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Tema 19. Anomalas del sistema inmunitario.

Tema 19. ANOMALAS DEL SISTEMA INMUNITARIO 1. AUTOINMUNIDAD Es un fallo del sistema inmunitario, caracterizado por la produccin de anticuerpos contra molculas propias (autoantgenos), dado que no las reconoce como tales. Origina enfermedades autoinmunes, que generan numerosos anticuerpos y clulas autorreactivas (linfocitos autorreactivos). La autoinmunidad puede estar relacionada con el sexo, con factores genticos o ambientales. RESPUESTA AUTOINMUNITARIA Existen protenas que actan como autoantgenos. Se encuentran distanciadas de los rganos linfoides, de modo que los linfocitos no desarrollan tolerancia a ellas. Su liberacin al torrente sanguneo origina una respuesta autoinmune. Durante el desarrollo del sistema inmunitario se crean los linfocitos autorreactivos, que no diferencian las molculas propias de los antgenos externos (heteroantgenos). Dichos linfocitos se suelen eliminar en el timo, pero, excepcionalmente, pueden alcanzar diversos rganos y provocar autoinmunidad. Los linfocitos B autorreactivos crean anticuerpos especficos contra molculas propias. Existen, tambin, linfocitos T autorreactivos. Existen microorganismos capaces de formar molculas similares a las del organismo a infectar, engaando a su sistema inmunitario (que puede llegar a atacar a sus propias molculas). Este fenmeno se conoce como mimetismo molecular. 2. DISFUNCIONES Y DEFICIENCIAS DEL SISTEMA INMUNITARIO Las enfermedades autoinmunes se producen cuando el sistema inmunitario presenta defectos. Cuando responde de manera exagerada ante molculas inocuas, se habla de hipersensibilidad. 2.1. ENFERMEDADES DE AUTOINMUNIDAD Las clulas animales presentan antgenos proteicos caractersticos del tejido al que pertenecen. Se denominan antgenos de histocompatibilidad o complejo principal de histocompatibilidad (MHC). En el ser humano, las protenas MHC se denominan protenas HLA. Determinan qu porciones de los microorganismos patgenos se presentan a los linfocitos T (para que stos se activen).

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Las enfermedades autoinmunes suelen deberse a la existencia de protenas HLA anmalas asociadas a la membrana celular. Estas protenas se unen a los microorganismos, de modo que los linfocitos T son incapaces de distinguir las molculas propias. Se produce una anomala por autoinmunidad. Los fenmenos de autoinmunidad pueden afectar a diversos rganos y provocar diversos efectos (como la destruccin del rgano o la hiperproduccin de hormonas). Entre estas enfermedades, destacan la esclerosis mltiple, la esclerosis lateral amiotrfica, el lupus eritematoso y la psoriasis. 2.2. HIPERSENSIBILIDAD Es la reaccin excesiva del sistema inmunitario ante un antgeno (inocuo o poco peligroso). Se habla de alergia para hacer referencia a reacciones de hipersensibilidad, siendo un alrgeno el antgeno que las provoca. El polen de las plantas es un ejemplo de alrgeno. Se llama hipersensible o alrgico al animal que presenta hipersensibilidad tras someterse por primera vez a un alrgeno. Existen dos tipos de hipersensibilidad, en funcin del momento de aparicin de los efectos nocivos: Hipersensibilidad inmediata: los efectos aparecen a los pocos minutos de estar en contacto con el alrgeno. Hipersensibilidad retardada: los efectos se notan al cabo de varias horas o das.

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA El primer contacto con el alrgeno no da lugar a sntomas externos, pero s a mecanismos bioqumicos, que permanecen latentes hasta el siguiente contacto. Es lo que se denomina sensibilizacin. Un ejemplo de hipersensibilidad inmediata es el asma. Por tanto, en la hipersensibilidad inmediata se distinguen dos pasos: Primer contacto: los macrfagos degradan los alrgenos y exponen al exterior parte de sus molculas unidas a complejos HLA. Los linfocitos T los reconocen y segregan interleucina-4, que activa a los linfocitos B. stos dan lugar a clulas plasmticas y generan IgE (reaginas). Las reaginas se unen a receptores especficos de clulas como los mastocitos y los leucocitos basfilos.

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Segundo contacto: la unin de los alrgenos a las IgE de mastocitos y basfilos activa una cascada de reacciones enzimticas, provocando una desgranulacin. Consiste en la secrecin de sustancias citoplasmticas (mediadores alrgicos). Los principales mediadores alrgicos son la histamina, la serotonina, la prostaglandina D, la bradiquinina y el factor activador de las plaquetas. Estas sustancias generan reacciones locales (como inflamaciones) o generalizadas (como la contraccin muscular de los bronquios).

CHOQUE ANAFILCTICO La anafilaxis hace referencia a la hipersensibilidad del organismo ante determinadas sustancias orgnicas en un segundo contacto, produciendo efectos graves o, incluso, la muerte. El choque anafilctico se produce por mediadores alrgicos, pocos minutos despus de la segunda exposicin al alrgeno. Es un caso de hipersensibilidad inmediata. En los mamferos produce, entre otros efectos, la constriccin de los bronquios e insuficiencia cardiaca. Al inyectar alrgenos por va intravenosa a individuos hipersensibles se producen anafilaxis generalizada y choque anafilctico. En cambio, si se inyectan por va subcutnea, slo se produce un intenso picor local y una roncha. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA Se produce tras varias horas o varios das desde la segunda exposicin al alrgeno. Est mediada por los linfocitos T, que producen interleucinas e interfern gamma, que activan a los macrfagos y atraen a los linfocitos hacia los tejidos afectados. Los macrfagos activados forman ndulos granulosos y liberan enzimas hidrolticas. Un ejemplo de este tipo de hipersensibilidad es el fenmeno de Koch, producido al inyectar bacilos de la tuberculosis a cobayas sanos y a cobayas que previamente hayan padecido dicha enfermedad. Se aprecia una mayor inflamacin en estos ltimos. Se utiliza para diagnosticar infecciones tuberculosas. La prueba de la tuberculina muestra la hipersensibilidad a protenas de este bacilo.

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3. INMUNODEFICIENCIA Es la incapacidad del sistema inmunitario de actuar contra infecciones microbianas, debido a trastornos genticos, fallos en el desarrollo de rganos linfoides o infecciones vricas. Los sndromes de inmunodeficiencia pueden ser primarios o congnitos (si el individuo nace con ellos) o secundarios o adquiridos (si se desarrollan a lo largo de su vida). INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA O CONGNITA Es una anomala gentica, caracterizada por enfermedades infecciosas graves y repetitivas, que aparecen desde el nacimiento o a los pocos meses. Puede afectar a diversos rganos y causar diversas enfermedades, pudiendo producir la muerte. Puede deberse a defectos en los linfocitos B o T, en la sntesis de protenas del complemento o en el desarrollo de los rganos linfoides. Cuando existe una incapacidad de producir anticuerpos, las inmunodeficiencias aparecen a partir de los seis meses de edad. Cuando se trata de un fallo en la inmunidad inespecfica o relacionado con los linfocitos T, pueden aparecer desde el nacimiento. Los tratamientos pueden basarse en terapias con antimicrobianos especficos, inyecciones de gammablobulinas, aislamiento o trasplante de mdula sea. INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA O ADQUIRIDA Se produce posteriormente al nacimiento, a partir de una infeccin microbiana o de enfermedades autoinmunes. Diversos tipos de cnceres inducen estados de inmunodeficiencia. La leucemia linfoide crnica, por ejemplo, se debe a la proliferacin de linfocitos B anormales, que producen muy pocos anticuerpos. 4. SIDA Y SUS EFECTOS EN EL SISTEMA INMUNOLGICO El Sndrome de inmunodeficiencia adquirida es una enfermedad grave e producida por un virus que ataca a clulas del sistema inmunolgico. Crea una considerable indefensin ante infecciones y aumenta la incidencia de ciertos tipos de cncer. Sus sntomas pueden tardar aos en aparecer.

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EVOLUCIN DEL SIDA El SIDA se detect estudiando varios casos de neumona en homosexuales (Los ngeles, 1981). Estos pacientes presentaban, tambin, otras infecciones y sarcoma de Kaposi (cncer maligno). Se comprob que tenan muy pocos linfocitos T colaboradores o linfocitos T4. Los casos de SIDA se multiplicaron rpidamente, detectndose en drogadictos que se inyectaban drogas intravenosas, hemoflicos, pacientes que haban recibido transfusiones, personas que haban mantenido relaciones sexuales con enfermos de SIDA e hijos de madres con SIDA. VIRUS DEL SIDA O RETROVIRUS VIH (VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA) Se aisl por primera vez en el Instituto Pasteur, en 1983. Se distinguen dos cepas de este virus: Retrovirus VIH-1: es el ms comn y devastador. Retrovirus VIH-2: se diferencia del anterior en ciertas protenas de su envoltura. Aparece en frica occidental.

Es un virus muy pequeo, con una bicapa lipdica con protenas asociadas (como las GP120). Tambin presenta una envoltura esfrica (formada por protena P17) y una nucleocpsida icosadrica. Contiene dos hebras de ARN, ligadas a la transcriptasa inversa. Dicho ARN sufre constantes mutaciones, que modifican las protenas de membrana (antgenos de superficie). Presenta, adems, protenas enzimticas, como la integrasa y la proteasa. 4.3. ACCIN DEL VIRUS DEL SIDA SOBRE EL SISTEMA INMUNE El virus puede entrar a travs de heridas o de mucosas y distribuirse por el cuerpo a travs de la circulacin. A continuacin se sintetiza cmo infecta el virus a un linfocito: Las protenas GP120 del virus se unen a receptores CD4 del linfocito. Se fusionan la envoltura vrica y la membrana del linfocito y penetra en ste la nucleocpsida. Se liberan el ARN vrico y la transcriptasa inversa, la cual forma cadenas de ARN-ADN. Posteriormente, se forman dobles cadenas de ADN vrico, que entran en el ncleo del linfocito, integrndose en su ADN. Se forman ARNm de la cpsida y ARN viral, que migran al citoplasma. Se forman las protenas del virus.

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Se reordenan las nuevas molculas vricas y los nuevos virus formados salen del linfocito.

Aunque el material gentico vrico ya est integrado en el del linfocito, puede permanecer inactivo (provirus). 4.4. CONTAGIO DEL VIRUS DEL SIDA Se trata de un virus bastante frgil fuera del organismo, sensible al calor (se destruye a 60C). Se puede contagiar de diversos modos: Va sangunea: a travs de una lesin en la piel de la persona sana. Es frecuente si se comparten jeringuillas o agujas contaminadas y si se realizan transfusiones sanguneas de enfermos. Relaciones sexuales: si el virus est presente en las secreciones vaginales o en el esperma, puede penetrar en la persona sana a travs de microlesiones. Infecciones causadas por enfermedades de transmisin sexual, como la gonorrea, aumentan la probabilidad de infeccin vrica. Va materno-fetal: el virus puede alcanzar al feto atravesando la placenta, durante el parto (a travs de microlesiones) o mediante la lactancia materna.

4.5. FASES Y SNTOMAS DEL SIDA Incubacin: dura entre una y seis semanas. Es una fase asintomtica. Infeccin aguda: aunque algunas personas no presentan sntomas, se suelen apreciar varios semejantes a los gripales (fiebre, vmitos,), que remiten tras unas dos semanas. Tras un periodo de uno a cuatro meses, la persona es portadora de anticuerpos anti-VIH (seropositiva). Fase asintomtica: puede durar ms de diez aos. No se aprecian sntomas graves, aunque puede haber sntomas menores (inflamacin de ganglios linfticos, fiebre, cansancio,). Fase sintomtica: se cree que la mayora de los portadores desarrollan la enfermedad a los diez aos de la infeccin. Se observan manifestaciones graves de la enfermedad, ya que el sistema inmunitario est muy deteriorado: o Encefalopata: afecciones neurolgicas que provocan parlisis, prdida de facultades mentales, o Caquexia: extrema desnutricin acompaada de diarrea, prdida de apetito, o Infecciones oportunistas e incidencia de cncer maligno oportunista: sarcoma de Kaposi, linfomas,...

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4.6. DIAGNOSIS Y TRATAMIENTO DEL SIDA Se diagnostica por el mtodo ELISA: se extrae sangre y su suero se pone en contacto con antgenos del retrovirus VIH (para detectar anticuerpos anti-VIH). No existen medicamentos que eliminen al retrovirus, pero s que frenen su propagacin, alargando la vida del paciente. Son los antirretrovirales (ARV). Inhiben los complejos enzimticos del virus, ralentizando su reproduccin. El tratamiento consiste en una mezcla de varios ARV. Las mutaciones del virus dificultan la obtencin de una vacuna (aunque se est probando una). 5. CNCER Y RECONOCIMIENTO INMUNOLGICO El tumor o neoplasia hace referencia a un grupo de clulas que se reproducen anrquicamente, daando al rgano en el que se encuentran, afectando a su morfologa, tamao y fisiologa. DESARROLLO DE UN TUMOR Se inicia cuando se forman clulas cancerosas, con una morfologa distinta a la del resto y con una elevada tasa de multiplicacin. Si estas clulas forman una masa localizada en un tejido, se habla de tumor benigno. Si invaden tejidos circundantes, se trata de un tumor maligno. Se habla de metstasis cuando las clulas cancerosas se distribuyen (a travs de la sangre) a distintos rganos, pudiendo producir tumores. El cncer puede debilitar al individuo, pudiendo causar su muerte. En general, el riesgo de padecer cncer aumenta con la edad. 5.1. CLULAS CANCEROSAS Una clula normal se puede transformar en cancerosa por las siguientes causas: Mutacin de su material gentico: debida a agentes carcingenos o cancergenos, que pueden ser qumicos (como el humo del tabaco) o fsicos (como las radiaciones nucleares). Accin vrica: el ADN de algunos virus (como el del papiloma humano) se integra en el de la clula hospedadora, dando lugar a la expresin de oncogenes (genes promotores del cncer). El virus del papiloma humano puede generar cncer cervical o de cuello de tero.

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Las clulas cancerosas se caracterizan por su origen clonal (a partir de una nica clula), su divisin indefinida, su citoesqueleto anormal, su elevada actividad bioqumica, sus anomalas cromosmicas y la presencia de antgenos tumorales en su membrana. 5.2. CNCER Y RESPUESTA INMUNOLGICA Los antgenos tumorales son especficos para cada tipo de clulas cancerosas. Activan la formacin de anticuerpos especficos y la actividad de los linfocitos T citotxicos, de las clulas asesinas y de los macrfagos. No obstante, la respuesta inmune a las clulas cancerosas resulta muchas veces ineficaz. No estn claros los mecanismos por los que las clulas cancerosas resisten al sistema inmunitario. Se cree que pueden tener la capacidad de modular sus antgenos tumorales, hacindolos desaparecer de su superficie, no siendo reconocidas como extraas. Adems, las clulas cancerosas presentan muy pocas molculas HLA, dificultando su reconocimiento por parte de los linfocitos T. 5.3. DIAGNSTICO PRECOZ Y TRATAMIENTO DEL CNCER El diagnstico precoz es la base de la lucha contra los tumores malignos. Los principales mtodos preventivos son el control sanitario de sustancias cancergenas (como el alquitrn del tabaco) y las revisiones peridicas (a partir de cierta edad). Los tratamientos dependen del tipo de cncer, de su localizacin y de su extensin: Ciruga: adecuada cuando el cncer est localizado, sin metstasis. Por ejemplo, en el caso del cncer de mama. Radioterapia: empleada cuando el cncer est muy localizado. Consiste en la aplicacin local de radiaciones ionizantes, para matar clulas malignas. Tiene efectos secundarios, como el cansancio. Quimioterapia: administracin de productos farmacuticos que matan o impiden el desarrollo de clulas tumorales. Es un tratamiento inespecfico, de modo que acta sobre todas las clulas en fase de divisin.

Adems, existen sustancias anticancergenas (en la fruta, por ejemplo), que actan en los sistemas de reparacin del ADN o evitan procesos promotores.

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6. TRASPLANTES Y FENMENOS DE RECHAZO El trasplante o injerto consiste en un procedimiento de sustitucin de algn rgano o tejido gravemente daado por otro, para salvar o mejorar la vida del paciente. La persona trasplantada es el receptor, que recibe el rgano del donante (el cual puede ser una persona viva o recin fallecida). Los principales rganos que se trasplantan son el rin, el corazn, el pulmn, el hgado y el pncreas. Los principales tejidos son los de la piel, la crnea, el hueso y el cabello. Las principales clulas son pancreticas y clulas madre de la mdula sea. La viabilidad de los trasplantes depende de la compatibilidad de los tejidos del donante y del receptor y del sistema inmunolgico del receptor. Se distinguen varios tipos de injertos, segn la procedencia del rgano: Autoinjerto: procede de la misma persona. Isoinjerto: procede de otra persona, pero con la misma constitucin gentica. Aloinjerto: procede de otra persona, con distinta constitucin gentica. Xenoinjerto: procede de un individuo de otra especie.

6.1. RECHAZO DE TRASPLANTES Consiste en la activacin del sistema inmunolgico del receptor, al reconocer las molculas del tejido u rgano trasplantado como extraas. La probabilidad de rechazo depende de la relacin gentica entre donante y receptor (es mayor cuanto menor es la compatibilidad entre ambos). No cabe esperar rechazo en el caso de un autoinjerto, un isoinjerto o un trasplante con irrigacin sangunea muy escasa o sin ella (dado que no se desencadenaran reacciones inmunolgicas notables). 6.2. MECANISMO DE RECHAZO En el rechazo intervienen diversos elementos de reconocimiento del sistema inmunitario. Destaca la estructura del complejo principal de histocompatibilidad (HLA, en humanos), formado, bsicamente, por protenas estructurales de membrana. Su variabilidad estructural da lugar al mosaico antignico tpico de cada individuo. Las molculas HLA del tejido u rganos trasplantado actan como antgenos, desencadenando el rechazo.

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En la destruccin de clulas de tejidos u rganos trasplantados interviene una respuesta humoral: la unin antgeno-anticuerpo activa el complemento, generando la lisis celular. Las plaquetas forman trombos y los fagocitos destruyen las clulas opsonizadas. Existe, tambin, una respuesta celular: algunos linfocitos T citotxicos y las clulas asesinas participan en la destruccin del nuevo tejido u rgano. Los linfocitos T producen interleucinas, que activan las clulas asesinas y los macrfagos (que fagocitan las clulas). 6.3. TIPOS DE RECHAZO Se distinguen tres tipos, en funcin de sus efectos y del momento en que aparezcan: Hiperagudo: ocurre a los pocos minutos de realizarse el trasplante. Se debe a anticuerpos preexistentes en el receptor, que destruyen a las molculas HLA extraas. Agudo: sucede entre varios das y un mes despus del trasplante. Lo originan, bsicamente, los linfocitos T y B, los macrfagos, los complejos anticuerpo-complemento de las arteriolas renales y las plaquetas sanguneas. Tardo o crnico: ocurre a partir de los tres meses. Se debe a reacciones de hipersensibilidad.

7. INMUNOTERAPIA Hace referencia a procedimientos para combatir microorganismos infecciosos, suplir deficiencias inmunolgicas o evitar el rechazo de trasplantes. 7.1. INMUNOTERAPIA CONTRA ANOMALAS DEL SISTEMA INMUNITARIO Se basa en la reduccin de la respuesta autoinmune, aunque tambin afecta a la respuesta inmune normal. Los principales tratamientos son: Drogas inmunosupresoras: disminuyen la produccin de linfocitos, pero exponiendo al paciente a infecciones. Son tratamientos inespecficos (por ejemplo, con corticoesteroides). Extirpacin de la glndula tiroides y plasmafresis: sirven para paliar fenmenos autoinmunes. La plasmafresis se basa en la centrifugacin del plasma sanguneo, para eliminar complejos autoantgenosautoanticuerpos. Sustancias bloqueantes de autoantgenos: se estn investigando terapias especficas, como la induccin de tolerancia a autoantgenos.

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Existen tratamientos de inmunoterapia contra disfunciones del sistema inmunitario como las alergias y las inmunodeficiencias: Antihistamnicos o inyecciones de alrgenos especficos: orientados a solucionar problemas de hipersensibilidad inmediata. Inyecciones peridicas de anticuerpos: en el caso de inmunodeficiencias, el tratamiento se basa en inyecciones de IgG. En el caso del SIDA, el principal problema consiste en la variacin antignica del VIH.

La lucha contra el rechazo de tejidos y rganos trasplantados se lleva a cabo mediante agentes inmunosupresores inespecificos o mediante irradiacin de rayos X a los rganos linfoides. 7.2. INMUNOTERAPIA CONTRA EL CNCER Se basa en tcnicas encaminadas a aumentar los mecanismos de defensa del organismo: Activacin de macrfagos y produccin de interleucina: se realiza mediante la inyeccin de ciertas sustancias en el ncleo cancergeno. Mensajeros qumicos como el interfern se pueden emplear para aumentar los ataques contra los antgenos cancerosos. Terapia gnica: se lleva a cabo insertando en el cdigo gentico de clulas cancerosas genes especficos para aumentar la actividad del sistema inmunitario o mediante la inhibicin de los oncogenes.

8. SUEROS Y VACUNAS Ambos contribuyen a erradicar enfermedades infecciosas. SUEROS La sueroterapia es un mtodo curativo, basado en la inmunizacin pasiva mediante sueros que contienen anticuerpos (IgG). Se aplica nicamente en casos en los que realmente se necesaria, en enfermos o personas con toxinas debidas a picaduras de animales. Si el suero procede de otro animal (suero heterlogo), como del caballo, el receptor puede formar IgE especficas contra los anticuerpos. Los complejos IgE-anticuerpos del suero pueden producir la liberacin de mediadores qumicos, originando una reaccin anafilctica (de sensibilidad excesiva). La inyeccin de IgG humanas implica menor riesgo.

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VACUNAS La vacunacin es un mtodo preventivo, orientado a producir una respuesta inmunolgica por parte del organismo (inmunizacin activa), generando una memoria inmunolgica. Posibilit el descenso de la incidencia de enfermedades infecciosas, sobre todo en nios (sometidos a un calendario de vacunaciones). Las vacunas se pueden elaborar de diversos modos: Microorganismos atenuados: presentan un elevado poder inmunognico. Se administran en una nica dosis, pero pueden convertirse en virulentos. Es el caso de la vacuna contra el sarampin. Microorganismos muertos (por calor, sustancias qumicas o rayos gamma), pero con capacidad antignica: no se convierten en virulentos, pero se requieren varias dosis. Por ejemplo, la vacuna contra la rabia. Macromolculas antignicas de microorganismos: es difcil disponer de una cantidad suficiente del componente purificado. Es el caso de la vacuna contra la meningitis.

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PREGUNTAS FRECUENTES En qu consisten la autoinmunidad, la hipersensibilidad y la inmunodeficiencia? Consecuencias que tienen para el organismo y ejemplos. Conceptos de alergia y de choque anafilctico. Descripcin de la evolucin, sntomas y posibilidades de prevencin del SIDA. Distincin entre seropositivos y enfermos de SIDA. Diferenciacin entre sueros y vacunas. Ventajas e inconvenientes de ambos. Tipos de vacunas. Procesos inmunitarios que intervienen en el rechazo de rganos trasplantados. Causas y formas de prevencin del rechazo. Posibles causas inmunitarias de la aparicin de tumores.

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