You are on page 1of 53

BAB I : PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Diabetes mellitus adalah penyakit gangguan metabolisme kronis yang secara genetis dan klinis termasuk heterogen dengan manifestasi berupa hilangnya toleransi tubuh terhadap glukosa.
[1]

Menurut ADA (American Diabetes Assosiation), DM adalah suatu kumpulan penyakit

metabolic dengan karakteristik hiperglikemia, yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, gangguan kerja insulin, ataupun keduanya.[3] Sedangkan menurut WHO, DM secara umum adalah suatu kumpulan masalah anatomik dan kimiawi akibat dari adanya defisiensi insulin absolute ataupun relative dan adanya gangguan fungsi insulin.[2] Jika telah berkembang secara klinis, maka diabetes mellitus akan ditandai dengan hiperglikemia puasa dan postprandial yang dapat berakhir pada kerusakan atau penyakit pada organ tubuh lain seperti penyakit vaskular berupa makroangiopati dan mikroangiopati, dan neuropati. Pasien-pasien dengan gangguan toleransi glukosa ringan, seperi pada peningkatan glukosa puasa dan toleransi glukosa darah terganggu tetap akan memiliki resiko untuk mengalami komplikasi metabolik diabetes mellitus. [2] Berdasarkan latar belakang yang diajukan sebelumnya, tujuan pembuatan makalah ini adalah untuk memahami secara mendalam proses patofisiologi dan biomekanisme diabetes mellitus dari tinjauan klinis dan aspek molekuler, serta mengetahui cara pencegahan dan penatalaksanaan yang baik terhadap diabetes mellitus tidak mendapat sebarang komplikasi yang bisa memperburuk penyakit ini. 1.2 EPIDEMIOLOGI Pada tahun 2000 terdapat 171 juta kasus diabetes dan diprediksikan akan meningkat menjadi 366 juta sampai tahun 2030, termasuk 20,8 juta di USA. Ulkus kaki diabetes merupakan komplikasi yang berkaitan dengan morbiditas akibat dari komplikasi mikro dan makrovaskuler oleh karena diabetes.Penyakit ini membutuhkan perhatian medis jangka panjang untuk mencegah perkembangan penyakit dan menghindari munculnya komplikasi ataupun menanganinya saat komplikasi tersebut telah muncul. [4]
1

BAB II PEMBAHASAN 2.1 MEKANISME SINTESIS & SEKRESI INSULIN

Gambar 1: Mekanisme Sekresi Insulin[5] Insulin merupakan hormone polipeptida yang terdiri dari 51 asam amino yang tersusun dalam 2 rantai; rantai A terdiri dari 21 asam amino dan rantai B mempunyai 30 asam amino. Antara rantai A dan B terdapat 2 gugus disulfida yaitu antara A7 dengan B7 dan A20 dengan B19.Selain itu masih terdapat gugus disulfida antara asam amino ke 6 dan ke 11 pada rantai A. Preparat insulin didapat dari ekstraksi pancreas babi atau sapi,berupa Kristal putih tidak berbau.[1,2] Insulin disintesis oleh sel beta pulau Langerhans dari Proinsulin.Proinsulin merupakan polipeptida rantai tunggal dengan 86 asam amino.Proinsulin berubah menjadi insulin dengan kehilangan 4 asam amino dan lepasnya rantai asam amino ke 33 hingga 63 yang menjadi peptide penghubung(C-peptide)[1,3]

Proinsulin disintesis dalam elemen poliribosom reticulum endoplasmic sel beta pancreas.Prohormon tersebut ditransfer ke kompleks Golgi, lalu terjadilah perukaran prinsulin menjadi insulin dan ke granula.Bila sel beta terangsang, dari granula ini akan keluar sejumlah ekuimolar insulin dan peptide-C ke sirkulasi.Peptida-C meski tidak mempunyai efek biologic tapi dapat digunakan sebagai marker adanya sekresi insulin.[2] Sekresi insulin diatur ketat untuk mendapatkan kadar gula darah yang stabil baik sesudah makan atau waktu puasa.Hal ini dapat dicapai karena adanya koordinasi peran berbagai nutrient,hormone saluran cerna,hormone pancreas dan neurotransmitter otonom.Glukosa,asam amino,asam lemak dan benda keton akan merangsang sekresi insulin.Sel-sel Langerhans dipersarafi oleh saraf adrenergic dan kolinergik.Stimulasi reseptor alfa2 adrenergik menghambat sekresi insulin,sedang beta2 adrenergik agonis dan stimulasi saraf vagus akan merangsang sekresi.[1,2]Secara umum,setiap keadaan yang mengaktivasi saraf adrenergik seperti hipoksia,hipotermia,operasi,luka bakar berat,dan sebagainya menekan sekresi insulin melalui perangsangan reseptor alfa2 adrenergik.Glukosa oral merupakan stimulan kuat untuk sekresi insulin karena juga menyebabkan sekresi hormone saluran cerna dan stimulasi vagal saat terjadi pencernaan glukosa atau makanan.Beberapa hormone saluran cerna merangsang sekresi insulin,yang paling kuat antara lain ialah gastrointestinal inhibitory peptide dan glucagon-like peptide-1[1,2,5].Selain itu,gastrin,sekretin,kolesistokinin,vasoactive intestinal peptide,gastrin releasing,peptide dan entero-glukagon juga merangsang sekresi insulin.Bila dirangsang terjadi sekresi insulin yang bifasik,fase 1 mencapai puncak sesudah 1-2 menit dan masa kerja pendek; fase 2 mula kerja lambat tapi masa kerja lama.[1] Mekanisme bagaimana glukosa oral dapat merangsang sekresi insulin dapat dilihat pada Gambar 1. Masuknya glukosa ke sel beta melalui glucose-transporter 2(GLUT 2) suatu transporter yang spesifik.Kemudian glukosa ini mengalami fosforilasi oleh glukokinase.Enzim ini terutama terdapat di organ tempat terjadinya regulasi metabolic glukosa sepert hepar atau sel beta pancreas.[10] Sekresi insulin dangat tergantung dari kadar Ca++ intrasel.Metabolisme glukosa yang diinduksi oeh glukokinase menyebabkan perubahan rasio ATP/ADP dan hal ini menyebabkan perubahan rasio ATP/ADP dan ini menyebabkan menutupnya kanal ion K+ yang sensitive ATP(ATPsensitive K+ Channel) dan terjadi depolarisasi sel beta.Sebagai kompensasi terjadi aktivasi kanal
3

Ca++ dan ion ini akan masuk ke sel beta.Selanjutnya Ca++ intrasel ini merangsang sekresi insulin dari granulanya. Peningkatan Ca++ bebas juga terjadi sebagai respons adanya stimulasi fosfolipase C oleh asetilkolin,kolesistokinin dan hormone yang dapat meningkatkan kadar siklik AMP intrasel.Adenilsiklase yang mensisntesis siklik AMP di sel-sel beta dapat diaktivasi oleh glucagon.gastro intestinal inhibitory peptide dan glucagon-like peptide-1 dan dihambat oleh somatostatin dan agonis reseptor alfa2 adrenergik.Hampir semua hormone dan nutrient yang merangsang sekresi insulin dapat pula meningkatkan biosintesisnya.Meski kedua proses tersebut berhubungan,ada hal-hal yang dapat mempengaruhi proses yang satu tetapi tidak pada yang lain,misalnya menurunnya kadar Ca++ ekstrasel akan menghambat sekresi insulin tetapi biosintesisnya tiak dipengaruhi.[1,2,4] Insulin dalam darah beredar sebagai monomer,volume distribusinya hanpir sama dengan volume cairan ekstrasel. Pada keadaan puasa, sekresi insulin ke vena porta sekitar 40microgram(1unit)/jam untuk mencapai kadar 2-4ng/mL dalam sirkulasi portal dan di sirkulasi perifer 0.5ng/mL atau sekitar 0.1nM.Setelah makan,kadarnya dalam darah portal cepat menigkat tetapi peningkatannya di perifer sedikit lebih rendah.Tujuan terapi insulin untuk mencapai keadaan di atas sulit dicapai dengan penyuntikan subkutan.[10] Pada orang normal dan pasien DM tanpa komplikasi,masa paruh insulin di plasma sekitar 56menit, pada DM yang mempunyai antibody antiinsulin nilai tersebut memanjang.Proinsulin masa paruhnya lebih panjang( 17 menit).Insulin dalam peredaran darah didistribusi ke seluruh tubuh melalui cairan ekstrasel. Degradasinya terjadi di hepar,ginjal,dan otak; dan sekitar 50% insulin di hepar akan dirusak dan tidak akan mencapai sirkulasi sistemik. Klirens Peptida-C di hepar lebih rendah,kerananya masa paruh lebih panjang (30menit). Hormon ini mengalami filtrasi glomerulus dan reabsorpsi serta degradasi di tubuli ginjal.Gangguan fungsi ginjal yang berat dapat mempengaruhi kecepatan eliminasi insulin[1,2]. Target organ utama insulin dalam mengatur kadar gula darah adalah hepar,otot dan adipose.Peran utamanya antara lain untuk uptake,utilisasi,dan penyimpanan nutrient di sel.Efek anabolic insulin meliputi stimulasi,utilisasi dan penyimpanan glukosa,asam amino,dan asam

lemak intrasel, sedangkan proses katabolismenya(pemecahan glikogen,lemak dan protein) dihambat. Stimulasi transport glukosa ke otot dan jaringan adipose merupakan hal yang krusial dan respon fisiologik terhadap insulin. Glukosa masuk ke sel mealui salah satu jenis GLUT dan 5 dari GLUT ini berperan pada difusi glukosa ke dalam sel yang bersifat Na++ independent. Insulin merangsang transport glukosa dengan menginduksi enersi untuk mentranslokasi GLUT 4 dan GLUT 1 dari vesikel intrasel ke membrane plasma(Gambar 2). Efek ini bersifat reversible.GLUT kembali ke pool intrasel saat insulin tida bekerja lagi.Gangguan proses regulasi ini dapat menjadi salah satu sebab DM tipe 2.[10]

Gambar 2: Regulasi transport Glukosa[5] Konversi glukosa menjadi glukosa-6-fosfat(G6P) terjadi dengan bantuan enzim heksokinase. Keempat heksokinase seperti juga GLUT, terdistribusi di berbagai jaringan dan 2 diantaranya diregulasi insulin. Heksokinase IV yang lebih dikenal sebagai glukokinase ditemukan berhubungan dengan GLUT 2 di hepar dan sel beta pancreas. Terdapat 1 gen glukokinase,tetapi dengan ekson pertama dan promoter yang berbeda digunakan pada 2 jenis jaringan tersebut. Gen glukokinase hepar diatur oleh insulin.Heksokinase II berada di mana terdapat GLUT 4, yakni di otot skelet dan jantung dan jaringan adipose.Seperti halnya GLUT 4,Heksokinase II diregulasi pada proses transkripsi oleh insulin.[1,2] 2.2 PERAN INSULIN
5

Pengaturan kadar glukosa dalam darah Kadar glukosa darah sangat dipengaruhi fungsi hepar,adenohipofisis dan adrenal.Kecuali

itu,fungsi tiroid,kerja fisik,faktor imunologik dan genetic dapat berpengaruh pada kadar glukosa darah. Hepar: Glukosa yang berasal dari absorpsi makanan di intestine dialirkan ke hepar melalui vena prota,sebagian glukosa akan dismpan sebagai glikogen.Pada saat ini kadar glukosa di vena porta lebih tinggi dari di vena hepatica.Setelah absorpsi selesai,glikogen hepar dipecah lagi menjadi glukosa, sehingga kadar glukosa di vena hepatica lebih tinggi dari di vena porta. Jadi hepar berperan sebagai glukostat. Pada keadaan normal glikogen di hepar cukup untuk mempertahankan kadar glukosa dalam beberapa hari, tetapi bila fungsi hepar terganggu akan mudah terjadi hipoglikemia atau hiperglikemia.[10] Pankreas: Peran insulin dan glucagon penting pada metabolism karbohidrat.Glukagon menyebabkan glikogenolisis dengan merangsang adenilsiklase,enzim yang dibutuhkan untuk mengaktifkan fosforilase. Enzim fosforilase penting untuk glikogenolisis. Bila cadangan glikogen hepar menurun,maka glukoneogenesis akan lebih aktif.[1,5] Kerja fisik: Tanpa insulin,kontraksi otot dapat menyebabkan glukosa lebih banyak masuk ke dalam sel. Karenya pasien DM sangat dianjurkan untuk melakukan olahraga secara teratur agar tidak terlalu banyak membutuhkan insulin. Pasien DM yang bekerja keras harus mendapat ekstra kalori atau dosis insulin harus dikurangi.[8] PERAN INSULIN PADA TRANSPORT ZAT MELALUI MEMBRAN Pada otot dan jaringan adipose,insulin memudahkan penyerapan berbagai zat melalui mebran,termasuk glukosa dan monosakarida lain serta asam amino,ion K,nukleosida dan fosdat anorganik.Beberapa jaringan tubuh memberikan respon berbeda terhadap insulin.Hormon ini dibutuhkan untuk penyerapan glukosa pada otot skelet,otot polos.otot jantung,jaringan lemak,leukosit,lensa mata,humor akuous dan hipofisis. Sedangkan penyerapan glukosa di otak(kecuali mungkin bagian hipotalamus),tubuli ginjal,mukosa intestinal,eritrosit tidak dipengaruhi insulin. Jadi insulin merupakan salah satu faktor penting ynag mempengaruhi mekanisme penyerapan zat melalui membrane.[1]
6

PENGARUH INSULIN PADA ENZIM Banyak enzim yang aktivitas perangsangan atau penghambatannya dipengaruhi insulin.

Enzim yang aktivitas perangsangannya dipengaruhi insulin adalah enzim yang penting untuk proses glikolisis, yaitu glukokinase,fosfofruktokinase, dan pirvatkinase. Glikogen sintetase,enzim yang diperlukan untuk sintesis glikogen, juga diaktifkan oleh insulin. Enzim yang dihambat aktivitasnya oleh insulin ialah enzim yang penting untuk glukoneogenesis yaitu glukosa-6-phospate,fruktosa-diphosphate,fosfoenolpiruvatkinase dan piruvatkarboksilase. Semua enzim tersebut berperan pada reaksi yang sebaliknya dari proses glikolisis.Jadi pada defisiensi insulin, glukoneogenesis lebih mudah terjadi.[1,2] Insulin juga mempengaruhi metabolisme lemak,antara lain mengaktifkan enzim piruvatdehidrogenase. Dengan meningkatnya oksidasi piruvat dan peruvahan menjadi lemak, piruvat menjadi kurang tersedia untuk glukoneogenesis. Hormon ini meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase yang terikat membrane sehingga tersedia asam lemak yang berasal lipoprotein untuk sel. Dalam jaringan lemak,insulin menghambat pembebasan asam lemak, yang disebabkan oleh pemberian epinefrin atau glucagon. Pada pasien DM terdapat peningkatan asam lemak bebas dalam darah dan asam lemak ini digunakan sebagai parameter kemajuan terapi DM di samping kadar gula darah. Telah dibuktikan bahwa asam lemak bebas yang tinggi dalam darah mengurangi sensitivitas insulin[2,5]. Katekolamin,hormone pertumbuhan,kortisol,tiroksin dan glucagon dapat merangsang aktivitas lipase di jaringan adipose sehingga menimbulkan peningkatan asam lemak bebas dalam darah.Insulin menghambat aktivitas lipase tersebut. Insulin juga memudahkan transport asam amino lewat membrane sel,selain itu juga merangsang penggabungan asam amino menjadi protein. Penghambatan proteolitik oleh insulin diduga berdasarkan stabilisasi protein sehingga dalam keadaan defisiensi insulin, terjadi katabolisme protein[1]. Pada pasien DM,karena metabolism glukosanya terganggu, maka protein dan lemak menjadi sumber energy utama[5].

2.3KLASIFIKASI DIABETES MELLITUS

Klasifikasi diabetes melitus mengalami perkembangan dan perubahan dari waktu ke waktu. Dahulu diabetes diklasifikasikan berdasarkan waktu munculnya (time of onset). Diabetes yang muncul sejak masa kanak-kanak disebut juvenile diabetes, sedangkan yang baru muncul setelah seseorang berumur di atas 45 tahun disebut sebagai adult diabetes. Namun klasifikasi ini sudah tidak layak dipertahankan lagi, sebab banyak sekali kasus-kasus diabetes yang muncul pada usia 20-39 tahun, yang menimbulkan kebingungan untuk mengklasifikasikannya.Pada tahun 1968, ADA (American Diabetes Association) mengajukan rekomendasi mengenai standarisasi uji toleransi glukosa dan mengajukan istilah-istilah Pre-diabetes, Suspected Diabetes, Chemical atau Latent Diabetes dan Overt Diabetes untuk pengklasifikasiannya[3]. British Diabetes Association (BDA) mengajukan istilah yang berbeda, yaitu Potential Diabetes, Latent Diabetes, Asymptomatic atau Sub-clinical Diabetes, dan Clinical Diabetes. WHO pun telah beberapa kali mengajukan klasifikasi diabetes mellitus[10]. Pada tahun 1965 WHO mengajukan beberapa istilah dalam pengklasifikasian diabetes, antara lain Childhood Diabetics, Young Diabetics, Adult Diabetics dan Elderly Diabetics. Pada tahun 1980 WHO mengemukakan klasifikasi baru diabetes melitus memperkuat rekomendasi National Diabetes Data Group pada tahun 1979 yang mengajukan 2 tipe utama diabetes melitus, yaitu "Insulin- Dependent Diabetes Mellitus" (IDDM) disebut juga Diabetes Melitus Tipe 1 dan "Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus" (NIDDM) yang disebut juga Diabetes Melitus Tipe 2. Pada tahun 1985 WHO mengajukan revisi klasifikasi dan tidak lagi menggunakan terminologi DM Tipe 1 dan 2, namun tetap mempertahankan istilah "Insulin-Dependent Diabetes Mellitus" (IDDM) dan "Non-InsulinDependent Diabetes Mellitus" (NIDDM), walaupun ternyata dalam publikasi-publikasi WHO selanjutnya istilah DM Tipe 1 dan 2 tetap muncul[2.3]. Disamping dua tipe utama diabetes melitus tersebut, pada klasifikasi tahun 1980 dan 1985 ini WHO juga menyebutkan 3 kelompok diabetes lain yaitu Diabetes Tipe Lain, Toleransi Glukosa Terganggu atau Impaired Glucose Tolerance (IGT) dan Diabetes Melitus Gestasional atau Gestational Diabetes Melitus (GDM)[3]. Pada revisi klasifikasi tahun 1985 WHO juga mengintroduksikan satu tipe diabetes yang disebut Diabetes Melitus terkait Malnutrisi atau Malnutrition-related Diabetes Mellitus (MRDM. Klasifkasi ini akhirnya juga dianggap kurang tepat dan membingungkan sebab banyak kasus NIDDM (Non-Insulin-Dependent Diabetes

Mellitus) yang ternyata juga memerlukan terapi insulin. Saat ini terdapat kecenderungan untuk melakukan pengklasifikasian lebih berdasarkan etiologi penyakitnya[2,5] Klasifikasi Diabetes Melitus berdasarkan etiologinya dapat dilihat pada tabel 1[5]. Diabetes Mellitus Tipe 1: 1 Destruksi sel umumnya menjurus ke arah defisiensi insulin absolut A. Melalui proses imunologik (Otoimunologik) B. Idiopatik Diabetes Mellitus Tipe 2 2 Bervariasi, mulai yang predominan resistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai yang predominan gangguan sekresi insulin bersama resistensi insulin Diabetes Mellitus Tipe Lain 3 A. Defek genetik fungsi sel : kromosom 12, HNF-1 (dahulu disebut MODY 3), kromosom 7, glukokinase (dahulu disebut MODY 2) kromosom 20, HNF-4 (dahulu disebut MODY 1) DNA mitokondria B. Defek genetik kerja insulin C. Penyakit eksokrin pankreas: Pankreatitis Trauma/Pankreatektomi Neoplasma Cistic Fibrosis Hemokromatosis Pankreatopati fibro kalkulus D. Endokrinopati: 1. Akromegali 2. Sindroma Cushing 3. Feokromositoma 4. Hipertiroidisme E. Diabetes karena obat/zat kimia: Glukokortikoid, hormon tiroid, asam
9

nikotinat, pentamidin, vacor, tiazid, dilantin, interferon F. Diabetes karena infeksi G. Diabetes Imunologi (jarang) H. Sidroma genetik lain: Sindroma Down, Klinefelter, Turner, Huntington, Chorea, Prader Willi Diabetes Mellitus Gestasional 4 Diabetes mellitus yang muncul pada masa kehamilan, umumnya bersifat sementara, tetapi merupakan faktor risiko untuk DM Tipe 2 Pra-diabetes: 5 A. IFG (Impaired Fasting Glucose) = GPT (Glukosa Puasa Terganggu) B. IGT (Impaired Glucose Tolerance) = TGT (Toleransi Glukosa Terganggu) Tabel 1 : Klasifikasi dan Penyebab Diabetes Mellitus

2.4 ETIOLOGI dan PATOFISIOLOGI A. Diabetes Mellitus Tipe 1 Diabetes tipe ini merupakan diabetes yang jarang atau sedikit populasinya, diperkirakan kurang dari 5-10% dari keseluruhan populasi penderita diabetes. Gangguan produksi insulin pada
10

DM Tipe 1 umumnya terjadi karena kerusakan sel-sel pulau Langerhans yang disebabkan oleh reaksi otoimun. Namun ada pula yang disebabkan oleh bermacam-macam virus, diantaranya virus Cocksakie, Rubella, CMVirus, Herpes, dan lain sebagainya. Ada beberapa tipe otoantibodi yang dihubungkan dengan DM Tipe 1, antara lain ICCA (Islet Cell Cytoplasmic Antibodies), ICSA (Islet cell surface antibodies), dan antibodi terhadap GAD (glutamic acid decarboxylase). ICCA merupakan otoantibodi utama yang ditemukan pada penderita DM Tipe 1. Hampir 90% penderita DM Tipe 1 memiliki ICCA di dalam darahnya[2]. Di dalam tubuh non-diabetik, frekuensi ICCA hanya 0,5-4%. Oleh sebab itu, keberadaan ICCA merupakan prediktor yang cukup akurat untuk DM Tipe 1. ICCA tidak spesifik untuk sel-sel pulau Langerhans saja, tetapi juga dapat dikenali oleh sel-sel lain yang terdapat di pulau Langerhans. Sebagaimana diketahui, pada pulau Langerhans kelenjar pancreas terdapat beberapa tipe sel, yaitu sel , sel dan sel . Sel-sel memproduksi insulin, sel-sel memproduksi glukagon, sedangkan sel-sel memproduksi hormon somatostatin. Namun demikian, nampaknya serangan otoimun secara selektif menghancurkan sel-sel [1,25]. Ada beberapa anggapan yang menyatakan bahwa tingginya titer ICCA di dalam tubuh penderita DM Tipe 1 justru merupakan respons terhadap kerusakan sel-sel yang terjadi, jadi lebih merupakan akibat, bukan penyebab terjadinya kerusakan sel-sel pulau Langerhans. Apakah merupakan penyebab atau akibat, namun titer ICCA makin lama makin menurun sejalan dengan perjalanan penyakit. Otoantibodi terhadap antigen permukaan sel atau Islet Cell Surface Antibodies (ICSA) ditemukan pada sekitar 80% penderita DM Tipe 1. Sama seperti ICCA, titer ICSA juga makin menurun sejalan dengan lamanya waktu[2]. Beberapa penderita DM Tipe 2 ditemukan positif ICSA. Otoantibodi terhadap enzim glutamat dekarboksilase (GAD) ditemukan pada hampir 80% pasien yang baru didiagnosis sebagai positif menderita DM Tipe 1. Sebagaimana halnya ICCA dan ICSA, titer antibodi anti-GAD juga makin lama makin menurun sejalan dengan perjalanan penyakit. Keberadaan antibodi anti-GAD merupakan prediktor kuat untuk DM Tipe 1, terutama pada populasi risiko tinggi2,5. Disamping ketiga otoantibodi yang sudah dijelaskan di atas, ada beberapa otoantibodi lain yang sudah diidentifikasikan, antara lain IAA (Anti-Insulin Antibody). IAA ditemukan pada sekitar 40% anak-anak yang menderita DM Tipe 1. IAA bahkan sudah dapat dideteksi dalam darah pasien sebelum onset terapi insulin2.

11

Destruksi otoimun dari sel-sel pulau Langerhans kelenjar pancreas langsung mengakibatkan defisiensi sekresi insulin. Defisiensi insulin inilah yang menyebabkan gangguan metabolisme yang menyertai DM Tipe 1. Selain defisiensi insulin, fungsi sel-sel kelenjar pankreas pada penderita DM Tipe 1 juga menjadi tidak normal2,5. Pada penderita DM Tipe 1 ditemukan sekresi glukagon yang berlebihan oleh sel-sel pulau Langerhans. Secara normal, hiperglikemia akan menurunkan sekresi glukagon, namun pada penderita DM Tipe 1 hal ini tidak terjadi, sekresi glukagon tetap tinggi walaupun dalam keadaan hiperglikemia. Hal ini memperparah kondisi hiperglikemia. Salah satu manifestasi dari keadaan ini adalah cepatnya penderita DM Tipe 1 mengalami ketoasidosis diabetik apabila tidak mendapat terapi insulin. Apabila diberikan terapi somatostatin untuk menekan sekresi glukagon, maka akan terjadi penekanan terhadap kenaikan kadar gula dan badan keton2,5. Salah satu masalah jangka panjang pada penderita DM Tipe 1 adalah rusaknya kemampuan tubuh untuk mensekresi glukagon sebagai respon terhadap hipoglikemia. Hal ini dapat menyebabkan timbulnya hipoglikemia yang dapat berakibat fatal pada penderita DM Tipe 1 yang sedang mendapat terapi insulin2. Walaupun defisiensi sekresi insulin merupakan masalah utama pada DM Tipe 1, namun pada penderita yang tidak dikontrol dengan baik, dapat terjadi penurunan kemampuan sel-sel sasaran untuk merespons terapi insulin yang diberikan2. Ada beberapa mekanisme biokimia yang dapat menjelaskan hal ini, salah satu diantaranya adalah, defisiensi insulin menyebabkan meningkatnya asam lemak bebas di dalam darah sebagai akibat dari lipolisis yang tak terkendali di jaringan adiposa. Asam lemak bebas di dalam darah akan menekan metabolisme glukosa di jaringan-jaringan perifer seperti misalnya di jaringan otot rangka, dengan perkataan lain akan menurunkan penggunaan glukosa oleh tubuh1,2,5. Defisiensi insulin juga akan menurunkan ekskresi dari beberapa gen yang diperlukan sel-sel sasaran untuk merespons insulin secara normal, misalnya gen glukokinase di hati dan gen GLUT4 (protein transporter yang membantu transpor glukosa di sebagian besar jaringan tubuh) di jaringan adiposa1,2. B. Diabetes Mellitus Tipe 2 Pada diabetes mellitus tipe 2 terjadi apa yang disebut dengan defisiensi insulin relative, di mana terjadi resistensi insulin perifer, disertai dengan adanya gangguan produksi insulin oleh sell
12

beta pankreas, yang pada kelanjutannya akan berakhir pada kegagaan sel beta pankreas.[1,2,5,] Namun defek metabolik utama yang menjadi karakteristik DM tipe 2 adalah resistensi insulin perifer dan gangguan sekresi insulin. Pada keadaan yang menyebabkan munculnya resistensi insulin perifer, seperti pada obesitas, belum dapat dikatakan telah terjadi DM tipe 2 karena selama pankreas masih dapat mengkompensasi kondisi patologis tersebut, belum akan terjadi hiperglikemia.
[2]

Dalam hal ini pasien tidak mutlak bergantung pada suplai insulin dari luar,

terutama pada fase-fase awal, karena tubuh masih dapat memproduksi insulin walaupun produksinya terganggu. [2,5] Pada fase awal kelainan, toleransi glukosa masih memperlihatkan keadaan mendekati normal begitu juga dengan resistensi insulin. Hal ini dikarenakan Sel Beta Pankreas mengkompensasinya dengan peningkatan sekresi insulin. Ketika terjadi resistensi insulin dan dikompensasi dengan hiperinsulinemia dalam waktu lama, pankreas pada kebanyakan individu tidak dapat mempertahankan keadaan hiperinsulinemia sehinga membuat seseorang jatuh kedaam kondisi Toleransi Glukosa Terganggu (TGT). Progresifitas perjalanan penyakit dari toleransi glukosa yang normal ke toleransi glukosa terganggu pada awalnya akan ditandai dengan peningkatan level gukosa postprandial. [5] Lebih jauh lagi, menurunan sekresi insulin dan peningkatan produksi glukosa hepatik akan mengakibatkan kondisi diabetes dengan hiperglikemia puasa. Pada akhirnya kegagalan sel beta pankreas pun terjadi. Resistensi insulin perifer. Resistensi insulin adalah penurunan kemampuan insulin untuk berkerja efektif pada jaringan target, terutama otot, hati dan lemak, dan merupakan gambaran penting DM tipe 2. Hal ini merupakan hasil kombinasi keterlibatan genetik dengan obesitas. Resistensi insulin tidak hanya terjadi pada DM tipe 2, pada obesitas dan kehamilan, sensitifitas jaringan terhadap insulin juga menurun (bahkan ketika tidak ada penyakit DM), dan kadar insulin dalam serum dapat meningkat untuk mengkompensasi resistensi insulin. [6] Sebagian besar penderita diabetes melitus tipe 2 memiliki berat badan berlebih. Obesitas terjadi dengan penyebab yang multifaktorial, beberapa dari hal tersebut adalah faktor genetik, asupan makanan yang berlebihan, dan aktifitas fisik yang kurang. Ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran energi akan menyebabkan peningkatan konsentrasi asam lemak (FFA) di dalam darah.
[2,5]

Hal ini selanjutnya akan menurunkan penggunaan glukosa di otot dan


13

jaringan lemak. Akibatnya, terjadi resistensi insulin di otot skelet dan hati yang merangsang

terjadinya hiperinsulinemia. Karena adanya penurunan regulasi insulin, resistensi insulin akan semakin meningkat.
[3,6]

Pada keadaan obesitas terjadi perubahan sesitivitas jaringan adiposa

terhadap insulin untuk menyesuaikan berat badan, selera makan, dan pengeluaran energi.[5] Keadaan resistensi insulin secara fisiologik akan menyebabkan ketidakmampuan insulin untuk menetralisir glukosa, sehingga terjadi hiperglikemia persisten, dan stimulasi terus-menerus tehadap sel beta pankreas sebagai tindakan kompensasi tubuh. [6] Gangguan sekresi insulin. Pada sebagian besar kasus diabetes melitus tipe 2, terjadi penundaan respon insulin segera yang diikuti dengan fase hipersekresi sekunder insulin, baik itu sebagai akibat dari kerusakan sel beta yang diturunkan maupun yang didapat, atau sebagai respon kompensasi terhadap resistensi insulin perifer untuk menjaga keadaan toleransi glukosa normal. Dalam waktu yang lama sekresi insulin akan berkurang secara bertahap. Penyebab terjadinya penurunan kapasitas sekresi insulin pada DM tipe 2 belum sepenuhnya jelas. Hal tersebut kemungkinan terjadi akibat adanya cacat genetik tambahan yang berakibat kepada kegagalan sel beta pankreas, atau ada asumsi lain yang menyatakan adanya penumpukan metabolit intermediet glukosa di dalam sel beta pankreas yang menyebabkan kerusakan dan kegagalan fungsi sel beta.
[5,6]

Akhir-akhir ini penelitian difokuskan juga pada peranan amylin

pada pathogenesis DM tipe 2. 37 asam amino peptide ini secara normal diproduksi oleh sel beta bersamaan dengan insulin, lalu keduanya disekresikan sebagai respon terhadap pencernaan makanan. Pada pasien DM tipe 2, amylin tampaknya berkumpul di ruang sinusoid di luar sel beta, berkontak erat dengan membran sel beta.
[2,5]

Hal ini kemungkinan menjadi penyebab

terganggunya transport glukosa terhadap sensor glukosa pada sel beta pankreas. Progresifitas kerusakan dan kegagalan sel tersebut dapat diperlambat dengan deteksi dini yang diikuti dengan pemberian obat-obatan jenis insulin sensitizer. [8] Lingkungan metabolik pada diabetes juga memberi dampak negatif terhadap fungsi pulau-pulau Langerhans. Sebagai contoh, Keadaan hiperinsulinemia kronik akan menghambat sekresi insulin karena adanya mekanisme feedback negatif dan juga menghambat kerja insulin. Begitu juga dengan keadaa hiperglikemia kronis yang justru mengganggu fungsi sel beta (keracunan Glukosa) dengan mengganggu respon sekresi insulin terhadap glukosa beserta sensitifias sel terhadap insulin dan berakibat pada keadaan hiperglikemia yang lebih buruk.
14

Kemajuan dalam pengontrolan kadar gula darah berhubungan dengan peningkatan fungsi sel beta. [2,5] Secara ringkas, perbedaan DM Tipe1dengan DM Tipe 2 disajikan dalam tabel 2 DM TIPE 1 Umumnya masa kanakkanak dan remaja, walaupun ada juga pada Keadaan klinis saat diagnosis Kadar insulin darah Berat badan Pengelolaan yang disarankan masa dewasa < 40 tahun Berat Rendah, tak ada Biasanya kurus Terapi insulin, diet, olahraga Ringan Cukup tinggi, normal Gemuk atau normal Diet, olahraga, hipoglikemik oral DM TIPE 2 Pada usia tua, umumnya > 40 tahun

Mula muncul

Tabel 2: Perbedaan DM Tipe 1 dan DM Tipe 2[5] C. Diabetes Mellitus Gestasional Diabetes Mellitus Gestasional (GDM=Gestational Diabetes Mellitus) adalah keadaan diabetes atau intoleransi glukosa yang timbul selama masa kehamilan, dan biasanya berlangsung hanya sementara atau temporer. Sekitar 4-5% wanita hamil diketahui menderita GDM, dan umumnya terdeteksi pada atau setelah trimester kedua. Diabetes dalam masa kehamilan, walaupun umumnya kelak dapat pulih sendiri beberapa saat setelah melahirkan, namun dapat berakibat buruk terhadap bayi yang dikandung2,8. Akibat buruk yang dapat terjadi antara lain malformasi kongenital, peningkatan berat badan bayi ketika lahir dan meningkatnya risiko mortalitas perinatal. Disamping itu, wanita yang pernah menderita GDM akan lebih besar risikonya untuk menderita lagi diabetes di masa depan. Kontrol metabolisme yang ketat dapat mengurangi risiko-risiko tersebut. D. Pra-diabetes

15

Pra-diabetes adalah kondisi dimana kadar gula darah seseorang berada diantara kadar normal dan diabetes, lebih tinggi dari pada normal tetapi tidak cukup tinggi untuk dikatagorikan ke dalam diabetes tipe 2. Penderita pradiabetes diperkirakan cukup banyak, di Amerika diperkirakan ada sekitar 41 juta orang yang tergolong pra-diabetes, disamping 18,2 orang penderita diabetes (perkiraan untuk tahun 2000)4. Di Indonesia, angkanya belum pernah dilaporkan, namun diperkirakan cukup tinggi, jauh lebih tinggi dari pada penderita diabetes. Kondisi pra-diabetes merupakan faktor risiko untuk diabetes, serangan jantung dan stroke. Apabila tidak dikontrol dengan baik, kondisi pra-diabetes dapat meningkat menjadi diabetes tipe 2 dalam kurun waktu 5-10 tahun4. Namun pengaturan diet dan olahraga yang baik dapat mencegah atau menunda timbulnya diabetes. Ada dua tipe kondisi pra-diabetes, yaitu:

Impaired Fasting Glucose (IFG), yaitu keadaan dimana kadar glukosa darah puasa seseorang sekitar 100-125 mg/dl (kadar glukosa darah puasa normal: <100 mg/dl) Impaired Glucose Tolerance (IGT) atau Toleransi Glukosa Terganggu (TGT), yaitu keadaan dimana kadar glukosa darah seseorang pada uji toleransi glukosa berada di atas normal tetapi tidak cukup tinggi untuk dikatagorikan ke dalam kondisi diabetes. Diagnosa IGT ditetapkan apabila kadar glukosa darah seseorang 2 jam setelah mengkonsumsi 75 gram glukosa per oral berada diantara 140-199 mg/d2,3

2.5 FAKTOR RISIKO Setiap orang yang memiliki satu atau lebih faktor risiko diabetes selayaknya waspada akan kemungkinan dirinya mengidap diabetes. Para petugas kesehatan, dokter, apoteker dan petugas kesehatan lainnya pun sepatutnya memberi perhatian kepada orang-orang seperti ini, dan menyarankan untuk melakukan beberapa pemeriksaan untuk mengetahui kadar glukosa darahnya agar tidak terlambat memberikan bantuan penanganan. Karena makin cepat kondisi diabetes melitus diketahui dan ditangani, makin mudah untuk mengendalikan kadar glukosa darah dan mencegah komplikasi-komplikasi yang mungkin terjadi2,5. Beberapa faktor risiko untuk diabetes melitus, terutama untuk DM Tipe 2, dapat dilihat pada tabel 3 berikut ini.

16

Diabetes dalam keluarga Diabetes Gestasional Melahirkan bayi dengan berat badan >4 kg RIWAYAT Kista ovarium (Polycystic ovary syndrome) IFG (Impaired fasting Glucose) atau (Impaired OBESITAS UMUR HIPERTENSI HIPERLIPIDEMIA FAKTOR-FAKTOR LAIN glucose tolerance) >120% berat badan ideal 20-59 tahun : 8,7% > 65 tahun : 18% >140/90mmHg Kadar HDL rendah <35mg/dl Kadar lipid darah tinggi >250mg/dl Kurang olah raga Pola makan rendah serat Tabel 3: Faktor Risiko Diabetes Mellitus3 IGT

2.5 GEJALA KLINIK Diabetes seringkali muncul tanpa gejala. Namun demikian ada beberapa gejala yang harus diwaspadai sebagai isyarat kemungkinan diabetes. Gejala tipikal yang sering dirasakan penderita diabetes antara lain poliuria (sering buang air kecil), polidipsia (sering haus), dan polifagia (banyak makan/mudah lapar). Selain itu sering pula muncul keluhan penglihatan kabur, koordinasi gerak anggota tubuh terganggu, kesemutan pada tangan atau kaki, timbul gatal-gatal yang seringkali sangat mengganggu (pruritus), dan berat badan menurun tanpa sebab yang jelas. Pada DM Tipe I gejala klasik yang umum dikeluhkan adalah poliuria, polidipsia, polifagia, penurunan berat badan, cepat merasa lelah (fatigue), iritabilitas, dan pruritus (gatal-gatal pada kulit).2,3,5

17

Pada DM Tipe 2 gejala yang dikeluhkan umumnya hampir tidak ada. DM Tipe 2 seringkali muncul tanpa diketahui, dan penanganan baru dimulai beberapa tahun kemudian ketika penyakit sudah berkembang dan komplikasi sudah terjadi. Penderita DM Tipe 2 umumnya lebih mudah terkena infeksi, sukar sembuh dari luka, daya penglihatan makin buruk, dan umumnya menderita hipertensi, hiperlipidemia, obesitas, dan juga komplikasi pada pembuluh darah dan syaraf8. Diagnosis DM ditegakkan atas dasar pemeriksaan kadar glukosa darah, dan tidak dapat ditegakkan berdasarkan adanya glukosa dalam urin. Kecurigaan adanya DM perlu dipikirkan jika terdapat keluhan mayor disertai minor khas DM, meskipun DM tetap akan ditegakkan bahkan saat tidak ditemukan gejala sekalipun. Berikut ini adala kriteria gejala yang terdapat pada DM[2,5] Kriteria Mayor: poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan tanpa disertai sebab yang jelas. Kriteria Minor: lemah badan, kesemutan, gatal-gatal, penurunan daya penglihatan, disfungsi ereksi pada pria, dan pruritus vulvae pada wanita. Pemeriksaan uji diagnostik dan penyaring dapat dilakukan dengan melakukan pemeriksan GDS dan GDP, kemudian diikuti dengan pemeriksaan TTGO. [3]

Diagnosis DM dapat dilakukan dengan tiga cara:[2,3] 1. gejala kasik DM + GDS 200mg/dl, atau 2. gejala klasik DM + kadar GDP 126 mg/dl, atau 3. kadar GD 2 PP pada pemeriksaan TTGO 200 mg/dl. TTGO dilakukan dengan cara:[2,3]
1. selama 3 hari terakhir sebelum pemeriksaan mengkonsumsi makanan seperti biasa dan

melakukan kegiatan jasmani sehari-hari seperti biasanya. 2. Berpuasa pada malam hari tepat sebelum pemeriksaan selama 8 jam. 3. diperiksa kadar GDP 4. dilakukan pemberian glukosa 75 gr (dewasa) atau 1,75 gr/KgBB (anak-anak) terlarut dalam 250 ml air, diminum daam waktu 5 menit.
18

5. berpuasa lagi selama 2 jam setelah meminum larutan gula, lalu dilakukan pemeriksaan kadar GD 2 PP 6. selama dilakukan pemeriksaan, pasien harus dalam keadaan istirahat dan tidak merokok Berikut adalah tabel yang menunjukan kadar GDS dan GDP sebagai patokan diagnosis dan penyaring dengan perbandingan nilai yang diperoleh dari darah vena dan kapiler. Bukan DM Belum DM GDS (mg/dl) Plasma vena Plasma kapiler Plasma vena Plasma kapiler <110 < 90 < 100 < 90 110-199 90-199 110-125 90-109 >199 >199 >125 >109 pasti DM

GDP (mg/dl)

Tabel 3: kadar GDS dan GDP sebagai patokan diagnosis dan penyaring dengan perbandingan nilai yang diperoleh dari darah vena dan kapiler.3

Apabila hasil pemeriksaan tidak memenuhi kriteria DM atau normal, maka dapat digolongkan ke dalam kelompok TGT atau GDPT tergantung dari hasil yang diperoleh[2] TGT : bila didapatkan hasil pemeriksaan GD 2 PP pada pemeriksaan TTGO adalah 140-199 mg/dl. GDPT : bila setelah pemeriksaan GDP didapatkan hasil 100-125 mg/dl Pasien dengan TGT dan GDPT merupakan tahapan menuju DM. Setelah 5 10 tahun kemudian, 1/3 kelompok TGT akan berkembang menjadi DM, 1/3 tetap dalam tahap TGT, dan 1/3 yang lain dapat kembali normal.Adanya TGT ini seringkali menunjukkan adanya resistensi insulin.[3] Pemeriksaan penyaring dilakukan dengan orang-orang dengan salah satu resiko DM sebagai berikut: [3]

Usia > 45 tahun Berat badan berlebih, BBR > 110% BB idaman atau IMT > 23 kg/m2
19

Hipertensi, 140/90 mmHg Riwayat DM pada keluarga Riwayat abortus berulang, atau melahirkan bayi cacat, atau BBLB (>4000 g), atau riwayat DM selama kehamilan Riwayat dislipidemia, HDL < 16 mg/dl dan atau trigliserida > 249 mg/dl Glukosa dalam darah akan berikatan dengan HbA dan membentuk HbA1c yang mana

peningkatannya akan menunjukan hiperglikemia yang telah berlangsung lama.[5] Pemeriksaan HbA1c ini dilakukan pada pasien yang sudah terdiagnosis DM dan diperlukan untuk menilai kontrol gula darah pasien selama 1-2 bulan terakhir. .[1] Kontrol gula darah dianggap normal jika didapatkan HbA1c 3,5-6,0 %, sedangan kontrol gula darah dianggap sedang jika didapatkan HbA1c 7,0-8,0 %, dan dianggap kontrol gula darah buruk jika didapatkan HbA1c > 8,0 %.2,6 Untuk menegakkan diagnosis DM Tipe 1, perlu dilakukan konfirmasi dengan hasil uji toleransi glukosa oral. Kurva toleransi glukosa penderita DM Tipe 1 menunjukkan pola yang berbeda dengan orang normal sebagaimana yang ditunjukkan dalam gambar 3.

Gambar 3: Kurva toleransi glukosa normal dan pada penderita DM Tipe 1.


20

Garis titik-titik menunjukkan kisaran kadar glukosa darah normal. 2.6 KOMPLIKASI Diabetes yang tidak terkontrol dengan baik dapat menimbulkan komplikasi akut dan kronis. Berikut ini akan diuraikan beberapa komplikasi yang sering terjadi dan harus diwaspadai. a) Komplikasi Akut HIPOGLIKEMIA Sindrom hipoglikemia ditandai dengan gejala klinis penderita merasa pusing, lemas, gemetar, pandangan berkunang-kunang, pitam (pandangan menjadi gelap), keluar keringat dingin, detak jantung meningkat, sampai hilang kesadaran. Apabila tidak segera ditolong dapat terjadi kerusakan otak dan akhirnya kematian. Pada hipoglikemia, kadar glukosa plasma penderita kurang dari 50 mg/dl, walaupun ada orang-orang tertentu yang sudah menunjukkan gejala hipoglikemia pada kadar glukosa plasma di atas 50 mg/dl. Kadar glukosa darah yang terlalu rendah menyebabkan sel-sel otak tidak mendapat pasokan energy sehingga tidak dapat berfungsi bahkan dapat rusak6,7. Hipoglikemia lebih sering terjadi pada penderita diabetes tipe 1, yang dapat dialami 1 2 kali perminggu. Dari hasil survei yang pernah dilakukan di Inggeris diperkirakan 2 4% kematian pada penderita diabetes tipe 1 disebabkan oleh serangan hipoglikemia. Pada penderita diabetes tipe 2, serangan hipoglikemia lebih jarang terjadi, meskipun penderita tersebut mendapat terapi insulin. Serangan hipoglikemia pada penderita diabetes umumnya terjadi apabila penderita6,8: Lupa atau sengaja meninggalkan makan (pagi, siang atau malam)
Makan terlalu sedikit, lebih sedikit dari yang disarankan oleh dokter atau ahli gizi

Berolah raga terlalu berat Mengkonsumsi obat antidiabetes dalam dosis lebih besar dari pada Seharusnya Minum alcohol Stress Mengkonsumsi obat-obatan lain yang dapat meningkatkan risiko hipoglikemia
21

Disamping penyebab di atas pada penderita DM perlu diperhatikan apabila penderita mengalami hipoglikemik, kemungkinan penyebabnya adalah: Dosis insulin yang berlebihan Saat pemberian yang tidak tepat Penggunaan glukosa yang berlebihan misalnya olahraga anaerobic berlebihan Faktor-faktor lain yang dapat meningkatkan kepekaan individu terhadap insulin,

misalnya gangguan fungsi adrenal atau hipofisis HIPERGLIKEMIA Hiperglikemia adalah keadaan dimana kadar gula darah melonjak secara tiba-tiba. Keadaan ini dapat disebabkan antara lain oleh stress, infeksi, dan konsumsi obat-obatan tertentu. Hiperglikemia ditandai dengan poliuria, polidipsia, polifagia, kelelahan yang parah (fatigue), dan pandangan kabur. Apabila diketahui dengan cepat, hiperglikemia dapat dicegah tidak menjadi parah6,8. Hipergikemia dapat memperburuk gangguangangguan kesehatan seperti gastroparesis, disfungsi ereksi, dan infeksi jamur pada vagina. Hiperglikemia yang berlangsung lama dapat berkembang menjadi keadaan metabolisme yang berbahaya, antara lain ketoasidosis diabetik (Diabetic Ketoacidosis DKA) dan (HHS), yang keduanya dapat berakibat fatal dan membawa kematian. Hiperglikemia dapat dicegah dengan kontrol kadar gula darah yang ketat6. b) Komplikasi Kronis Angka kesakitan dan kematian pada DM meningkat diberbagai negara, hal ini selain dikaitkan dengan insidensi yang sangat cepat meningkat dan progresivitas penyakitnya juga disebabkan faktor ketidaktahuan baik penderita maupun dokter sendiri, atau penderita pada umumnya datang sudah disertai dengan komlikasi yang lanjut dan berat. Kalau ditinjau lebih dalam lagi, ternyata hiperglikemia ini merupakan awal bencana bagi penderita Diabetes, hal ini terbukti dan terjadi juga pada penderita dengan gangguan toleransi glukosa yang sudah terjadi kelainan komplikasi vaskuler, walaupun belum diabetes. Hiperglikemia ini dihubungkan dengan kelainan pada disfunsi endothe, sebagai cikal bakalnya terjadi mikro maupun makroangiopati6. Dengan demikian, apablia
22

hiperglikemia terkendali dan terkontrol dengan baik, yang ditandai dengan HbA1c yang normal dapat menurunkan angka kejadian komplikasi pada DM8. Seperti telah diungkapkan, hiperglikemia merupakan peran sentran terjadi komplikasi pada DM. Pada keadaan hiperglikemia, akan terjadi peningkatan jalur polyol, peningkatan pembentukan Protein Glikasi non enzimatik serta peningkatan proses glikosilasi itu sendiri, yang menyebabkan peningkatan stress oksidatif dan pada akhirnya menyebabkan komplikasi baik vaskulopati, retinopati, neuropati ataupun nefropati diabetika6,8. Komplikasi kronis ini berkaitan dengan gangguan vaskular, yaitu: Komplikasi mikrovaskular Komplikasi makrovaskular Komplikasi neurologis 1. Komplikasi Mikrovaskular Nefropati Retinopati Neuropati

Timbul akibat penyumbatan pada pembuluh darah kecil khususnya kapiler. Retinopati diabetika Kecurigaan akan diagnosis DM terkadang berawal dan gejala berkurangnya ketajaman penglihatan atau gangguan lain pada mata yang dapat mengarah pada kebutaan. Retinopati diabetes dibagi dalam 2 kelompok, yaitu Retinopati non proliferative dan Proliferatif. Retinopati non proliferatif merupkan stadium awal dengan ditandai adanya mikroaneurisma, sedangkan retinoproliferatif, ditandai dengan adanya pertumbuhan pembuluh darah kapiler, jaringan ikat dan adanya hipoksiaretina6,8. Pada stadium awal retinopati dapat diperbaiki dengan kontrol gula darah yang baik, sedangkan pada kelainan sudah lanjut hampir tidak dapat diperbaiki hanya dengan kontrol gula darah, malahan akan menjadi lebih buruk apabila dilakukan penurunan kadar gula darah yang terlalu singkat.
23

Nefropati diabetika Diabetes mellitus tipe 2, merupaka penyebab nefropati paling banyak, sebagai penyebab terjadinya gagal ginjal terminal. Kerusakan ginjal yang spesifik pada DM mengakibatkan perubahan fungsi penyaring, sehingga molekul-molekul besar seperti protein dapat lolos ke dalam kemih (mis. Albuminuria). Akibat nefropati diabetika dapat timbul kegagalan ginjal yang progresif. Nefropati diabetik ditandai dengan adanya proteinuri persisten ( > 0.5 gr/24 jam), terdapat retinopati dan hipertensi. Dengan demikian upaya preventif pada nefropati adalah kontrol metabolisme dan kontrol tekanan darah.11

2. Komplikasi Makrovaskular Penyakit kardiovaskuler/ Stroke/ Dislipidemia Penyakit pembuluh darah perifer Hipertensi Timbul akibat aterosklerosis dan pembuluh-pembuluh darah besar, khususnya arteri akibat timbunan plak ateroma. Makroangioati tidak spesifik pada diabetes,namun pada DM timbul lebih cepat, lebih seing terjadi dan lebih serius. Berbagai studi epidemiologis menunjukkan bahwa angka kematian akibat penyakit ,kardiovaskular dan penderita diabetes meningkat 4-5 kali dibandingkan orang normal.Komplikasi makroangiopati umumnya tidak ada hubungannya dengan control kadar gula darah yang balk8. Tetapi telah terbukti secara epidemiologi bahwa hiperinsulinemia merupakan suatu faktor resiko mortalitas kardiovaskular, di mana peninggian kadar insulin menyebabkan risiko kardiovaskular semakin tinggi pula. kadar insulin puasa > 15 mU/mL akan meningkatkan risiko mortalitas koroner sebesar 5 kali lipat. Hiperinsulinemia kini dikenal sebagai faktor aterogenik dan diduga berperan penting dalam timbulnya komplikasi makrovaskular6. Penyakit Jantung Koroner Berdasarkan studi epidemiologis, maka diabetes merupakan suatu faktor risiko koroner. Ateroskierosis koroner ditemukan pada 50-70% penderita diabetes. Akibat gangguan pada
24

koroner timbul insufisiensi koroner atau angina pectoris (nyeri dada paroksismal serti tertindih benda berat dirasakan didaerah rahang bawah, bahu, lengan hingga pergelangan tangan) yang timbul saat beraktifiras atau emosi dan akan mereda seetlah beristirahat atau mendapat nitrat sublingual. Akibat yang paling serius adalah infark miokardium, di mana nyeri menetap dan lebih hebat dan tidak mereda dengan pembenian nitrat. Namun gejala-gejala ini dapat tidak timbul pada pendenita diabetes sehigga perlu perhatian yang lebih teliti11.

Stroke Aterosklerosis serebri merupakan penyebab mortalitas kedua tersering pada penderita diabetes. Kira-kira sepertiga penderita stroke juga menderita diabetes. Stroke lebih sering timbul dan dengan prognosis yang lebih serius untuk penderita diabetes. Akibat berkurangnya aliran atrteri karotis interna dan arteri vertebralis timbul gangguan neurologis akibat iskemia, berupa: - Pusing, sinkop - Hemiplegia: parsial atau total - Afasia sensorik dan motorik - Keadaan pseudo-dementia Penyakit pembuluh darah Proses awal terjadinya kelainan vaskuler adalah adanya aterosklerosis, yang dapat terjadi pada seluruh pembuluh darah. Apabila terjadi pada pembuluh darah koronaria, maka akan meningkatkan risiko terjadi infark miokar, dan pada akhirnya terjadi payah jantung. Kematian dapat terjadi 2-5 kali lebih besar pada diabetes disbanding pada orang normal. Risiko ini akan meningkat lagi apabila terdapat keadaan keadaan seperti dislipidemia, obes, hipertensi atau merokok. Penyakit pembuluh darah pada diabetes lebih sering dan lebih awal terjadi pada penderita diabetes dan biasanya mengenai arteri distal (di bawah lutut)7.Pada diabetes, penyakit pembuluh darah perifer biasanya terlambat didiagnosis yaitu bila sudah mencapai fase IV. Faktor

25

factor neuropati, makroangiopati dan mikroangiopati yang disertai infeksi merupakan factor utama terjadinya proses gangrene diabetik. Pada penderita dengan gangrene dapat mengalami amputasi, sepsis, atau sebagai factor pencetus koma, ataupun kematian7. . 3. Neuropati Umumnya berupa polineuropati diabetika, kompikasi yang sering terjadi pada penderita DM, lebih 50 % diderita oleh penderita DM. MAnifestasi klinis dapat berupa gangguan sensoris, motorik, dan otonom. Proses kejadian neuropati biasanya progresif di mana terjadi degenerasi serabut-serabut saraf dengan gejala-gejala nyeri atau bahkan baal7,8. Yang terserang biasanya adalah serabut saraf tungkai atau lengan. Neuropati disebabkan adanya kerusakan dan disfungsi pada struktur syaraf akibat adanya peningkatan jalur polyol, penurunan pembentukan myoinositol, penurunan Na/K ATP ase, sehingga menimbulkan kerusakan struktur syaraf, demyelinisasi segmental, atau atrofi axonal. 2.7 PENATALAKSANAAN Penatalaksanaan diabetes mempunyai tujuan akhir untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas DM, yang secara spesifik ditujukan untuk mencapai 2 target utama, yaitu9: 1. Menjaga agar kadar glukosa plasma berada dalam kisaran normal 2. Mencegah atau meminimalkan kemungkinan terjadinya komplikasi diabetes. The American Diabetes Association (ADA) merekomendasikan beberapa parameter yang dapat digunakan untuk menilai keberhasilan penatalaksanaan diabetes (Tabel 4). Parameter Kadar Glukosa Darah Puasa Kadar Glukosa Plasma Puasa Kadar Glukosa Darah Saat Tidur (Bedtime blood glucose) Kadar Glukosa Plasma Saat Tidur (Bedtime plasma glucose)
26

Kadar Ideal yang Diharapkan 80120mg/dl 90130mg/dl 100140mg/dl 110150mg/dl

Kadar Insulin Kadar HbA1c Kadar Kolesterol HDL Kadar Trigliserida Tekanan Darah

<7% <7% >45mg/dl(pria) >55mg/dl (wanita) <200mg/dl <130/80mmHg Tabel 4: Target Penatalaksanaan Diabetes3

Pada dasarnya ada dua pendekatan dalam penatalaksanaan diabetes, yang pertama pendekatan tanpa obat dan yang kedua adalah pendekatan dengan obat. Dalam penatalaksanaan DM, langkah pertama yang harus dilakukan adalah penatalaksanaan tanpa obat berupa pengaturan diet dan olah raga. Apabila dengan langkah pertama ini tujuan penatalaksanaan belum tercapai, dapat dikombinasikan dengan langkah farmakologis berupa terapi insulin atau terapi obat hipoglikemik oral, atau kombinasi keduanya. Bersamaan dengan itu, apa pun langkah penatalaksanaan yang diambil, satu faktor yang tak boleh ditinggalkan adalah penyuluhan atau konseling pada penderita diabetes oleh para praktisi kesehatan, baik dokter, apoteker, ahli gizi maupun tenaga medis lainnya9. 2.7.1 NON MEDIKA MENTOSA Diet yang baik merupakan kunci keberhasilan penatalaksanaan diabetes.Diet yang dianjurkan adalah makanan dengan komposisi yang seimbang dalam hal karbohidrat, protein dan lemak, sesuai dengan kecukupan gizi baik sebagai berikut11: Karbohidrat : 60-70% Protein : 10-15% Lemak : 20-25% Jumlah kalori disesuaikan dengan pertumbuhan, status gizi, umur, stres akut dan kegiatan fisik, yang pada dasarnya ditujukan untuk mencapai dan mempertahankan berat badan ideal. Penurunan berat badan telah dibuktikan dapat mengurangi resistensi insulin dan memperbaiki respons sel-sel terhadap stimulus glukosa. Dalam salah satu penelitian dilaporkan bahwa penurunan 5% berat badan dapat mengurangi kadar HbA1c sebanyak 0,6% (HbA1c adalah salah satu parameter status DM), dan setiap kilogram penurunan berat badan dihubungkan dengan 3-4 bulan tambahan waktu harapan hidup11.
27

Selain jumlah kalori, pilihan jenis bahan makanan juga sebaiknya diperhatikan. Masukan kolesterol tetap diperlukan, namun jangan melebihi 300 mg per hari. Sumber lemak diupayakan yang berasal dari bahan nabati, yang mengandung lebih banyak asam lemak tak jenuh dibandingkan asam lemak jenuh. Sebagai sumber protein sebaiknya diperoleh dari ikan, ayam (terutama daging dada), tahu dan tempe, karena tidak banyak mengandung lemak 9,11. Masukan serat sangat penting bagi penderita diabetes, diusahakan paling tidak 25 g per hari. Disamping akan menolong menghambat penyerapan lemak, makanan berserat yang tidak dapat dicerna oleh tubuh juga dapat membantu mengatasi rasa lapar yang kerap dirasakan penderita DM tanpa risiko masukan kalori yang berlebih.Disamping itu makanan sumber serat seperti sayur dan buah-buahan segar umumnya kaya akan vitamin dan mineral. Penderita Diabetes mellitus didalam melaksanakan diet harus memperhatikan 3 J, yaitu : jumlah kalori yang dibutuhkan, jadwal makanyang harus diikuti, jenis makanan yang harus diperhatikan.

Beberapa cara untuk menentukan jumlah kalori yang dibutuhkan tubuh, diantaranya dengan memperhitungkan berdasarkan kebutuhan kalori basal yang besarnya 25-30 kalori/kg BB ideal, ditambah atau dikurangi ( 25-30%), tergantung beberapa faktor misalnya jenis kelamin, umur, aktivitas dan berat badan Perhitungan berat badan ideal (BBI) dengan rumus Brocca yang dimodifikasi sebagai berikut11 : BBI = 90% X (TB dalam cm 100) X 1 kg Bagi pria tinggi dibawah 160 cm dan wanita dibawah 150 cm, rumus dimodifikasi sebagai berikut : BBI = (TB dalam cm 100) X 1 kg Kriteria : BB Normal : BB ideal 10% BB Kurus : < BBI 10%
28

BB Gemuk : >BBI + 10%

Perhitungan berat badan ideal menurut Indeks Massa Tubuh dapat dihitung dengan rumus : IMT : BB(kg) / TB(m2) Kriteria : BB Kurang : < 18,5 BB Normal : 18,5 22,9 BB Lebih : 23-29.9 Obesitas : 30

Faktor-faktor yang menentukan kebutuhan kalori antara lain : 1) Jenis Kelamin Kebutuhan kalori pria sebesar 30 kal/kg BB dan wanita sebesar 25 kal/kg BB. 2) Umur Diabetisi di atas 40 tahun kebutuhan kalori dikurangi yaitu usia 40-59 tahun dikurangi 5%, usia 60-69 tahun dikurangi 10%, dan lebih 70 tahun dikurang 20%. 3) Aktifitas Fisik Kebutuhan kalori dapat ditambah sesuai dengan intensitas aktivitas fisik. Aktivitas ringan ditambahkan 20%, aktivitas sedang ditambahkan 30%, dan aktivitas berat dapat ditambahkan 50%. 4) Berat badan Bila kegemukan dikurangi 20-30% tergantung tingkat kegemukan. Bila kurus ditambah 20 30% sesuai dengan kebutuhan untuk meningkatkan BB. 5) Kondisi Khusus Penderita kondisi khusus, misal dengan ulkus diabetika atau infeksi, dapat ditambahkan 1020%3.
29

B. Olah Raga Berolah raga secara teratur dapat menurunkan dan menjaga kadar gula darah tetap normal. Saat ini ada dokter olah raga yang dapat dimintakan nasihatnya untuk mengatur jenis dan porsi olah raga yang sesuai untuk penderita diabetes. Prinsipnya, tidak perlu olah raga berat, olah raga ringan asal dilakukan secara teratur akan sangat bagus pengaruhnya bagi kesehatan11. Olahraga yang disarankan adalah yang bersifat CRIPE (Continuous, Rhytmical, Interval, Progressive, Endurance Training). Sedapat mungkin mencapai zona sasaran 75-85% denyut nadi maksimal (220-umur),disesuaikan dengan kemampuan dan kondisi penderita. Beberapa contoh olah raga yang disarankan, antara lain jalan atau lari pagi, bersepeda, berenang, dan lain sebagainya. Olahraga aerobik ini paling tidak dilakukan selama total 30-40 menit per hari didahului dengan pemanasan 5-10 menit dan diakhiri pendinginan antara 5-10 menit. Olah raga akan memperbanyak jumlah dan meningkatkan aktivitas reseptor insulin dalam tubuh dan juga meningkatkan penggunaan glukosa2,11.

30

2.7.2 MEDIKA MENTOSA TERAPI INSULIN Terapi insulin merupakan satu keharusan bagi penderita DM Tipe 1. Pada DM Tipe I, sel-sel Langerhans kelenjar pankreas penderita rusak, sehingga tidak lagi dapat memproduksi insulin. Sebagai penggantinya, maka penderita DM Tipe I harus mendapat insulin eksogen untuk membantu agar metabolism karbohidrat di dalam tubuhnya dapat berjalan normal. Walaupun sebagian besar penderita DM Tipe 2 tidak memerlukan terapi insulin, namun hampir 30% ternyata memerlukan terapi insulin disamping terapi hipoglikemik oral10. PENGENDALIAN SEKRESI INSULIN Pada prinsipnya, sekresi insulin dikendalikan oleh tubuh untuk menstabilkan kadar gula darah. Apabila kadar gula di dalam darah tinggi, sekresi insulin akan meningkat. Sebaliknya, apabila kadar gula darah rendah, maka sekresi insulin juga akan menurun. Dalam keadaan normal, kadar gula darah di bawah 80 mg/dl akan menyebabkan sekresi insulin menjadi sangat rendah. Stimulasi sekresi insulin oleh peningkatan kadar glukosa darah berlangsung secara bifasik. Fase 1 akan mencapai puncak setelah 2-4 menit dan masa kerja pendek, sedangkan mula kerja (onset) fase 2 berlangsung lebih lambat, namun dengan lama kerja (durasi) yang lebih lama pula10. Infus glukosa diberikan untuk mempertahankan kadar gula darah tetap tinggi (lebih kurang 2 sampai 3 kali kadar gula puasa selama 1 jam). Segera setelah infus diberikan kadar insulin darah mulai meningkat secara dramatis dan mencapai puncak setelah 2-4 menit9,10. Peningkatan kadar insulin fase 1 ini berasal dari sekresi insulin yang sudah tersedia di dalam granula sekretori. Peningkatan kadar insulin fase 2 berlangsung lebih lambat namun mampu bertahan lama. Peningkatan fase 2 ini merefleksikan sekresi insulin yang baru disintesis dan segera disekresikan oleh sel-sel b kelenjar pankreas. Jadi jelas bahwa stimulus glukosa tidak hanya menstimulasi sekresi insulin tetapi juga menstimulasi ekspresi gen insulin. Disamping kadar gula darah dan hormon-hormon saluran cerna, ada beberapa faktor lain yang juga dapat menjadi pemicu sekresi insulin, antara lain kadar asam lemak, benda keton dan asam amino di dalam darah, kadar hormon-hormon kelenjar pankreas lainnya, serta

31

neurotransmiter otonom. Kadar asam lemak, benda keton dan asam amino yang tinggi di dalam darah akan meningkatkan sekresi insulin11. Dalam keadaan stres, yaitu keadaan dimana terjadi perangsangan syaraf simpatoadrenal, hormon epinefrin bukan hanya meninggikan kadar glukosa darah dengan memacu glikogenolisis, melainkan juga menghambat penggunaan glukosa di sel-sel otot, jaringan lemak dan sel-sel lain yang penyerapan glukosanya dipengaruhi insulin11. Dengan demikian, glukosa darah akan lebih banyak tersedia untuk metabolisme otak, yang penyerapan glukosanya tidak bergantung pada insulin. Dalam keadaan stres, sel-sel otot terutama menggunakan asam lemak sebagai sumber energi, dan epinefrin memang menyebabkan mobilisasi asam lemak dari jaringan. MEKANISME KERJA INSULIN Insulin mempunyai peran yang sangat penting dan luas dalam pengendalian metabolisme. Insulin yang disekresikan oleh sel-sel pancreas akan langsung diinfusikan ke dalam hati melalui vena porta, yang kemudian akan didistribusikan ke seluruh tubuh melalui peredaran darah.Efek kerja insulin yang sudah sangat dikenal adalah membantu transport glukosa dari darah ke dalam sel. Kekurangan insulin menyebabkan glukosa darah tidak dapat atau terhambat masuk ke dalam sel. Akibatnya, glukosa darah akan meningkat, dan sebaliknya sel-sel tubuh kekurangan bahan sumber energi sehingga tidak dapat memproduksi energi sebagaimana seharusnya10,11. Disamping fungsinya membantu transport glukosa masuk ke dalam sel,insulin mempunyai pengaruh yang sangat luas terhadap metabolisme, baik metabolisme karbohidrat dan lipid, maupun metabolisme protein dan mineral.insulin akan meningkatkan lipogenesis, menekan lipolisis, serta meningkatkan transport asam amino masuk ke dalam sel. Insulin juga mempunyai peran dalam modulasi transkripsi, sintesis DNA dan replikasi sel. Itu sebabnya, gangguan fungsi insulin dapat menyebabkan pengaruh negative dan komplikasi yang sangat luas pada berbagai organ dan jaringan tubuh10.

PRINSIP TERAPI INSULIN


32

Indikasi 1. Semua penderita DM Tipe 1 memerlukan insulin eksogen karena produksi insulin endogen oleh sel-sel kelenjar pankreas tidak ada atau hampir tidak ada 2. Penderita DM Tipe 2 tertentu kemungkinan juga membutuhkan terapi insulin apabila terapi lain yang diberikan tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah10 3. Keadaan stres berat, seperti pada infeksi berat, tindakan pembedahan, infark miokard akut atau stroke 4. DM Gestasional dan penderita DM yang hamil membutuhkan terapi insulin, apabila diet saja tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah.11 5. Ketoasidosis diabetik 6. Insulin seringkali diperlukan pada pengobatan sindroma hiperglikemia hiperosmolar nonketotik. 7. Penderita DM yang mendapat nutrisi parenteral atau yang memerlukan suplemen tinggi kalori untuk memenuhi kebutuhan energi yang meningkat, secara bertahap memerlukan insulin eksogen untuk mempertahankan kadar glukosa darah mendekati normal selama periode resistensi insulin atau ketika terjadi peningkatan kebutuhan insulin.9 8. Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat 9. Kontra indikasi atau alergi terhadap OHO10

Cara Pemberian Insulin

33

Sediaan insulin saat ini tersedia dalam bentuk obat suntik yang umumnya dikemas dalam bentuk vial. Kecuali dinyatakan lain, penyuntikan dilakukan subkutan (di bawah kulit). Lokasi penyuntikan yang disarankan ditunjukan pada gambar 4 di bawah ini 11:

Gambar 4. Lokasi penyuntikan insulin yang disarankan Penyerapan insulin dipengaruhi oleh beberapa hal. Penyerapan paling cepat terjadi di daerah abdomen, diikuti oleh daerah lengan, paha bagian atas dan bokong. Bila disuntikkan secara intramuskular dalam, maka penyerapan akan terjadi lebih cepat, dan masa`kerjanya menjadi lebih singkat. Kegiatan fisik yang dilakukan segera setelah penyuntikan akan mempercepat waktu mula kerja (onset) dan juga mempersingkat masa kerja10. Selain dalam bentuk obat suntik, saat ini juga tersedia insulin dalam bentuk pompa (insulin pump) atau jet injector, sebuah alat yang akan menyemprotkan larutan insulin ke dalam kulit 11. Sediaan insulin untuk disuntikkan atau ditransfusikan langsung ke dalam vena juga tersedia untuk penggunaan di klinik. Penelitian untuk menemukan bentuk baru sediaan insulin yang lebih mudah diaplikasikan saat ini sedang giat dilakukan. Diharapkan suatu saat nanti dapat ditemukan sediaan insulin per oral atau per nasal.

PENGGOLONGAN SEDIAAN INSULIN

34

Untuk terapi, ada berbagai jenis sediaan insulin yang tersedia, yang terutama berbeda dalam hal mula kerja (onset) dan masa kerjanya (duration). Sediaan insulin untuk terapi dapat digolongkan menjadi 4 kelompok, yaitu10: 1. Insulin masa kerja singkat (Short-acting/Insulin), disebut juga insulin reguler 2. Insulin masa kerja sedang (Intermediate-acting) 3. Insulin masa kerja sedang dengan mula kerja cepat 4. Insulin masa kerja panjang (Long-acting insulin) Keterangan dan contoh sediaan untuk masing-masing kelompok disajikan dalam tabel 6 : Jenis Sediaan Insulin Mula kerja(jam) Masa kerja Singkat(Shortacting/ Insulin), disebut juga insulin reguler Masa kerja Sedang Masa kerja Sedang, Mula kerja cepat 1-2 0,5 6-12 4-15 18-24 18-24 0,5 Puncak (jam) 1-4 Masa kerja (jam) 6-8

Masa kerja panjang 4-6 14-20 24-36

4-6

14-20

24-36

Tabel 6. Penggolongan sediaan insulin berdasarkan mula dan masa kerja11 Respon individual terhadap terapi insulin cukup beragam, oleh sebab itu jenis sediaan insulin mana yang diberikan kepada seorang penderita dan berapa frekuensi penyuntikannya ditentukan secara individual, bahkan seringkali memerlukan penyesuaian dosis terlebih dahulu. Umumnya, pada tahap awal diberikan sediaan insulin dengan kerja sedang, kemudian ditambahkan insulin dengan kerja singkat untuk mengatasi hiperglikemia setelah makan. Insulin kerja singkat diberikan sebelum makan, sedangkan Insulin kerja sedang umumnya diberikan satu atau dua kali sehari dalam bentuk suntikan subkutan9,10. Namun, karena tidak mudah bagi penderita untuk mencampurnya sendiri, maka tersedia sediaan campuran tetap dari kedua jenis insulin regular (R) dan insulin kerja sedang (NPH).
35

Waktu paruh insulin pada orang normal sekitar 5-6 menit, tetapi memanjang pada penderita diabetes yang membentuk antibodi terhadap insulin. Insulin dimetabolisme terutama di hati, ginjal dan otot. Gangguan fungsi ginjal yang berat akan mempengaruhi kadar insulin di dalam darah9. E. SEDIAAN INSULIN YANG BEREDAR DI INDONESIA Dalam tabel 7 disajikan beberapa produk obat suntik insulin yang beredar di Indonesia9,10: Nama Sediaan Golongan Mula kerja (jam) Puncak (jam) Masa kerja (jam) Sediaan*

Actrapid HM

Masa kerja Singkat

0,5

1-3

40 UI/ml

Actrapid HM Penfill Insulatard HM

Masa Singkat

kerja 0,5

2-4

6-8

100 UI/ml

Masa kerja Sedang, Mula kerja cepat 0,5 4-12 24 40 UI/ml

Monotard HM

Masa kerja Sedang, Mula kerja cepat

2,5

7-15

24

40 UI/ml dan 100 UI/ml

Protamin Zinc Kerja lama Sulfat

4-6

14-20

24-36

Humulin

Sediaan

0,5

1,5-8
36

14-16

40 UI/ml

20/80

campuran

Humulin 30/70

Sediaan Campuran

0,5

1-8

14-15

100 UI/ml

Humulin 40/60

Sediaan Campuran

0,5

14-15

40 UI/ml

40 UI/ml

Tabel 7. Profil beberapa sediaan insulin yang beredar di Indonesia *Untuk tujuan terapi, dosis insulin dinyatakan dalam unit internasional (UI). Satu UI merupakan jumlah yang diperlukan untuk menurunkan kadar gula darah kelinci sebanyak 45 mg%. Sediaan homogen human insulin mengandung 25-30 U/mg. TERAPI OBAT HIPOGLIKEMIK ORAL Obat-obat hipoglikemik oral terutama ditujukan untuk membantu penanganan pasien DM Tipe II. Pemilihan obat hipoglikemik oral yang tepat sangat menentukan keberhasilan terapi diabetes. Bergantung pada tingkat keparahan penyakit dan kondisi pasien, farmakoterapi hipoglikemik oral dapat dilakukan dengan menggunakan satu jenis obat atau kombinasi dari dua jenis obat. Pemilihan dan penentuan rejimen hipoglikemik yang digunakan harus mempertimbangkan tingkat keparahan diabetes (tingkat glikemia) serta kondisi kesehatan pasien secara umum termasuk penyakit-penyakit lain dan komplikasi yang ada10. 1. PENGGOLONGAN OBAT HIPOGLIKEMIK ORAL Berdasarkan golongan, yaitu9,10: a) Obat-obat yang meningkatkan sekresi insulin, meliputi obat hipoglikemik oral golongan sulfonilurea dan glinida (meglitinida dan turunan fenilalanin). b) Sensitiser insulin (obat-obat yang dapat meningkatkan sensitifitas sel terhadap insulin), meliputi obat-obat hipoglikemik golongan biguanida dan tiazolidindion, yang dapat membantu tubuh untuk memanfaatkan insulin secara lebih efektif.
37

mekanisme kerjanya, obat-obat hipoglikemik oral dapat dibagi menjadi 3

c) Inhibitor katabolisme karbohidrat, antara lain inhibitor -glukosidase yang bekerja menghambat absorpsi glukosa dan umum digunakan untuk mengendalikan hiperglikemia post-prandial (post-meal hyperglycemia). Disebut juga starch-blocker.

Golongan Sulfonilurea

Contoh Senyawa Gliburida/Glibenklamida Glipizida Glikazida Glimepirida Glikuidon

Mekanisme Kerja Merangsang sekresi insulin di kelenjar pankreas, sehingga hanya efektif pada penderita diabetes yang sel-sel pankreasnya masih berfungsi dengan baik

Meglitinida

Repaglinide

Merangsang sekresi insulin di kelenjar pankreas

Turunan fenilalanin

Nateglinide

Meningkatkan

kecepatan

sintesis insulin oleh pankreas Metformin Bekerja langsung pada hati, menurunkan produksi glukosa hati. Tidak merangsang sekresi insulin oleh kelenjar pankreas.

Biguanida

Tiazolidindion R

osiglitazone Troglitazone Pioglitazone

Meningkatkan kepekaan tubuh terhadap insulin. Berikatan dengan PPAR (peroxisome proliferator activated receptor-gamma) di otot,jaringan lemak, dan hati untuk menurunkan resistensi
38

insulin Inhibitor glukosidase

Acarbose Miglitol

Menghambat mencerna sehingga darah

kerja

enzimyang

enzimpencenaan

karbohidrat, memperlambat

absorpsi glukosa ke dalam

Tabel 8. Penggolongan obat hipoglikemik oral10 Golongan Sulfonilurea Merupakan obat hipoglikemik oral yang paling dahulu ditemukan.Sampai beberapa tahun yang lalu, dapat dikatakan hampir semua obat hipoglikemik oral merupakan golongan sulfonilurea. Obat hipoglikemik oral golongan sulfonilurea merupakan obat pilihan (drug of choice) untuk penderita diabetes dewasa baru dengan berat badan normal dan kurang serta tidak pernah mengalami ketoasidosis sebelumnya10. Senyawa-senyawa sulfonylurea sebaiknya tidak diberikan pada penderita gangguan hati, ginjal dan tiroid. Obat-obat kelompok ini bekerja merangsang sekresi insulin di kelenjar pancreas, oleh sebab itu hanya efektif apabila sel-sel Langerhans pancreas masih dapat berproduksi. Penurunan kadar glukosa darah yang terjadi setelah pemberian senyawa-senyawa sulfonilurea disebabkan oleh perangsangan sekresi insulin oleh kelenjar pancreas. Sifat perangsangan ini berbeda dengan perangsangan oleh glukosa, karena ternyata pada saat glukosa (atau kondisi hiperglikemia) gagal merangsang sekresi insulin, senyawa-senyawa obat ini masih mampu meningkatkan sekresi insulin10,11. Oleh sebab itu, obat-obat golongan sulfonilurea sangat bermanfaat untuk penderita diabetes yang kelenjar pankreasnya masih mampu memproduksi insulin, tetapi karena sesuatu hal terhambat sekresinya. Pada penderita dengan kerusakan sel-sel Langerhans kelenjar pancreas, pemberian obat-obat hipoglikemik oral golongan sulfonilurea tidak bermanfaat. Pada dosis tinggi, sulfonylurea menghambat degradasi insulin oleh hati. Absorpsi senyawa-senyawa sulfonilurea melalui usus cukup baik, sehingga dapat diberikan per oral. Setelah diabsorpsi, obat ini tersebar ke seluruh cairan ekstrasel. Dalam plasma sebagian terikat pada protein plasma terutama albumin (70-90%).
39

Efek samping obat hipoglikemik oral golongan sulfonilurea umumnya ringan dan frekuensinya rendah, antara lain gangguan saluran cerna dan gangguan susunan syaraf pusat. Gangguan saluran cerna berupa mual, diare, sakit perut, hipersekresi asam lambung dan sakit kepala. Gangguan susunan syaraf pusat berupa vertigo, bingung, ataksia dan lain sebagainya. Gejala hematologik termasuk leukopenia, trombositopenia, agranulosistosis dan anemia aplastik dapat terjadi walau jarang sekali. Klorpropamida dapat meningkatkan ADH (Antidiuretik Hormon)9,10. Hipoglikemia dapat terjadi apabila dosis tidak tepat atau diet terlalu ketat, juga pada gangguan fungsi hati atau ginjal atau pada lansia. Hipogikemia sering diakibatkan oleh obat-obat hipoglikemik oral dengan masa kerja panjang10. Interaksi Obat Banyak obat yang dapat berinteraksi dengan obat-obat sulfonilurea, sehingga risiko terjadinya hipoglikemia harus diwaspadai. Obat atau senyawasenyawayang dapat meningkatkan risiko hipoglikemia sewaktu pemberian obat-obat hipoglikemik sulfonilurea antara lain: alkohol, insulin, fenformin, sulfonamida, salisilat dosis besar, fenilbutazon, oksifenbutazon, probenezida, dikumarol, kloramfenikol, penghambat MAO (Mono Amin Oksigenase), guanetidin, steroida anabolik, fenfluramin, dan klofibrat11.

Peringatan dan Kontraindikasi Penggunaan obat-obat hipoglikemik oral golongan sulfonilurea harus hati-hati pada pasien usia lanjut, wanita hamil, pasien dengan gangguan fungsi hati, dan atau gangguan fungsi ginjal. Klorpropamida dan glibenklamida tidak disarankan untuk pasien usia lanjut dan pasien insufisiensi ginjal. Untuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal masih dapat digunakan glikuidon, gliklazida, atau tolbutamida yang kerjanya singkat10. Wanita hamil dan menyusui, porfiria, dan ketoasidosis merupakan kontra indikasi bagi sulfonilurea11. Tidak boleh diberikan sebagai obat tunggal pada penderita diabetes juvenil, penderita yang kebutuhan insulinnya tidak stabil, dan diabetes melitus berat. Obat-obat golongan sulfonilurea cenderung meningkatkan berat badan.

40

Obat hipoglikemik oral golongan sulfonylurea generasi pertama yang dipasarkan sebelum 1984 dan sekarang sudah hampir tidak dipergunakan lagi antara lain asetoheksamida, klorpropamida, tolazamida dan tolbutamida. Yang saat ini beredar adalah obat hipoglikemik oral golongan sulfonilurea generasi kedua yang dipasarkan setelah 1984, antara lain gliburida (glibenklamida), glipizida, glikazida, glimepirida, dan glikuidon. Senyawa-senyawa ini umumnya tidak terlalu berbeda efektivitasnya, namun berbeda dalam farmakokinetikanya, yang harus dipertimbangkan dengan cermat dalam pemilihan obat yang cocok untuk masing-masing pasien dikaitkan dengan kondisi kesehatan dan terapi lain yang tengah dijalani pasien9,10. Golongan Meglitinida dan Turunan Fenilalanin Obat-obat hipoglikemik oral golongan glinida ini merupakan obat hipoglikemik generasi baru yang cara kerjanya mirip dengan golongan sulfonilurea. Kedua golongan senyawa hipoglikemik oral ini bekerja meningkatkan sintesis dan sekresi insulin oleh kelenjar pankreas. Umumnya senyawa obat hipoglikemik golongan meglitinida dan turunan fenilalanin ini dipakai dalam bentuk kombinasi dengan obat-obat antidiabetik oral lainnya10.

Golongan Biguanida Obat hipoglikemik oral golongan biguanida bekerja langsung pada hati (hepar), menurunkan produksi glukosa hati. Senyawa-senyawa golongan biguanida tidak merangsang sekresi insulin, dan hampir tidak pernah menyebabkan hipoglikemia. Satu-satunya senyawa biguanida yang masih dipakai sebagai obat hipoglikemik oral saat ini adalah metformin. Metformin masih banyak dipakai di beberapa negara termasuk Indonesia, karena frekuensi terjadinya asidosis laktat cukup sedikit asal dosis tidak melebihi 1700 mg/hari dan tidak ada gangguan fungsi ginjal dan hati9,10. Efek samping yang sering terjadi adalah nausea, muntah, kadang-kadang diare, dan dapat menyebabkan asidosis laktat. Sediaan biguanida tidak boleh diberikan pada penderita gangguan fungsi hepar, gangguan fungsi ginjal, penyakit jantung kongesif dan wanita hamil. Pada keadaan gawat juga sebaiknya tidak diberikan biguanida10,11.

41

Golongan Tiazolidindion (TZD) Senyawa golongan tiazolidindion bekerja meningkatkan kepekaan tubuh terhadap insulin dengan jalan berikatan dengan PPAR (peroxisome proliferator activated receptor-gamma) di otot, jaringan lemak, dan hati untuk menurunkan resistensi insulin. Senyawa-senyawa TZD juga menurunkan kecepatan glikoneogenesis2,10. Golongan Inhibitor -Glukosidase Senyawa-senyawa inhibitor -glukosidase bekerja menghambat enzim alfa glukosidase yang terdapat pada dinding usus halus. Enzim-enzim -glukosidase (maltase, isomaltase, glukomaltase dan sukrase) berfungsi untuk menghidrolisis oligosakarida, pada dinding usus halus. Inhibisi kerja enzim ini secara efektif dapat mengurangi pencernaan karbohidrat kompleks dan absorbsinya, sehingga dapat mengurangi peningkatan kadar glukosa post prandial pada penderita diabetes. Senyawa inhibitor -glukosidase juga menghambat enzim -amilase pankreas yang bekerja menghidrolisis polisakarida di dalam lumen usus halus9. Obat ini merupakan obat oral yang biasanya diberikan dengan dosis 150-600 mg/hari. Obat ini efektif bagi penderita dengan diet tinggi karbohidrat dan kadar glukosa plasma puasa kurang dari 180 mg/dl. Obat ini hanya mempengaruhi kadar glukosa darah pada waktu makan dan tidak mempengaruhi kadar glukosa darah setelah itu. Obat-obat inhibitor -glukosidase dapat diberikan sebagai obat tunggal atau dalam bentuk kombinasi dengan obat hipoglikemik lainnya. Obat ini umumnya diberikan dengan dosis awal 50 mg dan dinaikkan secara bertahap sampai 150-600 mg/hari10,11. Dianjurkan untuk memberikannya bersama suap pertama setiap kali makan. Efek samping obat ini adalah perut kurang enak, lebih banyak flatus dan kadang-kadang diare, yang akan berkurang setelah pengobatan berlangsung lebih lama. Obat ini hanya mempengaruhi kadar glukosa darah pada waktu makan dan tidak mempengaruhi kadar glukosa darah setelah itu. Bila diminum bersama-sama obat golongan sulfonilurea (atau dengan insulin) dapat terjadi hipoglikemia yang hanya dapat diatasi dengan glukosa murni, jadi tidak dapat diatasi dengan pemberian gula pasir. Obat ini umumnya diberikan dengan dosis awal 50 mg dan dinaikkan secara bertahap, serta dianjurkan untuk memberikannya bersama suap pertama setiap kali makan10.

42

Tabel 6: Deskripsi dosis dan cara pemberian ADO TERAPI KOMBINASI Pada keadaan tertentu diperlukan terapi kombinasi dari beberapa OHO atau OHO dengan insulin. Kombinasi yang umum adalah antara golongan sulfonilurea dengan biguanida. Sulfonilurea akan mengawali dengan merangsang sekresi pankreas yang memberikan kesempatan untuk senyawa biguanida bekerja efektif. Kedua golongan obat hipoglikemik oral ini memiliki efek terhadap sensitivitas reseptor insulin, sehingga kombinasi keduanya mempunyai efek saling menunjang. Pengalaman menunjukkan bahwa kombinasi kedua golongan ini dapat efektif pada banyak penderita diabetes yang sebelumnya tidak bermanfaat bila dipakai sendirisendiri9,10,11.

43

Gambar 4: Alur pengobatan DM

44

TERAPI HIPOGLIKEMIA
45

A. STADIUM SADAR 1. Beri gula murni 30gram ( 2senduk makan) 2. Stop obat hipoglikemik sementara 3. Pantau GDS tiap 1-2 jam 4. Pertahankan gula darah B. STADIUM TIDAK SADAR 1. Berikan cairan dextrose 10% sebanyak 6 jam/kolf 2. Injeksi dextrose 40% berdasarkan : Kadar glukosa darah <30 mg/dl 30-60 mg/dl 60-100mg/dl Kadar dextrose 40%(iv) 3 flakon bolus 2 flakon bolus 1 flakon bolus

3. Cek GDS setelah 30 menit injeksi terakhir. Usahakan mencapai > 120mg/dl

HAL-HAL YANG PERLU DIPERHATIKAN DALAM PENGGUNAAN OBAT HIPOGLIKEMIK ORAL 1. Dosis selalu harus dimulai dengan dosis rendah yang kemudian dinaikkan secara bertahap. 2. Harus diketahui betul bagaimana cara kerja, lama kerja dan efek samping obat-obat tersebut. 3. Bila diberikan bersama obat lain, pikirkan kemungkinan adanya interaksi obat. 4. Pada kegagalan sekunder terhadap obat hipoglikemik oral, usahakanlah menggunakan obat oral golongan lain, bila gagal lagi, baru pertimbangkan untuk beralih pada insulin. 5. Hipoglikemia harus dihindari terutama pada penderita lanjut usia, oleh sebab itu sebaiknya obat hipoglikemik oral yang bekerja jangka panjang tidak diberikan pada penderita lanjut usia. 6. Usahakan agar harga obat terjangkau oleh penderita.

MASALAH TERAPI OBAT

46

Penatalaksanaan DM dengan terapi obat dapat menimbulkan masalah-masalah terkait obat (drug related problems) yang dialami oleh penderita. Masalah terkait obat merupakan keadaan terjadinya ketidaksesuaian dalam pencapaian tujuan terapi sebagai akibat pemberian obat. Masalah terkait obat tersebut secara lebih rinci dapat dijabarkan sebagai berikut11: Adanya indikasi penyakit yang tidak tertangani Penderita DM bisa mengalami komplikasi yang tidak diharapkan, oleh karena itu perlu mencermati apakah ada indikasi penyakit yang tidak diobati. Adanya indikasi penyakit yang tidak tertangani ini dapat disebabkan oleh10: a. Penderita mengalami gangguan medis baru yang memerlukan terapi obat b. Penderita memiliki penyakit kronis lain yang memerlukan keberlanjutan terapi obat c. Penderita mengalami gangguan medis yang memerlukan kombinasi farmakoterapi untuk menjaga efek sinergi/potensiasi obat d. Penderita berpotensi untuk mengalami risiko gangguan penyakit baru yang dapat dicegah dengan penggunaan terapi obat profilaktik atau premedikasi Pemberian obat tanpa indikasi

Pemberian obat tanpa indikasi disamping merugikan penderita secara finansial juga dapat merugikan penderita dengan kemungkinan munculnya efek yang tidak dikehendaki. Pemberian obat tanpa indikasi ini dapat disebabkan oleh11: a. Penderita menggunakan obat yang tidak sesuai dengan indikasi penyakit pada saat ini b. penyakit penderita terkait dengan penyalahgunaan obat, alkohol atau merokok c. kondisi medis penderita lebih baik ditangani dengan terapi non obat d. penderita memperoleh polifarmasi untuk kondisi yang indikasinya cukup mendapat terapi obat tunggal e. penderita memperoleh terapi obat untuk mengatasi efek obat yang tidak dikehendaki yang disebabkan oleh obat lain yang seharusnya dapat diganti dengan obat yang lebih sedikit efek sampingnya.

Pemilihan obat tidak tepat/salah obat


47

Pemilihan obat yang tidak tepat dapat mengakibatkan tujuan terapi tidak tercapai sehingga penderita dirugikan. Pemilihan obat yang tidak tepat dapat disebabkan oleh: a. Penderita memiliki masalah kesehatan, tetapi obat yang digunakan tidak efektif b. Penderita alergi dengan obat yang diberikan c. Penderita menerima obat tetapi bukan yang paling efektif untuk indikasi yang diobati d. Obat yang digunakan berkontraindikasi, misalnya penggunaan obatobat hipoglikemik oral golongan sulfonylurea harus hati-hati atau dihindari pada penderita lanjut usia, wanita hamil, penderita dengan gangguan fungsi hati, atau gangguan fungsi ginjal yang parah. e. Obat yang digunakan efektif tetapi bukan yang paling murah f. Obat yang digunakan efektif tetapi bukan yang paling aman g. Penderita resisten dengan obat yang digunakan h. Penderita menolak terapi obat yang diberikan, misalnya pemilihan bentuk sediaan yang kurang tepat i. Penderita menerima kombinasi produk obat yang tidak perlu, misalnya polifarmasi sesama obat hipoglikemik oral yang bekerja pada titik tangkap kerja yang sama dan diberikan pada saat yang bersamaan.

Untuk terapi insulin, efek obat yang tidak dikehendaki yang paling sering terjadi adalah hipoglikemia. Keadaan ini dapat terjadi akibat9,10:

1. Dosis insulin yang berlebihan 2. Saat pemberian yang tidak tepat 3. Pemakaian glukosa yang berlebihan misalnya olahraga anaerobic berlebihan 4. Faktor-faktor lain yang dapat meningkatkan kepekaan individu terhadap insulin, misalnya gangguan fungsi adrenal atau hipofisis. Hipoglikemia yang cukup parah dapat terjadi dalam 10 sampai 15 menit setelah pemberian insulin. Oleh sebab itu jangan mengabaikan tandatanda awal terjadinya hipoglikemia, antara lain badan terasa lemas, pusing dan kepala terasa ringan, pandangan berkunang-kunang, kadangkadang pandangan menjadi gelap (pitam), mengantuk bukan pada jam tidur, keluar keringat dingin, berkeringat berlebihan, merasa lapar, gemetar, serta penderita tampak gugup dan bingung8,10. Insulin juga dapat mengakibatkan efek obat yang tidak dikehendaki berupa
48

bertambahnya berat badan, terutama pada penderita DM tipe 2 yang memang sudah kelebihan berat badan. Efek obat yang tidak dikehendaki yang juga mungkin terjadi pada pemakaian insulin jangka panjang adalah lipodistrofi atau hilangnya jaringan lemak pada tempat penyuntikan, dan kadang-kadang dapat terjadi reaksi alergi termasuk edema. 2.8 PROGNOSIS Diabetes Mellitus jika diterapi dan dikontrol dengan baik kadar glukosa darahnya akan memberikan prognosis yang baik. Namun jika penyakit ini tidak mendapat pencegahan dan perawatan dini serta khusus, risiko untuk menderita komplikasi-komplikasinya lebih besar dan akan memberikan prognosis yang tidak baik jika komplikasi-komplikasi ini tidak berjaya diatasi.

BAB III KESIMPULAN

49

Diabetes mellitus merupakan penyakit sistemik yang harus ditangani sejak dini setelah terdeteksi penyakit ini. Oleh karena itu, deteksi dini dengan tes penyaring sangat perlu dilakukan jika telah didapat adanya faktor risiko diabetis. Pemeriksaan kesehatan seperti pemeriksaan profil lipid,pemeriksaan mata dan sebagainya perlu kerap dilakukan,misalnya 1 kali setahun bagi memastikan tahap kesehatan diri dan membantu mendeteksi penyakit ini dari dini.Memandangkan komplikasi yang dicetus daripada penyakit ini sangat meluas dan bersifat fatal jika tidak ditangani, maka pencegahan dan penanganan sebelum timbulnya komplikasi perlu segera dilakukan dengan efektif.Kerjasama antara pasien dan tenaga medis amat diperlukan bagi memberikan pemahaman yang jitu tentang penyakit ini. Tenaga medis memiliki peran yang sangat penting dalam keberhasilan penatalaksanaan diabetes. Memberikan pelayanan perawatan secara paripurna melalui berbagai kegiatan yang mendukung terapi diabetes yang bertujuan untuk meningkatkan kualitas hidup pasien, antara lain dengan melakukan monitoring dan mengevaluasi keberhasilan terapi, memberikan rekomendasi terapi, memberikan pendidikan dan konseling dan bekerja sama erat dengan pasien dalam penatalaksanaan diabetes sehari-hari, merupakan salah satu tugas tenaga medis.

DAFTAR PUSTAKA 1) Lauralee Sherwood. BAB 19:Organ Endokrin Perifer. Di: Fisiologi Manusia: Dari Sel ke Sistem.ed.2. Jakarta, Indonesia: EGC, 2001: 667-675
50

2) Kasper, braunwald, fauci, hauser, longo, jameson. Harrisons Principles of Internal Medicine. Vol 11. 17th edition. USA : mc graw hill. 2278-2281 3)American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care.2008;31:529-533. 4)Peter J. Prevalence of Diabetes Worldwide, diakses tanggal 20 Februari 2012. http://www.who.int/entists/diabetes/facts/en. 5) Richard J. Mahler AND Michael L. Adler. Type 2 Diabetes Mellitus: Update on Diagnosis, Pathophysiology, and Treatment. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. USA, 2008: 1165-1169. Terdapat di: http://JCEM.endojournals.org/CGI/content/full/84/4/1165 akses: 19 Februari 2012. 6) Waspadji S. Komplikasi kronik Diabetes : Mekanisme Terjadinya, Diagnosis dan Strategi pengelolaan. Dalam : Aru W, dkk, editors, Ilmu Penyakit Dalam, Jilid III, Edisi keempat, Penerbit FK UI, Jakarta, 2006. 7) Waspadji S. Kaki Diabetes. Dalam : Aru W, dkk, editors, Ilmu Penyakit Dalam, Jilid III, Edisi keempat, Penerbit FK UI, Jakarta 2006. 8) Basuki E. Penyuluhan Diabetes Mellitus. Dalam Soegondo S, Soewondo P dan Subekti I (eds). Penatalaksanaan Diabetes Mellitus Terpadu, Pusat Diabetes dan Lipid RSUP Nasional Cipto Mangunkusumo-FKUI, Jakarta, 2004.

9) PERKENI. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Mellitus Tipe 2 di Indonesia, 2006.

51

10) Farmakologi dan Terapi. Bagian Farmakologi FKUI, 2000. 11) American Association of Diabetes Educators. prevention and therapy for Diabetes Mellitus Type II diakses tanggal 21 Februari 2012 www.aadenet.org

1.

Peter J. Prevalence of Diabetes Worldwide, diakses tanggal 1 May 2012. Gustaviani R. Diagnosis dan klasifikasi diabetes melitus. Buku Ajar ilmu penyakit

http://www.who.int/entists/diabetes/facts/en
2.

dalam.FKUI. jilid III 4th ed. Jakarta: Balai penerbit FKUI; 2007.
3.

Kasper, braunwald, fauci, hauser, longo, jameson. Harrisons Principles of Internal Basuki E. Penyuluhan Diabetes Mellitus. Dalam Soegondo S, Soewondo P dan

Medicine. Vol 11. 17th edition. USA : mc graw hill. 2278-2281


4.

Subekti I (eds). Penatalaksanaan Diabetes Mellitus Terpadu, Pusat Diabetes dan Lipid RSUP Nasional Cipto Mangunkusumo-FKUI, Jakarta,2004. 5.
6.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Richard J. Mahler AND Michael L. Adler. Type 2 Diabetes Mellitus: Update on USA, 2008: 1165-1169. Terdapat di:

Care.2008;31:529-533. Diagnosis, Pathophysiology, and Treatment. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
7.

http://JCEM.endojournals.org/CGI/content/full/84/4/1165

akses: 5 May 2012.

Waspadji S. Komplikasi kronik Diabetes : Mekanisme Terjadinya, Diagnosis dan

Strategi pengelolaan. Dalam : Aru W, dkk, editors, Ilmu Penyakit Dalam, Jilid III, Edisi keempat, Penerbit FK UI, Jakarta, 2006.
8.

PERKENI. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Mellitus Tipe 2 di Farmakologi dan Terapi. Bagian Farmakologi FKUI, 2000. American Association of Diabetes Educators. prevention and therapy for Diabetes

Indonesia, 2006. 9.
10.

Mellitus Type II diakses tanggal 1 May 2012 www.aadenet.org


52

11.

Mardi Santoso. Kapita Selekta Ilmu Penyakit Dalam. Yayasan Diabetes Indonesia.

Jakarta. 2004.

53