son frecuentes y graves. Asimismo, estos cuadros pueden complicarse con la aparición de la enfermedad de Kaposi, sarcomas, linfomas y adenocarcinomas. En las formas localizadas, la cirugía y/o la radioterapia local es curativa. En cambio, las formas generalizadas o multicéntricas son de tratamiento más difícil; la prednisona y la ciclofosfamida pueden ser útiles.

Bibliografía especial
ROZMAN C, MORAGAS A. Linfadenitis necrotizante de Kikuchi, una nueva entidad clinicopatológica. Med Clin (Barc) 1985; 85: 670-672.

Seudotumor inflamatorio de los ganglios linfáticos
El seudotumor inflamatorio de los ganglios linfáticos es un cuadro clínico de probable origen inflamatorio caracterizado por fiebre, afectación del estado general, adenopatías situadas en uno o, más rara vez, varios territorios ganglionares, incremento de la VSG, hipergammaglobulinemia y, de forma excepcional, hepatosplenomegalia. La anatomía patológica de los ganglios linfáticos muestra una intensa proliferación de fibroblastos, células inflamatorias de carácter polimorfo y proliferación vascular; también puede observarse necrosis fibrinoide. El diagnóstico diferencial se plantea con enfermedades autoinmunes y vasculitis. El pronóstico es bueno. El tratamiento consiste en la administración de glucocorticoides.

Bibliografía especial
KRISHNAN J, DANON AD, FRIZZERA G. Reactive lymphadenopathies and atypical lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 385-396.

Bibliografía especial
DAVIS RE, WARNKE RA, DORFMAN RF. Inflammatory pseudotumour of lymph nodes. Additional observations and evidence of an inflammatory etiology. Am J Surg Pathol 1991; 15: 744-756.

1752

GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

GÓMEZ MORALES M, ANDÚJAR SÁNCHEZ M, MEDINA CANO T, MARTÍN MORENO A, AYALA CARBONERO G, GARCÍA DEL MORAL R. Seudotumor inflamatorio diseminado de los ganglios linfáticos. Med Clin (Barc) 1994; 102: 581-583.

Adenopatías generalizadas relacionadas con la infección por el HIV
Entre los homosexuales varones y en los ADVP se puede observar un cuadro clínico caracterizado por la existencia de adenopatías generalizadas (cervicales, axilares, inguinales), sin causa aparente. Junto a ello puede registrarse astenia, malestar general, febrícula y sudación nocturna. A menudo las adenopatías, sobre todo las axilares, son dolorosas. Histopatológicamente, los ganglios linfáticos pueden mostrar tres patrones distintos: a) gran hiperplasia folicular; b) desaparición de los folículos linfoides e hiperplasia paracortical

con abundantes células plasmáticas en los cordones medulares, y c) una combinación de las dos anteriores que, con toda probabilidad, representa un estado transicional. En los enfermos con borramiento de los folículos linfoides la aparición ulterior de linfomas o de sarcoma de Kaposi parece más frecuente que en los que presentan hiperplasia folicular. En la analítica puede hallarse incremento de la VSG, anemia, leucopenia con linfopenia, plaquetopenia e hipergammaglobulinemia. La inmunidad puede estar alterada, con descenso de los linfocitos T “colaboradores” e incremento de los T “supresores”. La gran mayoría de estos pacientes presentan anticuerpos frente al HIV y muchos de ellos acaban por desarrollar un cuadro clínico completo de SIDA.

Bibliografía especial
METROKA CE, CUNNINGHAM-RUNDLESW S, POLLAK MS, SONNABEND JA, DAVIS JM, GORDON B et al. Generalized lymphadenopathy in homosexual men. Ann Intern Med 1983; 99: 585-591

Gammapatías monoclonales
J. Bladé Creixentí y C. Rozman
Concepto y clasificación. Las gammapatías monoclonales constituyen un grupo de trastornos caracterizados por la proliferación clonal de células plasmáticas que producen una proteína homogénea de carácter monoclonal (componente M). La estructura y la función de las distintas inmunoglobulinas se trata ampliamente en la sección Inmunología de esta obra. Cada molécula de inmunoglobulina consta de cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L), unidas entre sí por puentes disulfuro. Los diferentes tipos de inmunoglobulinas se representan por letras mayúsculas correspondientes a la clase de cadena pesada, que, a su vez, se designa mediante letras griegas: γ en la IgG, α en la IgA, µ en la IgM, δ en la IgD y ε en la IgE. Los tipos de cadena ligera son únicamente dos: kappa (κ) y lambda (λ). En una misma molécula sólo puede estar presente un tipo de cadena ligera. En las gammapatías monoclonales el componente M es una inmunoglobulina estructuralmente normal, pero que se produce en exceso, siendo la homogeneidad su rasgo característico y el que llevó a considerarlas anómalas. El componente M se manifiesta en forma de una banda densa, estrecha y homogénea en el proteinograma electroforético (fig. 14.60). Por el contrario, las hipergammaglobulinemias policlonales dan lugar a una banda difusa, heterogénea y ancha en la zona de las gammaglobulinas (fig. 14.60). Para identificar el tipo de proteína monoclonal debe efectuarse una inmunoelectroforesis sérica. La cuantificación de las distintas inmunoglobulinas, en general por inmunodifusión radial simple, también resulta de interés en la valoración de las gammapatías monoclonales. En todo paciente afectado de una gammapatía monoclonal se debe efectuar un uroproteinograma e inmunoelectroforesis de una muestra de orina de 24 h. En la tabla 14.71 se expone la clasificación de las gammapatías monoclonales. Etiopatogenia. La etiopatogenia de las gammapatías monoclonales no está bien establecida. Las radiaciones ionizantes pueden desempeñar un papel etiológico en algunos casos. Basándose en estudios de amplias series de pacientes, en las que se encontró una elevada frecuencia de enfermedad crónica previa, y en trabajos experimentales que demuestran que un estímulo antigénico prolongado puede ocasionar la aparición de tumores de células plasmáticas, se sugirió que la existencia de enfermedades inflamatorias crónicas podría

Fig. 14.60. Electroforesis sérica. 1: electroforesis normal; 2: banda ancha y heterogénea en la zona de gammaglobulinas, correspondiente a una hipergammaglobulinemia policlonal; 3: banda estrecha y homogénea (monoclonal) en la zona de las gammaglobulinas en un caso de mieloma múltiple. La punta de flecha señala la zona de las gammaglobulinas.

originar una estimulación antigénica prolongada y, finalmente, la proliferación de una clona de linfocitos B. Sin embargo, en trabajos más recientes no se ha encontrado una frecuencia mayor de enfermedades crónicas en los individuos con mieloma que en la población general de igual edad y sexo. Por otro lado, hasta el 30% de los pacientes a los que se ha efectuado un trasplante renal y que reciben tratamiento inmunodepresor presentan gammapatías monoclonales transitorias, cuya frecuencia aumenta con la edad. La aparición de gammapatías monoclonales transitorias también se observa hasta en el 50% de los pacientes en los que se ha realizado un trasplante de médula ósea (TMO). Estos hechos apoyan la hipótesis actual, según la cual las gammapatías monoclonales son consecuencia de un trastorno de la regulación del 1753

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.71. Clasificación de las gammapatías monoclonales
Gammapatías monoclonales malignas Mieloma múltiple (IgG, IgA, IgD, IgE y cadenas ligeras) Formas especiales de mieloma múltiple (mieloma quiescente, leucemia de células plasmáticas, mieloma no secretor, mieloma osteosclerótico, mieloma en pacientes jóvenes) Plasmocitomas localizados Plasmocitoma óseo solitario Plasmocitoma extramedular Macroglobulinemia de Waldenström Enfermedades de las cadenas pesadas (γ, α, µ, δ) Amiloidosis (primaria o asociada a mieloma) Gammapatías monoclonales de significado desconocido Gammapatía monoclonal idiopática (IgG, IgA, IgM y rara vez cadenas ligeras) Gammapatías monoclonales transitorias (infecciones, trasplante de médula ósea, trasplante renal)

sistema inmune relacionado con la edad. Hay estudios recientes que sugieren que oncogenes como c-myc, ras y, posiblemente, genes supresores como el gen de la p53 pueden estar implicados en la patogenia del mieloma múltiple.

Mieloma múltiple
El mieloma múltiple, mielomatosis o enfermedad de Kahler, es el prototipo de gammapatía monoclonal maligna. Las manifestaciones se deben, por una parte, a la proliferación tumoral plasmocelular (lesiones esqueléticas, anemia, hipercalcemia e infiltración de diversos órganos y tejidos) y, por otra, a la producción de la proteína monoclonal por parte de las células mielomatosas (insuficiencia renal, predisposición a las infecciones, síndrome de hiperviscosidad). Incidencia, edad y sexo. El mieloma múltiple constituye la neoplasia de células plasmáticas más frecuente. Su incidencia es de 4 casos/100.000 habitantes y año. Representa el 1% de todas las neoplasias y alrededor del 10% de las hemopatías malignas. La edad media se sitúa en los 60-65 años. Sólo el 15 y el 2% de los pacientes tienen menos de 50 y 40 años, respectivamente. En las series actuales no existe un claro predominio sexual. Cuadro clínico. En la tabla 14.72 se recoge la frecuencia de los síntomas y signos iniciales en la serie de 312 pacientes de los autores. Los dolores óseos constituyen el síntoma más frecuente. El dolor se localiza preferentemente en la columna vertebral y la parrilla costal, presenta características mecánicas y se exacerba con los movimientos y con la tos. La anemia también es una manifestación clínica frecuente. Puede existir afectación del estado general, con astenia y pérdida de peso. La fiebre debida a la propia enfermedad se da en

TABLA 14.72. Hallazgos clínicos iniciales en la serie de 312 casos de la Escuela de Hematología Farreras-Valentí
Hallazgos Dolores óseos Clínica anémica Pérdida de peso Infección Diátesis hemorrágica Fiebre no infecciosa Hepatomegalia Esplenomegalia Plasmocitomas cutáneos Casos (N.o) 210/309 108/308 86/308 32/309 16/308 8/308 56/310 16/310 12/308 (%) 68,2 35,1 27,9 10,3 5,2 2,6 18,1 5,2 3,9

menos del 5% de los enfermos. En muchos casos la primera manifestación del mieloma múltiple la constituyen infecciones de repetición, entre las que destaca la neumonía neumocócica. Otras veces la enfermedad se manifiesta con insuficiencia renal o con sintomatología secundaria a hipercalcemia (náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, estreñimiento, cefaleas, somnolencia, irritabilidad e incluso coma). La diátesis hemorrágica, en forma de epistaxis, hematurias o equimosis, puede ser también la manifestación inicial. En ocasiones el motivo de consulta es la palpación de una tumoración sobre el cráneo, las clavículas, la parrilla costal o el esternón. En algún caso, la compresión de la médula espinal constituye la primera manifestación. También existen casos asintomáticos (mieloma quiescente o smoldering myeloma) en los que el hallazgo de una VSG acelerada o de un componente M conducen al diagnóstico de mieloma. En alrededor del 10% de los casos existe una amiloidosis asociada, que se puede manifestar por insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome nefrótico, neuropatía periférica, dolores articulares o síndrome del túnel carpiano. El dato exploratorio más característico es el dolor óseo a la presión de las regiones afectadas. La palidez cutaneomucosa, que con frecuencia se observa, se halla en relación con el grado de anemia. En una cuarta parte de los casos se palpa hepatomegalia, y en el 5%, esplenomegalia, en general de escaso tamaño. La exploración neurológica puede poner de manifiesto una paraparesia espástica o un cuadro radicular, principalmente en forma de ciatalgia. Si hay amiloidosis asociada puede encontrarse macroglosia, síndrome del túnel carpiano o neuropatía periférica. Los plasmocitomas extraóseos son infrecuentes, pero pueden producir grandes masas cutáneas. Afectación esquelética. El 80% de los pacientes con mieloma múltiple tienen alteraciones radiológicas en forma de osteoporosis, osteólisis y/o fracturas patológicas en el momento del diagnóstico. En el 70% de los casos hay lesiones osteolíticas. Las regiones que con mayor frecuencia se afectan son el cráneo, la columna vertebral, las costillas, el esternón, la pelvis y los huesos largos proximales (fig. 14.61). Las lesiones típicas son puramente osteolíticas y, en general, la destrucción ósea aparece en forma de focos bien circunscritos, constituyendo las denominadas geodas o lesiones en “sacabocados”, con escasa o nula reacción esclerosa circundante. El cráneo constituye la localización ósea más frecuente (fig. 14.62). La afectación de la caja torácica también es muy frecuente. En ocasiones se aprecian fracturas costales, debidas a osteoporosis. Otras veces se observan claras osteólisis, costillas insufladas o desaparición de amplios sectores costales. También pueden comprobarse masas tumorales, que partiendo de la superficie interna de una costilla simulan una tumoración pulmonar o pleural. En la columna vertebral suele existir una osteoporosis intensa, que origina vértebras en forma de “cuña” o de lente bicóncava. Los hundimientos vertebrales son a menudo múltiples y pueden afectar vértebras distantes entre sí, conduciendo a la disminución de la talla del paciente, incluso en varios centímetros. Lesiones osteoscleróticas sólo se registran en el 1-2% de los casos. El diagnóstico diferencial se debe establecer con las metástasis óseas de neoplasias sólidas. Afectación renal. El riñón se afecta en aproximadamente la mitad de los pacientes con mieloma múltiple en algún período de su evolución. El 25-30% tiene insuficiencia renal en el momento del diagnóstico y en el resto la insuficiencia renal aparece en el curso de la enfermedad. La mayoría de los pacientes con insuficiencia renal presentan proteinuria de cadenas ligeras, que precipitan en los túbulos renales, dando lugar al denominado riñón del mieloma. Se han descrito casos aislados de acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi del adulto, probablemente ocasionados por trastornos tubulares específicos, relacionados con la excreción de cadenas ligeras. Los glomérulos están preservados, excepto en dos situaciones: cuando existe amiloidosis, predominantemente asociada a cadenas ligeras lambda, y en la denominada en-

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GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

Fig. 14.62. Radiografía lateral de cráneo con múltiples focos osteolíticos en un caso de mieloma múltiple.

Fig. 14.61. Zonas esqueléticas de distribución preferente del mieloma (en negro) y menos frecuentes (punteado).

fermedad por depósito de las cadenas ligeras, en general de tipo kappa. En ambos casos suele existir una proteinuria de tipo glomerular y con valores de síndrome nefrótico, a diferencia del patrón tubular, que se observa en el típico riñón del mieloma. La hipercalcemia es el factor desencadenante de la insuficiencia renal en el 50% de los casos. La práctica de una urografía intravenosa, los procesos infecciosos (neumonías, infecciones urinarias, gastroenteritis), así como las intervenciones quirúrgicas, pueden provocar una deshidratación y ser el desencadenante de una insuficiencia renal aguda. No obstante, en algunos casos (5%) el mieloma múltiple se presenta en forma de insuficiencia renal aguda sin que se halle una causa desencadenante. Cuando la insuficiencia renal es moderada (creatinina de 2-4 mg/dL; 177-354 µmol/L) o se debe a hipercalcemia, es reversible en alrededor de la mitad de los casos. Por el contrario, la insuficiencia renal grave (creatinina ≥ 8 mg/dL; 704 µmol/L) casi siempre es irreversible y tienen un pronóstico letal a corto plazo. Afectación neurológica. La compresión medular y/o de las raíces nerviosas es la complicación neurológica más frecuente del mieloma múltiple. La radiculopatía es la complicación más habitual y suele ser de localización lumbosacra. El dolor radicular es consecuencia de la compresión nerviosa por afectación mielomatosa o por aplastamiento vertebral. La compresión de la médula espinal o de la cola de caballo por un plasmocitoma extradural se da en el 5-10% de los casos y puede ocasionar una paraplejía irreversible si no se efectúa un tratamiento inmediato. Otras complicaciones neurológicas raras del mieloma son la polineuropatía sensitivomotora, la afección intradural, la leucoencefalopatía multifocal progresiva y la mielomatosis meníngea. Si hay amiloidosis asociada los depósitos de amiloide pueden comprimir el nervio mediano y provocar un síndrome del túnel carpiano. La hi-

percalcemia puede ocasionar encefalopatía con cefalea, somnolencia, irritabilidad, convulsiones e incluso coma, que requiere un tratamiento de urgencia. Infecciones. Las infecciones bacterianas constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con mieloma múltiple. Las más frecuentes son las pulmonares y las urinarias. El neumococo es el agente etiológico más común de las infecciones pulmonares, mientras que los bacilos gramnegativos lo son de las urinarias. Algunos pacientes padecen neumonías neumocócicas de forma recurrente. Alrededor del 10% de los enfermos presentan herpes zoster. El aumento de la predisposición a las infecciones es multifactorial. Probablemente, la disminución de las inmunoglobulinas policlonales es el factor más importante en las infecciones por neumococo; la adición de otros factores, como hospitalización, inmovilización, administración de quimioterapia e insuficiencia renal, facilita las infecciones por gérmenes gramnegativos. Datos de laboratorio. En el 90% de los pacientes la VSG está muy acelerada, siendo, por lo general, superior a 100 mm en la primera hora. Sin embargo, en el 5-10% de los casos (mielomas de cadenas ligeras con escaso componente M) la VSG es inferior a 25 mm en la primera hora. El 60-70% de los pacientes presentan anemia por infiltración medular. El recuento de leucocitos es casi siempre normal. En el 15% de los pacientes hay trombocitopenia. El paso de células plasmáticas a la sangre periférica es muy infrecuente y, cuando se observa, rara vez excede del 5%, excepto en los casos de leucemia de células plasmáticas. En la extensión de sangre periférica es típico que los hematíes se agrupen formando pilas de monedas (rouleaux). En el 20-30% de los casos hay hipercalcemia en el momento del diagnóstico y en otro 30% aparece durante el curso de la enfermedad. Una cuarta parte de los pacientes presentan insuficiencia renal. En el 90% de los mielomas IgG e IgA la viscosidad plasmática es superior a la normal (1,8 cp). Sin embargo, en general la elevación es poco intensa. Tanto una viscosidad superior a 5 cp como el síndrome clínico de hiperviscosidad son muy raros en el mieloma múltiple. En la tabla 14.73 se resume la frecuencia de las principales alteraciones analíticas de la casuística de los autores. En el aspirado de médula ósea suele encontrarse una infiltración por células plasmáticas superior al 20%. Aunque existen casos de mieloma bien demostrado que cursan con una plasmocitosis medular muy discreta (5-10%), una proporción 1755

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.73. Principales parámetros hematológicos y bioquímicos de la serie de 312 casos de mieloma múltiple de la Escuela de Hematología Farreras-Valentí
Parámetro Hemoglobina (g/L) Leucocitos (× 109/L) Plaquetas (× 109/L) Células plasmáticas médula ósea (%) Creatinina (mg/dL) Calcio (mg/dL) Casos (N.o) 305 305 284 297 287 292 Media 109 7,1 200 59 2,1 10,4 Límite (%) < 90 (24,6) < 4 (23,6) <100 (16,5) ≥ 40 (61,9) ≥ 2 (21,9) ≥ 11,5 (35,6)

tribución según el tipo de cadenas pesada y ligera de la serie de 304 pacientes de los autores en los que se efectuó estudio inmunoelectroforético. Formas clínicas especiales. Mieloma quiescente (smoldering myeloma). Es una forma de mieloma descrita por KYLE y GREIPP en 1980 y en la que se incluyen los pacientes que presentan un componente M sérico superior a 3 g/dL y más del 10% de células plasmáticas en médula ósea, sin anemia, osteólisis, insuficiencia renal ni otras manifestaciones debidas a la gammapatía monoclonal. Probablemente se trata de una entidad más próxima a la gammapatía monoclonal idiopática (GMI) que al mieloma múltiple. De hecho, muchos pacientes con mieloma quiescente permanecen estables durante años sin requerir tratamiento citostático. Leucemia de células plasmáticas. La leucemia de células plasmáticas (LCP) es una forma poco común de discrasia de células plasmáticas, que puede presentarse de novo (LCP primaria) o a lo largo del curso evolutivo de un mieloma múltiple (LCP secundaria). Para su diagnóstico se exige la presencia en sangre periférica de una cifra absoluta de células plasmáticas superior a 2 × 109/L o una proporción superior al 20% en la fórmula leucocitaria. Su incidencia se sitúa entre el 1-5% del total de los casos de mieloma múltiple. Los pacientes con LCP tienen más alteraciones citogenéticas y valores más elevados de interleucina 6 (IL-6) que los enfermos con mieloma múltiple convencional. La evolución de la LCP es aguda y la respuesta al tratamiento suele ser desfavorable, por lo que el pronóstico es infausto a corto plazo. Los pacientes con LCP primaria responden mejor a la poliquimioterapia que a la asociación de melfalán y prednisona. Sin embargo, la respuesta es de corta duración. Mieloma no secretor. En alrededor del 1% de los pacientes con mieloma múltiple no se puede detectar componente M en plasma ni en orina (mielomas no secretores). Sin embargo, en la mayoría de ellos se puede demostrar, por métodos inmunocitoquímicos o inmunofluorescencia, la presencia de la inmunoglobulina monoclonal en el citoplasma de las células plasmáticas (mieloma “no excretor”). Se han descrito casos aislados en los que no se ha podido objetivar la producción de inmunoglobulina por parte de las células plasmáticas (mieloma “no productor” o no secretor propiamente dicho). La clínica, la respuesta al tratamiento y la supervivencia son similares a las del mieloma múltiple en general, excepto en que hay menor incidencia de insuficiencia renal. Mieloma osteosclerótico. El dato clínico más característico es una polineuropatía periférica de predominio motor. Las lesiones osteoscleróticas pueden ser únicas o múltiples. La proporción de células plasmáticas en médula ósea suele ser inferior al 5%. El diagnóstico se efectúa mediante biopsia de una lesión osteosclerosa. En la mayoría de los casos el componente M es de tipo IgA y la cadena ligera suele ser de tipo lambda. A diferencia de lo que ocurre en el mieloma múltiple, la cifra de hemoglobina es normal o elevada y con frecuencia existe trombocitosis, mientras que la insuficiencia renal y la hipercalcemia son raras. Su asociación con hiperpigmentación cutánea, edemas, alteraciones endocrinas (diabetes, amenorrea, impotencia), acropaquía y hepatosplenomegalia constituye el síndrome de POEMS (polineuropatía, osteosclerosis, endocrinopatía, componente monoclonal y alteraciones cutáneas). Mieloma en pacientes jóvenes. Se han descrito algunos casos de mieloma múltiple en pacientes menores de 30 años. En estos casos la enfermedad suele ser bastante atípica (afectación esquelética politópica, a veces con extensión extraósea, con poca infiltración plasmocelular de la médula ósea y escaso componente M). La progresión de la enfermedad suele ser lenta y la supervivencia prolongada. Sin embargo, se han descrito casos de mieloma en pacientes jóvenes con comportamiento clínico agresivo y supervivencia corta. En una amplia serie de pacientes menores de 40 años, la presentación clínica fue similar a la de los pacientes de todas las edades, aunque se registró mayor frecuencia de afectación

de células plasmáticas en médula ósea inferior al 10% orienta hacia una gammapatía monoclonal idiopática o hacia una plasmocitosis reactiva (cirrosis hepática, colagenosis, infecciones crónicas, SIDA). En los casos de mieloma, las células plasmáticas suelen ser de gran tamaño, con cromatina poco condensada y nucléolos prominentes. A veces muestran grandes inclusiones proteicas redondeadas en su citoplasma (cuerpos de Russell), agregados de esférulas de aspecto vacío (células en forma de mórula o células de Mott) o bien presentan características tintoriales peculiares, como ocurre con las células plasmáticas flameadas. Sin embargo, las células plasmáticas no siempre adoptan una morfología normal. El microscopio electrónico pone de manifiesto un retículo endoplásmico muy desarrollado, característico de las células que están sintetizando proteínas. El proteinograma electroforético revela una banda homogénea evidente en el 85% de los casos. En el 15% restante la electroforesis sérica es normal o tiene sólo una pequeña banda (mielomas de cadenas ligeras, algunos casos de mielomas IgG con escaso componente M y los raros casos de mieloma IgD y no secretor). En los mielomas tipo IgG, el componente M suele migrar hacia la zona de las gammaglobulinas, dando lugar a una banda estrecha, mientras que en los IgA lo hace hacia la zona de las betaglobulinas, formando una banda más ancha. La proteinuria de Bence-Jones constituye un hecho muy característico, que se encuentra en la mitad de los casos. La clásica proteína de Bence-Jones precipita cuando se calienta hacia 50-60 °C y se disuelve de nuevo a 90-100 °C. El estudio cualitativo de las inmunoglobulinas mediante inmunoelectroforesis resulta imprescindible para identificar la clase que se produce en exceso y para confirmar su carácter monoclonal. El estudio cuantitativo o dosificación de las distintas inmunoglobulinas se efectúa habitualmente por inmunodifusión radial simple. Además del aumento de la inmunoglobulina monoclonal, en el 75% de los casos de mieloma múltiple existe una disminución de las inmunoglobulinas policlonales normales. La distribución del mieloma múltiple según el tipo de inmunoglobulina es la siguiente: IgG (55-60%), IgA (20-30%), cadenas ligeras –BenceJones puro– (10-20%), IgD (2%), no secretor (1-2%); los tipos IgM e IgE son excepcionales. La relación de cadenas ligeras kappa/lambda suele ser 2/1. En la tabla 14.74 se indica la dis-

TABLA 14.74. Distribución según el tipo de cadenas pesadas y ligeras en la serie de 304 casos de mieloma múltiple de la Escuela de Hematología Farreras-Valentí
Tipo IgG IgA Bence-Jones IgD IgM No secretor Biclonal** Casos (N.o) 165 89 41 4 1 2 2 Proporción (%) 54,3 29,3 13,5 1,4 0,3 0,6 0,6 Kappa/lambda* 81/72 38/42 21/19 1/1 1/–

*En dos casos no se determinó el tipo de cadena ligera. **IgG lambda e IgD lambda (1 caso), IgG lambda e IgA kappa (1 caso).

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GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

TABLA 14.75. Factores pronósticos desfavorables en el mieloma múltiple
Insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dL) Anemia (hemoglobina < 85 g/L) Hipercalcemia (calcio sérico > 11,5 mg/dL o > 2,86 mmol/L) Hipoalbuminemia (albúmina < 40 g/L) Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 × 109/L) Morfología plasmoblástica Tipo Bence-Jones lambda o IgD Destrucción esquelética intensa β2-macroglobulina sérica > 6 mg/L Indice proliferativo (labelling index) elevado Respuesta muy rápida al tratamiento (< 2 meses) Ausencia de respuesta al tratamiento (progresión de la enfermedad)

extramedular, y en un tercio de los casos se trataba de mieloma de cadenas ligeras. Aunque la respuesta al tratamiento fue similar al de otras series, la mediana de supervivencia fue de 54 meses. Plasmocitomas localizados. Existen plasmocitomas que se presentan en una sola localización, ya sea en la médula ósea (mieloma solitario) o en tejidos blandos (plasmocitomas extramedulares). Representan menos del 10% de todos los tumores de células plasmáticas. El diagnóstico de plasmocitoma se establece por el hallazgo de una histopatología plasmocelular monoclonal (demostrada por inmunohistoquímica), y los criterios de que el tumor está localizado son: tumor solitario (óseo o extramedular) y ausencia de infiltración de la médula ósea por células plasmáticas y de componente M sérico y urinario (o está presente en escasa cuantía y desaparece con el tratamiento). El mieloma solitario se localiza en la columna vertebral (50% de los casos) o en los huesos largos periféricos. En el 40% de los pacientes la manifestación inicial es una paraparesia o tetraparesia. La mediana de supervivencia es superior a 10 años. Sin embargo, la supervivencia libre de enfermedad a los 10 años oscila en las distintas series entre el 15 y el 42%. El resto sufre una recidiva local (12%), una nueva lesión solitaria a distancia (15%) o evoluciona a mieloma múltiple (58%). Los plasmocitomas extramedulares pueden afectar muchos órganos, pero sus localizaciones más frecuentes son las vías respiratorias superiores y la cavidad oral (80% de los casos). En el 20% se encuentran metástasis en ganglios linfáticos cervicales, que a veces constituyen la primera manifestación de la enfermedad. El 40-75% de los pacientes sobreviven libres de enfermedad a los 10 años del diagnóstico. Las recaídas suelen producirse en los 5 años que siguen al diagnóstico. La evolución a mieloma múltiple se registra entre el 8 y el 30% de los casos. Diagnóstico. En general, el mieloma múltiple no plantea dificultades diagnósticas, puesto que casi todos los pacientes presentan síntomas o alteraciones analíticas propias de la enfermedad junto a la siguiente tríada: componente M sérico y/o urinario, infiltración medular por células plasmáticas y lesiones osteolíticas. Las principales dificultades diagnósticas se pueden plantear con la GMI, la amiloidosis primaria y las metástasis óseas de neoplasias sólidas. El diagnóstico diferencial entre mieloma múltiple y la GMI no suele resultar difícil, ya que esta última suele constituir un hallazgo casual en individuos que se encuentran asintomáticos, sin anemia, osteólisis ni insuficiencia renal y en los que el componente M y la infiltración medular por células plasmáticas son escasos. Es importante reconocer a los individuos con mieloma quiescente (infiltración medular por células plasmáticas superior al 10% y componente M superior a 3 g/dL), cuya situación clínica y biológica se halla más próxima a la de la GMI que a la del mieloma múltiple, ya que no deben tratarse hasta que existan claros signos de progresión de la enfermedad. Los límites entre el mieloma múltiple con amiloidosis asociada y

la amiloidosis primaria son también arbitrarios, ya que ambos procesos forman parte del amplio espectro en el que pueden manifestarse las proliferaciones plasmocelulares malignas. Sin embargo, en la amiloidosis primaria la infiltración medular por células plasmáticas suele ser inferior al 30%, no existen lesiones osteolíticas y la proteinuria de Bence-Jones no es masiva. Hay que desconfiar siempre del diagnóstico de mieloma si no hay componente M en el plasma ni en la orina. Así, por ejemplo, ante un paciente con dolores óseos y lesiones osteolíticas, sin componente M y en el que la sospecha de mieloma múltiple reside en el examen histopatológico de una biopsia, hay que pensar antes en una neoplasia metastásica, como el hipernefroma, que en el raro mieloma no secretor. Por otra parte, ante un paciente con sintomatología general y lesiones osteolíticas, con un componente M sérico pequeño y escasa plasmocitosis medular, cabe sospechar la existencia de una neoplasia metastásica con una gammapatía monoclonal asociada. Pronóstico y evolución. Actualmente la mediana de supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple es de 2 a 3 años. No obstante, la supervivencia varía mucho de unos enfermos a otros, ya que, mientras que algunos fallecen a los pocos meses del diagnóstico, otros gozan de una supervivencia superior a los 5 años. Los principales factores pronósticos se resumen en la tabla 14.75. La insuficiencia renal es el factor individual con mayor influencia pronóstica desfavorable. Los principales factores pronósticos son: el grado de afectación del estado general, la función renal, la cifra de hemoglobina, la calcemia, la concentración sérica de albúmina y β2-microglobulina y el índice de proliferación celular (labelling index). No obstante, el factor pronóstico más importante es la sensibilidad de la clona mielomatosa al tratamiento citostático. En todas las series la mediana de supervivencia de los pacientes que no responden al tratamiento es inferior a un año, mientras que en los que responden al tratamiento inicial la mediana es superior a 3 años. Sin embargo, los enfermos que teniendo un índice de proliferación celular elevado presentan una rápida respuesta al tratamiento (menos de 3 meses) tienen muy mal pronóstico, ya que suelen recaer al poco tiempo. Los pacientes con mieloma múltiple pueden pasar por las distintas fases evolutivas esquematizadas en la figura 14.63. En general, los enfermos se diagnostican sin que se tenga evidencia de una fase previa asintomática. Sin embargo, algunos pueden pasar por un período asintomático, que puede durar años, bien sea en forma de mieloma quiescente o bien en forma de GMI. De hecho, muchos de los pacientes con mieloma quiescente acaban presentando un mieloma múltiple sintomático (véase más adelante). Esta progresión está marcada habitualmente por un aumento del componente M, aparición de dolores óseos, anemia, hipercalcemia o insuficiencia renal. Con la quimioterapia se alcanza una respuesta objetiva en alrededor del 50% de los pacientes (desaparición de la sintomatología y descenso del componente M), que persiste 1-2 años, al cabo de los cuales suele producirse una recaída. La respuesta al tratamiento es cada vez menos duradera y, si el paciente no fallece por complicaciones intercurrentes, básicamente infecciones e insuficiencia renal, suele instaurarse la denominada fase aguda terminal, caracterizada por el deterioro del estado general, pancitopenia con médula ósea hipercelular (intensa infiltración por células plasmáticas) y, en ocasiones, fiebre no infecciosa y aparición de plasmocitomas extramedulares de crecimiento rápido. En el 2-6% de los casos aparece una leucemia aguda secundaria al tratamiento alquilante. La infección constituye la causa más frecuente de muerte. Tratamiento. La mayoría de los pacientes con mieloma múltiple tienen síntomas o alteraciones analíticas en el momento del diagnóstico, que indican enfermedad activa y, evidentemente, requieren tratamiento citostático. Sin embargo, los pacientes con mieloma quiescente deben controlarse sin ad1757

HEMATOLOGÍA

Fase preclínica GMI 100 Mieloma quiescente Componente M (g/L) 80 60 40 20 Tratamiento 10 Años Componente M

Fase sintomática

Fase agresiva terminal Pancitopenia

Plasmocitomas extramedulares Recaída

Respuesta objetiva

Meses

Semanas

Fig. 14.63. Posibles fases evolutivas del mieloma múltiple. GMI: gammapatía monoclonal idiopática.

ministrar tratamiento citostático hasta que existan signos clínicos o biológicos de progresión de la enfermedad, ya que la mayoría de ellos pueden vivir mucho tiempo sin necesidad de quimioterapia. Por supuesto, tampoco debe tratarse a los individuos con GMI. La valoración de la respuesta terapéutica en el mieloma múltiple es difícil, ya que casi nunca se consiguen remisiones completas (desaparición del componente M y de las células plasmáticas de la médula ósea), lo cual condiciona que en la valoración de la respuesta se deban considerar distintos grados de remisión parcial. Una definición de respuesta objetiva, cuyo empleo se está extendiendo cada vez más, se basa en la disminución superior al 50% del componente M sérico y al 90% del componente M urinario, mantenidos sin fluctuaciones durante al menos 4 meses, y sin que exista evidencia clínica ni biológica de progresión de la enfermedad (fase de plateau). Radioterapia. La radioterapia es útil en el tratamiento de fracturas patológicas, grandes lesiones líticas de huesos largos o vértebras y tumoraciones extrasqueléticas, como los plasmocitomas extradurales. Sin embargo, cabe señalar que los dolores óseos debidos a osteoporosis o a aplastamientos vertebrales responden mejor al tratamiento citostático que a la radioterapia. Una dosis de 30 Gy suele ser suficiente para el tratamiento de tumores extradurales y grandes osteólisis. En el mieloma solitario y el plasmocitoma extramedular, la radioterapia (40-55 Gy), asociada a la cirugía, constituye el tratamiento de elección. Tratamiento citostático. Antes de disponer de los agentes alquilantes, la mediana de supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple era inferior a un año. El melfalán y la ciclofosfamida, aislados o combinados con prednisona, han sido los fármacos más empleados en el tratamiento. Una buena pauta terapéutica continúa siendo la diseñada por ALEXANIAN et al hace ya más de 20 años y que consiste en la asociación de melfalán (0,25 mg/kg y día) y prednisona (60 mg/m2 y día), referida a menudo con las siglas MP, durante 4 días, administrada cada 4-6 semanas. Si existe trombocitopenia o insuficiencia renal es mejor emplear ciclofosfamida que melfalán. La dosis de ciclofosfamida es de 800-1.000 mg/m2 por vía intravenosa en una sola administración cada 3 o 4 semanas. La tasa de respuestas se sitúa alrededor del 50% y la mediana de supervivencia desde el inicio del tratamiento, entre 18 y 30 meses. Sin embargo, la proporción de pacientes que viven 5 años o más es sólo del 10-20%. Por este motivo, en los últimos años se ha intentado mejorar los resultados obtenidos con la monoterapia alquilante empleando pautas poliquimioterápicas, que combinan el melfalán (M) y la ciclofos1758

famida (C) con prednisona (P), BCNU (B), vincristina (V) y/o adriamicina (A), dando lugar a las asociaciones conocidas como VCMP, VBAP y VCAP. Con la poliquimioterapia suele obtenerse mayor número de respuestas objetivas; sin embargo, el incremento de la tasa de respuestas no se traduce, en general, en una prolongación significativa de la supervivencia. Los pacientes que presentan una respuesta objetiva al tratamiento inicial, y que lo han recibido durante un período mínimo de 6-12 meses, entran en una fase quiescente del mieloma denominada plateau estable, en la que persiste una cantidad residual de células tumorales. La duración de esta fase es independiente de que se siga administrando o no tratamiento citostático. En la actualidad se está investigando la influencia en esta fase de los modificadores de la respuesta biológica, como el interferón alfa (IFN-α). Si se confirma la eficacia de este agente en la prolongación de la fase de plateau, la terapéutica de primera línea del mieloma múltiple probablemente debería basarse en una pauta poliquimioterápica, seguida de tratamiento de mantenimiento con interferón alfa. En caso contrario, la clásica asociación MP continuaría siendo el tratamiento inicial de elección. Cabe destacar que existe en la actualidad una tendencia creciente al empleo de pautas terapéuticas aún más intensivas que la poliquimioterapia convencional, como es el melfalán a altas dosis. Con ello se consigue más de un 70% de respuestas objetivas y, en alrededor de un tercio de los casos, remisiones completas. Sin embargo, su duración sigue siendo corta. Además, estos tratamientos tienen el inconveniente de que entrañan una intensa mielotoxicidad, con una mortalidad por complicaciones infecciosas de hasta el 20%. Los enfermos menores de 50 años que dispongan de un hermano HLA idéntico pueden beneficiarse de un TMO alogénico. Los resultados referidos en estudios recientes con tratamiento intensivo seguido de TMO autógeno o de células madre de sangre periférica son prometedores, pero el seguimiento es todavía corto. En este sentido se están iniciando estudios aleatorizados con el objeto de investigar si el TMO autógeno es superior, o no, al tratamiento con quimioterapia convencional. En los pacientes resistentes al tratamiento alquilante se emplean pautas terapéuticas basadas en la asociación de BCNU y adriamicina o dosis elevadas de dexametasona. La tasa de respuestas al tratamiento de rescate no supera el 2030%. Medidas complementarias. Las medidas terapéuticas generales, como el tratamiento antiálgico, el mantenimiento de un buen estado de hidratación mediante la ingesta de 2-3 L de líquido al día con objeto de facilitar la excreción de cade-

GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

nas ligeras, la profilaxis de la nefropatía urática con alopurinol, así como el tratamiento correcto de las frecuentes complicaciones que presentan estos pacientes (infecciones, hipercalcemia, insuficiencia renal, fracturas) revisten enorme importancia. La eritropoyetina puede ser útil en el tratamiento de la anemia. Si existe síndrome clínico de hiperviscosidad, se efectuarán plasmaféresis. El diagnóstico de compresión medular debido a un plasmocitoma extradural es crucial y requiere tratamiento inmediato con radioterapia y dexametasona. Si a pesar de ello el déficit neurológico empeora, se efectuará una descompresión quirúrgica.

coides. En los pacientes con síndrome de hiperviscosidad el tratamiento se complementará con plasmaféresis.

Enfermedades de las cadenas pesadas
Las enfermedades de las cadenas pesadas son trastornos linfoproliferativos de células B que se caracterizan por la producción de un componente M anómalo compuesto por moléculas incompletas de cadenas pesadas desprovistas de cadenas ligeras. Su diagnóstico se basa en la demostración por métodos inmunoquímicos de la molécula incompleta de inmunoglobulina en el suero, citoplasma de las células proliferantes, jugo intestinal u orina. El componente M sérico suele ser de escasa cuantía, de modo que en más de un tercio de los casos es inferior a 5 g/L, por lo que con frecuencia pasa inadvertido en la electroforesis. Además, cuando el componente M se detecta en la electroforesis, no suele dar lugar a una banda estrecha, como ocurre en el mieloma múltiple, sino a una banda ancha, a menudo en la zona de las gammaglobulinas. El diagnóstico se efectúa por inmunoelectroforesis, mediante la demostración de un componente M que reacciona frente a una cadena pesada determinada, pero no con antisueros frente a las cadenas ligeras.

Otras gammapatías monoclonales
Macroglobulinemia de Waldenström
La macroglobulinemia fue descrita por primera vez por WALDENSTRÖM en 1944 y consiste en una proliferación monoclonal de células linfoides B secretoras de IgM. Es una enfermedad poco común que, al igual que el mieloma múltiple, afecta a individuos de edad avanzada. El 70% de los pacientes son varones. Los síntomas más frecuentes son astenia, diátesis hemorrágica, pérdida de peso y trastornos visuales o neurológicos. La proliferación tumoral da lugar a adenopatías periféricas de mediano tamaño, esplenomegalia y hepatomegalia. Se han descrito casos aislados con afectación cutánea, pleuropulmonar o esquelética. Por otra parte, el componente monoclonal IgM, por su forma y tendencia a formar polímeros, puede ocasionar un síndrome de hiperviscosidad, cuyas manifestaciones clínicas reflejan las alteraciones microcirculatorias en distintos órganos. Cabe destacar que cada paciente tiene un “umbral individual” que no siempre se correlaciona con la cuantía del componente M. Las manifestaciones clínicas más frecuentes del síndrome de hiperviscosidad son: a) diátesis hemorrágica (epistaxis, púrpura, hemorragia difusa en mucosas); b) oculares (alteraciones o pérdida de visión, observándose en el examen del fondo de ojo distensión y tortuosidad de las venas retinianas, así como hemorragias y exudados); c) neurológicas (cefaleas, vértigos, accidentes vasculares cerebrales e incluso coma paraproteinémico), y d) cardiovasculares (hipervolemia, insuficiencia cardíaca congestiva, neuropatía periférica). En las tres cuartas partes de los casos la cifra de hemoglobina es inferior a 120 g/L. En todos los casos existe componente M sérico de tipo IgM, que en el 60% de los pacientes supera los 30 g/L. La médula ósea tiene un aspecto muy polimorfo, con infiltración por linfocitos, células plasmáticas y células linfoplasmocitarias, siendo característica la presencia de células cebadas en las zonas de grumo aplastado. La mediana de supervivencia de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström es de 4-5 años. Los pacientes asintomáticos no deben tratarse con agentes citostáticos hasta que presenten signos claros de progresión de la enfermedad. Los datos que indican enfermedad activa son: presencia de sintomatología general, anemia intensa con cifras de hemoglobina inferiores a 60-80 g/L, síndrome clínico de hiperviscosidad, hepatosplenomegalia intensa o grandes masas adenopáticas. El tratamiento más empleado ha sido el clorambucilo de forma continua, a dosis de 4-6 mg/día, según la tolerancia hematológica. En pacientes con una forma agresiva de la enfermedad se han utilizado pautas poliquimioterápicas como el protocolo M-2 (vincristina, BCNU, ciclofosfamida, melfalán y prednisona). La duración del tratamiento inicial no debe ser inferior a 2 años. En caso de que se alcance la fase de plateau estable se suspenderá el tratamiento hasta la recaída. En pacientes resistentes pueden ser de utilidad el IFN-α, la fludarabina o dosis elevadas de glucocorti-

Enfermedad de las cadenas pesadas gamma
Afecta a individuos de alrededor de 60 años y se presenta como un síndrome linfoproliferativo crónico. Los datos iniciales más frecuentes son astenia, fiebre, adenopatías, esplenomegalia y hepatomegalia. El edema palatino y de la úvula, debido a infiltración del anillo linfático de Waldeyer, es en la actualidad menos frecuente que en los primeros casos descritos. La afectación esquelética es excepcional. Suele haber anemia de intensidad moderada, excepto cuando se asocia a anemia hemolítica autoinmune. En la mitad de los pacientes se comprueba proteinuria, en general inferior a 1 g/24 h. En dos tercios de los casos hay una infiltración linfocitaria polimorfa de la médula ósea y los ganglios linfáticos. El diagnóstico se establece al demostrar la naturaleza del componente M por inmunoelectroforesis. El curso clínico es muy variable, ya que la supervivencia puede ser desde unos pocos meses hasta más de 20 años. El tratamiento es poco eficaz y su elección depende en gran medida de la agresividad de la enfermedad, desde la abstención terapéutica en los casos asintomáticos hasta la monoterapia alquilante con clorambucilo o ciclofosfamida o incluso poliquimioterapia en los casos más agresivos.

Enfermedad de las cadenas pesadas alfa
Es la enfermedad de las cadenas pesadas más frecuente, con más de 200 casos descritos. A diferencia de lo que sucede con las otras gammapatías monoclonales, la mayoría de los pacientes son jóvenes (10-30 años). Puede presentarse bajo dos formas clínicas: la intestinal, que se da en áreas geográficas donde la infestación intestinal por parásitos, bacterias y virus es frecuente, y la respiratoria, que es mucho menos común. La localización intestinal (denominada antes linfoma mediterráneo) forma parte del espectro de trastornos incluidos hoy en día bajo el término de enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. El cuadro clínico es el de un síndrome de malabsorción que cursa con diarrea crónica y dolor abdominal. La astenia y la pérdida de peso son constantes y en el 50% de los casos existe acropaquía. El cuadro de malabsorción se debe a una infiltración linfoplasmocitaria de la mucosa intestinal y de los ganglios mesentéricos. En fases avanzadas el infiltrado celular puede ser más atípico, y las adenopatías mesentéricas, voluminosas. Si bien el diagnóstico se efectúa mediante el examen histopatológico de una biopsia intestinal a través del fibroscopio, ésta suele ser demasiado superficial para identificar cambios linfomatosos, por lo que a menudo se requiere la laparotomía. El diagnósti1759

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.76. Características de la gammapatía monoclonal idiopática
Componente M < 30 g/L Plasmocitosis medular < 10% Ausencia de lesiones osteolíticas Cifra de hemoglobina normal Función renal normal Tasa de inmunoglobulinas policlonales normal Ausencia de síntomas atribuibles a la gammapatía monoclonal

co definitivo se establece por la demostración en suero o jugo intestinal de la inmunoglobulina patológica, constituida por una parte de la cadena pesada alfa desprovista de cadenas ligeras. La médula ósea es normal. Los pacientes con lesiones en estadio inicial, limitadas al área enteromesentérica, deben tratarse con tetraciclina a una dosis diaria de 2 g, junto a la erradicación de cualquier infestación intestinal. Con ello se han conseguido mejorías espectaculares e incluso curaciones. Si no se obtiene una clara mejoría en 6 meses o no se consigue la remisión completa después de un año de tratamiento, se deben administrar citostáticos, en general según las pautas utilizadas para los linfomas de alto grado de malignidad (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona). En un estudio cooperativo en el que se incluyeron 21 pacientes se han referido muy buenos resultados con la combinación de ciclofosfamida, adriamicina, tenipósido y prednisona. En las formas localizadas la resección quirúrgica, seguida de poliquimioterapia, constituye el tratamiento de elección.

personas con más de 80 años. Los aspectos de mayor interés de la GMI consisten en el diagnóstico diferencial con el mieloma múltiple (aspecto ya comentado en el apartado de diagnóstico de esta enfermedad), así como en intentar determinar si la GMI permanecerá estable o, por el contrario, progresará a un mieloma múltiple sintomático. En este sentido, en la serie de 241 pacientes con GMI seguidos durante más de 20 años en la Clínica Mayo la probabilidad actuarial de aparición de mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström o amiloidosis primaria fue del 17% a los 10 años y del 33% a los 20 años de seguimiento. En la mayoría de los casos el componente M había permanecido estable durante más de 5 años y el mieloma múltiple se presentó de forma brusca tras un largo período de observación, sin que existieran parámetros clínicos o analíticos que permitieran predecir en qué pacientes la GMI permanecería estable y en cuáles evolucionaría a mieloma. En la serie de 128 pacientes de la Escuela de Hematología Farreras-Valentí la probabilidad actuarial de transformación maligna a los 5 y 10 años de seguimiento fue del 8 y 19%, respectivamente. La única forma de saber si la gammapatía monoclonal es realmente benigna o constituye la primera manifestación de un mieloma múltiple es el control de los pacientes con determinación periódica (cada 6 meses) del componente M por electroforesis sérica.

Enfermedad de las cadenas pesadas mu
Casi todos los pacientes con enfermedades de las cadenas pesadas mu tienen un síndrome linfoproliferativo crónico, en especial leucemia linfática crónica (LLC). Las principales diferencias con la LLC son: a) la escasa frecuencia de adenopatías periféricas; b) la presencia en la médula ósea de células plasmáticas vacuoladas, y c) la eliminación de grandes cantidades de cadenas ligeras kappa por la orina en la mayoría de los pacientes. El diagnóstico se efectúa por inmunoelectroforesis. La mediana de supervivencia es de 2 años. El tratamiento es el propio del síndrome linfoproliferativo y dependerá de su agresividad.

Bibliografía especial
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Enfermedad de las cadenas pesadas delta
Sólo se ha descrito un caso que cursaba con lesiones osteolíticas, infiltración de la médula ósea por células plasmáticas atípicas e insuficiencia renal rápidamente fatal.

Gammapatía monoclonal idiopática
El término GMI indica la presencia de una proteína monoclonal en individuos que, por otra parte, no presentan criterios de mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström ni otros síndromes linfoproliferativos. Las principales características de la GMI se exponen en la tabla 14.76. Su prevalencia es considerable y tiene una clara relación con la edad, ya que se observa en más del 1% de los individuos mayores de 60 años y en alrededor del 5% de las

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Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico
M. Ribas Mundó
El sistema mononuclear fagocítico (SMF) incluye todas las células derivadas de los precursores monocíticos de la médula ósea (monoblasto y promonocito), los monocitos de la sangre periférica y los macrófagos o histiocitos de los distintos órganos y tejidos. Entre estos últimos cabe considerar: los histiocitos del tejido conjuntivo, las células de Kupffer del hígado, las células de Langerhans de la piel, los osteoclastos del tejido óseo, la microglia del SNC, los macrófagos alveolares del pulmón y los restantes macrófagos distribuidos por la médula ósea, el bazo o las serosas pleural y peritoneal. Las enfermedades del SMF incluyen todos los procesos en los que se afectan células derivadas del monoblasto o unidades formadoras de colonias de macrófagos (CFU-M) que poseen receptores del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) o factor estimulante de colonias 1 (CSF-1). Clasificación. Los procesos patológicos de las células del SMF se pueden subdividir en dos grupos según afecten: a) los monocitos de la médula ósea y la sangre periférica, o b) los macrófagos o histiocitos de los diversos órganos y tejidos. En ambos casos, los trastornos pueden ser cuantitativos (por exceso o por defecto) o cualitativos (benignos o malignos) (tabla 14.77). Entre las enfermedades del SMF destacan como más características las histiocitosis. En 1989, la Histiocytosis Society estableció una nueva clasificación de las histiocitosis basada en los hallazgos patológicos y que se resume en tres clases: La histiocitosis clase I corresponde a la histiocitosis de células de Langerhans, la antigua histiocitosis X, que incluye el granuloma eosinófilo, el síndrome de Hand-Schüller-Christian y la enfermedad de Letterer-Siwe. La histiocitosis clase II abarca las restantes histiocitosis no malignas, sin células de Langerhans y que se han venido designando como histiocitosis reactivas. En la clase II se incluyen el síndrome hemofagocítico asociado a infección y la linfohistiocitosis eritrofagocítica familiar, que se caracteriza por la eritrofagocitosis y la acumulación secundaria de histiocitos. La histiocitosis clase III es la histiocitosis verdaderamente neoplásica (histiocitosis maligna). En la histiocitosis clase III puede observarse también eritrofagocitosis, pero habitualmente no es tan intensa como en la de clase II. Muchos de los trastornos del SMF se describen en otros lugares de esta obra, por lo que aquí se tratarán sólo las histiocitosis, es decir, las enfermedades producidas por la proliferación o acumulación de histiocitos. A continuación se describen con detalle las histiocitosis más frecuentes.

TABLA 14.77. Clasificación de las enfermedades del sistema mononuclear fagocítico
Trastornos de los monocitos Monocitopenia Anemia aplásica Tricoleucemia Tratamiento con glucocorticoides Monocitosis Benigna: reactiva (infecciones, colagenosis) Premaligna: monocitosis idiopática crónica Maligna: leucemia monoblástica aguda (LAM5a), leucemia monocítica aguda (LAM5b), leucemia mielomonocítica aguda (LAM4), leucemia mielomonocítica crónica Trastornos de los histiocitos o macrófagos Déficit de macrófagos: osteopetrosis (déficit aislado de osteoclastos) Histiocitosis (exceso de histiocitos) Acumulativas Lisosomopatías genéticas: enfermedades de Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs, Fabry, Wolman y Tangier Síndrome del histiocito azul marino Reactivas De causa conocida Bacterianas: tuberculosis, brucelosis, lepra, sífilis Parasitarias: paludismo, toxoplasmosis, leishmaniasis, esquistosomiasis Fúngicas: histoplasmosis, criptococosis, candidiasis Víricas: Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes simple, varicela, herpesvirus 6, adenovirus, rubéola, parainfluenza, parvovirus, HIV Neoplásicas: leucemia aguda, síndromes mielodisplásicos, linfoma T periférico, enfermedad de Hodgkin, carcinomas Agentes inertes: berilio, circonio De causa desconocida Sarcoidosis Fármacos (fenitoína, inmunodepresores) Lupus eritematoso sistémico Posvacunación Enfermedad de Kawasaki Síndrome de Chediak-Higashi Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman) Proliferativas Histiocitosis de células de Langerhans (histiocitosis X) Histiocitosis neoplásicas: histiocitosis maligna (reticulosis medular histiocítica), linfoma histiocítico “verdadero” Hereditarias Histiocitosis hemofagocítica familiar Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (formas hemofagocíticas)

Síndrome del histiocito azul marino
Es una histiocitosis acumulativa o tesaurismótica caracterizada por la acumulación de lípidos en los histiocitos, lo que determina la formación de numerosos gránulos intracitoplasmáticos que adquieren un típico color azul marino o verdoso cuando se tiñen con las coloraciones de May-GrünwaldGiemsa o de Wright. La sustancia atesorada en los histiocitos está formada por fosfoesfingolípidos y/o glucoesfingolípidos. Su acumulación se debe a un déficit parcial de esfingomielinasa, por lo que podría tratarse de una variante menor de la enfermedad de Niemann-Pick, tipo B. Se transmite de forma posiblemente recesiva, aunque hay casos esporádicos. Predomina ligeramente en el sexo femenino (1,5:1) y puede descubrirse a cualquier edad, aunque es más frecuente antes de los 20 años.

Cursa con hepatosplenomegalia, púrpura trombocitopénica y otras manifestaciones, como neumopatía intersticial crónica, trastornos neurológicos y oculares, alteraciones cutáneas, cirrosis hepática y trastornos gastrointestinales con malabsorción. La evolución es habitualmente benigna, con supervivencias prolongadas (de decenas de años). Se han observado algunos casos de muerte por hepatopatía crónica concomintante. Al igual que todos los errores metabólicos congénitos, carece por el momento de terapia, aunque otras lipoidosis más graves se han tratado con éxito mediante trasplante de médula ósea (TMO) alogénico. La transferencia del gen normal es otra posibilidad terapéutica en un futuro no lejano. Cuando hay trombocitopenia extrema puede efectuarse esplenectomía. 1761

HEMATOLOGÍA

Cabe recordar, sin embargo, que la presencia de histiocitos de color azul marino no es patognomónica de esta enfermedad, ya que pueden observarse en otras gangliosidosis, en la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Wolman, la enfermedad de Fabry y en diversas hiperlipidemias. Los histiocitos azul marino también pueden constituir células reactivas a una destrucción acelerada de los lípidos de membrana de las células hemáticas, como ocurre en la leucemia mieloide crónica, las anemias hemolíticas crónicas o la púrpura trombocitopénica idiopática.

Histiocitosis hemofagocítica reactiva
Constituye una proliferación exagerada de histiocitos en la médula ósea, los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado u otros órganos. Cursa con intensa hemofagocitosis, lo que provoca pancitopenia. Es importante reconocer que se trata de una proliferación reactiva de histiocitos maduros con capacidad hemofagocítica y no se debe confundir con una histiocitosis maligna. Las primeras descripciones de este síndrome, realizadas por RISDALL et al en 1979, se refirieron exclusivamente a histiocitosis hemofagocítica asociada a infecciones víricas. Luego se comprobó que también podía asociarse a infecciones por bacterias (p. ej., brucelosis), hongos, parásitos y rickettsias, así como, en ocasiones, a leucemias, linfomas, síndromes mielodisplásicos (SMD) y carcinomas. Los virus que se asocian con mayor frecuencia a este síndrome son los de Epstein-Barr, herpes simple, varicela-zoster, citomegalovirus y el HIV. Se trata de un cuadro de comienzo relativamente agudo, aunque en casos asociados a viriasis puede haber un período prodrómico de 2-6 semanas. Cursa con fiebre, síndrome tóxico, hepatosplenomegalia, adenopatías y pancitopenia de intensidad variable. La médula ósea presenta una disminución de la eritropoyesis y la granulocitopoyesis, mientras que la serie megacariocítica puede aparecer normal. El dato fundamental es la hiperplasia difusa de histiocitos de aspecto benigno con intensa hemofagocitosis. El cuadro clínico puede ser grave y en los casos secundarios a infecciones víricas la mortalidad puede alcanzar el 30-40%. Las alteraciones de la médula ósea desaparecen al cabo de 2-6 semanas. El tratamiento es el de la causa desencadenante. En ciertas infecciones víricas puede emplearse el aciclovir. Si la histiocitosis ocurre cuando se administran agentes inmunodepresores debe disminuirse la dosis de estos fármacos. El tratamiento con citostáticos puede propiciar una evolución letal. Por este motivo es crucial distinguir esta histiocitosis reactiva de las histiocitosis malignas.

medad pueden aparecer ictericia, ascitis y edemas. Su curso es mortal en la mayoría de los casos. Los enfermos fallecen a los pocos meses por sepsis y/o hemorragias secundarias a la pancitopenia o bien por insuficiencia hepática. En el tratamiento se han empleado vinblastina, glucocorticoides y metotrexato intratecal. La introducción del etopósido, junto con los glucocorticoides, el metotrexato intratecal y la radioterapia craneal, han conseguido remisiones de hasta 1-2 años. El TMO alogénico ha sido eficaz en algún caso resistente a la quimioterapia. Existe una forma de histiocitosis reactiva de base hereditaria que es la forma hemofagocítica del síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Este síndrome se caracteriza por una inmunodeficiencia heredada específica frente a las infecciones por el virus de Epstein-Barr. Al producirse la citada infección, algunos de estos pacientes presentan una intensa histiocitosis hemofagocítica reactiva.

Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad de Rosai y Dorfman)
En 1969, ROSAI y DORFMAN describieron una afección ganglionar de etiología desconocida caracterizada por la aparición de grandes adenopatías, escasa afección del estado general y buen pronóstico. Histológicamente, la enfermedad se define por la existencia en los senos de los ganglios linfáticos de histiocitos que contienen linfocitos en su interior. Etiología. No se conoce. La evolución, invariablemente benigna, el curso febril prolongado, con hipergammaglobulinemia y leucocitosis neutrofílica, sugieren una causa infecciosa, sin que por el momento haya podido identificarse ningún agente responsable. Anatomía patológica. Macroscópicamente se advierte que los ganglios se disponen en mazacotes y son de consistencia dura. Al corte se ven áreas amarillentas que corresponden a los distintos ganglios linfáticos, rodeadas de gruesas bandas de fibrosis. El examen microscópico muestra una notable fibrosis capsular y pericapsular, a menudo con infiltración de células mononucleadas. Los senos linfáticos aparecen distendidos, repletos de abundantes histiocitos, algunos de los cuales tienen citoplasma de aspecto espumoso; sin embargo, las atipias son pocas o faltan del todo. Lo característico es la presencia en el interior de los histiocitos de gran cantidad de linfocitos que atiborran materialmente las células. También pueden verse hematíes e incluso células plasmáticas, pero el hallazgo definitorio es la presencia de linfocitos, que pasarían al interior de los histiocitos por fagocitosis o en virtud de un fenómeno de penetración activa (emperipolesis). Cuadro clínico. Predomina en niños y jóvenes, sobre todo de raza negra. Los rasgos característicos del curso clínico son la fiebre o febrícula y la aparición de adenopatías. Las adenopatías se sitúan en las regiones laterocervicales y supraclaviculares e invaden, en ocasiones, el territorio submandibular y mentoniano, configurando por su enorme tamaño un cuello proconsular. Las adenopatías axilares e inguinales, cuando existen, suelen ser de menor tamaño. Todas las demás manifestaciones son inconstantes y excepcionales. Se han registrado casos de hepatomegalia, esplenomegalia, infiltraciones cutáneas, otitis, prominencia ocular por infiltración retrorbitaria, encefálica y otras. Además de la localización en ganglios cervicales, que es constante, la afección puede asentar en otras regiones adenopáticas y en forma de localización extraganglionar, en casi cualquier órgano o tejido en el 30% de los casos. Datos de laboratorio. La VSG suele ser superior a los 50 mm a la primera hora. Es frecuente la anemia de poca intensidad, así como la leucocitosis neutrofílica. Las gammaglobulinas están aumentadas, sobre todo la IgG.

Histiocitosis hemofagocítica familiar
Descrita en 1952 por FARQUAAR y CLAIREAUX con el nombre de reticulosis hemofagocítica familiar, también se ha denominado linfohistiocitosis eritrofagocítica o hemofagocítica familiar o simplemente histiocitosis familiar. Afecta por igual a ambos sexos. La elevada frecuencia de consanguinidad entre los padres hace suponer que se trata de un trastorno autosómico recesivo. La enfermedad se presenta antes de los 2 años en más del 90% de los casos. Las manifestaciones clínicas consisten en fiebre, anorexia, vómitos, irritabilidad y pérdida de peso. La hepatosplenomegalia es constante y a menudo se palpan adenopatías y se comprueban trastornos neurológicos. En la médula ósea destaca una disminución de los precursores hematopoyéticos y un incremento de histiocitos, que fagocitan abundantes hematíes (histiocitosis eritrofagocítica). Con frecuencia hay anemia y trombocitopenia y, posteriormente, leucopenia y neutropenia. En el examen del LCR se comprueban hiperproteinorraquia y aumento de las células mononucleadas, entre ellas macrófagos. Al progresar la enfer1762

ENFERMEDADES DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO

Con cierta frecuencia se descubren hallazgos sugestivos de disfunción inmunológica, como presencia de autoanticuerpos contra los elementos formes de la sangre. Pronóstico. Suele ser benigno y no rara vez la enfermedad remite espontáneamente o permanece estable sin repercursiones sobre el estado general. Se han referido algunos casos de fallecimiento que pueden deberse a la infiltración de órganos vitales (SNC) o a la aparición de infecciones graves en virtud de la disfunción inmunológica. No se ha observado transformación a linfoma. Tratamiento. En los casos con pocas manifestaciones lo mejor es abstenerse de cualquier terapéutica. La fiebre puede remitir con antipiréticos. Los glucocorticoides, a dosis bajas y por poco tiempo, pueden hacer disminuir el tamaño de las adenopatías. Se ha observado buena respuesta terapéutica a la administración de plaquetas cargadas con vinblastina.

Histiocitosis de células de Langerhans (histiocitosis X)
La histiocitosis de células de Langerhans abarca un amplio espectro de manifestaciones clínicas que poseen como denominador común la proliferación no maligna de las células de Langerhans. Esta denominación sustituye a la antigua de LICHTENSTEIN, quien en 1953 agrupó el granuloma eosinófilo, la enfermedad de Hand-Schüller-Christian y la enfermedad de Letterer-Siwe bajo la denominación de histiocitosis X. En 1973, NEZELOF et al demostraron que se trataba de proliferaciones de la célula de Langerhans. La transformación de los monocitos en células de Langerhans se produce en las áreas perivasculares de la dermis superficial y continúa en la epidermis, donde adquieren el aspecto característico de célula dendrítica. La célula de Langerhans se localiza en la piel, las mucosas, los ganglios linfáticos, el timo y el bazo. Su misión es procesar y presentar antígenos a los linfocitos T y, a diferencia de otros histiocitos, tiene escasa capacidad fagocítica. Mide unos 12 µm de diámetro, tiene un citoplasma claro ligeramente eosinófilo y un núcleo con una hendidura central que recuerda la imagen de un grano de café. Posee una serie de marcadores que permiten identificarla de forma precisa (tabla 14.78). La subunidad beta de la proteína S-100 constituye para algunos autores el mejor marcador. Desde el punto de vista ultrastructural el marcador más específico es la presencia de los cuerpos de Birbëck o cuerpos “en raqueta” en su citoplasma. Etiología y patogenia. Todavía se desconoce, si bien se han propuesto varias hipótesis, entre las cuales destacan tres: a) que la proliferación de células de Langerhans sea una res-

puesta normal a un agente externo, quizás infeccioso; b) que sea debida a un estímulo anormal del sistema inmune, probablemente originado en un subgrupo determinado de linfocitos T, y c) que se trate de una proliferación neoplásica clonal de las células de Langerhans. La segunda hipótesis es la que parece actualmente más acertada. Estudios recientes han demostrado que en la histiocitosis de células de Langerhans existe una alteración inmunológica caracterizada por un déficit de linfocitos T supresores, con un elevado cociente CD4/CD8. Además, pueden detectarse alteraciones de las inmunoglobulinas, presencia de autoanticuerpos y cambios estructurales del timo. Estas alteraciones inmunológicas provocarían el estímulo excesivo de las células de Langerhans, que serían intrínsecamente normales. Sin embargo, algunos autores consideran que las células de Langerhans presentarían ya desde el inicio una alteración maligna, habida cuenta del hallazgo reciente de aneuploidías cuando se examinan mediante citometría de flujo y la demostración de monoclonalidad en algunos casos. Epidemiología. La histiocitosis de células de Langerhans aparece de forma esporádica. Los casos descritos de asociación familiar constituyen probablemente histiocitosis hemofagocíticas familiares. Su incidencia oscila entre 0,5/100.000 y 1/3.300.000 habitantes y año. El 76% de los pacientes se diagnostican antes de cumplir los 10 años y el 91% antes de los 30. Los varones se afectan con mayor frecuencia (4:1) en las formas limitadas; esta relación se equilibra en la enfermedad crónica progresiva y en las formas agudas. Anatomía patológica. La característica esencial para el diagnóstico es la proliferación de células de Langerhans. La lesión básica consiste en un granuloma constituido por células de Langerhans junto a monocitos, linfocitos y eosinófilos. Pueden observarse tres patrones morfológicos: a) proliferativo, con abundantes células de Langerhans, entre las cuales se encuentran algunos linfocitos, eosinófilos y hematíes extravasados; b) granulomatoso, en el cual las células de Langerhans son relativamente escasas y se acompañan de eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y células gigantes multinucleadas, configurando un auténtico granuloma, y c) fibroxantomatoso, con predominio de macrófagos espumosos o vacuolados y un grado variable de fibrosis. Hasta cierto punto estos tres patrones representan una secuencia evolutiva relacionada con la antigüedad de la lesión, más que con el subtipo clínico de histiocitosis de células de Langerhans. Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas son variadas, aunque en la actualidad se tiende a considerar tres formas, cuyos límites no están bien definidos: 1. Forma limitada, no progresiva, unifocal o multifocal, cuya forma más frecuente es el granuloma eosinófilo limitado al sistema óseo. 2. Forma diseminada, crónico-progresiva, multifocal y multisistémica, sin disfunción grave de órganos, que incluye como forma particular la enfermedad de Hand-SchüllerChristian. 3. Forma diseminada, aguda o subaguda, multifocal y multisistémica con disfunción grave de órganos. Es la clásicamente denominada enfermedad de Letterer-Siwe. Histiocitosis de células de Langerhans limitada no progresiva (granuloma eosinófilo). Es la forma más frecuente y benigna de la enfermedad. Afecta con mayor frecuencia a los varones que a las mujeres y se puede presentar desde la infancia hasta la edad adulta, con cierto predominio en la adolescencia. Esta forma está prácticamente limitada a los huesos y puede ser monostótica o poliostótica. Los huesos que se afectan más a menudo son el cráneo, la mandíbula, las costillas y la pelvis. Con menor frecuencia infiltra la porción proximal de los huesos largos, como el húmero y el fémur; también pueden afectarse las vértebras, las escápulas y las clavículas. 1763

TABLA 14.78. Marcadores de la célula de Langerhans
Ultrastructurales Histoquímicos/citoquímicos Cuerpos de Birbeck o cuerpos en “raqueta”* α-naftilacetato-esterasa α-naftilbutirato-esterasa Fosfatasa ácida Adenosintrifosfatasa* Adenosindifosfatasa* α-D-manosidasa* Receptores Fc Receptores C3b CD1* Receptores lectina de cacahuete* Subunidad beta de la proteína S-100*

Inmunológicos

Proteicos

*Marcadores específicos de la célula de Langerhans. La célula de Langerhans es negativa para la 5’-nucleotidasa, la peroxidasa y la lisozima, marcadores positivos en los monocitos y macrófagos.

HEMATOLOGÍA

La clínica puede consistir en dolor óseo localizado en el lugar de la lesión, aunque en la mayoría de los casos se trata de un hallazgo radiológico casual. Cuando se afecta el maxilar puede ocasionar la caída espontánea de dientes. La afectación de la mastoides cursa a veces con otorrea crónica. Sin embargo, en la mayoría de los casos el estado general está perfectamente conservado y la analítica es normal. En la radiografía ósea se aprecia una imagen lacunar sin reacción perióstica. La gammagrafía ósea es útil para determinar si la lesión ósea es unifocal o no. El diagnóstico se efectúa mediante biopsia de una lesión osteolítica, en la que deben observarse de forma obligada las células de Langerhans. Se han descrito casos de enfermedad extraósea limitada que afectan la piel, el pulmón, el tubo digestivo o el cerebro. El pronóstico es habitualmente bueno y las lesiones permanecen estables e incluso puede remitir de manera espontánea. Histiocitosis de células de Langerhans diseminada crónicoprogresiva sin disfunción grave de órganos. En esta forma se afectan varios huesos (con el mismo orden de frecuencia que en la forma unifocal) y también otros órganos y tejidos como el pulmón, la piel, el tracto digestivo, el hígado, los ganglios linfáticos o el hipotálamo. Afecta con preferencia a niños de 2-6 años y su curso clínico es variable, tanto más grave cuanto más joven es el paciente y más diseminadas son las lesiones. La afectación del pulmón puede cursar en forma de neumonitis de repetición, con lesiones granulomatosas del intersticio pulmonar. Con cierta frecuencia ocurren neumotórax aparentemente espontáneos. La imagen radiológica puede evolucionar desde un infiltrado intersticial difuso hasta un infiltrado reticulonodular y llegar a la forma de “panal de abeja”. El diagnóstico se efectúa mediante biopsia transbronquial o a cielo abierto, aunque recientemente se ha empleado el lavado broncoalveolar, que también permite la identificación de células de Langerhans mediante inmunocitoquímica y estudio ultrastructural. La afectación de la piel cursa con lesiones eccematosas, maculopapulosas, nodulares o ulceradas. La infiltración granulomatosa de los huesos del cráneo se acompaña a veces de afectación de los tejidos blandos circundantes. Así, la lesión de los huesos de la órbita puede ocasionar exoftalmos, y la afectación de la silla turca puede producir una lesión hipofisaria (especialmente neurohipofisaria). A veces, esta última puede estar infiltrada sin haber lesión ósea concomitante. La asociación de exoftalmos, diabetes insípida e imágenes osteolíticas múltiples constituye la enfermedad de Hand-Schüller-Christian, que representa el 10-20% de los casos de histiocitosis diseminadas sin disfunción grave de órganos. Histiocitosis de células de Langerhans diseminada, aguda o subaguda, con disfunción grave de órganos (enfermedad de Letterer-Siwe). Afecta predominantemente a niños menores de 2 años y rara vez se presenta en adultos. Se caracteriza por fiebre, anemia, trombocitopenia e infiltración de diversos órganos y tejidos (hígado, bazo, pulmones, huesos, médula ósea, ganglios linfáticos, cerebro y piel) por células de Langerhans. La evolución de la enfermedad es aguda o subaguda con fracaso multiorgánico (hepático, de médula ósea, pulmonar). En poco tiempo aparecen fiebre y empeoramiento del estado general. La presencia de adenopatías, hepatosplenomegalia acusada, así como de lesiones cutáneas eccematosas o papuloeritematosas, es muy característica de esta forma de la enfermedad. Los pacientes fallecen a los pocos meses del diagnóstico debido a las complicaciones de la disfunción de órganos, si bien se han descrito remisiones espontáneas. Pronóstico. Según los factores pronósticos identificados en series amplias de pacientes, se han definido tres subgrupos de enfermos con histiocitosis de células de Langerhans: a) de bajo riesgo (pacientes mayores de 2 años sin disfunción grave de órganos); b) de riesgo intermedio (pacientes meno1764

res de 2 años sin disfunción grave de órganos), y c) de alto riesgo (cualquier edad con disfunción grave de órganos). Tratamiento. En la enfermedad limitada al sistema óseo o en la forma diseminada sin disfunción grave de órganos, se tiende a la abstención terapéutica, a no ser que la lesión produzca dolor, deformidad o riesgo de fractura, en cuyo caso se efectuará curetaje, radioterapia a dosis bajas o se administrarán glucocorticoides intralesionales. En la enfermedad diseminada con disfunción grave de órganos se deben administrar citostáticos, en particular alcaloides de la vinca o antimetabolitos, con glucocorticoides o sin ellos. Recientemente se han publicado buenos resultados con etopósido (VP-16). Deben evitarse los agentes alquilantes por ser mielodepresores y facilitar la aparición de neoplasias secundarias. Otra posibilidad terapéutica consiste en corregir el trastorno inmunológico que existe en las histiocitosis de células de Langerhans. Por ello se han empleado, con resultados variables, la timostimulina y el TP5, que intentarían normalizar el elevado índice CD4/CD8 de los linfocitos de la sangre periférica. También se está evaluando el empleo de la ciclosporina y/o interferones. En algún caso se ha conseguido un buen resultado con el TMO alogénico.

Histiocitosis maligna (reticulosis medular histiocítica)
En 1939, SCOTT y ROBB-SMITH describieron un síndrome caracterizado por la proliferación de histiocitos morfológicamente atípicos que infiltran los ganglios linfáticos, el hígado, el bazo y la médula ósea. Inicialmente creyeron que se trataba de un linfoma histiocítico. En 1966, RAPPAPORT denominó a esta enfermedad histiocitosis maligna y destacó el carácter neoplásico de la proliferación de histiocitos morfológicamente atípicos. Se trata de una enfermedad poco frecuente, que puede presentarse a cualquier edad. Es algo más frecuente en los varones. En 10 de 19 casos se ha descrito una rotura en los brazos largos del cromosoma 5 (5q35) que está próxima al protooncogén c-fms, que codifica el receptor del M-CSF o CSF 1. Un aumento patológico de los receptores del M-CSF podría explicar el crecimiento incontrolado de estas células. El cuadro clínico se instaura progresivamente y se caracteriza por fiebre, malestar general, pérdida de peso, debilidad y sudación. La fiebre se debe posiblemente a la producción de pirógenos endógenos, como la interleucina 1 (IL-1) por los histiocitos proliferantes. El cuadro cursa con hepatosplenomegalia, adenopatías periféricas e infiltración cutánea y de partes blandas. En los casos avanzados puede ocurrir afectación funcional hepática. Más rara vez se observan infiltrados pulmonares, lesiones óseas y compromiso del SNC. En sangre periférica suele observarse pancitopenia secundaria a la infiltración histiocítica de la médula ósea y a veces se observan células histiocíticas atípicas circulantes. En la médula ósea destaca la proliferación de histiocitos con rasgos acusados de atipia y poca hemofagocitosis. De hecho, es posible que los histiocitos con hemofagocitosis sean reactivos. Las tinciones de la fosfatasa ácida y las esterasas inespecíficas son positivas. La proteína S-100 es negativa. En el bazo los histiocitos atípicos infiltran la pulpa roja y, en menor proporción, los corpúsculos de Malpighi. En el hígado se afectan principalmente los espacios porta y los sinusoides. En los ganglios linfáticos la infiltración se produce en el seno marginal y en los senos medulares (de ahí el término reticulosis medular histiocítica). La evolución de la enfermedad es rápidamente progresiva y, sin tratamiento, el enfermo fallece en un plazo de 2-6 meses. El pronóstico depende del grado de infiltración y de insuficiencia orgánica, en particular de la médula ósea, el hígado y los pulmones. Debe establecerse el diagnóstico diferencial con las histiocitosis reactivas y el linfoma histiocítico. Hay que tener en

ENFERMEDADES DEL BAZO

cuenta que en las histiocitosis malignas los histiocitos son atípicos y la hemofagocitosis es escasa, mientras que en las formas reactivas los histiocitos tienen un aspecto típico con intensa hemofagocitosis. Es probable que muchos casos descritos como histiocitosis maligna correspondiesen en realidad a histiocitosis reactivas asociadas a virus o a otros procesos. También se debe efectuar el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Hodgkin, dado que en la histiocitosis maligna aparecen en ocasiones células multinucleadas que pueden confundirse con las de Reed-Sternberg. Además, se han descrito linfomas T periféricos con intensa infiltración por histiocitos y acusada hemofagocitosis, lo que constituiría un fenómeno reactivo a un exceso de M-CSF producido por las células T. Asimismo debe realizarse el diagnóstico diferencial con las raras formas malignas de histiocitosis de células de Langerhans por inmunohistoquímica y ultrastructura de las células proliferantes. El tratamiento consiste en quimioterapias similares a las empleadas en los linfomas de alto grado de malignidad. La administración de ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona (CHOP) consigue un alto porcentaje de remisiones completas con supervivencias prolongadas. Recientemente también se han empleado con éxito la combinación de etopósido (VP-16) y arabinósido de citosina. Algunos autores recomiendan efectuar profilaxis del SNC.

hodgkinianos). La presentación clínica no difiere de la de los restantes LNH, sobre todo de los de grado intermedio de malignidad, aunque se ha observado una mayor tendencia a la infiltración cutánea. Para algunos autores, dicha entidad constituye una variedad localizada (ganglionar o extraganglionar) de la histiocitosis maligna.

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Linfoma histiocítico verdadero
Es una variedad muy infrecuente de linfoma no hodgkiniano (LNH) (menos del 1% de los casos) (véase Linfomas no

Enfermedades del bazo
E. Feliu Frasnedo
El bazo es un órgano friable y altamente vascularizado que en el adulto pesa 150-200 g; está situado en el hipocondrio izquierdo y contiene alrededor del 25% del tejido linfoide corporal total. Se halla rodeado por una cápsula de tejido conjuntivo y en el seno de su parénquima se distinguen dos regiones anatómicas fundamentales, la pulpa blanca, responsable de las funciones inmunológicas, y la pulpa roja, que consta de dos estructuras básicas, los sinusoides esplénicos y los cordones de Billroth y en cuyo interior se desarrollan las funciones no inmunológicas. Las principales funciones inmunológicas son: a) el procesamiento de la información antigénica; b) la producción de anticuerpos, en especial de tipo IgM; c) la producción de sustancias que potencian la fagocitosis como el complemento y la tuftsina; d) el depósito y maduración de células T colaboradoras, y e) el control de la autoinmunidad. Entre las funciones no inmunológicas destacan: a) el reconocimiento y la eliminación de hematíes con alteraciones; b) la eliminación de inclusiones intraeritrocitarias rígidas, como cuerpos de Heinz y de Höwell-Jolly, siderosomas o parásitos; c) la filtración y fagocitosis de partículas no opsonizadas, tanto exógenas como endógenas; d) la maduración de los reticulocitos, y e) el almacenamiento de plaquetas y posiblemente de granulocitos. Clasificación. Las enfermedades del bazo pueden clasificase de acuerdo con diversos criterios. Así, según su naturaleza patológica, cabe separar procesos malformativos (p. ej., asplenia), circulatorios (infartos, congestión), hiperplasias (reactivas a infecciones, enfermedades de depósito, hemólisis), neoplasias malignas (en general, síndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos), metaplasias (hematopoyesis extramedular), procesos locales y neoplásicos benignos (quistes hidatídicos, quistes no parasitarios, hemangiomas), traumatismos y otros. Respecto a su origen, los procesos linfomatosos del bazo pueden clasificarse en secundarios (afectación esplénica en el curso de linfomas de Hodgkin o no hodgkinianos) y en primarios o de inicio esplénico (linfoma primitivo del bazo). Atendiendo al criterio funcional, procede separar los cuadros de hipofunción esplénica o hipoesplenismo, de los procesos con hiperfunción o hiperesplenismo. Por último, respecto al tamaño del bazo, cabe diferenciar los procesos que cursan con bazo disminuido de volumen (atrofia esplénica) de los que el bazo tiene tamaño normal o bien se halla aumentado de tamaño (esplenomegalia). Puesto que la mayoría de los procesos patológicos que afectan el bazo se tratan en otras partes de la obra, en este apartado se estudiarán el hipoesplenismo, por un lado, y las esplenomegalias y el hiperesplenismo, por otro. Se hará especial mención de algunas entidades patológicas no referidas en otras partes de la obra.

Hipoesplenismo
Con este nombre se designa la disminución de la función esplénica, que provoca una mayor propensión a infecciones graves y una serie de alteraciones hematológicas. Durante años se creyó que la función inmunológica del bazo sólo tenía cierta trascendencia en la primera infancia. Su importancia defensiva contra las infecciones bacterianas del adulto ha sido revalorizada en los últimos años. Etiología. Las causas de hipoesplenismo son diversas. La ausencia congénita del bazo (asplenia) es excepcional. La for1765

HEMATOLOGÍA

ma congénita más común se integra en el síndrome de Ivermark, constituido por: a) dextroposición cardíaca (con frecuentes anomalías asociadas como defectos pulmonares); b) falta de bazo, y c) hígado en situación media o izquierda. El resto de las vísceras abdominales no siempre se transponen. El pulmón izquierdo puede poseer tres lóbulos al igual que el derecho. La causa más frecuente de hipoesplenismo es la esplenectomía llevada a cabo con fines terapéuticos o diagnósticos. También puede ocurrir por infartos repetidos (drepanocitosis, mielofibrosis idiopática), que acaban anulando funcionalmente al bazo, tras radioterapia esplénica y, sin que se conozca el mecanismo, en procesos autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide, el esprue y la enfermedad inflamatoria intestinal. Cuando la esplenectomía se realiza como consecuencia de un traumatismo, es bastante frecuente que se recupere, por lo menos parcialmente, la función esplénica. Ello se debe al fenómeno denominado esplenosis, es decir, el autotrasplante heterotópico de tejido esplénico que puede realizarse a partir del bazo que ha sufrido una rotura traumática. El tejido esplénico autotrasplantado puede demostrarse por gammagrafía y con estudios funcionales, unos 3-4 años después de la esplenectomía. Cuadro clínico. En ocasiones es el resultante de las alteraciones hematológicas. Así, por ejemplo, es posible que la trombocitosis postesplenectomía provoque fenómenos trombóticos. Pero la manifestación más peligrosa del hipoesplenismo es la propensión a infecciones bacterianas graves, principalmente meningitis o sepsis por gérmenes capsulados (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli y Haemophilus influenzae). Este cuadro se debe a una ausencia de la función de filtración del bazo para eliminar bacterias recubiertas de anticuerpos y a una disminución de la producción de anticuerpos IgG e IgM (opsoninas). Es mucho más frecuente en los niños, pero no exclusivo de esta edad. A veces transcurren muchos años entre la esplenectomía y el episodio infeccioso, aunque el riesgo de sepsis postesplenectomía es más elevado durante los primeros 2 años después de la intervención. La mortalidad de las sepsis neumocócicas es muy alta, pues con frecuencia el curso es fulminante, con hipotensión arterial y coagulación intravascular diseminada (CID). En ocasiones cabe establecer el diagnóstico con gran rapidez al demostrar en una extensión de sangre periférica la presencia de neumococos en el interior de los granulocitos neutrófilos. Diagnóstico. La ausencia del bazo se puede demostrar mediante la realización de una gammagrafía. El examen de sangre periférica muestra, en los hematíes del paciente asplénico, la existencia de cuerpos de Howell-Jolly, es decir, pequeños restos nucleares. También pueden observarse eritroblastos, cuerpos de Heinz, dianocitos y equinocitos. Un método más preciso para estimar la función esplénica consiste en determinar el porcentaje de hematíes que ofrecen en su superficie pequeños hoyos o pits. Requiere un microscopio de interferencia de fase con la óptica de Nomarski. Los individuos normales apenas tienen hematíes de estas características (menos del 1%), ya que son eliminados por el bazo normal. En cambio, en la sangre periférica de los pacientes esplenectomizados se encuentra entre el 12 y el 50% de hematíes con pits. Los estudios mediante el microscopio electrónico han revelado que los pits son en realidad vacuolas que contienen restos de ferritina, hemoglobina, mitocondrias y membranas. También puede estudiarse el aclaramiento de hematíes autógenos calentados a 50 °C y marcados con un isótopo radiactivo. Profilaxis. El antiguo dogma quirúrgico de que todo bazo lesionado debe ser extirpado no puede sostenerse. Actualmente, en caso de traumatismo se intenta evitar la esplenec1766

tomía, siempre que sea posible, mediante opciones quirúrgicas conservadoras (esplenectomía parcial, esplenorrafia), de modo que se pueda preservar en parte la función esplénica. Lo mismo se intenta mediante la implantación de fragmentos de tejido esplénico en el epiplón, pero los resultados son inseguros. El papel de la profilaxis antibiótica es controvertido. Por ejemplo, se ha preconizado la administración de penicilina V oral indefinidamente o, como mínimo, durante los primeros 2 años después de la esplenectomía, pero los enfermos se cansan y suelen abandonar el tratamiento. Por otra parte, en la actualidad se prefiere la amoxicilina administrada una vez al día en lugar de la penicilina V, pues la absorción intestinal de esta última es variable, no protege frente a H. influenzae y cada vez es mayor la frecuencia de neumococos resistentes a ella. Lo mejor es proceder a la vacunación con vacuna antineumocócica, que debe repetirse cada 5 años. Es preferible vacunar antes de la esplenectomía, porque la producción de anticuerpos es más intensa y porque los títulos de dichos anticuerpos ya protegen inmediatamente tras la esplenectomía. Sin embargo, conviene recordar que los individuos vacunados también pueden presentar una infección neumocócica grave. Por otra parte, se recomienda que los pacientes lleven una tarjeta en la que se indica que han sido esplenectomizados y que se les enseñe a autoadministrarse amoxicilina inmediatamente cuando presenten fiebre.

Esplenomegalias e hiperesplenismo
Cualquier aumento de tamaño del bazo por encima de sus límites normales se considera esplenomegalia. No obstante, en la práctica clínica reciben este nombre sólo los incrementos de tamaño (2-3 veces el normal) que permitan palpar el bazo agrandado, por debajo del reborde costal izquierdo. No toda esplenomegalia cursa con hiperesplenismo. Con este nombre se designa el estado de hiperfunción esplénica caracterizado por: a) esplenomegalia; b) disminución más o menos pronunciada de las cifras de hematíes, leucocitos y plaquetas, en cualquier combinación; c) una médula ósea normal o con hiperplasia compensadora; d) evidencia de un recambio celular aumentado de la línea celular disminuida (reticulocitos, aumento de las formas en banda, plaquetas inmaduras circulantes), y e) normalización de los valores hemoperiféricos si se procede a la esplenectomía. Lo más probable es que en el hiperesplenismo no exista una auténtica hiperfunción esplénica, sino un secuestro o retención pasiva de los elementos formes en el interior del bazo hipertrofiado. En efecto, mientras que en el hombre sano (a diferencia de lo que sucede en algunos animales) el bazo no desarrolla una función de depósito, en caso de esplenomegalia hay una notable acumulación esplénica de hematíes, plaquetas y, en menor grado, de granulocitos, que puede producir las citopenias correspondientes debido a que en el bazo existe un ambiente adverso para dichas células (hipoxia, descenso del pH) que las hace más vulnerables a la acción de los macrófagos de la pulpa roja. Otro mecanismo consiste en una destrucción aumentada de los hematíes, granulocitos o plaquetas por hallarse recubiertos de anticuerpos, lo que facilita también su destrucción por los macrófagos. Clasificación de las esplenomegalias. En la práctica clínica es útil recurrir a dos tipos de clasificación de las esplenomegalias: a) según su etiología (tabla 14.79), y b) según su tamaño (tabla 14.80). Aunque se hace hincapié en las esplenomegalias de índole hematológica, ello no quiere decir que sean las más frecuentes. Las más comunes son, con mucho, las de origen hepaticoportal, y, en segundo lugar, las de causa infecciosa o parasitaria. En el proceso diagnóstico puede ser útil atender al tamaño del bazo distinguiendo las esplenomegalias masivas, medianas y de tamaño discreto. Las esplenomegalias de origen hepaticoportal se deben por

ENFERMEDADES DEL BAZO

TABLA 14.79. Clasificación de las esplenomegalias
Esplenomegalias hematológicas Síndromes hemolíticos: esferocitosis hereditaria, talasemia, drepanocitosis, anemias hemolíticas autoinmunes Síndromes mieloproliferativos crónicos: leucemia mieloide crónica, policitemia vera, mielofibrosis idiopática, trombocitemia esencial Síndromes linfoproliferativos: leucemia aguda linfoblástica, leucemia linfática crónica, enfermedad de Hodgkin, linfomas no hodgkinianos, leucemia prolinfocítica, tricoleucemia y macroglobulinemia Afecciones del sistema mononuclear fagocítico Reactivas: histiocitosis hemofagocítica reactiva Proliferativas: histiocitosis X e histiocitosis malignas Tesaurismosis: enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome del histiocito azul marino Esplenomegalias infecciosas y parasitarias Fiebre tifoidea, brucelosis, endocarditis, sepsis bacteriana, mononucleosis infecciosa, hepatitis vírica, tuberculosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, viriasis citomegálica (síndrome posperfusión), kala-azar, paludismo, quiste hidatídico, tripanosomiasis, histoplasmosis diseminada Esplenomegalias hepatógenas y por hipertensión portal Trombosis de la vena esplénica, trombosis de la vena porta, malformaciones congénitas del área esplenoportal, trombosis de las venas suprahepáticas (síndrome de BuddChiari), cirrosis hepática, esquistosomiasis hepática y otras Esplenomegalias de naturaleza variada Enfermedades sistémicas, síndromes de Felty y de Still Linfadenopatía angioinmunoblástica Esplenomegalia idiopática no tropical (síndrome de Dacie) Amiloidosis Sarcoidosis Quistes no parasitarios y hamartomas Tumores vasculares (hemangiomas, linfangiomas, hemangioendoteliomas, angiosarcomas) Tumores no linfoides (lipoma, histiocitoma fibroso, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, teratoma maligno, metástasis epiteliales) Esplenomegalia inducida por silicona

TABLA 14.80. Clasificación de las esplenomegalias de acuerdo con el tamaño
Esplenomegalias masivas Leucemia mieloide crónica Mielofibrosis idiopática Enfermedades de Gaucher y de Niemann-Pick Kala-azar Quiste hidatídico Malaria crónica Talasemia mayor Leucemia prolinfocítica Esplenomegalias de tamaño mediano Hepatitis vírica y cirrosis hepática Hipertensión portal Anemia hemolítica Policitemia vera Enfermedad de Hodgkin Linfomas no hodgkinianos Leucemia linfática crónica Abscesos e infartos esplénicos Sarcoidosis Tricoleucemia Amiloidosis Esplenomegalias de tamaño menor Infecciones agudas y subagudas diversas (fiebre tifoidea, brucelosis, endocarditis infecciosa, sepsis bacteriana, mononucleosis infecciosa, paludismo) Leucemia linfoide aguda y crónica Trombocitemia esencial Enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico y otras)

lo general a congestión pasiva crónica por aumento de la presión venosa portal u obstrucción de la vena porta (esplenomegalia congestiva). Independientemente de la causa de la congestión, el principal trastorno consiste en el ensanchamiento de la pulpa roja debido a la gran cantidad de hematíes que contiene. En las infecciones generalizadas se produce una hiperplasia folicular, con presencia de abundantes centros germinales de gran tamaño junto con aumento de linfocitos, granulocitos y macrófagos en la pulpa roja. Las infecciones por micobacterias y por hongos cursan con granulomas esplénicos. En las infecciones víricas se produce una gran proliferación inmunoblástica en la pulpa roja, la cual, en el caso de la mononucleosis infecciosa, tiene tendencia a infiltrar la cápsula y las trabéculas, con peligro de rotura esplénica. Esta hiperplasia inmunoblástica también se observa en la linfadenopatía angioinmunoblástica. En las enfermedades inmunológicas como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico (LES) se produce una hiperplasia folicular con presencia de abundantes centros germinales de gran tamaño y aumento de células plasmáticas y macrófagos en la pulpa roja. En el LES también se observa fibrosis periarteriolar en “bulbo de cebolla”. En la esferocitosis hereditaria hay un intensa retención eritrocitaria en los cordones de Billroth junto con sinusoides esplénicos vacíos de hematíes y presencia de macrófagos con hematíes fagocitados, mientras que la pulpa blanca es poco manifiesta. Por otra parte, en la anemia hemolítica autoinmune, la congestión eritrocitaria en los cordones de Billroth no es tan intensa como en la esferocitosis hereditaria, mientras que el número de macrófagos es mucho mayor y contienen numerosos hematíes en diferentes

etapas de degradación. En la púrpura trombocitopénica idiopática se observa hiperplasia folicular, aumento de macrófagos e histiocitos ceroides con plaquetas fagocitadas, aumento de células plasmáticas y linfocitos, metaplasia mieloide e intensa disminución de plaquetas en los cordones de Billroth. En la trombocitopenia de los pacientes con infección por HIV, el bazo presenta una morfología parecida a la de la púrpura trombocitopénica idiopática, con metaplasia mieloide predominantemente granulopoyética y, además, se observa una depleción de la zona T de la pulpa blanca (principalmente de linfocitos CD4) y aumento de los linfocitos CD8 en la pulpa roja. Los linfomas no hodgkinianos forman nódulos en la pulpa blanca por infiltración de los corpúsculos de Malpighi. Dichos nódulos tienen una composición celular diferente según se trate de un linfoma de bajo grado (p. ej., proliferación monomorfa de linfocitos de pequeño tamaño y núcleo redondo en el linfoma linfocítico bien diferenciado o de centrocitos y centroblastos en el linfoma centrofolicular) o de alto grado (p. ej., numerosos inmunoblastos en el linfoma inmunoblástico). La pulpa roja se afecta secundariamente por infiltración progresiva a partir de la pulpa blanca, la cual por confluencia de los nódulos puede llegar a producir un borramiento difuso de la estructura esplénica. Existen casos de linfomas B esplénicos primarios con afectación inicialmente difusa de la pulpa roja. El diagnóstico diferencial anatomopatológico se plantea con la hiperplasia folicular linfoide, en la cual los folículos linfoides conservan su arquitectura, mientras que en los linfomas se pierden la corona y la estructura del folículo. La enfermedad de Hodgkin produce inicialmente lesiones focales en la vaina linfoide periarteriolar del corpúsculo de Malpighi o en la zona marginal y, al final, invade todo el corpúsculo. En estadios avanzados el bazo contiene múltiples nódulos en los que se observan células de Reed-Sternberg rodeadas de un ambiente celular característico. También pueden observarse granulomas epitelioides, que no indican necesariamente infiltración hodgkiniana de la víscera, sino más bien una reacción defensiva antitumoral. Dichos granulomas son más frecuentes en la enfermedad de Hodgkin que en los linfomas no hodgkinianos. Las leucemias y los síndromes mieloproliferativos crónicos constituyen el ejemplo más típico de invasión de la pulpa 1767

HEMATOLOGÍA

roja. Las leucemias infiltran siempre la pulpa roja de forma difusa y producen una atrofia de la pulpa blanca hasta hacerla desaparecer. Por el contrario, en los trastornos benignos que afectan la pulpa roja, la pulpa blanca está conservada. En los pacientes que reciben tratamiento con glucocorticoides o citostáticos también se produce una atrofia de la pulpa blanca. En la leucemia mieloide crónica la pulpa roja está infiltrada de forma difusa por células granulopoyéticas en diferentes estadios madurativos; junto con abundantes histiocitos ceroides, también se observan megacariocitos y muy escasos eritroblastos. En la mielofibrosis idiopática en fases avanzadas existe metaplasia mieloide en la pulpa roja, compuesta por células de las tres series hematopoyéticas, con predominio de las de la granulocítica, de localización intrasinusoidal y extrasinusoidal, con signos displásicos o sin ellos y fibrosis intensa. La leucemia linfática crónica se comporta inicialmente como un linfoma, pues produce una infiltración selectiva de la pulpa blanca por linfocitos pequeños y, a medida que la enfermedad progresa, los linfocitos infiltran la pulpa roja, produciendo al final un patrón infiltrativo difuso con borramiento de la estructura esplénica. La leucemia prolinfocítica crónica y la macroglobulinemia originan un patrón idéntico al de la leucemia linfática crónica, pero compuesto de una infiltración por prolinfocitos y por células linfoplasmocitoides, respectivamente. La tricoleucemia produce una infiltración difusa de la pulpa roja por tricoleucocitos, borramiento de la pulpa blanca y formación de seudosenos, cuyas paredes están constituidas por tricoleucocitos. En el síndrome del histiocito azul marino se observan abundantes histiocitos ceroides y en la enfermedad de Gaucher existen abundantes histiocitos en la pulpa roja, cuyo citoplasma contiene inclusiones que corresponden a agregados de glucocerebrósido. En la esplenomegalia idiopática no tropical se observa un aumento del número y del tamaño de los corpúsculos de Malpighi, con centros reactivos linfohistiocitarios prominentes (hiperplasia linfoide con numerosos centros germinales muy marcados dispersos por el parénquima, mientras que en el bazo adulto normal es menos frecuente la observación de centros germinales). El diagnóstico diferencial se plantea con el linfoma nodular, en el cual se produce un borramiento de la arquitectura normal de los corpúsculos por una proliferación de células centrofoliculares malignas. En la sarcoidosis existen granulomas esplénicos constituidos por células epitelioides y, en ocasiones, una pequeña proporción de células gigantes multinucleadas, observándose a veces necrosis central. En las histiocitosis X se aprecian las características células de Langerhans en la pulpa roja. En el curso de hemodiálisis repetidas por insuficiencia renal crónica la silicona procedente de los tubos de plástico puede depositarse en diversas partes del organismo, incluido el bazo, causando una reacción de cuerpo extraño. Dicho proceso se acompaña, a veces, de esplenomegalia con pancitopenia. La mayoría de los cuadros nosológicos que se refieren en la tabla 14.79 se describen en otras entidades de la obra. Aquí sólo se tratarán cuatro entidades no referidas en otros apartados.

tectan la imagen quística intraesplénica. En ocasiones hay calcificaciones periquísticas. El diagnóstico definitivo se establece mediante examen anatomopatológico tras esplenectomía. En el examen macroscópico la cavidad quística ofrece un aspecto tabicado, con numerosas trabéculas que se entrecruzan. Dicho aspecto es muy característico de los quistes epidérmicos. Junto con los quistes no parasitarios pueden existir quistes esplénicos secundarios, que son más frecuentes que los anteriores. Su origen es casi siempre traumático. Carecen de cubierta. La gammagrafía, la TC y la ecografía orientan el diagnóstico. El tratamiento es quirúrgico. Los hamartomas constituyen una anomalía probablemente embrionaria que se descubre de forma casual en 3 de cada 200.000 esplenectomías. Forman pequeños nódulos en la pulpa roja y consisten en pequeños canales desorganizados que simulan senos venosos. A diferencia del tejido esplénico normal que rodea los nódulos, éstos carecen de corpúsculos de Malpighi y contienen escasas trabéculas. En el seno del hamartoma cabe hallar focos de hematopoyesis extramedular.

Tumores del bazo
Las neoplasias vasculares primitivas son los tumores primarios más frecuentes del bazo. Los hemangiomas suelen ser asintomáticos, pero en ocasiones el paciente presenta esplenomegalia con dolor en el hipocondrio izquierdo. Es rara la rotura espontánea del bazo angiomatoso. Cuando el hemangioma cavernoso afecta una porción extensa del bazo, puede cursar con pancitopenia, hipofibrinogenemia e hipertensión portal, alteraciones que ceden tras la esplenectomía. Dicha entidad se denomina síndrome de Kasabach-Merritt. Los linfangiomas esplénicos son más frecuentes en niños y en ocasiones se asocian a linfangiomas en otros órganos. Se han referido unos 60 casos de angiosarcoma esplénico, el cual se complica a menudo (en aproximadamente un tercio de los casos) con rotura espontánea del bazo. El pronóstico es muy desfavorable, pues suele dar metástasis tempranas, sobre todo en hígado, pulmones, ganglios linfáticos y huesos. Las metástasis epiteliales del bazo no son raras en la autopsia. Su frecuencia se estima en el 9-16% de los carcinomas metastásicos, y hasta en el 50% de las carcinomatosis diseminadas. Las neoplasias que causan con mayor frecuencia metástasis esplénicas son las de mama, pulmón y melanomas cutáneos. El bazo también puede ser invadido por contigüidad por algunas neoplasias retroperitoneales, como el neuroblastoma. Es excepcional que una neoplasia metastásica cause esplenomegalia, aunque se han descrito algunos casos.

Esplenomegalia idiopática no tropical
Hay esplenomegalias que se resisten a todos los procedimientos diagnósticos. En ocasiones se acompañan de sintomatología general (astenia, fiebre, dolores vagos, úlceras orales y en extremidades inferiores), y casi siempre presentan cierto grado de hiperesplenismo en forma de pancitopenia variable. El cuadro cede, en general, con la esplenectomía. En el examen histopatológico del bazo suele hallarse una hiperplasia de la pulpa blanca, cuya naturaleza reactiva se reconoce por la presencia de centros germinales claros y el aspecto polimorfo de la población linfoide. El seguimiento de los pacientes permite observar en algunos casos la aparición de linfomas no hodgkinianos al cabo de años de la esplenectomía.

Quistes no parasitarios y hamartomas
Los quistes no parasitarios del bazo no han sido demasiado estudiados. Se clasifican en primarios y secundarios. Los quistes esplénicos primarios son de tipo epidermoide y se caracterizan por presentar al examen histopatológico una cubierta similar a la de la epidermis, aunque más rudimentaria, que, de forma excepcional, se acompaña de la presencia de anejos cutáneos, en cuyo caso se habla de quistes dermoides. Los linfangiomas y hemangiomas del bazo, aunque son tumores, también pueden originar imágenes quísticas y se deben tener en cuenta en el diagnóstico diferencial. Los quistes epidermoides afectan a niños y jóvenes en forma de esplenomegalia aislada, sin otros síntomas. La gammagrafía, la tomografía computarizada (TC) y la ecografía de1768

Esplenomegalia tropical o malárica hiperreactiva
Cuadro que ocurre por exposición crónica y contacto persistente con los antígenos del Plasmodium. Sólo se produce en países con paludismo endémico –en individuos origina-

ENFERMEDADES DEL BAZO

rios de dichos países tropicales o en los que residen durante un tiempo prolongado en ellos– y cursa con esplenomegalia gigante. Hay hiperproducción de IgM y formación de inmunocomplejos, que son fagocitados por el bazo. Existe hiperesplenismo con citopenias de diferente intensidad y linfocitosis. Entre sus criterios diagnósticos se exige una esplenomegalias gigante (superior a 10 cm), la presencia de títulos elevados de anticuerpos antimalaria, prueba de la gota gruesa negativa, niveles séricos de IgM policlonal aumentados, linfocitosis sinusoidal en la biopsia hepática y buena respuesta al tratamiento antipalúdico prolongado. El bazo suele pesar más de 3 kg; en la pulpa roja existe además de los hematíes, una infiltración por linfocitos y, en la pulpa blanca, los corpúsculos de Malphighi son de pequeño tamaño.

Indicaciones de la esplenectomía
Antes de proceder a la esplenectomía se debe analizar con cuidado cada caso intentando determinar si el posible beneficio superará los riesgos del procedimiento. Entre estos últimos destacan, sobre todo, los consecutivos al hipoesplenismo, los inherentes a la morbilidad y la mortalidad quirúrgica, así como los derivados de las complicaciones tromboembólicas tras trombocitosis reactivas. Son numerosas las circunstancias clínicas en las que la esplenectomía puede ser beneficiosa: 1. Su indicación es imperiosa en caso de traumatismo con rotura esplénica, pues de lo contrario se asistiría a un hemoperitoneo habitualmente mortal. En la actualidad se proponen alternativas a la esplenectomía, como la esplenectomía parcial y la esplenorrafia. 2. En algunos casos de esplenomegalia congestiva puede estar indicada la esplenectomía (p. ej., en caso de trombosis de la vena esplénica con hiperesplenismo). No obstante, en general es obligado corregir primero la hipertensión portal (p. ej., mediante una derivación portocava) y sólo entonces, proceder a la exéresis del bazo congestivo, pues la morbilidad y la mortalidad de la esplenectomía en estos pacientes son elevadas. 3. Numerosos síndromes hemolíticos de índole eritrocitopática pueden mejorar con la esplenectomía. En la esferocitosis hereditaria la respuesta suele ser espectacular, pero en algunos otros cuadros también se puede conseguir que la concentración hemoglobínica se eleve lo suficiente como para que la anemia del paciente sea más llevadera. En la talasemia mayor la esplenectomía es necesaria cuando aparecen neutropenia o trombocitopenia o cuando aumentan mucho los requerimientos transfusionales. 4. Las citopenias inmunes son tributarias de esplenectomía en general tras fracasar las terapias incruentas (púrpura trombocitopénica idiopática y anemia hemolítica autoinmune). 5. La exéresis del bazo puede coadyuvar a la terapia de numerosas hemopatías malignas. Los resultados pueden ser notables en la tricoleucemia, en la cual el frecuente desarrollo de estructuras seudoangiomatosas produce un gran secuestro de células sanguíneas, aunque actualmente los tratamientos con interferón alfa y desoxicoformicina pueden obviar la esplenectomía. En la leucemia linfática crónica la esplenectomía puede producir, si el tamaño del bazo es muy

grande, un notable alivio sintomático del proceso. En la mielofibrosis idiopática puede estar indicada cuando el bazo agrandado produce problemas compresivos, presenta infartos repetidos o existen citopenias intensas por hiperesplenismo, aunque la intervención en estos enfermos tiene una morbilidad y mortalidad altas (5-15%), principalmente por hemorragias e infecciones. 6. Como se ha señalado en el apartado correspondiente, en el estudio de extensión de los linfomas malignos, la laparotomía y la esplenectomía están justificadas sólo cuando sus resultados condicionen la terapéutica a seguir. 7. Numerosos procesos exclusivamente locales (quistes parasitarios y no parasitarios, abscesos, tumores benignos, etc.) son tributarios de la esplenectomía. 8. En la enfermedad de Gaucher, cuando la esplenomegalia produce citopenias intensas la esplenectomía es beneficiosa. 9. Por último, la esplenectomía puede tener finalidad diagnóstica cuando se agotan todos los demás procedimientos. No es raro que en estas circunstancias se descubra un linfoma esplénico primitivo o una esplenomegalia idiopática no tropical.

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Enfermedades de la hemostasia
R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá, J.C. Reverter Calatayud, V. Vicente García y E. Rocha Hernando

Fisiología y exploración de la hemostasia*
El mecanismo fisiológico de la hemostasia consta de cuatro fases: a) vasoconstricción localizada en el área afecta; b) formación de un agregado o trombo de plaquetas sobre la superficie vascular lesionada; c) formación de fibrina que refuerza el trombo plaquetario, y d) eliminación de los depósitos de fibrina o fibrinólisis. Después de la lesión vascular se produce una vasoconstricción inicial, que resulta de la estimulación, por un mecanismo reflejo, de terminaciones simpáticas de la musculatura lisa de la pared de los vasos. Este fenómeno, que dura aproximadamente 30 seg, permite la estasis de la circulación y favorece la formación del trombo o coágulo plaquetario.
Fibrinógeno

Plaqueta IIb IIIa

Sangre

IIb IIIa

vWF Fibronectina

IIb IIIa

IIb IIIa

Plaqueta IIb Ia Ib vWF IIIa

Pared vascular

Formación del trombo plaquetario
Las plaquetas desempeñan un papel decisivo en la detención de las hemorragias debido a que constituyen el trombo plaquetario, el cual proporciona la hemostasia primaria o provisional. Las plaquetas también intervienen en otras fases de la hemostasia, como la vasoconstricción y la coagulación plasmática (proporcionando el factor plaquetario 3, que activa la protrombina, y el factor plaquetario 4, que tiene efecto antiheparina). De esta manera, el agregado de plaquetas constituye el sustrato sobre el que se forma la fibrina. La intervención de las plaquetas en la hemostasia se debe esencialmente a un proceso de contracción celular dependiente del calcio, que se inicia en el momento del contacto de las plaquetas con las estructuras del subendotelio. En la formación del trombo plaquetario intervienen elementos de la pared vascular, proteínas del plasma y hematíes, y se distinguen dos procesos: a) adherencia de los trombocitos al subendotelio, y b) formación de agregados sobre las plaquetas adheridas.

Fig. 14.64. Mecanismo de adherencia y agregación plaquetaria. Las plaquetas adhieren al subendotelio mediante la interacción del factor von Willebrand (vWF) con las GPIb (contacto) y GPIIb-IIIa (deposición) de la membrana plaquetaria. La agregación ocurre mediante la interacción del vWF y del fibrinógeno con la GPIIb-IIIa.

Los hematíes son necesarios para el proceso de adherencia de las plaquetas al subendotelio, posiblemente porque ocupan el centro de la luz vascular y desplazan las plaquetas hacia la pared. La cifra de hematíes, su tamaño y su deformabilidad se suman a otros parámetros (geometría del vaso, naturaleza del flujo sanguíneo) que determinan la frecuencia y la fuerza con que las plaquetas son proyectadas contra la superficie subendotelial (fuerzas de cizallamiento).

Agregación plaquetaria
La unión de las plaquetas entre sí y sobre las ya fijadas al subendotelio determina la formación de agregados plaquetarios (fig. 14.64). Para ello se requiere la integridad de las glucoproteínas del grupo GPIIb-IIIa, que se enlazan con el fibrinógeno en presencia de calcio extracelular, lo que da origen a puentes interplaquetarios. Desde el momento en que se produce el contacto de las plaquetas con la superficie del subendotelio, se inicia su contracción dependiente del calcio, lo que implica el paso de calcio del sistema tubular denso al citoplasma. Esta contracción determina el proceso de agregación. El incremento del calcio necesario para la contracción celular se realiza por la liberación de adenosindifosfato (ADP) de los gránulos intracitoplasmáticos, por la síntesis intraplaquetaria de la prostaglandina tromboxano A2 (TXA2) y por la trombina que se forma por la reacción de los factores de coagulación absorbidos en la atmósfera plasmática periplaquetaria. La trombina induce asimismo la agregación a través de los mecanismos de liberación de ADP y de síntesis de TXA2, y también por otra vía desconocida. El proceso de contracción de las plaquetas promueve la secreción de otros componentes intraplaquetarios. De los gránulos densos se liberan ATP, ADP y serotonina, y desde los gránulos alfa, el factor plaquetario 3, betatromboglobulina y un factor mitógeno capaz de inducir la proliferación de las células musculares lisas de la pared vascular, junto a otras proteínas que intervienen en el proceso de la coagulación plasmática.

Adherencia plaquetaria
Como consecuencia de la lesión vascular, las plaquetas se adhieren a las estructuras subendoteliales que han quedado denudadas. En pocos segundos su forma discoide se vuelve esférica y emiten seudópodos, con lo que logran la máxima superficie de adherencia. Para que las plaquetas contacten con el subendotelio se requiere la glucoproteína de la membrana plaquetaria y el factor Von Willebrand (vWF), presente en el plasma y en el subendotelio (fig. 14.64). Una vez que las plaquetas se activan por el contacto con el subendotelio, el complejo glucoproteico IIb-IIIa contribuye a su deposición, con lo que se extienden al máximo sobre la pared vascular lesionada. El vWF y otra proteína adherente (fibronectina) también intervienen en la interacción de la GPIIb-IIIa con el subendotelio (fig. 14.64). Otro complejo glucoproteico (GPIa-IIa) de la membrana plaquetaria contacta directamente con el colágeno del subendotelio, lo que contribuye también a la interacción de las plaquetas con la pared vascular.
*R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá y J.C. Reverter Calatayud

1770

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

Pared vascular

Plaqueta Fosfolípidos de membrana Fosfolipasa A2

Ácido araquidónico

Ácido araquidónico Cicloxigenasa

TXA2 mediante la acción de la enzima tromboxano-sintetasa (fig. 14.65). El TXA2 es un potente vasoconstrictor y el inductor de la agregación de las plaquetas más intenso descubierto hasta el momento. Las células endoteliales que recubren la pared vascular también son capaces de metabolizar el ácido araquidónico y de producir los endoperóxidos intermediarios, los cuales se convierten en PGI2 por acción de la enzima prostaciclina-sintetasa (fig. 14.67). La PGI2 tiene gran poder vasodilatador y es el antiagregante más potente que se conoce.

Endoperóxidos

Endoperóxidos (PGG2-PGH2)

Formación de fibrina
PGI2 TXA2

Adenilciclasa

Fosfodiesterasa

ATP

AMPc

AMP

Fig. 14.65. Generación de tromboxano A2 (TXA2) y prostaciclina (PGI2 ) que activan e inhiben, respectivamente, la función plaquetaria, mediante la inhibición y activación, respectivamente, de la adenilciclasa (→ activación; - - - -᭤ inhibición de la adenilciclasa).

El TXA2 se forma a partir de la liberación de ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana. La enzima cicloxigenasa transforma el ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos (PGG2 y PGH2), a partir de los cuales se forma

La coagulación plasmática consiste en la transformación del fibrinógeno (que es soluble) en fibrina (insoluble) merced a la trombina, enzima proteolítica que se forma por activación de la protrombina. El proceso se lleva a cabo mediante una reacción en cascada de los factores de coagulación en la que ocurre la activación de las proenzimas. El proceso queda limitado a la lesión vascular gracias a los inhibidores naturales de los factores activados. La coagulación del plasma intensifica y asegura la hemostasia temporal iniciada con la vasoconstricción y desarrollada por las plaquetas (fig. 14.66). Con excepción del calcio, los factores de coagulación son proteínas, de las que se distinguen tres grupos: factores dependientes de la vitamina K, factores sensibles a la trombina y factores de contacto. Los primeros son la protrombina y los factores VII, IX y X. Todos se sintetizan en los hepatocitos y poseen en su estructura el ácido gammacarboxiglutámico, imprescindible para que la molécula sea activa. La vitamina K interviene en la carboxilación del ácido glutámico mediante la incorporación de radicales CO2. Son serinproteasas estables que, con excepción de la protrombina, no se consumen en el proceso de la coagulación y, por lo tanto, se hallan en el suero (tabla 14.81). El grupo de factores sensibles a la

Calicreína Q APM

Precalicreína ATIII

XII

XIIa

XI

XIa

IX Trombina VIII

IXa VIIIa Ca++ Tromboplastina tisular VII Ca++

Fig. 14.66. Esquema de la fibrinoformación y de la fibrinólisis. Reacción en cadena de los factores procoagulantes. Sistema intrínseco de la activación del factor X que se inicia con la activación de los factores contacto. Sistema extrínseco en que interviene el factor tisular y el factor VII. Los factores VIII y V se activan por la trombina. La proteína C inhibe estos factores activados. La antitrombina III (AT-III) inhibe los factores serinproteasas activados, principalmente la trombina y el factor Xa. El plasminógeno se activa por el activador tisular y la urocinasa. La α2-antiplasmina (α2-AP) y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) son los principales reguladores de la fibrinólisis (→ activación; - - -> inhibición).

Fósforo

X Xa Trombina V Va Ca++ Fósforo Proteína C Protrombina Trombina Plasmina Plasminógeno Activador tisular Urocinasa PAI-1

α2-AP

Fibrinógeno

Fibrina

Productos de degradación

1771

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.81. Factores de la coagulación
Peso molecular (kD) Factor I Factor II Factor III Factor IV Factor V Factor VI Factor VII Factor VIII Factor IX Factor X Factor XI Factor XII Factor XIII Precalicreína Cininógeno de alto peso molecular Factor Von Willebrand Fibrinógeno Protrombina Factor tisular (tromboplastina tisular) Calcio Proacelerina (factor lábil) Este término no se utiliza actualmente Proconvertina (factor estable) Factor antihemolítico A Factor Christmas (factor antihemofílico B) Factor Stuart Antecedente tromboplastínico del plasma Factor Hageman (factor contacto) Factor estabilizante de la fibrina 340 72 44 – 290-400 – 63 ? 55,4 55 160 90 320 88 120 500-20.000 Concentración en plasma (µg/ml) 3 mg/mL 200 0 – ? – 2 ? 3-4 6-8 7 40 ? 25-40 80 7 Vida media (h) 100-150 50-80

24 6 12 24 25-60 40-80 50-70 150 35 150 24

trombina comprende el fibrinógeno y los factores V, VII y XIII. Son moléculas de alto peso molecular que se consumen en el proceso de coagulación, por lo que no se hallan normalmente en el suero. Los factores V y VIII, si bien no son enzimas, aceleran las reacciones enzima-sustrato en las que intervienen. En el grupo de factores de contacto se incluyen los factores XII, XI, la precalicreína (factor Fletcher) y el cininógeno de alto peso molecular (factor Fitzgerald). Todos actúan en la primera fase de l