CUPRINS Introducere (Ion Fulga

)
I. FARMACOLOGIA GENERAL..\. 1. Farmacodinamia generala (Ion Fulga)

13

17 17 25 29 33 33 36 38 40 45 53
62

2.

3. 4. 5.

1.1. Bazele experimentale ale mecanismului de actiune a medicamentelor 1.2. Tipurile morfofunctionale de receptori farmacologici 1.3. Aqiunea medicamentelor la nivelul organelor, aparate1or, sistemelor ~i organismului in ansamblu Farmacocinetica generala (Ion Fulga) 2.1. Traversarea membranelor biologice 2.2. Absorbtia medicamentelor 2.3. Distributia medicamentelor 2.4. Eliminarea medicamentelor 2.5. Parametrii farmacocinetici Farmacotoxicologia generala (Ion Fulga) Medicamentele in timpul sarcinii ~i alaptarii (Smaranda Stoleru) Medicamentele la varstnici (Oana Andreia Coman)
INERVATIEI PERIFERICE

65

II. INFLUENTAREA

6. Influentarea farmacologica a sistemului nervos (Ion Fulga) 68 7. Sistemul colinergic (Ion Fulga) 74 7.1. Parasimpatomimeticele 84 7.2. Parasimpatoli ticele 90 7.3. Substantele nicotinice 100 7.4. Ganglioplegicele 104 7.5. Curarizante1e 107 7.6. Anticolinesterazicele , :....... 112 120 8. Sistemul adrenergic (Ion Fulga) 8.1. Simpatomimeticele 127 8.2. Simpatoliticele 137 8.3. Derivatii de secara cOlluta 141
III. INFLUENTAREA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

111.1. Modificarea globala a activitatii sistemului nervos 9. Anestezicele generaIe (Aurelian Zugravu, Gabriela Zugravu) 9.1. Anestezicele generaIe inhalatorii 9.2. Anestezicele generale intravenoase...........................................

143 147 153
·5

10. Anestezicele locale (Aurelian Zugravu, Gabriela Zugravu) 10.1. Anestezicele locale cu structura amidica 10.2. Anestezicele locale cu structura esterica............................. 11. Sedative - hipnotice (Aurelian Zugravu) 11.1. Benzodiazepinele 11.2. Barbituricele 11.3. Alte sedative :.......................................................... 11.4. Alte hipnotice 11.5. Alcoolul etilic 12. Stimulantele psihomotorii (Aurelian Zugravu)

161 165 167 170 172 174 178 178 179 182

III. 2. Infiuentarea functiei cognitive
13. Antipsihoticele (Ion Fulga) 14. Medicatia bolii Alzheimer (Ion Fulga) 15. Nootropele (Aurelian Zugravu) 186 195 198

III. 3. Infiuentarea functiei afective
16. Antidepresivele (Ion Fulga) 17. Antimaniacalele (Ion Fulga) 18. Stabilizatoarele dispozitiei (Ion Fulga) 19. Anxioliticele (Ion Fulga) 200 207 209 210

III. 4. Medicamente cu efecte particulare asupra sistemului nervos central
20. 21. 22. 23. Antiparkinsonienele (Ion Fulga) Anticonvulsivantele (Ion Fulga) Miorelaxantele nervos centrale (Ion Fulga) Analgezicele opioide ~i antagoni~tii (Ion Fulga) 23.1. Agoni~tii receptorilor opioizi 23.2. Agoni~tii-antagoni~ti ai receptorilor opioizi 23.3. Antagoni~tii receptorilor opioizi 23.4. Alti opioizi......... 215 220 228 230 239 242 244 244

III. 5. Toxicomania ~i dependenta
24. Aspecte generale ale toxicomaniei ~i dependentei (Ion Fulga). 246

IV. INFLUENT AREA SISTEMULUI AUTACOID 25. Influentarea sistemului eicosanoid (Maria Cristina Constantinescu) 26. Histamina ~i antihistaminicele (Aurelian Zugravu) 27. Influentarea altor sisteme autacoide: serotonina, kininele, angiotensina, monoxidul de azot, endotelina (Aurelian Zugravu, Maria Cristina Constantinescu)
6

259 263

268

27.1. 27.2. 27.3. 27.4. 27.5.

Serotonina Kinine1e.................................................... Angiotensina. Monoxidul de azot Endotelina

268 270 271 272 272

V. INFLUENTAREA FUNCTIEI HORMONALE 28. G1ucocorticoizii ~i minera1corticoizii (Smaranda Stoleru) 28.1. Glucocorticoizii 28.2. Corticotrofina ~i tetracosactidul........................................... 28.3. Mineralcorticoizii... 29. Hormonii tiroidieni ~i antitiroidienele (Smaranda Stoleru) 29.1. Hormonii tiroidieni 29.2. Antitiroidienele 29.3. Iodu1 ~i iodurile 29.4. Radioiodu1 . 30. Insulina, antidiabetice1e orale, glucagonu1 (Smaranda Stoleru)... 30.1. Insu1ina 30.2. Antidiabeticele orale 30.3. Glucagonu1 31. Somatotropina, somatostatina, prolactina ~i bromocriptina (Smaranda Stoleru).............

274 274 286 287 289 289 292 293 294
296

296 298 301 302 304 304 307 310 313 314 315 316 318

32. Hormonii sexua1i (Smaranda Stoleru) 32.1. Estrogenii............................................................. 32.2. Progestative1e........ 32.3. Testosteronul 32.4. Antiestrogenii '\ 32.5. Antiprogestative1e 32.6. Antiandrogenii 32.7. Gonadotropinele ~i gonadorelina 33. Substantele anabolizante (Smaranda Stoleru)

VI.MEDICATIA METABOLICA 34. Calciul ~i fosfatii (Gana Andreia Coman) 319 35. Reglatorii homeostaziei minerale osoase (Gana Andreia Coman) 321 35.1. Parathormonu1. 321 35.2. Vitamina D 322 35.3. Calcitonina 324 35.4. Glucocorticoizii..... 325 35.5. Estrogenii.......... 325 326 36. Medicatia osteoporozei (Gana Andreia Coman) 36.1. Bifosfonatii 326 36.2. Fluorul 327
7

VII. MEDICATIA APARATULUI CARDIO-VASCULAR 37. Digitalicele ~i alte iontrop pozitive (Maria Cristina Constantinescu) 37.1. Glicozizii digitalici 37.2. Simpatomimeticele '" 37.3. Inhibitorii fosfodiesterazei

328 330 335 336

38. Vasodilatatoarele In tratamentul insuficientei cardiace (Maria Cristina Constantinescu) 337 39. Antiaritmicele (Ion Fulga) 339 39.1. Ant~aritmicele blocante ale canalelor de sodiu (clasa I) 345 351 39.2. Antiaritmicele blocante P adrenergice (clasa II) 39.3. Antiaritmicele care prelungesc durata potentialului de actiune (clasa III) 352 39.4. Antiaritmicele blocante ale canalelor de calciu (clasa IV) 39.5. Alte medicamente antiaritmice 353 40. Antianginoasele (Maria Cristina Constantinescu) 40.1. Nitratii organici 40.2. Blocantele P adrenergice 40.3. Blocantele canalelor calciului 41. Antihipertensivele (Maria Cristina Constantinescu) 41.1. Simpato liticele 41.2. Vasodilatatoarele directe... 41.3. Blocantele canalelor calciului 41. 4. Inhibi torii sistemul ui renina-angiotensina -aldosteron 41.5. Diureticele ca antihipertensive 42. Medicatia vasoactiva (Maria Cristina Constantinescu) 42.1. Vasodilatatoare1e 42.2. Vasoconstrictoare1e 354 357 360 361 363 365 371 373 375 379 380 380 381

VIII. DIURETICELE SI ANTIDIURETICELE 43. Diureticele (Ion Flilga) 384 43.1. Diureticele de ansa 391 43.2. Diureticele tiazidice 394 43.3. Diureticele antialdosteronice ~96 43.4. Diureticele inhibitoare ale anhidrazei carbonice 397 43.5. Diureticele osmotice 397 44. Antidiuretice1e (Smaranda Stolerll) 399 44.1. Vasopresina 399 44.2. Alte medicamente utile In tratamentu1 diabetului insipid 401 IX. MEDICATIA APARATULUI RESPIRATOR 45. Antiastmatice1e (Allrelian Zugravll) 45.1. Simpatomimeticele bronhodilatatoare 45.2. Parasimpatoliticele bronhodilatatoare

402 403 408

8

45.3. Bronhodilatatoarele rnusculotrope 45.4. Inhibitorii degranularii rnastocitare 45.5. Glucocorticoizii in astmul bron~ic 45.6. Antagoni~tii leucotrienelor ~i inhibitorii lipooxigenazei.. 46. AntitusiveIe, expectorantele ~i surfactantul (Aw'elian Zugravu) 46.1. Antitusivele. 46.2. Expectorantele 46.3. Surfactantul...........

409 411 413 414
415

415 416 419

X.

MEDICATIA APARATULUI DIGESTIV
47. Antiulceroasele (Aw'elian Zugravu) 47.1. Antiacidele . .

47.2. Inhibitorii secretiei gastrice . 47.3. Protectoarele rnucoasei gastro-duodenale . 47.4. Asociatiile antibacteriene anti H. pylori . 48. Substituentii ~i stirnuiantele secretiilor digestive (Aw'elian Zugravu) . 48.1. Substituetii ~i stirnulantele secretiei gastrice c1orhidropeptice . 48.2. Enzirnele panereatiee . 48.3. Acizii biliari . 49. Prokinetieele (Aurelian Zugravll) 49.1. Benzarnidele substituite . .

49.2. Derivatii de benzirnidazol . 49.3. Cornpu~ii eu aetiune colinergica folositi ca prokinetice 49.4. Motilina ~i analogii . 50. Antispasticele (Allrelian Zllgravll) . 50.1. Antispasticele neurotrope . 50.2. Antispasticele rnuseulotrope . 51. Antivornitivele (Aureliall Zugravu) . 51.1. Antihistarninicele folosite ca antivornitive . 51.2. 51.3. 51.4. 51.5. Antagoni~tii reeeptorilor D2 doparninergici Anticolinergicele folosite ca antivornitive Antagoni~tii receptorilor 5-HT 3' Canabinoizii . .
.

.

52. Antidiareicele (Allreliall ZugravlI) . 52.1. Opioizii folositi ea antidiareice . 52.2. Parasirnpatolitieele folosite ca antidiareice . 52.3. Cornpu~ii care crese vascozitatea continutului intestinal ~i au proprietiiti adsorbante ~i proteetoare . 53. Laxativele ~i purgativele (Aw'elian Zllgravu) . 53.1. Laxativele de vol urn . 53.2. Purgativele saline . 53.3. Purgativele stirnulante ale rnotilitatii intestinale .

53.4. Laxativele prin inmuierea scaunului 54. Medicatia bolii Crohn ~i rectocolitei ulcerohemoragice
(Allrelian Zllgravu)

453
, 455

54.1. 54.2. 54.3. 54.4.
XI.

Antiinflamatoarele intestinale Glucocorticoizii....... Agentii imunosupresori ~i imunomodulatori Agentii antimicrobieni
SANGELUI

455 456 457 457

MEDICATIA

55. Antianemicele (Maria Cristina Constantinescu) 55.1. Fierul................................................................................... 55.2. Vitamina BJ2 ~i acidul folic 56. Factorii de cre~tere hematopoietici (Ion Flllga) 57. Antitromboticele (Maria Cristina Constantinescu) 57.1. Antiagregantele plachetare 57.2. Anticoagulantele................................................................. 57.3. Fibrinoliticele 58. Hemostaticele (Maria Cristina Constantinescu) 58.1. Hemostaticele locale 58.2. Hemostaticele sistemice 59. Hipolipidemiantele (Maria Cristina Constantinescu) 59.1. Fibratii 59.2. Statinele 59.3. Alte hipolipidemiante
XII. MEDICATIA APARATULUI GENITAL 60. Ocitocicele (Smaranda Stolenl)

459 459 461 463 470 470 472 479 481 481 481 484 485 485 486

60.1. Oxitocina........ 60.2. Prostaglandinele.... 60.3. Ergometrina........ 61. Tocoliticele (Smaranda Stolerll) 61.1. Stimulantele beta-adrenergice 61.2. Alte relaxante uterine 62. Medicalia disfunctiei erectile (Smaranda Stoleru, Ion Flllga).. 63. Contraceptivele hormonale sistemice (Smaranda Stolerll) 63.1. Asociatiile estroprogestative 63.2. Progestativele ca medicatie unica in scop contraceptiv 63.3. Estrogenii ca medicatie unica in scop contraceptiv.......
XIII. MEDICATIA ANTIREUMATICA

487 487 488 489 491 491 492
493

495 495 497 499

64. Analgezicele, antipireticele ~i antiinflamatoarele nesteroidiene
(Dana Andreia Coman)

64.1. Salicilalii 64.2. Derivatii de paraaminofenol
10

500 503 505

64.3. Derivatii de pirazolon 64.4. Acizii indolacetici ~i analogii 64.5. Acizii arilalifatici............................................................... 64.6. Fenamatii 64.7. Oxicamii 64.8. Antiinflamatoarele

506 508 508 509 509 510 511 512 513 514 515 515 516 517 517 518 519

inhibitoare

selective ale COX-2

65. Medicamentele cu actiune specificii in poliartrita reumatoidii (Gana Andreia Coman) 65.1. Compu~ii de aur 65.2. Antimalaricele 65.3. Penicilan1ina 65.4. Sulfasalazina....................................................................... 65.5. Imunosupresoarele ~i/sau citotoxicele 65.6. Medicamentele anti -TNF -u 66. Medicatia antigutoasii 66.1. Medicamentele 66.2. Medicamentele 66.3. Medicamentele XIV. CHIMIOTERAPICELE 67. Chimioterapicele antimicrobiene (Isabel Gana Andreia Coman, Ion Fulga) 67.1. Penicilinele 67.2. Cefalos porinele 67.3. Carbapenemii 67.4. Monobactamii si tribactamii 67.5. 67.6. 67.7. 67.8. 67.9. Aminoglicozidele......... Tetraciclinele....................................................................... Cloramfenicol ul Macrolidele antibacteriene..... Antibioticele lincosamidice..... Antibioticele glicopeptidice Antibioticele polipeptidice Chimioterapicele antitubercu10ase Chimioterapicele active in 1eprii Sulfamidele antibacteriene ~i trimetoprimul.................. Chinolonele antibacteriene Fulga) virusul gripa1 virusul herpetic virusu1 HIV........................... Ghi{a Cristescu, (Gana Andreia Coman) active in criza gutoasii uricozurice uricoinhibitorii

520 536 544 547 547 548 552 555 557 560 560 561 562 568 569 573 575 577 581 583 584 585 585 11

67.1 O. 67.11. 67.12. 67.13. 67.14. 67.15.

67.16. Antisepticele urinare 68. Chimioterapicele antivirale (Ion 68.1. Antiviralele active fatii de 68.2. Antivira1e1e active fatii de 68.3. Antiviralele active fatii de 68.4. Alte antivirale..................... 68.5. Interferonii...........................

69. Chimioterapicele antifungice (Isabel Ghi/a Cristescu,
Andreia Coman) ..

Dana

587

70. Chimioterapicele antiparazitare (Isabel Ghi!a Cristescu, Dana 591 70.1. Chimioterapicele antimalarice........................................... 591 70.2. Chimioterapicele active in amebiazli, tricomoniaza ~i giardiozli 593 70.3. Chimioterapicele antihelmintice 595 71. Chimioterapicele anticanceroase ~i imunosupresivele (Ion Fulga) .. 597 71.1. Agentii alchilanti 604 71.2. Alte anticancerose care afecteazii ADN-ul preformat.... 607 71.3. Antimetabolitii. 608 71.4. Toxicele fusului de diviziune 610 71.5. Anticanceroase cu mare specificitate de actiune 610 71.6. Hormonii utilizati in tratamentul cancerului 611 71.7. Imunosupresivele 612
Andreia Conlan) ..

xv. MEDICATIA DERMATOLOGICA
72. Particularitlitile medicamentelor
(Dana Andreia Coman) XVI. MEDICATIA OFTALMOLOGICA

utilizate in dermatologie . 615

73. Particularitiiti1e medicamentelor
(Lauren/iu Coman). XVII. MEDICATIA STOMATOLOGICA

utilizate in oftalmologie 621

74. Particularitiiti1e medicamentelor
(Iosefina Corciovei Constantinescu)

utilizate in stomatologie 631 643 655

Index de medicamente Bibliografie selectivli

12

1. Farmacodinamia

generaHi

Farmacodinamia este 0 parte a farmacologiei care studiaza actiunile ~i mecanismele de actiune ale medicamentelor. 1.1. Bazele experimentale medicamentelor ale mecanismului de actiune a

In esenta se poate afirma ca orice medicament administrat intr-un sistem biologic produce un efect sau 0 actiune. Cu cat sistemul biologic este mai simplu ~i implica mai putine variabile, cu atat studiul efectului respectiv este mai comod de realizat. De regula este mult mai comod sa se studieze efectele medicamentelor asupra unor sisteme biologice izolate (organe izolate sau chiar eelule in culturi) decat asupra unui organism intreg. In sistemele biologice izolate intervin insa alte dificultati cum ar fi mentinerea viabilitatii ~i functionalitatii sistemului respectiv sau lipsa unor variabile, in general de reglare, care actioneaza numai la nivel de organism intreg. Este elementar de intuit, spre exemplu, ca asupra unui organ scos din intreg nu intervine in nici un fel controlul nervos realizat de creier sau controlul endocrin realizat de oricare din glandele cu secretie interna. In general, cand se administreaza 0 substanta intr-un sistem biologic, ceea ce frapeaza la un prim abord este ca efectul este dependent de doza. Cu cat doza este mai mare, cu atat efectul este mai intens, pana cand se obtine un efect maxim care nu mai poate fi depa~it (fig. 1.1.). Aceasta curba corespunde unei anume relatii matematice conform careia:

unde E reprezinta efectul, C reprezinta concentratia sau doza substantei, Emax reprezinta efectul maxim care se poate obtine in sistemul respectiv, iar DE50 reprezinta doza care produce jumatate (50%) din efectul maxim ce se poate obtine in acel sistem. Aceasta relatie este bine cunoscuta in chimie sub numele Ie legea actiunii maselor. Ea descrie cantitatea de enzima (E) care a fixat substratul specific, in functie de cantitatea totala de enzima capabila sa fixeze substratul (Emax), ~i de concentratia in substrat (C).
17

Efect
100

%

%

Efect maxim

50%

Doza (C)

Fig. Nr. 1.1. Evolutia efectului unui medicament asupra unui sistem biologic, in functie de doza administrata (relatia doziilefect)

Desigur fixarea enzimei de substrat se face in mod specific datorita unei anume afinitali chimice pe care 0 au moleculele substratului fala de moleculele de enzima ~i invers, legarea facandu-se stoichiometric. Aceasta presupune ea ~i in cazul medicamentelor, in sistemele biologice exista anume molecule care au anume afinitate specificii falii de moleculele de medicament formand cu acestea complexe specifice. Aceste molecule endogene cu afinitate specifica falii de medicamente se numesc molecule receptoare sau receptori farmacologici. Daea se noteazii medicamentul cu A ~i receptorul farmacologic cu R se poate presupune cii in cazul acliunii medicamentelor asupra sistemelor biologice are loc 0 reaclie chimicii reversibilii de formare de complexe medicament-receptor (AR) la fel cum se formeazii complexe enzimii-substrat. Se poate deci scrie: KI ~AR K2

A+R

• E

Conform acestei relatii efectul E al unui medicament A asupra unui sistem biologic este cu atilt mai intens cu cat se formeaza mai multe complexe medicament-receptor AR prin unirea reversibilii a moleculelor de medicament A cu molecule de receptor R. Capacitatea de a se forma complexe medicamentreceptor (AR) este cu atilt mai mare cu cat raportulintre viteza de formare a complexelor, notatii Kl, ~i viteza de desfacere a acestora, notatii K2, este mai mare. Acest raport se nume~te in mod obi~nuit constanta de afinitate, notatii Ka:

Ka = KlIK2
18

Corespunzator, raportul invers poarta numele de constanta notata Kd: Kd = K2/Kl

de disociere,

Pe de alta parte curba doza-efect poate fi consideratii 0 curbii cumulatii a unei curbe Gauss-Laplace (0 integralii a unei curbe Gauss-Laplace sau aria de sub 0 curba Gauss-Laplace) ca In fig. nr. 1.2.

E max -------------------------

Fig. nr. 1.1. Reprezentarea unei relatii doza-efeet ea 0 eurba eumulatii a unei eurbe GaussLaplace. Se poate constata ca cele doua curbe (curba Gauss ~i curba cumulata) debuteazii in acela~i punct ~i se terminii in acela~i punet pe axa orizontalii astfel incat se poate spune cii efectul maxim se eoreleaza eu numarul total de reeeptori farmacologici din sistem

o astfel de curbii Gauss nu poate fi datoratii decat distributiei particularitiitilor functionale ale receptorilor farmacologici. In acest context minimul curbei dozii-efect se coreleazii cu sensibilitatea maximii a receptorilor farmacologici, maximul acestei curbe se coreleaza cu numarul total de receptori, panta acestei curbe se coreleazii cu forma curbei Gauss din care provine. Din astfel de considerente cercetarea relatiei doza-efect of era importante informatii des pre receptorii farmacologici. In mod obi~nuit, se prefera indreptarea acestei curbe doza-efect prin logaritmare, adica se reprezinta efectul procentual in funetie de logaritmul dozei utilizate. Aceasta modificii forma curbei care dobande~te astfel aspectul unei curbe sigmoide avand 0 portiune mijlocie (intre 20% ~i 80% din efectul maximal) dreapta (rectilinie). Intrucat in majoritatea cazurilor se utilizeazii logaritmul in baza 2, aceasta reprezentare graficii mai este cunoscutii ~i sub numele de reprezentare semilogaritmicii (fig. nr. 1.3).
19

Efect %
100%

50%

Log. Doza

Fig. nr. 1.3. Reprezentarea logaritrnica a relatiei doza-efect pentru doua rnedicarnente notate a ~i b.

In asemenea conditii se poate aprecia ca doua medicamente care realizeaza curbe doza-efect cu acela~i minim, acela~i maxim ~i aceea~i panta actioneaza pe aceea~i populatie de receptori farmacologici, bineinteles numai daca este yorba ~i de acela~i efect. Aceasta deoarece este greu de presupus ca pot exista doua populatii diferite de receptori farmacologici care sa aiba aceea~i afinitate maxima, aceea~i distributie Gauss-iana a afinitlitii ~i acela~i numar in sistemul biologic respectiv. In fig. nr. 1.3. medicamentele a ~i b sunt doua medicamente care actioneaza pe aceea~i populatie de receptori. De~i actioneaza pe aceea~i populatie de receptori, se poate constata ca pentru a obtine 0 aceea~i intensitate a efectului, de fiecare data este nevoie de doze mai mici din substanta a decat din substanta b. Curba doza-efect a substantei a este situata la stanga curbei doza-efect a substantei b. In legatura cu acest aspect, se descrie un parametru care poarta numele de potenta. Potenta unui medicament este cu atat mai mare cu cat, pentru a obtine un anume efect, sunt necesare doze mai mici. In practica farmacologica aprecierea potentei unui medicament se face tinand seama de valoarea dozei care produce jumatate din efectul maximal, doza notata obi~nuit cu DE50. Cu cat DE50 este mai mica cu atat potenta este mai mare. In exemplul din fig. nr. 1.3. medicamentul a are potenta mai mare decat medicamentul b. Potenta depinde in primul rand de afinitatea receptorilor farmacologici pentru medicamentul respectiv. Cand afinitatea este mica este nevoie de 0 concentratie mare de medicament pentru a se forma un anume p.umar de cupluri medicament-receptor ~i deci potenta este' mica. .
20

In fig. notate cu b. In esenta se studiaza efectul unei substante in prezenta unei alte susbstante. 104. Cu toate ca au potenta diferita. c. Efectul administrarii diverselor tipuri de substante in prezenta unei substante agoniste notate cu a. 1. nr. este prezentat efectul a diverse substante. aceia~i maxim ~i aceea~i panta. Doza o Fig.in prezenta substantei d.3. ~i e. nr.4. o practicli curenta ~i de foarte mare interes in farmacologie 0 reprezinta studiul asocierii de substante medicamentoase. dacli se cresc dozele suficient de mult. in prezenta substantei a. Se poate aprecia astfel cii substantele a ~i d actioneaza in acela~i fel asupra aceleia~i populatii de receptori. Intensitatea maxima de actiune a celor doua medicamente este aceea~i chiar daca potenta lor este diferita. d.3. Deci se poate aprecia cii asociatia a+d actioneaza pe aceea~i populatie de receptori ca ~i substanta a singura. 1. Doua substante 21 . 1. Substanta b deplaseaza curba doza-efect a substantei ala dreapta. Intensitatea de actiune este un alt parametru farmacodinamic decat potenta ~i se poate afirma cli nu depinde de afinitatea medicament-receptor. Curba a+d are acela~i minim. nr.. substanta d deplaseaza curba doza-efect a substantei a la stanga. ca in fig. substanta c pentru dozeIe mici deplaseaza cuba doza-efect a substantei a la stanga iar pentru dozele mari la dreapta. Totu~i. nr. substanta c deplaseazii curba doza-efect a substantei a la dreapta dar are alt maxim al efectului. este practic 0 regula ~i ne putem imagina ~i medicamente cu aceea~i potenta dar cu intensitate de actiune diferitii. se poate obtine oricare din intensitatile efectului de la 0 pana la maxim.EfeGt% 100 Substanta b + a /~-. Existenta de medicamente cu aceea~i intensitate maxima de actiune si cu potenta diferita. cu oricare din cele doua medicamentele a ~i b din fig.- Substanta e + a 50 log.. sunt necesare doze mai mici de substanta a pentru a produce acela~i efect comparativ cu substanta a administrata singura. Se poate constata ca substanta d deplaseaza curba doza-efect a substantei a 1a stanga.

Este valabila ~i reciproca. Totu~i.4. ca. sa ii ia locul ~i sa i~i manifeste efectul. La fel sunt ~i substantele a ~i d din fig. pentru. agoni~tii ~i antagoni~tii intra in competi!ie.3. 1. 0 anume substan!a. Ea se fixeaza de receptorii farmacologici ai substan!ei a. nr. Totu~i. se poate obtine efectul maximal al substanlei a. dar nu permite substantei a sa se fixeze de receptorii respectivi. Fixarea medicamentelor de receptori se face competitiv. blocantele receptorilor farmacologici de tipul substanlei b se mai numesc ~i antagoni~ti competitivi. dar nu are activitate intrinseca. 0 a doua proprietate se nume~te activitate intrinseca ~i reprezinta capacitatea substan!ei de a activa acei receptori. Din aceste considerente. Este ca ~i cum i-ar fi scazut afinitatea pentru receptorii respectivi. se po ate constanta. curba doza-efect a substan!ei a (curba doza-efect a+b) este deplasata la dreapta. nr. Aceasta inseamna ca.l. Oeci substan!a b practic a scazut poten!a substan!ei a. Substan!ele a ~i d sunt agoniste. Fenomenul de competitivitate este deosebit de important in antagonizarea efectului unui medicament ~i in antidotism. substan!a a ac!ioneaza pe aceea~i receptori.4. sunt necesare doze mai mari de substanla a pentru a produce aceea~i intensitate a efectului comparativ cu administrarea substanlei a singure. in prezenla substanlei b.. Substan!a b nu are efect asupra receptorilor substantei a. Una din aceste proprietati poarta numele de afinitate ~i reprezinta capacitatea substan!ei respective de a se cupla cu receptorii farmacologici. trebuie sa acceptam ca ea are afinitate fa!a de receptorii pe care se fixeaza ~i ii aetioneaza substan!a a. dad se administreaza doze suficient de mari. chiar in prezenta substanlei b.4. Substantele a ~i b din fig. 1.a produce un anume efect asupra unui sistem biologic. o explica!ie comoda a fenomenului este posibila daca acceptam ca. Deci la doze mari. dar nu permite substan!ei a sa se cupleze cu receptorii respectivi deoarece s-a fixat ea de ei. de fiecare data. 1. In ceea ce prive~te substan!a b. nr. ca in prezen!a substantei b. Substan!ele de tipul substan!ei b se numesc antagoni~ti sau bloc anti ai receptorilor substanlei a. se poate remarca din fig. Oeci la doze (concentratii) suficient de mari orice agonist reu~e~te sa deplaseze un antagonist de pe receptorii farmacologici. nu ii influen!eaza in nici un fel. In ceea ce prive~te substanta b din fig. pentru fix area de receptorii farmacologici. Toate substan!ele care au afinitate ~i activitate intrinseca fala de anumili receptori farmacologici se numesc substante agoniste ale acelor receptori. Curba a+b are acela~i minim. Deci se poate aprecia ca. nr. chiar in prezenla substanlei b.care prezinta acela~i efect ~i aetioneza asupra aceleia~i popula!ii de receptori se numesc substan!e agoniste. astfel incat sa produca un anume efect. trebuie sa aiM doua proprietali. sunt agoni~ti ai acelora~i receptori. Din aceasta competitie invinge substanta care realizeaza produsul concentratie x afinitate cu cea mai mare valoare. acela~i maxim ~i aceea~i panta. substanta a este capabila sa deplaseze substan!a b de pe receptorii farmacologici ~i sa se fixeze ea pe ei ~i sa actioneze astfel asupra intregii populatii de receptori farmacologici. Practic efectul oricarei substante care actioneaza asupra unor 22 ..

Substantele de tipul substan!ei c care la doze mici au efect agonist iar la doze mari au efect 23 .receptori farmacologici poate fi antagonizat de substan!e care ac!ioneaza pe aceia~i receptori. ca efectul antagonist al substantei c nu se poate manifesta dedit in prezenta substantei a. din demersul logic de pana acum putem aprecia ca. eu cat afinitatea este mai mare cu atat poten!a medicamentului respectiv este mai mare. ~i reciproc. Deci la doze mici asociatia a+c produce un efect mai intens dedit substanta a administratii singura. daea s-ar fi administrat substanta a singura cea mai mare parte a receptorilor farmacologici ar fi fost ocupati ~i aqionati maximal de catre substanta a) substan!a c deplaseaza substan!a a de pe unii receptori. In asemenea condi!ii. daea o substan!a are afinitate ~i activitate intrinseca asupra unor receptori farmacologici ea poarta numele de agonist al acelor receptori. Efectul agoni~tilor poate fi ant<:. La doze mari (doze la care. S-a putut constata ea afinitatea nu este un parametru de tip tot sau nimic. De remarcat fnsa din demersul logic. dar care se va adauga la efectul substantei a. daca se administreaza doze mari. la aceste doze mari. Raspunsulla aceasta intrebare 11ob!inem daea analizam cu aten!ie efectul substan!ei a in prezen!a substan!ei c in fig. 0 parte din receptorii farmacologici vor fi ocupati de substanta a care va produce efectul caracteristic stimularii acestora iar alti receptori farmacologici vor fi ocupati de substanta c care va produce ~i ea un efect. se fixeaza ea de ei ~i ii aqioneaza mai putin dedit substanta a realizand un efect mai mic decat substanta a administrata singura. dar ea activitatea sa intrinseca este intermediara intre activitatea intrinseea a substan!ei a ~i 0. In acest fel. efectul asociatiei substantei a cu substanta c este mai mic decat efectul substan!ei a administrate singura. nr. dar nu are activitate intrinseca ea se nume~te antagonist competitiv sau blocant al acelor receptori farmacologici. deoarece activitatea sa intrinseea este mai mica. pe dind daea are afinitate. ceea ce expliea de ce substanta c. Daca s-ar fi administrat numai substanta c singura. activitatea intrinseca a unui blocant. In concluzie. Se po ate u~or constata ea substan!a c deplaseaza curba doza-efect a substan!ei a la stanga. ca un antagonist competitiv. la doze mici. ceea ce face ca.onizat de antagoni~ti competitivi sau blocan!i daea sunt administra!i in doze suficient de mari. la doze mari. ~i la dreapta. la doze mici este un agonist al substantei a. daea se administreaza doze mici. efectul sau ar fi fost un efect de tip agonist. mai mic dedit al substantei a. substanta c sa se manifeste ca un antagonist al substantei a. efectul blocan!ilor sau antagoni~tilor competitivi poate fi antagonizat prin administrarea de agoni~ti ai receptorilor respectivi. dar cu siguranta intensitatea maxima a efectului farmacologic ar fi fost mai miea dedit intensitatea maxima de aqiune a substantei a. Deci se poate spune ea substan!a c este agonist al substan!ei a la doze mici ~i antagonist competitiv al substan!ei a la doze mari. ca un agonist. 104. Explica!ia cea mai comoda a fenomenului se ob!ine daea acceptam ca substan!a care afinitate pentru receptorii farmacologici ai substan!ei a. Se pune in mod firesc intrebarea daea activitatea intrinseca este un parametru de tip tot sau nimic.

De subliniat cii efectul antagonist al agonistului partial se manifestii numai in prezenta agonistului deplin. Cercetiirile au aratat ca receptorii farmacologici sunt molecule preformate in organism. modificiiri responsabile de efectul farmacologic. 1. Legarea medicamentelor este stereospecificii. Aceasta zona se numeste situs receptor. Dacii molecula de medicament are 0 legatura esterica se considera ca pe receptor exista un sediu esterofil. Daca molecula unui medicament are 0 boselura se considera ca pe receptor exista 0 adancitura in care patrunde boselura respectiva. Pentru a se forma astfel de legaturi este in general necesara 0 potrivire intre receptor §i medicament. Medicamentele blocante sau antagoni§tii competitivi se fixeaza de situsul receptor. Astazi se accepta ca exista 0 potrivire perfecta intre receptor ~i medicament. In general formele levogire sunt active farmacologic pe cand formele dextrogire ale aceleia~i substante sunt lipsite de efecte farmacologice. deci substanta e este un antagonist al substantei a. de tipul substantei a se mai numesc ~i agoni§ti deplini. Si a§a mai departe. ceea ce presupune ca particularitatile receptorilor farmacologici se distribuie dupa curbe Gauss-Laplace diferite. Of. dar in nici un caz legaturi covalente. Pe baza considerentelor de mai sus se pot face deductii privitor la structura anumitor receptori plecand de la structura sterica a medicamentelor care se fixeaza de ei. Aceste molecule au in general 0 structura de foarte mari dimensiuni comparativ cu molecula medicamentului. care se potriveste perfect cu structura medicamentului din punct de vedere al conformatiei sterice. comparatii cu potrivirea unei chei in broasca.produce. greu de desfacut. nu produc modificari ale structurii sterice a 24 . Substantele a §i e actioneaza asupra unor populatii diferite de receptori farmacologici. Fixarea stereospecificii a medicamentului de situsul receptor al receptorului farmacologic. sau a unei maini intr-o manu§a. Pe suprafata sa receptorul contine 0 anume zona. Se poate u~or constata ca substanta e deplaseaza curba doza-efect a substantei a la dreapta. neavand activit ate intrinsecii. Daca molecula de medicament are un capat cationic se considera ca pe receptor exista un sediu anionic. ca urmare a activitatii sale intrinseci. tot stereospecific. este substanta e. punti de hidrog~n. iar curbele doza-efect nu sunt paralele. permitand legarea medicamentului respectiv de acea zona. anumite modificiiri sterice ale macromoleculei receptoare in ansamblul sau.4. etc. dar ca cele doua curbe nu seamana: efectul maximal este diferit ceea ce presupune cii numarul receptorilor farmacologici nu este acela~i. In asemenea conditii se poate aprecia di substanta e este un antagonist necompetitiv al receptorilor substantei a. Aceastii potrivire este datorata structurii sterice a receptorilor ~imedicamentelor. dar. in cazul agoni~tilor. Si exista dovezi in acest sens.antagonist se numesc agoni§ti partiali iar pe cale de consecinta agoni~tii cu activitate intrinsecii maxima. de mici dimensiuni. In fine 0 ultima substanta studiata in fig. Faptul ca legarea agoni~tilor ~i antagoni~tilor de receptorii farmacologici se face competitiv sugereaza ca medicamentele se leaga de receptorii farmacologici prin legaturi labile: forte Van der Waals.

Tipurile morfofunctionale de receptori farmacologici In functie de structura lor morfofunctionala s-au descris 4 mari tipuri de receptori farmacologici: eanalele ionice. Uneori aceste subunitati trasmembranare sunt cuplate cu subunitati reglatoare. 1. deoarece situsul respectiv este ocupat de antagonist sau blocant. reeeptori euplati eu proteinele G. deschiderea canalului de potasiu produce hiperpolarizare membranarii. Fixarea acetilcolinei de situsul sau de legare situat la capatul extracelular al acestul canal. agonistul nu se mai poate fixa de situsul receptor pentru a-~i manifesta efectul. secretie glandularii. Legarea medicamentelor de situsurile de legare modifica functionalitatea canalului ionic respectiv. pe subunitatile formatoare ale porului sau pe subunitatile reglatoare pot sa existe situsuri de legare stereospecifid a anumitor substante chimice. 11 blocheaza. Alte substante actioneaza asupra altor canale ionice cu efecte foarte variate. care este un canal pentru sodiu. Subunitatile transmembranare pot fi identice sau pot fi diferite. Este de remarcat ca de fiecare data actionarea unui canal ionic determina o succesiune de evenimente care se soldeaza cu un raspuns celular. ionul de sodiu patrunde prin acest canal. etc. sau modifid capacitate a de influentare a functionalitatii canalului prin alte substante in cadrul a~a-numitei modulari alosterice. Ca urmare 25 . canale pentru potasiu. astfel incat fixarea sa este lipsita de efect farmacologic. In functie de ionul care poate strabate canalul ionic respectiv s-au descris canale pentru sodiu. Sub influenta gradientului electrochimic. canale pentru calciu. deschide canalul ionic. Dad insa. etc. Influxul de calciu conduce la cre~terea concentratiei intracelulare a calciului iar concentratia intracelulara a calciului va determina un efect specific . se administreaza un agonist. De regula aceste 4 sau 5 subunitati sunt formate din cate 4-6 segmente transmembranare numite motiv~ legate intre ele prin anse intracelulare ~i extracelulare.2. activandu-se un curent de sodiu care este foarte intens ~i depolarizeaza membrana celulara. impiedicand sau in orice caz ingreunand stimularea celulei respective. Exista insa ~i situatii cand situsul de legare este situat altundeva decat la capatul extracelular al canalului.. canale pentru elor. Deschiderea canalului de elor spre exemplu are consecinte inhibitorii. in functie de fiecare tip de celula in parte. in functie de tipul de canal ionic. reeeptori enzimatiei ~i reeeptori nucleari. De obicei pe capatul extracelular al canalului. dupa administrarea unui antagonist competitiv sau blocant. Cel mai adesea deschide canalul. Canalele ioniee sunt structuri transmembranare formate din 4 sau 5 subunitati transmembranare care inconjoara un por prin care poate patrunde in mod specific 0 anume specie de ioni.contractie musculara. etc.. Depolarizarea deschide canale de calciu voltaj-dependente ceea ce activeaza curentul de calciu. Un exemplu sugestiv in acest sens este receptorul nicotinic.macromoleculei receptoare.

Fixarea medicamentului de situsul receptor. Dupa ce a fixat 0 moleculii de GTP. Pentru unii receptori cuplati cu proteinele G s-au descris ~i proprietati actiVe ale complexului ~y al proteinei G. spre exemplu. transformand-o in guanozinmono fosfat (GMP). Situsul de legare al medicamentului de receptor este situat extracelular ~i de obicei implica segmentul SIn transmembranar. Protein a G este 0 structura formata din 3 subunitati notate cu a. de ordinul milisecundelor. Dar subunitatea a are ~i proprietati catalitice. notate de la SI la SVII. Se apreciaza ca medicamentul ramane legat de s~tusul receptor pentru perioade de timp de ordinul milisecundelor. SIV ~i Sv. Ansa a treia intrecelulara. durata efectului depinzand in fapt de timpul cat proteina G stimulata este capabila sa modifice functia acelor enzime intracelulare. ~i y. subunitatea a se recupleaza cu subunitatile ~y ~i efectul sau de modificare a functiei enzimelor intracelulare inceteaza. 10 secunde. Modul de functionare al proteinei G realizeaza 0 adevarata amplificare a efectului generat de stimularea receptorului dar explica de asemenea 0 anume autolimitare a efectului farmacologic. modifica conformatia sterica a complexului receptor-proteina G de a~a natura incat subunitatea a a proteinei G se decupleaza de subunitatile ~ ~i y. atunci cand s-a separat de subunitatea a pare sii fie capabil sa deschidii anumite canale de potasiu ~i sa inchida sau sa ingreuneze deschiderea anumitor canale de calciu. cel mult 1 secunda. Subunitatea a decuplata de subunitatile ~ ~i y dobande~te capacitatea de a fixa 0 molecula de guanozintrifosfat (GTP). Ei sunt formati din 7 segmente transmembranare. Uneori impreuna cu segmentul SIll este implicat ~i segmentul SIV sau SV sau chiar toate trei segmentele SIll. Amplificarea se refera la faptul ca durata efectului produs de legarea medicamentului de situsul receptor este mult mai lunga decat timpul cat medicamentul ramane legat de receptor. In momentulin care molecula de GTP fixata pe subunitatea a a fost hidrolizata. Astfel. pe cand proteina G ramane activa perioade de timp de ordinul a cca. ~. subunitatea a devine capabila sa modifice functia anumitor enzime intracelulare ~i aceasta modificare a functiei enzimelor intracelulare este responsabila de efectul asociat stimularii receptorului respectiv. unite intre ele prin 3 anse extracelulare ~i 3 anse intracelulare ~i avand 0 portiune initiala libera extracelular ~i 0 portiune terminala libera intracelular. Reeeptorii euplati ell proteinele G sunt indiscutabil cei mai raspanditi receptori in organism.a actionarii medicamentelor asupra canalelor ionice. complexul ~y al proteinei G cu care sunt cuplati receptorii opioizi. Autolimitarea efectului declan~at de cuplarea medicamentului de situsul receptor este datorata vitezei cu care subunitatea a a proteinei G este capabiUi sa 26 . care une~te segmentele transmembranare SV ~i SVI este cuplata cu 0 structura specifica numita protein a G. ea fiind capabila sa hidrolizeze molecula de GTP fixata de ea. fenomenele se produc foarte repede ~i de obicei medicamente care aqioneaza prin intermediul canalelor ionice au 0 latenta de actiune foarte scurta.

MLCK).hidrolizeze molecula de GTP fixata pe ea. ea fiind. Se apreciaza in general ca laten!a de ac!iune a medicamentelor care actioneaza prin intermediul receptorilor cupla!i Cll proteinele G este mai lunga de cat in cazul medicamentelor care actioneaza prin intermediul canalelor ionice. etc. cel mai adesea. de ordinul secundelor. celalata inhibandu-i-o (i de la inhibition. care este 0 enzima membranara. in ficat exista celule care con!in multa glicogensintetaza careia AMPc ii cre$te activitatea $i in consecinta se va sintetiza mult glicogen. Cre$terea concentra!iei intracelulare a calciului activeaza calmodulina care. prin intermediul carora AMPc poate deschide aceste canale. component normal al membranelor celulare. receptorii cupla!i cu proteinele Gs cresc concentra!ia intracelulara de AMPc pe cand receptorii cuplati cu proteinele Gi scad concentratia AMPc. AMPc este capabil sa stimuleze 0 serie de proteinkinaze intracelulare. In toate situaliile asemenea celor descrise. Exista $i posibilitatea ca. la randul 27 . AMPc format ca urmare a stimularii acestui receptor deschide unele canale de calciu care au. la capatul lor intracelular. altele). care este un receptor cuplat cu 0 proteina Gs. pe care il transforma in inozitoltrifosfat (IP3) $i diacilglicerol (DAG). inhibare). iar dimerul efector difuzeaza cu u$urin!a in mediul intracelular $i transfera molecule macroergice de ATP catre enzime specifice car ora Ie cre$te astfel activitatea. situsuri de legare pentru AMPc. Ulterior s-a constatat ca exista $i alte proteine G. capabile sa modifice func!ia altor enzime decat adenilatciclaza. ulterior este metabolizat pana la adenozinmonofosfat (AMP) de catre enzima numita fosfodiesteraza. Spre exemplu in cazul receptorului olfactiv. pana la un minut. stimulare). Adenilatciclaza este 0 enzima intracelulara care transforma adenozintrifosfatul (ATP) in adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) produs care. Aceste proteinkinaze sunt de obicei structuri tetramerice formate dintr-un dimer regIa tor $i un dimer efector. Fixarea AMPc de aceste proteinkinaze desface dimerul regIa tor de dimerul efector. prima stimulandu-i activitatea (s de la stimulation. la nivelul adipocitelor exista cantita!i mari de lipazii. difuzeaza cu u$urinta in citoplasma $i elibereaza calciul din depozitele intracelulare. ambele fiind capabile sa modifice funqia adenilatciclazei. Efectul propriu-zis depinde de bagajul enzimatic al fiecarei celule. Ini!ial au fost descrise 2 tipuri de proteine G. hidroliza acestei molecule fiind cea care conduce la incetarea efectului. Influxul de calciu generat poate depolariza membrana celulara $i sa genereze astfel un influx nervos. receptorii cuplati cu proteinele G sa influenteze func!ionalitatea unor canale ionice. $i aceste din urma proteine G au fost numite proteine Go (0 de la others. prin intermediul AMPc. care este 0 substanta hidrosolubila. Dintre proteinele Go mult discutata $i descrisa a fost proteina Gq care este capabila sa stimuleze activitatea fosfolipazei C. cu toate consecintele care decurg din aceasta. la nivelul fibrelor contractile exista lan!uri u$oare de miozina (a$a numita myosin light chain kinase . notate cu Gs $i Gi. Spre exemplu. IP3. Aceasta enzima hidrolizeaza fosfatidil-inozitol-difosfatul (PIP2). DAG activeaza proteinkinaza C.

sau, controleaza activitatea altor proteinkinaze. Limitarea efectului este datorata recaptarii calciului in depozite ~i hidrolizei IP3. Este de remarcat ca, cel pUlin in cazul receptorilor cuplali cu proteinele G, efectul medicamentului este realizat datorita intervenliei unei 0 a doua substanle, intracelulare, care la nlndul sau aclioneaza asupra unor structuri specifice. Astfel AMPc aClioneazaasupra proteinkinazelor sau deschide canale de calciu, IP3 elibereaza calciul din depozite, etc. Se poate afirma ca medicamentele produc un anume efect celular deoarece transmit un anume mesaj celulelor respective. Este foarte c1ar ca, in realitate, celula este cea care produce efectul, ca efectul este specific fiecarui tip de celula in parte, in functie de particularitatile sale funclionale ~i de bagajul sau enzimatic, ~i ca acest efect este dec1an~atde medicamentul care se limiteaza, practic intotdeauna in exemplele de pina acum, sa aclioneze la exteriorul celulei, transmitandu-i acesteia numai un mesaj. Medicamentul devine astfel un mesager. Dar, cel putin pentru receptorii cuplati cu proteinele G, mesajul transmis de medicament este preluat ~i transmis intracelular de un al doilea mesager, spre exemplu AMPc sau IP3. In asemenea context medicamentul devine un mesager de ordinul I sau mesager prim, pe cand AMPc ~i IP3 devin mesageri de ordinul II sau mesageri secunzi. Receptorii enzimatici sunt constituiti dintr-o portiune transmembranara, de regula de mici dimensiuni, care une~te 0 portiune extracelulara ~i 0 portiune intracelulara, relativ voluminoase. Situsul receptor este situat pe portiunea extracelulara, iar portiunea intracelulara are proprietali enzimatice. Fixarea agonistului de portiunea extracelulara produce astfel de modificari sterice incat sunt activate proprietalile enzimatice ale capatului intracelular. Spre exemplu o tirozinkinaza. Uneori receptorii enzimatici se gasesc sub forma monomerica iar fixarea agonistului de situsul receptor permite dimerizarea lor, forma dimerica fiind cea care are proprietali enzimatice. Cei mai cunoscuti receptori enzimatici sunt receptorii pentru insulina. Receptorii nucleari sunt structuri intracelulare formate din 2 subunitali: o subunitate efectoare ~i 0 subunitate reglatoare cu rol inhibitor. Cat timp cele 2 subunitali sunt cuplate receptorul este inactiv. Pe subunitatea efectoare exista un situs receptor pentru medicamente. Fixarea agonistului de situsul receptor permite desprinderea subunitatii efectoare de subunitatea reglatoare. Complexul medicament-subunitate efectoare a receptorului patrunde in nuc1eu ~i modifica

~~dInp~~x

~~r'icre~te 2 '~C'r smteza ~roteine rol enzimatic. obicei, influenta decu ARN mesager, De care prin sub intermediul

ribozomilor cre~te sinteza anumitor proteine. Exista insa ~i situalii cand se produce 0 scadere a sintezei de enzime ca urmare a inhibarii formarii de ARN messager. Modificarea cantitalii ~i funclionalitatii acestor enzime este responsabila de efectul farmacologic. Este de remarcat ca fenomenele care urmeaza cuplarii medicamentului cu receptorul farmacologic sunt foarte numeroase ~i laborioase, motiv pentru care latenla efectului medicamentelor care actioneaza prin intermediul acestor
28

receptori este foarte mare, de obicei de ordinul a 2 ore. Sinteza unor anume enzime reprezintii un fenomen de amplificare de mare importantii ~i de aceea efectul acestor medicamente este de obicei foarte intens. In fine, durata efectului acestor medicamente nu depinde practic de timpul cat medicamentul este cuplat de receptor ci de persistenta in timp a enzimelor sintetizate sub influenta sa. Astfel se poate intampla ca efectul medicamentelor care actioneazii printr-un astfel de mecanism sii persiste multa vreme dupii disparitia medicamentului din organism. Cele mai cunoscute medicamente care actioneazii prin intermediul acestor receptori sunt hormonii steroidieni. 1.3. Actiunea medicamentelor la nivelul organelor, aparatelor, sistemelor ~i organismului in ansamblu Actionarea unor receptori de ciitre anume medicamente declan~eazii intotdeauna 0 succesiune de evenimente care amplificii fenomenul ~i se finalizeazii cu un riispuns din partea celulei care contine receptorii respectivi: o contractie muscularii, 0 secretie glandularii, un proces metabolic, etc. Actionarea receptorilor mai multor celule dintr-un organ genereazii un riispuns al organului respectiv in ansamblul siiu. Riispunsul de organ se integreazii in sistemul biologic reprezentat de organismul intreg astfel incat in final se inregistreazii un riispuns al organismuluila medicamentul respectiv. De obicei receptorii farmacologici corespund unor substante chimice endogene. Existii ~i situatii in care pentru anume receptori farmacologici nu existii substante chimice endogene cunoscute. Istoria ne aratii cii uneori suntem in situatia in care nu au fost descoperite inca acele substante chimice endogene corespunziitoare receptorilor luati in discutie. S-ar putea insii ca anumite medicamente sii actioneze prin intermediul unor situsuri receptoare care nu corespund unor substante chimice endogene. Spre exemplu, nu ~tim dacii in viitor se vor descoperi sau nu unele barbiturice endogene. De obicei, pe receptorii farmacologici existii situsuri receptoare specifice acestor substante endogene de care se fixeazii respectivele substante ~i au efect agonist asupra receptorilor in cauzii. Regula este ca receptorii farmacologici sii se denumeasca pornind de la agonistul fiziologic specific la care se adaugii sufixul ergic. Existii astfel receptori adrenergici pentru adrenalinii, receptori colinergici pentru acetilcolinii, receptori serotononergici pentru serotoninii, etc. Atunci ciind nu se cunoa~te un agonist fiziologic al unor receptori, receptorii respectivi se denumesc de obicei dupii primul agonist exogen cunoscut (exemplu receptori barbiturici). Nu este insii obi~nuit ca receptorii farmacologici sa se denumeasca dupii un blocant sau antagonist. Se poate vorbi de 0 clasificare a receptorilor farmacologici in functie de agonistul lor principal, de obicei agonistul fiziologic sau primul agonist descoperit sau inventat, atunci cind nu se cunoaste un agonist fiziologic specific. Clasificarea receptorilor in functie de agonistul lor specific nu se suprapune
29

peste clasificarea receptorilor in functie de structura morfofunqionaHi a receptorilor. Exista situatii de receptori actionati de una ~i aceea~i substanta, dar care sunt foarte diferiti din punct de vedere morfo-functional. Spre exemplu, acetilcolina poate actiona atat asupra unor receptori canale ionice - receptorii nicotinici - cat ~i asupra unor receptori cuplati cu proteinele G - receptorii muscarinici. Pe de alta parte, un acela~i tip morfofunctional de receptori poate contine situsuri receptoare pentru mai multe tipuri de agoni~ti. Astfel, spre exemplu, pe canalul de clor exista situsuri receptoare diferite, invecinate insa, pentru acidul gamaaminobutiric (GABA), pentru benzodiazepine, pentru barbiturice ~i pentru unii steroizi. Aceasta face ca acest canal de clor sa fie in egala masura receptor GABA-ergic, receptor benzodiazepinic, receptor barbituric. Cele 2 clasificari sunt pur ~i simplu 2 clasificari din puncte de vedere diferite. Doua populatii de reeeptori farmacologici corespunzatoare la 2 agonisti specifici diferiti, difera intre ele in mod esential prin structura sterica a situsului receptor care, dupa cum se arata mai sus, trebuie sa fie complementara structurii sterice a medicamentelor. Aceste diferente corespund de obicei ~iunor diferente functionale. Uneori diferentele functionale sunt foarte mari, a~a cum este cazul intre receptorii muscarinici ~i receptorii nicotinici. Alteori diferentele sunt mai mici din punet de vedere structural dar semnificative din punct de vedere functional. Spre exemplu, receptorii dopaminergici sunt toti receptorii cuplati cu proteinele G, dar receptorii de tip DJ ~i D5 sunt cuplati cu proteine de tip Gs pe cand receptorii de tip D2, D3 ~i D5 sunt cuplati cu proteine de tip Gi. Manipularile chimice ale diferitelor substante cu actiuni biologice ~i analiza relatiei structura chimica-activitate farmacologica a permis, de-a lungul timpului, identificarea foarte multor tipuri ~i subtipuri de receptori farmacologici, care difera intre ele prin structura sterica a situsului receptor, dar ~i din punct de vedere functional. De obicei, tipurile de receptori famlacologici se noteaza cu litere ale alfabetului latin in ordinea cronologicii a descoperirii lor, iar subtipurile se noteaza cu numere arabe, de asemenea in ordinea cronologica a descoperirii lor. In ultima vreme a aparut posibilitatea cunoa~terii structurii receptorilor farmacologici ~iprin alte metode decat descoperirea sau inventarea unor agoni~ti selectivi, spre exemplu prin clonare. Prin astfel de metode a aparut posibilitatea descoperirii de subtipuri de receptori farmacologici pentru care nu se cunosc inca agoni~ti specifici, nici endogeni, nici exogeni. Pentru corecta exprimare a faptelor, atunci cand tipurile sau subtipurile receptorilor farmacologici sunt notate cu litere sau combinatii de litere si cifre, se obi~nuie~te ca tipurile ~i subtipurile pentru care se cunosc agoni~ti specifici sa fie notati cu majuscule (litere mari) iar tipurile ~i subtipurile pentru care nu se cunosc inca agoni~ti specifici sa se noteze cu minuscule (litere mici). Spre exemplu, au fost descrise 5 subtipuri de receptori colinergici muscarinici notati, intr-o perioada, cu Ml, M2, M3, m4 ~i m5.
30

Cunoa~terea unor subtipuri de receptori pentru care nu se cunosc inca agoni~ti specifici a deschis posibilitatea cautarii de agoni~ti specifici pomind de la structura cunoscuta a receptorilor, invers decat in farmacologia clasica, in care exista posibilitatea cunoa~terii unor subtipuri de receptori numai in masura in care se descopereau sau se inventau substante agoniste specifice. Aceasta noua metoda de abordare a cercetarii farmacologice este numita de unii autori farmacologie inversa. In mod evident aceasta farmacologie este inversa numai din punctul de vedere al demersului cercetarii ~tiintifice. In general se po ate aprecia ca 0 substanta are cu atat mai multe efecte cu cat receptorii sai se gasesc in mai multe organe, iar efectul sau asupra unui anume organ este cu atat mai intens cu cat densitatea receptorilor sai in organul respectiv este mai mare. Astfel spre exemplu, adrenalina are un foarte intens efect vasoconstrictor asupra vaselor sanguine cutanate, foarte bogate in receptori alfa-adrenergici, dar nu are practic efect vasoconstrictor asupra arterelor coronare care nu detin astfel de receptori. Se apreciaza ca substantele care au receptori in foarte multe organe sunt, in general, greu de manuit din punct de vedere terapeutic deoarece un posibil efect favorabil asupra unui organ bolnav poate fi insotit de multe efecte nefavorabile asupra altor organe sanatoase. Pe de alta parte, 0 substanta ai caror receptori sunt distribuiti in putine zone din organism au in general putine utilizari terapeutice. Substantele endogene corespunzatoare receptorilor farmacologici au rol regIa tor in organism. Ele participa in reglarea functiilor organelor, aparatelor ~i sistemelor organismului prin diverse $isteme de reglare: sistemul nervos, sistemul endocrin, sistemul autacoizilor, sistemele metabolice. Dupa cum se arata mai sus, aceste substante endogene sunt intotdeauna agoni~ti ai receptorilor farmacologici. eel mai adesea exista 0 dubla reglare a functiilor organismului printr-un sistem tonic care are 0 componenta care produce 0 cre~tere a functionalitatii ~i 0 componenta care produce 0 scadere a functionalitatii. Echilibrul dinamic intre cele 2 componente asigura functionalitatea normala a structurilor organismului. Exista insa ~i situatii cand controlul anumitor functii se face de 0 maniera fazica nu tonica. In aceste din urma situatii, un anume sistem de reglare comanda 0 anume activitate pentru 0 anume perioada de timp. Administrarea de substante agoniste produce practic acela~i efect cu cre~terea cantitatii agonistului endogen. Pentru sistemele care realizeaza un control tonic, administrarea agonistului are acela~i efect cu cre~terea tonusului agonistului fiziologic. Pentru sistemele care realizeaza un control fazic, administrarea agonistului declan~eaza activitatea specifica agonistului fiziologic. Dupa cum se arata mai sus, antagoni~tii competitivi sau blocantii nu produc nici un fel de efect asupra unui organ izolat. La nivel de organism intreg insa, administrarea unui blocant scoate practic din functie, sau in orice caz diminueaza, activitatea unui anume sistem de reglare (cel pe care il interfera). Prin aceasta, in cazul sistemelor tonice, cre~te ponderea sistemului cu efecte contrare. Aceasta face ca la nivel de organism intreg, blocantele 31

receptorilor farmacologici sa aiba efecte inverse agoni~tilor, daca exista un control tonic al agonistului fiziologic. Astfel, spre exemplu, asupra nodului sinusal al inimii, blocantele receptorilor adrenergici au efecte inverse adrenalinei ~i asemanatoare efectelor acetilcolinei, iar blocantele receptorilor colinergici au efecte inverse acetilcolinei ~i asemanatoare adrenalinei. Efectele unei substante agoniste sau antagoniste asupra unui anume organ, aparat, sau sistem sunt in mare masura dependente de importanta sistemului de reglare interceptat pentru respectiva structura. Astfel, spre exemplu, substantele care intercepteaza sistemul adrenergic au efecte mult mai importante asupra aparatului cardiovascular al carui control este dominant simpatic dar au efecte putin semnificative asupra aparatului digestiv care este controlat dominant parasimpatic. In contrapartida, pentru medicamentele care actioneaza in domeniul colinergic, relatia este inversa. Daea exista un control fazic blocantul nu va avea nici un efect, insa va impiedica declan~area efectului caracteristic al agonistului fiziologic. eu alte cuvinte, in astfel de situatii blocantul nu produce 0 scadere a functiei ci impiedica stimularea acestei functii. Spre exemplu, nu este posibila stimularea secretiei clorhidropeptice de ditre anumiti stimuli daca sunt blocati anumiti receptori farmacologici la nivelul stomacului: receptori colinergici, sau receptori histaminergici, etc. Uneori, la nivel de organ exista sisteme de reglare care amplifica efectul medicamentului sau chiar n modifica din punct de vedere calitativ. Spre exemplu, 0 substanlii care produce 0 depolarizare a nodului sinusal al inimii va genera, prin propagarea impulsului, 0 depolarizare a intregului cord ceea ce constituie in fapt 0 amplificare a efectului la nivel de organ, iar aceasta depolarizare va genera 0 contractie cardiaca, ceea ce in fapt reprezinta un alt raspuns dedit cel produs de medicament stricto sensu. Exista situatii in care, prin sisteme, de reglare ale aparatelor sau sistemelor, actiunea unui medicament la nivelul unui organ are consecinte la nivelul intregului aparat sau sistem. Spre exemplu cre~terea foqei de contractie a miocardului poate avea drept consecinta cre~terea debitului cardiac ~i poate chiar a tensiunii arteriale. Sau vasodilatatia produsa de un medicament prin actiune la nivelul vaselor de sange poate declan~a reflexe simpatice tahicardizante, medicamentul ajungind sa influenteze cordul de~i nu actioneaza direct asupra inimii. Uneori intervin sisteme de reglare complexe la nivel de organism intreg care fac ca actionarea asupra unui organ apaqinand unui anume aparat sau sistem sa aiM consecinte funqionale asupra altor aparate sau sisteme. Astfel, spre exemplu, un medicament care cre~te foqa de contractie a miocardului po ate sa creasca debitul cardiac ~i prin aceasta fluxul plasmatic renal, ceea ce po ate avea drept consecinta cre~terea filtrarii glomerulare ~i a diurezei. Sau impiedicarea reabsorbtiei tubulare a sodiului la nivel renal poate cre~te cantitatea de sodiu din organism ~i astfel sa creasca tensiunea arteriala.

32

2. Farmacocinetica

generaHi

Medicamentele se administreaza intr-un anume loc bine definit (la nivelul tubului digestiv prin inghitire, subcutanat sau intramuscular prin injectie, etc.) dar sunt destinate sa actioneze, eel mai adesea in cu totul alt loc dedit eel in care au fost administrate (ficat, inima, creier, etc.). Este absolut evident ca medicamentele parcurg un anume drum in organism. Farmacocinetica este 0 parte a farmacologiei care studiaza drumul parcurs de medicamente in organism incepand cu absorbtia, continuand cu distributia, ~i terminand cu eliminarea lor.

2.1. Traversarea membranelor biologice.
Organismul po ate fi considerat ca fiind format dintr-o serie de compartimente separate intre ele prin membrane biologice. Se pot delimita astfel de compartimente incepand cu aparate ~i sisteme, continuand cu organe ~i celule ~i terminand cu organitele intracelulare. Traversarea membranelor biologice este un proces care sta la baza tuturor proceselor farmacocinetice. Membranele biologice au proprietati foarte diferite in functie de rolullor functional. Unele au rol de protectie, cum este pielea, care are in mod evident un rol de bariera, avand 0 permeabilitate mica pentru substantele venite din exterior. Altele, dimpotriva, au 0 permeabilitate foarte crescuta, cum este epiteliul tubului digestiv care este specializat pentru absorbtie. Exista ~i situatii de membrane biologice a caror permeabilitate este controlata, cum este epiteliul tubului colector de la nivelul nefronului a carui permeabilitate pentru apa este controlata de vasopresina. In esenta insa, la baza tuturor membranelor biologice stau membrane Ie celulare. Acestea sunt structuri bimolecular lipidice care separa de regula medii apoase ~i care sunt travers ate de 0 serie de pori apo~i, in general de dimensiuni mici. Medicamentele pot travers a aceste membrane biologice pe mai multe cai, pasiv sau prin mecanisme active, in functie de particularitatile lor biochimice. Pot interveni procese care nu necesita consum de energie, cum sunt filtrarea sau difuziunea pasiva, sau fenomene care necesita con sum de energie cum sunt transportul activ, difuziunea facilitata, sau, mai rar, pinocitoza. Difuziunea pasivii presupune trecerea, tara consum de energie, a medicamentului direct prin masa bimolecular lipidica, in sensul gradientului de concentratie, in principiu pana cand se egaleaza concentratiile de medicament in cele doua compartimente separate de membrana biologica implicata. 33

Difuziunea este cu atat mai intensa cu cat gradientul de concentratie este mai mare ~i cu cat medicamentul este mai liposolubil. Totu~i, in oarecare masura medicamentul trebuie sa fie ~i liposolubil, altfel medieamentul se dizolva in membrana celulara ~i ramane cantonat la acest nivel fara sa treaca in ceUilalt compartiment apos. Difuziunea pasiva este probabil cel mai important mecanism prin care medicamentele traverseaza membranele biologice. Filtrarea presupune trecerea, fara consum de energie, a medicamentului prin intermediul porilor apo~i ai membranelor, in sensul gradientului de concentratie. Filtrarea intereseaza medicamentele hidrosolubile ~i depinde de gradientul de concentratie pre cum ~i de numarul ~i de dimensiunea porilor apo~i. Majoritatea membranelor celulare au pori de dimensiuni mici (cca. 68 A) care permit trecerea numai pentru medicamente de dimensiuni mici, cu masa moleculara foarte mica (sub 100), ceea ce este rar intalnit in domeniul medicamentului. Totu~i, la nivelul majoritatii capilarelor exista pori de dimensiuni relativ mari (60-80 A) care permit trecerea majoritatii medicamentelor, daca nu sunt legate de proteinele plasmatice. Filtrarea poate fi favorizatii de existenta unui flux apos prin intermediul acestor pori. In acest sens, existenta unor diferente transmembranare de presiune osmatica poate favoriza sau ingreuna filtrarea in functie de sensul acestor diferente. Transportul activ, presupune existenta unui transportor specific care se leaga stereospecific cu medicamentul la una din suprafetele membranare formand un complex medicament-transportor. Acesta traverseaza membrana ~i se desface la ceHHalt pol eliberand medicamentul ~i activand transportorul. Trecerea se face cu consum de energie ~i impotriva gradientului de concentratie. Transportul activ este saturabil, avand 0 valoare maxima care nu poate fi depa~ita, in funetie de numarul de molecule transportoare disponibile. Transportul activ depinde de asemenea de disponibilul energetic al sistemului. o forma aparte de transport activ 0 reprezinta difuziunea facilitata care este in fapt un transport activ realizat in sensul gradientului de concentratie. forma rar intiilnita de travers are a membranelor biologice 0 reprezinta pinocitoza care presupune formarea la exteriorul celulelor a unor vezicule care fnglobeaza medicamentul ~i internalizarea acestora cu eliberarea consecutiva a medicamentului.

o

Cel putin in cazul difuziunii pasive, care este cel mai frecvent mecanism imp Iicat in traversarea membrane lor biologice, un parametru fizico-chimic de importanta majora 11 reprezinta solubilitatea medicamentului. Cu cat un medicament este mai nepolar, ~i prin urmare mai liposolubil, cu atilt traverseaza cu mai multa u~urinta membranele prin difuziune. o problema relativ delicata 0 pun medicamentele capabile sa disocieze in solutie, caz foarte frecvent intillnit in terapeutica. Cu cilt un medicament disociaza mai mult, cu atilt devine mai hidrosolubil, mai putin liposolubil ~i, deci, cu ~anse mai mici de a travers a membranele biologice prin difuziune. Capacitatea de disociere depinde de coeficientul de disociere al substantei (p~) ~i de pH-ul mediului in care este dizolvata aceasta. Existenta unor 34

compartimente cu pH diferit realizeaza medicamentelor. Pentru 0 substanta reactiei chimice:

adevarate direetionari

ale difuziunii

acida care disociaza

In solutie apoasa conform

(1) unde AH este substanta nedisociata (protonata), iar A- ~i H+ sunt componentele disociate In solutie, exista ecuatia Henderson-Hasselbalch care arata ca: [AH] log = pKa
-

pH

(2)

In care [AH) este concentratia formei nedisociate, iar [A) concentratia formei disociate ~i care este echivalenta din punct de vedere matematic cu relatia:

=
[AH]

10(pH-pKa)

(3)

eu cat pH-ul mediului este mai mic decat pKa-ul substantei, cu atat medicamentul este mai putin disociat, mai nepolar, adicii mai liposolubil ~i deci traverseaza cu mai multa u~urinta membranele biologice ~i invers, cu cat pH-ul mediului este mai mare decat pKa-ul substantei, cu atat medicamentul disociaza, este mai polar adica mai hidrosolubil ~i deci traverseaza mai greu membranele biologice. Daca luam exemplul acidului acetilsalicilic (AAS), care are pKa =3,5, ~i Ii calculam prop0rtia formei disociate In sucul gastric, la pH=1,5 ~i In sange la pH=7,4, obtinem urmatoarele valori: - In sucul gastric: [AAS disociat) / [AAS redisociat) = 10(1,5-3,5) = 10(-2) = 1/100, deci 99 % din molecule sunt nedisociate, nepolare, putand sa traverseze membranele biologice. - In sange:[AAS disociat) / [AAS nedisociat) = 10(7,4-3,5) = 10(3,9) = aprox.l 0000/1, adicii numai 1 molecula din 10000 este nedisociata, capabila sa traverseze membrana celulara, restul fiind polare, neliposolubile. Aceasta presupune ca acidul acetilsalicilic poate trece cu u~urinta prin difuziune din lumenul gastric In sange, dar trece foarte greu invers, din sange catre lumenul gastric. Astfel de diferente de pH de 0 parte ~i de alta a membranelor biologice creaza un sens al mi~carii medicamentelor In organism, prin diferentele de presiune de difuziure pe care le realizeaza. pH-ul acid cre~te gradul de disociere 35

a bazelor slabe ~i scade ionizarea acizilor slabi, iar pH-ul alcalin cre~te gradul de disociere al acizilor slabi ~i scade ionizarea bazelor slabe. Uneori este po sibil a modificarea in scop terapeutic a pH-ului anumitor compartimente in vederea dirijarii circulatiei medicamentelor.. Este foarte bine cunoscut in toxicologie ca alcalinizarea urinii favorizeaza eliminarea medicamentelor acide, pe cand acidifierea sa, pe a celor alcaline, in ambele cazuri prin cre~terea proportiei formei polare, hidrosolubile, ~i seaderea consecutiva a reabsorbtiei tubulare.

2.2. Absorbtia medicamentelor
Absorbtia medicamentelor reprezinta procesul prin care acestea parasesc locul administrarii pentru a patrunde in sange ~i este un parametru esential pentru alegerea caii de administrare a medicamentelor. Cu exceptia situatiilor in care medicamentele se administreaza direct in torentul sanguin (intravenos sau, mai rar, intraarterial), cand nu putem vorbi despre absorbtie, absorbtia presupune traversarea unor membrane biologice. Medicamentele liposolubile ~i cele cu dimensiuni mici ale moleculelor, de regula se absorb bine indiferent de calea de administrare, cu conditia sa nu fie inactivate la locul administrarii. Absorbtia este cu atat mai buna cu cat la locul administdirii realizeaza 0 concentratie mai mare, suprafata de absorbtie este mai mare ~i vascularizatia este mai bogata. Cel mai adesea medicamentele se administreaza pe cale orala, considerata cea mai convenabila cale de administrare. Absorbtia dupa administrare orala poate fi influentata de 0 serie de factori locali. Unele medicamente sunt inactivate de aciditatea gastriea (ex. penicilina G), altele de enzimele sucurilor digestive (polipeptidele ~i glucidele sunt digerate de pepsina, tripsina ~i, respectiv, amilaza, catecolaminele sunt distruse de 0 serie de sulfataze intestinale, etc). Uneori pot fi inactivate chimic de medicamente sau alimente administrate concomitent (tetraciclinele formeaza chelati neabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu, aluminiu ~i fier din medicamente - antiacide, antianemice - sau alimente - produse lactate). Daea sunt nepolare, liposolubile, se absorb in general repede ~i complet. Daea sunt insa polare, absorbtia lor este cu atat mai mica cu cat polaritatea este mai mare. Cand polaritatea este intermediara absorbtia este partiala, dar dad este suficient de buna poate permite administrarea orala. In aceste din urma cazuri insa absorbtia poate fi influentata de motilitatea tubului digestiv: cre~te cand tranzitul este incetinit ~i scade cand este accelerat.

Administrarea prin injectare parenterala este consideratii in general cale de administrare altemativa, apelandu-se la ea cand nu este posibila sau nu este avantajoasa administrarea orala: medicamente care nu se absorb (sau nu se absorb suficient) sau sunt distruse in tubul digestiv, bolnavi necooperanti, necesitatea unui efect foarte rapid ~i intens, contraindicatie pentru administrare orala, etc. Administrarea intravenoasa nu presupune absorbtie ~i se considera
36

ca intreaga cantitate de medicament injectata ajunge in circulatia sanguma chiar din momentul administrarii. Ea realizeaza concentratii sanguine Joarte inalte ~i rapide fiind considerata in general extrem de eficace in urgente, dar ~i foarte periculoasa. Pentru a permite medicamentului sa se dizolve in tot sangele, se recomanda de obicei ca administrarea sa se faca lent, in nici un caz in mai putin de minut. Pe aceasta cale se administreaza numai solutii apoase (in cazul solutiilor uleioase exista risc de embolie), deci medicamentul trebuie sa fie hidrosolubil. Administrarea intramusculara ~i subcutanata presupune absorbtie care poate fi influentata in principal de natura medicamentului ~i de vascularizatia zonei. In cazul injectarii intramusculare absorbtia este mai rapida decat in cazul administrarii subcutanate, mu~chiul fiind mult mai bine vascularizat. Scaderea timpului de circulatie in insuficienta cardiaca sau in insuficienta circulatorie acuta poate sa scada absorbtia. Solutiile apoase se absorb mai bine de cat suspensiile sau solutiile uleioase, acestea din urma realizand adevarate depozite la locul injectarii, din care medicamentul se absoarbe lent, pe 0 perioada lunga de timp. Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingualperlingual, intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (trans dermic) este mai rar utilizata (daca se face abstractie de medicamentele cu actiune locala) ~i se apeleaza la ea, in general, in cazul un or medicamente care se metabolizeaza foarte mult la prima trecere prin ficat, pentru a ~unta circulatia portal a (ex. nitroglicerina), sau in cazul unor substante care sunt distruse in tubul digestiv (catecolamine, vasopresina, etc). 0 absorbtie foarte rapida, daca medicamentul este liposolubil ~i de dimensiuni mici, 0 realizeaza administrarea pe cale inhalatorie, cale de administrare de asemenea rar utilizata (in anesteziologie, de exemplu), cu exceptia unor medicamente antiastmatice inhalatorii (a caror destinatie este insa sa ramana la locul administrarii, nu sa se absoarba). Din punctul de vedere al medicului terapeut, un parametru relativ larg utilizat in legatura cu absorbtia este biodisponibilitatea. Aceasta reprezinta procentul de medicament din cantitatea administrata disponibil pentru actiune (in principiu medicamentul ajuns in circulatia sistemica). Pentru calcularea acestui parametru se porne~te de La conventia cii in cazul administrarii intravenoase biodisponibilitatea este 100 % ~i se calculeaza cat medicament este disponibil pentru aqiune in cazul altor administrari, comparativ cu administrarea intravenoasa. Atunci cand biodisponibilitatea este mai mica de 100% intervin pierderi: distrugere a medicamentului La locul administrarii, absorbtie incompleta (medicamente partial polare), metabolizare a medicamentului La prima trecere prin ficat (fenomen de prim pasaj hepatic) in cazul administrarii orale, etc. Biodisponibilitatea po ate fi influentata de forma farmaceutica. Solutiile mai bun a decat comprimatele. In cazul au in general 0 biodisponibilitate comprimatelor biodisponibilitatea poate sa varieze de La 0 firma producatoare la alta, cel mai adesea in functie de excipient (material inert din punct de vedere biologic utilizat pentru constituirea formelor farmaceutice) sau de modul

I

37

de preparare a formei farmaceutice. Formele micronizate asigura in general 0 absorbtie foarte buna. Uneori pot sa existe diferente chiar de la 0 ~arja de fabricatie la alta in cadrul aceleia~i firme. Exista situatii in care presiunea cu care au fost comprimate pulberile pentm a se obtine comprimatele influenteaza biodisponibilitatea. Cel mai adesea ins a aceste diferente de biodisponibilitate nu sunt semnificative clinic. Pentm medicamentele susceptibile sa prezinte diferente semnificative clinic in ceea ce prive~te biodisponibilitatea (in general medicamente partial hidrosolubile, mai ales daea sunt importante din punct de vedere terapeutic) autoritiitile nationale de reglementare a medicamentului (in Romania Agentia °Nationala a Medicamentului) impun firmelor producatoare de medicamente generice sa efectueze studii de bioechivalenta prin care sa demonstreze ea medicamentul propus spre autorizare realizeaza aceea~i concentratie sanguina care persista aceea~i perioada de timp ca ~i medicamentul original. In general se accepta ca medicamentele bioechivalente sunt interschimbabile. Pentm a evita diferenta de biodisponibilitate intre serii se impune produeatorilor sa respecte Regulile de Buna Practica de Fabricatie (Good Manufactory Practice -GMP). Biodisponibilitatea poate fi influentata ~i de starea pacientului: po ate fi modificata in afectiuni ale tubului digestiv, iar pentm medicamentele care sufera un fenomen de prim pasaj hepatic po ate fi crescuta in insuficienta hepatica sau in cazul miqorarii debitului circulator al ficatului (insuficienta cardica, hipertensiune portala etc.).

2.3. Distribufia

medicamentelor

Dupa ajungerea lor in sange, medicamentele sunt vehiculate de acesta catre diverse aparate ~i sisteme distribuindu-Ie in intreg organismul. Rareori medicamentele se distribuie uniform in organism. Cel mai adesea ele se concentraza preferential in diverse compartimente ale acestuia ~i nu reu~esc sa patmnda in altele. In cazulin care medicamentele se distribuie in mod uniform, organismul poate fi considerat un singur compartiment ~i se vorbe~te depre modelul farmacocinetic monocompartimenta1. Alteori insa medicamentele se distribuie in doua sau mai multe compartimente, astfel incat se vorbe~te despre modele bi- sau tricompartimentale. Intre aceste compartimente medicamentele trec cu 0 anume viteza intr-un sens ~i cu aWi viteza in celalalt pana cand se instaleaza echilibre dinamice care fac ca medicamentul sa se concentreze preferential in anumite zone realizand uneori adevarate depozite. Unul din aceste compartimente contine locul de actiune farmacodinamica (receptorii farmacologici asupra earora aqioneaza medicamentul) ~i poarta numele de compartiment central, fiind compartimentul esential din punct de vedere farmacodinamico Un alt compartiment cu mare implicare clinic a este compartimentul care contine sangele. Daea sangele se gase~te in compartimentul central exista un paralelism intre evolutia concentrap.ei plasmatice ~i intensitatea efectului farmacodinamic. Daca sangele nu este in compartimentul central nu
38

mai exista un astfel de paralelism, efectul put and sa dureze mai mult sau mai putin decat persistenta medicamentului in sange. A'1tiinflamatoarele, spre exemplu, persista mai mult in zonele inflamate decat in sange. Exista ~i situatii in care medlcamentele realizeaza depozite in diverse zone ale organismului din care se elibereaza lent ceea ce duce la 0 persistenta indelungata a efectului. Exista $i situatii de modele tricompartimentale. Astfel se comporta, spre exemplu, medicamentele anestezice generale intravenoase. Anestezicele generale intravenoase sunt medicamente foarte liposolubile. Dupa administrarea sa intravenoasa un astfel de medicament va patrunde ~i se va concentra foarte repede in creier care este foarte bogat in lipide ~i foarte bine vascularizat. Aceasta va realiza foarte rapid 0 concentratie foarte inalta a medicamentului in creier responsabila de efectul farmacologic caracteristic (anestezia generala). Ulterior insa, prin intermediul sangelui, medicamentul se va redistribui initial in tesutul muscular ~i ulterior in tesutul adipos bogate in lipide dar mult mai putin vascularizate. Aceasta redistribuire va scadea concentratia medicamentului in creier ceea ce va face sa inceteze efeetul farmacologic (efectul lor este de scurta durata). Este de remarcat insa ca disparitia efectului farmacologic este datorata redistribuirii medicamentului din creier catre tesutul adipos ~i nu eliminarii sale din organism. Daea se administreaza doze repetate frecvent se ajunge la 0 saturare a tesutului adipos care va impiedica redistribuirea, ceea ce face ca efectul sa cresca periculos de mult atat in ceea ce prive~te intensitatea cat ~i in ceea ce prive~te durata acestuia. Foarte multe medicamente se leaga de proteinele plasmatice. De regula medicamentele se leaga reversibil de albumine, iar forma legata este inactiva, disponibila pentru aetiune fiind numai forma libera, nelegata. Forma libera este cea care patrunde in diverse tesuturi ~i organe ~i tot ea este cea care se elimina din organism prin metabolizare sau excretie urinara. Intre forma libera ~i cea legata se stabile~te insa un echilibru dinamic, astfel incat proteinele plasmatice pot fi considerate un'll din marile rezervoare de medicament din organism. eu cat un medicament se leaga mai mult de proteinele plasmatice, cu atat concentratia formei lib ere va fi mai mica, medicamentul va fi mai putin activ in sange ~i va trece mai putin spre tesuturi. Hipoalbuminemia (care po ate sa apara in sindromul nefrotic, in insuficienta hepatica, etc) poate cre~te toxicitatea medieamentelor prin ere~terea concentratiei formei libere. De asemenea, poate cre~te concentratia formei libere in cazul administrarii concomitente de medica mente care se leaga in procent mare de acelea~i proteine, una din substante deplasand-o pe cealaWi ~i crescandu-i efectul farmacodinamic. Spre exemplu, antiinflamatoarele nesteroidiene de tipul fenilbutazonei sau indometacinului pot sa creasea intensitatea de actiune a medicamentelor anticoagulante orale de tipul acenocumarolului, crescand riscul de sangerari grave. Alte depozite se constituie in funqie de particularitatile medicamentului. Medieamentele foarte liposolubile se pot depozita in tesutul adipos. Fiind slab vascularizat tesutul adipos realizeaza depozite care se satureaza lent ~i 39

pe 0 perioadii lungii de timp. Medicamentele hidrosolubile se pot acumula in lichidul de edem. nu se reabsorb tubular astfel incat toata cantitatea filtrata glomerular se elimina ca atare prin urina. Eliminarea medicamentelor prin excretie urinara se supune regulilor generale de functionare a rinichiului ~i poate interesa medicamentul ca atare sau produ~ii de metabolism ai acestuia. ceea ce poate face necesar sa se administreze doze relativ mari de medicament la debutul tratamentului. sa devina toxice cand a disparut edemul. pe de alta parte. unghii. reabsorbtia tubulara va fi minima.4.elibereazii ulterior medicamentul. pe de 0 parte se leaga putin de proteinele plasmatice ~i filtreaza mult glomerular. sau invers. pe de 40 . In principiu se apreciaza ca excretia urinara este principalul mod de eliminare a medicamentelor hidrosolubile din organism. eventual. Aceasta face ca in caz de insufucientii renala sa creasca riscul de toxicitate a acestor medicamente necesitand 0 adaptare a dozelor ~i a intervalului intre administrari. filtrabile. elirninarea sa urinara fiind limitata. daca este hidrosolubil. atunci cand acesta existii. sau pentru dozarea medicamentului). Medicamentele liposolubile se elimina putin prin excretie urinara. Daca medicamentul este liposolubil. eu cat un medicament se leaga mai putin de proteinele plasmatice cu atat va filtra mai mult glomerular. va suferi procese intense de reabsorbtie tubulara. Asemenea treceri de la doza eficace la doza toxica nu sunt posibile insa decat in cazul utilizarii unor doze relativ mari de medicamente cu indice terapeutic mic. eliminarea prin saliva (importanta pentru tratamentul un or afectiuni stomatologice. cand bolnavul este edematiat. eliminarea prin respiratie (importanta in cazul substantelor volatile sau pentru determinarea indirecta a alcoolemiei) etc. ajungand sa se elimine poate chiar toata cantitatea filtrata glomerular. fiind polare. Acestea. eliminarea prin fanere (par. Eliminarea medicamentelor. Pe de o parte se leaga mult de proteinele plasmatice ~i nu filtreaza glomerular. cel mai adesea medicamentele avand molecule de dimensiuni mici. in functie de gradul insuficientei renale. de asemenea lent. eliminarea prin laptele matem (cu implicatii pentru sugar in cazul tratarii femeilor care alapteaza). AUe cai de eliminare sunt posibile. dar reprezintii exceptii: metabolizarea sub influenta unor enzime sanguine (pseudocolinesteraza de exemplu metabolizeaza suxametoniul). doze care. sau cu importantii terapeutica in cazul antimicoticelor). Majoritatea medicamentelor se elimina din organism prin excretie urinara sau metabolizare hepatica. 2. cu importanta toxicologica in cazul arsenicului. daca nu sunt legate de proteinele plasmatice. Excretia urinara a medicamentelor se po ate face prin filtrare glomerularii sau/~i secretie tubulara.

pana la bioxid de carbon ~i apa. Pe de 0 parte deoarece acestea nu se pot elimina prin excretie urinara (a se vedea mai sus). Compu~ii conjugati polari se eliminii apoi prin excretie urinarii. eel mai adesea in urma metabolizarii rezulta substante cu polaritate crescuta care se pot elimina mai u~or prin excretie urinara. eliminarea acestora poate fi diminuata ceea ce conduce la cre~terea riscului de reactii adverse. pe de alta parte deoarece. De obicei.I.) dar in imensa majoritate a cazurilor metabolizarea are loc in ficat. Intr-o prima faza au loc procese de oxidare. Sunt eliminate prin metabolizare de obicei medicamentele liposolubile. Medicament Jiposolubil Produs de metabolism hidrosolubil Medicament Membrana celulara \\ Jiposolubil Medicament Iiposolubil Oxidare Reducere Hidroliza Membrana rebculului endoplasmic Fig. mucoasa tubului digestiv. Extrem de rar metabolizarea medicamentelor este completa. etc. eventual toxici. metabolizarea medicamentelor se face in 2 faze. Medicamentele liposolubile se elimina de obicei prin metabolizare hepatica. Reprezentare schematidi a metaboliziirii medicamentelor. Trebuie avut insa in vedere d nici medicamentele care se elimina prin metabolizare hepatica nu sunt intotdeauna complet lipsite de riscuri in caz de insuficienta renala: dad prin metabolizare rezulta produ~i activi biologic. strabat cu u~urinta membranele biologice ajungand astfel in interiorul reticulului endoplasmic unde se gasesc enzimele capabile sa Ie metabolizeze.aWi parte. reducere sau hidroliza in urma carora rezulta 41 . sub influenta enzimelor microzomiale.m. se reabsorb mult tubular astfel incat numai 0 midi parte din cantitatea filtraHi glomerular ajunge sa se elimine prin urina. fiind liposolubile. Medicamentul liposolubil piitrunde in reticulul endoplasmic unde.2. Metabolizarea medicamentelor poate avea loc in diverse structuri (sange. suferii procese metabolice de fazii I rezultfmd compu~i activi chimic care ulterior sunt conjugati In citoplasmii (face exceptie glucuronoconjugarea care are loc in reticulul endoplasmic). fiind liposolubile.

in urma metabolizarii rezultii substante inactive din punct de vedere biologic. ceea ce explica unele particularitali farmacocinetice care apar la anumite persoane. uridindifosfat-glucuronil-transferaza fiind 0 enzima microzomiala. inactiv ca atare. astfel incat datele obtinute in farmacologia non-clinicii sa nu fie intotdeauna superpozabile cu datele de farmacocinetica clinicii. avand deci loc un proces de bioactivare. majuscula reprezintii subfamilia de gene. compu~ii activi chimic rezultati din prima faza sunt supu~i unui proces de sinteza. Uneori. tara sa mai fie necesar un proces specific primei faze.C. De precizat ca aceasta activare chimica nu presupune ~i 0 activare farmacologica.compu~i mai activi din punct de vedere chimic. iar ultima cifra reprezinta gena numerotata in ordinea descoperirii sale.).B. nu to ate implicate in metabolizarea medicamentelor. un analgetic activ. Prima cifra reprezinta familia de gene care codifica enzima. daca medicamentul este suficient de activ chimic sufera direct reaetiile celei de-a doua faze. precum exista ~i situalii in care in urma metabolizarii rezulta substan!e mai active biologic dedit medicamentul initial. dar mai polare. cu exceplia glucuronoconjugarii. Exista ~i izoforme ale citocromului P450 care exista numai la anumite populatii sau grupe de populatii umane. Aceste substante se numesc de obicei promedicamente sau pro dro guri. inactiva ca atare dar care se transforma in paracetamol. iar uneori chiar fenomene de idiosincrazie. Acesta reprezinta un grup foarte numeros de izoenzime care absorb lumina cu lungimea de unda de 450 nm codificate de gene foarte diferite. Exista insa ~i situatii dind in urma metabolizarii rezulta substanle cu aceea~i activitate biologicii. etc. In unele situatii avem de-a face cu substanle complet inactive din punct de vedere biologic care devin active in organism prin bioactivare. deci are loc un proces de inactivare biologica. Aceasta a doua faza are loc de obicei in citoplasma. Intr-o a doua faza. Izoenzimele citocromului P450 se noteaza de obicei cu sigla CYP urmatii de 0 cifra. Astfel este cazul fenacetinei. apoi de 0 majuscula (A. Aceasta faza se desta~oara de obicei in interiorul reticulului endoplasmic sub aetiunea a~a-numitelor enzime microzomiale (noliune de ordin experimental.) ~i ulterior de alte una sau 2 cifre. Cel mai adesea. acetilare. un compus activ din punct de vedere chimic nefiind intotdeauna ~i activ din punct de vedere farmacologic. glucuronoconjugare. etc. care consta de regula dintr-un proces de conjugare (sulfoconjugare. Multe din forme Ie descrise la animale nu exista la om. al prednisonului.D. care se transformii in prednisolon. microzomii fiind in fapt fragmente de reticul endoplasmic oblinute prin centrifugare). etc. 42 . Din multitudinea de enzime implicate in procesele de metabolizare a medicamentelor un loc aparte 11 ocupa complexul cunoscut sub numele de citocrom P450. ceea ce face ca particularitalile de metabolizare a medicamentelor la animale sa nu se regaseasca la om. La om au fost descrise peste 50 de izoenzime. dar mult mai multe izoenzime au fost descrise la animale ~i mai ales la plante. activ.

Coli 0 gene M. CYP2C8.2. CYP2El. CYP3A5. CYP3A7 CYP4Bl. Activitatea citocromului P450 poate fi influentata de anumite substante chimice. CYP2D7. CYPllB2 CYP21A2. CYP3A3. Denumirea izoenzimelor citocromului P450 ~i ciiteva exemple de izoenzime ale citocromului P450 prezente la om. CYP2D8. CYP2J1 CYP3A4. CYP2CIO.T unele familii) Gena E. de izoenzime ale citocromului CYPIA2.Citocromul P450 CYP <cifra>< I litera>< cifra> ~ Familia de gene 1 . CYP2A6. CYP2D6. Fenomenul este cunoscut sub numele de inductie enzimatiea daea se refera la metabolizarea altor medicamente. CYP21B CYP51P2 Fig. CYP2B6. sau autoinductie daca se refera la metabolizarea propriei molecule. medicamente sau de alta natura (toxice. CYP5Al CYP7Al CYP8 CYPIIAl. Fenomenele de inductie 43 . poluanti atmosferici. CYP24 CYP27 CYP51Pl. Unele din aceste substante cresc activitatea respectivelor enzime. fen omen cunoscut sub numele de inhibitie enzimatiea. ill. CYP2B7. de obicei inrudite din punct de vedere chimic. CYP4F2 CYPIIBl. CYPl7Al CYP19 CYP21Al. CYP2A8. CYP2Fl. CYP2A13. CYP4All. CYP2C19. ceea ce grabe~te metabolizarea propriei molecule sau a altor molecule. CYP2C9. Sunt subliniate izoenzimele citocromului P450 implicate in metabolizarea medicamentelor. CYP2CI7.51 (pentru Subfamilia de gene A . CYPIBI CYP2A7. CYP2C18. Alte substante chimice scad activitatea enzimelor ingreunand metabolizarea anumitor medicamente. tuberculosis 20 gene Om 55 gene Plante peste 280 gene P450 prezente la om: Exemple CYPIAl. etc). 2.

Simvastatina. Contraceptive orale. Disopiramida. Lidocaina. Zileuton In esen!a se poate apreeia di medieamentele eu struetura polara. iar medieamentele. Amitriptilina. Astemizol. Paracetamol. Clonazepam. liposolubile. Tiagabina. se elimina dominant prin exere!ie urinara. Diltiazem. nepolare. Testosteron. Nicardipina. se elimina dominant prin metabolizare hepatidi.. Ketoconazol. Propafenona. Delavirdina. Chinidina. Exemple de medicamente substrat ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (care sunt metabolizate de aceastii izoenzimii). Fluconazol. Enalapril. Carbamazepina. Alfentanil. Hidrocodona. Yohimbina. Busulfan. Verapamil. Midazolam. Loratadina. Losartan. Teofilina. Cisaprida. Ciclosporina. Etoposida. Chinina. Isotretinoin (retinoizi). Pentru anumite medieamente fieatul are eapaeitatea sa metabolizeze complet medieamentul respectiv la prima treeere a acestuia prin ficat. Eritromicina. lzoenZlmel Anastrozol Chinidina Cimetidina Claritromicina Clotrimazol Danazol Delavirdina Diltiazem Eritromicina Fluconazol Fluoxetina Fluvoxamina Indinavir Itraconazol Ketoconazol Metronidazol Miconazol Nelfinavir Nevirapina Norfluoxetina Omeprazol Paroxetina Propoxifen Ranitidina Ritonavir Saquinavir Sertindola Troleandomicina Zafirlukast Zileuton Medicamente substrat al izoenzimei Alcaloizi din VInca. Nimodipina.sau inhibi!ie enzimatidi se adreseaza de obieei unei anumite izoenzime ~i nu eitoeromului P450 in ansamblul sau. Triazolam. Alprazolam. Isradipina. Lovastatina. Ciclofosfamida. Vinblastina. Cocaina. Cannabinoizi. Codeina. Dexametazona. Nisoldpina. Nelfinavir. Docetaxel. Donepezil. Doxorubicina. l. Fentanil. Cerivastatina. Medicamente inductoare ale izoenzimei Carbamazepina Fenilbutazona Fenitoina Fenobarbital Glucocorticoizi Primidona Rifabutina Rifampicina Sulfinpirazona Medicamente inhibitoare ale . Dapsona. Tamoxifen. Prednison. medicamente inductoare ale acestei izoenzime (care ii cresc activitatea) ~i medica mente inhibitoare ale respectivei izoenzime (care ii scad activitatea). Lansoprazol. Cortisol. Estrogeni oral. Hidrocortison. Anastrozol. Paclitaxel. Pravastatina. Alcaloizi ergot. Sildenafil citrat. Miconazol. Vincristina. Ondansetron. Salmeterol. Clindamicina. Progesteron. Imipramina. Pimozida. Granisetron. Rifampicina. Ritonavir. Sufentanil. Warfarina.1. Diazepam. fenomen eunoseut 44 . Terfenadina. Tretinoin. Clorpromazina.1idrosolubile. Nitrendipina. Troleandomicina. Saquinavir. Bepridil. Flutamida. Felodipina. Sertralina. Tabel2. Rifabutina. Etinilestradiol. Itraconazol. . Capaeitatea fieatului de a metaboliza anumite medieamente depinde de bagajul enzimatie al aeestui organ ~i de struetura chimidi a medieamentului. Indinavir. Dextrometorfan. Atorvastatina. Cimetidina. Ifosfamida. Tacrolimus. Amiodarona. Amlodipina. Etosuximida.

~i in general durata efectului este aproximativ egala cu durata absorbtiei sau administrarii in cazul perfuziei. Pentru comparatii intre bolnavi.1. din punctul de vedere al clinicianului.5. Probabil ea. se administreaza in doze foarte mari care depa~esc capacitatea de metabolizare a ficatului. fie. Asemenea medicamente fie se administreaza pe alte cai de administrare.5. etc). radiochimice. Cp cre~te pe masura ce medicamentul se absoarbe de la locul administrarii. imunologice. 45 . Concentra{ia plasmaticii Concentratia plasmatica (Cp) a medicamentului este principalul parametru farmacocinetic primar. 2. . Dupa 0 administrare care presupune absorbtie (oral. Procesele farmacocinetice pot fi urmarite in organism cu ajutorul unor parametrii masurabili direct (parametrii farmacocinetici primari) sau calculabili pe baza masuratorilor biologice (parametrii farmacocinetici secundari). subcutanat. Dupa administrarea intravenoasa a unei doze unice Cp cre~te brusc. ea obtinandu-se in urma masurarii directe. uneori. perfuzie intravenoasa. Parametrii farmacocinetici. etc). a concentratiei realizata de medicament in plasma. volumul aparent de distributie. In general ASC a unui medicament este considerata 0 masura a expunerii unei persoane la medicamentul respectiv. Datorita acestor variatii temporale. Daca se administreaza pe cai de administrare care presupun 0 evitare a circulatiei portale (obi~nuit se spune ca scurtcircuiteaza sau ~unteaza circulatia hepatica). atinge un maxim ~i apoi scade progesiv ca in cazul administrarii intravenoase. Medicamentele care sufera un fenomen de prim pasaj hepatic sunt de regula inactive daea se administreaza pe cale orala (prin inghitire). In asemenea situatii prelungirea duratei persistentei medicamentului in organism este posibila numai printr-un sistem de administrare continua sisteme care asigura 0 absorbtie continua controlata de la locul administrarii. persistenta acestor medicamente in organism este de scurta durata (de ordinul minutelor). intre medicamente sau intre diferite cai de administrare pentru acela~ medicament se utilizeaza parametrii sintetici ai Cp cum ar fi varful concentratiei plasmatice sau aria de sub curba variatiei in timp a concentratiei plasmatice (ASC in limba romana sau AVC in limba engleza). deoarece prin absorbtie tree in vena porta care Ie transporta la ficat unde sunt complet inactivate. Cp se masoara in dinamica. Concentratia plasmaticii a unui medicament variaza in timp. 2. prin diverse met ode (chimice. intramuscular.sub numele de fenomen de prim pasaj hepatic. clearance-ul ~i timpul de injumatatire al medicamentului. apoi scade treptat tinzand catre 0 dupa un model exponential. cei mai importanti parametrii farmacocinetici sunt concentratia plasmatica. etc.

m. i. etc.~i tricompartimentale. Evolutia in timp a concentratiei plasmatice a unui medicament dupa administrarea intravenoasa (i. Se constata ca dupa administrarea pe 0 cale de administrare care presupune absorbtie varful concentratiei plasmatice se atinge mai tarziu dar eliminarea se face dupa aceea~i cinetica..' •• ' ab.~t"".. d•• ..b •• Timp Fig. 0 <al.Cp Administrare i.y.2. 2.5. putand fi un instrument de lucru util indeosebi in cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic. j Admi. etc. Volumul aparent de distribu{ie Cunoscandu-se concentratia plasmatiea ~i doza administrata intravenos se poate calcula volumul aparent de distributie Vd al unui medicament dupa formula: Vd=~ Cp unde Vd = volumul aparent de distributie. clearance-ul. biodisponibilitatea. Acest parametru of era date informative privind distribuirea medicamentului in organism. TIT. concentratia plasmatid a medicamentului evolueaza paralel cu intensitatea efectului terapeutic sau toxic. Dad medicamentul se distribuie dupa un model farmacocinetic monocompartimental sau daca receptorii ~i sangele sunt in acela~i compartiment in cazul modelelor farmacocinetice bi. Concentratia plasmatica permite de asemenea calcularea a 0 serie de alti parametrii farmacocinetici secundari cum ar fi volumul aparent de distributie.3.<arepre'. Daea se obtin valori egale cu ale anumitor compartimente bine cunoscute ale organismului se poate aprecia ca medicamentul se distribuie 46 .) ~i dupa administrarea pe 0 cale de administrare care presupune absorbtie (orala.v. 2.). s..c. D = doza administrata (5) iar Cp = concentratia plasmatiea realizata in urma administrarii dozei D.

din cantitatea de medicament administrata. Foarte importrant este momentul determinarii concentratiei plasmatice ~i de aceea. Daca se obtin valori mult mai mari decat volumul intregii ape din organism (de pilda in jur de 700 1 in cazul digoxinei) se po ate aprecia ca medicamentul realizeaza depozite in organism. biodisponibilitatea reprezinta procentul. biodisponibilitatea procentuala (Bd%) va fi: Bd% = Qx x 100 = Vdx CPx x 100 = CPx x 100 Qiv V d X CPiv CPiV (6) un de Qx ~i CPx reprezinta cantitatea ~i.5 1.5. In acest context. 2. se face apel la aria de sub curba de varia tie in timp a concentratiei plasmatice (ASC). concentratia plasmaticii a medicamentului pentru calea de administrare luata in consideratie (oral. In acest ultim caz formula biodisponibilitatii devine: Bd% = ASCx ASCiv x 100 (7) 47 . tara sa se poata preciza unde sunt situate acele depozite. rezulta cii medicamentul inregistreaza pierderi in procesul de absorbtie. Spre exemplu. intramuscular. Biodisponibilitatea Dupa cum se arata mai sus. pentru un barbat de 70 kg. volumul apei extracelulare de 12 1. deci biodisponibilitatea in acest caz este 100%. volumul sangelui total de 5. Volumul aparent de distributie calculat pe baza concentratiei plasmatice realizata in urma administri:irii intravenoase a unui medicament este 0 constanta pentru medicamentul ~i bolnavul respectiv. fie. fie se apeleaza la varful concentratiei plasmatice. volumul plasmei este de aproximativ 3 1.in principal in acele compartimente. cel mai bine. pentru oricare alta cale de administrare. Daea dupa administrarea medicamentului pe alta cale decat cea intravenoasa se obtin volume de distributie mai mari. disponibil pentru actiune. Dacii se cunoa~te concentratia plasmaticii (Cp) ~i volumul aparent de distributie (V d) se po ate calcula cantitatea totalii de medicament din organism (Q): Q = Vd x Cp (5) Pentru calcularea biodisponibilitatii se porne~te de la premisa eli in cazul administrarii intravenoase toata cantitatea de medicament administrata este disponibila pentru actiune. ceea ce permite calcularea biodisponibilitatii medicamentului ~i adaptarea dozelor pentru fie care cale de administrare. care presupune in general procese de absorbtie.) iar Qiv ~i CPiv . etc. iar volumul intregii ape din organism de 42 1. pentru calea de administrare intravenoasa. respectiv.3.

D este doza administrata. prin excretie urinara. rezulta ca In fiecare minut se elimina din organism (c x Cl) mg. prin clearance de organ intelegand volumul de plasma epurat complet de medicament in unitatea de timp de catre organul respectiv. Presupunand 0 absorbtie de 100%. Clearance-ul plasmatic al unui medicament permite stabilirea doze lor necesare mentinerii constante a unei anumite concentratii plasmatice de medicament.Valori mici ale biodisponibilitatii presupun de regula pierderi de medicament. doza necesara mentinerii constante a unei concentratii c. fie In procesul de absorbtie.prin metabolizare. Clearance-ul medicamentului Clearance-ul unui medicament este probabil cel mai important parametru farmacocinetic. (9) A~a cum a fost prezentat mai sus clearance-ul plasmatic al unui medicament nu tine seama de modul in care se elimina medicamentul din organism . metabolizare la primul pasaj hepatic In cazul administrarii orale). 2. conform formulei: CI=~ (8) ASC unde CI este clearance-ul plasmatic al medicamentului. Clearance-ul total este format din suma clearanceurilor diferitelor organe. astfel Incat se poate scrie: Citotal = Cirenal + CIhepatic + Cialte organe (10) 48 . care vor trebui substituite. Presupunand ca dorim sa mentinem constanta concentratia plasmatica de c mg/ml.5. de forma farmaceutica sau de particularitatile bolnavului. . In clinica se lucreaza in mod obi~nuit cu clearance-ul plasmatic al medicamentului care reprezinta volumul de plasma epurat complet de medicament In unitatea de timp ~i se calculeaza pe baza variatiei concentratiei plasmatice a medicamentului In timp dupa 0 administrare unica.etc.4. din considerente care tin de substanta activa.~i de aceea se mai nume~te ~i clearance total. iar ASC este aria de sub curba de variatie In timp a concentratiei plasmatice. pentru un medicament al carui clearance plasmatic este CI. fie pe parcursul drumului strabiitut de medicament de la locul administrarii pana in sange (de pilda. Se apreciaza ca diferitele c1earance-uri de organ sunt aditive. va fi: D = c x CI x t unde teste intervalul Intre administrari masurat In minute.

spre exemplu. Spre exemplu. Astfel se explica faptul ca metabolizarea hepatica a medicamentelor care sufera un fenomen de prim pasaj hepatic poate fi scazuta In anumite situatii patologice care scad debitul sanguin hepatic. care are un clearance plasmatic de 130 ml/min !?i se elimina 60% prin excretie urinara. Daca Insa capacitatea intrinseca de epurare a unui medicament prin organul respectiv este foarte mare. se poate aprecia modul In care se elimina medicamentul prin excretie urinara. epurarea medicamentului prin acel organ poate fi influentata de modificarea debitului sanguin. dar nu se secreta !?i nici nu se reabsoarbe 49 .filtreaza glomerular. cum este.Clearance-ul de organ depinde de capacitatea intrinseca a organului de a epura un medicament. clearance-ul renal este: 130 x 60/100 = 78 ml/min iar clearance-ul nerenal va fi: (14) (13) 130 . numita In general clearance intrinsec (Clint) !?i de debitul sanguin al organului respectiv (Qs). pentru digoxina.78 = 52 ml/min deci influentat mult de starea functionala a rinichiului. obi!?nuit caracterul aditiv al clearance-urilor de organ se exprima prin ecuatia: Cltotal = Clrenal + Clnerenal (12) Aceasta permite apreciarea contributiei rinichilui la eliminarea unui anumit medicament din organism. Daca cele doua valori sunt egale. Cand clearance-ul intrinsec este foarte mic raportat la debitul sanguin al organului respectiv. Comparand clearance-ul renal al unui medicament cu clearance-ul creatininei. conform ecuatiei: CI org =: Q S X ---- Q + Clint Clint (11) Aceasta arata ca un organ epureaza cu atat mai mult un medicament eu cat capacitate a sa de epurare este mai mare !?icu cat este mai bine irigat. practic epurarea medicamentetului prin organul respeetiv nu este influentata de debitul sanguin. medicamentul se comporta la fel cu creatinina . insuficienta cardiaca sau administrarea de medicamente care deprima contractilitatea cordului cum ar fi blocantele ~ adrenergice. Intrucat parametrii functionali ai activitatii renale sunt mult mai u!?or de investigat decat parametrii functionali ai altor organe.

5.• g.n este clearance-ul renal al digoxinei la normal.5.dig. este clearance-ul renal al digoxinei la bolnavul respectiv.b. medicamentul se reabsoarbe tubular.n ~ => CI . putem aprecia clearance-ul medicamentului la un anume bolnav.n CI ren. iar prin extrapolare. Prin masuratori experimentale s-a constatat ea aceasta viteza poate fi exprimata prin formula: V = dQ = k x dt Cn (17) unde k este 0 constanta. Cinetica eliminiirii medicamentelor Viteza eliminarii medicamentelor din organism (V) poate fi definita ca variatia cantitatii de medicament (Q) in unitatea de timp (t): v = Qz tz - Q1 t1 = IlQ = dQ Ilt dt (16) ultima exprimare.n CI Cr.dig.b Clren.n CI CI Cr. Asemenea calcule permit pana la urma calcularea unor doze adaptate de medicament in functie de particularitatile functionale ale organelor de epurare ale bolnavului. C este concentratia medicamentului.b CICr.g. ordin al reactiei sau ordin al cineticii.b d' (15) unde ClCr.tubular. iar Clren.dig. clearanceul renal al digoxinei in functie de valoarea clearance-ului creatininei endogene va fi: Clren.dig.b = CICr.d. dadi clearance-ul medicamentului este mai mare dedit clearance-ul creatininei intervin ~i fenomene de secretie tubulara. In exemplul de mai sus. ren.este clearance-ul normal al creatininei. in care: (18) = dQ = k dt =k 50 .dig. in functie de valoarea clearance-ului creatininei endogene la bolnavul respectiv. iar n.b. Clren.este clearance-ul creatininei la bolnavul luat in consideratie. Daea n V = 0 se vorbe~te despre x CO 0 cinetidi de ordinul 0. 2. puterea lui C. sub forma derivata.n Cr. referindu-se la viteza instantanee.n = CICr. poarta numele de ordin al ecuatiei. ClCr.n. iar daea este mai mic. Presupunand ca reabsorbtia tubulara se face in proportie fixa din cantitatea de medicament filtrata glomerular.b x Clren.

In cazul administrarilor repetate. Daca n=l. face ca timpul necesar epurarii complete a medicamentului sa nu depinda de cantitatea acestuia in organism. nr. indiferent cat medicament exista in organism. dupa 0 doza unicii ~i dupa administrari repetate. medicamentul se acumuleaza in organism pana cand atinge 0 concentratie care ulterior se mentine constanta.Conform acestei ecuatii. in platou. Reprezentarea evolutiei concentratiei plasmatice in timp a unui medicament care se. Eliminarea unui astfel de medicament (de exemplu etanolul) dureaza cu atat mai mult timp cu cat exista 0 cantitate mai mare de medicament in organism. Acest raport se exprima procentual ~i poartii numele de propoqie de epurare. cp~ rp_ Timp Timp Fig. 2.4. este constant in timp. in care Vd este volumul aparent de distributie. ~i facem inlocuirea. elimina dupa 0 cinetica de ordinul 1. Faptul ca in unitatea de timp medicamentul se elimina intr-o propoqie constanta din cantitatea totala de medicament din organism. cantitatea de medicament eliminata in unitatea de timp este constanta. obtinem: dQ =kx~ dt Vd din punct de vedere matematic cu: (20) ecuatie echivalenta dQ JL =~ dt Vd = constant (atat k cat ~i Vd sunt constante) (21) Conform acestei ecuatii raportul dQ/Q. daca administrarea se face la intervale de timp mai mici decat de patru ori timpul de injumatatire. Majoritatea medicamentelor se elimina dupa 0 astfel de cineticii de ordinul 1. adicii raportul intre cantitatea de medicament eliminata ~i cantitatea total a de medicament din organism. Timpul necesar epurarii complete a medicamentului din organism 51 . vorbim despre 0 cinetidi de ordinu1 I sau 1 in care: V = dQ = kx C dt (19) Dacii tinem seama ca C = Q/Vd.

1 mg ~i zilnic se elimina 10% din 1 mg.696 x -CI Vd Vd (23) aparent de unde T 1/2 este timpul de injumatatire. adicii 1 mg xl 0/ 100 = 0. daca se administreaza zilnic 0. odata cu ea. spre exemplu. iar cantitatea total a de medicament din organism se mentine constanta.1 mg. indiferent de cantitatea total a de medicament din organism. In mod evident concentratia in platou depinde de doza administrata. iar CI este clearance-ul plasmatic al medicamentului. Pentru digitoxina. Din acel moment. in platou. ceea ce face ca medicamentul sa se acumuleze in organism. cre~te de asemenea cantitatea de medicament eliminata in unitatea de timp. intervalul intre administrari ~i proportia de epurare in intervalul de timp intre administrari considerat ca unitate de timp. cantitatea total a de medicament din organism cre~te progresiv ~i. Se apreciaza ca timpul necesar atingerii platoului este de 4 ori mai lung dedit T 1/2. din ace 1 moment ea se mentine in platou. i este intervalul intre administrari. Timpul de injumatatire depinde de volumul de distributie ~i de clearanceul plasmatic al medicamentului. V d este volumul distributie. Dupa un timp de 4 ori mai mare dcat T 1/2 concentratia plasmaticii ajunge lnsa la 1/16 din valoarea initial a. Aceastii cre~tere este continua pana cand cantitatea de medicament din organism atinge 0 valoare atat de mare incat propoqia de epurare aplicata acestei valori este egala cu doza administrata. astfel incat. cantitatea totala din organism cre~te pana cand atinge valoarea de 1 mg.tinde exponential ditre 0 ~i este relativ dificil de determinat experimental. concentratia in platou se caIculeaza dupa formula: C pI =~ Clxi (22) unde prin Cp1 s-a notat concentratia in platou. iar CI este clearance-ul plasmatic al medicamentului. 10% in 24 de ore. In mod obi~nuit insa.1 mg de medicament. 52 . deoarece propoqia de epurare nu se modi fica. valoare considerata in general neglijabila ~i de aceea se apreciaza ca un medicament se elimina complet din organism dupa un timp de patru ori mai lung dedit timpul de injumatatire Daca medicamentul se administreaza la intervale de timp mai mici de cat 4 x T 1/2' de fiecare data noua administrare se aplica peste 0 cantitate de medicament restanta. putand fi caIculat dupa formula: TII2 = (In(2)) x -Cl = 0. deoarece zilnic se administreaza 0. In cinetica de ordinul I acest parametru are 0 valoare constanta pentru aceea~i substanlii. nu se lucreaza cu propoqia de epurare ci cu valoarea clearance-ului plasmatic. teoretic aceasta nu atinge niciodata valoarea 0. doza administrata este egala cu cantitatea epurata intre administrari. Mult mai comod de determinat este insa timpul de injumatatire plasmatidi (T 112)' definit ca timpul necesar pentru a se reduce la jumatate concentratia plasmatica. ci tinde catre aceasta valoare. care are 0 propoqie de epurare de cca. D este doza administrata. In aceste conditii. In principiu. daca dupa fiecare T 1/2 concentratia plasmatica ajunge la jumatate.

uscaciunea gurii provocata de atropina. cat ~i de fenomenele de intoxicatie acuta. spre exemplu. din pacate. care nu sunt daunatoare sanatatii. tipul de reaqie adversa. Frecventa reactiilor adverse depinde de grupa terapeutica a medicamentului. cele dermatologice. reactiile adverse fiind mai frecvente in cazul unei pregatiri necorespunzatoare a medicului. Intoxicatiile cu substante chimice nu intra in studiul farmaeologiei. aeeidente de munca).a. sau in cazuri de suicid (de ex. In ceea ce prive~te tipul reactiilor adverse. ei al toxicologiei. generate. posibilitatea de supraveghere a bolnavului. In general in mediul spitalicesc reactiile adverse sunt mai frecvente de cat in tratamentul ambulatoriu. ce depa~esc pe cele utilizate in terapeutica. chiar de medicamente. dar asistam de asemenea la aparitia de boli noi. Calitatea pregatirii medicului este de asemenea importanta. Majoritatea reactiilor adverse la medicamente sunt putin importante ~i sunt reversibile. care sunt manifestari nocive care apar la doze foarte mari. Reaqiile adverse la medicamente sunt foarte variate in functie de medicament. ~. unele care pot duce la infirmitati iar altele chiar la moarte. Reactiile adverse sunt efecte cu caracter nociv pentru sanatate. Acestea pot surveni in mod accidental (intoxicatia eu nicotina. coma barbiturica). nivelul de pregatire al doctorilor. in seop criminal. Astfel. neurologice sau digestive. 53 . cele mai frecvente reaqii adverse se inregistreaza la medicamentele anticanceroase iar medicamentele cardiovasculare pot produce reactii adverse cu 0 frecventa de peste 20%. Exista insa ~i reactii adverse grave. eel mai frecvent medicamentele scad frecventa ~i gravitate a bolilor. care apar la dozele obi~nuit folosite in terapeutica. de ex. scad frecventa complicatiilor unor boli. Farmacotoxicologia generaHi Farmacotoxicologia reprezinHi 0 parte a farmacologiei care studiaza reactiile adverse ~i efectele nedorite ale medicamentelor.3. produc chiar modificari favorabile sub aspect semiologic. Modul de supraveghere a bolnavului poate ~i el influenta frecventa reactiilor adverse. Ele trebuiesc deosebite atat de efectele nedorite de ordin farmacodinamic. Sub acest aspect s-a diferentiat 0 ramura a farmacologiei numita farmacoepidemiologie care studiaza influenta medicamentelor asupra bolilor in populatie. sunt depistate cu mai multa u~urinta. probabil datorita faptului ca bolnavul fiind mai atent supravegheat. astfel incat astazi se vorbe~te de 0 intreaga patologie generata de medicamente numita patologie iatrogena. sunt cunoscute ca frecvente reactii adverse cum sunt.

unele chiar din faza de cercetare pe animale de laborator. pe un interval de multe ordine de marime. reactii adverse idiosincrazice ~i reactii adverse alergice. precum exista reactii adverse grave ~i foarte rare ~i. doza care este eficace la 50% din subiecti. Mult mai importanta este compararea parametrului DL50 cu parametrul DE50. de la 0 substanta la alta In limite foarte largi. La aces tea se adauga toxicomania ~i dependenta care este In fond un caz particular de reactie toxica (a se vedea 24.4 cazuri la 100 000 de bolnavi tratati. Pornind de la cele 2 valori. cloramfenicolul poate produce aplazie medulara. Se apreciaza cii un medicament este bine definit aproximativ dupa 5 ani de la introducerea sa In terapeutica. Valoarea DL50 trebuie sa fie Intotdeauna mult mai mare decat valoarea DE50 pentru a fi posibila utilizarea unui medicament In conditii de siguranta terapeutica. Reactiile adverse toxice sunt reactii dependente de doza. In funqie de mecanismele de producere . fiecare medic are obligatia de a semnala orice reac!ie adversa constatata In practica sa medicala. Cea mai severa reactie de tip toxic este moartea. adica dad doza letala sa fie de cel putin de 10 ori mai mare dedt 54 . Pe 0 populatie de animale se po ate decela 0 relatie doza .efect letal. In fapt este foarte greu Insa de apreciat cat de toxica este 0 substanta In func!ie de valoarea DL50. Aspecte generale ale toxicomaniei ~i dependentei). se calculeaza un parametru numit indice terapeutic. Practic nu se poate spune cii exista vreo corelatie Intre frecventa ~i gravitate a reaqiilor adverse produse de medicamente. Spre exemplu. 80%. Ele sunt cu atat mai frecvente ~i cu atat mai grave cu cat dozele sunt mai mari. Cele cu frecventa mai mica de 1/1000 nu pot fi decelate de cat ulterior printr-un sistem de supraveghere continua a produselor medicamentoase. Acest sistem se nume~te farmacovigilenta. In cadrul sau. Exista reactii adverse grave ~i frecvente. care este raportul dintre DL50 ~i DE50. de supraveghere continua a medicamentului. de la fractiuni de miligram pana la grame ~i chiar mai mult. Normele internationale prevad ca indicele terapeutic sa fie mai mare de cat 10. aces tea sunt depistate Inaintea introducerii medicamentelor In terapeuticii. 0 rec!ie adversa cu mortalitate de aprox. cum sunt cele produse de medicamentele anticanceroase. In principiu. Cu cat DL50 este mai mic cu atat substanta respectiva este mai toxicii. Aceste reac!ii adverse pot fi depistate Inainte de introducerea medicamentelor In terapeuticii. exista 3 categorii de reactii adverse: reactii adverse toxice.Cand frecventa reactiilor adverse este relativ mare. 0 asemenea reactie adversa nu putea fi depistata dedt dupa intrarea medicamentului In terapeuticii prin sistemul de farmacovigilenta. sensibilitatea animalelor distribuindu-se dupa curba lui Gauss. Pentru evaluarea toxicitatii acute se determina doza care omoara jumatate din animalele de laborator numita doza letala 50 ( DL50 ). se pot stabili toate combinatiile posibile Intre gravitatea ~i frecventa reactiilor adverse. dar frecventa acestei reaqii adverse este de 2 . DL50 este considerat un parametru prin care se determina toxicitatea unei substante. valoare care poate sa varieze.

pentru a se scoate in evidenta eventualele diferente de reactivitate dependenta de specie. substanta fiind atat de putin toxiea ineat nu se poate administra 0 cantitate suficient de mare pentru a omori animalele de laborator.~ru unele medicamente utilizate in boli grave pentru care nu exista alternative. in urma actiunii medicamentului prin acela~i mecanism ~i asupra acelora~i receptori ca in cazul efectului terapeutic. cum ar fi DLl numitii ~i doza letala minima. Rezultatele obtinute trebuiesc tnsa confirmate ~i la om. In astfel de situatii se determina alti parametrii. cum ar fi doza minima letala (DLl) sau doza maxima tolerata (DMT). astfel incat medicamentele se pot folosi in terapeutiea. dar la doze mari pot produce 0 55 . Pentru aceasta se studiaza efectele toxice ale substantei de cercetat in cazul administrarii cronice la animale de laborator. De 0 mare importanta pentru cercetarea sigurantei unui medicament este de asemenea determinarea toxicitatii cronice. ceea ce se considera ea asigura 0 siguranta in utilizare. Se efectueaza diverse teste functionale (de exemplu electrocardiograma) ~i se recolteaza probe biologice variate pentru examene biochimice sau de alta natura. Se pot determina de asemenea limitele mortalitatii. iar panta relatiei doza-mortalitate sa fie foarte abrupta ceea ce cre~te riscurile toxice pentru dozele terapeutice mari. Aceste evaluari pot pune in evidenta variate fenomene toxice pe care Ie poate produce substanta de cercetat. Uneori este util sa se calculeze ~i a1ti parametrii. se accepta insa indici terapeutici mai mici de eat IO. Per. Animalele se examineaza periodic ~i se studiaza functionarea diverselor aparate ~i sisteme. prin diferenta intre DL99 ~i DLl (DL99 DLl) care permite aprecierea pantei curbei doza-mortalitate. persoanele tratate pot prezenta reactii adverse toxice care nu au fost decelate la animalele de experienta. trebuie sa fie mai lung a decat durata prevazuta pentru tratamentul cu acea substanta la om. Uneori este yorba de 0 exagerare a efectului terapeutic. cum sunt medicamentele anticanceroase. Daea se prevede ea tratamentul la om este pentru 0 perioada pe timp nedefinita. deoarece pot exista diferente intre specii. In cazuri speciale se poate intampla ca panta curbei doza-efect sa fie foarte lenta. pot fi utile pentru tratamentul tahicardiei. La sfar~itul experimentului animalele se sacrifiea ~i examineaza organele din punct de vedere anatomopatologic ~i histopatologic. Spre exemplu. Experimentele se realizeaza pe cel putin 2 specii de animale. Exista mai multe mecanisme prin care se pot produce aceste reactii adverse toxice. se va studia toxicitatea acelei substante pe 0 perioada de cel putin doi ani. Exista ~i situatii eand DL50 nu se po ate determina. astfel obtinandu-se informatii suplimentare des pre riscurile medicamentelor. doza care omoara 99% din animalele de laborator. medicamentele care scad frecventa cardiaea. Se pot intalni efecte toxice la animale de laborator care nu se confirma la om precum ~i invers.doza eficace. dintre care una trebuie sa fie nerozatoare. in general. in functie de posibilitati. sau DL99 numita ~i doza letala maxima. In practiea se administreaza zilnic substanta de cercetat pe 0 anumita perioada de timp care. doza care omoara I % din animale.

care prezinta fenomene toxice la dozele terapeutice mari. aminoglicozidele. Asemenea scaderi ale eliminarii medicamentului din organism se pot intalni ~i in situatii in care scade fluxul plasmatic al organului implicat in eliminarea medicamentului. Spre exemplu. poate conduce la cre~terea nivelului seric al medicamentului ~i implicit a toxicitatii. Un alt exemplu 11 pot constltUl medicamentele care scad tensiunea arteriala. care sunt toxice pentru rinichi. dar care in doze mari ~i in anumite conditii pot produce hipotensiune arteriala ca reaqie adversa. Medicamentele care se elimina prin excretie urinara pot fi toxice in doze terapeutice la bolnavii cu insuficienta renal a. medicamente al caror efect terapeutic consta in distrugerea specific a a anumitor microbi. unui bolnav care prezinta 0 patologie renal a asociata infeqiei pentru care se administreaza aminoglicozidele. sau nu este bine sa se administreze medicamente care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cu suferinta hepatica. chiar daca medicamentele se administreaza la doze terapeutice. medicamentele care stimuleaza receptorii adrenergici produc bronhodilatatie prin stimularea unor receptori adrenergici la nivelul bronhiilor ~i sunt utile in tratamentul astmului bron~ic. nu este bine sa se administreze antibiotice aminoglicozide. Spre exemplu. etc. Uneori putem intalni fenomene care conduc la impiedicarea eliminarii unui medicament din organism. dar este yorba de receptori situati in alte organe decat cele a caror afectiune se trateaza. In fine. Un organ bolnav este de regula mai sensibilia medicamente decat un organ sanatos. cum ar fi scaderea metabolizarii unor medicamente in ficat in conditii de insuficienta cardiaca sau in asociere cu medicamente care scad contractilitatea 56 . exista situatii de medicamente care pro due reactii adverse printr-un alt mecanism decat eel prin care se produce efectul terapeutic. Astfel administrarea unui medicament la un bolnav caruia ii este afectat organul implicat in eliminarea medicamentului respectiv. Uneori este yorba de persoane mai sensibile la medicamente. dar aces tea pot actiona ~i asupra receptorilor adrenergici de la nivelul cordului. Spre exemplu. Pot aparea ~i probleme de ordin farmacocinetic care sa creasca nivelul plasmatic al medicamentului. Alteori reaqiile adverse se produc prin aqionarea acelora~i receptori farmacoiogici ca ~i in cazul efectului terapeutic. Alteori se pot intalni situatii in care se apeleaza la marirea dozei pentru a obtine un efect mai intens.bradicardie excesiva ca reaqie adversa. crescand activitatea inimii ~i consumul de oxigen al miocardului ~i pot astfel sa agraveze 0 cardiopatie ischemica. pot fi toxice pentru rinichi ~i pentru nervul acustico-vestibular. iar medicamentele care se elimina prin metabolizare hepatica pot fi toxice in doze terapeutice la bolnavii cu insuficienta hepatica. Din aceste considerente nu este bine sa se administreze medicamente care pot fi toxice pentru anumite organe bolnave. Exista mai multe situatii care pot explica aparitia de reactii adverse de tip toxic. utile pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. Alteori este yorba de 0 sensibilitate crescuta a anumitor organe.

Administrarea de carbune medicinal precede spalatura gastrica. In anumite situatii se pot administra anticorpi specifici care fixeaza medicamentul. Se poate apela ~i la administrarea de carbune medicinal care adsoarbe medicamentul. de asemenea. Se poate impune uneori eliminarea toxicului din organism. Pot aparea de asemenea fenomene de deplasare a unui medicament de pe proteinele plasmatice de catre un alt medicament cresdindu-i acestuia din urma concentratia formei libere ~i implicit toxicitatea. nelegata de proteinele plasmatice. Pentru medicamentele care se leaga putin de proteinele plasmatice se poate apela la dializa etrarenalii. Un astfel de exemplu 11reprezinta digitalicele pentru care sunt disponibili astfel de anticorpi. cum se poate intalni in sindromul nefrotic sau in insuficienta hepatica. Uneori este suficienta oprirea tratamentului fenomenele fiind complet reversibile. cum sunt amfetaminele. poate cre~te forma libera a medicamentelor care se leaga de aceste proteine. se pot provoca varsaturi sau se fac spalaturi gastrice. Griibirea eliminarii toxicului din organism se poate realiza uneori prin cre~terea diurezei (se administreaza diuretice).miocardului cum sunt blocantele ~ adrenergice. Se poate de asemenea modifica pH-ul urinei pentru griibirea eliminarii: pentru medicamentele care sunt baze slabe. Exista ~i posibilitatea modificarii metabolizarii toxicului. Etanolul avand afinitate mai mare pentru alcooldehidrogenaza dedit metanolul. cel mai adesea medicamente care actioneaza invers de cat toxicul. Pot interveni. Acestea nu se aplica insa pentru ingerarea de substante caustice. 57 a . Medicamentele care se leaga mult de proteinele plasmatice nu dializeaza insa. ceea ce scade reabsorbtia lor tubulara ~i Ie grabe~te eliminarea urinara. Spre exemplu. Prima masura la care se apeleaza in orice intoxicatie consta in oprirea tratamentului ~i inlaturarea toxicului. se alcalinizeaza urina. Un alt set de masuri la care se poate apela 11reprezinta administrarea de antidoturi. Daca substanta este ingerata ~i ingestia s-a realizat in mai putin de 8 ore. Astfel scaderea proteinelor plasmatice. In intoxicaWle severe care apar dupa administrarea unor doze foarte mari de medicament masurile sunt multiple ~i adaptate la fiecare caz in parte. acesta scade activitatea acestei enzime in ceea ce prive~te transformarea metanolului in formaldehida. crescandu-Ie astfel toxicitatea. prin mecanism antagonist competitiv. iar tratamentul este acela~i cu tratamentul intoxicatiei respective. Astfel de masuri cresc polaritatea moleculelor respective in urina. reactie de tip toxic se trateaza. in intoxicatia cu metanol se administreaza cantitati crescute de etanol. pe cand pentru medicamente slab acide cum sunt barbituricele. Uneori este utila administrarea de purgative pentru eliminarea mai rapida prin scaun. formaldehida fiind in fapt toxica pentru organism. fiind competitiva. fenomene de inhibitie enzimatica care determina scaderea metabolizarii ~i cre~terea implicita a nivelului seric al medicamentului a carui metabolizare este inhibata. se acidifica urina. Legarea antidotului. In alte situatii se intalne~te 0 cre~tere a concentratiei formei libere a medicamentului.

exista situatii de boli grave la care mijloacele terapeutice sunt insucifiente ~i pentru care se accepta in terapia umana medicamente teratogene. Astfel in supradozarea heparinei se administreaza protamina care inactiveaza chimic heparina. De altfel. mai ales in perioada de organogeneza fetala. Astfel. Totu~i. sau in intoxicatia cu atropina se administreaza pilocarpina. In intoxicatia cu agoni~ti se administreaza antagoni~ti competitivi ~i invers. Expresia fenotipid a unei mutatii genetice produse de un medicament se poate uneori manifesta dupa mai multe 58 . Este 0 reactie adversa care poate fi decelata in cercetarea de farmacologie experimentala. Aceste masuri se aplid in general in intoxicatiile propriu-zise. In imensa majoritate a cazurilor aceste masuri se limiteaza la oprirea administrarii medicamentului. In principiu un medicament teratogen la animale de laborator nu este admis a se utiliza la om. etc. de mare importanta pot fi masurile de sustinere generala a functiilor vitale (respiratie artificial a. Termenul de teratogen este rezervat anomaliilor severe. ca 0 regula generala. In functie de gravitate a intoxicatiei. Tot in categoria reactiilor adverse de tip toxic sunt inc1use unele reactii adverse particulare cum sunt dismorfogenitatea ~i teratogenitatea. medicamentele anticanceroase sunt sigur teratogene. exista uneon importante diferente intre specii astfel incat pot exista situatii de medicamente teratogene la animale de laborator care sa nu fie teratogene la om ~i invers. Datorita variabilitatii care exista intre specii medicamentele nou intrate in terapie trebuiesc utilizate la femeia gravida cu foarte mare prudenta chiar dad nu s-au dovedit teratogene la animale. Din pacate. mutagenitatea ~i cancerogenitatea. Reactiile adverse mutagene constau in producerea de mutatii genetice in urma administrarii medicamentelor. fenomenele c1inice fiind reversibile. Reactiile adverse dismorfogene ~i teratogene constau in aparitia de anomalii sau malformatii congenitale la copilul nascut dintr-o mama care pe parcursul sarcinii a urmat un tratament cu un medicament capabil sa produca astfel de reactii adverse. mentinerea tensiunii arteriale.inlatura toxicul de pe receptori. in intoxicatia cu antagoni~ti se administreaza agoni~ti. Pentru astfel de situatii se recomanda aplicarea de masuri anticonceptionale cel putin pe perioada tratamentului. Uneori exista posibilitatea administrarii de substante care inactiveaza chimic toxicul. etc. Cercetarea teratogenitatii este obligatorie ~i se efectueaza prin administrarea substantei de cercetat la animale feme1e gestante urmarindu-se calitatea puilor nascuti in aceste conditii.) ~i tratamentul specific al manifestarilor intoxicatiei respective (de exemplu dad apar convulsii se administreaza medicamente anticonvulsivante ). Reactiile adverse de tip toxic de obicei sunt mult mai putin grave decat intoxicatiile propriu-zise iar masurile aplicate sunt in functie de gravitate a manifestarilor. spre exemplu. in supradozarea morfinei sau heroinei se admnistreaza naloxona sau nalorfina. este recomandabil ca femeia gravida sa utilizeze cat mai putine medicamente cu putinta. Spre exemplu.

Uneori se poate Intalni situatia In care un bolnav vindecat de un cancer prin tratament anticanceros sa dezvolte un al doilea cancer posibil datorat medicamentelor anticanceroase cu care a fost tratat primul cancer. Spre exemplu. inclusiv paralizia musculaturii respiratorii cu apnee toxicii. La fel ca In situatiile precedente Insa exista cazuri de medicamente cancerigene admise In terapia umana. Reactiile adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici. Reglementiirile actuale impun cercetarea obligatorie a efectului mutagen prin studii experimentale efectuate de obicei pe culturi celulare. dad persoana a fost sensibilizata in prealabil la medicamentul respectiv. dar numai la anumite persoane care prezinta 0 sensibilitate (responsivitate) crescuta la anumite substante. Spre exemplu. Alteori existii anume defecte enzimatice responsabile de reactii adverse complet neobi~nuite comparativ cu efectele normale ale medicamentului. suxametoniul este metabolizat de pseudocolinesteraza. iar deficitul In aceastii enzima Impiedicii metabolizarea medicamentului ~i pot aparea astfel fenomene toxice grave. ceea ce face adesea foarte dificilii cercetarea epidemiologicii a acestui tip de reaetii adverse. Unele medicamente se metabolizeaza prin acetilare. Cele care se manifesta ca 0 intoxicatie se datoreaza de obicei unui deficit genetic In enzima care intervine in metabolismul medicamentului. Astfel exista persoane care prezinta deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza. reactii care apar in acest caz mai frecvent la acetilatorii rapizi. La acetilatorii lenti pot sii aparii reactii adverse toxice la doze terapeutice. sau se pot manifesta complet diferit fatii de efectele obi~nuite ale medicamentului.generatii de la administrarea medicamentului. Este de asemenea obligatorie cercetarea cancerogenitatii la animale de laborator iar medicamentele dovedite cancerigene nu sunt permise In terapia umana. In functie de deficitul genetic aceste reactii adverse se pot manifesta ca ~i 0 intoxicatie cu medicamente. de~i s-au administrat doze mici. enzimii implicatii In mentinerea formei hematiei. De regulii. Reactiile alergice sunt efecte nocive datorate interventiei unor mecanisme imune. La astfel de persoane multe medicamente pot produce anemii hemolitice. cum este situatia medicamentelor anticanceroase care sunt sigur cancerigene. In principiu nu este permisa administrarea de medicamente mutagene la om. In funetie de viteza de acetilare (metabolizare) a medicamentului indivizii se Impart in acetilatori lenti ~i acetilatori rapizi. aceasta sensibilitate este determinatii genetic. Aceste reactii implicii un mecanism imun antigen . 59 . Ele se produc la doze foarte mici de medicament. Totu~i In anumite situatii speciale se accepta In terapia umana medicamente mutagene.anticorp. Exista ~i situatii cand in urma acetiliirii rezultii sub stante (produ~i de metabolism) capabile sa producii reaetii adverse. Reactiile adverse cancerigene constau In producerea de cancere sub efectul medicamentelor. medicamentele anticanceroase ~i unele medicamente imunosupresive sunt sigur mutagene.

Adesea alergiile la medicamente se produc prin mecanism de tip I sau anafilactic care presupune formarea de anticorpi de tip imunoglobuline E. boala serului. edem Quinke. devin anti gene. prostglandinele etc. o persoana alergiea la un medicament fiind adesea alergiea la mai multi produ~i inruditi structural cu medicamentul respectiv. Acest fapt determina sinteza de anticorpi de tip imunoglobulinii G indreptati impotriva celulelor respective. articulatiilor. poliartrita reumatoida. lupus eritematos difuz.a. care provoaca simptome caracteristice. dar la acest prim contact se produce 0 sensibilizare generatoare de anticorpi. Urmare a acestor depuneri se activeazii complementul care determinii fenomene inf1amatorii. febrii medicamentoasa. Un exemplu in acest sens este hidralazina care poate produce uneori un sindrom lupoid sau alfametildopa care poate produce anemie hemoliticii autoimunii. Manifestarile clinice sunt variate. Cel mai adesea ele functioneaza ca haptene. cel mai adesea toata viata persoanei respective. Alteori alergiile se pot produce printr-un mecanism de tip II sau citotoxic. Reactia alergiea nu apare la primul contact cu medicamentul. situatie in care medicamentul se cupleazii de anumite proteine de pe suprafata celulelor. aceste celule elibereaza 0 serie de substante tisulare active cum sunt histamina. Alergia la medicamente este incruci~ata pe grupe chi mice de medicamente. edem laringotraheobron~ic. leucotrienele. inclusiv la unele diuretice cu structurii sulfamidicii sau la sulfamide antidiabetice. 60 .De regula medicamentele nu sunt antigenice ca atare. Cea mai severii reactie anafilacticii este ~ocul anafilactic care se manifesta prin sciiderea tensiunii arteriale. numite ~i reagine. daea anticorpii sunt in exces. Existii ~i situatii in care reactiile alergice se produc printr-un mecanism de tip III care presupune formarea de complexe imune circulante antigen (medicament)-anticorp. urticarie. Aceste complexe imune produc vasculite. dispnee. cuplandu-se cu proteinele organismului ~i modificandu-le structura astfelincat nu mai sunt recunoscute ca self. leucopenii autoimune. Alergia se mentine perioade lungi de timp. Cand antigenul (medicamentul) se cupleaza cu anticorpii respectivi. se produce 0 reactie alergica. Astfel se produc anemii autoimune.. bronhospasm. ~ocul anafilactic impune administrarea de adrenalina ~i cortizon. panii la colaps. ~. Aceste proteine modificate determina sinteza de anticorpi specifici. La un nou contact. bronhospasm sever. Astfel 0 persoana alergica la 0 penicilina poate sa fie alergiea la to ate penicilinele. care se giisesc pe suprafata mastocitelor ~i bazofilelor. Pot sa apara leziuni urticariene. glomerulonefrite. In producerea reactiilor alergice pot interveni toate cele 4 mecanisme imunologice de producere a unei alergii. Ie modificii structural ~i Ie transformii in antigene. de obicei dupa 0 latenta de 7-14 zile. cianozii. iar 0 persoanii alergicii la o sulfamidii poate sii fie alergicii la toate sulfamidele. Ca haptene pot functiona ~i unii metaboliti ai medicamentelor. care se depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici de la nivelul rinichilor. Evolutia este letalii daca nu se face in timp util tratamentul adecvat.

sau cu 0 substanta inrudita chimic cu medicamentuI. iar orice noua administrare sa dezvoite alergie. iar prima administrare a medicamentului in cauza este bine sa se faca in prezenta medicului care are la dispozitie mijIoaceIe necesare pentru a putea interveni in caz de urgenta. a 61 . deoarece este posibil ca aceia sa fi fost primul contact. In fine. cea mai caracteristid fiind dermatita de contact. penicilina poate exista in Iaptele provenit de Ia vaci tratate cu acest medicament). Alergia se poate dezvoita dupa oricare cale de administrare dar cea mai sensibilizanta este calea cutaneo-mucoasa. exista cazuri in care persoana nu a urmat niciodata un tratament cu medicamentul respectiv. Se considera ca este 0 persoana alergica ~i medicamentul va fi considerat contraindicat. Printre cele mai alergizante medicamente sunt peniciIineIe ~i sulfamidele. ~i cum I-a suportat. Nu toate medicamentele sunt la fel de alergizante. gentamicina ~i altele. produdindu-se reactii adverse de tip intarziat. Din aceste considerente nu se recomanda administrarea de medicamente alergizante pe cale cutaneomucoasa. Situatia trebuie considerata de asemenea incerta deoarece este posibil ca persoana sa fi venit in contact cu un ait medicament din aceea~i grupa chirnica ~i nu face Iegatura Cll medicamentul investigat. dar a dezvoitat 0 alergie. ci exista persoane susceptibile numite persoane atopice. Manifestarile sunt de obicei cutanate. sau putea sa vina in contact cu un medicament prin contaminarea unor alimente provenite de anima Ie tratate cu medicamentul respectiv (de exempIu. poate interveni un mecanism de tip IV care consta in sensibilizarea limfocitelor. Situatia trebuie considerata nesigura. sensibilizant. provocata de exemplu de antibiotice cu aplicare locala cum sunt neomicina. Se poate considera ca persoana respectiva nu este alergica Ia acel medicament ~i nu sunt riscuri din acest punct de vedere. a treia situatie este aceea in care persoana a venit in contact 0 singura data cu medicamentul ~i I-a suportat bine. Uneori persona a venit in contact de mai multe ori cu medicamentul ~i I-a suportat bine. Aiteori se poate constata ca persoana a mai venit in contact cu medicamentul respectiv. In aceste ultime 2 situatii incerte se impune prudenta.In fine. In principiu 0 astfel de anamneza poate deceia patru situatii. eel mai eficace mijIoc de prevenire a aiergiiIor Ia medicamente il reprezinta 0 anamneza minutioasa care sa deceleze dad persoana careia urmeaza sa i se administreze un medicament alergizant a mai venit in contact cu medicamentul respectiv. dad a prezentat sau nu fenomene alergice. Nu toate persoanele dezvoita alergii.

sau teratogene . uneori. hipertensiune arteriala.capacitatea de producere a unor malformatii anatomice majore. Substantele cu molecula polara. diabet. a carei permeabilitate cre~te pe masura ce sarcina evolueaza catre termen. Medicamentele pot actiona direct asupra embrionului ~i fatului dupa travers area placentei. Pot travers a u~or bariera placentara medicamentele cu molecula liposolubiHi. Din acest motiv. Alte medicamente exercita asupra fatului actiuni toxice asemanatoare celor produse la adult. In general organismul mamei asigura atat substan!ele nutritive necesare cat ~i mecanismele de protectie a embrionului ~i fatului. Efectele dismorfogene ~i teratogene sunt dependente de doza. administrarea medicamentelor in timpul sarcinii trebuie sa fie facuta numai dupa 0 indicatie judicioasa ~i dupa evaluarea riguroasa a raportului beneficiu-risc. Chiar fn aceste cazuri se impune prudenta. infec!ii. fatului.dozele mari ~i administrarea repetata sunt mai periculoase ~i trebuie evitate. defecte de dezvoltare vizibile la na~tere). fatului sau nou-nascutului. boli tromboembolice . in anumite condi!ii. moarte fetala. determinand fie afectarea directa a fatului (tahicardie.anemie marcata. de starea fiziologica sau patologica a mamei. pentru a evita suferinta embriofetala. de stadiul de dezvoltare a embrionului. ca ~i cele care se leaga fn propor!ie mare de proteinele plasmatice traverseaza greu sau deloc bariera placentara. epilepsie. Medieamentele in tiInpul sarcinii ~i aHiptarii Sarcina este 0 stare fiziologidi care implica particularita!i farmacologice evidentiate la nivelul embrionului. Medicamentele administrate la femeia fnsarcinatii pot actiona toxic asupra embrionului.4. fie producand defecte care apar mai tarziu in timpul vietii. sa provoace defecte morfologice congenitale . procesul se realizeaza de obicei prin difuziune pana cand concentratia in sangele matem ~i fn tesuturile fetale se echilibreaza. mamei sau care pot afecta na~terea. de particularitatile genetice ale acestuia. astfel fncat de cele mai multe ori produsul de concep!ie nu sufera chiar daca mama este bolnava. care dauneaza vietii intrauterine sau se manifesta ca reac!ii adverse la nou-nascut.spre beneficiul acesteia ~i. 62 . Medicamentele administrate mamei in timpul sarcinii pot interfera fnsa cu dezvoltarea intrauterina. Prescrierea este justificata de necesitatea tratarii unor stari patologice ale mamei . deoarece parte dintre medicamentele recomandate reprezintii factori de rise pentru dezvoltarea intrauterina ~i la nou-nascut sau favorizeaza accidente obstetricale. deprimarea respira!iei. Aceste efecte apar cand medicamentul realizeaza concentratii mari la nivelul embrionului fn urma administrarii de doze mari la mama . Unele au proprietali dismorfogene medicamente capabile.

dozele toxice omoara blastocitul. . Efectele teratogene propriu-zise apar in perioada embrionadi care la om se desfii~oara in primele doua luni de sarcina.Faza in care se gase~te procesul de reproducere este un alt factor important pentru dismorfogeneza. probabilitatea sumarii tuturor factorilor cauzali ~i conditionanti pentru dismorfogeneza este mica. 20-40 pentru inima. lipsesc studii Iargi la om dar experienta utilizarii acestor medicamente nu a demonstrat existenta unor reaetii adverse . . cu sensibilitate maxima pentru diverse organe intr-un anumit interval: zilele 15-25 pentru creier. dar beneficiul in unele situatii depa~e~te riscul .atat studii experimentale cat ~i folosirea larga la om nu au evidentiat efecte embriotoxice/teratogene . situatia diferitelor medicamente relativ Ia riscul embriotoxic/dismorfogen se poate incadra in urmatoarele categorii: . 24-36 pentru membre.medicamente de categorie X incompatibile cu sarcina (chimioterapicele anticanceroase). Cand oul incepe sa se segmenteze. diminuarea fertilitatii sau sterilitatea.medicament de categorie C (majoritatea medicamentelor). . Se apreciaza cii un medicament nou prezinta risc teratogen Ia om atunci cand. dar nu exista studii controlate Ia om.rise embriotoxic/dismorfogen dovedit Ia animale de laborator. provoadi malformapi congenitale Ia animale din mai muIte specii. Se considera ca sarcina ~itratamentul cu asemenea medicamente sunt incompatibile.medicamente de categorie D (unele antiepileptice). fatuI este mai putin sensibil decat embrionul. prezinta dificultati considerabile. Aceasta explica dificuitiitile in interpretarea rezuItatelor obtinute experimental ~i limiteaza transpunerea datelor de la animalele de Iaborator la om. probabil in functie de anumite particularitiiti metabolice. iar valoarea predictiva a cercetarilor experimentale este relativ mica. prin studii epidemiologice retrospective ~i prospective. Reactivitatea Ia substantele teratogene difera considerabil cu specia. Aetiunea asupra gametilor poate avea drept consecinta mutatii.medicamente de categorie B (peniciIineIe ).studii experimentale nu au evidentiat efecte embriotoxice/teratogene. In stadiul actual au fost stabilite riscuri embriotoxice/teratogene certe pentru parte dintre citotoxicele anticanceroase. Au fost semnalate malformatii diverse indeosebi craniofaciale ~i osoase. administrat in doze apropiate de cele terapeutice.medicamente de categorie A (vitaminele prenatale ). 24-40 pentru ochi. In functie de rezultatele obtinute in studiile experimentale ~i c1inice. lipsesc studii largi privind folosirea medicamentului la om. In timpul Iunii a III-a ~i mai tarziu pot aparea anomalii in diferentierea tractului genital ~i se pot dezvoita diferite tipuri de encefalopatie.rise embriotoxic/dismorfogen evidentiat Ia om (trim.!) . . Riscul dismorfogen al medicamentelor este probabil mic deoarece. Cateva medicamente 63 . Stabilirea etiologiei malformatiilor la om.rise embriotoxic/teratogen dovedit la animale de laborator. in conditiile folosirii terapeutice. beneficiul utilizarii medicamentului intr-o situatie patologicii in timpul sarcinii de obicei depa~e~te riscurile .

hidroxiclorochina. trimetadiona. bradicardie. dupa cum antidiabeticele orale pot provoca hi poglicemie. malformatii ale tractului genitourinar la barbati. cu reactii alergice consecutive . mai ales cazurile grave. Steroizii androgeni ~i anabolizanti. nu prin cantitatea de medicament care se elimina. retinopatie sau afecteaza toxic auzul la copil. sedare. "sindrom cenu~iu" pentm cloramfenicol. pentm unele sulfarnide. respectiv dezvoltarea unui sindrom de abstinenta sever la nou-nascut. poate fi cauza de adenocarcinomatoza vaginal a la fetite. morfina ~i alte opioide. ca ~i progestative cu proprietati androgenice. Este posibila sensibilizarea intrauterina. disulfiramul. pot produce masculinizarea flitului feminin daca se administreaza in ultimele 2 trimestre ale sarcinii.alergie la peniciline la copiii ale caror marne au primit antibioticul in cursul sarcinii. vitaminele A ~i D. atunci cand mamele au fost tratate prelungit cu opioide. Se apreciaza insa ca medicatia antiepileptica trebuie folosita ~i in timpul sarcinii (dar in dozele active cele mai mici). aritmii cardiace pentru tocoliticele stimulante beta-adrenergice. ci prin efectele farmacologice pe care Ie pot produce aceste medicamente la sugar. Alte medicamente cu risc dismorfogen cert sunt izotretinoina ~i etretinatul (lndeosebi periculoase in aceasta privinta). de obicei prin difuziure. introduse intravenos. malformatii uterire. na~tere prematura sau accidente in timpul na~terii iar tocoliticele pot intarzia na~terea sau opri travaliul. Chinina. Estrogenii pot provoca feminizarea flitului masculin. deprimare centrala pentru barbiturice. administrate mamei. glucocorticoizii. icter nuclear. tulburari motorii extrapiramidale pentm reuroleptice. penicilamina. pot produce asupra flitului ~i nou-nascutului efecte toxice de tipul celor cunoscute la adult: ototoxicitate pentru antibioticele aminoglicozidice. bradicardie ~i deprimare centrala pentm lidocaina. barbiturice sau benzodiazepine in timpul sarcinii.antiepileptice prezinta risc dismorfogen cert . Risc dismorfogen incert au amfetaminele.arernie hemolitica pentm sulfamide sau nitrofurantoina la copiii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza. hipoglicemie pentm propranolol. Au fost semnalate cazuri de dependenta. produc ocazional trombocitopenie. clorochina ~i hidroxiclorochina (in doze mari). Multe medicamente se pot elimina sub forma activa prin laptele matern. Unele medicamente pot produce accidente obstetric ale ~i complicatii perinatale: ocitocicele pot fi cauza de avort. hiperbilirubiremie. Aceasta cale de eliminare a medicamentelor este importanta in perioada de aHiptare. Multe preparate hormonale sexuale sunt riscante pentm sarcina. pentm contraceptivele hormonale orale sexualitatea nou-nascutului po ate fi nedefinita. administrate in doze mari la gravide. prezinta un risc dismorfogen considerabil. Iodul ~i tioamidele antitiroidiene pot fi cauza de gu~a sau fenomene de hipotiroidism. administrat in timpul sarcinii. benzodiazepire.fenitoina. Au fost semnalate reactii adverse idiosincrazice la flit sau la nou-nascut dupa administrarea unor medicamente in cursul sarcinii . c1orochina. antidepresivele triciclice. acid valproic. displazie de smalt den tar pentru tetracicline. Multe'medicamente. 64 . dietilstilbestrolul (~i posibil alti estrogeni). deoarece epilepsia in sine.

i'ncetinirea golirii gastrice. sunt diminuate capacitatile funqionale ale majoritatii organelor vitale . unele chiar asociate la acela~i individ. In plus. ele pot afecta absorbtia. In plus. Absorbtia nu este modificata semnificativ la varstnici. legat ~i de costul ridicat al terapiei. cu implicatii atat pentru pacient. confuzii privind schema terapeutica. in mod fiziologic. tulburari de inghitire. Medieamentele la varstniei Persoanele de varsta a 3-a ~i poate chiar a 4-a (peste 65 de ani). scade ~i complianta la tratament. se reduce debitul cardiac ~i capacitatea respiratorie maxima.).5. in sensul ca bolnavul varstnic are dificultiiti in procurarea medicamentelor ~i chiar in administrarea lor (amnezie trecatoare. Printre aceste modificari se numara incidenta crescuta a anumitor boli. sau aparitia problemelor nutritionale. In ceea ce prive~te modificarile farmacocineticii medicamentelor la varstnici. Statistici efectuate in SUA au aratat ca aproximativ doua treimi din persoanele cu varsta peste 65 de ani iau medicamente. pentru diferite afectiuni asociate. acest numar crescand in conditiile spitalizarii. in special prin alterarea farmacocineticii ~i farmacodinamicii anumitor substante active. in functionalitatea anumitor aparate ~i sisteme. Distributia poate fi afectata prin unele modificari fiziologice legate de varsta: reducerea masei musculare. consumul in exces de antiacide ~i laxative. metabolizarea sau eliminarea diferitelor substante active. iar numarul mediu prescris este de 5-6 substante pe reteta ~i 2 din clasa aTC (eliberabile :tara prescriptie medicala).scade filtrarea glomerulara. cat ~i pentru societate in ansamblu. diferenta fiind datorata substantelor care actioneaza ca psihotrope sau antireumatice. Se pare ca femeile consuma mai multe medicamente decat barbatii. pun probleme speciale legate de modificarile care apar. Polipragmazia la varstnici este 0 problema complicata. cum ar fi schimbarea obiceiurilor alimentare. care reprezinta un procent din ce in ce mai mare din populatia generala a globului. cre~terea masei 65 . exista anumite situatii care pot interfera cu rata de absorbtie a medicamentelor. aproximativ 40% din bolnavii varstnici prezinta riscuri de aparitie a reactiilor adverse prin interactiuni medicamentoase. a aWi problema tine de numarul mare de medicamente administrate concomitent unui bolnav de mai multi doctori. chiar fenomene depresive cu refuzul oricarei terapii etc. distributia. Ca un rezultat al polipragmaziei. Toate acestea influenteaza raspunsul organismului varstnicului la medicamente. fapt ce cre~te mult riscul interactiunilor medicamentoase. Totu~i. a apei totale din organism.

efectele postreceptor. se recomanda reducerea dozei zilnice proportional cu scaderea clearance-ului la creatinina. caz in care mici cre~teri ale concentratiei plasmatice pot determina reactii adverse de tip toxic. cum ar fi: diazepamul. Se pare ca dupa 30 de ani. Riscul poate fi crescut pentm medicamentele a caror metabolizare determina aparitia de metaboliti activi in concentratii relevante clinic. cu risc de acumulare. sunt semnificative pentm substantele care se elimina in majoritate pe cale renal a sau pentm cele cu un indice terapeutic mic. se vor elimina mai greu. initial se instaleaza 0 insuficienta renala. a caror cale principala de excretie este cea renala. insuficienta renal a apare mai repede de cat cea hepatica. functionale la varstnici 0 reprezinta faptul ca. precum ~i la produ~ii toxici ai unor medicamente liposolubile. datorita mai multor cauze. cum ar fi modificarile in interactiunile medicament-receptor. deci a procesului de excretie renala. Astfel se prelungesc ~i se amplifica atat efectele benefice cat ~i cele toxice. prin cre~terea concentratiilor plasmatice ale substantelor incriminate. va fi crescut riscul de aparitie al reactiilor adverse la medicamentele hidrosolubile. crescandu-Ie astfel riscul de producere a unor reactii 0 66 . studii clinice au demonstrat ca varstnicii pot avea 0 "sensibilitate" mai mare la anumite medicamente. poate cre~te concentratia sanguina sau tisulara a medicamentelor hidrosolubile. Ca atare. Exista medicamente a caror rata de metabolizare hepatica scade cu 30-40%. clearance-ul creatininei scade constant. tara insuficienta hepatica. care au loc la nivelul sistemului oxidativ microzomial hepatic. scaderea concentratiei albuminelor serice. care prin metabolizare hepatica formeaza molecule hidrosolubile. ceea ce poate determina aparitia unor reactii adverse de tip toxic. Ca atare. dar totu~i nivelul creatininei nu cre~te in mod echivalent. scade fluxul sanguin hepatic ~i/sau apar modificari mai ales in reactiile de faza I. Implicatiile clinice ale reducerii clearance-ului creatininei. existand in practica 0 serie de formule matematice care pot fi trasatura interesanta a involutiei folosite pentm realizarea corectiei de dozaj. Eliminarea renala este afectata. In consecinta. raspunsurile homeostazice adaptative diferite. deoarece productia acesteia scade odata cu reducerea masei musculare la varstnici. Rezultatul practic consta in prelungirea timpului de injumatatire al acestor medicamente. De asemenea. morfina. fiind afectate mai ales substantele care sunt supuse unei metabolizari hepatice extensive. Astfel. Astfel. De asemenea. precum ~i timpul de injumatatire a celor liposolubile (prin acumulare). clorpromazina. odatii cu inaintarea in varsta. poate scadea metabolizarea de prim-pasaj hepatic pentm unele medicamente care trec prin acest proces. se vor elimina mai dificil medicamentele cu molecule hidrosolubile. Deci.tesutului adipos. de asemenea. amitriptilina. ModificarUe ratei de metabolizare hepatica sunt diferite In funetie de medicament. Modificarile in farmacodinamia unor medicamente la varstnici pot face ca efectele unor concentratii similare de medicament la locul sau de actiune sa fie mai mari sau mai mici comparativ cu subiectii tineri. de varsta. medicamentele liposolubile. Astfel.

In acela~i timp. cum ar fi antibioticele. care sa se creasca progresiv in func!ie de raspunsul ob!inut ~i reac!iile adverse care apar. dupa 0 indica!ie specificii ~i ra!ionala. cum ar fi efectuarea unei anamneze corecte. tromboliticele. la aceasta categorie de pacien!i. Din toate cele de mai sus rezulta ca la varstnici poate cre~te riscul apari!iei diverselor reaqii adverse la medicamente. antihipertensivele. 67 . Medicamente mai agresive la varstnici pot fi considerate unele sedativ-hipnotice precum ~i unele analgezice (morfina ~i derivatele). fapt ce poate cre~te complian!a la tratament. ~i dupa definirea obiectivului terapeutic. exista 0 serie de grupe terapeutice la care raportul risc-beneficiu este favorabil. pentru a realiza 0 terapie eficienta la varstnici. vaccinurile antigripale. in sensul ob!inerii unui maxim de efecte benefice cu un minim de reac!ii adverse.adverse. medicul trebuie sa fie inform at asupra altor medicamente pe care Ie mai ia bolnavul. cu reducerea numarului de medicamente administrate concomitent. pentru a preintampina apari!ia unor interaqiuni medicamentoase nefavorabile. Totu~i. Deci. deci ele trebuie utilizate. Trebuie inceputa terapia cu doze mici. prescrierea selectiva. cu simplificarea schemei de administrare (e bine sa se administreze medicamentele in acelea~i momente ale zilei). cu pruden!a crescuta. este necesara evitarea polipragmaziei. este necesara adoptarea anumitor principii terapeutice. hipoglicemiantele orale. Nu in ultimul rand.

De obicei exista un proces dec1an~ator al potenlialului de acliune care consta in deschiderea unor canale de sodiu sau. Pe de alta parte. inlelegand prin aceasta corpul neuronal cu terminaliile sale. iar din punct de vedere fiziologic in sistem nervos somatic ~i vegetativ. care nu permite trecerea ionilor dar permite deschiderea din nou a canalului respectiv pentru a genera 0 noua depolarizare. la randul sau. inforrnalia circula sub forma impulsului nervos care este in esenla 0 depolarizare propagata dinspre dendrite catre corpul ce1ular ~iulterior catre axon intre doua sinapse. Deschiderea acestor canale de sodiu sau calciu permite trecerea ionilor respectivi prin canale Ie specifice dec1an~andun influx de sodiu sau. Repolarizarea membranei celulare este produsa printr-un curent de potasiu aparut ca urmare a deschiderii voltaj-dependente a canalelor de potasiu. sistemul nervos vegetativ fiind impaqit in sistem nervos simpatic ~i parasimpatic. care nu perrnite trecerea ionilor dar nici nu permite deschiderea canalelor. mai rar. in care nu permit trecerea ionilor dar nu pot fi deschise.6. Sistemul nervos poate fi impaqit din punct de vedere anatomic in sistem nervos central ~i sistem nervos periferic. mai rar. Curentii de sodiu ~i calciu sunt curenli depolarizanli ~i genereaza aparilia potentialului de acliune pe cand curentul de potasiu este unul repolarizant. Influentarea farmacologica a sistemului nervos Sistemul nervos reprezinta una din principalele structuri inforrnalionale ale organismului realizand prin activitatea sa 0 corelalie optima a activitalilor organismului bazata pe informaliile necesare unei bune des:ta~urari a acestor activitali. Repolarizarea membranei neuronale trece de asemenea canalele de sodiu sau calciu din starea lor inactivabilii. a unor canale de calciu. Practic elementul care deschide canalele de potasiu ~i activarea curentilor repolarizanti de potasiu este insa~i depolarizarea membranei neuronale. depolarizarea membranei neuronale deschide canale de sodiu 68 . in starea activabila. de calciu. Ace~ti curenli ionici sunt datorati mi~carii pasive a ionilor respectivi prin canale ionice specifice sub efectul gradienlilor e1ectrochimici transmembranari. Depolarizarea este terminata prin inchiderea automata a canalelor respective ~i trecerea lor intr-o stare inactivabila. calciu ~i potasiu. Depolarizarea membranei neuronale ~ipropagarea potenlialului de acliune este datorata in principal unor curenli de sodiu. readucand membrana neuronala in starea sa de repaus. Curenlii depolarizanti depolarizeaza membrana neuronala generand potenlialul de acliune. De-a lungul neuronilor. ceea ce face canalul de potasiu sa se deschida intotdeauna ulterior deschiderii canalelor de sodiu sau calciu. care activeaza curenlii depolarizanti.

indiferent daca neuronul respectiv face sinapsa cu un alt neuron sau cu 0 celula efectoare. intre vezicula de depozit ~i spatiul sinaptic prin care se elibereaza in fanta sinaptica intreg continutul unei vezicule sub forma unei a~a-numite cuante de neurotransmitator. Membrana presinaptica contine canale de calciu voltaj-dependente. Existenta starii inactivabile a canalelor de sodiu face ca impulsul nervos sa se propage intr-o singura direqie. probabil sub forma unui por.i~~uron~i a terminatiilor sale. in membrana veziculei de depozit exista proteinele sinaptobrevina ~i sinaptotagmina. anterograd. In sensul de circulatie obi~nuit al impulsului nervos. retrograd aceste canale fiind in stare inactivabila ~i neputand fi deschise. mai vechi. iar in membrana presinaptica exista proteinele neurexina ~i sintaxina care interactioneaza. Procesul pare sa fie unul rapid fiind descris foarte plastic in literatura prin expresia "kiss and run" (saruta ~i fugi). Spre exemplu. care contine 0 membrana presinaptica. in alte situatii el este sintetizat la nivelul corpului neuronal ~i migreaza de-a lungul axonului pana la nivelul terminatiei. Urmeaza 0 aglomerare de constituenti membranari in jurullocului de fixare urmata de generarea unei solutii de continuitate. Modul in care cre~terea concentratiei calciului in terminatia sinaptica determina eliberarea neurotransmitatorului din veziculele de depozit in fanta sinaptica nu este clar elucidat. dar terminatia sinaptica trebuie privita ca un aparat specializat in acest sens. Au fost descrise de asemenea interactiuni intre sinaptotagmina ~i citoschelet. retrograd nefiind posibil deoarece numai anterograd canalele de sodiu sunt in stare activabila. neuronul se termina intotdeauna printr-o terminatie axonala. Aceasta substanta eliberata din terminatia sinaptica in fanta sinaptica este cea care trans mite mai departe informatia specifica ~i este numita neurotransmitator sau. In unele situatii neurotransmitatorul continut in terminatiile sinaptice este sintetizat chiar la nivelul terminatiilor sinaptice. Depolarizarea membranei presinaptice deschide aceste canale de calciu voltaj-dependente generand un influx de calciu. mediator cmmic.voltaj-dependente din vecinatate genenind depolarizarea fibrei nervoase ~i propagarea impulsului nervos de-a lungul intregului . de obicei butonata. Cre~terea concentratiei calciului in interiorul terminatiei sinaptice este un element cheie care declan~eaza un proces de eliberare a unei substante chimice in interiorul fantei sinaptice. Ulterior vezicula goala este din nou umpluta cu neurotransmitatorul specific printr-un proces care difera in general in funqie de neurotransmitator. Succesiunea exacta a evenimentelor la care participa aceste proteine nu se cunoa~te dar prin interventia lor are loc 0 migrare a veziculelor catre membrana presinaptica ~i fixarea lor specifica de aceasta membrana. Neurotransmitatorul este depozitat la nivelul terminatiei sinaptice in anumite vezicule sinaptice impreuna cu alte substante chimice numite cotransmitatori' ~i al caror rol nu este foarte clar elucidat. In mod obi~nuit 69 . Ulterior comunicarea intre vezicula de depozit ~i fanta sinapticii se inchide ~i vezicula se intemalizeaza goala de continut. Atat in membrana veziculelor de depozit cat ~i in membrana presinaptica exista anumite proteine specializate in procesul de eliberare a neurotransmitatorului.

aceste descarcari asigurand mentinerea functionalitatii sinapsei. ceea ce va determina 0 cre~tere a concentratiei neurotransmitatorului in fanta sinaptica. Astfel se intamplii. Fenomenul are 0 oarecare amploare ~i a stat la baza descoperirii neurotransmitatorilor. spre exemplu. In ambele cazuri exista sisteme specifice de transport al neurotransmitiitorului sau precursorilor atat la nivelul membranei presinaptice cat ~i la nivelul veziculelor de depozit. a~a cum se intampla. in cazul peptidelor neurotransmitiitori. Existii ~i situatii in care este generat un riispuns celular postsinaptic care nu presupune modificarea potentialului membranar. sau canale de potasiu generand un eflux al acestor ioni. Ajuns in fanta sinaptica neurotransmitatorul difuzeaza ~i ajunge sa se fixeze de receptorii specifici situati atat pe membrana postsinaptica cat ~i pe membrana presinaptica. cunoscuti uneori ~i sub numele de autoreceptori. genereazii un influx nervos care se va propaga in continuare prin celula careia apartine membrana postsinapticii. Fixarea neurotransmitatorului de receptorii farmacologici situati pe membrana postsinaptica genereaza un raspuns celular specific. Uneori neurotransmitiitorul este recaptat in terminatia presinaptica ~i ulterior. spre exemplu. a~a cum se intamplii adesea cu multi dintre receptorii cuplati cu proteine G.se elibereaza in mod continuu cuante de neurotransmitator in fanta sinaptica dar cu frecventa mica. daca este suficient de amplu. Exista ~i situatii cand neurotransmitiitorul este complet degradat in fanta sinaptica. Uneori are loc depolarizarea membranei postsinaptice. Cre~terea concentratiei calciului in interiorul terminatiei sinaptice ca urmare a depolarizarii membranei presinaptice determina insa eliberarea simultana a unui numar mare de cuante de neurotransmitator. in functie de fiecare neurotransmitator ~i de receptorii implicati. Alteori se deschid canale de elor care genereaza un influx al ionilor de elor. in ambele cazuri producandu-se 0 hiperpolarizare membranara care genereaza un potential postsinaptic inhibitor cu consecinte inhibitorii asupra sinapsei respective. din citoplasma terminatiei presinaptice in vezicula de depozit. Alteori neurotransmitatorul este degradat enzimatic in fanta sinapticii iar componentele rezultate in urma acestei degradiiri sunt recaptate in terminatia presinaptica unde se constituie in precursori ai sintezei neurotransmitiitorului. cu acetilcolina. Aceasta disparitie difera in functie de neurotransmitiitor. Sinapsa este dotata de asemenea cu sisteme de autoreglare. In general prin intermediul 70 . in cazul noradrenalinei. Unul din aceste sisteme este constituit chiar de existenta receptorilor presinaptici. de ordinul sutelor. In terminatia presinaptica din ace~ti precursori se sintetizeaza neurotransmitiitorul care va fi captat in veziculele sinaptice. in cazul sinapselor interneuron ale sau la nivelul pliicii motorii. spre exemplu. spre exemplu. Aceasta determina aparitia unui potential postsinaptic excitator care. Astfel se intampla. In to ate cazurile la disparitia neurotransmitatorului din fanta sinaptica participa de asemenea difuzarea acestuia in afara sinapsei. Efectul neurotransmitiitorului se termina prin disparitia acestuia din fanta sinaptica. prin deschiderea unor canale de so diu sau. de calciu. cum se intamplii. mai rar.

prostaglandinele sau enkefalinele pot sa scada eliberarea de noradrenalina in fanta sinaptiea. Acest gen de desensibilizare a fost 71 . Exista insa ~i receptori prin intermediul carora unele substante pot influenta eliberarea altor neurotransmitatori. In ambele situatii are loc 0 desensibilizare a receptorului numitii desensibilizare autologii. Neuronii care fac sinapsii cu terminatia postsinapticii a sinapsei principale actioneaza fie prin producerea de potentiale postsinaptice excitatorii fie prin producerea de potentiale postsinaptice inhibitorii care amplifiea sau. acetilcolina. fie prin modificarea exprimiirii acestora la suprafata membranei sinaptice. poate avea loc un proces de intemalizare a receptorilor farmacologici astfel incat ei nu mai sunt disponibili pe fata extemii a membranei celulare pentru a fi actionati de neurotransmitiitor. Astfel adenozina. fie cu terminatia presinaptiea fie cu terminatia postsinaptica a sinapsei principale.acestor autoreceptori neurotransmitatorul i~i inhiba propria eliberare in cadrul unui feeb-baek negativ. spre exc~plu. care moduleaza activitatea sinapsei principale. Spre exemplu. Daea se accepta valabilitatea postulatului lui Dale. iar adrenalina poate sa scada eliberarea de acetilcolina. Modificarea numiirului de receptori farmacologici este posibilii fie prin modificarea sintezei lor. Neuronii care fac sinapsa cu terminatia presinaptiea a sinapsei principale actioneazii fie prin facilitarea fie prin ingreunarea eliberiirii neurotransmitatorului din terminatia presinapticii a sinapsei principale. Numarul receptorilor farmacologici poate sa scada in cazul unei stimulari prelungite a acestora sau sa creasea in cazul blociirii lor de lungii duratii. Este de asemenea posibila modificarea sensibilitiitii receptorilor farmacologici la agonistul lor fiziologic. Existii ~i situatii in care sciiderea sensibilitiitii receptorului se produce prin modificarea functionalitiitii sistemului mesager secund. dopamina. conform earuia un neuron contine un singur neurotransmitiitor (de~i postulatul este pus la indoialii uneori). inhiba riispunsul postsinaptic la neurotransmitatorul eliberat din terminatia presinapticii a sinapsei principale. Alteori reglarea funetiei sinaptice este posibilii printr-un mecanism mai lent care constii in reglarea numarului de receptori farmacologici sau a sensibilitatii acestora. respectiv. cum se intampla. Spre exemplu in cazul receptorilor opioizi care sunt cuplati cu 0 proteinii Gi ~i care deci aetioneazii prin seaderea cantitiitii de AMPc intracelular. cu receptorii U2 adrenergici presinaptici sau cu unii receptori colinergici sau serotoninergici. Au fost descrise fenomene de formare a unor legiituri covalente care modifiea capacitate a receptorului de a-~i modifica conformatia stericii in urma fixiirii agonistului de situsul receptor sau 0 fosforilare a terminatiei intracelulare a receptorului cuplat cu proteinele G astfel incat aceastii terminatie se interpune intre ansa a treia a receptorului ~i proteina G de a~a naturii incat proteina G nu se mai poate fixa de receptorul propriu-zis. trebuie sa acceptiim ca in jurul unei sinapse principale exista sinapse secundare. Existenta autoreceptorilor ~i a sinapselor secundare in jurul unei sinapse principale se constituie in fapt intr-un sistem de reglare rapida a functiei sinaptice. s-a descris 0 cre~tere a sintezei intracelulare de AMPc pe alte ciii deciit adenilatciclaza influentatii de receptor.

Actionarea receptorilor postsinaptici cu medicamente agoniste are acela~i efect cu cre~terea tonusului fiziologic al structurii nervoase respective pe cand administrarea de medicamente care blocheaza ace~ti receptori va determina impiedicarea transmisiei sinaptice. spre exemplu. 0 toxina care se gase~te in organele interne ale pe~telui balon sau fugu. prin mecanismul descris produce paralizie. in urma administrarii de antidepresive inhibitoare specifice ale recaptarii serotoninei. declan~eaza activitatea efectoare specificii. In cadrul arcului reflex spre exemplu stimularea dendritelor neuronului senzitiv determina cre~terea activitatii neuronului motor cu care este conectat sinaptic iar acesta. In general se produce o desensibilizare a receptorilor postsinaptici. sau medicamente care impiedicii metabolizarea neurotransmi tatorului. asupra intensitatii semnalului purtator al informatiei des pre durere. Administrarea de medicamente care stimuleaza receptorii presinaptici va impiedica eliberarea neurotransmitatorului in fanta sinapticii avand efecte asemanatoare medicamentelor blocante ale receptorilor postsinaptici.denumit desensibilizare heterologa ~i poate cuprinde concomitent mai multe tipuri de receptori care actioneaza prin intermediul aceluia~i tip de mesager secund. cum se intampla. Un astfel de control extern al unui anume circuit se poate produce in mod reflex sau sub forma unui control descendent realizat de sistemul nervos central. la randul sau. Cre~terea disponibilului de neurotransmitator in fanta sinapticii cu stimularea consecutiva a receptorilor postsinaptici se poate obtine de asemenea prin medicamente care cresc eliberarea neurotransmitatorului in fanta sinaptica. Spre exemplu. pe cand blocantii acestor receptori vor avea efecte asemanatoare agoni~tilor receptorilor postsinaptici prin cre~terea cantitatii de neurotransmitator in fanta sinaptica. Influentarea farmacologicii a activitatii sistemului nervos este posibila practic prin influentarea functiei moleculelor endogene care intervin in funqionarea acestuia. ceea ce are drept consecinta ingreunarea transmiterii sinaptice. realizat de creier. Cele mai multe interventii farmacologice sunt insa posibile la nivelul sinapselor. ceea ce este echivalent cu scaderea sau chiar abolirea tonusului respectivei structuri nervoase. In acest sens actioneaza tetrodotoxina. Sistemele de reglare ~i control al functiei sinapsei trebuiesc privite ca fiind integrate unor sisteme de control complex care implica doi sau mai multi neuroni. la nivelul maduvei spinarii exista un control descendent. moartea aparand ca urmare a paraliziei mu~chilor respiratori. nu mai este posibila circulatia influxului nervos. blocarea canalelor de sodiu impiedicii depolarizarea fibrei nervoase ~i. Otrava este foarte puternicii ~i. medicamente care impiedicii recaptarea neurotransmitatorului in fanta sinapticii. Desensibilizarea modi fica transmiterea sinapticii. ca urmare. Stimularea activitatii unui neuron poate avea drept consecinta modificarea activitatii unor sinapse apartinand altor doi neuroni. prin intermediul sinapsei neuroefectoare. Exista insa ~i situatii in care se produce 0 desensibilizare a receptorilor presinaptici avand drept consecinta facilitarea transmisiei sinaptice. Toate medicamentele care cresc 72 . Spre exemplu.

scaderea disponibilului de neurotransmitator in fanta sinaptica. dar foarte putin inervate adrenergic. majoritatea neuronilor situati in sistemul nervos central ~i ai caror axoni se constituie in terminatii nervoase periferice. in afara de stimularea receptorilor presinaptici. din punctul de vedere al farmacologiei se prefera impiirtirea sistemului nervos in funetie de neurotransmitatorul utilizat in sinapsele neuronilor respectivi. mai rar. lnvers. Din astfel de considerente. Spre exemplu. Se poate distinge astfel un domeniu colinergic care cuprinde totalitatea sinapselor care utilizeaza ca neurotransmitator acetilcolina sau un domeniul adrenergic care cuprinde totalitatea neuronilor care utilizeaza ca neurotransmitator noradrenalina ~i. se mai poate obtine. Spre exemplu. simpatic sau parasimpatic. inhibarea mecanismului specific de eliberare a neurotransmitatorului in fanta sinaptica.disponibilul de neurotransmWitor in fanta sinaptica se numesc de obicei agoni~ti indirecti. depinzand foarte mult de neurotransmitatorul utilizat de fiecare neuron in sinapsele sale. De asemenea nu toate posibilitatile de mai sus exista pentru toate tipurile de sinapse. utilizeaza ca neurotransmitiitor acetilcolina indiferent ca este yorba de sistemul nervos somatic sau vegetativ. cu efecte asemanatoare blocarii receptorilor postsinaptici. Aceste domenii de activitate ale respectivelor substante biologic active nu se suprapun peste clasificarea anatomo-fiziologicii a sistemului nervos iar uneori in domeniile respective sunt cuprinse ~i aspecte din afara sistemului nervos. in cadrul domeniului adrenergic sunt analizate de obicei ~i efectele adrenalinei asupra bronhiilor care sunt bogate in receptori adrenergici. adrenalina. impiedicarea recaptarii neurotransmitatorului in vezicula sinaptica de depozit. Enumerea mecanismelor de interferare a functiei sinaptice descrise mai sus nu cuprinde to ate posibilitatile teoretice ci numai posibilWitile realizate practic deocamdata. De asemenea. sub forma unor domenii apartinand unei anume substante biologic active. sau bloc area canalelor de calciu presinaptice. In concordanta cu agoni~tii indirecti aceste medicamente s-ar putea numi ant?goni~ti indirecti dar termenul nu este foarte utilizat. prin impiedicarea sintezei neurotransmitatorului. 73 . majoritatea neuronilor situati in ganglionii vegetativi simpatici folsesc ca neurotransmitatori la nivelul sinapselor lor terminale noradrenalina.

10-7 V (3 . generand ceea ce se 74 . printr-un mecanism transportor specific. Acidul acetic este furnizat In aceasta reactie sub forma de acetil-coenzima A de catre mitocondrii. prostaglandine ~i proteoglican. Membrana presinaptica este dotata cu doua sisteme de captare a colinei din exteriorul terminatiei presinaptice In citoplasma acesteia. tocmai datorita faptului ca sintetizeaza acetilcolina ~i 0 utilizeaza ca neurotransmitator. 7. Se apreciaza ca 0 vezicula de depozit contine Intre I 000 ~i 50000 de molecule de acetilcolina iar Intr-o terminatie presinaptica exista probabil peste 300 000 de vezicule de depozit. Acetilcolina este sintetizatii In citoplasma terminatiilor sinaptice ale anumitor neuroni numiti neuroni colinergici. probabil prin schimb cu ioni de hidrogen. Sistemul colinergic Sistemul colinergic cuprinde acetilcolina Impreuna cu totalitatea structurilor care sintetizeaza. utilizeaza ~i distrug acetilcolina. Sinteza acetilcolinei din colina ~i radicalul acetil furnizat de acetilcoenzima sub influen\a enzimei numita colinacetilaza sau acetilcolintransferaza A.3 mY. iar terminatiile presinaptice colinergice sunt bogate In mitocondrii. Nici unul din cele doua sisteme nu pare sa fie influentat de concentratia intracelulara de acetilcolina. nr.7. colinacetilaza Fig. unul rapid ~i altul lent. Aceasta Inseamna ca 0 cuanta de acetilcolina eliberata In fanta sinaptica modifica potentialul membranei postsinaptice cu eel putin 0. Acetilcolina astfel sintetizata este captata in veziculele de depozit presinaptice. Colina provine In citoplasma terminatiei colinergice din mediul Inconjurator acestei terminatii. 10-4 mY).1. Sinteza are loc sub influenta enzimei colinacetilaza sau acetilcolintransferaza care favorizeaza formarea unei legaturi esterice Intre acidul acetic ~i colina. Masuratorile efectuate pe un singur canal ionic au aratat ca 0 singura molecula de acetilcolina este capabila sa modifice potentialul membranei celulare eu 3. In veziculele de depozit acetilcolina este stocata Impreuna cu alti cotransmitatori printre care adenozintrifosfat (ATP). Sistemul rapid este influentat de concentratia extracelulari'i a ionilor de sodiu. Colinacetilaza sau acetilcolintransferaza este sintetizata la nivelul corpilor celulari ai neuronilor colinergici ~i migreaza de-a lungul axonului pana la nivelul terminatiilor presinaptice.

Aceste aspecte istorice demonstreaza ca difuziunea acetilcolinei in afara spatiului sinaptic este atat de importanta incat realizeaza in afara spa!iului sinaptic concentratii sufucient de mari pentru a produce efecte caracteristice stimularii sinaptice. Metabolizarea acetilcolinei consta in ruperea legaturii esterice ~i descompunerea acetilcolinei in cele doua componente. Desigur la acumularea ~i persistenta acetilcolinei in afara sinapselor contribuie de asemenea faptul ca in afara sinapselor nu exista acetilcolinestaraza care sa inactiveze acetilcolina ci cel mult pseudocolinesteraza care are un efect lent. De~i metabolizarea acetilcolinei este 0 cale foarte importanta de inactivare a neurotransmitatorului. Efectul acetilcolinei fiind unul specific este evident faptul ca pe receptorul colinergic exista un situs receptor a carui structura 75 . ficatul. In urma depolarizarii presinaptice are loc insa 0 cre~tere a influxului de calciu prin membrana presinaptica ceea ce va antrena 0 succesiune de evenimente care se vor sold a cu eliberarea simultana a cca. La nivelul placii motorii acetilcolinesteraza este dispusa foarte strategic pe membrana postsinaptica la periferia sinapsei. atat in corpul celular cat ~i in terminatiile dendritice sau axonale. ea puHind hidroliza molecula de acetilcolina in mai putin de 0 milisecunda (cca. Efectul acetilcolinei este insa repede terminat prin difuziunea substantei in afara spatiului sinaptic ~i. nu trebuie neglijat rolul difuziunii acetilcolinei in afara spatiului sinaptic. Ulterior. Pseudocolinesteraza se gase~te mai putin la nivelul neuronilor dit mai ales la nivelul altor structuri cum ar fi nevrogliile. acidul acetic ~i colina. sangele. Acidul acetic este metabolizat pe cand acetilcolina este repede recaptata in citoplasma terminatiei presinaptice pentru a fi reutilizaza la sinteza de noi molecule de acetilcolina. una specifica pentru acetilcolina numita acetilcolinesteraza (colinesteraza sau colinesteraza adevarata) ~i alta mai putin specifica numita pseudocolinesteraza (sau butirilcolinesteraza). prin metabolizarea sa rapida. Efectele acetilcolinei se realizeaza prin intermediul unor receptori specifici numiti receptori colinergici. Acest proces a fost cel care a stat la baza descoperirii acetilcolinei ca neurotransmitator. Otto Loewi a descoperit ca perfuzatul obtinut de la un cord de broasca care a fost stimulat vagal produce la 0 a doua broasca nestimulata vagal un raspuns identic cu cel ob!inut in urma stimularii vagale. Realizeaza concentratii relativ ridicate in jurul sinapselor colinergice. valoare capabilii sa declan~eze un potential de actiune propagat. Efectul acetilcolinesterazei este nu numai specific dar ~i foarte rapid. Loewi ~i Navratil au identificat parasimpatina ca fiind acetilcolina. in 1926. mai ales. in 1921.nume~te un potential postsinaptic miniatura1. Acetilcolinestaraza se gase~te cu precadere in neuronii colinergici. Hidroliza moleculei de acetilcolina poate avea loc sub influenta a doua enzime. dar ~i in alte tesuturi. 100 de cuante de acetilcolina. Acestea vor putea modifica potentialul membranei postsinaptice cu cel putin 30 mV. Initial. Acetilcolina eliberata in fanta sinaptica difuzeaza in spatiul sinaptic ~i se fixeaza de receptorii colinergici postsinaptici exercitandu-~i efectul caracteristic. 150 microsecunde). Aceasta I-a tacut sa constidere ca stimularea vagal a elibereaza o anume substanta chimica care a fost numita initial Vagusstoff(substanta-vag) sau parasimpatina.

Receptorii nicotinici. reproduce numai anumite efecte ale acetilcolinei. Celor doua capete boselate ale acetilcolinei ar trebui sa Ie corespunda doua adancituri la nivelul situsului receptor.ltie a sitnsnlui receptor colmergic Adanc1turi cu un sediu arnomc Sedru esterofil Adincitura Fig. c Acetilcolill ii ? -- Posibilii contig:ur.2. plecand de la efectele pe care Ie prezinta nicotina. Este astfel evident ca receptorii colinergici asupra carora aetioneaza muscarina sunt diferiti. sunt situati in sistemul nervos central ~i in majoritatea sinapselor priferice ale neuronilor situati in sistemul nervos central ~i care trimit terminatii axonale in 76 . continut in planta Nicotiana tabacum (planta de tutun). Astfel. diferite de cele reproduse de muscarina. Posibila configuratie a situsului receptor colinergic plecand de la structura chimica a acetilcolinei. reproduce alte efecte ale acetilcolinei. capatului cationic al acetilcolinei ar trebui sa ii corespunda un sediu anionic. Receptorii asupra carora actioneaza nicotina au fost numiti receptori colinergici de tip nicotinic sau receptori nicotinici ~i notati cu N. Cercetarea efectelor diferitelor substante agoniste sau antagoniste ale receptorilor colinergici a aratat insa ca populatia receptorilor colinergici nu este omogena in ceea ce prive~te structura stericii a situsului receptor. existand probabil importante diferente intre receptorii colinergici din acest punct de vedere. pe cand alcaloidul nicotina. pe cand receptorii asupra ciirora actioneaza muscarina au fost numiti receptori colinergici de tip muscarinic sau receptori muscarinici ~i notati cu M. de receptorii asupra carora actioneza nicotina. iar legaturii esterice a acetilcolinei ar trebui sa ii corespunda un sediu esterofil. iar legaturii esterice a moleculei de acetilcolina trebuie sa ii corespunda pe situ suI receptor un sediu esterofil. 7. alcaloidul muscarina continut in ciuperca Amanita muscaria. Plecand de la structura chimicii a acetilcolinei se pot face presupuneri privind structura sterica a situsului receptor pentru acetilcolina.stericii trebuie sa fie complementara cu structura sterica a acetilcolinei. in ceea ce prive~te structura sterica a situsului receptor. se poate aprecia cii celor doua capete boselate de pe molecula de acetilcolina (-N+(CH3)3' -O-CO-CH3) trebuie sa Ie corespunda doua adancituri pe situsul receptor. Astfel. ill. capatului cationic al acetilcolinei (-N+(CH3)3) trebuie sa ii corespunda pe situsul receptor un sediu anionic.

dar este activa asupra receptorilor nicotinici situati la nivelul placii motorii. hexametoniului ~i decametoniului. atat simpatici cat ~i parasimpatici.periferie cum sunt sinapsele neuromusculare (pUicile motorii) ale fibrelor motorii somatice. sinapsele fibrelor care inerveaza glanda medulosuprarenala. pe care nu aqioneaza hexametoniul. unii situati la nivelul ganglionilor vegetativi. Deci exista cel putin doua tipuri de receptori nicotinici. Din analiza structurii chrnice a celor doua substante se pot trage concluzii privind structura situsurilor receptoare ale celor doua tipuri de receptori nicotinici. distanta intre sediile anionice trebuie sa fie aproximativ egala cu lungimea unei catene de 10 atorni de carbon. 7. unde actioneaza decametoniul. Structura chimica comparativa a acetilcolinei.N+(CH3)3 . ~i asupra receptorilor nicotinici situati la nivelul glandei medulo~uprarenale.CHz . nurniti reeeptori nicotinici museulari notati eu NM (indicele M provenind de la musculus = mu~chi). H3C-CO-O I (CH3)3N+.(CHz CHz CHz CHz CHz CHz CHz CHz CHz CHz) . unde actioneaza hexametoniul.CHz-CHz Acetilcolina (CH3)3N+ .CH3 Acetilcolina Fig. Studierea diverselor substante active asupra receptorilor nicotinici a aratat ca nici populatia acestor receptori nu este omogena. Exista 0 substanta numita hexametoniu. Faptul ca atat hexametoniul cat ~i decametoniul au 2 capete cationice sugereaza ca la nivelul receptorului nicotinic exista 2 sedii anion ice ceea ce presupune ca pentru ac(ionarea unui astfel de receptor sunt necesare :2 molecule de acetilcolina. distanta intre cele doua sedii anionice trebuie sa fie aproximativ egala cu lungimea unei catene de 6 atorni de carbon pe cand la nivelul receptorilor NM de la placa motorie. considerata un mare ganglion simpatic modificat. Distan~a intre cele doua sedii anion ice este egala cu lungimea unei catene de 6 atomi de carbon in cazul receptorilor NN (ganglionari) pe care se fixeaza hexametoniul ~i de 10 atomi de carbon in cazul receptorilor NM (musculari) pe care se fixeaza decametoniul. In schimb exista 0 alta substanta nurnita decametoniu care nu este activa asupra receptorilor nicotinici sensibili la hexametoniu. nurniti reeeptori nicotinici ganglionari notati eu NN (indicele N provine de la nodulus = ganglion) ~i altii situati la nivelul sinapselor neuromusculare somatice (placilor motorii). Faptul ca cele doua substante au doua capete cationice sugereaza ca pe receptorul nicotinic exista doua sedii anionice.(CHz CHz CHz CHz CHz CHz) . nr. atat simpatici cat ~i parasimpatici ~i la nivelul glandei medulosuprarenale. dar nu asupra receptorilor nicotinici situati la nivelul placii motorii. La nivelul receptorilor NN de la nivelul ganglionilor. 77 .N+(CH3h Hexametoniu Decametoniu CHz (CH3)3N+ . care este activa numai la nivelul receptorilor nicotinici situati la nivelul ganglionilor vegetativi.N+(CH3)3 0- I CO . Acetilcolina avand un singur capat cationic rezuWi ca pentru aqionarea unui receptor nicotinic sunt necesare concornitent 2 molecule de acetilcolina. sinapsele ganglionare ale fibrelor preganglionare atat simpatice cat ~i parasimpatice.3.

Capatul carboxi-teminal. Motivul M2 are 0 dispozitie helicoidala ~i contribuie la constituirea porului ionic. 8 ~i 8. Ambele capete sunt situate la nivelul suprafetei externe a membranei celulare dar capatul amino-terminal este mai lung decat capatul carboxiterminal. receptor dependent. ansa care une~te motivele M2 ~i M3 ~i capatul amino-terminal care este lung fiind situate extracelular fac portiunea extracelulara a subunitatii sa fie mai voluminoasa decat portiunea sa intracelulara. Cinci astfel de subunitati se asociaza pentru constituirea unui canal ionic de a~a natura inciit motivele lor M2 constituie porul ionic al canalului. M3 ~i M4. ~. Pe subunitatea a exista situsul receptor pentru acetilcolina ~i la constituirea unui canal ionic participa intotdeauna doua subunitati a. El este format din 5 subunitati polipeptidice care pot fi de mai multe tipuri notate cu a. NH1 COOH Suprafal" exlemA Fig.4. y. care unesc segmentele M\ ~i M2 ~i. Capatul extracelular al acestor subunitati fiind mai voluminos decat capatul intracelular. Motivul M2 are 0 conformatie helicoidala ~i participa la constituirea porului ionic. Reprezentarea schematica a structurii subunitatii a a receptorului nicotinic. nr. ceea ce face ca la nivelul receptorului nicotinic sa existe doua situsuri de legare pentru 78 . 7. respectiv. Acesta este un canal ionic pentru sodiu. Structura sa este foarte asemanatoare cu structura receptorilor GABA-ergici de tip GABAA. receptorul prezinta un fel de boselura extracelulara avand probabil 0 forma asemanatoare cu 0 floare de crin sau de lalea cu cinci petale.Prin c10nare s-a putut cunoa~te cu mare exactitate structura receptorului nicotinic. receptorilor glicinergici ~i receptorilor serotoninergici de tip 5-HT 3' dar structura receptorului nicotinic a fost cel mai bine studiata. pre cum ~i 0 ansa extracelulara care une~te segmentele M2 ~i M3.. Fiecare din aceste subunitati este constituita din patru segmente transmembranare numite motive ~i notate cu Ml-4 numerotarea Iacandu-se dinspre capatul amio-terminal catre capatul carboxi-termina1. Exista de asemenea doua anse intracelulare.

dintre care doua subunitati a care contin situsul receptor pentru acetilcolina. NN ~i NM. Mai mult decat atat.5. In sistemul nervos receptorii nicotinici se pot constitui din multiple alte combinatii pentamerice. 107 ioni pe secunda. descrise anterior. se asociaza pentru a delimita un canal ionic. Aceasta depinde de cantitatea de acetilcolina eliberatii in fanta sinaptiea ~i de densitatea receptorilor nicotinici in membrana respectiva. Cinci subunitati. in sistemul nervos central au fost descri~i receptori nicotinici presinaptici precum ~i receptori nicotinici care sunt canale de calciu. de aproximativ 5 . La nivelul fibrei musculare striate receptorul nicotinic este format din doua subunitati u ~i cate 0 subunitate f3. Capatul extracelular al receptorului este de dimensiuni mai mari deciit capatul intracelular. ceea ce are drept consecinta aparitia unui potential postsinaptic excitator. nr. Fixarea a doua molecule de acetilcolina pe cele doua subunitati a determina 0 asemenea modificare a conformatiei sterice a receptorului inciit canalul de sodiu se deschide permitiind trecerea ionilor de sodiu prin canal sub influenta gradientului electrochimic ~i activarea curentului de sodiu care va depolariza membrana care il contine. potentialul postsinaptic excitator este suficient de amplu pentru a genera un potential propagat. Aceasta face probabila existenta a mult mai multor tipuri de receptori nicotinici de cat cele doua tipuri clasice. Celelalte trei subunitati care participa la constItUlrea canalului ionic pot fi diferite.In plus de aceasta exista cel putin 9 tipuri de subunitati u notate cu UI_9 ~i cel putin 4 subunitati f3notate cu f31-4. Fixarea concornitenta a doua molecule de acetilcolina de un receptor nicotinic deschide canalul ionic respectiv ~i activeaza curentul de sodiu care depolarizeaza membrana celulara care 11 contine. Reprezentarea schematicii a structurii receptorului nicotinic.m2. A fost descrisa spre exemplu combinatia U2f33. PoruIiOllic Fig. 79 . Daea se deschid suficient de multe canale ionice. La nivelul placii motorii spre exemplu densitatea receptorilor nicotinici poate atinge 10 000 receptori/!J. y ~i 8 dar cel putin in unele fibre musculare mature subunitatea y este inlocuita cu 0 subunitate c. nu canale de sodiu. 7. dar pana la ora actual a nu se cunosc liganzi specifici decat in sensul existentei acestor doua tipuri. dar probabil ca intotdeauna sunt prezente doua subunitati u.acetilcolina. Fluxul ionilor de sodiu prin canal este foarte intens.

fie 0 sddere a cantitatii de AMPc intracelular.. fac parte din categoria receptorilor cuplati cu proteinele G. fie de catre subunitatea a. Totu~i primii 18 aminoacizi ai acestei anse se constituie In aceea~i succesiune pentru receptorii m]. Plecand de la astfel de considerente se poate aprecia ca fixarea acetilcolinei de receptorii muscarinici determina. acesta din urma determinand eliberarea calciului din depozitele intracelulare ~i cre~terea concentratiei intracelulare a calciului. Astfel unii din receptorii muscarinici se pot cupla de asemenea cu 0 proteina Gq. iar capatul carboxi-terminal Impreuna cu cele trei anse intracelulare sunt numite uneori segmente intracelulare ale receptorului notate cu i]_4' segmentul i4 fiind eapatul carboxi-terminal. fie de cre~terea cantitatii de ATP ca urmare a inhibarii adenilatciclazei prin activarea proteinei Gi. fie de subunitatile f3y ale acestei proteine desprinse de subunitatea a. m3 ~i ms diferita de succesiunea care exista la receptorii m2 ~i m4' Ansa a treia intracelulara este cea prin intermediul eareia receptorii se cupleaza cu proteine G. toti ace~ti receptori constituindu-se Intr-o aceea~i familie de receptori farmacologici. receptorii cuplati cu proteina Gi determina de asemenea 0 cre~tere a intensitatii curentului de potasiu care este un curent inhibitor. spre deosebire de receptorii nicotinici. a proteinei Gi desprinsa de subunitatile f3y. Capatul amino-terminal Impreuna cu cele trei anse extraeelulare sunt uneori numite segmente extracelulare ale receptorului notate cu 0]-4' segmentul 0] fiind capatul amino-terminal. Receptorii cuplati cu proteine Gs ~i Gq vor avea In special efecte stimulante pe cand receptorii cuplati cu protein a Gi vor avea efecte inhibitorii. daea receptorul se cupleaza cu 0 proteina Gq. m3 ~i ms se cupleaza cu 0 proteina Gs. fie 0 cre~tere a formarii de diacilglicerol ~i inozitoltrifosfat (IP3).Receptorii muscarinici. Receptorii m]. Unul sau altul dintre cele trei mecanisme 80 intervin cu 0 pondere diferita la diferite specii . A fost Insa demonstrat ca un acela~ tip de receptori se po ate cupla cu mai mult decat 0 singura proteina G. Prin donare s-a putut cunoa~te suficient de clar structura acestor receptori. Aceasta cre~tere a curentului de potasiu se poate explica prin deschiderea canalelor de potasiu. Ansa a treia intracelulara (segmentul i3 al receptorului) este foarte lunga reprezentand aproximativ 25% din Intreaga lungime a receptorului ~i este unica pentru fiecare subtip de receptor. Toate cele cinci tipuri sunt constituite dintr-un lant polipeptidic care prezinta ~apte segmente transmembranare unite prin trei anse intracelulare ~i trei anse extracelulare ~i prezentand un capat amino-terminal extracelular ~i un capat carboxi-terminal intracelular. dad receptorul este cuplat cu a proteina Gi. In functie de tipul de receptor actionat. daea receptorul este cuplat cu 0 proteina Gs. Segmentele transmembranare contin 20-25 aminoacizi hidrofobi ~i sunt practic identice pentru toti receptorii muscarinici precum ~i pentru receptorul adrenergic de tip 132 ~i receptorul pentru rodopsina. pe cand receptorii m2 ~i m4 se cupleaza cu 0 proteina Gi. In plus. adenilatciclaza fiind enzima care transforma ATP In AMPc. Se ~tie astazi ca exista cinci gene care codifica eel pulin einci tipuri distinete de reeeptori museariniei notate eu m]_s. fie 0 cre~tere a cantitatii de AMPc intracelular prin stimularea adenilatciclazei.

exista totu~i posibilitatea manipularii lor selective din punet de vedere farmacologic deoarece pentru 4 din cele 5 tipuri de reeeptori muscarinici exista antagoni~ti selectivi. prin intermediul unor receptori muscarinici de tip m2. Stimularea receptorilor nicotiniei de la nivelul glandei medulosuprarenale determina eliberarea de adrenalina ~i noradrenalina in cireulatia sanguina. la nivelul sinapselor periferice ale axonilor neuronilor situati in sistemul nervos central ~i la nivelul sinapselor periferice ale axonilor neuronilor situati in ganglionii vegetativi parasimpatici. Stimularea reeeptorilor ganglionilor simpatiei depolarizeaza neuronii ganglionari simpatici iar impulsul nervos astfel initiat va determina eliberarea de noradrenalina in sinapsele simpatice terminale. atat nicotinici cat ~i museariniei. SNC = sistem nervos central. pirenzepina. Uf. respeciv ei pot fi notati M1_s. Acetilcolina este neurotransmitator in sistemul nervos central. Ach = acetilcolina 81 . Sistemul nervos simpatic a fost reprezentat printr-o fibra preganglionara scurta ~i 0 fibra postganglionara lunga iar sistemul nervos parasimpatic a fost reprezentat printr-o fibra preganglionara lunga ~i 0 fibra postganglionara scurta. Stimularea receptorilor ganglionilor parasimpatici depolarizeaza neuronii ganglionari parasimpatici iar impulsul nervos astfel initiat va deterrnina eliberarea de acetileolina in sinapsele parasimpatiee terminale.( _ . La nivelul sistemului nervos central. Efecte1e acetilcolinei asupra organismului depind de distributia diverselor tipuri de reeeptori eolinergici in diferite aparate ~i sisteme. De~i nu exista inca agoni~ti selectivi pentru eele 5 subtipuri de reeeptori musearinici. in diverse strueturi. in ordine.6. darifenaeina ~i substanta al carei nume de cod este PD 102807. Antagoni~tii seleetivi pentru receptorii MI-4 sunt. tripitramina. Schema inervatiei colinergice.animale dar intotdeauna stimularea vagaUi determina 0 cre~tere a intensitlilii curentului de potasiu la nivelul cordului produsa de acetilcolina eliberatli ca urmare a acestei stimulari. exista to ate tipurile de reeeptori eolinergiei. atat simpatiei cat ~i parasimpatici. ~i la nivelul glandei medulosuprarenale.9' paraSlmpatlc Gang~ion v~getativ Sinapsa parasimpatica neuroefectoare Fig. Din aceste considerente se aeeepta notarea acestor receptori cu majuscule. Reeeptorii nicotiniei de tip NM se gasese la nivelul sinapsei neuromusculare somatiee (placii motorii) ~i stimularea lor determina eontraetia musculara Ganglion vegetativ simpatic Ach Glanda medulosuprarenalll Muschi striat Sinapsa simpatica neuroefectoare Ac:. 7. In periferie reeeptorii nieotinici de tip NN se gasese eu preeadere la nivelul sinapselor din ganglionii vegetativi.

Agoni~tii receptorilor muscarinici produce in general efecte asemanatoare cre~terii tonusului sistemului nervos parasimpatic. In functie de densitatea unora sau altora dintre receptorii muscarinici in diverse structuri. dar acest efect este datorat eliberarii de monoxid de azot (NO) de la nivelul celulelor endoteliale. inc1usiv de acid c10rhidric ~i pepsina la nivelul stomacului. Exista de asemenea receptori muscarinici la sinapsele simpatice de la nivelul glandelor sudoripare prin intermediul carora acetilcolina determina cre~terea secretiei sudorale. motiv pentru care aceste substante se numesc de obicei substante parasimpatomimetice sau. existenta mai multor tipuri de receptori colinergici permite actionarea lor selectiva. Asupra aparatului cardiovascular acetilcolina are in general efecte deprimante. cre~terea secretiei lacrimale. Asupra ochiului stimularea receptorilor muscarinici determina contractia musculaturii circulare a irisului cu producerea de mioza. carora Ie cre~te peristaltica. Exista foarte multe modalitati de interferare farmacologica a sistemului colinergic. probabil prin stimularea monoxid de azot sintetazei endoteliale (eNOS). contractia musculaturii striate sau secretia de adrenalina ~i noradrenalina) stimularea receptorilor muscarinici periferici foarte adesea moduleaza intensitatea activitatii unor viscere. ~i asupra organelor cavitare.Receptorii muscanmCl se gasesc cu predidere la nivelul sinapselor parasimpatice neuroefectorii. vagomimetice. asupra ureterelor. scaderea presiunii intraoculare prin favorizarea resorbtiei umorii apoase. Aceasta influentare se poate face prin actionarea directa a receptorilor colinergici cu medicamente agoniste sau blocante (antagoniste) ale acestor receptori. scade excitabilitatea. Spre deosebire de receptorii nicotinici periferici a caror stimulare produce intotdeauna dec1an~area unei activitati (depolarizare a neuronului ganglionar. accelerand mi~carile peristaltice ~i relaxand sfincterele. Asupra vaselor sanguine acetilcolina produce vasodilatatie. In ceea ce prive~te actionarea directa a receptorilor colinergici. Ea determina cre~terea secretiilor digestive. plecand de la considerentul ca principalul nerv 82 . scade viteza de conducere atrioventriculara §i scade contractilitatea tibrei miocardice. diferentiata. favorizeaza golirea stomacului. Tot efecte stimulante prezinta acetilcolina asupra bronhiilor. ventriculii nefiind inervati vagal (parasimpatic). efectele acetilcolinei pot fi stimulante ale activitatii sau deprimante ale acesteia. carora Ie favorizeaza evacuarea continutului prin contractia musculaturii vezicale ~i relaxarea sfincterelor. Aceste efecte sunt prezente insa numai la nivelul atriilor ~iportiunii superioare a jonctiunii atrioventriculare. crescand peristaltica gastrica si relaxand pilorul. sau prin actionarea lor indirecta. vezica biliara ~i vezica urinara. prin intermediul acetilcolinei endogene. producand bronhoconstrictie ~i cre~terea secretiei traheobron~ice. La nivelul tubului digestiv acetilcolina are in general efecte stimulante. accelereaza tranzitul intestinal. Ea scade frecventa cordului. uneori. de~i existii ~i unele sinapse neuroefectorii simpatice care contin receptori muscarinici. contractia musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului ~i fixarea acestuia pentru privirea de aproape.

uneori. Aceasta toxina foarte puternicli impiedicli transmiterea influxului nervos catre sinapse producand paralizie cu moarte care survine de obicei prin paralizia mu~chilor respiratori. Blocantele receptorilor nicotinici de tip NN produc practic 0 paralizie chimicli a ganglionilor vegetativi ~i din acest motiv se numesc substante ganglioplegice. Principalele modalitati de influentare farmacologica a sinapsei colinergice. 0 prima etapa in care se poate interveni consta in blocarea canalelor de sodiu ale terminatiei presinaptice prin tetrodotoxina. = inhiba procesul Actionarea indirecta a receptorilor colinergici se poate face prin cre~terea sau scaderea disponibilului de acetilcolina in fanta sinapticli. Agoni~tii receptorilor nicotinici produc efecte tipice pentru nicotina ~i sunt numiti de obicei substante nicotinice. 0 delicatesa culinara pentru japonezi.parasimpatic al organismului este nervul vag. Dr. vagolitice. In fine. 7. Intr-o a doua etapa exista posibilitatea blocarii canalelor de calciu presinaptice cu impiedicarea influxului de calciu care sa elibereze acetilcolina in fanta sinaptica. + = stimuleaza procesul. Antagoni~tii sau blocantii receptorilor muscarinici produc in general efecte asemanatoare cu diminuarea sau inlaturarea tonusului parasimpatic. In ordinea fireasca a desfli~urarii evenimentelor la nivelul sinapsei. o I·esalllicol (oxina botulinica (oxina pdianjenului vadUl'a neagrii agoni§ti colina ~ Ach @ antagoni§ti 0 (\ ~ 'Olln"t. toxina care se gase~te in organele interne ale pe~telui balon sau fugu. substantele care actioneaza selectiv asupra receptorilor NM se numesc prin traditie substante curarizante. Practic exista foarte multe posibilitati in acest sens dar nu toate au implicatii terapeutice reale. '" acetat anticolinesterazice Terminatie postsinaptica Fig.~-< 0'" colinergic receptor .7. motiv pentru care se numesc de obicei sub stante parasimpatolitice sau. Acest fenomen po ate fi produs uneori de doze 83 . Ach = aceticolina. Cre~terea disponibilului de acetilcolina in fanta sinaptica va cre~te activitatea sinapsei respective pe cand scaderea disponibilului acesteia va antrena 0 diminuare a activitatii sinapsei care poate merge pana la paralizia acesteia.

Se poate utiliza pentru tratamentul unor contracturi patologice ale musculaturii striate. In principiu efectele acestor medicamente sunt asemanatoare efectelor acetilcolinei endogene dar aceste efecte pot sa difere foarte mult de la 0 substanta la alta in functie de diver~i factori. capacitatea substantei de a ajunge la locul in care sunt situati receptorii. In doze mari moartea se produce prin paralizia mu~chilor respiratori. In fine. selectivitatea substantei fata de unii sau altii dintre receptorii colinergici. prin vesamicol. Influentarea farmacologica a sistemului nervos). moartea survenind de asemenea prin paralizia mu~chilor respiratori. prin acest mecanism. prin acest mecanism antibioticele aminoglicozidice pot potenta medicamentele curarizante ~i pot agrava miastenia gravis. administrate local. Exista ~i posibilitatea impiedicarii recaptarii. in combaterea unor stari de hipersecretie sudorala. Prin acest mecanism toxina botulinica produce paralizia sinapselor colinergice. fie a colinei din fanta sinaptica in terminatia presinaptica prin hemicolinium. precum ~i 0 serie de alcaloizi agoni~ti ai receptorilor muscarinici.1. toxina botulinica poate fi insa utila terapeutic. La nivelul musculaturii striate se produc initial spasme musculare generalizate iar ulterior apare 0 paralizie generalizata. sau in cosmetica pentru combaterea ridurilor. Impiedicarea eliberarii de acetilcolina in fanta sinaptica este posibila de asemenea prin toxina botulinica dar in acest caz toxina actioneaza asupra proteinelor implicate in procesul de eliberare a acetilcolinei (a se vedea 6. cum se intiimpla spre exemplu in torticolis sau in parezele spastice. pot determina paralizia mu~chilor respiratori.mari de antibiotice aminoglicozidice care. 7. In doze mici. mai ales dadi aminoglicozidul a fost administrat in doze mari intraoperator. Tot asupra proteinelor implicate in procesul de eliberare a acetilcolinei in fanta sinaptica intervine toxina paianjenului numit vaduva neagra (black widow spider). fie a acetilcolinei din citoplasma terminatiei presinaptice in granula de depozit. Substantele care inhiba activitatea colinesterazei sunt cunoscute sub numele de substante anicolinesterazice ~i prezinta un mare interes atiit terapeutic ciit ~i toxicologic. De asemenea. Ambele substante determina 0 paralizie a sinapselor colionergice prin epuizarea depozitelor presinaptice de acetilcolilna. inclusiv acetilcolina administrata din afara organismului. administrate din afara organismului. Spre deosebire de toxina botulinica toxina acestui paianjen produce insa 0 descarcare masiva de acetilcolina in fanta sinaptica. exista posibilitatea cre~terii disponibilului de acetilcolina in fanta sinaptica prin inhibarea metabolizarii acesteia de catre colinesteraza. cum ar fi sensibilitatea receptorilor colinergici la diverse medicamente. cum se intiimpla in dishidroza. In aceasta grupa sunt cuprin~i esteri ai colinei. 84 . pot produce in acest fel efecte as em ana tore stimularii sistemului nervos parasimpatic. Parasimpatomimeticele Medicamentele parasimpatomimetice cuprind 0 serie de substante capabile sa stimuleze receptorii colinergici muscarinici ~i care.

Administrata pe cale intravenoasa. viteza ~i modul in care este metabolizata substanta in organism. prin intermediul unui mecanism GMPc dependent. La doze mai mari. AcetilcoIina. acetilcolina prezinta in principal efecte muscarinice ~i mai putin efecte nicotinice. avand 0 structura cuaternara de amoniu.interventia diferitelor mecanisme de autoreglare a organismului. deci polara. cunoa~terea efectelor acetilcolinei administrate din afara organismului permite o mai buna intelegere a efectelor celorlalte substante care influenteaza sistemul colinergic. acetilcolina ajunge sa stimuleze ~i receptorii muscarinici de la nivelul cordului astfel incat la aceste doze vasodilatatia este insotita de bradicardie. Practic efectele nicotinice ale acetilcolinei pot fi evidentiate numai daea se fac anumite artificii experimentale. Sau daea se administreaza doze mari de acetilcolina la animalul tratat cu atropina. substanta neavand timpul necesar sa actioneze ~i asupra receptorilor muscarinici de la nivelul cordului inainte de a fi metabolizata. deoarece receptorii nicotinici sunt mai putin sensibili la aqiunea acetilcolinei. In general alte efecte ale acetilcolinei deciit cele 85 . Prin intermediul acestor receptori acetilcolina determina sinteza ~i eliberarea de monoxid de azot (NO) care difuzeaza rapid la nivelul fibrelor musculare netede ale vaselor unde. Dupa administrarea intravenoasa primii ~i cei mai accesibili receptori colinergici sunt receptorii extrasinaptici situati la nivelul celulelor endoteliale. In cazul unor doze mici vasodilatatia provocata de acetilcolina declan~eaza reflexe simpatice cu producerea de tahicardie. Totu~i. substanta care blocheaza selectiv receptorii muscarinici. Alte efecte muscarinice pot fi produse de acetilcolina la doze mari in funqie de capacitatea medicamentului de a patrunde la locul in care sunt situati receptorii. in principal datorita spectrului foarte larg de actiuni. traverseaza cu dificultate membranele celulare ceea ce face ca substanta sa nu aiM efecte sistemice daea este administrata pe cale orala. probabil tot receptori extrasinaptici deoarece se apreciaza ea practic vasele sanguine sunt lipsite de inervatie parasimpatica. Efectul vasodilatator al acetilcolinei este de scurta durata substanta fiind relativ repede metabolizata in sange de eatre pseudocolinesteraza. se poate obtine cre~terea presiunii sanguine. cale~ de administrare. etc. Spre exemplu. ca urmare a stimularii receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor vegetativi simpatici cu eliberarea de noradrenalina in sinapsele simpatice neuroefectorii ~i a stimularii receptorilor nicotinici de la nivelul glandei medulosuprarenale cu descarcarea in sange de adrenalina ~i noradrenalina. Daca se administreaza la un animallipsit de endoteliul vascular acetilcolina determina vasoconstriqie prin stimularea unor receptori muscarinici situati in membrana fibrelor musculare netede vasculare. daea se administreaza acetilcolina in artera care iriga un mu~chi se po ate obtine contractia mu~chiului respectiv. In mod traditional prima substanta parasimpatomimetica analizata este de obicei acetilcolina administrata din afara organismului de~i acetilcolina nu este avantajoasa ca medicament. efectului foarte rapid ~i duratei foarte scurte a efectului. determina relaxarea acestora ~i vasodilatatie.

cum ar fi. aceti1colinesteraza inactiveaza acetilcolina cu 0 viteza mult mai mare decat pseudocolinesteraza. nT. scaderea tensiunii arteriale.NHz Carbacol Betanecol Fig. Aceti1colina nu strabate bariara hematoencefalidi astfel indit substanla nu prezinta efecte nervos centrale.CO .CO . 7. Structura chimicii comparativii a celor mai importanti esteri ai colinei. mioza. sdiderea presiunii intraoculare. eventual cefalee. dadi apar. In cursul unei administrari intravenoase la om spre exemplu. cre~terea secreliei lacrimale. se manifesta pe 0 perioada de timp eel mult egala cu durata prezentei aceti1colinei in sange. Metacolina este practic complet rezistenta la aetiunea pseudocolinesterazei ~i este mult mai lent metabolizata de colinesteraza dedit aceti1colina. 86 . Carbacolul ~i betanecolul sunt practic complet rezistenti la acliunea colinesterazelor. at at colinesteraza adevarata cat §i pseudocolinesteraza. deoarece la nivelul sinapselor. Toti ace~ti esteri pastreaza gruparea cuatemara de amoniu care probabil este esentialii pentru fixarea de receptorii muscarinici ~i actionarea acestora. ro~eala pielii cu senzatie de· caldura sau chiar cre~terea temperaturii cutanate ~i.cardiovasculare.8.0 . Ace~ti esteri sunt ins a mai putin sensibili la actiunea colinesterazelor ceea ce Ie asigura 0 persistenla de mai lunga durata in organism. se pot inregistra fenomene pre cum hipersalivatia ~i hipersudoratia care dispar practic odata cu oprirea perfuziei.CH2 - CH2 - 0 . cum ar fi metacolina. contractia musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului ~i fixarea privirii pentru vederea de aproape. ~i prezinta oarecare selectivitate fata de mu~chii netezi de la nivelul tubului digestiv ~i vezicii unnare. In plus acliunea sa este nesemnificativa fata de receptorii nicotinici ~i prezinta oarecare selectivitate fata de aparatul cardiovascular. Dad se administreaza in instilatii conjunctivale acetilcolina prezinta efectele oculare caracteristice aceti1colinei endogene. pe langa efectele caracteristice vasodilatatiei.CH3 Metacolina I CH3 (CH3)3N+ .CH2 - CH . Acetilcolina (CH3)3N+ . Pe parcursul timpului au fost sintetizati ~i alti esteri ai colinei cu structura chimica foarte apropiata de a aceti1colinei. carbacolul ~i betanecolul care pastreza proprietatea de a stimula receptorii muscarinici prezentand uneori chiar 0 oarecare selectivitate fala de receptorii muscarinici comparativ cu receptorii nicotinici.

Interesul terapeutic pentru aceste sub stante este astazi limitat. Principalele indicatii sunt ca vasodilatator in sindromul Raynaud. singura substanta ramasa autorizata in principal pentru tratamemntul glaucomului ramanand carbacolul. Exista de asemenea 0 serie de substante naturale eu proprietati parasimpatomimetke. interes toxicologic (muscarina ~i arecolina) ~i interes terapeutic (pilocarpina ). insuficienta cardiaca. Muscarina prezinta mare selectivitate pentru ace~ti receptori ~i aceasta selectivitate a stat 87 . bradicardie. In anumite situatii metacolina se poate utiliza de asemenea pentru evaluarea reactivitatii bron~ice in vederea diagnosticiirii funqionale a astmului bron~ic. cum ar fi dureri Gculare ~i hiperemie conjunctivala iar uneori ~i efecte sistemice cum ar fi hipersudoratie. de~i a fost scoasa din uz in multe tari. Medicamentul este contraindicat in astmul bron~ic. dar a ramas in continuare autorizata in unele tari cum ar fi Tarile de Jos. in tratamentul hipertensiunii arteriale sau al tahicardiei paroxistice supraventriculare ~i secundar in glaucom ~i in intoxicatia cu beladona (planta care contine atropina. dureri cardiace. Pe cale sistemicii se folose~te la ora actuala in principal metacolina. pilocarpina ~i arecolina avand structura aminica. efectul sau fiind mai persistent de cat al acetilcolinei ~i de aproximativ 30 de ori mai intens decat al pilocarpinei (un alcaloid parasimpatomimetic). Ele au fost utilizate in principal in of talmo logie. un parasimpatolitic). Totu~i toti cei trei acaloizi prezinta proprietatea de a activa receptorii muscarinici. incontinenta urinara. eructatii. Eficacitatea este in general limitata iar efectul vasodilatator este inconstant. Ca reactii adverse medicamentul po ate sa determine rar bronhospasm. pentru trat2l'11entul glaucomului dar betanecolul a fost scos din uz. absorbtia digestiva fiind foarte variabila. Efectele secundare pentru aceasta utilizare sunt foarte rare ~i cons tau in fenomene oculare. ro~eata tegumentelor. dar traverseaza cu dificultate epiteliul cornean. hipotensiune arteriala. Acestea sunt alcaloizi (substante de origine vegetal a cu pH alcalin ~i care prezinta proprietati biologice) care prezinta interes istoric (muscarina). hipersecretie bron~ica. varsaturi. Structura chimicii a acestor substante este relativ diferita de structura chimicii a acetilcolinei. greturi. metacolina este considerata putin interesanta. defecatie involuntara. sialoree). Pentru tratamentul glaucomului carbacolul se administreaza in instilatii conjunctivale sub forma de solutie of tal mica de concentratie 4%. ulcer gastric sau duodenal ~i necesWi prudenta in boala Adisson ~i in obstructia mecanica a intestinului (ileus mecanic). Betanecolul se poate utiliza uneori pe cale sistemica in administrare orala sau injectabila in anumite situatii particulare ca stimulant al motilitatii tubului digestiv sau vezicii urinare. lipotimie. Foarte rar poate determina fenomene digestive (greturi. hipersudoratie. Numai muscarina prezinta 0 grupare cuaternara de amoniu. In aceste boli medicamentul se administreaza pe cale orala in doze de 200-600 mg de 2-3 ori pe zi. Marea Britanie ~i SUA. spre exemplu in atoniile postoperatorii. Poate fi util de asemenea in cre~terea secretiei salivare la bolnavi cu xerostomie (scaderea secretiei salivare). hipertiroidie.

Caracterul nepolar al moleculei acestor alcaloizi permite de asemenea 0 buna absorb!ie digestiva a substantelor respective. toti cei trei alcaloizi prezinta de asemenea efecte nervos centrale. La toxicitatea acestor substan!e contribuie in mod semnificativ ~i faptul cii se absorb digestiv ~l traverseaza bariera hematoencefalica. nepolara. nr. Difuzibilitatea tisulara foarte buna ~i persisten!a lor relativ indelungata in organism face ca ace~ti alcaloizi sa manifeste practic toate efectele acetilcolinei endogene asupra receptorilor muscarinici.la baza denumirii receptorilor respectivi. Structura chimica relativ deosebita de structura chimica a acetilcolinei face ca ace~ti alcaloizi sa fie rezisten!i la ac!iunea colinesterazelor ceea ce Ie asigura 0 persistenta in organism ~i 0 durata de ac!iune mult mai lunga decat a acetilcolinei.9. Este posibil ca acest efect al pilocarpinei sa fie datorat actionarii concomitente atat a receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare cat ~i a receptorilor nicotinici ganglionari. deoarece arecolina ~i pilocarpina avand structura aminica. efecte care pot fi antagonizate de blocarea acestor receptori. capacitatea pilocarpinei de a cre~te secretia sudorala fiind mai mare decat a celorlalti doi alcaloizi. Structura chimiea a prineipalilor alcaloizi parasimpatomimetici eomparativ eu struetura ehimica a aeetilcolinei 88 . Acetilcolina Muscarina Hsy-CH- CH-CH2-C - N-CH3 I Pilocarpina I o=c I I "0 /CH2 CH CH 'N" COOCH3 I . Receptorii nicotinici NM de la nivelul placii motorii sunt stimulati insa numai de arecolina. spre exemplu cu atropina. dar la care se adauga particularita!ile de mai sus./ CH C-CH2 '" '" CH2-CH2 / N-CH3 Arecolinii Fig. stabat cu mai multa u~urinta bariera hematoencefalicii. Efectele nervos centrale ale acestor alcaloizi constau in principal in cre~terea excitabilitatii sistemului nervos central cu activarea sistemului reticular activator ~i producerea a~a numitei reac!ii de trezire. Spre deosebire de esterii sintetici ai colinei. Toate acestea fac ca alcaloizii parasimpatomimetici sa fie in general mult mai toxici decat esterii de sinteza ai colinei. aceste efecte fiind mai importante pentru pilocarpina ~i arecolina decat pentru muscarina. 7. Pilocarpina prezinta 0 aparenta selectivitate pentru glandele sudoripare. Areolina ~i pilocarpina pot stimula insa ~ireceptorii nicotinici.

Pilocarpina este utilizata in principal ca antiglaucomatos cfmd este administrata in instilatii conjunctivale sub forma de solutie oftalmici'i 0. Toxicitatea acestei ciuperci nu este insa datorata muscarinei care se gase~te in aceasta ciuperci'i in concentratii de ordinul 0. contraqia mu~chiului ciliar cu bombarea cristalinului ~i fixarea vederii pentru privirea de aproape (falsa miopie). Ie omoara.5-4%. cand medicamentul poate cre~te secretia salivara. Este 0 ciuperca ro~ie cu pete albe care era utilizata in amestec cu un sos de lapte pentru a atrage mu~tele pe care. Principalele inconveniente sunt cele legate de tulburarile de acomodatie ~i mai putin de mioza. Amanita muscaria este 0 ciuperca toxici'i. dupa numele substantei. a receptorilor muscarinici. i~i exercita toxicitatea prin toxinele numite amatoxine (a ~i ~-amanitina) care inhibii ARN polimeraza II cu scaderea sintezei de ARNm ~i moarte celulara in special in mucoasa tubului digestiv. Interesul istoric se refera la faptul ca selectivitatea acestei substante pentru 0 anume categorie de receptori colinergici a stat la baza descoperirii subtipurilor de receptori colinergici ~i denumirea. ~i favorizarea rezorbtiei umorii apoase cu scaderea presiunii intraoculare care este in fapt efectul terapeutic cautat in tratamentul glaucomului. ataxie. Pe cale sistemica pilocarpina este putin folosita din cauza toxicitatii sale relativ mari. Muscarina prezinta interes istoric ~i toxicologic. fenomene care nu pot fi antagonizate prin blocarea reeeptorilor muscarinici. Deci nici intoxicatia cu alte ciuperci din genul Amanita nu poate fi tratata prin blocarea receptorilor muscarinici. In schimb exista ciuperci 89 . sedare. ulterior. Exista insa studii privind utilizarea pilocarpinei pe cale orala in doze de 5-10 mg pentru 0 data pentru tratamentul xerostomiei care poate sa apara dupa tratamentul radioterapic aplicat la nivelul capului ~i gatului sau in sindromul Sjogren. Numele substantei provine din fapml ca este continuta in frunzele unor arbu~ti din genul Pilocarpus care cresc in America de Sud. Mioza persista diteva ore pana la 0 zi dar tulburarile de acomodatie dispar in general in aproximativ doua ore de la administrare. Pilocarpina este considerata in general medicamentul antiglaucomatos de prima alegere mai ales in formele u~oare de glaucom. Mai pot sa apara de asemenea hiperemie conjunctivala ~i hiperlacrimatie.Dintre cei trei alcaloizi citati prezinta interes terapeutic practic numai pilocarpina. ficat ~i rinichi. Denumirea substantei provine de la faptul ci'i a fost izolata initial din ciuperca Amanita muscaria. Ba~tina~ii ~tiau de foarte multa vreme ca masticarea frunzelor acestor arbu~ti produce o cre~tere a salivatiei. Toxicitatea acestei ciuperci este datorata continutului sau in muscimol ~i acid ibotenic care stimuleaza receptorii prin care actioneaza aminoacizii excitatori ~i inhibitori eu producerea de fenomene nervos centrale precum iritabilitate. delir. Nici alte eiuperci toxice din genul Amanita nu contin concentratii toxice de muscarina. o ciuperci'i foarte toxica. Amanita phaloides.003% care sunt pre a mici pentru a produce efecte biologice. Pe aceasta cale medicamentul produce efecte de concentratie muscarinice tipice care constau in contractia mu~chiului circular al irisului cu producerea de mioza. Spre exemplu. necomestibila. halucinatii.

diaree. Substanta cre~te excitabilitatea sistemului nervos central inHiturand starea de oboseala. tulburari de vedere. Spre exemplu. Avand I'n vedere existenta unui tonus colinergic in organism. Ea este continuta in semintele plantei Areca catechu care sunt consumate in India ~i unele tari invecinate sub forma a~anumitelor nuci de betel. la fel ca la consumatorii de nicotina. prin intermediul altor componente deciit arecolina determina de asemenea 0 colorare I'nro~u a dintilor. Cre~terea secretiilor bron~ice ~i salivare produsa de arecolina face ca utilizatorii de betel sa prezinte foarte frecvente ~i abundente expectoratii de culoare ro~ie. greturi. Medicamentele parasimpatolitice. ~i la consumatorii de betel. faptul cii poetul grec Euripide ~i-a pierdut sotia ~i trei copii in urma unei intoxicatii cu ciuperci. Unii consumatori declara ca betelul ii face sa simta cii totul este bun in viata. Intoxicatia cu ciuperci ramane 0 problema sociala ~i de sanatate mereu actuala de~i fenomenul este cunoscut de foarte multa vreme. colici abdominale. Consumul de betel determina dependenta probabil in principal prin efectele nervos centrale ale arecolinei. salivei ~i secretiilor bron~ice. ceea ce era de natura sa scada numarul turi~tilor. varsaturi. Mai mult deciit atat. Este po sibil ca unele din efectele arecolinei. prin blocarea receptorilor muscarinici. Se cunoa~te. Arecolina prezinta de asemenea interes toxicologic. spre exemplu cu atropina. Prin muscarina continuHi ingestia acestor ciuperci determina. Blocarea acestor receptori are in principiu efecte asemanatoare diminuarii sau inlaturarii tonusului parasimpatic al organismului. spre exemplu. s-a constatat 0 cre~tere a frecventei cancerului orofaringian. efectele parasimpatoliticelor sunt mai intense la adultul tanar 90 . bronhospasm. de semisinteza sau sintetice care blocheaza receptorii muscarinici. inclusiv dependenta. sa fie datorate cel putin in parte ~i faptului cii pe langa receptorii muscarinici arecolina stimuleaza de asemenea receptorii nicotinici la fel cum face nicotina. fenomene muscarinice tipice pre cum hipersalivatie. bradicardie. Fenomenul este atat de important la nivel social I'nciit autoritatile din Myanmar (fosta Burma) au interzis vanzarea de betel I'n capitala tarii Yangon (fostul Rangoon) deoarece expectoratiile ro~ii de pe strazi stricau aspectul estetic al ora~ului. impiedicii efectele acetilcolinei endogene asupra acestor receptori.din alte genuri care contin concentratii toxice de muscariniL Astfel sunt ciupercile din genul Inocybe ~i Clitocybe. Betelul.2. Se pare insa cii aceasta cre~tere a frecventei cancerului nu este datorata arecolinei ci altor substante continute in nucile de betel. diminuarea acestuia este de natura sa producii efecte contrare celor produse de acetilcolina. 7. hiperlacrimatie. hipotensiune arterial a ~i ~oc. Intensitatea acestor efecte este cu atat mai mare cu cat tonusul colinergic este mai intens. la 30-60 minute de la ingestie. Parasimpatoliticele Medicamentele parasimpatolitice cuprind un grup de substante chimice naturale. fenomene care raspund foarte bine la tratamentul cu blocanti ai receptorilor muscarinici.

receptorii muscarinici de la nivelul celulelor endoteliale fiind receptori extrasinaptici. iar la doze inca mai mari determina sciiderea secreTiei ~i motili tatii gastrice. De asemenea. Se poate face chiar 0 ierarhie a intensitatii efectelor parasimpatoliticelor asupra diverselor aparate ~i sisteme in functie de doza. fenomen care este de natura sa accentueze efectele blocarii receptorilor muscarinici dar sa aducii ~i alte efecte caracteristice blocarii ganglionare cum ar fi hipotensiunea arteriala ortostatica sau impotenta sexuala. pe langa receptorii nicotinici exista ~i unii receptori muscarinici postsinaptici prin intermediul carora acetilcolina produce potentiale postsinaptice excitatorii. unele medicamente parasimpatolitice. un oarecare efect simpatolitic. In plus de aceasta. In fine termenul de intensitate a tonusului colinergic trebuie inteles in sensul prezentei acetilcolinei la nivelul structurilor respective ~i nu in sensul inervatiei parasimpatomimetice stricto sensu. Asupra intestinului medicamentele parasimpatolitice anuleaza efectele produse prin administrarea de substanTe parasimpatomimetice dar nu anuleaza complet efectele produse in urma stimularii vagale deoarece unele din fibrele postganglionare de la nivelul plexurilor mienterice nu utilizeaza ca neurotransmiTator acetilcolina ci alTi neurotransmiTatori cum ar fi serotonina sau dopamina. ace~ti receptori muscarinici apartinand insa unor fibre nervoase vegetative simpatice. au 0 mai midi selectivitate pentru receptorii muscarinici ~i pot bloca in oarecare masura ~i receptorii nicotinici ganglionari. la doze mici produce scaderea secreTiei salivare. la doze ~i mai mari scade motilitatea vezicii urinare ~i tractului gastrointestinal. In acest sens este sugestiv faptul ca medicamentele parasimpatolitice scad secretia sudorala prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare. spre exemplu. Astfel. Exista de asemenea receptori muscarinici presinaptici atat la nivelul sinapselor colinergice cat ~i la nivelul sinapselor adrenergice.dedit la copil sau la persoanele in varsta. bron~ice ~i sudorale. la doze mari. relaTie care se coreleaza in general cu intensitatea tonusului colinergic asupra structurilor respective. Blocarea acestor receptori este de natura sa diminueze transmiterea sinapticii ganglionara. La nivelul ganglionilor vegetativi. asupra vase lor de sange medicamentele parasimpatolitice impiedica vasodilataTia produsa de substanTele parasimpatomimetice dar nu produc vasoconstrietie deoarece vasele sanguine nu sunt inervate colinergic. asupra diverselor aparate ~i sisteme intensitatea efectelor medicamentelor parasimpatolitice este cu atat mai mare cu cat tonusul colinergic este mai intens la nivelul structurilor respective. Spre exemplu. in principal cele cu structura cuaternara de amoniu. Blocarea acestor receptori presinaptici cre~te eliberarea acetilcolinei in fanta sinapticii diminuand in oarecare masura efectul blocarii receptorilor muscarinici 91 . atropina. La to ate aceste aspecte se adauga alte fenomene rezultate din interferarea mecanismelor generale de reglare a organismului. ceea ce adauga un plus de efect parasimpatolitic iar la unele structuri inervate dominant simpatic. la doze mai mari produce midriaza. tulburari de acomodaTie ~i blocarea reflexelor cardiace vagale cu cre~terea frecventei cardiace. parasimpatoliticul de referinTa.

Asupra cordului atropina cre~te frecvenla sinusala producand tahicardie. Structura aminica nepolara confera moleculei 0 liposolubilitate care ii permite sa traverseze cu u~urinla membranele biologice. iar din punct de vedere chimic este esterul acidului tropic cu 0 baza organidi complexa numita tropina. dar forma levogira (l-hiosciamina) este de cel pulin 100 de ori mai activa decat forma dextrogira (d-hiosciamina). Este un alcaloid conlinut in unele plante cum sunt Atropa belladonna ~i Datura stramonum. Animalele rozatoare prezinta o atropinesteraza (atropinaza) care metabolizeaza ~i elimina rapid substanla din organism. Eliminarea medicamentului din organism se face in proporlie de 60% prin excrelie urinara restul fiind metabolizat prin hidroliza ~i conjugare. aparate ~i sisteme. Atropina exista in doua forme izomerice. iar prin blocarea unor receptori muscarinici de la acest nivel. una levogira ~i alta dextrogira. este atropina sau hiosciamina. Efectul tahicardizant poate fi util terapeutic in tratamentul unor bradicardii excesive. Tahicardia consta in cre~terea frecvenlei cardiace de repaus dar nu ~i a frecvenlei maximale de efort. In general. efectele atropinei asupra cordului nu sunt atat de importante incat sa produca modificari ale tensiunii arteriale. in special in bradicardia care poate fi produsa de digitalice. ceea ce face ca aceste animale sa suporte doze mari de atropina. ceea ce este de natura sa contracareze partial unele din efectele blocarii receptorilor muscarinici din periferie. Preparatele comerciale sunt racemizate (conlin ambii izomeri) ~i in principiu efectul lor este cu atat mai intens cu cat forma levogirii este in proporJie mai mare. patrund in creier ~i blocheaza receptorii muscarinici din sistemul nervos central. care este in acela~i timp parasimpatoliticul de referinla. Medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv ~i la nivelul mucoaselor dar strabate relativ greu tegumentele cu exceplia tegumentului situat posterior de lobul urechii (sic !). Uneori. Patrunde bine in majoritatea lesuturilor ~i strabate bariera hematoencefalica. strabat bariera hematoencefalica. Este foarte probabil un mecanism adaptativ la modul lor de hranire. la doze terapeutice. tot in oarecare masura. Toate aceste efecte sunt prezente numai la nivelul atriilor ~i portiunii superioare a joncliunii atrioventriculare. cre~te excitabilitatea fibrelor miocardice. Timpul de injumiWilire este in jur de 2 ore dar la nivelul ochiului medicamentul persista mult mai multi! vreme.postsinaptici ~i crescand. medicamente care cresc tonusul vagal. la doze mici. sa creasca tonusul vagal. eel mai vechi medicament parasimpatolitic. restul cordului nefiind inervat vagal. Aceasta este foarte probabil datorata blocarii unar receptori muscarinici nervos centrali cu cre~terea 92 . tonusul sistemului simpatico De asemenea ur1ele medicamente parasimpatomimetice. cre~te viteza de conducere atrioventriculara. cre~te contractilitatea fibrelor atriale ~i diminueaza intensitatea reflexelor vagale. Toate acestea fac ca atropina sa aqioneze asupra multor organe. Aceasta face ca medicamentele respective sa aiM efecte nervos centrale. in special cele cu structura aminica nepolara ~i mai pulin cele cu structura cuatemara de amoniu polarii. atropina produce 0 bradicardie paradoxala.

Totu~i efectul principal al atropinei asupra jonctiunii atrioventriculare este acela de cre~tere a vitezei de conducere ~i acest efect poate fi util teraputic in tratamentul unor blocuri atrioventriculare daca aceste blocuri intereseaza portiunea superioara a jonctiunii. Mecanismul este neprecizat dar se apreciaza in general ca vasodilatatia este 0 modalitate de cre~tere a termolizei compensator scaderii termolizei ca urmare a scaderii secretiei sudorale.consecutiva a tonusului vagal. Scaderea secretiei clorhidropeptice permite utilizarea atropinei pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. Atropina este in mod special eficace in tratamentul blocului digitalic. Favorizarea refluxului gastroesofagian face ca atropina sa agraveze esofagita peptica de reflux. In alte conditii 93 . Aceasta intarzie golirea stomacului ~ favorizeaza refluxul gastroesofagian. Este inhibata mai mult secretia bazala decat secretia provocata. Intarzierea golirii stomacului a fost considerata utila terapeutic in tratamentul ulcerului gastric sau duodenal deoarece prelungea timpul de actiune al medicamentelor antiacide asociate atropinei ~i care actioneaza numai la nivelul stomacului. care este inervata vagal. Scaderea motilitatii propulsive a stomacului este insotita de cre~terea tonusului sfincterului piloric ~i mult mai putin a tonusului sfincterului cardial. Uneori scaderea secretiei salivare este atat de importanta in cat determina tulburari de vorbire. La nivelul cavitatii bucale medicamentul scade secretia salivara. Asupra vaselor sanguine atropina produce in doze mari vasodilatatie. Scaderea motilitatii digestive este mai intensa decat scaderea secretiei glandelor intestinale. Scade in principal secretia produsa in faza cefalica. mai putin cea produsa in faza gastrica ~i foarte putin cea din faza intestinala. In ultima vreme insa medicamentul este tot mai putin utilizat in acest scop datorita efectelor nedorite ~i aparitiei altor medicamente antiulceroase mai active ~i mai bine suportate. administrarea intravenoasa a unor substante de contrast. uscaciunea gurii fiind un efect nedorit comun al medicamentului. Acest efect paradoxal al cre~terii tonusului vagal se poate manifesta uneori ~i asupra vitezei de conducere atrioventriculare. Dozele mari produc insa intotdeauna tahicardie. boala in care medicamentul este contraindicat. Diminuarea intensitatii reflexelor vagale permite utilizarea atropinei pentru prevenirea stopului cardiac reflex care poate sa apara in cursul unor manevre cum ar fi punctia pleurala. Cre~terea vitezei de conducere atrioventriculare face ca atropina sa creasca frecventa ventriculara la bolnavii cu fibrilatie atriala sau flutter atrial. Asupra aparatului digestiv efectele atropinei sunt multiple. La nivelul stomacului inhiba secretia clorhidropeptica ~i motilitatea. Se reduce de asemenea secretia de mucus care are rol protector pentru mucoasa gastrica dar efectul scaderii secretiei de mucus este insotit de scaderea secretiei de pepsina. pre cum ~i utilizarea atropinei ca preanestezic. cre~te tonusul sfincterelor ~i scade secretia intestinala. Asupra intestinului atropina scade motilitatea propulsiva. Diminuarea tranzitului intestinal permite utilizarea atropinei ca antidiareic. Aciditatea gastrica scade mai putin comparativ cu scaderea secretiei de acid clorhidric deoarece este redusa de asemenea secretia ionilor bicarbonat.

ceea ce permite utilizarea atropinei pentru profilaxia sinechiilor care pot sa apara fn cursul iritelor. relaxarea mu~chiului circular al irisului ~i al mu~chiului ciliar §i cre~terea presiunii intraoculare. Relaxarea mu~chiului circular al irisului determina midriaza care. ceea ce la copii poate fi cauza de febra. In doze mari acest efect determina fmpiedicarea termolizei. Asupra ochiului atropina determina sciiderea secretiei lacrimale. 94 . Sunt diminuate secretiile salivara. Asupra vezicii biliare efectele sunt probabil neglijabile astfel fncat utilizarea medicamentului pentru tratamentul colicilor biliare este probabil discutabila. ceea ce poate avea consecinte negative. uretere ~i vezica urinara. Midriaza fnsotita de paralizia mu~chiului ciliar este utila pentru examenul fundului de ochi. Efectul bronhodilatator este fnsotit de frecvente efecte nedorite.diminuarea tranzitului intestinal determina constipatie ca reaqie adversa. Midriaza ~i aplatizarea cristalinului prin relaxarea musculaturii ciliare departeaza irisul de cristalin. Compensator se produce vasodilatatie pielea dobandind culoare ro~ie. Asupra aparatului respirator atropina scade secretiile ~i relaxeaza musculatura bron~ica. Asupra tegumentelor atropina determina sciiderea secretiei sudorale cu uscaciunea pielii. uneori mimand 0 eruptie cutanatii. calice. Efectele sunt prezente numai la dozele terapeutice man fn cazul administrarii sistemice dar sunt intense ~i persista mai mult de ~apte zile fn cazul administrarii locale. ~i permite utilizarea medicamentului pentru tratamentul colicilor renale sau al spasmelor vezicale aparute fn cursul infec!iilor urinare sau al unor manevre urologice. ceea ce face ca astazi atropina sa nu mai fie utilizaza ca antiastmatic. Cre~terea presiunii intraoculare face ca atropina sa fie contraindicaHila bolnavii cu glaucom. iar obiectele par mai mici decat fn realitate. bazinet. fn special la bolnavii cu adenom de prostata. De~i uterul este inervat colinergic atropina practic nu influenteaza motilitatea uterina. probabil datoritii faptului cii acetilcolina nu este singurul neurotransmitator prin intermediul caruia este controlata motilitatea tubului digestiv. faringiana ~i traheobron~icii iar acest fapt previne aparitia laringospasmului fn cursul anesteziei generale ceea ce permite utilizarea atropinei ca preanestezic. Bronhodilatatia a fiicut ca atropina sa fie principalul antiastmatic utilizat fnaintea introducerii fn terapeutica a adrenalinei (1920). prin instilatii conjunctivale. de obicei. Asupra organelor cavitare atropina determina relaxarea musculaturii propulsive ~i cre~terea tonusului sfinctere1or. Relaxarea mu§chiului ciliar aplatizeaza cristalinul producand tulburari de vedere. Efectul este bine demonstrat asupra aparatului urinar. este cauza de fotofobie. Exista fnsa alte preparate parasimpatolitice administrate pe cale inhalatorie care sunt folosite ca antiastmatice (ipratropiul). Ingreunarea golirii vezicii urinare poate fi fnsa cauza de glob vezical. Diminuarea tranzitului intestinal produsa de atropina nu este fnsa niciodata atat de intensa fncat sa apara ileus paralitic. La bolnavii respiratori sciiderea secretiilor traheobron~ice cre~te vascozitatea acestora fngreunandu-le eliminarea. Este fmpiedicata vederea de aproape. boala fn care medicamentul este contraindicat.

Substanta fiind putin solubila in apa de obicei se utilizeaza sub forma de saruri (suI fat.3-1 %. unele medica mente neuroleptice care prezinta ~i efecte antimuscarinice dezvolta un sindrom extrapiramidal de intensitate mai mica. Prin blocarea unor receptori muscarinici din creier medicamentul cre~te tonusul vagal. ileus paralitic. Mai rar se utilizeaza ca antidiareic sau in hipersudoratie. midriaza. tinctura sau extract) sunt astazi mai putin utilizate. adenom de prostata. bradicardie sau bloc atrioventricular. Atropina este unul din medicamentele utilizate inca din antichitate initial sub forma unor preparate din plante care contin atropina. tratamentul colicilor sau spasmelor diverselor organe cavitare (aparat urinar. administrarea de substante de contrast. metonitrat. etc. Solutiile of tal mice sunt in general de zece ori mai 95 .).1%. ro~eata tegumentelor ~i tenesmele vezicale. Rar apar Insa fotofobie. infarct miocardic acut (cu exceptia controversata a bradicardiei excesive) ~i la femeile care alapteaza (medicamentul se excreta in laptele matern). in special cele produse de digitalice. constipatia. ~i tahicardie. tratamentul intoxicatiilor cu substante organofosforice sau cu ciuperci care contin muscarina. Pentru efecte sistemice medicamentul se poate administra pe cale orala sau injectabila intravenos sau subcutanat doza variind in general Intre 0. agitatie. tub digestiv ~i sistem biliopancreatic. Reactiile adverse nervos centrale sunt rare la dozele terapeutice ~i se manifesta de obicei prin confuzie mintala. indiferent de calea de administrare. In doze mari atropina dezvolta fenomene de hiperexcitabilitate. Exista comprimate de atropinii. ulterior sub forma atropinei pure. medicamentul strabatiind bariera hematoencefalica. ceea ce contracareaza partial unele din efectele parasimpatolilitice periferice. cicloplegie. solutie buvabila de atropina ~i solutii injectabile de atropinii de obicei In concentratie de 0. punctii diverse. Blocarea unor receptori muscarinici din corpul striat are efecte antiparkinsoniene atiit in boala Parkinson cat ~i in tulburarile extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice. Medicamentul este contraindicat in glaucom. uneori halucinatii vizuale ~i foarte rar halucinatii auditive. aparat genital. In plus. dezorientare temporospatiala. etc). Cele mai frecvente efecte nedorite care pot sa apara la dozele terapeutice sunt uscaciunea gurii. Astazi atropina se folose~te putin in acest scop fiind inlocuita de alte medicamente antimuscarinice cu 0 mai buna penetrabilitate in sistemul nervos central. Alte reactii adverse sunt posibile dar sunt foarte rare. Utilizarea atropinei in tratamentul ulcerului gastric sau duodenal sau in tratamentul bolii Parkinson a fost practic abandonata prin aparitia unor medicamente mai eficace ~i mai bine suportate. stenoza pilorica.3 mg ~i maximum 1 mg pentru 0 data tara a se depii~i 2 mg pe zi. Principalele indicatii sunt ca preanestezic sau pentru prevenirea reflexelor vagale in cursul unor interventii terapeutice sau diagnostice (endoscopii. uneori chiar halucinatii ~i delir. In oftalmologie atropina se utilizeaza in instilatii conjunctivale sub forma de solutie oftalmicii in concentratie de 0. hipertiroidie. tahicardie.Asupra sistemului nervos central efectele atropinei sunt multiple. Preparatele pe baza de beladona (pulbere. clorhidrat. etc).

ceea ce ii confera unele particularitati. pre cum ~i in cazul intoxicatiei cu alte medicamente care prezinta secundar proprietati parasimpatolitice cum ar fi unele antihistaminice. Din punct de vedere chirnic scopolamina este esterul acidului tropic cu scopina o baza organica ce difera de tropina numai prin faptul ca are 0 punte de oxigen intre atomii de carbon din pozitia 6 ~i 7. fotofobie. inclusiv bariera hematoencefalica. In periferie efectele oculare 96 . colaps. Au fost descrise cazuri de intoxicatie atropinica chiar ~i dupa administrarea oftalrnica de atropina. in special la copii. Bolnavul prezinta uscaciunea tuturor secretiilor. delir. Sunt de preferat pilocarpina sau fizostigmina (un anticolinesterazic) care traverseaza bariera hematoencefalica. iritabilitate. unele fenotiazine sau unele antidepresive tricic1ice. Principalele reactii adverse sunt cele oculare. la copii. Toate celelalte efecte ale atropinei sunt exagerate. Tabloul clinic total sau partial al intoxicatiei atropinice poate fi int:ilnit de asemenea in cazul intoxicatiei cu alte substante parasimpatolitice. Cea mai spectaculoasa manifestare deriva de la blocarea secretiei sudorale cu impiedicarea termolizei ~i dezvoltarea unei vasodilatatii cutanate intense prin care organismul incearca sa compenseze termoliza ineficienta. salivara etc. midriatic cu fotofobie ~i tulburari de vedere (de acomodatie) ~i prezinta in general paralizia tuturor aparatelor ~i sistemelor inervate colinergic. La copii se poate produce febra severa. Principala indicatie este pentru profilaxia sinechiilor in irite. Intoxicatia cu atropina este posibila in cazul administrii unor doze mari de atropina sau al ingestiei de plante care contin atropina. Tratamentul consta in administrarea de medicamente parasimpatomimetice. care poate fi periculoasa. este tahicardic. dar strabate cu mai mare u~urinta de eat atropina membranele biologice.. sdiderea secretiei lacrimale. lacrimal a. La fel cu atropina scopolamina blocheaza neselectiv toti receptorii muscarinici. preteaza la confuzie cu 0 boala infectioasa eruptiva.concentrate deeat solutiile pentru administrare sistemidi ~i dadi sunt administrate pe cale sistemidi prezinta risc de intoxicatie acuta. dezorientare temporospatiaUi. Daca este necesar un sedativ se prefera benzodiazepinele care sunt intotdeauna lipsite de efecte parasimpatolitice. Intoxicatia este spectaculoasa ca simptomatologie. mai ales la copii. tulburari de vedere. Vasodilatatia foarte intensa face ca pielea sa fie foarte ro~ie mimand uneori 0 eruptie cutanata care. La doze foarte mari excitabilitatea este inlocuita de depresie. in prezenta febrei. insuficienta circulatorie ~i respiratorie. Un alt alcaloid cu proprietati parasimpatolitice c1asice este scopolamina care se gase~te in plante pre cum Hyosscyamus niger sau Scopolia carnicola. dar rareori este letala. halucinatii. chiar peste 43°C. Datorita concentratiei mari a solutiei utilizate exista riscul aparitiei de reactii adverse sistemice ~i in cazul administrarii atropinei in instilatii conjunctivale. nazala. Pentru examenul fundului de ochi atropina se utilizeaza din ce in ce mai putin datorita duratei lungi de actiune in administrare conjunctivala. coma. Fenomenele nervos centrale pot fi intense ~i se manifesta prin agitatie psihomotorie.

ceea ce limiteazii reactiile adverse. Acest efect este bine documentat in farmacologia experimentalii. Multa vreme a fost utilizata ca sedativ psihomotor. halucinatii. amnezie. Dozele sunt asemanatoare celor pentru atropina. Pentru calea transdermica exista dispozitive speciale care se aplica retroauricular. Pe modele animale de inviitare scopolamina deterioreazii capacitatea de inviitare ~i memorizare a animalelor de laborator dacii este administrata inaintea antrenamentelor dar nu are efect dad este administrata la mai mult de ~ase ore dupa antrenament sugerand implicarea unor receptori muscarinici nervos-centrali in procesul de achizitie a datelor dar nu ~i in procesele de recall (de a face apel la datele memorizate). Reactiile adverse sunt asemiinatoare celor produse de atropina. intre 0. De asemenea. Cele mai multe din aceste preparate au structura cuaternarii de amoniu. probabil ca urmare a unei mai puternice stimuliiri nervos-centrale a nervului vag. In fapt. Au fost descrise fenomene de intoxicatie dupii administrarea transcutanatii. prin diminuarea penetrabilitiitii prin membranele biologice. In prezenta durerii insa scopolamina stimuleaza sistemul nervos central producand stari de excitatie. cand se administreaza de obicei trans dermic. Alte particularitiiti ale scopolaminei sunt in general de ordin nervos-central. delir. Unul din cei mai utilizati compu~i cuaternari de amoniu de tip atropinic este butilscopolamina. destul de asemiiniitoare cu cele produse de atropina. stare de oboseala ~i somn tara vise cu scaderea duratei somnului rapid (REM). Scopolamina poate fi administrata practic pe orice cale de administrare. transdermica sau ocularii. agitatie psihomotorie.ale scopolaminei sunt prezente chiar la doze terapeutice mici iar bradicardia apare mult mai frecvent decat in cazul atropinei. Scopolamina este consideratii un medicament eficace in tratamentul riiului de mi~care. singura sau in asociatie. scopolamina reprezinta 0 alternativa la atropina. indiferent de calea de administrare. Uneori produce 0 stare de euforie ceea ce face ca scopolamina sa producii uneori dependenta. Este un antimuscarinic neselectiv la fel cu atropina 97 . orala.3-1 mg. incercandu-se sa se piistreze sau chiar sa se intensifice efectele utile ale atropinei dar sii se diminueze reactiile adverse ~i efectele nedorite. o serie de alte medicamente parasimpatolitice au fost dezvoltate pe parcursul timpului pentru anumite particularitiiti terapeutice. probabil datoritii interventiei un or mecanisme muscarinice nervos-centrale in producerea acestui fenomen. Practic la ora actuala se utilizeaza in principal pentru tratamentul raului de mi~care. fenomene care pot fi utile terapeutic dad se folose~te medicamentul ca preanestezic. care contin 1 mg scopolamina care se absoarbe in decurs de aproximativ 72 de ore. sau uneori ca preanestezic. scopolamina poate produce tulburiiri de memorie ~i inviitare. Chiar la doze terapeutice scopolamina deprimii sistemul nervos central producand sedare. injectabila subcutanat sau intravenos. ~i accentueazii unele din efectele antimuscarinice prin blocarea partial a a receptorilor nicotinici ganglionari.

strabate cu dificultate membranele biologice. dar blocand selectiv receptorii muscarinici de tip MI de la nivelul stomacului. spre deosebire de atropina ale ciirei efecte se mentin mai mult de 7 zile. au 98 . blocheaza receptorii muscarinici de la nivelul stomacului scazand astfel secretia clorhidropeptica asemanator atropinei. 0 prima solutie a reprezentat-o utilizarea compu~ilor cu structura cuaternara de amoniu cum sunt propantelina. Raman insa reactiile adverse ~i efectele nedorite caracteristice parasimpatoliticelor la nivelul tubului digestiv. administrate pe cale orala. medicament cu structudi cuaternara de amoniu care blocheaza selectiv receptorii muscarinici de tip MI' Ace~ti receptori se gasesc cu preciidere la nivelul ganglionilor vegetativi parasimpatici de la nivelul stomacului. In acest domeniu au aparut 0 serie de medicamente antimuscarinice de tip atropinic care insa. cum ar fi intarzierea evacuarii stomacului ~i favorizarea refluxului gastroesofagian sau constipatia. S-a urmarit in principal cre~terea eficacitatii. In plus fata de atropina pare sa intervina ~i 0 blocare partiala a unor receptori nicotinici de la nivelul plexurilor mienterice ceea ce aduce un efect antisecretor suplimentar. nici sistemic nici la nivel digestiv. nu prezinta practic nici una din reactiile adverse ale atropinei. o directie urmarita in dezvoltarea medicamentelor parasimpatolitice a fost utilizarea acestora ca antiulceroase. 0 a doua solutie in utilizarea parasimpatoliticelor ca antiulceroase a constituit-o aparitia pirenzepinei. Se apreciaza in general cii efectul antisecretor al acestor medicamente este mai intens decat al atropinei. Aceste medicamente.a. Durata efectului acestor medicamente este in general mai mare decat in cazul atropinei. cre~terea duratei de aetiune ~i diminuarea reactiilor adverse ~i a efectelor nedorite. butantelina ~. metantelina. Este posibil ca medicamentul sa fie de asemenea util ca antiulceros dar de obicei nu se utilizeaza pentru aceasta indicatie. Avand molecula polara se absorb greu din tubul digestiv. In principiu pirenzepina are efect de sciidere a secretiei clorhidropeptice de aceea~i intensitate cu parasimpatoliticele cu structura cuaternara de amoniu.dar avand molecula polara. Poate fi utilizat pe cale orala probabil pentru tratamentul colicilor intestinale sau ca antidiareic. Totu~i selectivitatea de aetiune a pirenzepinei dispare la doze mari astfel incat la dozele terapeutice mari medicamentul se comporta asemanator parasimpatoliticelor cu structura cuaternara de amoniu. ceea ce face ca reactiile adverse sistemice ale atropinei sa fie foarte putin exprimate. Reactiile adverse sunt cele clasice pentru atropina cu exceptia fenomenelor nervos centrale care nu apar in cazul butilscopolaminei deoarece medicamentul nu strabate bariera hematoencefalica. Principala utilizare a butilscopolaminei este ca antispastic in tratamentul colicilor diverse cand se administraza de obicei pe cale injectabila in doza de lO mg pentru 0 data. Absorbtia digestiva a butilscopolaminei este neglijabila astfel incat medicamentul nu are practic efecte sistemice dacii se administraza pe cale orala. de regula depa~ind 6-8 ore. o a doua directie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice a reprezentat-o utilizarea acestora pentru efectele lor oculare.

astmul de efort. prin inghitire.o durata scurta de actiune daca se administreaza in instilatii conjunctivale. De~i bronhiile sunt foarte bine inervate colinergic. respectiv scaderea secretiilor bron~ice. Parasimpatoliticele cu durata scurta de actiune pot fi utilizate insa daca se tenteaza ruperea un or sinechii deja constituite. Datorita faptului ca medicamentul nu se absoarbe el este practic lipsit de reactii adverse sistemice. spre exemplu pilocarpina. sau tropicamida ale carei efecte se mentin aproximativ 6 ore. Principalul medicament utilizat in acest scop este ipratropiul. mai putin in ultima vreme. bronhospasmul aparut la bolnavii cu bron~ita spastica. Au aparut in acest fel medicamente antimuscarinice neselective. cu structura de amina tertiara. Sunt in general mai bine suportate decat atropina pentru aceea~i indicatie dar nu sunt lipsite de reaetiile adverse caracteristice atropinei. Aceste medicamente sunt avantajoase fat a de atropina in oftalmologie pentru examenul fundului de ochi (oftalmoscopie) deoarece efectele nedorite caracteristice parasimpatoliticelor administrate in instilatii conjunctivale dispar mult mai repede. Administrat pe aceasta cale medicamentul realizeaza concentratii active la nivelul bronhiilor dar. Astfel sunt homatropina. in tratamentul bolii Parkinson. tocmai datorita duratei sale lungi de aetiune. pentru profilaxia sinechiilor in irite. care este un compus cu structura cuaternara de amoniu care se administreaza pe cale inhalatorie. ramane preferata atropina. De la nivelul bronhiilor medicamentul este preluat de escalatorul mucociliar ~i transportat Ia nivelul faringelui de unde. practic nu se absoarbe prin mucoasa bron~ica. Totu~i. astmul la frig. eficacitatea ipratropiului in tratamentul astmului bron~ic este in general mai mica decat eficacitatea simpatomimeticelor. avand molecula polara. Progrese considerabile o 99 . ajunge in tubul digestiv ~i este in acest fel eliminat prin scaun. In fine 0 ultima directie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice a constituit-o utilizarea acestora ca antiastmatice. Singurele inconveniente sunt cele care pot sa apara la nivelul aparatului respirator. Probabil ca 0 urmatoare etapa 0 va constitui utilizarea de parasimpatolitice selective cu diverse alte indicatii terapeutice in functie de localizarea diverselor tipuri de receptori muscarinic~. a treia directie de dezvoltare a acestor medicamente a constituit-o utilizarea acestora pentru efectul lor anti parkinsonian. in speranta ca variatiile de diametru pupilar vor conduce la ruperea sinechiilor. cre~terea vascozitatii acestora ~i scaderea ~ctivitatii escalatorului mucociliar. care strabat cu mare u~urinta bariera hematoencefalica cum sunt trihexifenidilul ~i benztropina. Medicamentul este insa probabil foarte activ in anumite situatii de bronhospasm cu 0 importanta componenta colinergica cum ar fi astmul reflex. ale carei efecte oculare se mentin 1-3 zile. Ele se utilizeaza in principal pentru tratamentul tulburarilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice ~i. In aceasta situatie se administreaza altemativ parasimpatolitice care produc midriaza ~i parasimpatomimetice care produc mioza. unde este necesar un efect sustinut. Evolutia medicamentelor parasimpatolitice nu trebuie in nici un caz considerata incheiata.

in acest sens au realizat anticolinergicele selective pentru receptorii efectele lor cardiace de~i nu au aparut inea astfel de medicamente M2 privind autorizate. Ganglionii vegetativi. care se mentin pe perioade de timp. Altele sunt potentiale postsinaptice excitatorii lente care apar cu 0 latenta de ordinul secundelor ~i se mentin 0 perioada relativ lunga de timp. etc. acidul gama aminobutiric. Aceasta. numai daca amploarea sa este suficient de mare. care apar cu 0 latenta de aproximativ 0 milisecunda ~i au 0 durata scurta. Actionarea acestor receptori va declan~a un potential autopropagat daea se 100 . De~i la nivelul sinapselor neuromusculare din mu~chii striati exista tot receptori nicotinici. La unii ganglioni exista ~i posibilitatea producerii unor potentia Ie postsinaptice inhibitorii prin intermediul unor receptori muscarinici de tip M2• Peptidele ~i acetilcolina sunt eliberate din acelea~i terminatii nervoase. ~i unele potentiale postsinaptice inhibitorii produse prin intermediul unor receptori a adrenergici. angiotensina. serotonina. peptida vasoactiva intestinal a. In fapt transmisia sinaptica ganglionara este extrem de complexa. substantele care stimuleaza exclusiv receptorii colinergici de tip NM nu sunt de obicei incluse in categoria substantelor nicotinice ci in categoria subs tan tel or curarizante. ~i sunt produse prin intermediul un or receptori peptidergici. In principiu. Substante1e nicotinice In grupa substantelor nicotinice sunt cuprinse in general nicotina ~i alte substante care stimuleaza ganglionii vegetativi ~i glanda medulosuprarenala. eliberata in fanta sinaptiea. al caror rol nu este foarte clar stabilit. Unele sunt potentia Ie postsinaptice excitatorii rapide.3. In afara acestora exista de asemenea unele potentiale postsinaptice lente tardive. Primele sunt produse prin intermediul unor receptori nicotinici de tip NN iar cea de-a doua categorie sunt produse prin intermediul unor receptori muscarinici de tip MI. de 10 pana la 50 de milisecunde. care pot fi stimulati de nicotina. poate determina doua tipuri de potentiale postsinaptice. atat simpatici cat ~i parasimpatici utilizeaza ca neurotransmitator acetilcolina. Receptorii a adrenergici sunt actionati de noradrenalina continuta in unele terminatii adrenergice prezente in ganglion sau de noradrenalina sau dopamina continuta in unele celule prezente in ganglion. intre 30 ~i 60 de secunde. de ordinul minutelor. Rolul de a declan~a un potential de actiune autopropagat in terminatia postsinaptica revine receptorilor postsinaptici nicotinici de tip NN care produc potentialele postsinaptice excitatorii rapide. la nivelul ganglionilor vegetativi indentificandu-se foarte multe substante cu rol de neurotransmitator printre care substanta P. Toate aceastea fac ca transmiterea informatiei la nivelul ganglionilor vegetativi sa fie supusa unor interesante mecanisme de autoreglare complexe ~i de mare finete. ~i care sunt cunoscute sub numele de celule mici intens fluorescente (small intensely fluorescent SIF). un potential postsinaptic ex citator po ate declan~a un potential de actiune autopropagat in terminatia postsinaptidi. 7.

iar fumatul unei tigarete face ca nu toatii cantitatea de nicotina sa piitrundii odatii in organism. notate a3. astfel incat potentialul postsinaptic excitator rapid s~ fie suficient de amplu. Fiind foarte volatilii se apreciaza cii dad 0 persoanii inspirii profund deasupra dozii letalii unui vas deschis conlinfmd nicotinii purii. Cu toate acestea insii. fie ca urmare a unui potential postsinaptic excitator lent tardiv produs prin intermediul peptidelor. De obicei insii douii tigarete nu omoarii deoarece prin ardere se distruge majoritatea nicotinei conlinute. panii la ora actualii nu s-au descris substante care sii ac!ioneze selectiv asupra anumitor subtipuri de receptori nicotinici de tip NN' Cea mai importantii substanlii care influen!eazii sinapsa ganglionarii este nicotina. dar intr-un moment in care membrana postsinapticii este partial depolarizatii. Este 0 substantii foarte toxicii. ~i 2 tipuri de subunitiiti p. fie ca urmare a unui potential postinaptic excitator lent produs anterior prin intermediul unor receptori muscarinici. doza letalii la om fiind in jur de 60 mg. Potentialele postsinaptice inhibitorii diminuii capacitatea receptorilor nicotinici de a declan~a un potential postsinaptic autopropagat. fie a ambelor tipuri. Nici dad se ingerii douii tigarete obi~nuite nu se produce moartea. deoarece ingestia produce viirsiituri care eliminii tutunul ingerat. ci fum dupii fum. inhaleazii doza letalii. In capitolul anterior s-a discutat diminuarea transmiterii sinaptice prin intermediul pirenzepinei care blocheazii receptorii muscarinici MI' Cea mai puternicii influentii asupra funqiei sinapsei ganglionare 0 are insii actionarea receptorilor nicotinici de tip NN deoarece mesajul principal este transmis prin intermediul acestor receptori. as ~i a7. incolorii ~i inodorii. ceea ce corespunde aproximativ cu 0 piciiturii de nicotinii purii. intre fumuri 0 parte din nicotina inhalatii elimimlndu-se din organism. Existenta acestor sisteme de reglare complexe la nivelul ganglionilor vegetativi face ca sinapsa ganglionarii sii poatii fi influentatii prin multe tipuri de substanle. sau dad se descarcii 0 cantitate mai micii de acetilcolinii. cele mai utilizate fiind Nicotiana tabacum ~i Nicotiana vulgaris.elibereazii 0 cantitate suficient de mare de acetilcolinii in fanta sinapticii. foarte volatilii. Nicotina este 0 substan!ii lichidii uleioasii. un alcaloid conti nut in planta de tutun. 0 101 . de nicotinii existii de asemenea in douii tigarete obi~nuite. ceilalti receptori existen!i la nivelul sinapsei ganglionare avand numai rol modulator al informatiei principale. Aceasta face ca sinapsa ganglionului vegetativ sii riispundii mai amplu ~i la cantWiti mai mici de acetilcolinii dad este supusii unor stimuli repetitivi cu frecventii relativ mare ~i sii raspundii mai slab ~i numai la cantitiiti relativ mari de acetilcolinii eliberatii in fanta sinapticii dacii este supusii un or stimuli care se produc rar. Existii mai multe specii de plante de tutun. notate P2 ~i P4' Toate combina!iile intre aceste subunitiiti sunt posibile astfel incat teoretic popula!ia receptorilor nicotinici nu este omogenii. care in contanct cu aerul dobande~te 0 culoare brunii ~i un miros caracteristic (mirosul de tutun). La nivelul ganglionilor vegetativi receptorii nicotinici sunt forma!i probabil din 2 subunitiiti a ~i 3 subunitiili P dar au fost descrise la acest nivel 3 tipuri de subunitii!i a.

Spre exemplu nicotina la nivelul cordului. prezentata mai sus. paloare tegumentara. greu de apreciat daea acestea sunt produse prin stimularea ganglionilor parasimpatici sau prin irita!ia directa a mucoasei bron~ice produsa de fumul de !igara. La nivelul glandelor sudoripare crqte secre!ia sudorala. diaree. tremorul extremita!ilor este urmat de convulsii ~i. care i'n forma u~oara poate sa apara la fumatul a una sau doua !igarete de eatre un nefumator sau de eatre un fumator dupa 0 pauza lunga. 0 importanta 102 . La doze mari. probabil prin manifestarea unor efecte blocante ale ganglionilor simpatici. nicotina produce efecte parasimpatomimetice. Astfel. Prin stimularea receptorilor nicotinici musculari se poate produce tremor al extremita!ilor. eventual varsaturi. In ansamblu. cum ar fi cre~terea motilita!ii gastrointestinale cu gre!uri. spre exemplu i'n fabricile de tutun sau la cei mare manipuleaza necorespunzator insecticide pe baza de nicotina. Asupra aparatului digestiv. Receptorii nicotinici de tip NN sunt stimula!i la doze mai mici deeat receptorii nicotinici de tip NM. Asupra aparatului respirator nicotina produce bronhoconstriqie ~i cre~terea secre!iilor bron~ice. Efectele propriu-zise asupra diverse lor aparate ~i sisteme vor depinde de predominen!a unui anume tonus vegetativ. care este inervat dominant parasimpatic. In afara de intoxica!ia acuta. Efectul propriuzis nu poate fi dedit 0 suma algebriea de astfel efecte contrare. se manifesta prin tahicardie. paralizia musculaturii striate. prin blocarea ganglionilor simpatici produce bradicardie. iar la doze mari stimularea receptorilor nicotinici este i'nlocuita de blocarea acestora. la doze mici. i'ntllnite accidental. i'n acut. intoxica!ia acuta. se instaleaza paralizia i'ntregii inerva!ii vegetative cu seaderea marcata a tensiunii arteriale pana la colaps. Efecml este i'nsa relativ nuan!at. prin blocarea ganglionilor parasimpatici produce tahicardie. care este inervat dominant simpatic. vasoconstriqie cu paloare ~i cre~terea tensiunii arteriale. nicotina stimuleaza atat ganglionii vegetativi simpatici cat ~i parasimpatici ~i determina eliberarea de catecolamine i'n sange din glanda medulosuprarenala. iar la doze mari. ulterior. In esen!a. nicotina va produce efecte de tip adrenergic cum sunt tahicardia. prin stimularea ganglionilor parasimpatici produce bradicardie. seaderea tensiunii arteriale ~i cu ame!eli ~i chiar stare de le~in. eventual stare de le~in.Din punct de vedere farmacologic nicotina stimuleaza i'n mod specific receptorii nicotinici. Aceasta face ca efectele nicotinei asupra diverselor aparate ~i sisteme sa fie foarte greu de interpretat. gre!uri. urmate de ame!eli. prin stimularea ganglionilor simpatici produce tahicardie. asupra aparatului cardiovascular. crampe abdominale. spre exemplu. crampe abdominale. varsaturi. iar prin eliberarea de catecolamine din glanda medulosuprarenala produce de asemenea tahicardie. ~i moarte. palpita!ii. inclusiv a mu~chilor respiratori. Asupra organelor inervate dominant simpatic nicotina va produce efecte de tip simpatomimetic pe cand asupra organelor inervate dominant parasimpatic va produce efecte dominant parasimpatomimetice. Nicotina nu se utilizeaza ca medicament ci prezinta numai interes toxicologic.

de altfel controversata.deosebita prezinta intoxicatia cronica cunoscuta sub numele de tabagism. fiind cu atat mai frecvente cu cat numarul de tigarete fumate zilnic este mai mare. adesea sortita e~ecului. EI se manifesta in general prin agitatie psihomotorie relativ slaba. Probabil ea in producerea bron~itei cronice un fol foarte important 11au gudroanele continute in fumul de tigara nu numai nicotina. ~i ca renuntarea la fumat este extrem de dificila. Tabagismul este important in mod cu totul special pentru patologia severa cu care se asociaza. Aceasta face ca a~a-numitele tigarete light care contin cantitati mai rnici de nicotina sa nu fie mai putin cancerigene. Foarte probabil aceasta cre~tere a incidentei cancerului pulmonar nu se datoreaza exclusiv nicotinei. Se apreciaza in general ca frecventa bolilor provocate de tutun cre~te foarte mult la cei care fumeaza mai mult de 10 tigarete pe zi. Efectele nocive ale fumatului sunt de tip toxic. Dintre masurile medicale cea mai utilizata ~i poate ~i cea mai etiea este administrarea de nicotina transdermic. rnra pauze. Probabil ca nicotina este cel mai important drog leg::L Numarul fumatorilor difera de la 0 zona geografica la alta dar In general depa~e~te 25-30% din populatie. greturi. Cel mai mediatizat efect este cre~terea marcata a incidentei cancerului pulmonar. cum este interzicerea fumatului in tot mai multe spatii publice. Dar cea mai frecventa patologie produsa de fumatul cronic este bron~ita tabagiea a earei frecventa este atat de mare incat practic reprezinta 0 regula pentru toti fumatorii cronici de lunga durata. In general renunta la fumat persoanele foarte motivate. cre~terea preocuparii pentru obtinerea drogului. care au dezvoltat. Fumatul cre~te de asemenea frecventa cancerului de veziea urinara. ci ~i altor substante cancerigene continute in fumul de tigara. Masurile generale de ordin social. spre exemplu. dependente de doza. Bolile produse de fumat pot fi prezente de asemenea la a~a-nurnitii fumatori pasivi. Probabil ca dependenta de tutun este una din cele mai putemice toxicomanii ~i dependente daca tinem seama ea este singurul drog care se utilizeaza zilnic. Aceasta metoda pome~te de la ideea. Administrarea de nicotina trans dermic realizeaza 0 astfel de nicotinemie fumatorului constanta In timp. Patologia indusa de fumat se coreleaza de asemenea cu perioada de timp in care persoana a fost fumatoare. Alte efecte nocive ale fumatului sunt mult mai frecvente ~i foarte explicabile prin mecanismul de actiune al nicotinei. Cu toate acestea sindromul de abstinenta este relativ slab. care convietuiesc cu persoane fumatoare In spatii in care se fumeaza. Cre~terea pretului tigaretelor nu s-a dovedit 0 masura eficace. Renuntarea la fumat este 0 problema extrem de dificila. cefalee. Astfel sunt agravarea cardiopatiei ischernice. ca fumatul are drept obiectiv biologic mentinerea unei nicotinernii constante. In plus de aceasta fumatul unei tigarete de catre 0 103 . 0 patologie indusa de fumat. bolilor vasculospastice ~i patologiei cardiovasculare in general sau agravarea ulcerului gastroduodenal ~i agravarea patologiei digestive in general. conduc de obicei la limitarea numarului de tigarete fumate zilnic ~i la limitarea numarului de fumatori pasivi dar mai putin la renuntarea la fumat de catre fumatori. ceea ce este de natura sa scada dorinta de a fuma.

Efectele nicotinei transdermice sunt identice cu cele ale nicotinei administrata sub forma de tigarete dar lipsesc efectele toxice ale celorlalte componente din tutun.4.persoana care are aplicat un dispozitiv transdermic de nicotina face ca efectele toxice ale tigaretei sa fie exagerate prin cumul cu nicotina absorbita transdermic. Spre deosebire de nicotina TMA prezinta numai efecte stimulante ale sinapselor nicotinice tara sa prezinte efecte blocante la doze mari. in functie de cum se organizeaza subunitatile a3. substante cancerigene. a7' P2 ~i P4 in grupuri de cate doua subunitati a ~i trei subunitati P. avand probabil 0 adancitura ~i un sediu anionic. mai voluminos. dar nu poate patrunde TEA. atat simpatici cat ~i parasimpatici precum ~i sinapsa dintre fibrele nervoase eferente ~i glanda medulosuprarenala (considerata un mare ganglion simpatic modificat). eu to ate ca populatia de receptori NN este inomogena. Ganglioplegicele Ganglioplegicele cuprind 0 grupa de medicamente care paralizeaza ganglionii vegetativi. gudroane. Exista ~i alte substante nicotinice dar nici una din ele nu este utilizata ca medicament ~i nici nu prezinta interesul toxicologic al nicotinei. De~i transmiterea sinapticii la nivelul ganglionilor vegetativi este complexa implicand multe tipuri de receptori farmacologici ~i multi neurotransmitatori. In timp se spera cii va fi inlaturata componenta psihologica legata de fumatul propriu-zis ~i se va ajunge la renuntarea la fumat. Ele sunt interesante din punct de vedere al farmacologiei experimentale fiind utilizate ca instrumente de cercetare. intare~te convingerea ca situsul receptor de pe receptorul nicotinic are 0 structura stericii complementara ionului amoniu. formate din doua grupari cuaternare de 104 . 0 reala blocare a ganglionilor vegetativi se obtine numai prin blocarea receptorilor nicotinici de tip NN. prin structura sa chimicii. alte blocante ale sinapselor ganglionare. etc. Succesele acestei metode sunt semnificativ statistic mai bune de cat cele obtinute cu placebo dar in cele mai optimiste studii nu depa~esc 40% din persoanele tratate. Structura chimicii a hexametoniului ~i pentametoniului. astfel incat TEA se fixeaza de receptor dar nu 11 activeaza. 7. Din punct de vedere al relatiei intre structura chimica ~i activitatea farmacologicii prezinta interes mai multe sub stante de~i la ora actuala unele dintre ele se utilizeaza mai putin sau chiar deloc ca medicamente. pana la ora actuala nu s-au descris substante care sa blocheze selectiv subpopulatii de receptori NN. Tetraetilamoniul (TEA) este 0 substanta care blocheaza receptorii NN ~i scoate in evidenta elemente de finete ale legaturilor dintre medicament ~i situsul receptor. avand in acest fel efect blocant sau antagonist competitiv. Mai interesanta din punct de vedere teoretic este poate tetrametilamoniul (TMA) care. as. Prin comparatie cu tetrametilamoniul (TMA) care este un agonist al receptorilor NN se po ate deduce ca la nivelul situsului receptor exista nu numai un sediu anionic de care sa se fixeze azotul cuaternar cationic dar ~i 0 adancitura in care poate patrunde TMA care are efect agonist.

respectiv cinci. atomi de carbon. a permis emiterea ipotezei conform careia distan!a intre sediile anionice de pe receptorii nicotinici ganglionari este aproximativ egala cu lungimea unei catene de cinci sau ~ase atomi de carbon. structuri complexe de amine ter!iare ~i voluminoase. Este greu de in!eles insa de ce hexametoniul are efect blocant ~i nu efect agonist devreme ce gruparile sale cuaternare de amoniu (N+(CH3)3) pot patrunde in adancitura existenta pe situsul receptor la fel cum patrunde ~i TMA. nr. if I .CH. CH) 1+ CH]-~ -CHJ Tetrametilamoniu (TMA) CH] CjH2-CH] CH] -CH2-W-CH2 -CH] I CH2-CH] Tetraetilamoniu (TEA) CH] 1 CH] - CHJ -~ + -CH.amoniu unite intre ele printr-o catena de ~ase. spre deosebire de celelalte. Alte blocante ale receptorilor nicotinici ganglionari sunt trimetafanul ~i mecamilamina. substantii Ganglioplegicele diminueaza pana la anulare acti vitatea ganglionilor vegetativi scazand controlul colinergic ~i adrenergic al diferitelor structuri efectoare. mecamilamina avand in plus particularitatea ca.CH. Asupra vase lor sanguine. asemanator cu pentametoniul. Un medicament care blocheza competitiv situsurile receptoare pentru acetilcolina sunt pentoliniul care are doua grupari cuaternare de amoniu voluminoase.10. care sunt inervate practic exclusiv adrenergic. (TMA). ~i a unora dintre ganglioplegice. situate la 0 distan!a egala cu 0 catena de 5 atomi de carbon.CH. Efectele acestor medicamente vor fi cu atat mai importante cu cat controlul vegetativ tonic este mai intens.CH) Hexametoniu CHJ CHJ Pentoliniu Fig. oarecum asemanator cu TEA.CH. Structura chimicii comparativii a tetrametilamoniului nicotinicii. 7. este liposolubila. Cele mai importante efecte ale medicamentelor ganglioplegice se manifesta asupra aparatului cardiovascular.CH. inlaturarea acestui control va determina 105 . In teritoriile inervate dominant simpatic efectele acestor medicamente vor fi asemanatoare celor produse de medicamentele simpatolitice pe cand in teritoriile inervate predominent parasimpatic efectele lor vor fi asemanatoare celor produse de medicamentele parasimpatolitice. Mult mai probabil este ca hexametoniul sa blocheze in fapt canalul de sodiu reprezentat de receptorul nicotinic decat sa blocheze situsurile receptoare pentru acetilcolina ~i exista argumente experimentale in acest sens.

poate strabate bariera hematoencefalica ~i sa producii efecte nervos centrale cum ar fi sedare. Efectele acestor medicamente asupra altor aparate ~i sisteme sunt mai putin importante comparativ cu efectele cardiovasculare. aceste medicamente produc bradicardie. la care in mod normal tonusul colinergic depa~e~te in intensitate tonusul adrenergic.o marcata sciidere a tensiunii arteriale. care este inervat predominant parasimpatic. absorbtia intestinala a unei cantitati mari de medicament po ate determina 0 sciidere periculoasa a tensiunii arteriale pana la colaps. La trecerea din c1inostatism in ortostatism. dar determina importante tulburari de acomodatie prin paralizia mu~chiului ciliar. ceea ce explicii caracterul ortostatic al hipotensiunii arteriale produsa de ganglioplegice. implica ganglionii vegetativi simpatici. Ele diminueaza tranzitul intestinal pana la producerea de ileus paralitic ~i. astfel incat se poate ajunge ca mai multe doze administrate succesiv sa se acumuleze in stomac. la care tonusul adrenergic este dominant. denervarea chimica produsa de ganglioplegice detennina 0 cre~tere a sensibilitatii cordului la catecolaminele circulante. Aceasta face ca efectul acestor medicamente sa fie impredictibil dadi se 106 . La persoanele tahicardice insa. Asupra aparatului digestiv. Diminuarea. probabil in principal prin scaderea intoarcerii venoase. tremor. face ca aceste medicamente sa scada irigatia vasculara in aceste teritorii. cum sunt cordul. Din punct de vedere farmacocinetic. in mod evident. pana la inlaturare a tonusului simpatic in teritoriile vasculare bogate in receptori P?adrenergici. Blocarea ganglionilor simpatici impiedica functionarea acestor reflexe. sau mi~cari coreiforme. singurul ganglioplegic liposolubil. cu exceptia mecamilaminei care este liposolubila. Celelalte ganglioplegice sunt lipsite de efecte nervos centrale. ganglioplegicele produc tahicardie. scad secretia c1orhidropepticii ~i motilitatea gastricii. Asupra aparatului urinar determina cre~terea tonusului sfincterului vezical ~i cre~terea capacitiitii vezicii urinare intarziind mictiunea. tendinta de scadere a tensiunii arteriale datorata efectului gravitational este contracarata de dec1an~area unor reflexe simpatice presoare care. irisul fiind inervat atilt simpatic cat ~i parasimpatic. in mai mica masura. Pe de alta parte. ganglioplegicele au efecte asemanatoare medicamentelor parasimpatolitice. in mod normal. Cand stomacul ajunge sa evacueze mai multe doze odata in intestin. Ingreuneaza de asemenea erectia ~i intilrzie ejacularea. Asupra cordului. creierul ~i rinichii. La persoanele cu insuficienta cardiacii ~i mare dilatatie de cord aceste medicamente pot insa sa creasdi debitul cardiac prin scaderea rezistentei periferice ~i cre~terea in acest fel a eficientei contractiei miocardice. Mecamilamina. Hipotensiunea arteriala produsa de aceste substante are 0 importanta componenta ortostatica. medicamentele ganglioplegice strabat cu dificultate membranele biologice astfel incat absorbtia lor digestiva este limitata ~i impredictibila. ceea ce poate fi cauza de aritmii cardiace sau de agravare a unei cardiopatii ischemice. Daea se administreaza pe cale orala scad foarte mult motilitatea gastricii. In ansamblu debitul cardiac scade. Asupra ochiului produc 0 midriaza incompleta.

Medicamentul se administreaza obi~nuit in perfuzie intravenoasa continua in situa!ii in care este nevoie de 0 scadere marcata ~i rapida a tensiunii arteriale cum ar fi crizele hipertensive majore. se poate acumula in ficat ~i rinichi avand in acest fel un efect mai constant in timp ~i de mai lunga durata. sau de mecamilamina care se poate administra pe cale orala la bolnavi cu hipertensiune arteriala foarte severa care nu raspund la alte tratamente. Aceasta face ca efectul sau sa fie foarte controlabil. extractul brut din planta Chondodendron t011lentosu11l. Laten!a ~i durata foarte scurta a efectului fac ca debitul perfuziei sa fie reglat in practica clinica in func!ie de efectul cautat.5. aducerea tensiunii arteriale la valori normale sau la valori suficient de mici pentru a limita sangerarea in plaga sau pentru a opri durerea produsa de procesul de disec!ie a aortei. realizarea unei hipotensiuni arteriale controlate pentru limitarea sangerarilor in plaga in cursul un or interven!ii chirurgicale foarte sangenlnde. Mai sunt autorizate in lume preparate de pentametoniu. 7. Aceste riscuri sunt mult diminuate de caracterul foarte controlabil al efectului medicamentului dar impun ca administrarea sa se faca in mediu spitalicesc sub stricta supraveghere medicala. utilizat de bii~tina~ii amerindieni pentru otravirea sage!ilor de vanatoare ~i care omora animalele vanate prin paralizarea musculaturii striate. Receptorii nicotinici de tip NM de la nivelul placii motorii sunt canale ionice pentru sodiu constituite prin asamblarea a 5 subunita!i. Numele acestor medicamente provine de la curara.administreaza pe cale orala. Eliminarea lor din organism se face rapid prin excre!ie urinari'i. Din punct de vedere terapeutic cel mai important medicament ganglioplegic este trimetafanul. Alte reac!ii adverse nu intra practic in discu!ie datorita faptului ca administrarea medicamentului se face pe 0 perioada limitata de timp (nu putem vorbi spre exemplu de instalarea unei constipa!ii intr-o ora de perfuzie sau de hipotensiune ortostatica la bolnavul perfuzat). existand perioade de timp tara efect altemand cu perioade de timp cu efect periculos de intens. Efectul inceteaza practic odata cu incetarea perfuziei. Curarizantele Curarizantele cuprind 0 clasa de substan!e care paralizeaza musculatura striata ac!ionand asupra receptorilor nicotinici de la nivelul placii motorii. In prezent exista mai multe substan!e naturale sau de sinteza care produc 0 astfel de paralizie a musculaturii striate ~i care se utilizeaza in principal in anesteziologie. agravarea unei ischemii cerebrale sau miocardice. La formarea 107 . Mecamilamina se absoarbe mai omogen din tubul digestiv. Utilizarea acestora din urma este insa extrem de limitata. inclusiv a mu~chilor respiratori. eventual aritmii cardiace. anevrismul disecant de aorta in criza dureroasa. Administrat intravenos el determina 0 scadere marcata a tensiunii arteriale care se instaleaza in 2-4 minute ~i dureaza mai pu!in de 10 minute. cu acelea~i indica!ii ca ~i trimetafanul. Principalele riscuri sunt cele cardiovasculare: hipotensiune arteriala pana la colaps.

Foarte probabil distanta Intre cele doua situsuri receptoare pentru acetilcolina este aproximativ egala cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon. 8. prin metabolizarea acesteia de catre colinesteraza. Fixarea a 2 molecule de acetilcolina de receptorul nicotinic deschide canalul de sodiu activand curentul de sodiu transmembranar care produce depolarizare membranara soldata cu aparitia unui potential postsinaptic excitator. Ele se fixeaza de ace~ti receptori ~i Ii stimuleaza ceea ce are drept consecinta producerea un or contractii musculare care pot fi observate clinic sub forma unor fasciculatii musculare. practic. Situsul receptor pentru acetilcolina este In legatura cu subunitatea a astfelindit pe un receptor nicotinic exista Intotdeauna 2 situsuri receptoare pentru acetilcolina de care se pot fixa 2 molecule de acetilcolina. depolarizarea membranei postsinaptice. In special. iar la desprinderea molecule lor de acetilcolina de pe receptorii nicotinici acestea sa fie foarte rapid metabolizate astfelincat. situatie In care substantele sunt numite pahicurare. posibil prin patrunderea moleculelor respective In interiorul acestui canal. situatie In care substantele sunt numite leptocurare. cum ar fi neostigmina. Aceasta determina paralizia sinapsei neuromusculare cu scaderea marcata a tonusului muscular ~i paralizia musculaturii striate. implicit. suplu ~i flexibil de atomi. La doze mari intervine probabil ~i 0 blocare a canalului de sodiu. Efectul poate fi antagonizat competitiv prin crqterea cantitatii de acetilcolina In fanta sinaptica spre exemplu. Terminarea efectului este datorata disparitiei acetilcolinei din fanta sinaptica produsa prin difuziune ~i. Leptocurarele difera insa din punct de 108 . y. apreciindu-se ca acetilcolina dispare din fanta sinaptica cu un timp de Injumatatire de aproximativ 200 de microsecunde. daca se administreaza substante anticolinesterazice. Toate medicamentele curarizante contin In structura lor chi mica doua grupari cuaternare de amoniu situate la 0 distanta aproximativ egala cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon. Legatura Intre cele doua grupari cuaternare de amoniu se poate face printr-un lant simplu. Aceasta face ca nu toate moleculele de acetilcolina eliberate in fanta sinaptica sa ajunga sa se fixeze pe receptorii nicotinici postsinaptici. o molecula de acetilcolina apuca sa activeze un singur receptor nicotinic dupa care dispare din fanta sinaptica.unui receptor nicotinic muscular participa Intotdeauna 2 subunitati a alaturi de 3 alte subunitati care pot fi f3. Din acestmotiv pahicurarele se mai numesc ~i curarizante antidepolarizante. 8 dau f3. Odata deschis canalul de sodiu ramane in stare deschisa aproximativ 1 milisecunda dupa care se Inchide automat. Viteza cu care colinesteraza metabolizeaza acetilcolina este foarte mare. £. Pahicurarele actioneaza ca blocante ale receptorilor nicotinici de tip N~l'Impiedicand actionarea receptorilor respectivi de catre acetilcolina endogena ~i. astfelincat In cazul dozelor mari efectul acestor medicamente este antagonizat numai partial de substantele anticolinesterazice. sau printr-o structura chimica relativ complexa. Leptocurarele actioneaza ca agoni~ti ai receptorilor nicotinici de tip Nlvl.

~:) /CH: N+-CH3 H)C-CO-0-CH.11. Spre deosebire de curarizantele antidepolarizante efectul curarizantelor depolarizante nu este antagonizat de anticolinesterazice ci. spre deosebire de acetilcolina. este potentat de acestea. responsabili de efectuarea mi~carilor fine. In aceste conditii. In general mu~chii mai bine inervati. ulterior mu~chii 109 .. gatului ~i miiinii. sunt mai puternic influentati decat mu~chii mai putin bine inervati. Aceasta face ca in cazul acestor substante. Paraliza musculaturii striate produsa de medicamentele curarizante nu intereseaza in egala masura toate grupele musculare. 7. continuand cu mu~chii membrelor.vedere al structurii lor chimice de acetilcolina ~i de aceea ele sunt metabolizate mai lent de catre colinesteraza astfel inca. a curarizantului depolarizant suxametoniu (0 leptocurara) ~i a acetilcolinei. Cert este ca acest fenomen de paralizie a sinapsei in urma stimularii prelungite este intiilnit ~i la alti receptori nicotinici. ca agoni~ti de lunga durata ai receptorilor nicotinici musculari. stimularea receptorilor nicotinici sa fie de lunga durata. incepand cu mu~chii fetei. Sunt evidentiate in mod special gruparile cuaternare de amoniu. dimpotriva. Modul de actiune al leptocurarelor. Aceasta face ca paralizia musculaturii striate sa se instaleze intr-o anumita ordine. nicotina in doze mici stimuleaza ganglionii vegetativi pe cand in doze mari ii paralizeaza. S-au incercat diverse explicatii cum ar fi aceea conform careia in urma stimularii prelungite a membranei postsinaptice se formeaza in jurul sinapsei 0 zona de inhibitie responsabila de paralizie.t persista mult mai multa vreme in fanta sinaptica. Fenomenul care sta la baza inlocuirii excitatiei cu paralizia musculara nu este clar explicat.Structura chimicii comparativa a unor curarizante antidepolarizante sau pahicurare (tubocurarina ~i pancuroniu). HO~CH-a HCO 0----) Tubocurarina M-~_ /N\ HJC ~ eH3 Pancuroniu /CH) H2C1-CO-0-CH2-CH2H2C-CO-O-CH2-CH2Suxametoniu N+. H)C H \ / N+ co I HO OCH ) o I C(CH2-o-0~. a facut ca leptocurarele sa fie numite ~i curarizante depolarizante. nr. Spre exemplu.-CH2Acetilcolina /CH) W-CH3 "CH) "CH) Fig. foarte rapid stimularea musculara produsa de leptocurare este inlocuita de paralizia musculaturii respective.

ceea ce face ca aceste medicamente sa fie lipsite de efecte nervos centrale. care au o latenla extrem de scurta (un minut) iar efectul este de foarte scurta durata (l 0 minute) se utilizeaza pentru a facilita intubarea pacientului. ceea ce constituie 0 reaclie nedorita. Cre~terea cantitatii de histamina eliberata in organism po ate fi cauza de bronhospasm. este metabolizat foarte repede in sange de catre pseudocolinesteraza. in special in intervenliile pe abdomen ~i torace. Efectul lor se instaleaza in general in 5-6 minute de la administrare ~i dureaza in general 30-60 de minute. Raportul intre intensitatea paralizarii mu~chilor gatului ~i intensitatea paralizarii diafragmului este intotdeauna supraunitar ~i poate fi considerat 0 masura a siguranlei terapeutice a acestor medicamente. Se pot utiliza pentru tratamentul unor stari tetanice deosebite. ceea ce nu le permite travers area membranelor biologice. in fine. un minut ~i dureaza aproximativ lO minute. Spre exemplu. Pot fi utilizate pentru relaxarea musculaturii respiratorii la bolnavii care necesitii respiralie asistata pentru perioade relativ lungi de timp in scopul scaderii rezistenlei opuse de cu~ca toracidi la respiralia asistata. dacii se menlin condilii de respiralie artificiaHi pana la disparilia efectului curarizant. Aceasta are drept consecinla sciiderea tensiunii arteriale. pentru anestezia generala propriu-zisa se utilizeaza pahicurare care au 0 latenla de acliune ceva mai lunga dar durata efectului este prelungita. De obicei. Nu strabat bariera hematoencefalica. Paralizia mu~chiului diafragm poate determina moartea prin asfixie. eventual eruptii cut an ate asemanatoare cu cele alergice. ceea ce face ca aceste medicamente sa blocheze in oarecare masura ~i receptorii NN de la nivelul ganglionilor vegetativi ~i sa aiba deci efect ganglioplegic. Efectul sau se instaleaza in cca. ultimul mu~chi paralizat fiind diafragmul. Sau. Relaxarea musculara produsa de aceste medicamente permite scaderea necesarului de anestezice generale. ~i nu patrund in general in lesuturi ~i organe. apoi mu~chii intercostali. Suxametoniul. 0 leptocurara care are o structura chimicii foarte asemanatoare cu acetilcolina. Totu~i. pe cand leptocurarele. astfel incat se administreaza numai intravenos. Pentru unele din aceste medicamente selectivitatea fala de receptorii NM nu este absoluta. Se mai pot utiliza de asemenea in alte situalii clinice care impun 0 relaxare a musculaturii striate in afara anesteziei generale din cursul intervenliilor chirurgicale. pot 110 . Ele nu se absorb digestiv (faptul permitea ba~tina~ilor amerindieni sa consume carnea otravita cu curara). revenirea de sub efectul curarizantelor se face in principiu tara consecinle. Curarizantele antidepolarizante se elimina din organism in principal pe cale urinara.trunchiului. ceea ce cre~te siguranla actului anestezic ~i chirurgical. scaderea suplimentara a tensiunii arteriale cu tahicardie. Din punct de vedere farmacocinetic existenta celor doua grupari moleculelor acestor cuaternare de amoniu confera 0 mare polaritate medicamente. pot fi utilizate pentru relaxarea musculara in scopul reducerii unor fracturi vechi. De asemenea unele pahicurare pot prezenta proprietati histaminoeliberatoare. Curarizantele se utilizeaza in principal in anesteziologie pentru a produce paralizia musculaturii striate necesara intervenliei chirurgicale.

Provoaca in schimb tahicardie. in functie de medicament. este de preferat ca neostigmina sa se asocieze cu atropina pentru a contracara efectele muscarinice ale neostigminei ~i a limita astfel efectele nedorite ale neostigminei (a se vedea 7. Poate produce de asemenea tahicardie ~i cre~terea tensiunii arteriale. cel putin partial. probabil printr-un mecanism parasimpatolitic. iar uneori poate produce cre~terea presiunii arteriale. tahicardie. ~i de catre personal medical calificat in acest sens (in general medici specializati in anestezie ~i terapie intensiva). dar care prezinta mult mai slab exprimate efecte ganglioplegice ~i histaminoeliberatoare. cu potenta mai mica deciit tubocurarina. Alte pahicurare includ medicamente precum rocurium. bronhospasm sau eruptii cutanate. reaqii adverse cardiovasculare sau fenomene de bronhospasm ~i eruptii cutanate. cu potenta mai mare decat galamina ~i cu foarte slabe efecte ganglioplegice ~i histaminoeliberatoare. chiar ~i pancuroniul po ate produce fenomene histaminice cum ar fi bronhospasm sau eruptii cutanate. Leptocurarele se pot utiliza de asemenea pentru a facilita intubatia traheala dind aceasta se impune in alte conditii deciit pentru anestezia generala. in sectii special amenajate ~i dotate corespunzator.fi utilizate pentru diminuarea disconfortului produs de convulsii in cazul tratamentului electroconvulsivant (spre exemplu in depresia psihotid). veracurium. Curarizantele sunt considerate medicamente cu putine reactii adverse dar riscul asfixiei produse prin paralizia musculaturii respiratorii face ca aceste medicamente sa nu fie utilizate dedit in conditii de spitalizare. cisatracurium. Pe de alta parte structura chimica foarte asemanatoare cu cea a acetilcolinei face ca acest medicament sa fie metabolizat foarte rapid in sange 111 . de~i rar. antagonizat de anticolinesterazice cum ar fi neostigmina. chiar dad nu toti sunt atomi de carbon (doi dintre ei sunt atomi de oxigen).6. Ele se aseamana in mare celorlalte curarizante antidepolarizante ~i pot prezenta de asemenea. Daca se impune administrarea de neostigmina. intre 30-60 de minute. Aceasta este in foarte buna concordanta cu proprietatile agoniste asupra receptorilor nicotinici musculari ale acestei substante. ceea ce limiteaza considerabil utilizarea acestui curarizant. Pe langa efectul curarizant medicamentul prezinta de asemenea efecte ganglioplegice ~i proprietati histaminoeliberatoare. Anticolinesterazicele). Din punct de vedere chimic substanta este compusa din 2 molecule de acetilcolina unite la capatul opus gruparii cuaternare de amoniu astfel incat prezinta doua grupari cuaternare de amoniu unite printr-un lant de 10 atomi. probabil prin stimularea ganglionilor vegetativi simpatici. Efectullor este. Totu~i. atracurium. etc. Galamina (flaxedil) este 0 pahicurara de sinteza. Pancuroniul (pavulon) este de asemenea un curarizant de sinteza. mivacurium. Tubocurarina (d-tubocurarina) este primul curarizant cunoscut ~i este alcaloidul continut in curara. Aceasta face ca medicamentul sa prezinte reactii adverse cum ar fi hipotensiune arteriala. Dintre leptocurare practic singurul medicament utilizat la ora actuala este suxametoniul (succinilcolina). Pahicurarele produc paralizia a musculaturii striate care se instaleaza in aproximativ 5-6 minute ~i dureaza. de exemplu in caz de supradozare.

mai bine suportate decat ezerina ~i cu utilizari terapeutice. Exista autori care afirma cii aceste fenomene ar putea fi combiitute. dar mai toxice. Totu~i. In aceste conditii efectul medicamentului se instaleaza foarte repede. il amplifica. Fasciculatiile musculare produse de suxametoniu pot fi cauza de dureri musculare ulterioare actului curarizarii (postanestezice). Dupa cum se arata mai sus anticolinesterazicele nu antagonizeaza efectul suxametoniului ci dimpotriva. ~i de catre personal medical competent) limiteaza foarte mult consecinte1e apneei toxice. utilizate ca insecticide. In perioada premergatoare primului razboi mondial s-au sintetizat astfel de substante. cel putin partial. Exista unele persoane care prezinta deficit genetic in pseudocolinesteraza. inclusiv a diafragmului. Ulterior au aparut substante de sinteza. 7. Suxametoniul se utilizeaza in principal pentru a facilita intubatia traheala. dozele de suxametoniu necesare curarizarii convenabile sunt in general cu 30-50% mai mari. periculoasa. de aproximativ 10 minute. In caz de supradozare singura masura care poate fi luata este mentinerea respiratiei asistate pana la disparitia efectului medicamentului. dar frecventa deficitului genetic in pseudocolinesteraza este atat de mica incat. Aceste persoane metabolizeaza foarte greu medicamentul ceea ce face ca efectul suxametoniului sa fie foarte intens ~i de lunga durata. numita ezerina sau fizostigmina.de ciitre pseudocolinesteraza. Exista ~i posibilitatea dozarii pseudocolinesterazei serice inaintea deciziei de a se administra suxametoniul. utilizat prin traditie in Africa de Vest ca otrava judiciara. prin administrarea de curarizante antidepolarizante inaintea administrarii de suxametoniu. Anticolinesterazicele Anticolinesterazicele sunt un grup de substante care inhiba activitatea acetilcolinesterazei. cel mai adesea in vederea unei anestezii generale. De asemenea. paralizia musculaturii striate este precedata de contractii musculare vizibile clinic uneori sub forma unor fasciculatii musculare. practic. activitatea musculara exagerata produsa de suxametoniu inaintea instalarii paraliziei musculare poate determina eliberarea unor cantitati mari de potasiu din fibra musculara striata ~i cre~terea potasemiei. Prima substanta cunoscuta este un alcaloid din planta Phyzostigma venenosum. latenta paraliziei musculare fiind de aproximativ un minut. daca se administreaza in prelabil curarizante anidepolarizante. dar ~i in alte conditii care impun 0 astfel de manevra. in sectii specializate ~i dotate corespunzator cu posibilitati de respiratie asistata. dozele terapeutice obi~nuite putand sa determine 0 paralizie a mu~chilor respiratori.6. 112 . Utilizarea suxametoniului in conditii de siguranta (in conditii de spitalizare. dozarea pseudocolinesterazei serice nu se justifica din punct de vedere economic. iar durata efectului este foarte scurta. iar in timpul celui de al doilea razboi mondial s-au sintetizat foarte multe substante anticolinesterazice extrem de toxice in scopul utilizarii lor ca substante toxice de lupta.

In timp este posibil ca radicalul dialchilfosforil sii piarda 0 grupare alchil. in general in jur de 2-6 ore. pe cand compu~ii organofosforici au un efect de foarte lung a durata. numite AchE este inactiva. din proces rezulta carbamil-AchE. ceea ce impiedicii efectul oxime lor. Intr-o primii etapa are loc hidroliza moleculei de acetilcolinii. cum sunt alcoolii cuatemari de amoniu ~i carbamatii. din proces rezultand dialchilfosforil-AchE. pe cand anticolinesterazicele cu durata foarte 113 . Desfacerea legaturii covalente dintre gruparea dialchilfosforil ~i enzima este extrem de dificila necesitand uneori sute de ore. Pe toata aceasta perioada cat enzima este carbamilata. In esentii degradarea acetilcolinei se des:fii~oarii in douii etape. De asemenea oximele nu influenteazii procesul de desfacere a altor radicali fixati pe AchE. Exista unele substante numite oxime. Intregul proces se des:fii~oara extrem de rapid necesitand aproximativ 150 microsecunde (). In 0 baza acestor mecanisme de actiune se poate aprecia ca unele anticolinesterazice. Reactivarea AchE necesita un timp atat de indelungat incat disparitia efectului organofosforicelor are loc practic prin sinteza de noi molecule de AchE. ~i aceste substante sunt hidrolizate de AchE in mod similar acetilcolinei. organofosforice. eliberarea colinei ~i fixarea covalentii a grupiirii acetil de enzimii sub forma de acetil-AchE. Efectul oximelor depinde de forma radicalilor alchil. Astfel spre exemplu ace~ti reactivatori sunt mult mai activi fata de dimetilfosforil dedit fata de dietilfosforil. La fel ca in cazurile precedente aceste substante sunt hidrolizate de AchE. care are structura aminica ~i neostigmina.lsec. au structura de dialchilfosforil. care accelereazii procesul de desfacere a legaturii covalente dintre gruparea dalchilfosforil ~i AchE. de aceastii data.Acetilcolinesteraza (AchE) este enzima care degradeazii acetilcolina din fanta sinapticii avand un rol extrem de important in terminarea efectului farmacologic al acetilcolinei. In fine exista un al treilea tip de substante anticolinesterazice cu structura de alcooli cuaternari de amoniu. In a doua etapa are loc desfacerea legaturii covalente dintre gruparea acetil ~i AchE cu reactivarea enzimei. Unele din substantele anticolinesterazice sunt esteri ai acidului carbamic. cum ar fi obidoxima ~i pralidoxima. cum ar fi de pildii radicalul carbamil. a doua grupa de substante anticolinesterazice. Aceasta reactiveazii enzima. Defacerea legaturii covalente dintre gruparea carbamil ~i enzima este un proces mult mai dificil care necesita un timp indelungat. care nu prezinta 0 grupare esterica. motiv pentru care oximele mai sunt cunoscute ~i sub numele de reactivatori de colinesteraza ~i pot fi utile in tratamentul intoxicatiei cu organofosforice.). Acest proces de cre~tere a rezistentei fata de efectul oxime lor este denumit de obicei proces de imbatranire. cum este spre exemplu edrofoniul. au un efect de scurta duratii. care are structura cuatemara de amoniu. Efectul lor este de foarte scurta durata. Prin traditie anticolinesterazicele cu durata scurta de actiune sunt numite ~i anticolinesterazice reversibile. Astfel sunt spre exemplu ezerina. Aceste sub stante nu sunt lizate de enzima dar se fixeaza reversibil de AchE de acela~ situs ca ~i acetilcolina impiedicand prin competitie fixarea acetilcolinei de enzima. numai ca. perioada in care enzima este inactiva.

Farmacocinetica acestor medicamente depinde In mare masudi de polaritatea moleculei dar ~i de mecanismul de actiune. de~i termenii reversibil ~i ireversibil nu corespund Intru totul realitatii." CH3 Radical R Carbamil. Ele se absorb cu dificultate din tubul digestiv ~i nu strabat bariera hematoencefalica. cum este neostigmina. In coloana din dreapta este prezentat schematic modul In care aceste substante sunt degradate de acetilcolinesteraza (AchE) ~i implicit modul In care aceste substante inhiba AchE. deoarece. In fapt mecanismul lor de aetiune este In egala masura ~i o modalitate de metabolizare a acestor substante. Substantele cu structura cuatemara de amoniu.AchE + R (H'Cl2N-CO-oTcr:tJ Ezerinil I CH3 I CH3 Compu~i organofosforici Alchi11Alchil2 -0 0 >P-+-R : 0. precum ~i procesul de Imbiitranire a AchE supusa actiunii organofosforicelor (a se vedea textul). cat ~i de catre alte colinesteraze din sange. II: 5.0 Alchi12-O >P. dupa cum s-a vazut mai sus. Structura chimica a principalelor grupe de substante anticolinesterazice comparativ cu structura chimica a acetilcolinei.lunga de actiune sunt numite ~i anticolinesterazice ireversibile.LR : II: Den v ati fosforotiolici ~b'lT'''' Monoalchilfosforil- AchE Fig.. Durata efectului este corelata In buna masura cu persistenta substantei In organism. nr. strabat cu dificultate membranele biologice. cel putin din punct de vedere chimic.. Substantele nepolare cum sunt ezerina ~i compu~ii organofosforici strabat cu u~urinta 114 . 7. Disparitia lor din organism se face In principal prin metabolizare atat de catre AchE In cadrul mecanismului lor de actiune farmacodinamica. Acetil-AchE Carbamafi (esteri ai acidului carbamic) Carbamil : Radical R + R (H'Cl2N-CO-0yO NeostigIIlinA Carbamil : N·(CH. Derivati fosforici I==~Dialchilfosforil- AchE + R Alchi11.12.

ele fiind interesante numai din punct de vedere toxicologic. Edrofoniul are un efect de foarte scurta durata ~i este utilizat . Aceasta face ca substantele anticolinesterazice sa prezinte efecte colinergice la nivelul tuturor sinapselor care utilizeaza acetilcolina ca neurotransmitator. cele mai intense efecte ale neostigrninei fiind la nivelul musculaturii striate ~i tubului digestiv. care au 0 durata de actiune incomparabil mai lunga deeat ezerina. se absorb digestiv ~i strabat bariera hematoencefalica. Inhibarea activitatii AchE are drept consecinta acumularea acetilcolinei in fanta sinaptica ~i cre~terea persistentei acesteia la locul de actiune. cum sunt ezerina ~i organofosforicele prezinta 0 gama foarte larga de efecte sisternice precum ~i efecte nervos centrale. Durata efectului ezerinei depinde in buna masura de persistenta substantei in organism. datolita liposolubilitatii ei prezinta mult mai frecvente ~i grave reactii adverse deeat neostigmina sau edrofoniul astfel ineat nu poate fi utilizata sistemic. Efectele farmacodinamice ale acestor sub stante depind de multi factori care tin at at de organism cat ~i de particularitatile farmacodinamice ~i farmacocinetice ale substantei. Utilizarea acestor substante depinde de particularitatile lor farmacodinamice. de~i efectul sau este tot reversibil ca ~i in cazul neostigminei. sau pentru tratamentul intoxicatiei cu curarizante antidepolarizante. Structurile care sunt practic intotdeauna influentate de catre toate anticolinesterazicele sunt musculatura striata (efecte nicotinice prin acumularea de acetilcolina la placa motorie). 0 cre~tere a activita!ii vezicii urinare. in principal pentru tratamentul miasteniei gravis dar ~i in alte situatii clinice cum ar fi cele care impun 0 cre~tere a tranzitului intestinal.membranele biologice. au efecte mult mai intense ~i de mai lunga durata deeat ezerina ceea ce Ie cre~te extrem de mult toxicitatea. cum este neostigrnina. Medicamentele liposolubile. tubul digestiv ~i vezica urinara (efecte muscarinice). Neostigrnina este una din cele mai putin toxice anticolinesterazice ~i se poate utiliza ca medicament pe cale sistemica. Compu~ii organofosforici. Substantele organofosforice se absorb extrem de bine indiferent de calea de asministrare. Ezerina se utilizeaza 115 . Medicamentele cu structura cuaternara de amoniu. Eliminarea lor din organism se face prin metabolizare de catre AchE ~i de catre alte esteraze din sange. au mai putine ~i mai slab exprimate efecte sistemice ~i nu prezinta efecte nervos centrale. ~i patrund extrem de bine in creier. Ezerina. respiratorie. arala. ceea ce Ie cre~te toxicitatea. Durata efectului organofosforicelor este de obicei mult mai lunga decat persistenta substantei in organism. farmacocinetice ~i toxicologice. In functie de substanta ~i de doza pot sa apara insa ~i alte efecte colinergice. durata efectului acestor substante depinzand de timpul necesar reactivarii AchE. sistemic pentru diagnosticul functional al miasteniei gravis ~i in cardiologie pentru tratamentul tahicardiei paroxistice supraventriculare. cutanata sau mucoasa. Toxicitatea acestor sub stante este atat de mare incat nu pot fi utilizate ca medicamente. Efectele vor fi in principiu cu atat mai intense cu eat tonusul colinergic este mai intens in structurile respective.

~i caracterizatii printr-o obosealii muscularii patologicii. de~i ar putea influenta evolutia bolii. numite ~i antieolinesteraziee reversibile au ca principali reprezentanti neostigmina. probabil printr-un mecanism imunologic. La nivelul musculaturii striate cre~terea disponibilului de acetilcolinii ~i a persistentei acetilcolinei in fanta sinaptidi neuromuscularii faciliteazii transmisia sinapticii colinergicii. Efectul este atat de caracteristic incat medicamentul poate fi utilizat ~i ca test diagnostic. 116 . tubului digestiv ~i vezicii urinare. dar aceste medicamente. Uneori la neostigminii se asociazii alte medicamente de naturii sii influenteze evolutia bolii. ceea ce permite utilizarea lor pentru tratamentul bolii Alzheimer (a se vedea 14. cu rupturii intestinal ii. Pe de altii parte in tratamentul miastelliei gravis diareea este o reactie adversii frecvent fntalnitii. ~i ezerina. Neostigmina este medicamentul esential pentru tratamentul miasteniei. Administrarea neostigminei inliiturii manifestiirile clinice ale miasteniei. Daea un astfel de test diagnostic este pozitiv tratamentul cu neostigminii este pe 0 duratii lungii de timp ~i asigurii 0 activitate a musculaturii striate apropiatii de normal. Cre~terea tranzitului intestinal poate fi utilii terapeutic pentru tratamentul atoniilor intestinale ~i ileusului paralitic. Aceste efecte se manifestii in primul rand la nivelul musculaturii striate. Aceasta permite utilizarea acestui medicament pentru tratamentul 11liastelliei gravis. piitrund cu u~urintii in majoritatea tesuturilor ~i organelor ~i au un efect de foarte lungii duratii. ceea ce face ca toxicitatea lor sii fie extrem de mare. Neostigmina cre~te disponibilul de acetilcolinii la nivelul sinapselor colinergice avand in acest fel efecte colinomimetice. cum ar fi cortizoni sau medicamente imunosupresoare. inclusiv a secretiei de acid clorhidric. edrofoniul. Tacrina ~i donepezilul sunt anticolinesterazice care striibat cu u~urintii bariera hematoencefalicii ~i.in instilatii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului. In conditiile prezentei unui obstacol mecanic. boalii datoratii sciiderii numiirului de receptori NM. Ele nu se pot utiliza ca medicamente. De asemenea prin cre~terea secretiei de acid clorhidric neostigmina poate agrava ulcerul gastric sau duodenal. practic nu influenteazii simptomatologia acesteia a~a cum 0 face neostigmina. In supradozarea curarizantelor antidepolarizante cre~terea disponibilului de acetilcolinii produsii de neostigminii determinii deplasarea prin competitie a moleculelor de curarizant de pe receptorii NM inliiturand In acest fel efectele acestor curarizante ceea ce permite utilizarea neostigminei ca decurarizant. Medicatia bolii Alzheimer). prezintii oarecare selectivitate falii de AchE cerebral ii. astfel incat neostigmina este contraindicatii in ileusul mecanic. In fine anticolinesterazicele organofosforice sunt foarte liposolubile. Unele se utilizeazii ca insecticide iar altele au fost sintetizate ca substante toxice de luptii. aparent. accelerarea tranzitului intestinal produsii de neostigminii poate fi at at de importantii incat sii evolueze. Antieolinesterazieele eu durata seurta de aetiune. Asupra tubului digestiv cre~terea disponibilului de acetilcolinii determinii accelerarea tranzitului gastrointestinal ~i cre~terea secretiilor digestive. :tarii sii influenteze insii evolutia bolii. In ileusul mecanic ins ii.

Edrofoniul este uneori preferat neostigminei ca test diagnostic tocmai datorita duratei scurte a efectului ceea ce il face mai suportabil decat 117 . scaderea vitezei de conducere atrioventriculare ~i mai putin scaderea fortei de contractie a miocardului (ventriculii nu sunt practic inervati vagal). Se elimina din organism in principal prin metabolizate sub aqiunea AchE ~i a un or esteraze din sange. Edrofoniul poate fi insii foarte util pentru diagnosticul functional al miastelliei gravis.} tratamentul atoniilor vezicale cum sunt. Edrofoniul are in principiu acelea~i efecte cu neostigmina dar de durata mult mai scurta ceea ce nu pennite utilizarea acestui medicament ca tratament de fond al miasteniei gravis. Aceasta face ca blocarea reeeptorilor muscarinici prin atropina sa antagonizeze efectele neostigminei asupra tubului digestiv. Nu strabate practic bariera hematoencefalica ceea ce face sa fie lipsita de efecte nervos centrale. Acestea se constituie in general ca reaqii adverse. ceea ce cre~te semnificativ suportabilitatea neostigminei. spre exemplu. Daca testul la edrofoniu este pozitiv tratamentul de fond al miasteniei se face insa tot cu neostigminii. De asemenea ~i pentru celelalte indicatii discutate la neostigmina edrofoniul este considerat neavantajos tot datorita duratei scurte de actiune. Daca administrarea intravenoasa de neostigmina inHitura (de obicei speetaculos) oboseala musculara caracteristica miasteniei. Pentru diagnosticul funqional a1 miasteniei gravis se administreaza obi~nuit pe cale intravenoasa. cele intillnite dupa unele interventii chirurgicale (atonii vezica1e postoperatorii). aparatului urinar. Din punct de vedere farmacocinetic polaritatea mare a moleculei de neostigmina face ca medicamentul sa traverseze cu dificultate membranele biologice. Alte efecte ale neostigminei sunt de asemenea colinergice ~i pot consta in bronhospasm.Asupra vezicii urinare efectele colinergiee ale neostigminei constau in favorizarea golirii vezicii urinare ~i pot fi utile pent. cre~terea secretiei bron~ice. tara sa influenteze efectele asupra musculaturii striate. Este de remarcat ea efectele neostigminei asupra musculaturii striate sunt produse de catre acetilcolina prin intermediul receptorilor nicotinici NM pe ca. se poate trece la tratamentul de fond al acestei boli.. bradicardie. In tratamentul de fond neostigmina se administreaza pe cale oralii pe 0 perioada nedefinita de timp.nd celelalte efecte discutate sunt produse prin intermediul receptorilor muscarinici (M). bronhii1or ~i cordului. De asemenea neostigmina este contraindicata re1ativ in astmul bron~ic ~i unele boli cardiace cum ar fi blocul atrioventricular sau bradicardia. Ca decurarizant de obicei se administreaza pe cale intravenoasa.. In aceste conditii uneori este utila asocierea neostigminei cu atropina in tratamentul miasteniei gravis sau ca decurarizant. administrarea sa intravenoasa inlaturand (de obicei speetaculos) simptomatologia caracteristica acestei boli. Pentru celelalte indicatii calea de administrare este aleasa in functie de contextul clinic. Absorbtia digestiva este slaba apreciindu-se ca doza de 1 mg administrata intravenos este aproximativ echivalenta terapeutic cu doza de 15 mg administrata pe cale orala.

Cel mai adesea se administreaza injectii 118 . aceasta utilizare a ezerinei a fost 1nsa abandonata. se utilizeaza ca insecticide. sau gaze nervoase. de~i sunt lichide volatile. Persoana intoxicata prezinta fenomene colinergice generalizate de 0 mare gravitate. Ele prezinta numai interes toxicologic. Antieolinesterazicele eu durata lunga de aetiune. cu structura organofosforica numite de asemenea antieolinesterazice ireversibile sunt at at de toxice 1ncat nu se pot utiliza ca medicamente. Medicamentul se utilizeaza In instilatii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului avand efecte foarte asemanatoare pilocarpinei. cum ar fi parationul sau malationul. dar foarte probabil efectul edrofoniului este mult mai intens decat efectul unei manevre vagale. In funetie de cantitatea de toxic din organism simptomatologia po ate fi exprimata partial. Astfel sunt somanul. prin cre~terea disponibilului de acetilcolina la nivelul cordului.neostigmina In caz de test negativ. De asemenea patrund foarte bine In creier. prezintii hipotensiune arteriala eu bradicardie. ceea ce face sa fie In general mai putin preferata comparativ cu pilocarpina. sarinul ~i tabunul. este mult mai toxica decat neostigmina sau edrofoniul astfel 1ncat substanta nu poate fi administrata sistemic. Ezerina. Tubul digestiv este stimulat prezentand diaree. In cazul personalului care utilizeaza necorespunzator astfel de insecticide. Administrarea sa intravenoasii. studiate de germani.)ase. In caz de razboi (de~i prin conventiile intemationale sunt interzise astfel de mijloace de lupta) sau daca se utilizeaza In scop terorist. sau diizopropil fluorofosfatul (DFP). Edrofoniul este de asemenea utilizat uneori pentru tratamentul (oprirea crizei) tahicardiei paroxistice supraventriculare. determina modificari de aceea~i natura cu manevrele vagale. inclusiv prin tegumente ~i mucoase. pupilele sunt miotice ~i prezinta hipersecretie abundenta a tuturor glnadelor exocrine: hipersudoratie. bronhoree. Liposolubilitatea foarte mare face ca aceste substante sa se absoarbii foarte bine pe orice cale de administrare. Altele au fost sintetizate In timpul celui deal doilea razboi mondial ca substante toxice de luptii. etc. Intoxicatia acutii este posibila. accidental. Poate prezenta fasciculatii musculare ~i chiar convulsii care ulterior pot evolua catre paralizia musculaturii striate. numite uneori impropriu gaze toxice de lupta. a caror eficacitate este bine documentata In oprirea unei'tahicardii paroxistice supraventriculare. intoxicatia fiind letalii. hiperlacrimatie. Spre deosebire de pilocarpina ezerina este 1nsa u~or iritanta. Tratamentul intoxicatiei cu organofosforice presupune masuri specifice ~i miisuri generale. rinoree. datorita liposolubilitatii sale. sialoree. uneori cu incontinenta fecala ~i urinara. mai bine suportate. toxice nen. studiat de americani ~i englezi. Unele. Cea mai importanta masura specifica consta In administrarea de atropina In doze foarte mari. Tipic bolnavul este In coma. Dupa aparitia tacrinei ~i donepezilului. Au existat de asemenea 1ncercari de utilizare a ezerinei pentru tratamentul bolii Alzheimer avand In vedere ca ezerina strabate bariera hematoencefalica ~i are efecte nervos centrale. In principiu.

intravenoase eu 1-2 mg atropina repetate la fieeare 5-10 minute pana la aparitia fenomenelor de atropinizare (spre exemplu micriaza). inaintea instalarii fenomenului de imbiitrfmire. mentinerea tensiunii arteriale. Aprecierea generala este ea acesta intoxieatie este letala daca nu se trateaza. dar este tratabila. Atropina inlatura toate manifestarile museariniee ale intoxieatiei ~i are importanta vital a in tratamentul aeestei intoxieatii. Poate sa fie nevoie de asemenea de spalaturi gastrice in functie de situatie. 0 alta masura speeificii consta in administrarea de reaetivatori de colinesteraza (oxime) care sunt utili ~i necesari dar probabil importanta lor este mai micii de cat importanta atropinei in aceasta terapie. Alte masuri terapeutiee se aplicii in functie de necesitiiti: aspiratie traheobron~ica sau ehiar respiratie asistata. Dintre masurile generale un loc important 11 ocupa inlaturarea toxicului prin mijloace adaptate ciiii de patrundere a toxicului in organism. Intrucat eel mai adesea toxicul patrunde prin tegumente sau mueoase. etc. Oximele trebuiese administrate precoee. antieonvulsivante. un loe important 11 oeupa inlaturarea imbracamintii ~i spalarea tegumentelor (~i a parului eapului). 119 .

sintetizate la nivelul terminatiilor nervoase simpatice neuroefectoare. 8. substanta care poate dobandi 0 grupare metil la azotul aminic sub aqiunea enzimei feniletanolamin-N-metiltransferaza. Dr. numita ~i epinefrina. formate dintr-un nucleu catecolic (ortodifenol) legat de 0 grupare aminica printr-o catena de 2 atomi de carbon.8. adrenalina sau noradrenalina in functie de bagajul enzimatic al fiecarei celule in parte. 120 . . Sub influenta enzimei tirozinhidroxilaza tirozina dobande~te un nou oxidrilla nucleu fenolic transformanduse astfel in dioxifenilalanina (dopa).. Adrenalina ~i noradrenalina sunt catecolamine.. / Dopamin P hidroxilaza Feniletano/amin N meW transferaza HO--<O'>-CH I HO . HO--@>-CH2-1H -HH2 COOH TIrozln" Tirozin hidroxilaza DOPA Dopa decarboxilaza Dopamin. Aproximativ jumatate din dopamina astfel formata este captata in granulele de depozit unde poate suferi actiunea enzimei dopamin ~-hidroxilaza (DBH) transformandu-se in noradrenalina numita ~i norepinefrina.~ . transformandu-se in acest fel in adrenalina. Sinteza acestor catecolamine porne~te in citoplasma celulelor din glanda medulosuprarenala sau in terminatiile adrenergice de la aminoacidul tirozina. transformanduse in dopamina. Sinteza se poate opri la dopamina.1.) OH -CH 2-NH- CH 3 Adrenalina Schema sintezei catecolaminelor Fig. in sistemul nervos central ~i in glanda medulosuprarenala.. utilizeaza ~i distrug ace~ti neurotransmitatori. Sistemul adrenergic Sistemul adrenergic cuprinde neurotransmitatorii adrenalina ~i noradrenalina impreuna cu total ita tea structurilor care sintetizeaza. aminoacid care sub influenta enzimei dopadecarboxilaza pierde gruparea carboxil._ P _ Noradrenalin.

Aceasta face sa existe cantitati mici de adrenalina ~i in citoplasma acestor celule nu numai in granulele de depozit. aceasta din urma provenind din recaptarea neurotransmitatorului eliberat in fanta sinaptica. In unele sinapse periferice. Se apreciaza ca glanda medulosuprarenala sintetizeaza catecolamine sub forma unui amestec care contine aproximativ 80% adrenalina ~i 20% noradrenalina. ATP. Toate sinapsele care utilizeaza ca neurotransmitatori adrenalina sau noradrenalina se numesc sinapse adrenergice pe cand sinapsele care utilizeaza ca neurotransmitator dopamina se numesc sinapse dopaminergice. La nivelul celulelor giandei medulosuprarenale depolarizarea membranara este produsa de acetilcolina prin intennediul receptorilor colinergini de tip NN iar catecolaminele se elibereaza in circulatia sistemicii funqionand ca hormoni. In sistemul nervos central exista insa ~i sinapse care utilizeaza ca neurotransmitatori adrenalina sau noradrenalina. Catecolaminele sunt eliberate din granulele de depozit prin exocitoza. La nivelul glandei medulosuprarenale in foarte muite celule sinteza po ate merge pana la adrenalina. Adrenalina sau noradrenalina este depozitata in granulele de depozit impreuna cu DBH. situati pe membranele postsinaptice. 121 . La nivelul majoritatii terminatiilor simpatice periferice neuroefectoare sinteza se opre~te la noradrenalina. Stimularea nervi lor adrenergici cre~te activitatea acestei enzime astfel incat prin stimulare repetata cre~te cantitatea de catecolamine continute in terminatiile acestor nervi. printre care enkefaline sau neuropeptida Y. In aceste celule noradrenalina formatii in granulele de depozit sub influenta dopamin 13 hidroxilazei este eliberaHi in citoplasma. dar ~i pe memhranele presinaptice. Procesul de exocitoza este declan~at de influxul ionilor de calciu prin canale de calciu de tip N din membranele celulelor care contin granulele respective. ~i mai ales in sistemul nervos central. acid ascorbic ~i unele peptide. producand in acest fel riispunsul caracteristic. iar catecolaminele sunt eliberate in fanta sinaptica respectiva funqionand ca neurotransmitatori. probabil prin difuziune simpla. ~i provine prin sinteza sau prin recaptare a noradrenalinei sau adrenalinei din citoplasma. unde se transforma in noradrenalina care ulterior este captata in granulele de depozit. Deschiderea acestor canale de calciu este produsa de depolarizarea membranei care Ie contine. sinteza se opre~te la dopamina.Tirozinhidroxilaza pare sa fie 0 enzima limitanta a capacitatii de sinteza a catecolaminelor. numiti receptori adrenergici. Granulele care depoziteaza adrenalina sau noradrenalina sunt numite granule cu miez dens ~i ele sunt in general de dimensiuni relativ mici (450 A) Ia nivelul terminatiilor nervoase adrenergice ~i de dimensiuni mari (1000-1500 A) la nivelul celulelor glandei medulosuprarenale. La nivelul sinapselor adrenergice impulsul electric propagat de-a lungul terminatiilor adrenergice ajunge sa depolarizeze membrana presinapticii ~i astfel deschide canalele de calciu voltaj dependente presinaptice de tip N. Odata ajunse in fanta sinapticii aceste catecolamine difuzeaza in spatiul sinaptic ~i se fixeaza pe receptorii specifici.

Acidul vanililmandelic se elibereaza prin urina ~i poate fi dozat. eliberate de glanda medulosuprarenala in circulatie sau recaptate in citoplasma diverselor celule. In final acidu1 dihidromandelic. Acest mecanism nu este important pentru terminarea efectului catecolaminelor eliberate in fantele sinaptice dar este probabil important in disparitia catecolaminelor circulante. sufera acliunea MAO. unii postsinaptici notati cu aj ~i altii presinaptici 122 . ~i actioneaza primordial asupra MAO este 0 enzima mitocondriala catecolaminelor din citoplasma terminaliilor adrenergice transformand noradrenalina in acid dihidroximande1ic pe cand COMT aetioneaza in primul rand in fanta sinaptica transformand noradrenalina in normetanefrina. La disparilia catecolaminelor participa procese de difuziune pasiva. numita mono aminoxidaza (MAO) ~i alta care trensfera 0 grupare metil 1a oxidrilul fenolic din pozitia 3 a nucleului catecolic numita catecol-O-metiltransferaza (COMT). izoprenalina. Catecolaminele ajunse in citoplasma terminaliei adrenergice sunt recaptate printr-un alt mecanism in granula de depozit unde refac depozitele de catecolamine. sufera acliunea COMT iar normetanefrina. valorile sale urinare reprezentand un marker al intensitatii activitalii adrenergice.renergi. Recaptarea este consideratii una din cele mai importante modalitiili de inlaturare a catecolaminelor de la locul de actiune.Terminarea efectului catecolaminelor este datoratii dispariliei acestor catecolamine de la locul de acliune. Mecani. formata sub acliunea COMT. Tipurile morfofunqionale de receptori farmacologici) ~i au fost bine caracterizali at at din punct de vedere al paticularitatilor chimice de fix are specifica a unor anumiti agoni~ti ~i antagoni~ti specifici.na}i. aQ. Initial au fost des crise doua tipuri de receptori adrenergici notati cu a ~i ~. spre exemplu. format sub actiunea MAO. in ambele cazuri formandu-se acidul dihidroximandelic numit ~i acid vanili1mandelic. mecanism specific de recaptare care transportii ace~ti neurotransmitiitori din fanta sinaptica in citop\asma termi.nta() mare specificitate pentru noradrenalina ~i adrenalina fiind mult mai putin activ fata de alte catecolamine cum ar fi. La nivelul altor membrane dedit cele ale terminatiilor adrenergice existii un alt mecanism de captare a catecolaminelor care este foarte activ fala de izoprenalinii dar mai pulin activ fala de noradrenalina ~i adrenalina. e1iberate din glanda medulosuprarenaH'i sau administrate ca medicamente. Catecolaminele care nu au fost recaptate din citoplasma in granulele de depozit sunt metabolizate in citoplasma. La nivelul terminatiilor nervilor adrenergici existii un .i. recaptare ~i metabolizare. .ce.mu\ \'Ire1.ei. Catecolaminele pot fi metabolizate prin intermediul a 2 enzime.". una care oxideaza molecula. Difuziunea este probabil un proces important in terminarea efectului catecolaminelor ca de altfel in terminarea efectului oriciirui neurotransmilator.2. Apoi sa constatat cii existi'i 2 tipuri de receptori a adrenergici. cat ~i din punct de vedere al structurii lor moleculare stabilita in buna masura prin donare. Receptorii adrenergici fac parte din categoria receptorilor cuplati cu proteine G (a se vedea 1. Metabolizarea este de asemenea un mecanism important de limitare a persistentei catecolaminelor eliberate in fanta sinapticii.

excitabilitatea ~i frecventa sinusala) ~i stimuleaza secretia de renina la nivelul zonei 123 . notati cu a2. notati cu alA' alB ~i alD' ~i cel putin 3 tipuri de receptori a2 adrenergici. Stimularea receptorilor PI adrenergici cre~te activitatea inimii sub to ate aspectele (cre~te contractilitatea. Receptorii al sunt cuplati cu proteina Gq actionand in principal prin stimularea fosfolipazei C ~i cre~terea produqiei intracelulare de inozitol trifosfat ~i diacilglicerol cu marirea consecutiva a concentratiei intracelulare de calciu. notati cu a2A. la care se adauga scaderea secretiei bron~ice. Stimularea receptorilor a1 produce in principal vasoconstrictie. Cercetihile ulterioare au demonstrat ca receptorii a2 nu exista exclusiv presinaptic ci exista ~i receptori a2 postsinaptici ~i chiar extrasinaptici ~i cii populatiile de receptori al ~i a2 adrenergici nu sunt omogene existand cel putin 3 tipuri de receptori a1 adrenergici. contractia capsulei splinei. contraetia mu~chiului radiar al irisului. conductibilitatea. adesea contradictorii.2.CH3 OH Metanefrina Fig_ nr.HO ----<"n----«J>--->---" HO __ P CH I -':H 2. a2B ~i a2C' La randul lor receptorii P adrenergici sunt ~i ei de mai multe tipuri. piloereqie. Pana la ora actualii au fost descri~i receptori PI' P2' P3 ~i se discuta de asemenea de existenta unui al patrulea tip de receptor P adrenergic notat P4' Receptorii P adrenergici sunt cuplati cu proteina Gs aqionand prin cre~terea concentratiei intracelulare a AMPc pe cand receptorii a2 sunt cuplati cu proteina Gi aqionand prin scaderea AMPc intracelular. COMT = catecol-O-metil transferaza. Efectele stimularii acestor receptori sunt foarte diferite. cre~terea motilitatii uterine. MAO = monoaminoxidaza.CH3 Acid dihidroximandelic Adrenalina 1 HO~CH / CH30 I COMT -CH2-NH2 MAO I COMT Normetanefrina Acid vanililmandelic OH HO-<B>-iH CH30 -CH2-NH . 8. Principalele ci'ii de metabolizare a catecolaminelor. iar din punct de vedere metabolic cre~te glicogenoliza ~i gluconeogeneza ~i scade secretia de insulina.HH2 OH Noradrenalina MAO HO-<B>-iH HO OH -CH2-NH . Frecvent insa proteina Gq cu care sunt cuplati receptorii a1 stimuleaza fosfolipaza A2 activand in acest fel formarea de derivati ai acidului arahidonic (a se vedea 25. contraqia sfincterului vezical. Influentarea sistemului eicosanoid). scaderea motilitatii digestive.

ceea ce impiedica cuplarea acestuia cu proteina G specificil. In afara sistemului de autoreglare constituit de receptorii u2 adrenergici presinaptici. de la nivelul rinichiului. Efectele acestei substante vor depinde numai de densitatea diferitelor tipuri de receptori in diferite aparate sau sisteme. Aceasta desensibilizare pare sa se produca in 3 etape. Astfel spre exemplu adrenalina este 0 substanta care are efecte agoniste asupra tuturor tipurilor de receptori. spre exemplu la nivelul trombocitelor un de sunt implicati in procesul de agregare plachetara. Stimularea receptorilor P2 adrenergici produce vasodilatatie. Prima etapii ~i care poate fi initiaHi chiar dupa numai cateva ore. Efectele agoni~tilor endogeni. fenomene la care se adauga cre~terea activitatii inimii (efect P I adrenergic) ~i 124 . vaselor coronare ~i cerebrale existii 0 densitate mai mare a receptorilor P2 adrenergici dedt u1 adrenergici ~i adrenalina va produce vasodilatatie. bronhodilatatie. In fine intr-o a treia etapa are loc 0 scadere a densitatii acestor receptori (reglare down) foarte probabil prin scaderea sintezei lor. Din aceste considerente receptorii u2 sunt considerati autoreceptori. Dupa cum se 'arata mai sus stimularea de durata a terminatiilor adrenergice cre~te activitatea tirozinhidroxilazei crescand in acest fel depozitele presinaptice de catecolamine. Receptorii u2 sunt situati in principal pe membrana presinaptica iar stimularea lor scade eliberarea de noradrenalina in fanta sinaptica. Receptorii P3 ~i P4 sunt inca insuficient caracterizati dar ei intervin cu precildere in reglarea metabolismului lipidic. relaxeaza musculatura vezicii urinare ~i uterului. consta intr-o fosforilare a ansei 3 intracelulare a receptorului. Succesiunea exacta a evenimentelor care stau la baza proceselor de internalizare ~i de scadere a densitatii receptorilor nu sunt clar precizate. In acest fel adrenalina reorienteaza circulatia sangelui de la nivelul pielii ~i organelor interne catre musculatura striata. unde exista 0 densitate mare de receptori Uj adrenergici adrenelina va determina vasoconstrictie pe dnd la nivelul vaselor sanguine din mu~chii striati. Pe de alta parte cel putin receptorii P adrenergici par sa sufere importante procese de desensibilizare.juxtaglomerulare a rinichiului. adrenalina ~i noradrenalina. asupra organismului depind de selectivitatea lor fatii de unii sau altii din ace~ti receptori ~i de densitatea diferitelor tipuri de receptori adrenergici in fiecare organ in parte. Exista ~i receptori u2 postsinaptici. cre~te secretia de insulina. mucos ~i splanchnic. La nivelul vase lor sanguine din teritoriul cutanat. iar din punct de vedere metabolic cre~te gluconeogeneza ~i glicogenoliza. Stimularea pre lung ita a acestor receptori prin agoni~ti specifici determina scaderea eficacitiitii acestor agoni~ti. ~i extrasinaptici. stimuleaza fort a musculaturii striate ~i produce tremor. cord ~i creier. acesta fiind un important mecanism de feedback prin intermediul caruia catecolaminele i~i autolimiteaza eliberarea in fanta sinapticil. Intr-o etapa ulterioara are loc un proces de internalizare a receptorilor P adrenergici astfel incat ace~tia nu mai expun pe suprafata extracelulara a membranei celulare situsul receptor de care sa se fixeze agonistul specific. sinapsele adrenergice sunt supuse ~i altor importante mecanisme de autoreglare. care produc spre exemplu vasoconstrictie.

to ate de natura sa permita o mai buna irigare a tesuturilor. intensitatea vasoconstrietiei fiind mai mare in teritoriile mai bog ate in receptori a adrenergici ~i produce de asemenea cre~terea volemiei prin contractia capsulei splinei. nu se produce tahicardie. iar din punct de vedere nervos central cre~te starea de excitatie. cum este clonidina putand sa scada eliberarea de catecolamine in fanta sinaptica ~i sa scada astfel disponibilul de catecolamine 125 . in special prin cre~terea activitatii inimii ~i prin cre~terea volerniei. ca urmare a vasodilatatiei. Aparatul cardiovascular este stimulat in sensul cre~terii activitatii inimii. cre~terii tensiunii arteriale. Astfel noradrenalina nu produce niciodata vasodilatatie ci produce in toate teritoriile vasculare vasoconstrictie. Efectele sale se vor manifesta corespunzator receptorilor pe care aetioneaza. Noradrenalina va prezenta in primul rand efecte a adrenergice. In aceste conditii noradrenalina cre~te atat tensiunea arterial a sistolica cat ~i pe cea diastolicii iar rezistenta vasculara periferica cre~te ca urmare a vasoconstrictiei. Vasoconstrietia declan~eaza de obicei cre~terea reflexa a tonusului parasimpatic (vagal) astfelincat inima nu este de obicei stimulata. cum ar fi receptorii ~2 adrenergici de la nivelul bronhiilor care sunt foarte putin inervate simpatico In mare. fiind in primul rand un hormon eliberat in sange de glanda medulosuprarenala ~i mai putin un neurotransmitator. care scade acest disponibil. Acest sistem poate fi influentat chimic la foarte multe nivele. este mobilizatoare. Tensiunea arteriala maxima cre~te. efectele adrenalinei sunt tipice pregatirii pentru 0 lupta fizica de natura sa permita unui animal sa faca fata unui pericol. cea de-a doua catecolamina naturala caracteristica sistemului adrenergic este practic lipsita de efecte ~2 adrenergice iar efectele ~ 1 sunt neglijabile. ~i poate fi scazuta prin medicamente precum guanetidina. pielea devine palida. aetioneaza asupra tuturor receptorilor adrenergici atat sinaptici cat ~i extrasinaptici. catre mu~chii striati inima ~i creier. Eliberarea noradrenalinei in fanta sinapticii po ate fi modificata de asemenea prin manipularea selectiva a receptorilor a2 presinaptici. cel putin in periferie. in principiu solicitate in lupta fizica. pupilele devin midriatice pentru a face fata inclusiv in conditii de luminozitate scazuta. efectele ~2 vor lipsi iar efectele ~ 1 vor fi contracarate de sisteme de contrareglare. chiar dimpotriva. bronhiile sunt dilatate ~i respiraTia este accelerata pentru 0 mai buna oxigenare a tesuturilor. care cresc disponibilul de catecolamine in fanta sinaptica. a caror activitate nu este imperios necesara in astfel de conditii. cre~te reflexivitatea. Trebuie mentionat de asemenea ca adrenalina. uneori se instaleaza anxietate care. cre~terii volemiei. sangele este reorientat dinspre tesutul cutanat ~i organele interne. se instaleaza piloereetie. creand astfel conditii optime pentru a face fata unui stress fizic. in anumite limite. iar tensiunea arteriala medie cre~te. substanta prezentand in principal efecte a adrenergice. Noradrenalina. tensiunea arteriala minima ~i rezistenta periferica scad u~or. Eliberarea catecolaminelor in fanta sinaptica poate fi crescuta prin medicamente pre cum efedrina sau amfetaminele. agoni~tii selectivi ai acestori receptori. uneori poate sa apara bradicardie.cre~terea volemiei prin contractia capsulei splinei (efect a adrenergic).

Adr. Tyr = tirozina.I". La fel fac ~i medicamentele care inhibii metabolizarea catecolaminelor cum sunt antidepresivele inhibitoare de monoaminooxidaza (antidepresive IMAO). = inhiba. NA = noradrenaIina.{ . de exemplu prin rezerpina. Medicamentele care actioneaza agonist asupra receptorilor adrenergici se apreciaza cii au efecte comparabile cu stimularea sistemului nervos vegetativ simpatic ~i de aceea se mai numesc ~i simpatomimetice directe. In fine exista posibilitatea actionarii specifice asupra receptorilor adrenergici cu medicamente agoniste sau cu medicamente antagoniste sau blocante.11111ctmllill'{ '-lgotri\'ti ~j ~llJtllgoui~tj atlr-"Il''lXid (+ Stili -) Fig. MAO = monoaminoxidaza. La nivelul granulei de depozit exista posibilitatea inhibarii recaptarii catecolaminelor din citoplasma terminatiei adrenergice in granula de depozit. DA = dopamina./I.in fanta sinapticii.3. = adrenalinii. Toate aceste medicamel1te pot stimula sau bloca una sau mai multe categorii de receptori adrenergici fiind mai mult sau mai putin selective. Tyr ~ Dopa ~ DA~~ Y COMT E1I'. 8. Recaptarea catecoLaminelor din fanta sinapticii in citoplasma terminatiei adrenergice poate fi ~i ea inhibata prin medicamente cum ar fi cocaina sau unele antidepresive a~a-numite triciclice. nr. T = neurotransmitiitor (adrenalinii sau noradrenalina. Schema funetionala a sinapsei adrenergice ~i principalele modalitati de influentare farmacologica a sinapsei. ~i aceste substante cresc disponibilul de catecolamine in fanta sinapticii. se epuizeaza depozitele presinaptice de catecolamine iar sinapsele adrenergice i~i diminueaza functionalitatea. Daca nu mai este posibil acest transport. COMT = catecoIOmetiI transferaza. Acelea~i efecte asemanatoare cu stimularea sistemului nervos simpatic se obtin ~i prin 126 . + = stimuleaza. dupii caz).

amfetarnina). Medicamentele care scad disponibilul de catecolamine In fanta sinaptica. Simpatomimeticele Medicamentele simpatomimetice sunt substanle chimice care stimuleazii. De asemenea. aqionand prin intermediul catecolaminelor endogene. cu condi!ia ca substan!ele respective sa piitrundii la locul unde sunt situati ace~ti receptori. neurosimpatolitice (frecvent) sau blocante ale terminaliilor simpatice (mai agreat In ultima vreme). toti sau numai unii din receptorii adrenergici reproducand astfel. se numesc simpatolitice indirecte (mai rar). sunt substante care au afinitate fatii de receptorii adrenergici ~i prezinta activitate intrinseca fata de ace~tia. motiv pentru care se numesc medicamente simpatolitice sau blocante adrenergice. indiferent daea ace~tia sunt receptori sinaptici sau extrasinaptici. efectele stimularii sistemului nervos simpatico In fapt Insii efectele acestor medicamente se exercita asupra tuturor receptorilor pe care ac!ioneazii. antidepresive IMAO) sau medicamentele care favorizeaza eliberarea catecolaminelor In fanta sinapticii (efedrina. Unele din medicamentele care influenleaza activitatea adrenergic a se utilizeaza In special pentru efectele lor nervos centrale. Simpatomimeticele directe.cre~terea disponibilului de catecolamine In fanta sinaptiea prin medicamente cum ar fi cele care cresc eliberarea de catecolamine sau Impiedidi recaptarea sau metabolizarea acestora. efectul acestor medicamente este potentat de medicamentele care scad disponibilul de catecolamine In fanta sinaptiea 127 . Aceste medicamente care aqioneaza simpatomimetic prin intermediul catecolaminelor endogene se numesc simpatomimetice indirecte. In oarecare masura. Medicamentele care blocheaza receptorii adrenergici. Aceste medicamente se discuta de obicei la capitolele corespunzatoare efectelor lor nervos centrale ~i mai putin ca medicamente apartinnd domeniului adrenergic. cum ar fi medicamentele care Impiediea recaptarea sau metabolizarea catecolaminelor (cocaina. dacii apartin sistemului nervos simpatic. 8. Astfel sunt In primul rand medicamentele antidepresive triciclice care inhibii recaptarea neurotransmiliitorului din fanta sinapticii In granula de depozit ~i medicamentele antidepresive IMAO care inhiba monoaminoxidaza. direct sau indirect. mediate desigur tot prin intermediul sistemului adrenergic. cum ar fi cele care Impiedicii eliberarea neurotransmiliitorului In fanta sinapticii sau cele care blocheaza recaptarea neurotransmiliitorului din citoplasma terminaliei adrenergice In granula de depozit epuizand depozitele de catecolamine. au efecte asemiiniitoare Inliituriirii controlului simpatic asupra organismului. sistemului endocrin sau sistemului nervos central. Efectul lor este antagonizat de medicamentele blocante ale receptorilor adrenergici dar este de regulii crescut de medicamentele care cresc disponibilul de catecolamine In fanta sinaptica. numite uneori ~i adrenomimetice. dar la nivel cerebral. au efecte asemiiniitoare simpatoliticelor dar. antidepresive triciclice. avand In vedere di existii un tonus adrenergic In organism.1.

Simpatomimeticele indirecte. De asemenea. numite uneori !ii neurosimpatomimetice sau stimulante ale terminatiilor simpatice.H-NH-CH3 CH3 Efedrlna I Adrenalina 5 6 4~tH2-..H2-NH2 Feniletilamlna . In diverse pozitii ale acestei structuri chimice de baza pot exista diver!ii radicali substituiti ceea ce influenteaza comportamentul farmacodinamic !ii farmacocinetic al moleculei. efectullor este crescut de medicamentele simpatomimetice directe. aqioneaza asupra receptorilor adrenergici prin intermediul noradrenalinei endogene. Simpatomimeticeindlrecte 5 6 4~tH 3 ~-I 5 2 6 OH _CG. Din punct de vedere chimic majoritatea simpatomimeticelor sunt derivati de feniletilamina. antidepresive triciclice). fie prin impiedicarea metabolizarii lor (antidepresive IMAO). 8. Izoprenallna CH3 I CH3 -NH2 HO -4 011 /I ~ ~ J ~3 2 - HO 2 I Amfetamina OH Fig. amfetamina). ~i efectul acestor medicamente este antagonizat de medicamentele blocante ale receptorilor adrenergici. 5 6 4< Simpatomimeticedirecte 3 ~1 2 tH2-cG. dupa cum se arata mai sus. fie prin favorizarea eliberarii acestora in fanta sinaptica (efedrina. ceea ce explicii aceastii potentare a efectului simpatomimeticelor directe. Aceste medicamente cresc disponibilul de catecolamine in fanta sinapticii. fie prin impiedicarea recaptarii catecolaminelor din fanta sinaptica in citoplasma terminatiei adrenergice (cocaina.cum ar fi medicamentele care inhibii eliberarea neurotransmitiitorilor adrenergici (guanetidina) sau medicamentele care epuizeazii depozitele de catecolamine (rezerpina).H ~1 CH -CH2-NH-~H I a. avand in structura lor chimicii un nucleu fenolic legat de o grupare aminica printr 0 catena de 2 atomi de carbon. nr. Structura chimica comparativa a feniletilaminei ~i a ditorva simpatomimetice directe ~i indirecte 128 .4. Prin scaderea disponibilului de catecolamine in fanta sinapticii se produc modificari adaptative care cresc sensibilitatea structurilor postsinaptice la catecolamine. Tot 0 astfel de potentare a efectului simpatomimeticelor directe produc !ii medicamentele ganglioplegice prin acela!i mecanism de cre!itere a sensibilitiitii structurilor postsinaptice. Efectul simpatomimeticelor indirecte este insa antagonizat de medicamentele care scad disponibilul de catecolamine in fanta sinaptica indiferent de mecanismul prin care se produce scaderea acestui disponibil.

Din punct de vedere al relatiei structura chimidi proprietati farmacocinetice. enzima care metabolizeaza catecolaminele. deci mai voluminos. prezinta efecte P atat de intense incat efectele a sunt neglijabile. prezinta activitate practic egala fata de toti receptorii adrenergici. Prezenla sau nu a unui radicalla azotul aminic ~i volumul acestui radical este de natura sa diferentieze intre subtipurile de receptori adrenergici. Medicamentele lipsite de oxidrilii fenolici se absorb digestiv.Din punet de vedere al relatiei structura chimica proprietati farmacodinamice. noradrenalina care nu are nici un substituent la azotul aminic este practic lipsita de efecte pz iar efectele PI sunt slabe. prezenta a 2 radicali oxidril (OH) in pozitiile 3 ~i 4 ale nucleului benzenic. Pe de alta parte oxidrilii fenolici confera polaritate moleculei. Acela~ efect de cre~tere a polaritatii moleculei il are ~i oxidrilul din pozitia P a lantului etil al moleculei. organ foarte bogat in COMT. Astfel. adrenalina care are un substituent metil. ceea ce impiedicii moleculele respective sa traverseze membrane biologice. care transforma nucleul benzenic in nucleu catecolic. Aceasta contribuie suplimentar la lips a de eficacitate a acestor medicamente daca se administreaza pe cale oral a (nu se absorb) ~i face ca aceste medicamente sa prezinte foarte putine efeete nervos centrale. Aceasta face ca medicamentele cu structura catecolaminica sa aiba 0 persistenta de foarte scurta durata in organism ~i sa fie inactive daca se administreaza pe cale orala. au 0 persistenta de mai lung a durata in organism ~i prezinta efecte nervos centrale. efedrina prezinta efecte simpatomimetice directe practic neglijabile. deoarece nu strabat bariera hematoencefalicii. oxidrilul din pozitia 3 a nucleului catecolic este locul unde actioneaza COMT. De asemenea oxidrilii fenolici sunt atacati ~i de alte enzime cum ar fi unele sulfataze intestinale. izoprenalina care are un substituent izopropil. In fine prezenta unui metil la carbonul din pozitia a a lantului etil confera proprietatea de a cre~te eliberarea catecolaminelor din depozite in fanta sinapticii. iar 0 alta parte este metabolizata dupa absorblie la nivelul ficatului. 0 parte din cantitatea administrata este metabolizata in interiorul tubului digestiv de catre sulfataze intestinale. iar simpatomimeticele selective fata de receptorii pz prezinta un radical ~i mai voluminos decat radicalul izoprenalinei. spre exemplu. Prezenta unui radical metil la carbonul din pozitia a protejaza insa molecula 129 . Gruparea aminicii prezinta de asemnea importanta farmacocinetica deoarece aceasta grupare este locul de actiune al MAO astfel incat medicamentele respective au 0 durata scurta de actiune. iar cu cat acest radical este mai voluminos cu atat sunt intensificate efectele P ~i in special efectele pz. Practic prezenta unui radicalla azotul aminic cre~te efectele P adrenergice. este esentiala pentru afinitatea ~i activitatea intrinseca a medicamentelor respective fata de receptorii adrenergici. Lipsa a cel putin unuia din ace~ti oxidrili diminueaza pana la anulare efectele simpatomimetice. Spre exemplu. Prezenta unui oxidril la carbonul din pozitia P a lantului etil accentueaza efectele moleculei asupra tuturor receptorilor.

cordul este stimulat. Adrenalina prezintii 2 oxidrili fenolici. In funqie de proprietiitile lor farmacologice se pot distinge simpatomimetice cu spectru larg de actiune. avand deci un spectru larg de actiune. 0 grupare metilla azotul aminic ~i 0 grupare oxidrilla carbonul din pozitia 13. Asupra sistemului nervos central efectele adrenalinei sunt slab exprimate deoarece. Utilizarea terapeutica a adrenalinei este limitata datorita spectrului larg de aqiune. care actioneazii practic asupra tuturor receptorilor adrenergici. substanta patrunde foarte put in prin bariera hematoencefalica in sistemul nervos central. Asupra aparatului cardiovascular adrenalina prezintii vasoconstrictie in teritoriile subcutanat. Principal a indicatie a medicamentului 0 constituie ~ocul anafilactic in care adrenalinacoritracareaza 13 13 130 . efectelor brutale ~i duratei scurte de actiune. fiind polara. toate acestea antrenand 0 cre~tere a consumului de oxigen al miocardului. cre~terea vitezei de conducere a impulsului la nivelul cordului ~i cre~terea excitabilitatii fibrei miocardice. ~i simpatomimetice selective care actioneazii numai asupra anumitor subpopulatii ale acestor receptori. Dupa administrarea injectabila medicamentul este repede epurat din sange in special prin recaptare la nivelul terminatiilor nervoase adrenergice. Din punct de vedere farmacocinetic medicamentul nu se absoarbe din tubul digestiv datorita polaritatii moleculei care impiedica absorbtia ~i faptului ca oxidrilii fenolici sunt susceptibili actiunii sulfatazelor intestinale ~i COMT hepatice. tahicardie. tensiunea arteriala diastolica ~i rezistenta vasculara perifericii inregistnlnd 0 u~oarii scadere. datorita vasoconstrictiei absorbtia de la locul administriirii. La nivelul aparatului respirator adrenalina produce bronhodilatatie. Efectele medicamentului asupra diverselor teritorii se manifesta in functie de densitatea diferitelor tipuri de receptori adrenergici. dar ~i la nivelul altor celule. ~i metabolizarii sale rapide in special de catre COMT. Tensiunea arteriala medie cre~te in special pe baza cre~terii tensiunii arteriale sisto lice. Dupa administrarea subcutanata efectul este ceva mai prelungit. pana la care Incetine~te aproximativ 0 jumatate de ora.de actiunea MAO ~i de aceea medicamentele care prezintii un astfel de substituent au 0 persistentii de mai lungii duratii in organism. Asupra teritoriilor vas cuI are bogate in receptori a adrenergici adrenalina prezinta predominant efecte a adrenergice. Existenta unor astfel de relatii intre structura chimica ~i proprietiitile farmacologice a permis sinteza unei game relativ largi de medicamente simpatomimetice cu proprietiiti relativ diferite ~i cu particularitiiti farmacologice. La nivelul sistemului nervos central se produce 0 cre~tere moderata a excitabilitatii uneori cu stare de anxietate. dar ~i de catre MAO dupa recaptarea sa in interiorul diverselor celule. cu cre~terea fortei de contractie a miocardului. cardiac ~i cerebral. pe cand asupra teritoriilor bogate in receptori adrenergici adrenalina prezinta predominent efecte adrenergice. volumul sanguin cre~te prin contractia capsulei splenice ~i mobilizarea rezervelor sanguine. splanchnic ~i renal ~i vasodilatatie in teritoriile muscular. Aceasta face ca aceasta substanta sa actioneze asupra tuturor receptorilor adrenergici.

ci:nd poate limita sangerarea in plaga ca urmare a vasoconstrictiei. In acest fei. ca urmare a contractiei capsulei splinei. durere in hipocondrul stang. substanta endogenii esentialii in patogenia producerii ~ocului anafilactic. cre~terea excitabilitiitii cordului poate fi cauzii de artitmii cardiace severe. criza de astm bron~ic in care medicamentul se administreaza prin injectie subcutanatii. In aceastii boalii adrenalina actioneazii prin bronhodilatatia 132 adrenergicii la care se adaugii descongestionarea mucoasei bron~ice. dar ere~te mai putin consumul de oxigen al rnioeardului. tremor al extremitatilor. adrenalina prezintii practic efecte inverse histaminei. principalele efecte ale acestei substante fiind efectele a adrenergice. Cre~terea tensiunii arteriale poate determina accidente vasculare cerebrale. efectele 131adrenergice sa fie slabe. Determina de asemenea contractia capsulei splinei ~i cre~terea volemiei. Alte reaetii adverse care pot sa apara sunt mai putin severe (comparativ cu cele precedente) ~i constau in paloare.principalele manifestari ale acestei conditii patologice: redreseaza tensiunea arteriala. Cele mai grave reactii adverse sunt cele cardiovasculare. tremor al extremitatilor. prezenta oxidrililor fenoliei. Efectele asupra cordului sunt fie neglijabile. agitatie psihomotorie. efectul fiind mai intens in teritoriile mai bog ate in receptori a adrenergici de cat in cele in care densitatea acestor receptori este mai mica. ca urmare a vasoconstrictiei a adrenergice. Iimitandu-Ie absorbtia de Ia Iocul injectarii. nu prezinta efecte bronhodilatatoare. Tensiunea arterial a ere~te. ca urmare a contracararii efectelor 131adrenergice slabe de cre~terea reflexa a tonusului vagal. face ca medicamentul sa fie a 131 . Ie prelunge~te durata de actiune. Reactiile adverse ale adrenalinei sunt numeroase ~i mai ales frecvente ~i grave. Noradrenalina prezinta de asemenea 2 oxidrili fenolici ~i un oxidrilin pozitia 13 a lantului etil. atat eea sistolica cat ~i eea diastolica. lipsita de efecte 132adrenergice. daea exista eontrareglare vagala exeesiva ~i efeetele asupra eordului sunt predorninent de natura vagala. a oxidrilului din pozitia 13 ~i a gruparii aminice. noradrenalina. In mod evident. de~i mecanismul de actiune al adrenalinei este absolut altul decat aWi indicatie a adrenalinei 0 constituie mecanismul de actiune al histaminei. Cel mai adesea in acest scop adrenalina se asociazii la anestezice locale ciirora. Tot pentru efectul sau vasoconstrictor local. anxietate. se po ate produce ehiar bradieardie. daca se aplica topic la locul sangerarii. Din punet de vedere farmaeoeinetie. inliitura bronhospasmul ~i descongestioneazii prin vasoconstrietie mucoasa laringotraheobron~icii. dar tara sa produca vasodilatatie. Asupra aparatului cardiovascular noradrenalina produce vasoconstrictie in toate teritoriile. cre~terea consumului de oxigen al rniocardului poate determina agravarea unei cardiopatii ischemice. dar nu prezinta substituent la azotul aminic. Aceasta face ca noradrenalina sa fie practic lips ita de efecte 132adrenergice. inclusiv fibrilatie ventricularii. De asemenea medicamentul mai poate fi util in administrarea localii ca antihemoragic. adrenalina se utilizeazii relativ frecvent pentru limitarea absorbtiei unor medicamente de la locul injectiirii. fie. inclusiv declan~area unui infarct miocardic.

Prezenta unui radical voluminos la gruparea aminica cre~te atat de mult efectele ~ adrenergice ineat efectele a adrenergice devin neglijabile astfel incat izoprenalina este practic un agonist selectiv al receptorilor ~ adrenergici. Medicamentul se utilizeaza in principal pentru tratamentul starilor de hipotensiune arteriata acuta ~i !?oc. atat ~l cat ~i ~2' Efectele medicamentului se manifestii asupra acelor organe care prezinta o densitate remarcabila a receptorilor ~ adrenergici. prin intermediul receptorilor dopaminergici dopamina produce vasodilatatie in teritoriul splanchnic ~i renal. Antiparkinsonienele). rar in doze ~i mai mari stimuleaza ~i receptorii a adrenergici crescand foarte mult tensiunea arteriala. Asupra cordului izoprenalina are efecte stimulante producand cre~terea forlei de contractie a miocardului. sunt prezenli la nivel splanchnic ~i renal ~i mai ales in sistemul nervos central (a se vedea 13. Dopamina este de asemenea 0 catecolamina. dnd se administreaza in perfuzie intravenoasa. Izoprenalina este 0 catecolamina de sinteza care la gruparea aminica are un substituent izopropil. dar tensiunea arteriala medie cre~te. a excitabilitatii fibrei miocardice ~i a frecventei sinusale. Antipsihoticele ~i 20. izoprenalina este eliminata din organism in prencipal prin recaptare in alte celule de eat terminatiile adrenergice. Din punct de vedere farmacocinetic. Asupra vaselor izoprenalina produce vasodilatatie in teritoriile bogate in receptori ~2 adrenergici.inactiv in administrare orala ~i sa nu strabata bariera hematoencefalica daca se administreaza injectabil. Asupra bronhiilor izoprenalina prezintii un intens efect bronhodilatator. numiti receptori dopaminergici. a vitezei de conducere atrioventriculare. dar lipsita de gruparea oxidril din pozitia ~ a lantului etil. In doze mai mari medicamentul poate stimula de asemenea receptorii ~l adrenergici crescand activitatea cordului. Exista totu~i unele diferente de ordin farmacocinetic intre adrenalina ~i noradrenalina pe de o parte ~i izoprenalina pe de aWi parte. care sunt diferiti de receptorii adrenergici. de obicei in doze mai mici deeat cele care stimuleaza receptorii a adrenergici. ceea ce face ca 132 . In periferie. sa patrunda putin prin bariera hematoencefalica ~i sa aiba 0 persistenta scurta in organism. Medicamentul se utilizeaza in cazuri selectionate de ~oc eand se administreaza in perfuzie intravenoasa. prezenta oxidrililor fenolici. Cre~terea fortei de contractie ~i a frecventei cordului se insotesc de cre~terea consumului de oxigen al miocardului. Aceasta face ca substanta sa aiM foarte slabe efecte asupra receptorilor adrenergici. a oxidrilului din pozitia ~ a lantului etil ~i a gruparii aminice face ca medicamentul sa fie inactiv pe cale orala. Dad adrenalina ~i noradrenalina sunt eliminate din organism in principal prin recaptare in terminatiile adrenergice ~i mai putin in alte celule. cre~te putin tensiunea arterial a sistolica. La doze mici medicamentul actioneaza in principal asupra unor receptori specifici. In ceea ce prive~te tensiunea arteriala scade mult tensiunea arteriaHi diastolica ~i rezistenla periferica.

palpitatii. 133 . Cre~terea excitabilitatii miocardului poate fi cauza de aritmii care pot merge pana la fibrilatie ventriculara. Mai mult de eat atat. pentru a se scurtcircuita tubul digestiv ~i ficatu1. Principal a utilizare a acestor medicamente 0 reprezinta tratamentul P2 astmului bron~ic fiind utile in aceasta boala datorita bronhodilatatiei adrenergice. Din punct de vedere farmacocinetic nu to ate aceste medicamente prezinta oxidrili fenolici astfel ineat unele din ele sunt active ~i in administrare oral a (a se vedea 45. Astfel sunt medicamente precum salbutamolul. aceste medicamente nu descongestioneaza insa mucoasa bron~ica. aceste medicamente actionand in principal asupra receptorilor P2 adrenergici. 0 alta po sibil a utilizare a izoprenalinei este pentru tratamentul tulburarilor de conducere atrioventriculare (pentru cre~terea vitezei de conducere atrioventricular1i). in cazurile severe de astm bron~ic in care bronhodilatatia nu este suficient de operanta. De asemenea. unele din aceste medicamente. Produc de asemenea vasodilatatie prin stimularea receptorilor P2 adrenergici de la nivelul vaselor sanguine. cu preciidere cele care se administreaza pe cale oral a. In ultima vreme este insa din ce in ce mai putin utilizata fiind depa~ita terapeutic de simpatomimeticele ~2 selective mai bine suportate. Principalele reactii adverse ale izoprenalizei sunt cele legate de stimularea excesiva a cordului. prin sciiderea contractilitatii uterine. Alte reactii adverse sunt tahicardie. ceea ce permite utilizarea lor pentru tratamentul astmului bron~ic. ceea ce cre~te intensitatea efectelor P2 adrenergice atat de mult ineat celelalte efecte devin neglijabile.persistenta in organism a izoprenalinei sa fie de durata ceva mai lunga de eat in cazul catecolaminelor naturale. fenomen de asemenea P2 adrenergic. Cre~terea frecventei cordului ~i a foqei de contractie a miocardului se insote~te de 0 marcata cre~tere a consumului de oxigen al miocardului care poate agrava 0 cardiopatie ischemicii pana la declan~area unui infarct miocardic acut. anxietate. pot fi utile pentru tratamentul contraqiilor uterine dureroase la femeia gravida. ~i in starile de ~oc dind medicamentul se administreaza pe cale intravenoasa. Izoprenalina se utilizeaza in principal ca antiastmatic eand se prefera administrarea sa pe cale inhalatorie sau pe cale sublinguala pentru a se administra direct la locul de aqiune sau. etc. Simpatomimeticele ~2 selective sunt un grup de medicamente care prezinta un radicalla gruparea aminicii mai voluminos decat radicalul izopropil. terbutalina. P2 selective au ca principal efect farmacodinamic Simpatomimeticele bronhodilatatia. ceea ce poate declan~a un fenomen de dezechilibru intre ventilatie ~i perfuzie la nivel pulmonar de natura sa agraveze hipoxia ~i hipercapnia. Spre deosebire de adrenalina care are ~i efecte a adrenergice. Simpatomimeticele bronhodilatatoare). vasodilatatia ~2 adrenergicii poate sa fie mult mai importanta de eat bronhodilatatia.1. orciprenalina. respectiv. agitatie psihomotorie. tremor al extremitatilor. fenoterolul.

substanta care. /31 selective au putini reprezentanti. Alte reactii adverse care pot fi intalnite in cursul administrarii acestor medicamente sunt tremorul extremitatilor. tara sa produca alte efecte adrenergice de tip a.2 adrenergici este clonidina care a fost dezvoltata initial ca vasoconstrictor in aplicare locala la nivelul mucoasei nazale. Cel mai important medicament agonist selectiv al receptorilor 0. Reactiile adverse cardiace sunt de foarte mica intensitate. eventual anxietate. Administrata pe cale orala determina de la inceput 0 scadere de lungii durata a tensiunii arteriale. 0. cre~terea excitabilitatii sist0mului nervos central. a~a cum au ~i catecolaminele endogene. Clonidina se utilizeaza in special in tratamentul hipertensiunii arteriale. sau /32. Din punct de vedere chimic se aseamana 134 . urmare a vasodilatatiei P? adrenergice sistemice. aceste medicamente neactionand asupra receptorilor PI adrenergici de la nivelul cordului.2 presinaptici ar trebui sa scada eliberarea catecolaminelor in fanta sinaptica ~i sa aiba in fapt efecte simpatolitice indirecte sau neurosimpatolitice. administrata in perfuzie intravenoasa.1.1. in special ~oc cardiogen. Cre~te mult forta de contractie a miocardului. Cel mai Simpatomimeticele important este dobutamina.2 postsinaptici aceste medicamente ar trebui sa produca vasoconstrictie pe cand prin stimularea receptorilor 0. dar ~i pentru cre~terea eficacitatii lor. un grad de stimulare a cordului se intalne~te ~i in cazul acestor medicamente. ceea ce determina 0 cre~tere importanta a debitului cardiac insotitii de obicei de 0 cre~tere remarcabila a fluxului sanguin coronarian. Efedrina este un alcaloid dintr-o serie de plante printre care Ephedra vulgaris. cand se administreaza in perfuzie intravenoasa. cunoscuta din antichitate. Simpatomimeticele indirecte aetioneaza prin cre~terea disponibilului de catecolamine in fantele sinaptice. Administrata pe cale intravenoasa determina 0 cre~tere a tensiunii arteriale de scurta durata urmata de 0 scadere a tensiunii arteria Ie de lunga durata.2 selective sunt oarecum diferite de celelalte Simpatomimeticele simpatomimetice.Medicamentele P? adrenergice selective sunt mult mai bine suportate dedit simpatomimeticele neselective. deoarece. In sciiderea tensiunii arteriale produsa de clonidina intervine de asemenea 0 sciidere a tonusului simpaticului periferic. Medicamentul se utilizeaza terapeutic in diverse stari de ~oc. stimuleaza inima sub to ate aspectele. Inhibitoarele simpatice prin actiune centrala). avand in acest fel efecte practic asupra tuturor receptorilor adrenergici. Pentru limitarea cat mai mult a reactiilor adverse sistemice. este stimulat tonusul simpatic prin intermediul caruia este crescuta activitatea cardiaca. ~i mai putin frecventa cardiaca. Probabil datorita acestei cre~teri semnificative a fluxului sanguin coronarian cre~terea necesarului de oxigen al miocardului este mai mica decat in cazul altor simpatomimetice. ca urmare a stimularii unor receptori adrenergici din sistemul nervos central (a se vedea 41. in tratamentul astmului bron~ic se prefera administrarea acestor medica mente pe cale inhalatorie. Prin stimularea receptorilor 0. Totu~i.

Lipsa tuturor oxidrililor face ca amfetamina sa fie complet lipsita de efecte simpatomimetice directe iar prezenta gruparii metil in pozitia a ii confera proprietatea de a elibera catecolaminele din depozite. Lipsa oxidrililor catecolici f&ce ca substanta sa nu prezinte practic efecte simpatomimetice directe iar prezenta gruparii metil la carbonul din pozitia a face ca efedrina sa elibereze catecolaminele din depozite. fenomen cunoscut sub numele de tahifilaxie ~i datorat probabil epuizarii depozitelor de catecolamine. la care se adauga efecte nervos centrale. deoarece prezinta un substituent metil in pozitia a. numai la absoluta nevoie. nafazolina poate induce fenomene de tahifilaxie. Principala utilizare medicala 0 constituie probabil ca decongestiv al mucoasei nazale in administrare local1i. Astazi in tratamentul astmului bron~ic se prefera simpatomimeticele 132 selective administrate pe cale irihalatorie. ceea ce impune utilizarea ei cu prudenta. anxietate. Amfetamina este un alt simpatornimetic indirect a carui structura chimica este foarte asemanatoare cu cea a noradrenalinei cu deosebirea ca lipsesc atilt oxidrilii fenolici cat ~i oxidrilul din pozitia a lantului etil. inlaturarea oboselii. Medicamentul se utilizeaza exclusiv ca decongestiv al mucoasei nazale sau conjunctivale cand se admnistreaza in aplicatii locale sub forma de picaturi pentru nas sau pentru ochi (colir). Administrata pe cale orala sau injectabila efedrina prezinta practic toate efectele adrenalinei dar de mai mica intensitate ~i de durata mai lunga. insomnie. Nafazolina este un alt simpatomimetic indirect al carui mecanism de actiune este practic identic cu al efedrinei. in special stare de cre~tere a excitabilitatii. conferita numai de oxidrilul din pozitia 13 a lantului etil. deoarece nu prezinta oxidrili fenolici. ~i are mole cui a nepolara neprezentilnd practic nici un oxidril.cu adrenalina. in administrari la intervale mari de timp. cu deosebirea ca nu prezinta oxidrili catecolici ~i are un substituent metil la carbonul din pozitia a a lantuki etil. 135 . Din punct de vedere farmacocinetic medicamentul este rezistent la sulfatazele intestinale ~i la actiunea COMT. Aceasta presupune ca efedrina sa fie eficace in administrare oral a ~i sa strabata bariera hematoencefalica. Efectul este rapid ~i intens dar administrarea repetata la intervale scurte de timp determina 0 anulare a eficacitiitii. lipsa oxidrililor fenolici 0 face rezistenta la sulfataze ~i la COMT iar prezenta metilului in pozitia a 0 face rezistenta la actiunea MAO. Din punct de vedere farmacocinetic polaritatea moleculei este mica. este rezistent la actiunea MAO. In aceste conditii amfetamina are practic toate efectele efedrinei cu deosebirea ca efectele asupra sistemului nervos central sunt mult mai intense de cat in cazul efedrinei. Aceasta face ca amfetamina sa se absoarba bine din tubul 13 digestiv. dar prezinta 0 grupare metil in pozitia a a acestui lant. La fel cu efedrina. Medicamentul este putin utilizat astazi. In trecut efedrina se mai utiliza de asemenea in tratamentul astmului bron~ic. boala in care avea avantajul administrarii orale. sa aiM 0 durata lunga de actiune in organism ~i sa strabata cu u~urinta bariera hematoencefalica.

Administrata pe termen lung efectul stimulant este Inlocuit de 0 stare de epuizare fizica ~i psihicii. Antidepresivele triciclice Impiedica recaptarea catecolaminelor din fanta sinapticii In terminatia adrenergica. iar antidepresivele IMAO Impiedica metabolizarea catecolaminelor. dar scade semnificativ performantele In cazul In care efortul fizic presupune 0 oarecare finete a mi~carilor. fie ca toxicomanie de strada. datorita efectului anestezic. Anestezicele locale) care Impiedicii recaptarea catecolaminelor din fanta sinaptica In terminatia adrenergica. uneori chiar Insotite de halucinatii. dar cu tremor. Reactiile adverse sistemice ~i nervos centrale au limitat foarte mult utilizarea cocainei ca anestezic local. Alte medicamente care cresc disponibilul de catecolamine in fanta sinaptidi sunt cocaina. de obicei. asemanatoare celor produse de adrenalina. cu Inlaturarea senzatiei de oboseala fi~ica. caracteristice tuturor simpatomimeticelor neselective. antidepresivele triciclice ~i antidepresivele IMAO. Cocaina este un anestezic local (a se vedea 10. In tratament de lunga durata medicamentul poate produce scadere ponderala. Asupra activitatii musculaturii striate determina cre~terea fortei de contractie ~i a duratei efortului fizic. In principal prin Inlaturarea senzatiei de oboseala. Amfetamina poate cre~te performantele unor activitati intelectuale prin cre~terea excitabilitatii. frecvent cocainomania se asociaza cu perforatie de sept nazal datorita vasoconstrictiei ~i ischemiei cu necroza consecutiva care. este In general nedureroasa. Produce de asemenea toxicomanie ~i dependenta. Are 0 molecula nepolara ~i strabate cu u~urinta membranele biologice. de~i cre~te ~i intensitatea acestor procese. La doze mari amfetamina produce importante efecte psihotoxice cum ar fi stari de anxietate. 136 . ceea ce face sa se absoarba bine indiferent de calea de administrare ~i sa strabata cu u~urinta bariera hematoencefalica. Se utilizeaza Insa ilegal fie In scop de dopaj la sportivi. ~i mai putin prin cre~terea intensitatii proceselor metabolice. amfetamina cre~te performantele In ceea ce prive~te efortul de lunga durata. foarte probabil In primul rand prin scaderea ingestiei de alimente ca urmare a diminuarii apetitului. dar cre~te frecventa erorilor. probabil ca urmare a tremorului. Ele se utilizeaza pentru tratamentul depresiei endogene (a se vedea 16. stari euforice pseudomaniacale cu bun a dispozitie exagerata ~i idei delirante de autoapreciere care pot merge pIn a la fenomene psihotice. Intrucat ca drog In toxicomania de strada cocaina adesea se prizeaza precum tabacul. mentinerea starii de veghe ~i Inlaturarea starii de oboseala. ambele grupe de medicamente crescand disponibilul de catecolamine In fanta sinaptica. Antidepresivele). Din punct de vedere al efortului fizic. La acestea se adauga reactiile adverse adrenergice periferice. Efectele nervos centrale au facut din cocaina un drog utilizat In toxicomania de strada. Medicamentul este putin folosit terapeutic. In periferie produce reactii adverse tipic adrenergice iar asupra sistemului nervos central produce fenomene asemanatoare celor produse de amfetamina.Asupra sistemului nervos central amfetamina determina cre~terea excitabilitatii cu Inlaturarea senzatiei de oboseala ~i de somn ~i scaderea apetitului.

aparatelor ~i sistemelor asupra ciirora tonusul adrenergic este mai intens. Simpatoliticele indirecte numite uneori ~i neurosimpatolitice sau blocante ale terminatiilor simpatice. va determina tahicardie ~i seeretie de renina care vor contracara tendinta de scadere a tensiunii arteriale. in functie de aceasta. Simpatoliticele directe sau blocantele adrenergice au afinitate fata de receptorii adrenergici fiira sa prezinte activitate intrinsecii. Aceasta vasodilatatie tinde sa scadii tensiunea arterial a. tumora secretanta de catecolamine. fie pentru diagnosticul bolii. ceea ce declan~eazii o cre~tere a tonusului simpatoadrenergic care. 1n care tolazolina ~i fentolamina scad intotdeauna tensiunea arteriala. cum este spre exemplu guanetidina. neurosimpatolitice sau blocante ale terminatiilor simpatice. Simpatoliticele Simpatoliticele sunt substante care impiedicii efectele stimularii simpatoadrenergice. care prezinta un important tonus adrenergic exercitat prin intermediul receptorilor (I adrenergici. Diversele simpatolitice blocheazii selectiv unii sau altii dintre receptorii adrenergici ~i. Blocantele receptorilor (I adrenergici sunt substante care au selectivitate fata de receptorii (1 adrenergiei pe care ii blocheaza fiira sa blocheze ~i receptorii ~ adrenergici. efectele lor fiind mai intense asupra organelor..8. aceste medicamente produc in principiu efecte inverse simpatomimeticelor. prin intermediul receptorilor ~ adrenergici. fie pentru tratamentul 137 . Unele din aceste medicamente blocheaza neseleetiv atat receptorii (II cat ~i receptorii (12' Astfel sunt tolazolina ~i fentolamina. Ele se fixeaza de ace~ti receptori pe care ii blocheaza impiedicand in acest fel efectul atat al simpatomimeticelor directe cat ~i al simpatomimeticelor indirecte. in manifestari inverse de cat cele produse de noradrenalina. Practic tensiunea arterial a nu se modificii cu exeeptia hipertensiunii arteriale din feocromocitom. Unele din aceste medicamente blocheaza receptorii adrenergici ~i sunt numite simpatolitice directe sau blocante adrenergice. Aceasta cre~tere a tonusului ~ adrenergic este favorizata de blocarea (I. Blocarea acestor receptori de la nivelul vaselor va determina vasodilatatie. altele impiedicii eliberarea neurotransmitatorului adrenergic in fanta sinapticii ~i sunt numite simpatolitice indirecte.2. Ele actioneaza fIe prin sciiderea eliberarii neurotransmitatorului in fanta sinapticii. cum este rezerpina. fie prin epuizarea depozitelor de catecolamine. presinaptica care anuleazajeedback-ul negativ exercitat de catecolamine asupra propriei eliberari. Efectul lor se manifesta cu preciidere asupra vaselor sanguine. ~i consta. Efectele lor sunt in oarecare masura asemanatoare cu cele ale simpatoliticelor directe cu deosebirea ca simpatoliticele indirecte antagonizeaza numai efectul simpatomimeticelor indirecte. Avand in vedere cii in mod normal exista un tonus adrenergic in organism. in principiu. efectul lor se manifesta corespunzator. efectul simpatomimeticelor directe fiind potentat de aceste medicamente. impiedicii acumularea de catecolamine in fanta sinapticii. Medieamentele se utilizeaza in primul rand in feoeromocitom.

prin intermediul receptorilor u2 sa i§i blocheze propria eliberare. numai ca. ceea ce poate determina apari!ia unor reac!ii adverse produse prin aceste mecanisme cum ar fi agravarea ulcerului gastroduodenal sau diareea. 138 .de obicei. tratamentul se incepe cu doze mici (0. Medicamentul se utilizeaza in principal ca antihipertensiv.t blocantele neselective ale receptorilor U adrenergici. Ulterior fenomenele de hipotensiune arteriala ortostatica diminueaza foarte mult. Se poate utiliza de asemenea pentru tratamentul bolilor vasculospastice periferice. in situa!ia prazosinului. Se mai pot utiliza de asemenea ca vasodilatatoare in tratamentul sindroamelor de ischemie periferica in care au avantajul ca vasodilata!ia nu este inso!ita de scaderea valorilor tensionale. Dupa administrarea de U blocante. iar tensiunea arteriala scade sub efectul prazosinului practic in toate situa!iile. fie pentru profilaxia cre§terilor tensionale din cursul interven!iilor chirurgicale pentru feocromocitom datorate cre§terii necontrolate a catecolaminelor in organism ca urmare a manipularii mecanice intraoperatorii a tumorii. Tolazolina este mai pu!in activa ca blocant u adrenergic. Prazosinul produce mult mai pu!ine reac!ii adverse cardiace ded. determina mult mai pu!in tahicardie §i cre§terea secre!iei de renina. uneori cre§terea consumului de oxigen al miocardului. ceea ce miqoreaza intensitatea cre§terii reflexe a tonusului simpatico In consecin!a prazosinul. in tratamentul hipertensiunii arteriale din feocromocitom s-ar putea sa fie necesara asocierea de P bloc ante adrenergice pentru a combate efectele PI cardiace ale catecolaminelor produse in exces de tumora secretanta. receptorii u2 adrenergici presinaptici raman func!ionali (nebloca!i). atat in feocromocitom cat §i in hipertensiunea arteria Hi de alte cauze. dar aceasta utilizare este din ce in ce mai rara. Blocantele selective ale receptorilor u1 adrenergici sunt medicamente a caror structura chimica este capabila sa diferen!ieze receptorii UI de al!i receptori adrenergici astfel incat prezinta selectivitate pentru ace§ti receptori pe care ii blocheaza.5-1 mg pentru 0 data) care se cresc ulterior in func!ie de raspunsul bolnavului (putandu-se ajunge pana la 20 mg pe zi repartizat in mai multe prize). spre deosebire de tolazolina §i fentolamina. Fentolamina este de asemenea un blocant al unor receptori serotoninergici §i un agonist al receptorilor histaminergici. Administrarea de P blocante inaintea u blocantelor poate fi insa periculoasa deoarece blocarea receptorilor P2 adrenergici de la nivelul vaselor poate agrava hipertensiunea arteriala in aceasta boala. care pot genera aritmii sau agravarea unei cardiopatii ischemice. Aceasta face ca noradrenalina. Principalele reac!ii adverse sunt cele datorate stimularii simpatice reflexe cu tahicardie §i palpita!ii. in special la primele administrari.hipertensiunii arteriale din aceasta boala la bolnavii inoperabili. De aceea . Blocarea receptorilor ul adrenergici va determina va~odilata!ie la fel ca in cazul tolazolinei §i fentolaminei. dar hipotensiunea arterial a produsa de medicament poate avea caracter ortostatic. Cel mai important medicament din aceasta grupa este prazosinul. dar este mai bine absorbita din tubul digestiv. dar cu riscul producerii hipotensiunii arteriale ca reaqie adversa.

in instila!ii conjunctivale. in prezen!a aces tor medicamente efortul fizic .te insa acest fenomen.Blocantele receptorilor f3 adrenergici au selectivitate fata de ace.i frecven!ei cordului . La nivelul zonei juxtaglomerulare a rinichiului determina scaderea secretiei de renina.. se pot utiliza pentru controlul frecventei ventriculare (a se vedea 39.terea excesiva a catecolaminelor in caz de efort sau emo!ii astfel incat. asupra caruia catecolaminele endogene exercita un important tonus prin intermediul receptorilor ~ I adrenergici. blocul atrioventricular sau agravarea unui bloc atrioventricular preexistent. Antianginoasele).i in general toate bolile care se manifesta prin bronhospasm..i..ic sau boli vasculospastice periferice.nuit nu se intalne. Asupra ochiului scad tensiunea intraoculara.. fie datorita densitatii mici a receptorilor ~ adrenergici fie datorita existen!ei unui tonus adrenergic scazut. de. cel putin pentru unele din ele. sa intervina de asemenea 0 scadere a tonusului simpatic periferic. bradicardia excesiva. In principiu.. In angorul de efort efectul lor se datoreaza protejarii cordului fa!a de cre...ic ...i emotiile nu mai declan.i bogate in receptori ~7 adrenergici.i de alte simpatomimetice. 139 .. Asupra bronhiilor ~ blocantele ar trebui sa produca bronhoconstrictie. aparate sau sisteme.. scazand frecventa sinusala. Unele din ~ blocante se utilizeaza pentru tratamentul glaucomului (exemplu timolol) cand se administreaza local. Efectul lor asupra diverselor organe. Este posibil ca.i prin scaderea secretiei de renina. Principalele utilizari ale acestor medicamente sunt pentru tratamentul hipertensiunii arteriale.. blocantele ~ adrenergice au efecte deprimante. cele care strabat bariera hematoencefalica. In hipertensiunea arterial a probabil ca actioneaza in principal prin scaderea debitului cardiac ca urmare a scaderii for!ei de contractie .i excitabilitatea. contractilitatea . nu sunt practic inervate ~2 adrenergici de la nivelul simpatico Totu. prin bloc area receptorilor bronhiilor aceste medicamente agraveaza astmul bron. La nivelul cordului..ti receptori pe care ii blocheaza antagonizand in acest fel efectele exercitate prin ace.. pot prezenta efecte anxiolitice. la care se adauga agravarea unor boli preexistente cum ar fi astmul bron.i sisteme depinde de intensitatea tonusului adrenergic exercitat asupra acelor organe. Acest fenomen este insa de obicei vizibil numai in cazuri de boli vasculospastice pe care aceste medicamente Ie agraveaza. viteza de conducere atrioventriculara. Principalele reaqii adverse sunt scaderea excesiva a tensiunii arteriale. la nivelul vaselor periferice aceste medicamente ar trebui sa produca vasoconstrictie. in cazuri seleqionate de tahiaritmii supraventriculare. Antiaritmicele). Asupra altor aparate .i sisteme efectul acestor medicamente este minim.i anginei pectorale. fiind practic lipsite de reactii adverse sistemice.. Asupra sistemului nervos central.. probabil datorita faptului ca bronhiile.ti receptori atat de catecolaminele endogene cat .. angorului de efort .. In mod obi.eaza criza de angor pectoris (a se vedea 40. aparate . ca urmare a blocarii un or receptori ~ adrenergici din creier. Ca antiaritmice actioneaza in principal prin scaderea excitabilitatii iar uneori..

Si aceste medicamente protejeaza cordul fata de catecolaminele endogene crescute excesiv. spre exemplu. la aeeste doze mari medicamentele putand sa blocheze ~i receptorii p. spre exemplu. Une1e din medicamentele P blocante sunt in fapt agoni~ti partiali (a se vedea 1. eu efect chinidimc de membrana. administrarea trebuie sa se facii eu prudenta deoarece la doze terapeutice mari selectivitatea dispare. a. adrenergici ~i sa agraveze bolile respective. Cele hidrosolubile se elimina din organism prin excretie urinara. nu prezinta diferente mari de doza de la un bolnav la altul ~i nu necesita prudenta la bolnavii hepatici. In general. fie blociirii unor canale de sodiu. In fine un ora din aceste medicam~nte li se atribuie. deoarece ele ~i stimuleaza receptorii P adrenergici pe care ii ocupa. Cel mai utilizat P blocant ramane propranololul care este ~i cel mai vechi medicament din grupa. atenololul ~i nadololul.Din punct de vedere farmacocinetic unele din aceste medicamente sunt liposolubile. iar efectul chinidinic de membrana este datorat fie deschiderii unor canale de poatasiu. dar mai slabe decat ale propranololului. un efect a~a-numit chinidinic de membrana care consta in principiu in sciiderea vitezei depolarizarii sisto lice a fibrei miocardiee. De asemenea. Au in principiu acelea~i indicatii dar sunt de preferat la bolnavii bradicardici. se apreciaza ca au acelea~i indicatii ~i aceea~i eficacitate cu blocantele P adrenergice neselective dar pot fi utilizate ~i la bolnavii cu astm bron~ie ~i alte forme de bronhospasm. Astfel sunt medicamente precum pindololul ~i acebutololul. precum ~i la bolnavii cu sindroame de ischemie perifericii. cele liposolubile strabat cu u~urinta bariera hematoencefalicii. cum sunt. cum sunt. este acebutololul. altele sunt hidrosolubile. Teoretic un astfel de efect ehinidinic de membrana ar putea aduce 0 eontributie suplimentarii la efectul antiaritmic. Farmacodinamia generala) ~i sunt numite de obicei f3 bloc ante cu activitate simpatomimetica intrinseca. Cel mai cunoscut P blocant care prezinta astfel de proprietati este propranololul. 140 . Totu~i. dar acest lucru nu a fost demonstrat. fiira activitate simpatomimetica intrinsecii. dar bradicardia produsa de aceste medicamente este de mai mica intensitate decat in cazul P blocantelor lipsite de activitate simpatomimeticii intrinsecii. deoarece actioneaza numai asupra cordului ~i asupra zonei juxtaglomerulare de la nivelul rinichiului. Astfel sunt medicamente precum atenololul. Dozele difera in functie de bolnav ~i boala tratatii putand sa varieze de regulii intre 80 mg pe zi ~i 320 mg pe zi. in schimb nu strabat bariera hematoencefalicii ~i necesita prudenta la bolnavii renali. acebutololul ~. propranololul ~i metoprololul. ceea ce face ca doza terapeutica sa varieze foarte mult de la un bolnav la altul ~i sa impuna prudenta la bolnavii hepatici. Cele liposolubile se metabolizeaza intens la primul pasaj hepatic. in plus de proprietatile p blocante. Propranololul este un P blocant neselectiv. Un alt P blocant cu efecte chinidinice de membrana. dar in orice caz independent de efectul P blocant. in aceste eonditii patologice. liposolubil. repartizate in mai multe prize. metoprololul. Exista de asemenea unele f3 bloc ante selective pentru receptorii f31 adrenergici numite uneori ~i f3 blocante cardioselective.

care au proprietati vasodilatatoare. Prin blocarea receptorilor at adrenergici produce vasodilatatie care nu este Insa insotita de tahicardie reflexa se utilizeaza In principal ca datoritii efectului 13 blocant. secara cornuta sau mai bine spus. cum ar fi ergometrina. aceste substante se studiaza la capitolul antagoni~ti ai receptorilor adrenergici sau adrenolitice. Aceasta face ca aceste 141 . In plus de aceasta pentru substan!ele care au efect agonist partial asupra receptorilor a adrenergici valoarea activitatii intrinseci difera foarte probabil mult de la 0 substanta la alta. Medicamentul antihipertensiv. este 0 planta parazitii (0 ciupercii) a secarei. Ace~ti compu~i combina In diverse grade proprietati farmacologice variate. In special In teritoriul carotidian. ~i din aceste considerente. Se apreciaza ca hidrogenarea cre~te intensitatea proprietatilor vasodilatatoare. care este un derivat de sinteza. cornul secarei. dar poate fi utilizat de asemenea In cazuri selectionate de insuficienta cardiacii. Efectul sau este uneori au un intens efect pus la Indoiala. Labetalolul este un medicament care blocheaza at<1t receptorii 13 adrenergici cat ~i receptorii at adrenergici. a adrenolitice dihidroergotoxina se Datorita proprietatilor vasodilatatoare utilizeaza ca vasodilatator In tratamentul bolilor vasculospastice periferice sau In tratamentul sindroamelor de ischemie cerebrala. 8. pe cand stimularea unor receptori serotoninergici tinde sa produca vasoconstric!ie. Aceasta face ca. metisergida ~i lisergida sau LSD. ergocriptina ~i ergocornina. prin traditie. au proprieta!i serotoninergice ~i proprietati dopaminergice. Alcaloizii care au cu siguranta efecte a adrenolitice sunt componentele ergotoxinei. efectele acestor alcaloizi sa fie destul de diferite. care numit contine 0 serie de alcaloizi derivati ai unui compus tetraciclic 6-metilergolini'i. ergocriptina ~i ergocornina) ~i bromocriptina.dar aceste valori pot fi depa~ite dacii raspunsul terapeutic nu este satisfiiciitor. In fapt. Derivatii de secara corn uta Derivatii de secara cornuta sunt primele sub stante despre care se ~tie di blocheaza receptorii a adrenergici. respectiv ergocristina. cunoscuti sub numele de dihidroergotoxina. ~i amide ale acidului lisergic.3. Ergotamina ~i dihidroergotamina vasoconstrictor. eel mai adesea ace~ti compu~i se utilizeaza In forma dihidrogenata. care se mai nume~te ~i ergot. inclusiv In feocromocitom. In mod clar unele din aceste proprieta!i sunt contrare. ergotoxina (un amestec de ergocristina. ~i de aceea. iar medicamentul este tolerat de bolnav. ~i mai ales se comporta ca agoni~ti partiali ai receptorilor a adrenergici. In ciuda asemanarii lor din punct de vedere al structurii chimice. spre exemplu stimularea unor receptori dopaminergici tinde sa produca vasodilata!ie. ele fiind studiate In acest sens Inca din primul deceniu al secolului al XX-lea. cum ar fi efecte simpatolitice. Din punct de vedere al structurii lor chimice se descriu alcaloizi cu structura peptidica cum ar fi ergotamina.

Bromocriptina este un agonist al receptorilor dopaminergici din creier. Printr-un mecanism necunoscut cafeina cre~te absorbtia ergotaminei din tubul digestiv ~i. cafeina are ~i ea un efect vasoconstrictor in teritoriul carotidian. Aceasta face ca uneori ergotamina sa se asocieze cu cafeina in compozitia unor preparate antimigrenoase cu diverse denumiri comerciale cum ar fi cofedol. Ergometrina ~i metilergometrina stimuleaza contractilitatea uterina ~i se folosesc ca ocitocice pentru combaterea metroragiilor. Lisergida sau LSD este un cunoscut drog halucinogen utilizat in toxicomania de strada.medicamente sa fie utilizate in principal pentru tratamentul crizei de migrena. in plus de aceasta. cafergot. 142 . ceea ce face sa fie utila in tratamentul bolii Parkinson ~i sindroamelor parkinsoniene sau in tratamentul sindroamelor de hiperprolactinemie (a se vedea 20. Metisergida provoaca ~i ea vasoconstric\ie in teritoriul carotidian fiind utilizata pentru tratamentul crizelor de migrena. etc. Antiparkinsonienele).

Intensitatea acestor efecte variaza in funciie de anestezicul folosit ~i de profunzimea anesteziei. faza de somn pro fund ~i faza de alarma. Perioada de anestezie general a propriuzisa evolueaza in 3 faze: faza de somn superficial. Anestezicele generale Anestezicele generale sunt substanie care produc 0 deprimare nespecificii ~i intensa a functiilor sistemului nervos central. Acestea au fost descrise in cazul administrarii eterului (anestezic general ale carui efecte se dezvolta relativ lent). Se caracterizeaza prin respiratie regulata ~i diametru pupilar normal. poate tu~i sau po ate vomita (ceea ce poate genera laringospasm sau pneumonie de aspiratie). cand este cazul. mecanismele de aparare homeostaticii fata de stresul chirurgical sunt deficitare. Pot apare tahicardie ~i hipertensiune. analgezie variabila. Incepe odata cu pierderea con~tieniei ~i dureaza pana la instalarea anesteziei chirurgicale. In prima parte a 143 . Pupila este midriatica. Reflexele laringiene ~i faringiene sunt active iar stimularea laringelui sau faringelui poate produce laringospasm. in sens invers. Este frecvent asociata cu reactii adverse ale anesteziei generale. Interventiile chirurgicale se efectueaza obi~nuit la inceputul acestei perioade. analgezie. Instalarea anesteziei generale se produce parcurgand 0 succesiune de perioade ~i faze. disparitia reflexului de clipire la atingerea genelor. tensiunea arterialll scade. suprimarea reflexelor viscerale (protectie anti~oc) ~i relaxarea musculaturii striate. Perioada de anestezie generaHi propriu zisa este caracterizata prin somn anestezic (bolnavul nu poate fi trezit prin stimuli extemi). Analgezia este de buna calitate. Catre sfar~itul acestei perioade respiratia incepe sa fie deprimata. Revenirea din anestezie se face parcurgand acelea~i perioade ~i faze. denumita anestezie generala ~i caracterizata prin hipnoza. celelalte perceptii senzoriale sunt abolite. In aceasta perioada respiraiia este neregulata ~i poate apare apnee.9. Evolutia acestei succesiuni ca ~i manifestarile clinice care apar pot sa difere in functie de anestezicul administrat ~i pot fi modificate prin medicatia preanestezica ~i asociata anesteziei. Perioada de analgezie incepe inainte de pierderea con~tientei ~i persista postoperator. Faza de somn superficial se manifesta prin somn lini~tit. completand. Pe parcursul acestei perioade tonusul muscular este crescut iar pacientul poate prezenta mi~cari involuntare. anestezia cu alte mijloace ajutatoare. Perioada de excitatie se observa doar in cazul induciiei cu agenii inhalatori dar nu ~i in cazul folosirii anestezicelor intravenoase pentru inductie. Respiratia este initial regulata.

Reflexele. Incizia. hipercapnia pot determina 0 stimulare a circulatiei (prin reactie adrenergicii). Circulatia este deprimata de anestezicele generale. Faza de somn profund se caracterizeazii prin disparitia treptatii a reflexelor. reflexul cornean dispare in timpul somnului profund. manevrele chirurgicale. prin deprimarea directa a inimii ~i a musculaturii netede vasculare. Perioada toxidi se caracterizeaza prin colaps ~i/sau stop cardiorespirator. pot determina bradicardie. ca urmare a sciiderii reflexivitatii. apoi este deprimatii progresiv. Pupila. iar reflexul pupilar la luminii dispare la limita dintre faza de somn profund ~i cea de alarma. Tensiunea arteriala poate sa scada (de exemplu in cazul folosirii halotanului).) este caracterisiticii diferitelor perioade ~i define~te profunzimea anesteziei. voma ~i spasm laringian (daca nu se administreazii un curarizant). inclusiv a celor spinale ~i relax are musculara. prin deprimarea centrilor vasomotori. eel glotic la limita dintre faza de somn pro fund ~i cea de alarma. Incizia brusca a pielii poate provoca tahicardie sau cre~terea presiunii arteriale. Reflexele peritoneale sunt abolite tarziu. Reflexele faringiene ~i laringiene. Faza de alarmii se manifestii prin deprimarea marcata a respiratiei ~i circulatiei. hiperactive in perioada de excitatie. ciclopropanul) cresc direct functia simpaticului. In anestezia profunda. dispar progresiv odata cu cre~terea profunzimii anesteziei. etc. in faza de somn profund. Respiratia este de obicei rapidii ~i neregulata in perioada de excitatie (datorita deprimiirii mecanismelor frenatoare. care po ate fi midriatica in perioada de excitatie. Reflexele vagale. anestezicele generale pot fi considerate ca substante cu indice terapeutic mic. de asemenea cele de inghitire ~i voma dispar pe parcursul fazei de somn superficial. gradul de deprimare a respiratiei ~i circulatiei. Unele anestezice (eterul. deprimiirii centrului respirator ~i inhibiirii functiei musculaturii respiratorii. Tensiunea arteriala scade progresiv pe masurii ce profunzimea anesteziei cre~te. Evolutia diferitilor indici fiziologici (riispunsul la stimularea chirurgicala.acestei faze maseterii sunt contractati. In perioada de anestezie propriuzisii respiratia devine regulatii. din fazele initiale ale anesteziei generale. iar incercarea de intubare poate declan~a reflexe de tuse. datoritii stimuliirii simpatomedulosuprarenale (mai ales pentru eter). se produce scaderea progresiva a presiunii arteriale (mai ales in cazul halotanului). doza care opre~te circulatia fiind de numai 24 ori mai mare decat cea utilii pentru anestezie. devine normal a sau u~or 144 . Minut volumul respirator scade progresiv pe masura scaderii frecventei ~i cre~terii amplitudinii mi~ciirilor respiratorii. Reflexul de clipire la atingerea genelor dispare la limita intre perioada de excitatie ~i cea de somn superficial. de catre anestezic. Din acest punct de vedere. ritm nodal ~i uneori stop cardiac. marind concentratia catecolaminelor in sange ~i mentinand presiunea arterialii. excitarii reflexe prin iritatia ciiilor aeriene superioare. stimuliirii prin hipoxia relativa ~i hipercapnie).

benzodiazepinele) favorizeaza deschiderea canalelor pentru Cl. in perioada de anestezie general a propriuzisa. Din punct de vedere al mecanismului ionic. a diver~ilor neuroni sau ciii neuronale. Metabolismul general este sciizut. ceea ce. Fenomenul intereseaza celulele neuronale in intregime. de regula. Unele anestezice (barbituricele. Aceastii stare poate persista in perioada postanestezica. se produce 0 miqorare a duratei starii deschise a canalelor pentru Na+. ciitre un de cu frecventa mica ~i voltaj mare. Electrofiziologic. apar episoade de tacere electricii ~i. Ea se dilata brusc in faza de alarma. cu afectarea diferentiata. Electroencefalograma evolueaza de la trasee cu unde de frecventa mare ~i voltaj mic. musculatura netedli gastrointestinala se relaxeaza. cu stabilizarea acestor canale in stare inchisa (de exemplu pentru isofluran). traseul devine izoelectric. scad fluxul sanguin renal ~i filtrarea glomerulara). anestezicele generale provoacii hiperpolarizare. ca ~i facilitarii actiunii de tip neurotransmitatorilor excitatori. diminueaza. fluxul sanguin hepatic ~i deprima functia renala (cresc rezistenta vasculara renala. hiperpolarizarea este determinata de activarea curentilor de K+ la nivelul membrane lor neuronale. Maseterii pot fi contractati in timpul somnului superficial. Mu~chii peretelui abdominal incep sa se relaxeze catre sf:1r~itul fazei de somn superficial. Acestea diminueaza in somnul superficial. determinata de hipoxia marcata. consecutiv descarciirii de adrenalina. alaturi de deprimarea mecanismelor termoregulatoare ~i pierderea deciildurii prin vasodilatatie. in inductie.miotica in somnul superficial ~i in cel profund. traducandu-se prin staza gastricii ~i meteorism. Anestezia chirurgicala este caracterizata prin deprimarea progresiva a sistemului reticulat ascendent activator ~i a maduvei. cu abolirea reflexelor spinale ~i relaxarea musculaturii striate. explica tendinta la hipotermie in anestezia profunda. in final. Odata cu progresarea anesteziei. Majoritatea anestezicelor generale relaxeazii musculatura neteda uterina. dar mai ales transmisia sinaptica. Fenomenele de excitatie ale perioadei de induetie se datoresc dezinhibiirii provocatii prin deprimarea celulelor Golgi ~i a altar neuroni rnici cu funetie inhibitorie. La dozele toxice undele devin foarte lente. scad excitabilitatea ~i activitatea neuronilor la nivelul sistemului nevos central. fiind declan~ata reflex prin actiunea iritanta a un or anestezice (indeosebi eterul). Tonusul muscular variaza pe parcursul anesteziei. in functie de concentratia anestezicului. In timpul somnului pro fund ochii raman cu privirea in afara. Globii oculari prezintii mi~cari automate in faza de excitatie. de voltaj foarte mare. Deprimarea initiala a neuronilor substantei gelatinoase din coarnele dorsale ale maduvei spinarii pare sa determine analgezia initiala ~i intrerupe transmiterea stimulilor nociceptivi la nivelul caii spinotalamice. Voma poate surveni la induetie ~i la trezire. De asemenea. ~i inhibarea transmisiei sinaptice.de la nivelul II 145 . Baza neurofiziologica a anesteziei generale ~i a fazelor ei consta in deprimarea sistemului nervos central.

desfa~urarea anesteziei presupune: preanestezia. Relaxarea musculaturii uterine. completarea efectului analgezic al anestezicelor generale ~i limitarea durerilor postoperatorii. cu fenomene de excitatie minima. Afectiunile cardiovasculare. a salivatiei. fie indirect ca urmare a patrunderii anestezicului in fosfolipidele membranare ~i modificarii functiei canalelor ionice. Anestezia generala poate produce 0 cre~tere excesiva a secretiilor traheobron~ice (datorita iritarii mucoasei de exemplu prin eter sau prin mecanism vegetativ pentru ketamina). evitarea aritmiilor ectopice de patogenie catecolaminergica. hipnoza ~i relaxare musculara) ~i trezirea din anestezie. Eliminarea secretiilor este deficitara din cauza deprimarii mecanismelor de curatire ~i tind sa se acumuleze. renale. respectiv evitarea dozelor cu risc toxic. placute. Caderea limbii in fundul gatului poate determina. fenomene obstructive intraoperatorii. hepatice. Anestezia general a comporta un risc crescut de reactii adverse. miastenia gravis. Diminuarea riscului de reactii adverse ~i obtinerea unui confort chirurgical cat mai bun se realizeaza prin asocierea anestezicelor generale cu alte categorii de medicamente. sarcina impun precautii speciale in administrarea anestezicelor sau reprezinta contraindicatii pentru unele tipuri de anestezie generala. Administrarea anestezicelor generale la femeile insarcinate cre~te riscul de avort. mentinerea anesteziei (analgezie. favorizarea unei inductii rapide. Interesarea canalelor ionice se produce fie direct prin fixarea moleculelor de anestezic pe portiunile hidrofobe ale proteinelor ce includ porii apo~i. a reflexelor cardioinhibitoare. o buna pregatire preanestezica este foarte importanta ~i urmare~te: calmarea bolnavului. Afectarea hepatica ~i renala pot fi produse de unele anestezice generale. hipersecretiei traheobron~ice ~i vomei. inducerea anesteziei ~i eventual intubatia orotraheala. poate fi cauza de metroragii severe postpartum sau postabortum. Uneori pot apare atelectazii. Un accident foarte gray care poate surveni este aspirarea lichidului de varsatura care poate duce la bronhopneumonie de aspiratie ~i detresa respiratorie a adultului. Actual. Parte a reaetiilor adverse sunt datorate insa~i aetiunii anestezicului asupra unor aparate sau sisteme. 146 . mic~orarea necesarului de anestezic general. cu hiperpolarizare ~i inhibitie. Unele dintre aceste reactii adverse sunt descrise in cazul utilizarii unor anestezice de pionierat (de exemplu eterul) care nu mai sunt folosite. chiar fibrilatie ventriculara. care favorizeaza aparitia infectiilor pulmonare postoperatorii. de asemenea. Spasmul laringian este un alt accident posibil (de exemplu in cazul barbituricelor intravenoase). respiratorii. Unele anestezice favorizeaza aparitia aritmiilor ectopice (prin mecanism catecolaminergic). impiedicarea stimularii vagale. Mecanismul molecular al actiunii anestezice nu este precizat. favorizand obstructia cailor respiratorii. Colapsul ~i stopul cardiac pot apare ca urmare a supradoziirii anestezicelor.receptorilor GABA-ergici centrali. produsa de anestezicele generale.

de preferinta.morfina. 147 . Medieatia preanestezicii ~i de completare a anesteziei trebuie individualizata.gaz anestezic). de anestezieele genera Ie alese ~i de modullor de administrare. Aeest parametru reprezinta un indicator important al potentei agentului anestezie. opioidele .Printre substantele folosite in preanestezie sau asociat anestezicelor generale sunt: benzodiazepinele. care atenueaza hipersecretia bron~ica ~i salivara produsa de intubatie ~i de unele anestezice (ketamina). amnezie ~i impiedicii fenomene colinergiee nedorite. fenotiazinele ~i butirofenonele. isofluran. scopolamina. Absorbtia anestezicelor inhalatorii este in functie de presiunea partiala sau concentratia relativa in aerul inspirat. care pot eontrola presiunea arteriala sau impiedica aritmiile. protoxidul de azot .halotan . Datorita liposolubilitatii mari anestezicele inhalatorii se absorb bine la nivelul membranei alveolocapilare. Concentratiile de anestezic folosite sunt in funetie de concentratia alveolara minima (minimal alveolar concentration MAC).1. ketamina sunt utile pentru obtinerea rapida a pierderii con~tientei. Administrara aeestora se face inhalator folosind diferite tehnici. in circuit desehis (presupune apliearea liehidelor volatile pe masea). care actioneaza sedativ. midazolam). in funetie de felul interventiei ehirurgieale. 9. amnezic ~i miorelaxant. eteri halogenati . de asemenea. unele medicamente cardiovasculare. de starea bolnavului ~i de alte tratamente primite anterior. de difuziunea prin membranele alveolare. metoxifluran . care suprima reflexele ~i permite ineizia ehirurgieala :tara raspuns motor la 50% din pacienti. tranchilizant. Barbiturice intravenoase (tiopental). atropina (~i alte anticolinegice). de solubilitatea in sange ~i de gradientul concentratiei arteriovenoase. in circuit semiinchis sau inehis (presupun intubarea bolnavului ~i conectarea la un aparat de anestezie ). care produce sedare. de fluxul sanguin pulmonar. care au efect sedativ ~i combat voma postoperatorie. la presiune de 0 atmosfera. benzodiazepine (diazepam sau.care produc sedare. Anestezicele generale inhalatorii Sunt liehide volatile sau gaze eu strueturi ehimiee diferite (hidrocarburi halogenate . MAC reprezinta eoneentratia alveolara a unui agent volatil (considerata in echilibru eu cea din sistemul nervos). reduce bradicardia ~i hipotensiunea intraoperatorie (produse prin reflexe vagale). provoaca analgezie intraoperatorie ~i postoperatorie. de ventilatia pulmonara.enfluran. dar nu mai permite folosirea respiratiei ca indicator al profunzimii anesteziei. Asoeierea substantelor eurarizante este utila pentru obtinerea unei bune relaxari museulare la doze reduse de anestezic. petidina . Din punet de vedere al proprietatilor farmaeocinetice anestezicele generale se impart in anestezice generale inhalatorii ~i anesteziee genera Ie intravenoase. :tara exeitatie ~i alte fenomene suparatoare. u~ureaza inductia ~i miqoreaza necesarul de anestezice.

miocard -. fiind mai rapid a cand acesta este mic. rinichi ~i teritoriul splanchnic (organe cu un flux sanguin mare). Cantitati relativ mari se distribuie. respectiv anestezicul este mai putin solubil in sange. in continuare. catre valorile din sange. Aceasta explica de ce revenirea din anestezie se face mai repede pentru protoxidul de azot (putin solubil) de cat pentru metoxifluran (mai solubil). determinand cre~terea rapida a presiunii partiale in tesuturi. in conditii de echilibru. aceasta fiind cu at at mai rapida cu cat coeficientul este mai mic. Metabolizarea este un factor de importanta anestezicelor generale inhalatorii. cat ~i de absorbtia pulmonara. datorita circulatiei bogate ~i unde acestea sunt retinute. Coeficientul de partitie sange/gaz este determinant pentru inductia anesteziei. cre~terea devine lenta. Pentru anestezicele mai solubile in sange (metoxifluran.mu~chi. Enfluranul ~i halotanul ocupa 0 pozitie intermediara. piele . Distribuirea anestezicelor din sange in tesuturi depinde de presiunea partiala a gazului in cele 2 faze. unde ajung molecule multe de anestezic. 148 minora pentru epurarea .creier. anestezicele persistand un timp in tesutul adipos. Repartizarea se face initial in creier. Cre~terea concentratiei anestezicului in aerul inspirat mare~te viteza induetiei. de~i solubilitatea anestezicelor in grasimi este mare.Concentratia in sange cre~te catre echilibru. in miocard. datorita continutului mare in grasimi (liposolubilitatea anestezicelor fiind mare).in funetie de fluxul sanguin ~i solubilitate. Anestezicele cu solubilitate mare in grasimi trec mai lent din tesuturi in sange. Pentru protoxidul de azot ~i ciclopropan. cantitatea care se dizolva in sange fiind mica. enfluran). ficat. fluxul sanguin tisular ~i solubilitatea relativa in tesuturi. Captarea tisulara este mare la inceput. eliminarea prin plamani se face repede. de asemenea. Distribuirea in tesutul adipos se face tarziu deoarece. apoi mu~chi. Ea depinde de cantitatea de sange care perfuzeaza tesuturile. de solubilitate ~i de ventilatia pulmonara. mai ales pentru anestezicele inhalatorii cu solubilitate moderata in sange (halotan. Cand administrarea anestezicelor inhalatorii se opre~te. tin and seama atat de potenta. rinichi. In timpul mentinerii anesteziei se produce 0 redistribuire lenta catre alte tesuturi . Deprimarea respiratorie intarzie eliminarea pulmonara a anestezicelor inhalatorii. Coeficientul de partitie sange/gaz se define~te ca raportul intre concentratia anestezicului in sange ~i cea in amestecul gazos. care este dependent de presiunea partial a a gazului in alveole ~i de solubilitatea sa in sange. Presiunea partiala scade initial in tesuturile bogat vascularizate . eter) presiunea partiaHi in sange cre~te lent. presiunea partiala in sange cre~te repede. cu un coeficient de partitie sange/gaz mic. pana la echilibrare. deoarece cantitatea care trebuie sa se dizolve este mare. Valoarea produsului dintre MAC ~i coeficientul de partitie sange/gaz permite aprecierea dozei anestezice relative. Eliminarea pulmonara este in functie de coeficientul de partitie sange/gaz. ficat. circulatia sangelui in acest tesut este saraca.

Halotanul (hidrocarbura halogenata) este un lichid volatil.3. produce bradicardie. reflexele faringiene ~i laringiene sunt deprimate precoce (ceea ce u~ureaza intubarea) dar reflexele viscerale sunt in parte pastrate. placuta. frison. neinflamabil ~i neexplozibil. Halotanul deprima respiratia progresi v cu cre~terea concentratiei. Prin oxidare se 149 . administrat in concentratie de 2% induce somnul anestezic superficial relativ repede (in circa 10 minute). Sensibilitatea miocardului la actiunea aritmogena a catecolaminelor este crescuta. Initial deprimarea respiratorie poate fi importanta in realizarea unui control automat al dozei de anestezic inhalate. Riscul de aritmii cardiace grave este crescut in conditii de hipoxie. atropina (pentru evitarea reflexelor cardioinhibitorii). Deprimarea respiratorie severa impune ventilarea mecanicii a bolnavului. Are potenta medie (MAC este de 0. Vasodilatatia cerebral a. scade rezistenta traheobron~icii ~i antagonizeaza bronhospasmul (prin aqiune centrala inhibii reflexul de bronhoconstrictie ~i are efecte relaxante directe asupra musculaturii netede bron~ice). de regula. acidoza. scade debitul cardiac) ~i produce consecutiv hipotensiune. Produce vasodilatatie. Halotanul scade dependent de doza clearance-ul mucociliar. relaxarea musculara este incompleta. cefalee. Este putin stabil (trebuie conservat in sticle colorate. Epurarea halotanului se face predominant respirator. Relaxeaza musculatura uterina. Sensibilitatea centrului respirator la bioxidul de carbon este ~i ea miqorata. dar functiile mintale raman deprimate dteva ore. Uneori survin aritmii ectopice. iar mi~carile oculare sunt slabe. Metabolizarea intereseaza 15-20% din cantitatea administrata obi~nuit. tara fenomene neplacute. poate fi cauza de frisoane. Revenirea din anestezie este relativ rapida. cu adaos de timol). datorita pierderii de caldura. bine inchise. Analgezia produsa este slaM. Pentru imbunatatirea anesteziei este necesara asocierea de analgezice opoide. cu cre~terea presiunii intracraniene. ca urmare a favorizarii automatismului extrasinusal sau a proceselor de reintrare. Este compatibil cu calcea sodata (utilizata pentru adsorbtia bioxidului de carbon in cazul circuitelor semiinchise sau inchise). Efectul po ate fi uneori util pentru u~urarea travaliului (dnd tatul are 0 prezentatie anormala sunt u~urate manevrele de versiune ~i extractie). Nu este iritant traheobron~ic. In timpul anesteziei cu halotan pupila ramane miotica. ceea ce il face avantajos laastmatici. curarizant. Deprima cordul prin actiune directa ~i prin scaderea tonusului simpatic cardiostimulator (scade contractilitatea rniocardului. este dezavantajoasa la bolnavii cu afectiuni intracraniene iar vasodilatatia periferica. reactii simpatice exagerate sau administrare de simpatomimetice.78%). favorizand acumularea de secretii traheobron~ice. Trezirea este. Coeficientul de partitie sange/gaz (la ~7°C) este de 2. Uneori bolnavul prezinta varsaturi. Hipotensiunea poate fi uneori avantajoasa datorita limitarii sangerarii intraoperatorii.

Deoarece halotanul potenteaza ~i prelunge~te efectul substantelor curarizante antidepolarizante (tubocurarina. mai ales la bolnavii sub tratament antihipertensiv). greata ~i voma. pancuroniu. Halotanul este contraindicat la cardiaci (in prezenta aritmiilor ectopice ~i tulburarilor de conducere). antibiotice cu aqiune blocanta neuromusculara streptomicina. Revenirea din anestezie se face mai repede decat pentm halotan. care survine dupa diteva zile de la anestezie ~i se manifesta prin febra. blocantele alfa-adrenergice. Coeficientul de partitie sange/gaz este de 1. 30-60% din ace~ti bolnavi mor datorita insuficientei hepatice. aceste sub stante trebuiesc folosite in doze reduse. Afectarea ficatului este favorizata de hipoxie ~i este mai frecventa in cazul administrarii repetate. provoaca somn anestezic superficial in diteva minute (ceva mai repede dedit halotanul). Un alt accident.formeaza acid trifluoracetic ~i se elibereaza ioni de brom ~i clor. la persoane cu antecedente de hipertermie malignii. blocante beta-adrenergice (la bolnavii cu deficit de pompa cardiaca sau cu tulburari de conducere). Nu cre~te secretiile salivare ~i traheobron~ice. Analgezia produsa este incompleta ~i necesita completarea cu opioide. galamina. Ca anestezic general este asemanator halotanului.(este favorizat blocul neuromuscular). care Ie face vulnerabile la halotan. este hipertermia maligna care se manifesta prin cre~terea marcata a temperaturii ~i rigiditate musculara. deoarece inhiba motilitatea uterinii ~i favorizeaza metroragia postpartum. Halotanul trebuie dozat in mod riguros. deoarece indicele sau terapeutic este mic. In conditii de hipoxie ia na~tere radicalul liber clorotrifluoretil. clorpromazina.68%). morfina (este favorizata deprimarea respiratorie ~i voma postoperatorie). 150 . care poate reactiona cu anumite componente din membrana hepatocitelor. Suxametoniul favorizeaza producerea acestui sindrom. Relaxarea musculara este mai buna decat pentm halotan (uneori este insa necesara asocierea de curarizante). Efectul curarizantelor antidepolarizante este potentat de enfluran. Halotanul provoaca rareori (0.). Inhalat in concentratie de 4%.8. Enfluranul (un eter halogenat) este un lichid volatil. rar. A fost descrisii 0 particularitate cu caracter idiosincrazic a membranei hepatocitelor. Inhibarea reflexelor laringiene. stabil ~i neinflamabil. la cei care au pre zen tat semne de afectare hepatica ~i febra la 0 anestezie anterioara cu halotan. dar are 0 potenta ceva mai mica (MAC este de 1. icter cu necroza hepatica. kanamicina ~i alte . ca ~i aqiunea bronhodilatatoare a anestezicului. etc. Frecventa varsaturilor la trezire este mai mica. in cazul asocierii. are caracter idiosincrazic (este atribuit unor particularitati ale legiirii calciului ionic in mu~chi) ~i poate fi letal. Administrarea in timpul travaliului trebuie evitata.1 %0) un sindrom gray. Este necesara prudenta sau trebuiesc evitate asocierile halotanului cu: simpato-mimetice (favorizeaza aparitia aritmiilor ectopice ventriculare grave). tubocurarina (risc crescut de hipotensiune. u~ureazii intubatia.

care tinde sa in10cuiasca halotanul ~i enfluranul. este iritant pentru mucoasa respiratorie ~i provoaca uneori. Coeficientul de partitie sange/gaz este mic (0. Provoaca deprimare respiratorie. Este un anestezic inhalator avantajos.4. Nu este hepatotoxic ~i nici nefrotoxic. Valoarea MAC este de 1. la inceputul administrarii. vasodilatatie ~i hipotensiune dependente de doza. Ritmul cardiac poate fi crescut consecutiv scaderii tensionale. apnee 151 . Prin biotransformare rezulta acid difluormetoxifluoracetic ~i ioni de fluor. tuse. Induqia ~i revenirea din anestezie sunt mai rapide de cat pentru izofluran. Provoaca vasodi1atatie cu scaderea progresiva a tensiunii arteriale. Valoarea MAC este de 7%. Pentru inductie este necesara injectarea intravenoasa initiala a unui barbituric anestezic (deoarece isofluranu1 are un miros neplacut ~i este iritant). necesitand. de regula. nu are efect aritmogen ~i sensibilizeaza putin cordu1 la actiunea aritmogena a catecolaminelor. Greata ~i voma sunt rare. de regula. Analgezia este relativ slaM (se asociaza un opioid). Are un coeficient de partitie sange/gaz de 1. Desfluranul (analog al izofluranului de care difera printr-un substituent fluor in locul unui atom de clor). Relaxeaza musculatura suficient pentru a permite intubarea. Frecventa aritmiilor este mai mica.Enfluranul deprima respiratia mai mult de cat halotanul. Musculatura uterina este relaxata (ceea ce poate constitui un dezavantaj). datorita inductiei ~i revenirii mai rapide ca ~i toxicitatii postanestezice de organ minore. In perioada de inductie pot apare tuse. asistarea respiratiei). hipersecretie traheobron~ica (produse prin mecanisme reflexe). Profunzimea anesteziei poate fi controlata cu u~urinta. Fenomenul este de natura centrala ~i contraindica anestezicul la bolnavii cu afectiuni convulsivante. neinflamabil. Un efect nedorit caracteristic consta in excitatie motorie. La doze mari poate produce hipotensiune ca urmare a vasodilatatiei semnificative.15%. Deprimarea cardiaca este mai putin importanta comparativ eu halotanul. Isofluranul (un izomer al enfluranului) este un lichid volatil. la nevoie se asociaza un curarizant in doza mica (efectu1 curarizant este potentat). care pot aparea in anestezia profunda (>3%) ~i sunt favorizate de hipocapnie (hiperventilatie). Toxicitatea hepatica este redusa. lsofluranul deprima respiratia dependent de doza ~i scade evident reactivitatea centrului respirator (este necesara. Poate fi cauza de tahicardie (de natura catecolaminergica). asistarea respiratiei. La doze mici nu modifica fluxul sanguin cerebral (spre deosebire de halotan ~i enfluran) ceea ce 11 face avantajos in astfel de doze in neurochirurgie. Re1axarea musculara este mai bun a decat pentru halotan. Inima este putin influentata. laringospasm. In concentratie mare. care rar pot realiza nivele toxice renale (in special la obezi). Revenirea din anestezie se face mai repede decat pentru halotan. Dozele mari pot determina cre~terea fluxului sanguin cerebral (mai putin decat halotanul sau enfluranul). poate produce u~oara tahicardie. deprima u~or contracti1itatea. chiar convulsii. dar riscul de aritmii ventricu1are este nesemnificativ.42).

Metoxifluranul provoaca hipotensiune arteriala. Metoxifluranul deprima progresiv respiratia. Nu provoaca tahicardie ~i este mai putin iritant pentru caile respiratorii dedit aeesta. fotosensibil. Miocardul este sensibilizat la catecolamine. lnima este deprimata . Riscul nefrotoxicitatii pare sa fie neglijabil. fenilbutazona. ceea ce se manifesta clinic prin deficit de concentrare. varsta inaintata. Analgezia este de buna calitate. Metoxifluranul actioneaza toxic la niveIul tubilor renali. bolile renale. care ii face inhalarea neplacuta. oxalurie. dar uneori pot persista iar evolutia poate fi severa. este putin folosit. Toxicitatea renal a a limitat mult utilizarea metoxifluranului.trecatoare. Hepatotoxicitatea este nesemnificativa. 152 .seade contractilitatea miocardica. dependenta de doza. Uneori se produc fenomene de exeitatie motorie (pentm induetie se prefera un barbituric intravenos). pentru realizarea analgeziei in timpul na~terii. cre~terea ureei ~i creatininei in sange. greturi ~i varsaturi. Este foarte liposolubil. Uneori produce greata ~i voma postoperator. Eterul (eterul dietilic) este un Iichid foarte volatil. fenitoina. Metoxifluranul (un eter halogenat) este un lichid mai putin volatil. care se fonl1eaza prin metabolizare. administrarea de medicamente inductoare enzimatice (barbiturice. De~i cu toxicitate mica. Revenirea din anestezie se face lent. Inductia anestezica se realizeaza lent datorita solubilitatii crescute in sange a anestezieului. provoaca hipersecretie traheobron~ica.16%). cu poliurie. Toxicitatea de organ este neglijabila.12. Sevofluranul (un eter fluorurat lipsit de clor in molecula) are proprietati asemanatoare desfluranului. iritant. inductia ~i revenirea din anestezie sunt lente ~i neplacute. care se manifesm la doze mari sau la administrarea indelungata ~i este atribuita fluorurii. eventual deshidratare. compatibil eu calcea sodata. 0 mica parte din sevofluran (36%) este metabolizat cu formarea de fluor organic. la doze Ie mari se poate instala un ritm nodal. Analgezia se mentine postoperator diteva ore. Asocierea de tetracicline sau antibiotice aminoglicozidice nefrotoxice cre~te riscul afectarii rinichiului. in parte. Bolile rinichiului reprezinta o contraindicatie absoluta. scade debitul cardiac. rifampicina) sunt factori favorizanti. neinflamabil ~i neexplozibil. de aceea metoxifluranul este avantajos. cu miros patrunzator. Are 0 potenta foarte mare (MAC este de 0. Are 0 toxicitate caraeteristica pentru rinichi. se produce bradicardie (antagonizata. Varsaturile la trezire sunt reIativ rare. Dozele obi~nuite nu relaxeaza uterul ~i nu-i inhiba motilitatea. Relaxarea musculara este bun a (la nevoie se asociaza curarizante in scopul miqorarii dozei utile de anestezic). laringospasm. Fenomenele dispar obi~nuit dupa 23 saptamiini. Obezitatea. Coefieientul de partitie sange/gaz este relativ mare . produce stimulare simpatoadrenergica (daunatoare prin suprasolicitarea inimii). Trezirea din anestezie se face repede. are 0 potenta relativ mica. in inhalatii intermitente. hipernatremie. Valoarea MAC este de 2%. deoarece este inflamabil ~i explozibil. de atropina).

In conditiile asocierii cu halotanul sau enfluranul. Ciclopropanul. cu evitarea deprimarii marc ate a circulatiei ~i respiraliei. dezavantajoasa prin generarea de aritmii ~i suprasolicitarea inimii. neinflamabil ~i neexplozibil. Uneori se produce hipotensiune arteriala. Sunt utilizate pentru inducerea anesteziei care se completeaza prin analgezice. in general tara fenomene neplacute. Nu irita mucoasa traheobron$ica. Poate provoca distensia viscerelor cavitare (poate mari volumul pneumotoraxului). unele benzodiazepine ~i cateva alte medicamente cu structuri chimice variate. este rar folosit deoarece provoaca stimulare simpatocatecolaminergica. De aceea. dar produce 0 stimulare simpatica trecatoare. aceasta permite utilizarea de concentralii mici. Este explozibil. incolor.47. care realizeaza 0 anestezie insuficienta. Pierderea con~tientei se produce insa la concentratii relativ mari. tara relaxare musculara ~i cu pastrarea reflexelor. curarizante. Greata ~i voma in perioada postoperatorie sunt relativ frecvente. eventual neuroleptice sau anestezice inhalatorii. 153 . Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatica. protoxidul de azot este indicat mai ales pentru suplimentarea altor anestezice (dupa inductie prealabila printr-un anestezic intravenos).valoarea coeficientului de partitie sange/gaz este de 0. Deoarece pentru evitarea hipoxiei este necesar oxigen in proportie de 30%. stimularea simpatica contribuie la menlinerea presiunii arteriale.Protoxidul de azot (oxidul azotos) este un gaz anorganic. In aceasta grupa sunt incluse barbiturice Cll aqiune de foarte scurta durata. de asemenea rapid. care nu cedeaza la inhalarea de oxigen ~i care evolueaza in cateva ore catre edem pulmonar care se agraveaza progresiv). Administrarea prelungita po ate determina deprimare hematopoetica toxica (inhiba metioninsintetaza ~i metabolismul acidului folic ~i produce anemie megaloblastica). Sunt administrate intravenos.2. Este putin solubil in sange . Analgezia apare repede la concentratii mici de anestezic. iar revenirea din anestezie se produce. Are actiune deprimanta miocardica directa. Greata ~i voma sunt relativ frecvente postoperator. Au fost semnalate intoxicatii acute datorite unor oxizi de azot (manifestate prin methemoglobinemie cu cianoza rapida $i progresiva. care mascheaza tendinta la hipotensiune (la cei tara afectiuni cardiace). solubilitatea in grasimi este relativ mica. Se distribuie initial in creier ~i apoi se redistribuie in tesutul muscular ~i adipos. ca ~i revenirea din anestezie sunt foarte rapide. 9. Potenta anestezica este midi (MAC este de 105%). inodor. Inductia. un gaz anestezic activ ~i putin toxic. Efectul deprimant respirator este slab. este recomandabil ca protoxidul de azot inhalat sa nu depa~easca concentratia de 70%. Anestezicele generale intravenoase Sunt reprezentate de compu~i ce produc rapid 0 anestezie superficiala.

doze Ie mici provocand chiar diminuarea pragului la durere. Dozele mari deprima respiralia. Sub actiunea barbituricelor apare o diminuare a intoarcerii venoase.Barbituricele folosite ca anestezice generale. atunci cand administrarea se repeta frecvent. ficat. u~oara tahipnee ~i cre~tere a PC02. Acumularea in lesuturi de depozit (tesut adipos) poate determina prelungirea ~i intensificarea efectului deprimant central. fenomene atenuate prin administrare de atropina. efectul este dependent de doza ~i se caracterizeaza prin sciiderea minut volumului respirator. stranut. Barbituricele deprima sistemul reticulat la nivelul trunchiului cerebral. Injectarea unor doze mici de barbiturice anestezice poate crqte reflexivitatea laringiana ~i traheobron~icii ~i pot apare tuse. Tensiunea arteriala este sciizuta (ca urmare a deprimarii cardiace. de regula fara excitalie ~i fara voma. inima). Redistribuirea de la creier la mu~chi ~i alte tesuturi este principalul factor de terminare a efectului anestezic. dar este potentat efectul curarizantelor. Dupa administrare intravenoasa barbituricele anestezice se fixeaza repede ~i in proportie mare de proteinele plasmatice. Barbituricele scad edemul cerebral ~i dimensiunea zonelor de infarct din creier ~i cresc procentul de supravieruire la bolnavii cu edem ~i ischemie cerebrala (probabil secundar sciiderii metabolismului neuronal). rinichi. Trezirea se face repede. Sunt folosite substanle cu efect de foarte scurta durata. La doze foarte mari se poate produce disparitia reactivitatii centrului respirator la hipercapnie ~i hipoxie. Efectul deprimant central se datore~te. ca urmare a dilatatiei venoase produse de aceste substante. Circulatia cerebrala este redusa. Reflexul palpebral ~i reflexele tendinoase sunt deprimate. dar dozele mari au aqiune GABA ergicii directa. spasm glotic. Uneori se produc frisoane postoperator. derivali substituili ai acidului barbituric. Este descrisa ~i inhibarea aetiunii neurotransmilatorilor excitatori la nivelul sinapselor centrale. riscul deprimarii respiratorii la fat fiind mare. Moleculele libere difuzeaza repede la inceput in lesuturile bogat vascularizate (creier. Barbituricele folosite ca anestezice induc repede (10-30 secunde) un somn anestezic. La doze mari ~i cand injectarea este prea rapida se poate produce 0 deprimare circulatorie marcata. bronhospasm (mai frecvent la astmatici).tiobarbiturice (in locul atomului de oxigen din pozilia 2 a barbituricelor clasice) sau un radical metil-barbiturice Nmetilate (substituit la atomul de azot din pozilia 1). Barbituricele traverseaza placenta. presiunea intracraniana scade. Aceste particularitali chimice confera 0 liposolubilitate crescuta. cu sciiderea debitului cardiac ~i a vasodilataliei). Sarurile de sodiu ale acestor compu~i sunt bine solubile in apa ~i permit administrarea injectabila intravenos. Produc 0 deprimare progresiva a SNC. Epurarea barbituricelor anestezice se 154 . Pupilele sunt normale sau u~or miotice. facilitarii ~i prelungirii raspunsului la GABA. u~or controlabil. Barbituricele folosite ca anestezice prezinta caracteristic un atom de sulf . in principal. Relaxarea musculara este slabii. Nu au efect analgezic.

Metohexitalul sodie (un barbituric Nmetilat) are actiune de foarte scurta durata ~i potenta mare (doza folositii pentru induqie este de 1-1. daca bolnavul nu-~i pierde con~tienta se administreaza Inca 50-100 mg dupa 20-40 secunde. ca ~i prin desulfurarea tiobarbituricelor. efectul este maxim dupa circa 40 de secunde. reprezentand contraindicatii relative. fiind eficace ~i putin toxice. chiar necroza locala. Actual este putin folosit. deprimare respiratorie ~i circulatorie. hipotensiunea ~i ~ocul. astmul bron~ic ~i miastenia grava impun multa prudenta. se formeaza compu~i cu activitate mai slaM ~i prelungita. Ca reaqii adverse pot apare iritatie a endovenei. Tiopentalul sodie provoadi pierderea cuno~tintei In 10-20 secunde. determinand complicatii neurologice grave). Pentru combaterea convulsiilor sunt necesare 75-125 mg. administrand In continuare un anestezic general inhalator. Perioada postanestezica este prelungita ~i amnezia este frecventa. rezultand produ~i mai polari. porfirie latenta sau manifesta (datorita proprietatii inductoare enzimatice pot agrava boala. anemia grava. 155 . Bolile cardiovasculare severe. mixedemul. sunt utilizate In cadrul anesteziei generale. Revenirea din anestezie se face rapid. BenzodiazepineJe sunt larg folosite In administrare oral a sau intramuscular. tahicardie ventriculara. laringospasm. Unele benzodiazepine (diazepam. midazolam. boala Addison. insuficienta hepatica sau renala. stare de rau astmatic. De asemenea.face predominant prin metabolizare In ficat. bolnavul trezindu-se dupa 5-8 minute. Barbituricele anestezice sunt contraindicate la cei cu alergie la barbiturice. uremia. Prin N-dezalchilare. pot fi utile pentru controlul unor stari convulsive. Oxidarea catenei latera Ie constituie principala modalitate de bioinactivare. ciiteodata mai mult (150 mg). cu spasm ~i tromboza. apoi scade progresiv. Barbituricele intravenoase se folosesc obi~nuit pentru inducerea anesteziei. chiar fibrilatie ventriculara). In asociatie cu un opioid ~i cu un curarizant. Uneori pot produce aritmii cardiace (pot aparea extrasistole. Pentru inductie se injecteaza strict intravenos 3-5 mg/kg In decurs de 15 -20 secunde. Injectarea accidentala intraarterial a poate fi cauza de endarterita. Acestea provoaca 0 deprimare centrala deosebita de cea care caracterizeaza anestezia generala clasica.5 mg/kg). Injectate paravenos produc durere intensa. ca premedicatie. Realizeaza sedare marcata ~i provoaca oarecare relaxare musculara. lorazepam) care au aqiune relativ rapida cand sunt injectate intravenos. inactivi sau putin activi care se elimina renal. Hexobarbitalul sodie (barbituric Nmetilat) are potenta mai mica. Pe langa barbiturice cu actiune de scurta durata pentru anestezia intravenoasa se mai folosesc preparate apartiniind la diverse grupe farmacodinamice. Efectul deprimant central se dezvolta mai lent decat pentru barbiturice ~i are 0 intensitate mai mica.

Solutia este mai putin iritanta. mai ales la nivelul extremitiitilor. Influenteaza putin circulatia (produce 0 u~oara scadere a tensiunii arteriale) tara sa influenteze cordul. cu marirea frecventei deschiderii canalelor ionilor de Cl-. la copil. in 1-2 minute. 156 . traverseaza bariera placentara. Midazolamul cste 0 benzodiazepina cu potenta mai mare ~i efect rapid. Este utilizat pentru accelerarea revenirii din deprimarea produsa de diazepam ~i alti compu~i apartimlnd aceleia~i clase. somnolenta. Nu are actiune analgezicii. Pentru inducerea anesteziei se injecteaza intravenos lent 0. dificultati cardiorespiratorii.5 mg/kg) provoacii. Midazolamul este utilizat ca premedicatie (5 mg intramuscular). Diazepamul. Sedarea este mai constanta dar survine mai brusc. Relaxeaza musculatura striata spastic a (prin actiune centrala).3-0. deprimarea termoreglarii ~i letargie. perturbarea perceptiilor vizuale ~i auditive.2 mg/kg. ca ~i alte benzodiazepine. In cazul injectarii intramusculare anestezia se instaleaza mai lent. Nu se produc fenomene vegetative nedorite. Dupa circa 30 secunde se produce pierderea con~tientei. cu prudenta. cu somn superficial ~i analgezie intensa. de aceea doza se cre~te progresiv. apoi pierderea con~tientei. pentru sedare ~i pentru inducerea anesteziei. Solutia de diazepam este iritanta (prin solventi) ~i poate provoca durere ~i flebita locala. Produce amnezie anterograda. Se produc mi~ciiri involuntare cu caracter tonicocionic. Deprima moderat respiratia (scade volumul respirator curent ~i cre~te frecventa respiratorie). hiperpolarizare ~i inhibitie postsinapticii consecutiva. Injectat inaintea na~terii poate provoca. Efectul flumazenilului se instaleaza dupa 13 minute de la injectarea intravenoasa (0. uneori pe un fond de u~oara hipertonie musculara. reflexele ciliar ~i comeean nu sunt intotdeauna abolite.1-0. Flumazenilul este 0 benzodiazepina care actioneaza antagonist competitiv cu benzodiazepinele agoniste la nivelul receptorilor GABA-ergici. tara sa influenteze efectul curarizantelor. cu prudenta. sub monitorizarea respiratiei ~i circulatiei. Ketamina (un compus de sinteza derivat de fenciclidina) injectata intravenos in doza anestezicii. provoacii in primele 10-15 secunde obnubilare. insa asocierea de opioide este rareori necesara. Folosirea diazepamului permite mic~orarea dozelor de anestezice inhalatorii. Diazepamul injectat intravenos lent (0.2 mg) ~i se mentine pana la 0 ora. Este bine suportat. Injectarea intravenoasa rapida poate fi cauza de apnee treciitoare. Raspunsul la benzodiazepine prezinta variatii individuale mari. Benzodiazepinele intravenoase sunt utilizate pentru sedare intraoperatorie. deta~are de mediul exterior. Greturile ~i varsaturile postoperatorii sunt rare. Ochii raman deschi~i. Sensibilitatea centrului respirator la bioxidul de carbon este miqorata proportional cu doza.Deprimarea centrala produsa de benzodiazepine se datore~te facilitarii actiunii GABA la nivelul receptorilor GABA-ergici.1-0. care se pot mentine ciiteva zile.

Tulburarile psihice sunt mai frecvente cand injectarea intravenoasa se face repede sau in cazul stimularii verbale.2-0. traumatismele craniene ~i procesele expansive intracraniene. Dupa administrare injectabila se distribuie initial in creier ~i apoi se redistribuie in tesuturile mai putin vascularizate. excitatie. Greata ~i voma postoperatorii sunt relativ rare ~i pot fi evitate prin atropina. tactile sau vizuale (care trebuie evitate postoperator). cu 5 minute inainte de administrarea ketaminei).3 mg/kg i. insuficienta cardiaca. confuzie. La nivelul uterului ketamina provoaca cre~terea tonusului ~i a intensitatii contractiilor. urmatii de somn superficial cu analgezie marcatii. Tonusul cailor aeriene superioare este mentinut. tendintii la cre~tere.este probabil responsabil de efectul prelungit (analgezic ~i psihic). efecte nedorite la bolnavii cu hipertensiune intracraniana. Reflexele faringian ~i laringian sunt pastrate de cele mai multe ori. Ea a fost numitii "anestezie disociativii». Reactivitatea centrului respirator la bioxidul de carbon ~i la hipoxie nu este influentata semnificativ de dozele uzuale. anevrismele. de asemenea. angina pectorala severa ~i infarctul miocardic recent. ~i are ~i efecte de tip opioid asupra receptorilor 11. Ketamina actioneazii asupra sistemului talamoneocortical stimuland sistemul limbic ~i hipocampul. De asemenea. poate fi utila pentru inducerea anesteziei. un neurotransmitator excitator din creier.norketamina . halucinatii. ceea ce face necesara injectarea prealabila de atropina. Este metabolizata in ficat. Ketamina este indicata ca anestezic unic pentru interventii de scurta durata. diazepam 0.v. tulburarile psihice. marirea debitului cardiac ~i cre~terea presiunii arteriale (datorate excitarii simpatice centrale cu eliberare de catecolamine in periferie). cu tahicardie. In conditii clinice ketamina produce stimularea circulatiei. Principalele contraindicatii sunt hipertensiunea arteriala. fiind caracterizatii prin desprinderea de mediu. Este de ales la bolnavii cu hipovolemie importanta ~i la astmatici. Benzodiazepinele (de ex. inaintea administrarii altor anestezice generale sau pentru suplimentarea unor anestezice cu potenta mica. ceea ce poate constitui un dezavantaj. Secretiile salivara ~i traheobron~icii sunt marite. cum este protoxidul de azot. Nu este recomandabila folosirea ca anestezic 157 . Se comportii ca antagonist competitiv fata de actionarea receptorilor NMDA de catre acidul glutamic. butirofenonele sau opioizii mic~oreaza frecventa tulburarilor psihice. Ketamina mare~te fluxul sanguin cerebral ~i consecutiv cre~te presiunea intracraniana. tulburari de comportament). Anestezicul nu deprimii obi~nuit respiratia. Nu trebuie utilizata in unele interventii oftalmologice (cand cre~terea presiunii umorii apoase nu este de dorit). Presiunea intraoculara are. bron~iile sunt dilatate. delir.Deprimarea nervos centralii produsii de ketamina este deosebita de cea provocatii de anestezicele generale clasice. Principalul efect nedorit este reprezentat de tulburarile psihice (stare onirica. care nu necesita relaxare musculara. Unul dintre metaboliti .

Durata anesteziei este scurta. Este indicat pentru inductie. dupa administrare intravenoasa. In timpul inductiei sau revenirii se pot produce mi~cari involuntare. Anestezicul miqoreaza secretia de hidrocortizon. Injeetia este uneori dureroasa ~i poate provoca fenomene de flebita locala.5 mg/kg provoaca. in cursul anesteziei locale ~i in unitatile de terapie intensiva. este indicat pentru sedare in vederea unor proceduri diagnostice. are proprietati asemanatoare celor ale Injectat intravenos (l. Pentru mentinerea anesteziei se introduc in perfuzie intravenoasa eate 4-12 mg/kg ~i ora sau in bolus. fractionat. Propofolul se folose~te pentru inducerea ~i mentinerea anesteziei. La batrani ~i debilitati doze Ie trebuie reduse. Este metabolizat hepatic in proportie mare. Dozele obi~nuite produc 0 u~oara hipotensiune tara sa influenteze frecventa cardiaca. Pentru inducerea anesteziei se injecteaza intravenos cate 40 mg la fiecare 10 secunde. fiind avantajos prin efectul de scurta durata. In primele 30 de secunde· se poate produce 0 apnee trecatoare. tremor. rareori convulsii. Fluxul sanguin cerebral este redus ~i presiunea intracraniana scade. in conditiile neuroleptanalgeziei sau anesteziei prin inhalatie. Propofolul scade presiunea arterial a (datorita vasodilatatiei ~i. doze de 2-2. Revenirea se face rapid cu stare confuziva minima. 158 . din cauza mentinerii active a reflexelor locale (in aceste cazuri poate fi necesara asocierea unui curarizant).5 mg/kg) induce anestezia foarte repede (in 30 secunde).30 mg/kg. Se administreaza strict intravenos (0. 25-50 mg intermitent.unic in interventii1e diagnostice sau chirurgicale pe faringe sau laringe. Respiratia nu este deprimata semnificativ. datorita deprimarii steroidogenezei corticosuprarenale la administrare prelungita.15-0. maxim 80 mg).5-2. formand conjugati. Etomidatul este un derivat de imidazol folosit ca anestezic. care se elimina urinar. de regula anestezie. Sedarea pentru proceduri diagnostice sau chirurgicale se face injectand intravenos 0. De asemenea. Propofolul. Injectat intravenos. In timpul inductiei ~i anesteziei pot aparea mi~cari involuntare (sunt impiedicate prin premedicatie cu diazepam sau asociatia droperidolfentanyl). provoaca foarte repede somn anestezic superficial. In cursul revenirii din anestezie bolnavii prezinta deseori greata ~i voma. Analgezia lipse~te (este necesara asocierea unui opioid). mai putin. Functia hepatica ~i cea renalii nu sunt afectate.5 mg/kg in decurs de 35 minute. Din acest motiv nu poate fi utilizat pentru sedarea bolnavilor in terapie intensiva. curarizante ~i/sau anestezice inhalatorii active. Se asociaza obi~nuit cu analgezice. inclusiv in conditii ambulatorii. Propofolul (un alchilfenol) barbituricelor intravenoase. se distribuie rapid. deprimarii cardiace). Respiratia este deprimata ~i reactivitatea centrului respirator la bioxidul de carbon este mic~orata. Terminarea efectului anestezic se datore~te atat redistribuirii de la creier la alte tesuturi Giit ~i bioinactivarii.

cu rigiditate. indeosebi la nivelul toracelui ~i abdomenului. utila in anumite conditii. In doze mari (50-70 flg/kg) este utilizat pentru "anestezia analgetica». Doze mai mari (10 . ca ~i alti opioizi. dezvolta dependenta de tip morfinic. Injectate intravenos in doze mari. realizeaza neuroleptanalgezia. Obi~nuit. pot provoca 0 stare asemanatoare anesteziei. care impiedica mi~carile respiratorii. eventual. caracterizata prin sedare (datorita neurolepticului) ~i analgezie marcata (datorita opioidului). Administrarea prealabila de curarizante poate atenua contractura. ceea ce este avantajos in interventiile pe cord sau in interventiile chirurgicale majore.Opioidele sunt frecvent utilizate in cadrul anesteziei generale pentru suplimentarea analgeziei. Introdus intravenos (0. 159 .100 ~g. circulatia nu este influentata semnificativ. obi~nuit antagonizate prin droperidol in cadrul neuroleptanalgeziei. durata analgeziei este de circa 30 minute (mai scurta ca in cazul morfinei).1 mg) are un efect analgezic similar cu al morfinei. Uneori (in cazul folosirii de doze peste 50 flg/kg in tehnica analgetica pura) este necesara ventilatia artificiala cateva ore dupa interventia chirurgicala. practic 0 anestezie generala completa. Poate produce deprimare respiratorie marcata. provoaca pierderea con~tientei ~i analgezie marcata. Fenomenul este mai frecvent cand injectarea intravenoasa se face repede. prin adaugarea efectului anestezic general tipic al tiopentalului. Administrat repetat. perrnitand interventia chirurgicala. utile pentru diverse proceduri diagnostice ~i mici interventii chirurgicale. In respiratie spontana se pot administra 50 . realizeaza 0 analgezie puternica ~i pierderea con~tientei. un curarizant. in asociatie cu benzodiazepine intravenos ~i cu protoxid de azot. euforie ~i analgezie. Mecanismul este probabil dopaminergic. Deprimarea respiratorie poate fi redusa atunci cand se folosesc doze relativ mici. iar daca se asociaza protoxid de azot ~i. Potenta este superioara morfinei (de 100 de ori). Daca se adauga tiopental intravenos se obtine narconeuroleptanalgezia. Fentanylul se leaga mult de proteinele plasmatice. Fentanylul provoaca sedare. in chirurgia cardiadi ~i pentru alte interventii chirurgicale majore. greata ~i voma. cu deprimare circulatorie minima. Poate produce. se obtine neuroleptanestezia. Fentanylul adrninistrat intravenos in doza mica (5 Ilg/kg) in asociatie cu droperidolul (asociatia droperidolfentanyl). Un efect nedorit important consta in cre~terea tonusului muscular.20 flg/kg) injectate intravenos lent. Este metabolizat in proportie mare. inclusiv postoperator. Fentanylul deprima respiratia proportional cu doza. cu conditia asigurarii ventilatiei artificiale postoperator. ceea ce face necesara uneori asistarea respiratiei ~i administrarea unor antagoni~ti de tip naloxona. Morfina injectata intravenos lent (1-2 mg/kg in decurs de 20 minute). Ocazional se produce bradicardie dependenta de doza (care poate fi impiedicata prin atropina) sau hipotensiune trecatoare. Se distribuie repede in creier datorita liposolubiliHitii marcate ~i de aici se redistribuie in alte tesuturi. la batrani ~i cand se asociaza protoxid de azot.

dupii cum neuroleptanalgezia impune miqorarea dozelor altar deprimante nervoscentrale. Funclia respiratorie este puternic deprimata. Droperidolul este 0 butirofenona inrudita cu haloperidolul. antiemetic ~i anticonvulsivant. injectate intravenos. cu caracter ortostatic. Riscul rigiditiitii musculare este similar. dupa 3-4 minute bolnavul po ate adormi. mai frecvent cand injectarea intravenoasii se face prea repede. Foarte rar poate apare sindrom neuroleptic major manifestat prin hipertermie. Efectul neuroleptic se dezvolta in 3-10 minute de la injectarea intravenoasa. Asociatia droperidol-fentanyl. indiferenta ~i activitate motorie redusa. Este antiaritmic. asigura 0 buna stabilitate cardiovasculara. De aceea. provoaca 0 stare de lini~te. Existii reaclii de adilie sau potentare cu barbituricele. Varsaturile survin mai rar decat pentru fentanyl. Ca ~i fentanylul. Are acliune blocanta alfa-adrenergica ~i poate scadea presiunea arteriala. Unii bolnavi prezinta 0 stare de rigiditate musculara. Pentru preanestezie se injecteaza intramuscular 0. Uneori survin simptome extrapiramidale care pot fi obi~nuit controlate prin medicatia antiparkinsonianii. se produce bradicardie (care poate fi evitata prin atropinizare prealabiUi). In mod obi~nuit circulatia este pUlin afectatii. Poate produce fenomene extrapiramidale. presiunea arteriala scade moderato Modificarile bru~te de pozitie (care trebuie evitate) pot determina 0 scadere accentuatii a presiunii arteriale. Dozarea preparatelor de droperidol-fentanyl trebuie fiicuta cu grija la persoanele in varstii ~i la cele debilitate. rigiditate musculara ~i instabilitate a sistemului autonom. necesitand frecvent asistarea respiratiei. analgezicele opioide ~i anestezicele generale. In scopul inducliei anesteziei se introduc intravenos 0. este maxim dupa circa 30 de minute ~i se menline 2-6 ore. Preparatele folosite pentru neuroleptanalgezie conlin 2. introdusii intravenos. Durata efectului este mai scurta. Potenleaza efectul altor deprimante centrale. produc analgezie marcata. Acest efect.52 ml cu 0 ora inaintea intervenliei. Sufentanylul este utilizat pentru suplimentarea analgeziei in cursul anesteziei cu protoxid de azot/oxigen sau pentru realizarea anesteziei (mai ales in chirurgia cardiovasculara ~i in neurochirurgie). I ml/kg.5 mg droperidol ~i 0.Sufentanylul (analgezic inrudit cu fentanylul) are 0 potenta mai mare dedit acesta. insotita de analgezie marcata. Alfentanylul are actiune analgezica mai rapida ~i de durata mai scurta decat fentanylul. dozele mari produc bloc simpatico Respiratia este deprimata rapid obligand instituirea ventilatiei mecanice. cu 0 potenla ceva mai mica decat acesta. doze Ie mai mari provoacii anestezie. impune folosirea respiratiei asistate ~i eventual injectarea unui curarizant. interesand mai ales mu~chii respiratori. tranchilizantele. dozele de droperidol-fentanyl trebuie reduse la cei care au primit in prealabil asemenea medicamente. Este necesara multa prudenta la bolnavii cu insuficienla renal a sau hepatica. Doze pana la 8 fig/kg. in injeclii fraclionate sau in perfuzie.05 mg fentanyl la I ml. 160 .

Anestezicele locale afecteaza oricare tip de neuron ~i fibra nervoasa. Efectele sunt delimitate. anestezia progreseaza de la teritoriile proximale (inervate de fibrele superficiale) la cele distale (inervate de fibrele centrale). separate printr-o catena de 4-5 atomi. cele ale senzatiilor de tact ~i presiune ~i. Deoarece in trunchiurile nervoase mixte voluminoase fibrele motorii sunt localizate obi~nuit circumferential. De aceea. cu blocarea impulsului nervos. prin actiune locaHi asupra formatiunilor nervoase. pentru calmarea durerii in anumite afectiuni medicale. pana la impiedicarea dezvoltarii potentialului de actiune propagat. prin exceptie. provoadi perturb area pana la abolire a proceselor de excitatie-conducere. Revenirea se face invers. Anestezicele locale Anestezicele locale sunt sub stante care. ~i nu implidi lezarea fibrelor nervoase. fibrele amielinice sau putin mielinizate (teaca de mielina constituie un obstacol pentru difuziunea anestezicului ~i. pentru privarea temporara a unor structuri periferice de controlul nervos. lipsite de teaca de mielina. Initial sunt interesate fibrele nervoase cu diametru mic (care au 0 suprafata de contact mare). Actiunea se datore~te diminuarii permeabilitatii membranare la ionii de sodiu. sunt mai mici). prezinta un numar de canale membranare pentru sodiu mai mic) ~i axonii scurti (pentru care distantele intre strangulatiile Ranvier. Compu~ii utilizati clinic au molecula formata dintr-un rest aromatic lipofil ~i 0 grupare amino hidrofiHi. Conformatia restului aromatic este importanta pentru gradul de lipofilie 161 . in plus. Dupa natura catenei de legatura se pot distinge 2 clase chimice principale: amide ~i esteri. fibrele motorii somatice. in acest caz. la sfar~it. Blocarea conducerii nervoase se produce cu urmatoarea succesiunese: initial fibrele vegetative ~i cele ale durerii ~i temperaturii. la care anestezicul ajunge pe masura difuzarii de-a lungul cailor intrafasciculare. Mecanismul de actiune al anestezicelor locale consta in stabilizarea membranelor fibrelor nervoase. bloc motor inaintea blocului senzitiv. Anestezia locala este utila pentru efectuarea unor interventii chirurgicale ~i a unor manevre endoscopice. fibrele cu 0 frecventa de descarcare mare ~i potential de aqiune durabil sunt interesate preferential. Fibrele de suprafata ale nervilor sunt afectate inaintea celor din profunzime.10. la suprafata. crescand pragul excitabilitatii ~i impiedicand depolarizarea. De asemenea. moleculele anestezice fiind preluate de vasul sanguin situat in centrul nervului. apoi cele proprioceptive. corespunzator locului de administrare. anestezicele locale pot provoca.

In conditii de pH local scazut (tesuturi inflamate) sau in cazul injectarii repetate frecvent in acela~i tesut (se produce epuizarea capacitatii locale de tamponare a solutiei anestezice) cantitatea de molecule neionizate este scazuta ~i toto data ~i eficacitatea. de amoniu cuaternar. Gradulin care efectul este dependent de frecventa stimularii ~i de voltaj este in functie de capacitatea de disociere a moleculelor de anestezic de situsurile de legare din canalele pentru sodiu. de concentratia ~i volumul solutiei folosite. Anestezicele locale se folosesc sub forma de solutii acide. Moleculele de anestezic inchid canalele membranare pentru ionii de sodiu. de unde actioneaza blocand canalele sodiului. Anestezicele cu molecula micii ~i hidrofoba disociaza repede. sunt factori care cresc sensibilitatea la actiunea anestezica. 162 . ca ~i de tesutul cu care vine in contact substanta activa. care nu au in molecula gruparea amino hidrofila. respectiv de tipul anesteziei. Este de asemenea posibila inserarea molecule lor anestezicului local in membrana celulara ~i comprimarea laterala a canalelor ionice. de calea de adrninistrare. respectiv pentru potenta ~i pentru durata efectului anestezic. in funqie de gradientul de concentratie intre mediul intracelular ~i extracelular. stabile. ca ~i pentru capacitatea de a se lega de proteine. Starea inactiva a canalelor in cursul repolarizarii. realizeaza un bloc mai stabil. foarte liposolubila. Proportia relativa a celor 2 forme depinde de pKa al moleculei ~i de pH-ul solutiei. Majoritatea anestezicelor locale au un pKa cuprins intre 8 ~i 9. iar la pH-ul mediului intern prezinta un procent relativ rnic de molecule neionizate. permitand patrunderea moleculelor de anestezic catre locurile de legare din interior. ale sarurilor hidrosolubile (de obicei clorhidrati).al moleculei. Forma neionizata. Stimularea repetitiva a nervilor. canalele sodiului sunt deschise timp mai indelungat. frecventa mare a stimularii ~i potentialul membranar mai pozitiv. efectul fiind mai putin dependent de starea de excitatie. In aceste conditii. de aceea efectullor depinde mult de timpul cat canalele sunt deschise. Intensitatea ~i durata efectului anestezic local depinde de substanta anestezica utilizata (de particulariHitile farmacocinetice ~i farmacodinamice ale acesteia). odata patrunse in canale. Gruparea amino-terminala poate exista sub forma neionizata (neprotonata) sau sub forma ionizata. raman legate in interiorul acestora. Este posibila blocarea directa a canalelor de sodiu prin patrunderea intracanaliculara a moleculelor de anestezic local. au actiune anestezicii locala independenta de pH. ei patrund in cantitate mare in interiorul membranei fibrelor nervoase. dar suficient pentru a asigura aqiunea anestezica. Compu~ii de felul benzocainei. Anestezicele care. difuzeaza cu u~uhnta prin membrane. respectiv de stare a de excitatie a membranei. favorizeaza legarea mai puternicii a moleculelor de anestezic ~i este stabilizata de ciitre acestea.

) au un efect durabil. mucoasa aparatului genitourinar. Anestezia prin infiltratie consta in injectarea strat cu strat a solutiei de anestezic in tesuturi (piele. majoritatea anestezicelor locale. Aetiunea vasodilatatoare. Aplicarea anestezicelor locale pe pielea intacta este ineficace (substanta nu poate difuza pana la terminatiile nervoase). piitrund pana la terminatiile senzitive. In lichidul cefalorahidian. Rahianestezia sau anestezia spinala este produsa prin introducerea solutiei anestezice In spatiul subarahnoidian. plex cervical etc. nerv sciatic. de doza ~i de nivelul vascularizatiei locale. mucoasa tractului traheobron~ic. fiind activi in concentratii mici. proprie majoritiitii anestezicelor locale. bupivacaina. sau cre~terea circulatiei locale In tesuturile inflamate favorizeazii scurtarea efectului. etc. Anestezia de suprafata sau de contact presupune aplicarea anestezicului local pe piele sau mucoase. nervi cranieni senzitivi. Anestezia de conducere (regionala) se realizeaza prin injectarea anestezicului in apropierea unei formatiuni nervoase. Intre vertebrele a 3-a ~i a 4-a lombare. Injectarea la nivelul nervilor periferici sau al plexurilor (nervi intercostali. perineu ~i extremitiiti. Potenta anestezicelor locale depinde de liposolubilitatea lor. bucala. Ele sunt active numai daca pielea este lezata (de exemplu in diferite dermatoze acute sau cronice).anestezie prin infiltratie. nerv femural. utila pentru interventiile chirurgicale pe abdomenul inferior. plex brahial. Astfel poate fi anesteziata orice mucoasa (conjunctivala. Anestezia epidural a se realizeaza prin injectarea solutiei anestezice in spatiul epidural. de regula in zona lombarii (mai rar toracic). rahianestezia ~i anestezia epiduraUi. etc. de obicei. Intensitatea actiunii anestezice este proportional dependenta de concentratia solutiei de anestezic.anestezie de suprfatii sau de contact. . Compu~ii foarte liposolubili (bupivacaina. . neinteresand tesutul submucos. faringiana.anestezie de conducere sau regionala. In aceasta categorie sunt cuprinse: anestezia prin bloc nervos. esofagiana. tesuturi profunde). Durata anesteziei locale depinde de capacitatea moleculelor anestezice de a se lega de proteine. Aplicate pe diferite mucoase. realizand anestezia de suprafatii sau anestezia de contact.) realizeaza anestezia prin bloc nervos (tronculara sau plexalii). Anestezia realizata in acest fel este superficiala. Se obtine insensibilitatea ~i eventual paralizie motorie Intr-o zona situatii distal de locul injectarii. Asocierea de substante simpatomimetice vasoconstrictoare (adrenalinii) prelunge~te durata anesteziei datoritii reducerii absorbtiei sistemice 163 . etidocaina. Anestezicele locale care se leaga putemic de proteinele membranare (tetracainii. realizand rahianestezia joasa. nazala. In functie de volumul formatiunilor nervoase se adapteaza concentratia solutiei de anestezic. etidocaina) patrund in masura mare prin membrana nervoasa. Fluxul sanguin antreneaza moleculele de la locul de aetiune.).Dupa locul de administrare anestezia locala poate fi: .

Trec eu u~urinta prin bariera hematoencefalicii ~iprin placenta. plamiin. Compu~ii cu structura amidica sunt metaboliza\i lent la nivelul ficatului prin N-deza1chilare. Se produe fenomene de excitatie psihomotorie. dilata arteriolele. Sunt distribuite. mepivacaina). apoi hidroliza ~i eventual conjugare. In doze mari anestezicele locale deprima miocardul §i scad debitul cardiac. Ulterior pot apare fenomene de deprimare. Absorbtia anestezicelor locale de la locul administrarii depinde de caracteristieile moleculei.1/20 000 este de ales in cazul anesteziei locale ce presupune injectarea anestezicului iar fenilefrina sau nafazolina in cazul anesteziei de suprafata sau contact. 164 . Aceste efecte devin evidente in conditii de supradozare absoluta. probabil secundar indepartarii unor influente inhibitoare. etidocaina. este diminuaHi toxicitatea sistemicii a anestezicului ca urmare a reducerii concentratiei plasmatice. Cu cat tesuturile sunt mai bine vascularizate. la ineeput ciitre tesuturile cu vascularizatie bogata (creier. Importanta ficatului pentru bioinactivare explicii riscul toxic crescut al anestezicelor locale. miocard. Bicarbonatul de sodiu poate fi util pentru combaterea fenomenelor toxice. cu atiit absorbtia este mai mare. Halotanul ~i propranololul (care scad fluxul plasmatic hepatic) intarzie metabolizarea ~i prelungesc timpul de injumatatire al anestezicelor cu structura amididi. Aceasta determina durata scurta a efectelor sistemice ~i toxicitatea relativ mica a unor asemenea produ~i. rinichi) apoi sunt treptat redistribuite la tesutul adipos ~i muscular. mai ales cele amidice. lidocaina. uneori la doze mici (au caracter idiosincrazic). Colapsul §i stopul cardiac au fost raportate rar. pierderea con~tientei. Efectul este important mai ales pentru compu~ii polari Cll efect anestezic scurt sau mediu (procaina. de eantitatea de anestezic ~i volumul solutiei. Adrenalina in concentratie de 1/200 000 . Metabolizarea se face repede pentru compu~ii cu structura esterica.. deprimare respiratorie. De asemenea. In cazul compu~ilor intens lipofili cu efect de lunga durata (bupivacaina. In sange anestezicele locale se leaga in proportie variabila de proteinele plasmatice (in general amidele se leaga mai mult decat esterii). tremor. la bolnavii hepatici. hiporeflexivitate. indeosebi a procainei. care sunt hidrolizati indeosebi de colinesteraza plasmatic5. cand anestezicele sunt aplicate in concentratii mari pe anumite mucoase inflamate sau daca anestezicul se injecteaza accidental intravenos.a moleculelor de anestezic. scad tensiunea arteriala. Initial apar senzatie de frig. La dozele uzual folosite riscul producerii reactiilor adverse sistemice este nesemnificativ deoarece concentratiile plasmatice sunt in general mici. incoordonare motorie. coma. cu somnolenta. uneori confuzie. tetracaina) consecintele vasoconstrictiei locale sunt mai putin importante. dar ~i de esterazele din ficat. amorteala perioral a ~i a limbii. hiperreflexivitate. presiune frontala ~i senzatie de cap gel. cu nelini~te. ficat. Solutiile mai concentrate realizeaza niveluri plasmatiee superioare ~i au un risc toxic crescut. delir ~i chiar convulsii. de locul administrarii. Sistemul nervos central este initial stimulat.

ropivacaina ~i tetracaina. Sunt necesare precautii sau se evitii folosirea adrenalinei la bolnavii cu aritmii (mai ales ventriculare). Manifestiirile clinice constau in prurit. fiind mai frecvente pentru compu~ii cu structurii estericii. eruptii urticariene. mepivacaina ~i prilocaina. sudoratie. Astfel. Cea de-a treia grupii cuprinde esteri mai putin solubili in griisimi ~i care se leaga limitat de proteine. favorizeazii hipoxia ~i poate determina leziuni tisulare. bine solubile in grasimi ~i care se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice.0.25% . Durata aproximativa a efectului anestezic este de 3 ore (sau mai mult) pentru prima grupa. astfel sunt chinisocaina ~i pramocaina. cum sunt bupivacaina. palpitatii. Riscul reactiilor alergice este mic. I % ~i respectiv 2% pentru cele 3 grupe.compu~i cu potenta mare (activi in concentratii mici) ~i duratii de aqiune lunga.5%. Majoritatea anestezicelor se administreaza injectabil. tahicardie. . cum sunt lidocaina. dureri anginoase. eruptii eczematoase. Sunt posibile fenomene ischemice. este hipertermia malignii.compu~i cu potentii micii ~i durata de actiune scurta.Reaqiile alergice survin rar. Cateva substante cum sunt ambucaina ~i proximetacaina sunt utilizate ca anestezice de contact. Ele sunt incruci~ate pentru toate anestezicele de acest tip. anestezie generalii cu ciclopropan sau halotan. chiar crize astmatice. hipertiroidism. urechi. 10. cincocaina. cu caracter idiosincrazic. degete. o categorie aparte de reactii adverse este datoratii substantelor auxiliare vasoconstrictoare ~i nu moleculei de anestezic.1. adrenalina po ate produce nelini~te. cum sunt procaina ~i cloroprocaina. Primele 2 grupe cuprind substante cu structura amidica (cu exceptia tetracainei). Anestezicele locale cu structura amidica Anestezicele locale din aceastii grupa chimicii au 0 potenta mare sau mijlocie ~i 0 durata de actiune lunga sau medie. Local vasoconstrictia ~i cre~terea consumului de oxigen sub influenta adrenalinei. 1-2 ore pentru cea de-a doua ~i 20 minute-l ora pentru cea de-a treia.compu~i cu potenta ~i durata de actiune medie. Anestezicele locale de sinteza pot fi clasificate dupa potenta (exprimata prin concentratia eficace) ~i dupii durata de actiune in: . Alte ciiteva sunt indicate mai ales la nivelul pielii lezate ~i al mucoasei anorectale ~i genitale. foarte rar ~oc anafilactic. Un accident de exceptie. cand solutia cu adrenalinii se injecteazii in teritorii cu circulatie terminaUi (nas. pentru infiltratii sau anestezie regionala. practic numai in oftalmologie. 165 . . dispnee. penis) sau subcutanat. mergand panii la gangrenii. hipertensiune arteriaUi. etidocaina. unele dintre anestezicele aratate sunt active ~i in aplicatie pe mucoase. Accidentul poate fi provocat mai ales de anestezicele locale cu structurii amidicii. Concentratiile anestezice aproximativ echiactive sunt de 0.

5% (solutii sau unguente) este moderat eficace ca anestezic de contact. Ca efecte nedorite in conditiile folosirii ca anestezic local. Cu exceptia somnolentei. Toxicitatea fetala este micii. comparativ mare. Potenta superioara ~i durata lunga a efectului anestezic local se explica prin liposolubilitatea marcata ~i capacitatea mare de a se lega de proteinele membranare. este recomandabila injectarea prealabila de diazepam. hipertensiune. Efectul anestezic se instaleaza mai lent ~i este ceva mai durabil. prin fibrilatie ventriculara.4 minute ~i dureaza 30 . Au fost raportate cazuri rare de hipertermie maligna. a infarctului acut de miocard. Efectul anestezic local se instaleaza rapid ~i este de durata medie. Efectul se instaleaza lent ~i este durabil. Lidocaina este contraindicata la bolnavii cu alergie la lidocaina sau la alte anestezice amidice. 4 .5% pentru infiltratii ~i bloc nervos periferic.5%-0. a bupivacainei implicit folosirea de concentratii mici. tahipnee.5% in rahianestezie.2% in anestezia de conducere. in caz de antecedente de hipertermie maligna. fenomenele electrocardiografice cele mai frecvent senmalate in aceastii situatie cons tau in ritm idioventricular lent cu complexe QRS largi ~i disociatie electromecanica. de aceea acesta se poate folosi tara adrenalina (este de ales la cei care nu suporta simpatomimeticele). cu bradicardie. este. Moartea poate surveni in colaps. chimic ~i farmacologic Mepivacaina este 0 amida asemanatoare lidocainei. Asocierea adrenalinei ii prelunge~te efectul anestezic. Asocierea adrenalinei influenteaza putin durata efectului ~i nivelul plasmatic al anestezicului.75% pentru anestezie epidurala ~i 0. In general. Toxicitatea cardiaca este favorizatii de hipoxemie. accidental. Supradozarea sau injectarea intravenoasa rapida. la cei cu insuficienta cardiaca severa sau cu bloc atrio-ventricular de gradul III. bupivacaina este de ales cand se dore~te un efect pre lung it. cu bloc motor redus. lidocaina provoaca relativ frecvent somnolenta ~i ameteli. Reaqiile alergice sunt rare. 0. In cazul folosirii de doze mari de lidocaina. are potenta mare. Asocierea adrenalinei impune prudenta. in general. fiind activa in concentratii de 0. Doza trebuie redusa in prezenta insuficientei cardiace.5 . Toxicitatea.Lidocaina este relativ bine solubila in grasimi la pH-ul fiziologic. In doze mari are aqiune deprimanti'i cardiaca marcata ~i poate provoca colaps cardiovascular. In concentratii de 2 . 166 . la hepatici ~i la cei cu antecedente convulsive. Deoarece toxicitatea pentru nou-nascut este comparativ mare. Administrata injectabil se folose~te in concentratii de 0. Efectul se instaleaza in 3 . tahicardie. bine suportata. 1 . folosirea pentru anestezia obstetrical a nu este recomandabiHL Bupivacaina este asemanatoare cu mepivacaina. provoaca la inceput convulsii.1% in anestezia de infiltratie.25-0. urmate de coma. hipercarbie ~i acidoza. Durata efectului este de aproximativ 0 ora in cazul anesteziei prin infiltratie ~i rahianesteziei ~i de 1 2 ore in cazul anesteziei tronculare sau plexale.5% pentru rahianestezie. mai rar prin stop respirator. hipotensiune ~i deprimarea respiratiei.45 de minute.

167 .5 . au 0 potenta relativ mica ~i durata de actiune scurta (cu exceptia tetracainei). Potenta este ceva mai mica decat a bupivacainei. Toxicitatea pentru sistemul nervos central este comparativ mica. solutia hiperbarica 5% este utilizata pentru rahianestezie. nevralgii.5% pentru anestezie epidurala. Durata efectului este scurta (intre 20 ~i 60 de minute in funqie de tipul anesteziei). Este folosita rareori. mentinandu-se 1-2 ore. Toxicitatea sistemica ~i cardiaca este comparativ mica. de aceea poate fi folosita :rara adausul unui vasoconstrictor. 10. 0. Puterea de difuziune este limitata ~i actiunea anestezica locala se instaleaza lent. Ropivacaina este un anestezic local cu efect durabil. Eficacitatea ca anestezic de contact este slaM. Solutia 1-2% este utilizata pentru infiltratii ~i anestezie regionala. este mai slab ~i de durata mai scurta. pentru blocarea nervilor periferici 0. Methemoglobinemia poate fi daunatoare la cardiaci ~i pulmonari.2%. Procaina este esterul acidului p-aminobenzoic cu dietilaminoetanolul.Etidocaina este un derivat de lidocaina cu potenta mare. Are aqiune vasoconstrictoare. Anestezicele locale cu structura esterica Anestezicele locale. pentru anestezia epidurala 2%.5-1 % pentru blocare nervoasa periferica ~i 1-1. Potenta procainei este mica. blocul motor se dezvolta mai tarziu. mialgii. de acid ascorbic). apartinand acestei grupe chimice. Articaina se folose~te indeosebi in stomatologie. Se folose~te in solutie 0. de aceea este avantajoasa pentru interventiile chirurgicale care necesitii relaxare musculara ~i nu este recomandabila pentru anestezia obstetricala ~i pentru analgezia postoperatorie. ca anestezic de contact ~i pentru rahianestezie. Prilocaina se folose~te in concentratii de 0. Concentratiile necesare pentru anestezia prin infiltratie sunt de 1%. Aqiunea anestezica locala este utilizata in chirurgie. ceea ce contribuie la prelungirea anesteziei. in lips a. Actiunea anestezica locala este rapida ~i durabila. ea se trateaza prin injectarea intravenoasa de albastru de metilen (sau. care rezulta prin metabo1izare). Actiunea vasodilatatoare este slaM. Poate fi cauza de somnolenta. Folosita in anestezia epidurala realizeaza bloc senzitiv.2. Capacitatea fie a bloca nervii motori este comparativ mare. Cincocaina (un derivat chinolinic) are actiune anestezica locala rapida ~i durabila. ca ~i pentru diferite indicatii medicale (nevrite.5-1 % pentru infi1tratii. Nu este utilizata pentru rahianestezie. 1% pentru bloc are nervoasa periferica ~i 2-3% pentru anestezie epidurala. Prilocaina are proprietati asemanatoare lidocainei. Actiunea anestezica locala se instaleaza mai lent ~i este ceva mai durabila. Dozele mari pot provoca methemoglobinemie (atribuita ortotoluidinei.5% pentru infiltratii. ca solutie 4% cu adaus de mici cantitati de adrenalina. Potenta ~i toxicitatea sunt mari. Frecventa reaqiilor alergice este mai mare decat in cazul compu~ilor amidici. Se folose~te in special in practica obstetricala. care permite refacerea hemoglobinei. Asocierea adrenalinei prelunge~te efectul local. afectiuni articulare dureroase) cand se recomanda infiltratii locale.

in solutie 2%. in 168 . in solutie 1% ~i pentru anestezie epidurala. Se impune grija ~i scaderea dozelor la bolnavii cu bloc cardiac ~i tulburari de ritm. Reactiile alergice. se folose~te exclusiv topic.2%). in prezenta ~ocului. ceea ce face posibila competitia intre cele 2 substante in procesul de bioinactivare.impiedica hidrolizarea procainei de catre colinesteraze. batnlni. Actiunea anestezica locala se instaleaza lent ~i dureaza mult. In organism este repede hidrolizata mai ales de colinesteraza plasmatica. fiind un antagonist competitiv al moleculelor sulfonamidice. Datorita persistentei la locul administrarii ~i absorbtiei lente. In eomparatie cu aceasta. in solutie sau unguente 0. Tetracaina este alt ester al acidului p-aminobenzoic. Anestezicul este foarte activ in aplicatii pe mucoase. Anestezicul miqoreaza eficacitatea sulfamidelor antibacteriene. Procaina prezinta interaetiuni cu alte medicamente.4-0. Tetracaina se utilizeaza limitat in infiltratii (solutie 0. indicate pentru lini~tirea pruritului ~i pentru combaterea durerii. Proeaina este un anestezic local avantajos pentru infiltratii ~i bloc nervos. efectul se mentine timp indelungat. Benzocaina este esterul acidului p-aminobenzoic cu etanolul. Este de ales la bolnavii eu risc de hipertermie maligna. Deoarece este putin solubila in apa. rezultat prin metabolizare. potenta este ceva mai mare. Efectul este deplin la 3-8 minute de la aplicare ~i se mentine 1 ora. Tetracaina este metabolizata mul t mai incet decilt procaina. Alergia la procaina. Se folose~te pentru infiltratii. Posibilitatea reaqiilor alergice impune investigarea hipersensibilitatii. toxicitatea mai mica. hepatici. potenta ~i toxicitatea sunt mari. este neeesara prudenta la bolnavii cu alergii medicamentoase cunoseute. de~i relativ rare. pentru anestezie epidurala (solutie 0. la cei eu boli acute.5% pentru ochi ~i solutie 2% pentru mucoasa nazala ~i faringiana. deoarece acesta este substrat pentru colinesteraza. sunt interesate atilt fibrele senzitive cat ~i cele motorii. Este necesara prudenta in asocierea cu suxametoniul. Anticolinesterazicele . la alte anesteziee eu struetura esterica ~i la acidul p-aminobenzoic reprezinta contraindieatii. Nu se administreaza la copiii sub 3 ani.5%) ~i rahianestezie (solutie 1%). aqiunea este mai rapid a ~i de durata scurta. acidul p-aminobenzoic. la epileptici. Cloroprocaina are proprietati asemanatoare procainei. In general. inHirziindu-i inactivarea ~i favorizilnd acumularea de cantitati toxice de anestezic. Injectarea intravenoasa este contraindicata la cei care au primit in prealabil un opioid. debilitati. care pot fi semnificative clinic. sunt mai frecvente decat pentru lidocaina ~i sunt incruci~ate cu alte anestezice cu structura esterica. Anestezicul este in general bine suportat. pe prim plan se ami deprimarea respiratiei. folosindu-se mai ales topic.1-0. in aplicatii pe piele sau mucoase lezate. Benzocaina intra in compozitia unar pomezi ~i creme pentru piele (2-20%). Fenomenele toxice sunt cele obi~nuite anestezicelor locale.Procaina se ahsoarhe repede de la locul injectarii. ca ~i procaina.de exemplu neostigmina . cu posibilitatea stopului respirator.

Tratamentul eonsta in injeetarea de diazepam sau barbituriee anestezice (in faza de stimulare centrala) ~i inhalarea de oxigen. in chirurgia O. pentru gargara sau spalaturi bucale. Este in majoritate metabolizata prin interventia esterazelor din plasma. poate realiza beneficii simptomatice in epigastralgii sau varsaturi. Tratamentul eonsta in intreruperea brusca a administrarii drogului. Sindromul de abstinenta este moderat ~i eonsta. Persoanele idiosincraziec. sub supraveghere medieala. deoarece vasoconstrictia local a puternica determina fenomene ischemice iar toxicitatea sistemica este mare. Cocaina se absoarbe bine prin mucoase.5-1 %. apoi se opre~te. fisuri. Anestezicul este continut in supozitoare (50 mg) sau pomezi antihemoroidale (1-2%). eu colaps. mai ales cand anestezicul se aplica. Cocaina se utilizeaza exclusiv topic. Aplicata pe mucoase in solutie 4-10%. Dozele mici de cocaina produc stimulare psihomotorie cu euforie. Se earacterizeaza prin dependenta psihica putemidi. Anestezia este insotita de vasoconstrictie. in principal in oboseala. uneori convulsii. tahicardie. Intoxieatia eronica eu eoeaina .eriteme solare ~i arsuri de gradul I. stare depresiva. Cocaina (un alca10id cu structura esterica continut in frunzele de Erythroxylon coca) este singurul anestezic local de origine naturala. midriaza (caracteristica). Se produe tulburari psihiee.: pot muri in eateva minute. Nu se injecteaza. hipertermie. (vasoconstrictia locala 1imiteaza mult sangerarea in plaga). pe mucoasa inflamata a cailor respiratorii. de obieei.300 mg benzocaina. Cocaina are efecte generale importante. Reeuperarile sunt. leziuni ale septului nazal. hipertensiune arteriala. provoaca anestezie in 2-5 minute. obi~nuit sub forma de potiune. potentialul de toleranta ~i dependenta fiziea este mie.R. Efectele adrenergice se datoresc impiedicarii recaptarii noradrenalinei de catre terminatiile simpatice. Fenomenele toxice se manifesta prin nelini~te. Drogul se autoadministreaza. Intoxicatia acuta poate aparea chiar la cantitiiti relativ mici (30-50 mg). de obieei prin prizare nazala.se aseamana mult cu intoxieatia produsa de amfetamine. Urmeaza fenomene de deprimare eentrala.L. Doza maxima pentru 0 data nu trebuie sa depa~easca 30 mg. hiperfagie. Administrarea intema a eate 100 . Provoaca vasoconstrictie ~i tahicardie cu hipertensiune arteriala prin aqiune simpatomimetidi. tahipnee. mergand pana la gangrena ~i perforare (datorita vasoeonstriqiei locale excesive). sangerarea mucoasei fiind redusa atunci eand se intervine chirurgical. necontrolat. cu cre~terea disponibilului de neurotransmitator pentru receptorii adrenergici de la nivelul structurilor efectoare. ragade. din cauza riscului lezarii comeei. efectul se mentine 30-45 de minute. Administrata in tablete pentru supt (5-10 mg) ~i in solutii de 0. Nu se folose~te in oftalmo logie. respiratia devine rara ~i neregulata. 169 .eoeainomania . de seurta durata din cauza implieatiilor psihosoeiale ale eoeainomaniei. confuzie mintala. chiar delir. intepaturi de insecte etc. este utila in caz de leziuni dureroase ale mucoasei buco-faringiene. cre~terea vigilentei difuze ~i indepartarea senzatiei de oboseala.

dozele foarte mari produc somn anestezic. Anxioliticele). Efectul sedativ se insote~te de scaderea anxietatii. 170 . Fenomenele se manifesta mai ales la persoanele in varsta. Unele medicamente au un efect anxiolitic mai intens decat efectul sedativ ~i sunt considerate medicamente anxiolitice ~i nu sedativ-hipnotice (a se vedea 19. Astfel. se produce 0 cre~tere a timpului de reactie la stimuli care intereseaza atat reflexele conditionate cat ~i reflexele neconditionate. miqorarea performante1or psiho-motorii ~i uneori somnolenta.).11. etc. la doze mici se produce 0 deprimare cunoscuta sub numele de sedare. Sedative-hipnotice In aceasta grupa sunt incluse sub stante care produc 0 deprimare nespecifid. dar sub toate aspectele a activitatii sistemului nervos central. diminuarea reactiilor psihovegetative. Scacie de asemenea capacitatea de invatare ~i memorizare ~i implicit performantele intelectuale. pentru a favoriza instalarea somnului. Efectu1 sedativ consta in deprimare psihomotorie cu lini~tire. De asemenea. In cazul acestor compu~i efectul sedativ-hipnotic este de obicei resimtit neplacut de bolnav ~i este considerat un efect nedorit. pentru relaxarea musculaturii striate (mai ales cind contractura musculara este secundara starilor de tensiune psihica). de diverse intensitati. Sunt influentate toate structurile sistemului nervos central dar structurile inhibitorii par sa fie mai sensibile dedit structurile cu funqii excitatorii la efectul acestor medicamente. Aceasta poate determina 0 cre~tere importanta a riscului de accidente dad sunt administrate unor persoane care desfii~oara activitati ce impun 0 reactivitate prompta (de exemplu: ~oferi. doze mai mari au efect hipnotic. In categoria substantelor sedativ-hipnotice sunt incluse numai medicamentele cu aceasta destinatie. In chirurgie ca premedicatie sau in ingrijirea postoperatorie. Aceste medicamente nu sunt incIuse in categoria sedativ-hipnoticelor. Deprimarea activitatii sistemului nervos este dependenta de doza folosita. La doze subsedative aceste substante pot deprima preferential structurile inhibitorii producand 0 stare de dezinhibitie manifestata in fapt ca 0 stare de excitatie psihomotorie. iar la doze ~i mai mari survine moartea. Multe alte medicamente care au alte utilizari pot produce efect sedativ sau chiar hipnotic. controlori de trafic aerian. Datorita actiunii sedative astfel de sub stante sunt utilizate terapeutic pentru combaterea manifestarilor anxioase (in nevroze. in afeqiuni medicale cu componenta psihosomatica sau psihovegetativa).

In aceasta perioada a somnului se pot produce vise. Probabil. Mecanismul biochimie al actiunii hipnotice este incomplet cunoscut. In aceasta perioada a somnului se produc visele de care ulterior ne amintim. utile mai ales la persoanele cu insomnie prin deficit de instalare a somnului ~i compu. hipnoticele se c1asifica in compu~i cu durata de acJiune scurta sau medie (2-6 ore).Efectul hipnotic consta in producerea unei stari de somn din care bolnavul poate fi trezit. mai ales a compu~ilor cu acJiune de lung a durata.REM). Utilizarea c1inica a sedativ-hipnoticeior poate avea aspecte nedorite. scad timpul de veghe ~i numarul de treziri peste noapte. mai ales.. Durata efectului hipnotic depinde de compus.. Somnul fiziologic se caracterizeaza prin altemanJa unor perioade de somn cu unde lente cu perioade de somn cu un de rapide (somn paradoxal sau rapid eye movement . fiind utile pentru profilaxia ~i tratamentul starilor convulsive (a se vedea 2l. Au fost descrise. Rolul fiziologic al altemantei perioadelor ~i fazelor de somn nu este cunoscut. cre~terea duratei somnului lent eu scurtarea duratei totale ~i a numarului perioadelor de somn REM. La persoanele cu insomnie aceste substanJe scad latenJa somnului. starea de oboseala. dar ~i de doza ~i condiJiile ambiante. de care obi~nuit nu ne aducem aminte. Foarte probabil acestea sunt foarte importante in menJinerea funcJionalitatii corticale. utile. poate duce la instalarea unor stari de nevroza atribuite modificarii modelului electrofiziologic al somnului. foarte asemanator cu somnul fiziologic. in cazul administrarii cronice a sedativ-hipnoticelor. Antiepilepticele). serotoninergice ~i GABA -ergice). care survin . Sedativ-hipnoticele produc. la persoanele cu deficit de menJinere a somnului.i persista mai ales dupa dozele mari de sedativ-hipnotice cu actiune prelungita. cresc profunzimea somnului. Somnul REM se caracterizeaza printr-o activitate electrica a cortexului asemanatoare cu cea din starea de veghe ~i prin prezenta unor mi~cari rapide ale globilor oculari. Unele medicamente sedativ-hipnotice au ~i acJiune anticonvulsivanta. Administrarea cronica a sedativ-hipnoticelor. Pot apare diminuarea performantelor psihomotorii cu ingreunarea diferitelor activitati care presupun atentie ~i indemanare. buimaceala. ameTeala.i cu durata de actiune lunga (8 ore sau mai mult). Uneori. Sedativ-hipnoticele deprima SRAA cu diminuarea consecutiva a procesului de vigilenJa corticala. Dupa durata somnului produs. Unele dintre reactiile adverse sunt datorate actiunii deprimante nervos centrale. aceste simptome pot deveni permanente. in masuri diferite. ambele efecte contribuind la protejarea scoal1ei de influentele emoJionale excesive. actiuni la nivelul creierului limbic. dopaminergice. frecvent cu caracter de co~mar. Actiunea de 171 . prelungesc durata totala de somn (de obicei moderat). de asemenea. Somnul cu unde lente este deosebit de odihnitor ~i se asociaza cu 0 scadere a tonusului vascular periferic precum ~i a altor funeJii vegetative ale organismului. hipnoticele interfera funqionalitatea unor circuite neuronale la nivelul SNC (noradrenergice.

in functie de doza. fiind in general mai grava pentru sedativ-hipnoticele cu actiune scurta. paradoxal. cu caracter de coma. Stare a de excitatie prin dezinhibitie. in cazul sedativ-hipnoticelor cu aqiune de scurta durata ~i dupa mai multe zile in cazul celor cu aCliune prelungita. zolpidemul. senzatie de slabiciune. tremor. sustinerea funqiilor vitale ~i evitarea complicatiilor infectioase. hipnotice sau ca anestezice generale. poate fi neplacuHi pentru dozele mari ~i in prezenta stimulilor durero~i. asociat frecvent cu co~maruri. Intensitatea este variabila. Printre acestea se numara diferite bromuri ~i 0 serie de preparate vegetale (Valeriana. Intoxicatia acuta cu sedativ-hipnotice se manifesta prin anestezie general a profunda. nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7 atomi dintre care 2 atomi de azot in 172 .) care sunt actualputin folosite. relativ rare. Prescrierea la persoanele care desfa~oara activitati ce necesita 0 atentie crescuta trebuie facuta cu multa precautie. Reactiile alergice. Este contraindicata asocierea sedativ-hipnoticelor cu bauturi alcoolice sau cu alte deprimante ale sistemului nervos (apar fenomene de potentare).scurtare a perioadei de somn REM pare a fi un factor important in producerea unor astfel de reaqii adverse. ceea ce impune reluarea tratamentului hipnotic. Crataegus. Tratamentul consta in favorizarea eliminarii toxicului. Benzodiazepinele ~i mai ales barbituricele au insa utilizari nuantate. 11. apoi intreruperea lui treptata. iar la oprirea tratamentului poate apare un "rebound" al acestuia. euforie ~i iritabilitate. etc.1. La unele persoane. fie ca hipnotice. se manifesta de obicei sub forma de eruptii cutanate morbiliforme. Simptomele constau in anxietate. sedativ-hipnoticele pot provoca. I I • I ·' Folosirea indelungata a sedativ-hipnoticelor. Sindromul de abstinenta survine la mai putin de 24 ore dupa intreruperea medicatiei. Alte substante deprima sistemul nervos central de asemenea natura incat se pot utiliza numai ca hipnotice (glutetimida. La biitrani survin uneori episoade confuzive. Pentru unele medicamente deprimarea sistemului nervos central este de micii intensitate astfel inciit nu pot fi utilizate decat ca sedative. fenomene de excitatie. ca sedative. poate duce la dependenta asemanatoare celei produse de alcoo!. Instalarea gradata a efectelor face posibila utilizarea unor astfel de medicamente fie ca sedative. care precede uneori somnul. convulsii ~i fenomene psihotice. Benzodiazepinele Sunt compu~i care prezinta un nucleu benzodiazepinic.). fiind asemanatoare celor din abstinenta alcoolica. in functie de doza in care se administreaza. bromurile datorita riscului de toxicitate cumulativa iar in cazul preparatelor vegetale beneficiile terapeutice par a fi predominant de natura placebo. in doze mari. etc. Repetarea administrarii sedativ-hipnoticelor (fn special a barbituricelor) determina treptat 0 "datorie" de somn REM. Passiflora.

Difuzeazii bine in creier. Benzodiazepinele actioneazii pe receptorii membranari GABAA fixandu-se pe un sediu de legare specific de la nive1ul subunitiiP. Se leagii in proportie mare de proteinele plasmatice. Flumazenilul este 0 benzodiazepinii care se comportii ca antagonist. Diazepamul. clorazepatul. fiind utilii pentru combaterea deprimiirii produse de dozele mari de benzodiazepine agoniste. Majoritatea compu~ilor (diazepamul. Rezultii a diminuare a procesului de vigilentii.) sufera initial un proces de oxidare microzomiaUi cu formarea de metaboli!i aetivi. etc. astenie. urmata in timpul doi de glucuronoconjugare cu formarea de compu~i inactivi. medazepamul ~i triazolamul se absorb rapid. Deoarece procesul de oxidare microzomiala este mai lent la varstnici. clordiazepoxidul mai lent. a sistemului limbic. Consecutiv apar modificiiri conforma!ionale ce faciliteazii deschiderea canalelor pentru Cl-. Uncle benzodiazepine (oxazepam. Eliminarea produ~ilor de metabolizare se face majoritar pe cale renala. medazepamul. tulburiiri digestive functionale.pozitiile 1 ~i 4 (mai rar 1 ~i 5 sau 2 ~i 3). prematuri ~i hepatici utilizarea acestui tip de benzodiazepine impune prudentii in situatiile amintite. iar la doze mari ~i de deprimarea transmisiei neuromusculare. Unele benzodiazepine (diazepamul. palpita!ii. lorazepam) sunt inactivate direct prin glucuronoeonjugare. Din punet de vedere farmacocinetie benzodiazepinele se absorb in general bine din intestin. clonazepamul) au ~i actiune anticonvulsivantii conseeutivii deprimiirii procesului de difuzare subcorticalii a deseiireiirilor convulsivante. insomnie. Corelat cu efectul sedativ-hipnotic este relaxarea muscularii determinatii de inhibarea reflexelor polisinaptice medulare. etc. a fascicolului medial al creierului anterior ~i al hipotalamusului. mica parte se elimina prin secretia biliarii ~i reintra in ciclul entero-hepatic. Benzodiazepinele sedativ-hipnotice se comportii agonist. Benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic dupa doua modele de biotransformare. Deoarece acest proces este putin afectat de viirstii sau hepatopatii. trec prin bariera placentara ~i in lapte. cu substituenti 5-aril ~i 7-C1. ° 173 . CF3 sau NOz-' Administrate la nevrotici sau in afeqiuni insotite de tensiune psihidi ~i anxietate inlaturii atiit anxietatea ciit ~i simptome1e asociate acesteia: emotivitate. indusii de GAB A. sciiderea participiirii in procesele agresive. aceste benzodiazepine sunt de preferat in astfel de situatii. a deprimare a comportamentului de recompensii ~i pedeapsii precum ~i a reactiilor vegetativ-endocrine la stimulii emo!ionali. Recent s-au descris ~i sub stante ce se comportii ca agonist invers aviind efecte anxiogene. Efectul sedativ-hipnotic implidi mecanisme1e GABA-ergice din sistemul nervos central.i a a glicoproteinei receptoare (GABA se fixeazii pe un sediu de legare a subunitii!ii ~ a aceleia~i glicoproteine receptoare). de la nivelul sistemului reticulat activator ascendent.

astazi nu mai este folosit. dar scurteaza inductia ~i durata aqiunii ~i griibesc metabolizarea. Alte benzodiazepine (diazepamul. oxazepamul. pot apare reactii paradoxale: anxietate. diaree. Cand radicalii substituenti au catena ramificata sau cu structllra aliciclica actiunea este de scurta durata. ataxie.) sunt preferate ca anxiolitice (a se vedea 19.2.1). C2 sau la N-ul nucleului de baza. nr. deprimarea performantelor psihomotorii. sUibiciune. In pregatirea preanestezica ~i Ingrijirea postoperatorie. primul compus utilizat terapeutic (In 1903 de catre Fisher ~i yon Mering). voma. In pregatirea manevrelor endoscopice. Barbituricele Barbituricele sunt derivati ai acidului barbituric (compus cu nucleu pirimidinic.1 mg seara la culcare) sunt derivati benzodiazepinici cu actiune sedativa ~i hipnotica rapida. In alcoolismul acut. Sunt contraindicate In miastenia grava (sunt miorelaxante). Trebuie evitata asocierea altor deprimante centrale ~i Indeosebi a bauturilor alcoolice. Nitrazepamul (5 . rezultat din condensarea ureei cu acid malonic) (fig. Anxioliticele) 11. greata. Prezenta unor radicali asimetrici nesaturati sau halogenati cre~te actiunea hipnotica. agitatie motorie (chiar convulsii). Compu~ii activi ca hipnotice prezinta radicali alifatici. cefalee. iritabilitate. In controlarea unor stari convulsive. bromazepamul. Au toxicitate redusa iar riscul de dependenta este considerat mai mic comparativ Cll barbituricele. tulburari de vedere. In tratamentul unor forme de insomnie. In afeqiuni medicale cu manifestari psihosomatice sau psihovegetative. etc. 174 . Nu detemlina inductie enzimaticii semnificativa. stari confuzionale. Actual sunt folositi numero~i derivati obtinuti prin diferite substituiri la Cs. de durata medie. uneori. realizand un sonm asemanator somnului fiziologic. 11. numarul optim de atomi ai celor doi radicali este de 5-8. aliciclici sau aromatici la Cs. mai ales la batrani. Provoaca de asemenea relaxare musculara. vertij. flurazepamul (15 . flunitrazepamul (1 . Sunt preferate ca hipnotice deoarece reduc mai putin somnul paradoxal. Barbitalul. dispeceri.Benzodiazepinele sunt indicate In afectiuni neuropsihice Insotite de anxietate. In general. Ca efecte nedorite pot produce: sedare. clordiazepoxidul. modificarile structurale care cresc liposolubilitatea cresc intensitatea efectului hipnotic.30 mg seara la culcare). Substituentul 5-fenil confera proprietati anticonvulsivante. Unele substante (flunitrazepamul) sunt folosite ~i pentru inducerea anesteziei sau pentru narcoanalgezie.25 . ~i In generalla cei care manuiesc ma~ini de precizie sau periculoase. Trebuie administrate cu prudent a la ~oferi.2 mg seara la culcare) ~i triazolamul (0. lorazepamul. neplacere epigastrica.10 mg seara la culcare).

A se vedea textul. amobarbital). hipnotica sau anestezica generala. Compu~ii cu solubilitate buna se leaga partial de proteinele plasmatice. La dozele uzuale se fixeaza pe receptorii GABA-ergici. Dozele mari ar activa direct canalele de clor. C I a II ~ Fig. Epurarea acestora se face atiit prin metabolizare hepatica ciit ~i prin eliminare renala. Compu~ii cu liposolubilitate redusa se leaga putin de proteinele plasmatice. Anestezicele generale intravenoase ). barbituricele faciliteaza ~i prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA. Compu~i cu durata de actiune scurta sau intermediara (ciclobarbital.H a II O=C / '\. ILL Nucleul barbituric de baza. hipotalamusului. inducand modificari conformationale ce favorizeaza starea deschisa a canalelor pentru elor. intrarectal sau injectabil intravenos sau intramuscular (se folosesc saruri de sodiu ale formei lactim . Uf. Chiar la doze mici este deprimat sistemul reticular activator ascendent.. In plus. se distribuie mai lent la creier. epurarea se realizeaza predominant prin metabolizare hepatica. in proportie micii sunt secretate in laptele matern. redistribuirea catre alte tesuturi ~i apoi epurarea este de asemenea mai lenta. cu hiperpolarizare ~i inhibitie consecutiva. Substituentii R1 ~i Rz la Cs precum ~i substituirea la Cz ~i N influenteaza proprietatile compusului. sistemului limbic. probabil pe alte sedii decat cele pentru GABA ~i benzodiazepine. In principal. se distribuie repede in sistemul nervos./1 R N-C H /'\. Inlocuirea cu sulf a oxigenului de la C2 (tiobarbiturice) sau metilarea la N cre~te liposolubilitatea ~i scurteaza durata actiunii. N-C I '\. talamusului.. se absorb mai bine dedit cei cu durata de actiune lunga (fenobarbital). Barbituricele trec u~or in sangele fetal. barbituricele diminua actiunea depolarizanta a glutamatului (neurotransmitator excitator in SNC). Astfel de derivati se folosesc ca anestezice intravenoase (a se vedea 9.acida -). In functie de doza barbituricele au actiune sedativa. Absorbtia barbituricelor este in general buna. In functie de compus ~i de necesitatile terapeutice barbituricele pot fi administrate intern. redistribuirea catre alte tesuturi se face relativ repede.2. Deprimarea sistemului nervos central are caracter nespecific ~i se manifestii la nivelul scoartei cerebrale. 175 ..

barbiturieele sunt indicate in tratamentul insomniilor ~i ca premedicatie in anesteziologie. ------. intermitente. eiclobarbitalul) ~i barbituriee eu actiune de duratii seurtii (pentobarbitalul)..fenobarbitalul. agitatie. aldehid-dehidrogenazii. pentru a evita dereglarea tipului fiziologic de somn ~i aparitia tolerantei ~i a dependentei.---- . glucuronil-transferazii. ALS-sintetazii (enzimii mitocond. Metabolitii inactivi se elimina renal.-. Barbituricele.). hidroxi.hipnoticul seade activitatea anticoagulantelor orale. predominant hepatica. mai ales compu~ii cu timp de injumiitiitire lu"ng (fenobarbitalul).iala cu rol in sinteza porftrinelor). simpatomimetice etc. Ca hipnotice. a digitoxinei. In insomnii trebuie administrate in cure scurte. pot fi indicate ~i pentru aetiune sedativii in stiiri de anxietate. Cantitiiti mici de barbiturice se eliminii prin bilii. . Barbiturieele. tireotoxicoza. tulburari digestive. Fenobarbitalul are anumite particulariHiti privind metabolizarea hepatica ~i anume cre~te metabolismul sarurilor biliare ~i are aqiune colereticii. hi perexcitabilitate.--. Se produce 0 cre~tere caracteristica a cantitatii de citocrom P450. In to ate aceste situatii benzodiazepinele sau alte sedative sunt insii de preferat. ca medicatie adjuvantii in afectiuni care necesitii sedare (hipertensiune arterialii. sciiderea dozelor).). iar la oprirea administriirii barbituricului. Fenobarbitalul se eliminii urinar 20-30% nemodificat. Efectul se instaleaza in cateva zile de la inceperea tratamentului ~i se mentine un timp (zile-siiptiimani) dupii intreruperea acestuia.amobarbitalul. fapt important practic in tratamentul intoxicatiei acute cu barbiturice. Proportia eliminiirii barbituricelor cre~te prin alcalinizarea urinii. griseofulvinei ~i a unor honnoni steroizi (se recomandii doze mai mari din aeesta din urmii. pre cum ~i a insu~i barbituricului (autoinductie enzimatic3. a unar medicamente administrate concomitent. este indicat in tratamentul stiirilor de hiperbilirubinemie neeonjugatii ~i pentru profilaxia icterului nuclear. putand fi folosit in cazuri selectionate de colestaza. au actiune inductoare asupra enzimelor microzomiale ~i a altor enzime hepatice (exceptie face secobarbitalul). 176 ___ ~c~ •••• - •. fecale ~i secretia lactatii. Deoarece miire~te prin induqie enzimatica actiunea glucuroniltransferazei hepatice ~i cantitatea de proteinii Y (care intervin in conjugare ~i transportul bilirubinei). N-dezalchilarea compu~ilor N-metilati ~i N-glucozilarea reprezintii ciii metabolice secundare.Metabolizarea. ceto ~i prin deschiderea nucleului barbituric. se face in principal prin oxidarea radicalului la Cs cu formarea de compu~i carboxi. in stiiri de agitatie psihomotorie indusa de diferite medicamente (stimulante psihomotorii. sindrom nevrotic in menopauza). Actiunea inductoare a enzimelor metabolizante trebuie avuta in vedere atunci cand fenobarbitalul se asociazii altor medicamente . In funqie de durata efectului hipnotic (care este direct proportional cu timpul de injumiitiitire plasmatic al compusului) barbituricele se clasifica in: barbiturice cu actiune de duratii lungii (peste 8 ore .. barbitalul). in doze mici. Consecutiv crqte viteza metabolizarii hepatice a unor compu~i fiziologici. barbiturice cu actiune de durata medie (2-7 ore .

antibioterapie (scade frecventa complicatiilor infectioase pulmonare). dizartrie. Diagnosticul se pune in functie de imprejurarile intoxicatiei ~i prin determinarea compusului sau a metabolitilor sai in siinge sau urina. anestezice generale ~i partial pentru alte sedative. sustinerea circulatiei ~i a functiei renale (perfuzie cu cristaloide sau substituenti coloidali. tremor. tetanos. alcalinizarea urinei (favorizeaza eliminarea un or barbituricele . sustinerea respiratiei (intubatie. Uneori apar leziuni buloase ale pielii cu necroza glandelor sudoripare. 177 . In functie de conditiile producerii intoxicatiei. urmare a intoxicatiei in scop suicidar. diureza osmotica (se administreaza manito!). La intreruperea medicatiei pot apare fenomene de rebound (insomnie. nelini~te ~i iritabilitate. Administrarea zilnica de barbiturice dezvolta toleranta datorita in parte metabolizarii mai rapide. fenobarbital). Daca doza este foarte mare moartea poate surveni prin stop respirator ~i colaps circulator cu insuficienta renala acuHi. Reaetiile alergice. se pot manifesta prin dermatita (mai ales eruptii morbiliforme). dializa peritoneal a sau hemodializa. eclampsie). tulburari afective.800 mg/zi) provoaca relativ frecvent fenomene de intoxicatie cronica. dozele eficace crescand progresiv. barbituricele pot provoca 0 stare confuzionala. sau in prezenta durerii.Efectul anticonvulsivant face utile barbituricele ca antiepileptice sau in alte stari convulsive (intoxicatii cu excitante centrale. Toxicitatea acuta. eventual spalaturi gastrice (daca toxicul a fost inghitit). Tratamentul indelungat cu doze mari (400 . hiporeflexie. Dozele care produc intoxicatie grava sunt de aproximativ 20 de ori mai mari de cat cele terapeutice. somn neodihnitor cu co~maruri. aspirarea secretiilor.de ex. nervozitate. sau prin supradozare terapeutica (favorizata de dezvoltarea tolerantei ~i de starea confuziva) este frecventa. La batnlni. Bolnavul prezinta initial 0 stare precomatoasa (bolnavul i~i pierde con~tienta ~i trece in somn anestezic superficial). ataxie. Ca reaetii adverse. rareori leziuni hepatice (care pot fi grave). care evolueaza catre coma. Toleranta este incruci~ata pentru hipnotice. eventual noradrenalina sau dopamina). insomnie. de timpul scurs ~i de compusul cu care s-a produs intoxicatia pot fi utile diferite masuri terapeutice: provocarea vomei. Efectul hipnotic scade dupa 1-2 saptamani de tratament. destul de rare. cu deprimarea respiratiei ~i circulatiei. interferand in functie de compus cu procesul de inactivare ~i eliminare. Sensibilitatea la actiunea toxica se pastreaza in mare masura. tulburari psihice ~i de afect). Folosirea analepticelor (pentetrazol. Insuficienta hepatica ~i renala marcate cresc toxicitatea. Tratamentul prelungit duce deseori la dereglarea modelului fiziologic de somn.109. nistagmus. uneori mai mari. alcool. Bolnavul poate prezenta dependenta fizica ~i psihica. barbituricele pot produce somnolenta ~i diminuarea performantelor. dozele mortale sunt cuprinse intre 3 . sindromul de abstinenta este uneori gray (mai ales pentru compu~ii cu durata scurta de actiune) ~i consta in modificari electroencefalografice. cu stare confuziva. respiratie artificiala). in parte miqorarii sensibilitatii neuronale. iar in cazurile grave chiar delir ~i convulsii. agitatie.

inainte de culcare). pre cum ~i la bolnavi cu porfirie hepatica (poate fi declan~ata 0 criza severa. chinazolone.100 mg/zi. Zopiclona (0 ciclopirolona) este folosita ca hipnotic (7. 178 Aler' •• .nicetamida. Are toleranta buna.! nu in cazul preparatului romanesc). antiemetice ~i antihistaminice. inainte de culcare). Are proprietati asemanatoare benzodiazepinelor ~i actioneaza de asemenea asupra receptorilor GABA-ergici.4. De~i structural diferit. AUe sedative Benzoctamina are proprietati sedative. cre~te durata ~i amelioreaza calitatea somnului. chiar intravenos lent. 3. 10 . Doza oratii este de 10 mg de 3 ori/zi ca sedativ sau anxiolitic ~i 20 mg la culcare ca hipnotic. 11. Se po ate injecta intramuscular sau intravenos lent. anxiolitice ~i hipnotice. secobarbitalul sunt barbiturice cu 0 durata de actiune medie sau scurta. cu insuficienta renal a sau hepatica avansate. AUe hipnotice In aceasta grupa sunt incluse substante cu structuri chimice diferite: derivati piperidindionici. Hidroxizina are proprietati sedative. Barbituricele sunt contraindicate la persoane cu alergie specifica.75 mg la varstnici ~i hepatici. anticonvulsivant. Nu are efect anxiolitic. miorelaxant. ciclobarbitalul.10 mg. carbonati alcooli. Efectul se instaleaza in 15 .5 mg. Este folosit ca hipnotic pentru mentinerea somnului (100 mg la culcare). mecanismul actiunii este asemanator benzodiazepinelor la nivelul receptorului GABA-ergic. Fenobarbitalul este un barbituric cu actiune lenta ~i pre lung ita (efectul apare la circa 1 ora de la administrarea orala ~i se mentine 8 ore sau mai mult). La nevoie poate fi injectata intramuscular. mergand pana la paralizie ~i moarte. ca sedativ (15-30 mg de 2 . ureide. bemegrida) cre~te mortalitatea. 11.3.20 mg. risc de dependenta mic.3 ori/zi) ~i ca anticonvulsivant in tratamentul epilepsiei (in marele rau) sau in alte stari convulsive acute (injectat intramuscular sau intravenos . Zolpidemul (derivat imidazopiridinic) este folosit ca hipnotic adrninistrat intern (5 . Sunt de preferat fenobarbitalului. atunci cand insomnia se datoreaza dificultatii de adormire. efecte ce dureaza 6-8 ore. aldehide.30 minute ~i dureaza 2-7 ore (in funetie de doza ~i de conditii). Este bine suportata chiar de batrani ~i nu deprima respiratia. anxiolitice. eteri ciclici. Amobarbitalul. Se administreaza obi~nuit oral 50 . datorita depa~irii frecvente a dozelor utile. cu proprietati hipnotice asemanatoare celor ale substantelor barbiturice. datorita stimularii sintezei porfirinelor prin actiune inductoare enzimatica hepatica). Grabe~te instalarea.

anxiolitic. miorelaxant ~i anticonvulsivant. Ca to ate substantele din aceastii grupii dezvoltii dependentii fiind unul din principalele droguri admise legal. cu actiune slabii. Produce tolerantii rapid. parenchim hepatic ~i renal). are ~i efecte anticonvulsivante. care este cauza imediatii a somnului. mai ales in stiiri de excitatie ale alcoolicilor ~i pentru combaterea convulsiilor acute. Alcoolul etilic prezintii insii interes toxicologic putandu-se vorbi de 0 intoxicatie acutii (betia acutii) ~i de 0 intoxicatie cronicii (alcoolismul).30 minute) ~i dureazii 6-7 ore. Produce un somn lini~tit. care se mentine 4-5 ore. Nu produce inductie enzimaticii. sedativ. ca acid tricloracetic sau ca atare. Nu dii efecte secundare. in bolile hepatice ~i bolile renale grave (are oarecare toxicitate pentru miocard.Are efect hipnotic. restul absorbindu-se la nivel intestinal. Paraldehida (poliester rezultat din condensarea a trei molecule de acetaldehidii) este un sedativ ~i hipnotic eficace. Cloralhidratul (un alcool) are actiune hipnoticii rapidii (20-30 minute) ~i duratii medie (5-7 ore). 20%).5. anestezic local ~i slab antihistaminic. Este inductor enzimatic. Este folosit rareori. care ulterior este rapid transformatii in acid acetic sub actiunea aldehid-dehidrogenazei. Se distribuie bine in toate compartimentele organismului. sedative ~i anxiolitice. Se absoarbe partial la nivel gastric (aprox. Este contraindicat la pulmonari ~i hepatici. Are gust nepliicut ~i imprimii un miros dezagreabil respiratiei. Acesta este metabolizat in ficat ~i eliminat urinar conjugat cu acidul glucuronic. Glutetimida (derivat piperidindionic inrudit cu barbituricele) se folose~te ca sedativ ~i hipnotic (doza hipnoticii este 250-500 mg). 11. Efectele sunt de duratii scurtii-medie. Se administreazii oral ~i in clisme (asociat cu protectoare ale mucoaselor deoarece are efecte iritante putemice). Efectul se instaleazii rapid (20 . inclusiv in sistemul nervos central. este contraindicatii in porfiria hepaticii. Dupii administrare. antitusiv. Metaqualona (derivat chinazolonic) are proprietiiti hipnotice. Eliminarea din organism a etanolului se realizeazii predominant prin metabolizare. viteza maximii a acestui proces este de 100 . Nu are actiuni fetale. cloralhidratul este convertit in tricloretanol (C 13C . Doza hipnoticii este de I g. foarte asemiiniitor celui fiziologic deoarece practic nu influenteazii somnul paradoxal. este antispastic. 179 . Este actualmente putin folosit. Bromizovalul (ureida acidului bromizovalerianic) este un sedativ ~i hipnotic. Alcoolul etilic Alcoolul etilic sau etanolul este 0 substantii sedativ-hipnoticii care nu mai prezintii astiizi interes ca medicament. Are ~i efect anticonvulsivant.CH20H). Alcoolul piitrunde in organism in principal prin ingestie. sub formii de acid urocloralic.125 mg/kg/ orii. dad facem abstraqie de utilizarea sa ca solvent pentru prepararea anumitor forme farmaceutice. Este contraindicat la cardiaci. Metabolizarea constii in transformarea initialii sub actiunea alcooldehidrogenazei in aldehidii aceticii.

memoria date lor dinaintea debutului bolii este relativ intacta. Pentru combaterea sindromului de abstinenta la alcool se prefera inlocuirea alcoolului cu sedativ-hipnotice ~i interzicerea consumului de alcool. Dozele foarte mari pro due stare de coma asemanatoare celei produse de barbiturice. asemanator cu particularitate 0 constituie faptul tratamentul intoxicatiei acute cu barbiturice. De obicei aceste fenomene dezinhibitorii determina comp0l1amente diferite in functie de profilul psihologic al consumatorului. Unii autori considera ca etanolul afecteaza membranele neuronale printr-un mecanism asemanator celui al anestezicelor generale.Intoxicatia acuta se manifesta diferit in funqie de doza. Disulfiramul este 0 substanta putin toxica dar care blocheaza ireversibil aldehid-dehidrogenazele. dar memoria pentru evenimentele noi este sever tulburata. In cazul alcoolicilor cronici se poate face tratament de aversiune cu disulfiram. La aceasta contribuie ~i mediul social in care se produce intoxicatia acuta cu alcool. ulcer. in principiu. etc. Intensitatea efectului depinde de dozele de disulfiram folosite iar la producerea acestuia participa ~i unii metaboliti ai disulfiramului. Tratamentul intoxicatiei acute cu etanol este. tulburari digestive. La doze mai mari urmeaza 0 stare de sedare cu diminuarea progresiva a activitatii psihomotorii. Administrarea de alcool la persoanele tratate in prealabil cu disulfiram duce la 0 acumulare excesiva in 180 . cii frecvent intoxicatia acuta cu etanol se insote~te de fenomene hipoglicemice. Se pot produce ciroza hepatica. De asemenea. altele agresive. Prin dezinhibitie scade de asemenea discretia ~i capacitatea de a pastra secrete. Unele persoane devin foarte vesele. sindrom Korsakoff. 0 Intoxicatia cronica sau etilismul cronic este frecvent ~i se asociaza cu 0 cre~tere remarcabila a frecventei unor boli cronice. Bolnavii sunt dezorientati in timp ~i spatiu ~i incapabili sa-~i reaminteasca informatii mai mult timp deciit tine memoria imediata. cu tulburari de echilibru ~i cu instalarea ulterioara a unei stari de somn hipnotic. Memoria imediata ~i atentia sunt normale. Acest tratament este uti 1 numai ca suport in cazul celor care vor sa renunte la alcoo!. altele triste. Sindromul de abstinenta la alcool este incruci~at cu sindromul de abstinenta la sedativ-hipnotice. Oprirea administrarii etanolului la un etilic cronic po ate duce la aparilia sindromului de abstinenta. necesitiind adesea administrarea de glucoza in perfuzie. De asemenea. Mecanismul de actiune nu este cunoscut. Tratamentul se face numai in spital ~i se poate incepe numai dupa minim 12 ore de abstinenta la alcoo!. Intoxicatia cronicii se caracterizeaza prin instalarea unei stari de dependenta foarte asemanatoare celei produse de sedativ-hipnotice. In cazul sindromului Korsakoff simptomul cardinal este incapacitatea de a-~i reaminti informatii noi in conditiile unui nivel normal al starii de con~tienta. La doze mici dezvolta 0 stare de euforie u~oara ~i fenomene dezinhibitorii. varsatura ~i eventual aspiratia bron~ica a acesteia sunt mult mai frecvente in cazul comei alcoolice ceea ce cre~te semnificativ riscul complicatiilor infectioase.

hipotensiune marcata predominant in ortostatism. greta. In consecinta. Efecte similare cu ale disulfiramului produc ~i alte substante ca: metronidazolul. sete. stari confuzive) dupa care apare 0 stare de extenuare ~i se poate instal a un somn profund. sa nu mai doreasca sa consume alcoo!. varsaturi. hipoglicemiantele sulfonilureice. naltrexona ~i tiaprida s-au mai dovedit utile in tratamentul etilismului cronic.organism a acetaldehidei manifestata clinic prin sindromul acetaldehidei (fata fierbinte. dureri toracice. unele cefalosporine sau carbunele animal. inceto~area vederii. intervenind prin mecanisme care nu sunt deocamdata clare. 181 . vertij. dificultati respiratorii. Rolul administrarii disulfiramului este de a sensibiliza persoana la alcool ~i de a 0 face sa nu-~i mai doreasca 0 experienta atat de neplacuta cum este sindromul acetaldehidic ~i. Pe liinga disulfiram.

De asemenea pot ameliora performantele diminuate de oboseala. posibilitate de concentrare marita. Reactiile de trezire. rezultand 0 acumulare excesiva de cataboliti. Functiile neuronilor sunt crescute. alergatori. evidentiate in comportament ~i electroencefalografic sunt amplificate. nevoie de a vorbi. Stimularea psihomotorie ~i indepartarea oboselii se datoreaza excitarii scoaqei cerebrale. constand. Ele stimuleaza activitatea mintaHi ~i pe cea motorie. este antagonizat. dar metabolismul lor nu este ameliorat. Activitatea psihomotorie ramane coordonata chiar pentru dozele mari. Modificarile electroencefalografice sunt asemanatoare reactiei de trezire. iar efectul barbituricelor. cu eliberare de noradrenalina la nivelul un or sinapse centrale. Efectele nervos centrale se datoreaza interventiei la nivelul sinapselor catecolaminergice centrale. Ace~tia determina caracterul nociv al abuzului de stimulante psihomotorii. Totu~i cre~te semnificativ riscul de erori. Amfetamina (fenilizopropilaminii) este un stimulant psihomotor cu actiune intensa. direct sau prin intermediul sistemului reticulat activator ascendent. Stimulantele psihomotorii Substantele din aceasta grupa cresc global activitatea sistemului nervos central. Stimularea psihomotorie corespunde cre~terii activitatii sistemului reticulat activator ascendent. Dozele mari pot imbunatati randamentul sportiv (indeosebi la inotatori. Principalele grupe de sub stante cu efecte stimulante psihomotorii sunt amfetaminele ~i derivatii xantinici. Amfetamina favorizeaza eliberarea de catecolamine din terminatiile presinaptice. anorexigene ~i simpatomimetice. de deprimare a substantei reticulate. Exista diferente individuale mari in raspuns. Amfetaminele sau aminele de trezire sunt medicamente de sinteza. diminuarea nevoii de somn ~i a duratei acestuia. iar doza utila poate varia de cateva ori. Dupa administrare intema efectul apare la circa I ora ~i dureaza 5-8 ore. buna dispozitie. respectiv favorizarii procesului de vigilenta. miqorarea apetitului (efect anorexigen). Starea de alerta a fost pusa in legatura cu aetiunea electiva asupra neuronilor noradrenergici.12. Euforia ~i alte simptome cu caracter emotional arata eliberarea probabila de 182 . La animalele de laborator provoaca agitatie ~i cresc motilitatea spontana. in fenomene de excitatie psihica cu senzatie de minte proaspata. diminua recaptarea acestora din fanta ~i inhiba inactivarea acestora prin monoaminooxidaza intraneuronala. activitate motorie sporita. la om. halterofili). Au efecte stimulante psihomotorii. asemanatoare chimic efedrinei.

Anorexia s-ar datora unei actiuni de eliberare a dopaminei. Administrate la obezi sub dieta hipocalorica. constipatie. o serie de substante cu structura chimica relativ asemanatoare amfetaminei au proprietati anorexigene. determina scadere ponderala progresiva. Poate fi de asemenea utila in narcolepsie. indeosebi la nivelul centrului alim. aritmii. de exemplu cre~te presiunea aneriala ~i provoaca tahicardie.dopamina la nivelul sistemului limbic. dureri anginoase. Pentru efectul stimulant psihomotor amfetamina poate fi folosita in situatii deosebite ce impun cre~terea performante1or psihomotorii ~i in depart area oboselii. combaterea fenomenelor psihotice prin neuroleptice. diminuarea reactiilor de tip simpatic prin a-adrenolitice. paloare. Utilizarea amfetaminei pentru dopaj de catre sportivi prezinta riscuri ce depa~esc cu mult eventualul beneficiu. Dexamfetamina ~i metamfetamina sunt derivati de amfetamina cu efecte stimulante psihomotorii comparabile dar cu efecte secundare mai slabe. uneori severe. concomitent cu degradarea progresiva a personalitatii. tremuraturi. in enurezisul nocturn (unde actioneaza prin diminuarea profunzimii somnului ~i cre~terea tonusului sfincterului vezical). eventual stare depresiva. Dependenta fizica este slaM. Epuizarea extrema a rezervelor poate determina prabu~irea neuroendocrina. Amfetamina are efecte simpatomimetice indirecte. cu diminuarea consecutiva a impulsurilor ce comanda actul de a manca ~i 183 . Metilfenidatul este stimulent psihomotor ~i simpatomimetic modest. in unele crize epileptice de "mic rau". flatulenta. Folosirea clinica este deseori insotita de efecte nedorite. iar stimularea simpatica favorizeaza aparitia hipertermiei. Tratamentul intoxicatiei acute este simptomatic . nelini~te. ajungandu-se in finalla un sindrom psihotic de tip schizofrenie paranoida. insa eficacitatea tratamentului este limitata de instal area dupa 6-8 saptamani a tolerantei. Comportamentul este dominat de preocuparea de a obtine droguri. manitol) ~i acidifierea urinei (dorura de amoniu). Curele prelungite cu doze mari duc la scaderea performantelor prin acumularea fenomenului de oboseala. Intoxicatia acuta cu amfetamina se caracterizeaza prin simptome vegetative (hipertensiune arteriala. Trebuie. frisoane. palpitatii. sudoratie) ~i reactii psihotice de tip paranoid. anxietate. insomnie. altele sunt de tip simpatomimetic: hipertensiune arteriala. de asemenea. unele se datoreaza stimularii centrale excesive: anxietate.sedare prin hipnotice. senzatie de depersonalizare ~i alterarea perceptiei. Efectul anorexigen se datoreaza in principal unei aetiuni specifice de tip dopaminergic sau serotoninergic la nivelul centrilor alimentatiei sau satietatii din hipotalamus. indepartarea oboselii favorizeaza prelungirea excesiva a efortului. intreruperea brusca a tratamentului determina somn prelungit. ca medicatie adjuvanta in parkinsonism (la persoanele ce nu suporta levodopa). dureri anginoase. somn neodihnitor. sindromul hiperkinetic la copii. Pot apare tulburari de comportament cu caracter depresiv.ntatiei din hipotalamus. hiperfagie.:. Abuzul cronic dezvolta toleranta ~i dependenta. favorizata eliminarea toxicului prin fortarea diurezei (furosemid.

care se gasesc intr-o serie de plante. Cafeina. atenueaza oboseala.provoaca senzatie de vioiciune. Este epurata prin metabolizare hepatica. Performantele psihomotorii pot fi ameliorate (nu ~i cele care presupun activitati motorii de mare finete).aparitia mai rapida a senzatiei de satietate. u~or efect diuretic prin cre~terea circulatiei renale ~i inhibarea reabsorbtiei tubulare a sarii. administreaza oral sau in injectii subcutanate. Se distribuie in tot organismul. se absoarbe bine. cu structura ~i efecte farmacodinamice fenmetrazina ~i fendimetrazina asemanatoare amfetaminei dar efecte adverse mai reduse.200 mg . Reaetiile adverse de tip amfetaminic. stimulente miocardice. ca unnare a inhibarii fosfodiesterazei (enzima responsabila de inactivarea adenilatului ciclic). Cafeina este un stimulent psihomotor de intensitate moderata. Realizeaza concentratii mari in sistemul nervos. cresc capacitate a de efort intelectual ~i fizic. Cafeina sau cofeina (1-3-7 -trimetilxantina) se gase~te in principal in boabele de cafea ~i in frunzele de ceai. Efectele cafeinei sunt rezultatul unor aetiuni directe ~i indirecte. stimulent psihomotor moderat ~i simpatomimetic slab. uneori cre~terea fluxului coronarian. Cafeina. Concentratiile mari de alcaloizi xantinici provoaca 0 marire a cantitatii de AMPc din celule. stimularea secretiei gastrice clorhidropeptice. diuretice ~i bronhodilatatoare. stimularea contractiei cardiace insotita de cre~terea consumului de oxigen. Fenfluramina. cafeina elibereaza ioni de calciu din citoplasma reticulului sarcoplasmic. fentermina. 184 . Au proprietati stimulente psihomotorii. consecutive eliberarii de adrenalina ~i noradrenalina de catre sistemul simpato-medulo-suprarenal. Thea sinensis (ceai) ~i Theobroma cacao (cacao). De asemenea. diferite ca intensitate in functie de compus. vasodilatatie arteriolara cu scaderea rezistentei periferice. in principal CofJea arabica (cafea). Stimularea psihomotorie se datoreaza probabil. Amfepramona este un anorexigen activ. vasoconstriqie in teritoriul cerebral. teofilina ~i teobromina sunt alcaloizi cu structura metilxantinica. efect care se mentine pana la 8 ore. Anorexigene mai recente sunt mefenorexul. Dozele obi~nuite 100 . cathina. La concentratii apropiate de cele terapeutice. cre~terii proceselor excitatorii la nivelul scoartei cerebrale. cafeina (ca ~i teofilina) antagonizeaza competitiv actiunile adenozinei (metabolit fiziologic cu functii multiple). Alte aetiuni farmacodinamice sunt: stimularea respiratiei de primate (de exemplu in intoxicatia alcoolica acuta) cu cre~terea minut-volumului respirator. ceea ce explica favorizarea contractiei mu~chilor striati. limiteaza mult utilitatea terapeutica. indeosebi riscul de tulburari psihice. de asemenea asemanatoare structural amfetaminei actioneaza la nivelul centrului satietatii din hipotalamus favorizand medierea serotoninergica. Nu este clar apreciata relatia dintre aceste actiuni metabolice ~i efectele farmacodinamice.

la copii (la care efectul excitant este marcat).preparatul Cofedol. In aritmiile cardiace.500 mg 0 data subcutanat). unde beneficiul se datoreaza vasoconstrictiei In teritoriul carotidei. pirozis ~i alte fenomene de iritatie gastrica. Anestezicele locale cu structura esterica). cre~terea vigilentei ~i diminuarea senzatiei de oboseala. palpitatii ~i tahicardie sau extrasistole. Este posibila favorizarea procesului aterogen. o 185 . Cocaina. insomnie. la doze mici are efecte stimulante psihomotorii cu euforie. ce se gase~te In Elythroxyloll coca.2. Cafeaua este contraindicata In cardiopatiile ischemice. Abuzul de cafea provoaca un grad de toleranta cu fenomene u~oare de dependenta. Pentru aceasta actiune este avantajoasa asocierea cu ergotamina (careia Ii favorizeaza absorbtia intestinala) . Substanta nu este folosita sistemic datorita riscului mare de reactii adverse (a se vedea 10. cu cre~terea disponibilului acestora la nivelul sinapselor adrenergice centrale. Efectele sunt puse pe seama capacitatii compusului de a Impiedica recaptarea mediatorilor adrenergici. un alcaloid cu structura esterica. la ulcero~i.Pentru aqiunea excitanta centralii cafeina este indicata limitat In tratamentul intoxicatiei acute cu biiuturi alcoolice (l00 . De asemenea poate fi utila pentru tratamentul migrenei ~i a altor tipuri de cefalee vasculara. la persoanele care au insomnie. u~oara cre~tere a presiunii arteriale. serie de biiuturi stimulante sunt active prin cafeina. 0 cea~ca de cafea tare contine aproximativ 100 mg cafeina. Cantitatile mari pot produce nervozitate. tremor.

daea se administreaza in doze suficient de mari. halucinatiile (pereeptii ura obiect). catatonia (flexibilitatea eeroasa). Efectul sedativ consta intr-o diminuare globala a activitatii psihomotorii sub to ate aspectele. mai ales in schizofrenie ~i paranoia. un sindrom extrapiramidal ~i un sindrom vegetativo-litie ~i endocrin. ideile delirante (idei patologice care contrazie realitatea) ~i delirul (tulburare eomplexa a gandirii care intereseaza intreaga personalitate a individului).13. autismul (0 izolare a bolnavului psihic in lumea sa patologica care este in discordanta eu lumea reala obiectiva). indiferent de boala sau entitatea patologica in care apar. cum ar fi schizofrenia. Sedarea produsa de medicamentele antipsihotice difera insa calitativ de sedarea produsa de medicamentele sedative-hipnotice. dar in literarura anglo-saxona se prefera termenul de antipsihotic pe cand in literatura de limbii franceza se prefera termenul de neuroleptic. Aceste manifestari sunt inlaturate de neuroleptice practic nespecific. intre altele. beneficiul terapeutic devenind evident dupa aproximativ 3 saptamani de tratament ~i fiind maxim dupa cca. Reaetivitatea este mai slabii la stimulii conditionati ~i invatati de cat la stimulii neconditionati. la fel ca medicamentele sedative-hipnotiee. incadrate in ceea ce s-a numit sindrom neuroleptic. Efectul antipsihotic se refera la faptul ea aceste medieamente inlatura o serie de manifestari psihiatrice severe cum ar fi iluziile patologice (perceptii deformate ale realitatii). Termenul de neuroleptic se refera la faptul ea aceste medicamente. etc. cum sunt cele utilizate in tratamentul psihozelor. prin importante tulburari cognitive ~i de con~tiinta cu pierderea capacitatii de autoapreciere a bolii. caracterizate. In general se accepta ca termenii antipsihotic ~i neuroleptic sunt sinonimi. Indiscutabil efectul antipsihotic este util terapeutic. 2-6 luni. fenomen care poate fi demonstrat ~i la anima Ie de laborator in teste experimentale speeifice. efeet sedativ. Totu~i. Antipsihoticele Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de medicamente utilizate in tratamentul unor boli psihiatrice grave. Termenul de antipsihotic se refera tocmai la capacitatea acestor medicamente de a fi eficace in tratamentul psihozelor. paranoia sau parafrenia. determina 0 serie de semne ~i simptome caracteristice. Sindromul neuroleptic se caracterizeaza in principal prin 4 tipuri de manifestari: efect antipsihotie. medicamentele neuroleptice eresc timpul 186 . Bolnavul este foarte putin preocupat de stimulii exteriori ~i reaqioneaza foarte put in la ace§tia eu exceptia stimulilor durero~i §i in general nocivi. In cazul neurolepticelor sedarea pare sa fie datorata in special unei stari de indiferentism produsa de aceste medicamente.

Tipic se manifesta sub forma unui sindrom hiperton hipokinetic. Neurolepticele nu pro due insa. 40 %. putand fi foarte daunatoare la persoanele care desfii~oara activitati care necesita 0 reactivitate de buna calitate (cum ar fi conduci'itorii auto) ~i potenteaza efectul sedativ sau hipnotic al altar medicamente sau al alcoolului etilic. hipertermie. torticolis. somn anestezic. Fenomenul este important putand fi cauza de accidente. altele pot fi utile terapeutic in diverse contexte clinice. Efectul sedativ este benefic la bolnavii psihici agitati. Aceste efecte difera de la un preparat la altul ~i se manifesta dominant prin efecte a-adrenolitice sau antimuscarinice. in special la bolnavii cu adenom de prostata. Multe dintre ele sunt daunatoare. Un numar foarte mic de bolnavi pot prezenta un sindrom extrapiramidal extrem de sever cunoscut sub numele de sindrom malign caracterizat prin rigiditate musculara severa. transpiratie ~i deshidratare care impune oprirea de urgenta a oricarui tratament neuroleptic. tahicardie. constipatie. 0 caracteristica aproape definitorie a efectului sedativ al medicamentelor neuroleptice este scaderea marcata a agresiviHitii. De obicei aceste fenomene localizate dispar relativ repede. Scaderea agresivitiitii este intotdeuna utilii la bolnavii psihici agresivi. sau localizat sub forma de reactii distonice . dar la persoanele norma Ie el este in general neplacut resimtit. protruzia limbii. Sindromul extrapiramidal este practic intotdeauna prezent la dozele mari utilizate in psihiatrie (apare la peste 50-80% din bolnavii tratati). EI po ate fi atenuat prin informarea bolnavului de a se ridica lent din pozitia orizontala in pozitie verticala. etc. Un fenomen vegetativo-litic important este considerat 187 . Unul din cele mai frecvente efecte simpatolitice constii in producerea unei hipotensiuni arteriale eu un foarte pronuntat caracter ortostatic. eu exceptia diskineziilor tardive. asemanator bolii Parkinson. Acest efect este vizibil practic in toate cazurile ~i poate fi demonstrat ~i la animale de laborator in teste specifice. cca. diminueaza in intensitate in timp ~i sunt partial reversibile prin administrarea de medicamente anticolinergice centrale. crize oculogire. Din pacate. aceste efecte extrapiramidale nu pot fi privite la ora actuala dedit ca un pret pe care trebuie sa il plateasca bolnavul psihic pentru tratamentul bolii de care sufera. aparand ca reaqie adversa. agravarea glaucomului sau producerea de retentie acuta de urinii cu glob vezical.extensia cefei. tulburari de vedere. Fenomenele parasimpatolitice sunt in general tipic atropinice constand in uscaciunea gurii. dar bolnavul psihic este de regula mai putin cooperant. Uneori se manifesta partial. La un numar important de bolnavi. Manifestarile extrapiramidale sunt indiscutabil daunatoare. dupa mai multi ani de tratament pot sa apara fenomene de dischinezie tardiva care sunt in general severe ~i de regula nu raspund la tratament. ele sunt insa de obicei reversibile la oprirea tratamentului. ca acatisie (nelini~te ~i agitatie motorie cu tendinta de a mi~ca in continuu picoarele).de reaqie. Fenomenele vegetativo-litice ~i endocrine sunt multiple ~i de importanta foarte variabila. care apare din prima luna de tratament ~i diminueaza u~or in intensitate in urmatoarele 2-4 luni. administrate singure. aparand ea reaqii adverse.

galactoree. Un alt efect incadrat in aceasta categorie consta in deprimarea centrului termoreglator hipotalamic. ceea ce permite utilizarea unora dintre medicamentele neuroleptice ca anti vomitive in medicina interna. chiar ~i la aceste doze mici utilizate ca antivomitive. acest efect este util pentru producerea hipotermiei controlate la bolnavii care necesita interventii chirurgicale pe cord deschis. intr-o oarecare masura. scaderea secretiei de STH sau deprimarea funqiei corticosuprarenale in condilii de stress. Medicamentele neuroleptice scad temperatura organismului indiferent de valoarea acesteia. antiinflamatorii. efectul anivomitiv apare la doze cuprinse intre 25-100 mg pe zi. dar numai dad temperatura mediului ambiant este scazuta. El poate fi util in anumite situatii clinice. Dintre efectele endocrine eel mai important consta in cre~terea secretiei de prolactina. Scaderea temperaturii organismului scade intensitatea proceselor metabolice. Efectul de scadere a temperaturii organismului sub influenta neurolepticelor ~i a temperaturii ambientale scazute este cunoscut sub numele de efect hipotermizant al neurolepticelor. scaderea libidoului ~i a potentei sexuale. medicamentul antipsihotic de referinta. El este prezent la to ate medicamentele neuroleptice ~i apare la doze mult mai mici dedit efectul antipsihotic. uneori se pot produce efecte extrapiramidale in special la adolescenti. temperatura organismului scade.efectul antivomitiv. angorjarea sanilor. Unele din medicamentele neuroleptice produc de asemenea. in functie de temperatura mediului inconjurator. sub influenta acestor medicamente. 188 . pe cand dad temperatura mediului inconjurator este scazuta. astfel incat temperatura corpului se modifica. din homeoterm in poichiloterm. in funqie de preparat. Dad temperatura mediului inconjurator este crescuta. Totu~i. Medicamentele antipiretice scad temperatura organismului numai dad este crescuta patologic. Efectul hipotermizant al neurolepticelor trebuie insa diferentiat foarte clar de efectul atipiretic al medicamentelor analgetice. numai pana la normal ~i indiferent de temperatura mediului ambiant. ca urmare a efectelor vegetativo-litice. Aceasta transforma organismul. pe cand pentm efectul antipsihotic acest medicament se utilizeaza in doze care merg catre valori cuprinse intre 600-800 mg pe zi. Spre exemplu. antipiretice. Ele se manifesta sub forma unor crize distonice partiale la nivelul capului ~i gatului. temperatura corpului cre~te. De asemenea acest efect hipotennizant po ate fi util terapeutic in anumite situatii exceptionale de hiperpirexie care nu cedeaza la medicamente antipiretice. La doze Ie mici la care apare efectul anivomitiv de obicei nu se manifesta efectul extrapiramidal. Acest efect apare la to ate neurolepticele iar consecintele sale difera la biirbati fata de femei. Administrarea de neuroleptice asociata cu impachetari reci sau cu du~uri reci permite intotdeauna scaderea temperaturii organismului. pentm clorpromazina. ceea ce permite cre~terea rezistentei organismului la hipoxie in cursul interventiilor chimrgicale pe cord deschis. La femei se pro due fenomene precum oligomenoree. Fenomenele pot fi accentuate prin scaderea capacitatii de erectie. Spre exemplu. La barbati apar ginecomastie. de~i uneori sunt spectaculoase. tranzitorii ~i lipsite de periculozitate.

medicamentele antipsihotice. In sprijinul acestei teorii. Medicamentele din prima categorie sunt numite de obicei neuroleptice de tip sedativ pe cand cele din a doua categorie sunt numite neuroleptice de tip incisiv. receptori colinergici. receptori adrenergici. Se considera cii blocarea receptorilor dopaminergici de la nivelul creierului limbic este responsabila de efectul antipsihotic. medicament care epuizeaza depozitele de dopamina din creier. Numai unele din efectele specifice acestor medicamente pot fi testate prin metode experimentale la animale de laborator cum este de pildii efectul antiagresiv sau capacitatea acestor medicamente de a influenta mai mult reflexele conditionate decat reflexele neconditionate. Mecanismul de actiune al acestor medicamente este greu de studiat in special datoritii lipsei modelelor experimentale de boalii psihicii la animale de laborator. receptori serotoninergici. blocheazii foarte multi dintre receptorii farmacologici din creier printre care receptori dopaminergici. Singurii receptori farmacologici care sunt blocati de absolut to ate medicamentele antipsihotice sunt insii receptorii dopaminergici ~i la ora actualii se acceptii cii efectul antipsihotic este datorat blocarii receptorilor dopaminergici din creier. blocarea receptorilor dopaminergici de la nivelul sistemului nigro-striat este responsabila de efectele extrapiramidale. Un alt argument in favoarea implicarii receptorilor doparninergici in patogenia psihozelor 11 constituie de asemenea efectul antipsihotic al rezerpinei. inclusiv halucinatii. vin de asemenea 0 serie de alte fapte cum ar fi acelea cii medicamentele care cresc disponibilul de dopamina din creier pot fi cauza de fenomene psihotomimetice. pe cand alte medicamente prezintii un foarte intens exprimat sindrom extrapiramidal cu un mai putin intens efect sedativ. Rezerpina nu se mai utilizeazii insa ca antipsihotic. etc.Nu toate componentele sindromului neuroleptic sunt la fel de importante pentru toate medicamentele antipsihotice. unanim acceptata. cu mari diferente de la un preparat la altul. In sistemul nervos central exista eel putin 3 zone bogate in receptori dopaminergici: creierul limbic. iar blocarea receptorilor dopaminergici de la nivel hipotalamic este responsabila de efectele vegetativo-litice ~i endocrine ale 189 . Din punct de vedere al receptorilor farmacologici implicati. Teoria conform ciireia efectul antipsihotic este datorat blociirii receptorilor dopaminergici din creier este atat de acceptatii incat la ora actuala testarea experimentaHi a medicamentelor antipsihotice pe animale de laborator se efectueaza pe baza de teste care evalueaza in ce masura aceste sub stante blocheaza receptorii dopaminergici din creier. Este greu de spus dacii animalele de laborator prezintii iluzii patologice sau halucinatii ~i este greu de spus dacii animalele de laborator gandesc pentru a putea decide dacii prezintii elemente de gfmdire patologidi precum ideile delirante ~i delirul. sau faptul cii in creierul bolnavilor psihotici decedati ~i care nu au urmat un tratament cu medicamente neuroleptice s-a decelat 0 concentratie crescuta de receptori doparninergici. sistemul nigro-striat ~i sistemul hipotalamic. receptori histaminergici. Unele din aceste medicamente prezintii un foarte intens efect sedativ ~i un mai putin exprimat sindrom extrapiramidal.

aqionand prin cre~terea cantitatii de AMPc intracelular. D3 ~i D4 sunt cuplati cu proteine de tip Gi. din pacate. :fara sa influenteze efectul lor antipsihotic. in special legat de faptul ca noile antipsihotice. In masura in care medicamentele antipsihotice. Receptorii serotoninergici sunt grupati in 7 tipuri notate cu 5-HT 1-7' Unele din aceste tipuri prezinta subtipuri. mult mai probabila. blocheaza ~i unii receptori colinergici de tip muscarinic din creier. Spre deosebire de sistemul limbic ~i sistemul hipotalamic. Aceasta inseamna ca. 190 . de tipul trihexifenidilului. Una din aceste explicatii are in vedere posibilitatea ca blocarea receptorilor 5-HT2A sa aduca un plus de efect antipsihotic :fara un efect extrapiramidal. Aceasta face ca asocierea de medicamente anticolinergice centrale. efectul antipsihotic este obligatoriu asociat cu efecte extrapiramidale ~i cu efecte vegetativo-litice ~i endocrine. potasiu ~i calciu. sustine posibilitatea diminuarii efectelor extra pirami dale datorate blocarii dopaminergice prin blocarea serotoninergica.acestor medicamente. actionand prin scaderea cantitatii de AMPc intracelular. care sunt mai bine suportate in terapeutica in ceea ce prive~te manifestarile extrapiramidale. Cel mai mare interes pentru efectul antipsihotic par sa prezinte la ora actuala receptorii 5-HT2A. Receptorul 5-HT I prezinta 5 subtipuri notate cu 5-HT IA-F' enumerarea sarind peste subtipul 5-HT IC care. sa diminueze efectele extrapiramidale ale neurolepticelor. pe langa receptorii dopaminergici de tip D2. numite atipice. Receptorii DI ~i D5 sunt cuplati cu proteine de tip Gs. ~i in special receptorii D2. Pentru efectul antipsihotic sunt importanti foarte probabil numai receptorii de tip D2. Receptorii 5-HT I sunt cuplati cu proteine de tip Gi. toti din categoria receptorilor cuplati cu proteine G. actioneaza prin scaderea cantitatii de AMPc intracelular ~i sunt numiti receptori de tip D2 CD] like). blocheaza ~i receptorii serotoninergici de acest tip. a diacilglicerolului ~i inozitoltrifosfatului intracelular. este astazi denumit 5-HT 2C" Receptorul 5-HT 2 prezinta 3 subtipuri notate cu 5HT 2A-C' Receptorii serotoninergici fac parte din categoria receptorilor cuplati cu proteinele G. dar din pacate tot ace~ti receptori sunt implicati ~i in efectele extrapiramidale ~i efectele vegetativo-litice ~i endocrine. la nivelul sistemului nigro-striat dopamina este probabil intr-un echilibru dinamic cu acetilclolina. avand in vedere ca blocarea receptorilor 5-HT 2A cre~te eliberarea de dopamina in corpul striat. sindromul extrapiramidal este mai putin exprimat. actionand prin cre~terea activitatii fosfolipazei C ~i. la medicamemntele antipsihotice. Un rol deosebit de important in determinarea profilului farmacologic al medicamentelor neuroleptice par sa 11aiM receptorii serotoninergici. pe baza structurii sale. iar o a doua explicatie. iar receptorii de tip 5-HT 2 sunt cuplati cu proteine de tip Gq. actioneaza prin cre~terea sintezei de AMPc intracelular ~i sunt numiti receptori de tip D1 CD] like) iar receptorii D2. pe langa receptorii dopaminergici. cu exceptia receptorilor 5-HT 3 care sunt de tip canale ionice pentru sodiu. Au fost descrise pana la ora actual a 5 tipuri de receptori dopaminergici notate cu DI_5. receptorii de tip 5-HT4_7 sunt cuplati cu proteine de tip Gs. prin urmare. se aduc doua explicatii. In principiu.

Receptorii de tip 5-HT1 au fost implicati in producerea efectului antidepresiv. Medicamentele neuroleptice se leaga in general mult de proteinele plasmatice ~i de structurile lipidice ~i patrund cu u~urinta in structurile bogate in lipide ~i in special in creier. ceea ce Ie particularizeaza. administrarea intramusculara realizeaza concentratii sanguine de pana la 4 ori mai mari decat administrarea orala. inclusiv bariera feto-placentara. In mod normal ele se elimina din organism prin metabolizare hepatica. fapt care este foarte avantajos din punct de vedere al terapiei bolnavului psihic. In cazul bolnavilor psihici agitati sau agresivi se prefera medicamentele neuroleptice de tip sedativ. Utilizarea terapeutidi principala a medicamentelor neuroleptice este pentru tratamentul psihozelor. Pana la aparitia acestor medicamente bolile psihice nu puteau fi tratate. iar blocantii selectivi ai acestor receptori prezinta proprietati anxiolitice la animale de laborator. In functie de tipul de receptori serotoninergici blocati concomitent cu blocarea receptorilor dopaminergici. iar aceasta metabolizare este de obicei foarte complexa generand foarte multi metaboliti. in special receptorii 5-HT lA ~i 5-HT lB' Receptorii 5-HT 2 sunt bine reprezentati in cortex ~i in sistemul extrapiramidal iar receptorii 5-HT 2C par sa fie implicati in mod special in fenomenele de anxietate. Exista ~i preparate farmacologice retard sau de depozit al caror efect se mentine relativ indelungat. Pentru diminuarea reactiilor adverse extrapiramidale se pot asocia medicamente blocante ale receptorilor colinergici de tip muscarinic din creier. Eliminarea lor din organism prin hemodializa in general nu este posibila. Farmacocinetica medicamentelor neuroleptice este foarte variabila de la un preparat la altul. uneori peste 20. noile medicamente antipsihotice dobiindesc. ceea ce permite utilizarea lor ca tratament de intretinere. pe langa efectul neuroleptic clasic. situatie in care inlatura manifestarile psihopatologice indiferent de boala psihica in care apar. In general se absorb digestiv suficient de bine pentru a putea fi administrate pe cale oral a dar uneori. La bolnavii mai putin agitati ~i care nu sunt agresivi se poate asocia un neuroleptic de tip sedativ cu un neuroleptic de tip incisiv pentru obtinerea unui maxim de efect antipsihotic cu un minim de reaetii adverse de tip sedativ ~i extrapiramidal. sau un efect anxiolitic. ceea ce incurajeaza administrarea lor intr-o singura priza pe 24 de ore. iar bolnavii psihici erau practic incarcerati ~i supu~i la tratamente uneori inumane. eventual administrate injectabil in faza acuta severa a bolii. etc. Traverseaza cu u~urinta majoritatea membrane lor biologice.. de tipul 191 . Timpul de injumatatire este in general lung ~i de obicei efectul farmacologic dureaza mai mult de 24 de ore.Receptorii serotoninergici au fost implicati insa in variate functii ale sistemului nervos central. Acestea au redus foarte mult necesitatea unor metode foarte dure cum ar fi cama~a de forta. De regula metabolitii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic ~i hidrosolubili putandu-se elimina pe cale urinara dar exista ~i situatii cand prin metabolizare rezulta produ~i de metabolism activi farmacologic. o serie de proprietati suplimentare cum ar fi un efect antidepresiv. avand in vedere ca agoni~tii selectivi ai acestor receptori sunt capabili sa produca anxietate ~i panica la om.

Blocarea a-adrenergica este relativ puternica ceea ce face ca hipotensiunea arteriala ortostatica sa fie relativ frecventa. care prezinta la azotul din pozitia 10 0 catena propilaminica. benzamide. Dezechilibrele vegetative ~i endocrine. Medicamentele antipsihotice atipice. Cele mai cunoscute medicamente din aceasta grupa sunt clorpromazina ~i levomepromazina. butirofenone. medicamentele antipsihotice se administreaza in tratamentul antipsihotic in doze care se cresc progresiv pana la limita suportabilitatii dupa care aceste doze mari de mentin con stante pana la obtinerea maximului de remisiune posibila. ~i altele. Mai pot aparea reactii adverse alergice sau. Pot agrava de asemenea boala Parkinson ~i epilepsia.trihexifenidilului. Toate antipsihoticele fenotiazinice au proprietajile caracteristice medicamentelor neuroleptice dar exista unele particularitaji legate in special de natura catenei laterale. piperidinic sau piperazinic. in pozitia 2 a nucleului fenotiazinic. Medicamentul de referinja este clorpromazina ~i are ca unitate de doza 25 mg. Necesita multa prudenta in asociere cu medicamente sedative ~i sunt contraindicate in coma barbituric a pe care 0 agraveaza. Structura chimidi a medicamentelor neuroleptice po ate fi foarte variata: fenotiazine. Aceasta doza mica se poate mentine ca tratament de intretinere pe 0 perioada lunga de timp ceea ce este in masura sa evite recaderile. De obicei. importante efecte antimuscarinice indusiv agravarea glaucomului sau producerea de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostata. Nudeul fenotiazinic este 0 structura tricidica constituita din doua nudee fenolice (fen 0) unite printr-un atom de sulf (fia) ~i un atom de azot (azo). medicamentele neuroleptice se folosesc de obicei ca anti vomitive cand se administreaza in doze foarte mici. In medicina interna. tioxantene. ceea ce explica faptul ca aceste medicamente blocheaza receptorii dopaminergici. hipotensiunea ortostatica ~i tulburarile extrapiramidale apar in aceste cazuri la peste 50-80% din bolnavii tratati. Reactiile adverse cele mai frecvente au fost deja descrise ~i apar in special la doze Ie mari utilizate in psihiatrie. Neurolepticele cu catena lateral a alifatica. dibenzoxazepine. La bolnavii cu insuficienja hepatica sau renala trebuiesc administrate in doze mai mici. care produc un sindrom extrapiramidal mai slab exprimat se pot administra singure. in general foarte bine suportate comparativ cu dozele mari utilizate in psihiatrie. Sunt de evitat in sarcina ~i la femeia care alapteaza. Ulterior dozele se scad progresiv pana la atingerea unei doze minime capabile sa mentina stare a de normalitate a bolnavului. Fenotiazinele sunt una din structurile chimice de referinja In domeniul neurolepticelor. difenilbutilpiperidine. Ca antipsihotic se utilizeaza 192 . sunt neuroleptice de tip sedativ ~i au in general potenta mica. pentru unele din ele. exista uneori un radical avid de electroni ~i care cre~te eficacitatea. La unul din inelele benzenice. indolone. La dozele mici folosite ca anti vomitive aceste reactii adverse apar foarte rar ~i sunt tranzitorii ~i putin semnificative. dibenzotiazepine. Atomul de azot situat in pozijia lOa nucleului fenotiazic prezinta un substituent cunoscut sub numele de catena lateral a ~i care poate fi alifatic. Se apreciaza ca aceasta structura se suprapune partial peste structura dopaminei.

au potenta mare. Cele cu catena lateral a alifatica. Neurolepticele tioxantenice au structura chimicii asemanatoare fenotiazinelor numai ca atomul de azot din pozitia 10 este inlocuit de un atom de carbon iar de acest atom se leaga 0 catena lateral a printr-o dubla legatura. 13. Cele cu catena laterala piperazinica. Provoaca frecvent un marcat sindrom extrapiramidal dar efectul sedativ ~i efectele vegetativo-litice sunt relativ slab exprimate.lucleul tioxantenic atomul de azot din pozitia 10 este inloeuit cu un atom de carbon. Din aceasta grupa fac parte medicamente cum ar fi trifluoperazina ~i flufenazina. ceea ce poate fi avantajos la bolnavii care nu coopereaza sau ca tratament de intretinere. I. dar uneori pot prezenta ~i efecte sedative semnificative. Ele au potenta mare fiind active in doze mici. @:S)2} Nucleu fe~:liaZiniC 0 0 @:s)2} 7 3 9 6 N 5 1 2 I 0 00H OH Dopamina 8 9 10 " C 1 2 R 2 r:2 2 CH2 R1 Nucleu tioxanlenic Fig. nr. Ca antivomitiv se utilizeaza in doza de 25 mg la nevoie. care se administreaza la intervale mari de timp. 0:. Neurolepticele cu nucleu piperazinic la catena lateral:'i sunt neuroleptice de tip incisiv. :0 :. cum este clorprotixenul sunt neuroleptice de tip sedativ foarte asemanatoare clorpromazinei. Neurolepticele butirofenonice haloperidol care este un neuroleptic sunt reprezentate in primul rand de de tip incisiv. cu potenta mare. NucleuI fenotiazinic este constituit din doua inele benzenice unite intre ele printr-un atom de sulf ~i un atom de azot. putandu-se merge pana la cel mult lOO mg pe zi. cum sunt clopentixolul ~i flupentixolul sunt neuroleptice de tip incisiv. Flufenazina exista ~i sub 0 forma retard. Cel mai important medicament din aceasta grupa este tioridazina. In pozitia 10 a nucleului se gase~te un radical notat in figura R1 ~i numit catena laterala iar in pozitia 2 poate sa existe un radical avid de electroni notat in figura Re. foarte 193 . Fenotiazinele cu nucleu piperidinic la catena lateral:'i sunt de asemenea neuroleptice de tip sedativ dar cu potenta medie. Efectele lor vegetativo-litice sunt relativ slab exprimate ~i se caracterizeaza printr-un important efect anxiolitic. Structura ehimica a nueleului tenotiazinie ~i a nueleului tioxantenie comparativ eu structura chi mica a dopaminei. flufenazina decanoat (exemplu preparatul comercial moditen depot). La !. Flupentixolul prezinta de asemenea importante efecte anxiolitice ~i exista ~i in forme farmaceutice de depozit cum este flupentixolul decanoat care are 0 durata lunga de aetiune (de exemplu preparatul comercial fluanxol depot).in doze de ordinul 200-800 mg pe zi.

risperidona. Ca antipsihotic sulpirida se manifesta ca un neuroleptic de tip incisiv cu potenta asemanatoare cu a clorpromazinei. este un blocant selectiv al receptorilor dopaminergici de tip D2. spre exemplu. Exista ~i studii care incearca sa acrediteze idee a ca ar exista ~i unele diferente de eficacitate. sau neuroleptice de generatia a II-a. nu numai de siguranta. probabil de aceea~i intensitate ca ~i neurolepticele clasice. fiind de 11 pentru ziprasidona. ziprasidona. Probabil ca acest caracter atipic este asigurat tocmai de faptul ca aceste medicamente actioneaza concomitent asupra mai multor tipuri de receptori farmacologici ceea ce este semnalat uneori in literatura de specialitate prin sigla MARTA (multi acting receptor targeted an tipsyc ho tic). uneori de mare importanta in tratamentul anumitor forme de psihoze. unele din neurolepticele atipice blocheaza de asemenea receptorii serotoninergici de tip 5-HT1A ~i 5-HTIB sau impiedica recaptarea serotoninei sau a noradrenalinei. se afirma uneori ea toate neurolepticele sunt la fel de active fata de manifestarile pozitive ale psihozelor (de exemplu halucinatiile) dar ca neurolepticele atipice sunt mai eficace decat neurolepticele clasice fata de manifestarile negative ale bolii psihice (de exemplu autismul). fara sa blocheze practic receptorii de tip D1. dar care prezinta frecvent fenomene extrapiramidale. S-au emis foarte multe ipoteze privind mecanismul de actiune al acestor medicamente ~i posibilitatea ca efectul antipsihotic sa poata fi obtinut ~i printr-un alt mecanism de actiune de eat blocarea receptorilor dopaminergici de tip D2.3 ~i respective 0. Neurolepticele atipice. 4. intre neurolepticele clasice ~i neurolepticele atipice.9 pentru pentru risperidona. raportul intre blocarea receptorilor serotoninergici ~i a eel or dopaminergici este de 0.Astfel. dar un sindorm extrapiramidal relativ slab exprimat. numite uneori ~i antipsihotice atipice. 6. Practic sulpirida este 0 dovada ea subtipul D2 de receptori dopaminergici sunt implicati atat in efectul antipsihotic cat ~i in producerea reaqiilor adverse caracteristice neurolepticelor. daea pentru neurolepticele clasice. Medicamentul prezinta interes de farmacologie fundamentaHi pentru ea. Daca la neurolepticele clasice sindromul extrapiramidal apare 50-80% din bolnavii tratati. Sulpirida este un neuroleptic cu structura de aminoetilbenzamida. In plus de aceasta.5 pentru clozapina. clozapina ~i olanzapina facind parte din categoria neurolepticelor atipice. 194 .4 pentru olanzapina. ceea ce Ie asigura in plus un efect antidepresiv. pentru neurolepticele atipice acest raport este mult mai mare.016. in cazul cu 0 frecventa de aproximativ neurolepticelor atipice frecventa de aparitie a sindromului extrapiramidal este probabil in jur de 20% din bolnavii tratati. sunt 0 serie de medicamente relativ recent intrate in terapeutiea.activ ca antipsihotic. cu proprieHiti sedative relativ slabe. pre cum clorpromazina ~i haloperidolul. Spre exemplu. care prezinta efect antipsihotic. Cel mai probabil este insa ca efectul antipsihotic sa fie produs ~i de aceste medicamente tot prin blocarea receptorilor dopaminergici de tip D2 dar sindromul extrapiramidal sa fie antagonizat prin blocarea altor receptori' farmacologici ~i in special a receptorilor serotoninergici de tip 5-HT 2A. spre deosebire de alte neuroleptice. 5.

Dacii se administreaza la cca. un stimul presinaptic de intensitate mica va declan~a un raspuns postsinaptic de mare amplitudine pentru 0 perioadii lungii de timp. in al doilea rand.14. Scopolamina administratii Inaintea antrenamentelor unor animale de laborator Ie scade acestora capacitate a de a invata un anume comportament. determinii deterioarea capacitiitii de invatare ~i memorizare. pentru ca in fazele avansate ale bolii memoria sa fie profund alterata bolnavul ajungand sii se riitiiceascii pe striizi cunoscute sau chiar In propria locuinta. Acidul glutamic este considerat de asemenea un neurotransmitator important pentru procesele de memorizare in special prin interventia sa. La ora actuala se considera cii cei mai importanti neurotransmitatori implicati in patogenia bolii Alzheimer prin diminuarea lor cantitativii sunt in primul rand aceticolina ~i. Din punct de vedere biochimic se remarcii 0 scadere marcata a unor neurotransmitiitori cerebrali printre care acetilcolina. unele neuropeptide. Deci acetilcolina pare sii intervina mai ales In procesele de inviitare ~i memorizare ~i mai putin in procesele de apelare la notiuni memorate (recall). fenomen considerat suport al proceselor de invatare. bolii Alzheimer Boala Alzheimer sau dementa presenila este 0 stare de dementa instalata precoce. amintirile vechi fiind inca piistrate. ulterior. sa nu i~i mai recunoasca membrii familiei sau sa nu mai fie capabil sa desfii~oare activitati cotidiene. In fazele mai precoce ale bolii este afectata In principal memoria de scurta durata. Acetilcolina este considerata importantii ~i prin faptul ca bloc area receptorilor colinergici de tip muscarinic cerebrali la animale de laborator. serotonina. Din punct de vedere biologic boala se caracterizeaza printr-o atrofie cerebralii practic difuzii cu pierdere marcatii de neuroni. Medieatia . in special prin scopolamina. Acest ~-amiloid provine din degradarea patologicii a unei proteine normale numitii precursorul proteinei ~-amiloid. Tratamentul bolii Alzheimer este la ora actualii putin spectaculos. 195 . acidul glutamic. cu debutul Intre 45-65 de ani ~i care evolueaza In principal cu deteriorarea funqiei mnezice. eficacitatea medicatiei fiind relativ slabii.LTP). proteina al carei rol fiziologic nu se cunoa~te. ~i cu acumulare a unei proteine patologice numita 0-amiloid. acidul glutamic. in special colinergici. in a~a-numitul fenomen de potentate de lunga duratii (long term potentiation . Acest fenomen constii in principiu In faptul cii daca se aplicii presinaptic un stimul cu frecventii mare. prin intermediul unor receptori speciali numiti receptori NMDA (sensibili la N-metil-D-aspartat). 6 ore dupii antrenament nu scade Insa performantele.

Nu exista studii clinice comparative intre tacrina ~i donepezil. care pot sa apara la aproximativ la 30% din bolnavi. Studiile privind asocierea tacrinei cu lecitina nu au demonstrat ca lecitina ar cre~te efectul tacrinei. dar numarul bolnavilor pe care s-a studiat donepezilul este mai mic de cat numarul bolnavilor pe care s-a studiat tacrina. Reaetiile adverse de tip colinergic sunt aparent mai putin exprimate in cazul donepezilului comparativ cu tacrina ~i nu a fost descrisa 0 afectare hepatica in cazul donepezilului. Teoretic blocarea receptorilor NMDA ar trebui sa inrautateasca capacitatea de invatare ~i memorizare. Din pac ate studiile clinice controlate nu au demonstrat eficacitatea acestui medicament in boala Alzheimer. incetinind astfel evolutia bolii. Reactiile adverse ale tacrinei sunt de tip colinergic periferic. diareea. Ipoteza colinergica a bolii Alzheimer ridica de asemenea problema teoretica conform careia in aceasHi boala sunt contraindicate medicamentele blocante ale receptorilor muscarinici. dar exista de asemenea unele studii care arata ca medicamentul este lipsit de eficacitate semnificativa statistic. in oarecare 196 . Calea acidului glutamic a fost abordata deocamdata printr-un medicament c~re se nume~te memantina. varsaturile. mai cunoscuta sub numele de lecitina. Exista studii care arata ca medicamentul are oarecare eficacitate in ameliorarea functiilor cognitive. 20% din bolnavii tratati putand sa apara cre~teri ale transaminazelor serice. dar probabil ca are aceea~i eficacitate ca ~i tacrina. mai nou introdus in terapeutica. Probabil ca aceasta face ca medicamentul sa impiedice a~a-numitul fenomen de excitotoxicitate prin intermediul caruia acidul glutamic po ate distruge neuroni ~i in acest feI sa previna distructia neuronala incetinind evolutia bolii.Cea mai agreata ipoteza terapeutica este deocamdata ipoteza colinergica. Unul din aceste medicamente este tacrina care inhiba mai mult acetilcolinesteraza cerebrala dedit acetilcolinesteraza sistemicii. Memantina ins a este un antagonist slab care blocheaza receptorii NMDA in functie de potentialul membranei care ii contine. Tacrina poate afecta de asemenea ficatul. Exista studii clinice care demonstreaza 0 ameliorare a functiilor mnezice la bolnavii de boala Alzheimer tratati cu donepezil. Tacrina se utilizeaza actualmente in fazele precoce ale bolii ~i se apreciaza ca amelioreaza funetiile cognitive. cele mai des intalnite fiind crampele abdominale. greturile. 0 a doua abordare a constat in administrarea de inhibitori de colinesteraza care sa impiedice degradarea acetilcolinei ~i sa creasca in acest fel disponibilul cerebral de acetilcolina. Memantina este un antagonist potential-dependent necompetitiv al receptorilor NMDA cu afinitate moderata pentru ace~ti receptori. Se utilizeaza anticolinesterazice cu oarecare selectivitate cerebrala de actiune. Un alt medicament inhibitor al colinesterazei cu specificitate cerebrala utilizat in tratamentul bolii Alzheimer este donepezilul. tara sa existe studii care sa arate lipsa eficacitatii (ca in cazul tacrinei). Existii unele studii clinice in care se arata ca acest medicament amelioreaza. S-a incercat suplimentarea cantitatii de acetilcolina cerebralii prin administrarea de precursori ai acetilcolinei cum ar fi fosfatidilcolina. la cca.

evolutia bolii in stadii avansate de boalii. Dacii existii un efect real al antiinflamatoarelor nesteroidiene In boala AIzeheimer ~i daea acest efect este datorat inhibiirii ciclooxigenazei. au ariitat beneficii in unele studii. inhibitor nespecific de ciclooxigenazii. Aceste rezultate trebuiesc insii confirmate prin studii ulterioare. probabil ea este implicata ciclooxigenaza de tip 2 (COX2). Indometacina. Aceste rezultate trebuie Insa confirmate prin studii ulterioare. Alte medicamente pentru care s-au raportat eventuale beneficii In boala Alzeimer sunt unele antiinflamatoare nesteroidiene. In etapa actualii este greu de spus daea eficacitatea lor este realii ~i dadi aceasta eventualii eficacitate este datoratii efectului antiinflamator sau unui efect specific moleculelor respective ~i independent de efectul antiinflamator. inxibitor specific de COX2.miisurii. 197 . ~i rofecoxibul.

u~urand invatarea. Se afirma ca piracetamul faciliteaza transferul interemisferic de informaIie. 198 . cre~te activitatea circuitelor colinergice ~i catecolaminergice la nivel cortical ~i produce modificari ale metabolismului neuronal: diminua consumul neuronal de oxigen. tulburari de comportament. fenomene atribuite ameliorarii funqionalitatii conexiunilor intercorticale ~i corticosubcorticale. Piracetamul (derivat ciclizat al acidului gama-aminobutiric . in starile de intarziere a dezvoltarii psihomotorii. insomnie. cre~te atentia ~i concentratia. Mecanismul exact de aetiune nu este cunoscut. in sechelele psiho-afective ale encefalopatiilor. etc. Clinic. favorizeaza formarea de AlP ~i activitatea G-6. s-au semnalat. hipoxie. Au fost semnalate unele beneficii terapeutice in sindroamele psiho-organice involutive ~i in sindroamele de suferinta cerebrala acuta sau cronica. In general aceste efecte sunt putin sustinute de studii clinice convingatoare. intarzierea dezvoltarii psihomotorii.). Piritinolul (compus asemanator cu piridoxina . agresivitate.PD :tara cre~terea producerii de lactat. neurodinamice sau activatoare ale metabolismului cerebral. La copii poate fi util in caz de instabilitate fizidi ~i psihomotorie. Ca reaqii adverse. Mecanismul intim de aetiune nu se cunoa~te dar au fost descrise actiuni metabolice cerebrale . au fost semnalate unele rezultate bune in diferitele manifestari ale aterosclerozei cerebrale. diminuate sub influenta oboselii. astenia psihicii. agresiuni chimice.mediator chimic la nivelul unor sinapse din sistemul nervos central) cre~te rezistenta creierului la diferite agresiuni ~i amelioreaza procesele de invatare ~i memorizare. amelioreaza coordonarea psihomotorie. De asemenea pot imbunatati procesele cognitive. favorizeaza arderea glucozei. marind performantele psihice.vitamina B6). sindromul functional al traumatismelor cerebrale etc. Eficacitatea lor este mai degrabii ipoteticii. Probabil efectul placebo are un rol foarte important. Nootropele Substantele nootrope mai sunt numite neurotrope. constituita pe baza unor deduqii plecand de la unele cecetari experimentale. La copii au fost semnalate unele rezultate bune in tulburarile de comportament ~i adaptare la mediul familial ~i ~colar. Astfel de substante pot imbunatati procesele metabolice neuronale ~i pot proteja creierul de agresiuni (traumatisme. rareori: agitatie psihomotorie.favorizarea trecerii glucozei prin bariera hematoencefalica ~i a utilizarii ei de catre neuroni.15. memorizarea.

anorexie. dopamina. Ca reactii adverse poate determina agitatie psihomotorie. uscaciunea gurii. crampe musculare. greata. ameteli. Leeitina este 0 fosfolipida ce intervine favorabilin procesele metabolice neuronale $i cre$te disponibilul de colina. disforie. acetilcolina. confuzie. modificiiri ale apetitului. epigastralgii. Ca reactii adverse pot apare insomnie. Au mai fos. etc. Este indicat in tratamentul tulburarilor de memorie sou de concentrare. la bolnavii cu nevroze sau la cei cu ateroscleroza.) precum $i scaderea producerii radicalilor liberi.t descrise efecte asupra metabolismului neuronal (cre$terea cantitatii de ATP ~i lactat. indigestie.Pramiraeetamulimbuniitate$te capacitate a de memorare $i de invatare. Ca reaetii adverse preparatele continand extracte de Ginkgo bi/oba pot produce: tulburari digestive. insomnie. recaptiirii ~i catabolismului un or neurotransmitatori (noradrenalina. eruptii cutanate. Este contraindicat la cei cu hipersensibilitate la pramiracetam sau la excipientii din componenta preparatului. cre~terea captiirii glucozei $i oxigenului). tremor. hipersalivatie. de cauza degenerativa sau vasculara. Este descrisa 0 cre$tere a captarii colinei $i a activitatii neuronale la nivelul circuitelor cerebrale colinergice. Extraetele de Ginkgo biloba imbunatatesc procesele de atentie $i memorizare $i pot aduce beneficii simptomatice in unele tulburari psihocomportamentale mai ales la varstnici (exceptand boala Alzheimer sau alte demente). cefalee. la varstnici. inf1uentarea eliberarii. Poate fi utila pentru ameliorarea proceselor de invatare-memorizare. Efectele sunt foarte probabil secundare imbunatatirii circulatiei la myel cortical. 199 .

medicamentele sedative. de la tristetea normala (nepatologica). In aproximnativ 25% din cazuri nu pot fi decelati factori exogeni care sa justifice depresia. in special idei de inutilitate ~i autoacuzare. 15% din cazuri depresia alterneaza cu mania. Foarte frecvent depresia asociaza ideea de suicid insa de obicei bolnavul depresiv este abulic (nu poate trece de la idee la fapta) nefiind capabil sa i~i puna in practicii ideile. In depresia endogena ~i in depresia din psihoza maniaco-depresiva sunt eficace insa numai medicamentele antidepresive. ~i diminuarea marcata a activitatii psiho-motorii ~i a initiativei. antidepresive triciclice. care devine lenta ~i orientata spre elemente care justificii stare a afectiva alterata. in acord cu structura lor chimicii. Intensitatea starilor depresive este variabila. familiale sau sociale). Ulterior au aparut ~i medicamente antidepresive cu alte structuri chimice dar antidepresivele numite triciclice raman medicamentele de referinta in domeniu. Antidepresivele Depresia este 0 stare de tristete exagerata insotita de afectarea gandirii. situatie in care se vorbe~te despre depresie reactiva sau depresie exogena. gandirea prezinta elemente de idei ~i interpretari delirante. In aproximativ 60% din cazuri depresia este indusa de diver~i factori patologici (exemplu boli organice diverse) sau psiho-sociali (situatii de stress sau remultumiri profesionale. Medicamentele antidepresive sunt eficace in toate tipurile de depresie. situatie in care se vorbe~te despre depresie endogena. trecand prin depresia de intensitate nevroticii (in gereral suparatoare ~i care 11determina pe bolnav sa se adreseze uneori frecvent medicului). In depresia exogena pot fi eficace nu numai medicamentele antidepresive ci ~i medicamentele neuroleptice. Antidepresivele sunt eficace fata de to ate manifestarile clinice ale depresiei iar eficacitatea lor in depresia endogena este probabil in jur de 200 . Cu aceasta ocazie s-a constatat cii inlocuirea atomului de sulf al nucleului fenotiazinic cu 0 grupare etil genereaza molecule lipsite de proprietati reuroleptice. Efectul antidepresiv a fost descoperit intiimplator studiindu-se efectele clinice ale unor derivati de fenotiazine. Depresia poate fi intalnita la cca. sau medicamentele anxiolitice.16. iar bolnavul nu i~i recunoa~te boala. In fine in cca. situatie in care se vorbe~te de psihoza maniaco-depresiva. 10% din populatie. pana la depresia de intensitate psihoticii in care stare a de tristete poate fi resimtita ca 0 durere morala. In acest fel a luat na~tere 0 gama larga de medicamente antidepresive numite. Totu~i riscul de suicid este real la bolnavul depresiv ~i din acest motiv depresia trebuie considerata 0 boala cu rise vital. dar care poseda efecte antidepresive.

cre~terea consumului de oxigen al miocardului. Unele au efect sedativ ~i anxiolitic ~i sunt numite antidepresive sedative. cum ar fi serotonina. dupa primele administrari. animalul renunra la orice incercare de a mai scapa de sub influenta stimulilor respectivi. Medicamentele antidepresive triciclice prezinta de asemenea. Este yorba de 0 serie de teste in care animalele sunt supuse unor stimului durero~i. Mecanismul de actiune al medicamentelor antidepresive nu este la ora actuala suficient de clar elucidat. cre~te activitatea psihomotorie ~i capacitatea bolnavului de a comunica cu cei din jur. Modelele de farmacologie experimentala sunt in general purine. De asemenea. tara a Ie oferi nici 0 posibilitate de a sdipa de sub influenta acestor stimuli. nocivi sau cu periculozitate vitala. cre~te disponibilul unor neurotransmitatori in fanta sinaptica. fie prin impiedicarea recaptarii acestora. Ideile delirante raspund ceva mai greu la tratamentul cu antidepresive. Sub efectul medicamentelor antidepresive cre~te capacitatea de lupta a animalelor. Din aceste considerente bolnavul cu depresie endogena tratat cu antidepresive trebuie supravegheat foarte atent cel putin in primele saptamfmi de tratament. Cel mai adesea acestea constau in manifestari parasimpatolitice de tip atropinic . in functie de preparat. aceste medicamente pot avea ~i alte efecte psihofarmacologice. In afara de inlaturarea manifestarilor depresiei. noradrenalina sau dopamina. dispare suferinta ~i manifestarile legate de acesta.70-80% din bolnavii tratati. Efectul sedativ sau cel stimulant psihomotor se instaleaza de regula precoce. ~i unele efecte somatice. receptori a-adrenergici sau histaminergici. aritmii cardiace.tahicardie. in funcrie de preparat. La 201 . sau retentie de urina la bolnavii cu adenom de prostata . Dupa 0 perioada de lupta. in funqie de preparat.hipotensiune ortostatica . fie prin impiedicarea metabolizarii lor. invers au efecte psihostimulante ~i chiar anxiogene ~i sunt numite antidepresive psihotone. Din punct de vedere al neurotransmitatorilor cerebrali influenrati de medicamentele antidepresive. cu mult inaintea instaHirii efectului antidepresiv. situatie care poate cre~te riscul de suicid in primele saptamiini de tratament. constipatie. Una din manifestarile depresiei care raspunde prompt la tratamentul cu antidepresive este abulia.efecte a-adrenolitice .uscaciunea gurii. tulburari de vedere. cunoscuta sub numele de hipomanie ~i care constituie 0 reacrie adversa a acestor medicamente. Cele mai sensibile sunt 0 serie de teste in cadrul carora medicamentele antidepresive inlatura fenomenele a~a-numite de neputin{a lnva{ata. Uneori dupa un tratament suficient de indelungat starea bolnavului poate evolua catre 0 manie u~oara. antidepresivele blocheaza uneori receptori colinergici de tip muscarinic. Probabil nu toate manifestarile depresiei raspund la fel de prompt la tratamentul cu medicamente antidepresive. altele. Medicamentele antidepresive mai noi sunt insa mult mai bine suportate din punct de vedere al efectelor somatice. agravarea glaucomului. ceea ce cre~te capacitatea de initiativii a bolnavului. Efectul antidepresiv se instaleaza in general dupa 2-3 saptamani de tratament.sau efecte simpatominetice indirecte . Progresiv starea timicii a bolnavului se amelioreaza.

~i in special al receptorilor serotoninergici de tip 5-HI 1. iar distributia este in general larga. Deci efectul antidepresiv s-ar datora unei ingreunari a transmisiei sinaptice. produce stari depresive ca reac!ii adverse. ceea ce permite 0 administrare unicii pe 24 de ore. cel mai adesea in 3 prize pe 24 de ore. pe cand efectul antidepresiv se instaleaza dupa 2-3 sptamani de tratament. aceste doze se scad la aproximativ 0 treime. prin cre~terea disponibilului de neurotransmitatori in fanta sinapticii. In fine. de cca. 0 problema delicata a acestei teorii 0 constituie faptul ca medicamentele J3-blocante nu au efect antidepresiv. Legarea de proteinele plasmatice se face in proporrie n:are. Farmacocinetica medicamentelor antidepresive se caracterizeaza in primul rand prin faptul cii aceste medicamente se absorb in general bine din tubul digestiv. dupa atingerea obiectivului terapeutic. In sprijinul acestei teorii vine constatarea experimentala ca medicamentele antidepresive triciclice determina 0 sciidere a numarului de receptori J3-adrenergici ca ~i terapia electroconvulsivanta. In mod obi~nuit insa aceste medicamente se administreaza in doze relativ mari la inceputul tratamentului. Absorb!ia buna ~i latenTa mare a efectului antidepresiv fac sa nu fie interesanta administrarea injectabila astfel incat aceste medicamente se administreaza practic numai pe cale orala. Eliminarea din organism se face predominant prin metabolizare hepatica rezultand de regula compu~i inactivi din punct de vedere biologic. astfel incat nu se poate afirma ca scaderea numarului acestor receptori ar fi responsabila de efectul antidepresiv.ora actualii se apreciazii ca miirirea disponibilului noradrenalinei ~i a serotoninei in fantele sinaptice corespunziitoare este responsabilii de efectul antidepresiv. 202 . 90%. in ultima vreme se afirma ca medicamentele antidepresive. ceea ce a ~i fost demonstrat experimental. Deci pana la urma pare sa fie yorba de 0 facilitare a transmiterii sinaptice in sinapsele serotoninergice sau noradrenergice. Iimpul de injumatatire este in general lung de 20-80 de ore. In sprijinul acestei teorii vine ~i faptul cii rezerpina. ar detennina fenomene adaptative in sensul scaderii numarului de receptori presinaptici pentru neurotransmi!atorii respectivi. iar ulterior.'\ ~i 5 HI 1D (a se vedea neuroleptice) ~i a receptorilor a2-adrenergici presinaptici. Exista insa ~i situatii de metaboli!i activi. Unele din medicamentele antidepresive numite atipice ar putea aqiona nu prin cre~terea disponibilului serotoninei sau noradrenalinei ci prin blocarea receptorilor serotoninergici sau noradrenergici presinaptici. 0 problema delicata in interpretarea acestei teorii consta in faptul ca disponibilul de noradrenalina ~i serotoninii cresc in sinapse dupa primele administrari. categoric eficace in tratamentul depresiei. medicament care epuizeaza depozitele de noradrenalina ~i serotonina. In aceste condi!ii s-a apreciat cii acesta cre~tere a disponibilului de neurotransmi!atori determina modificiiri adaptative in sensu 1 scaderii numarului de receptori pentru neurotransmi!atorii respectivi ~i tocmai aceasta scadere a numarului de receptori ar fi responsabila de efectul antidepresiv. doza care se administreaza 0 data pe zi. cu scaderea consecutiva a disponibilului neurotransmi!atorilor respectivi.

e medi. care nll impun oprirea tratamentului. care nu se manifesta prin deteriorarea starii afective. ci supravegherea atenta a bolnavului.~ ~~~i Th~~\.~ mccanismul lor de aqiune. a-adrenolitic sau simpatomimetic. tulburari de vedere. cum ar fi cre~terea riscului de suicid ~i hipomania.~q.iazei (IMAO). Tot la copii medicamentele antidepresive pot fi utile in tratamentul enurezisului nocturn. In general se vorbe~te la ora actuala despre :.:. Diminuarea sau cre~terea activitatii psihomotorii ~i chiar efecte anxiogene se pot manifesta in functie de preparat. In special antidepresivele triciclice pot produce tulburari de memorie..\.:. In ceea ce prive~te bolile psihosomatice este cunoscut rolul factorului psihic in intretinerea unor astfel de boli ~i inlaturarea suferintei depresive poate contribui la ameliorarea bolii. agravarea glaucomului. Au fost e ~~(~<i~»'\. Reactiile adverse au fost in mare prezentate mai sus. Este posibil ca unele cenestopatii sa fie in fapt stari de depresie mascata. Raspund de asemenea la tratamentul cu medicamente antidepresive unele dureri cronice. foarte rar. Clasificarea antidepresivelor este relativ dificila deoarece nu exista un criteriu bine definit dupa care sa se efectueze 0 astfel de c1asificare. aceste medica mente se mai utilizeaza in tratamentul cenestopatiilor ~i al bolilor psihosomatice.:. antidepresive atipice ~i antidepresive inhibitoare ale mono amino. ci printr-o suferinta a unui organ in lipsa leziunilor organice.':'toninei.\l~ \~'g.. in fine. probabil cele in care este implicata mult 0 componenta afectiva.-\~ \.Indicatia terapeuticii principala a medicamentelor antidepresive 0 reprezinta depresia endogena ~i depresia din psihoza maniaco-depresiva. inclusiv fobia de ~coala a copiilor hiperactivi cu rezultate slabe la invatatura. Raspund de obicei la tratament antidepresiv fobiile de orice fel. :. antidepresive inhibitoare specifice ale recaptarii o-. Eficacitatea este in jur de 70-80% din bolnavii tratati.:-. Cele care tin de efectul antidepresiv.. In depresia reactiva se prefera de obicei medicamentele anxiolitice sau medicamentele sedative care prezinta mai putine reactii adverse. De asemenea medicamentele antidepresive pot produce.catReQJ . 203 . Se discuta in literatura de specialitate posibilitatea ca aceste tulbudiri de memorie sa fie datorate in fapt proprietatilor antimuscarinice ale medicamentelor respective ~i deci sa nu fie legate stricto sensu de efectul antidepresiv. tulburari de vorbire ~i. antidepresivele triciclice prezinta frecvente reactii adverse somatice de tip parasimpatolitic. iar bolnavii care nu raspund la tratamentul cu medicamente antidepresive sunt supu~i unei terapii electroconvulsivante. Si.depresive triciclice. constipatie. De asemenea. Cele mai importante sunt probabil hipotensiunea ortostatica ~i aritmiile cardiace. risc de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostata. cam la 30% din bolnavi. mecanismul prin care se produce acest efect nefiind precizat. La acestea se adauga fenomenele anticolinergice precum uscaciunea gurii. crize convulsive. sunt prezente practic pentru toate medicamentele antidepresive.'a\ descrise mai multe fllul{e d.. In afara de depresie existii insa ~i 0 serie de alte indicatii ~i utilizari ale medicamentelor antidepresive. tremor.

Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptarii serotoninei cuprind o serie de medicamente. unele sunt de tip sedativ. Eficacitatea acestor medicamente in tratamentul depresiei endogene este probabil comparabila cu a medicamentelor antidepresive triciclice. odata cu ameliorarea starii bolnavului. Daca se utilizeaza antidepresive psihotone.Antidepresivele triciclice. paroxetina. Neinfluen!and insa media!ia adrenergica ~i dopaminergiea. Din punct de vedere al starii de vigilen!a. trazodona etc. Dupa 2-3 saptamani de tratament. setralina. sunt primele introduse in terapeutiea. in to ate indiea!iile specifice acestei grupe de medicamente. aeeste medicamente sunt mult mai bine suportate de bolnav ~i prezinta mult mai pu!ine reac!ii adverse comparativ cu antidepresivele triciclice. pana la doza de atac care este in general in jur de 150-250 mg pe zi. uneori ehiar anxietate. Capaeitatea lor de a bloca receptorii muscarinici ~i receptorii a-adrenergici face ca aceste medicamente sa prezinte frecvent reaqii adverse somatice: hipotensiune arteriala. In depresiile anxiogene se prefera antidepresivele de tip sedativ care au ~i efeet anxiolitie. cum ar fi ~i doxepina. care produe sedare ~i efecte amitriptilina. tahicardie ~i aritmii. ~i de obicei tara sa aiM efecte antimuscarinice sau a-adrenoliotice. Medicamentele se administreaza obi~nuit in doze progresiv ere seato are timp de 2-3 zile. amfebupramona. in general mai bine suportate din punet de vedere al starii de vigilen!a. insa aceste studii trebuiesc confirmate. respectiv daca la antidepresivele triciclice au aparut reaqii adverse grave. Ele aqioneaza prin inhibarea recaptarii noradrenalinei ~i serotoninei iar unele din ele inhiba recaptarea dopaminei ~i au efecte parasimpatolitice ~i a-adrenolitice. In caz de e~ec terapeutie la bolnavii eu depresie endogena sau la cei cu depresie in cadrul psihozei maniaco-depresive se apeleaza de regula la tratament eleetroconvulsivant. de obicei se asociaza medicamente anxiolitice pentru a contracara proprieta!ile anxiogene ale acestui tip de antidepresive. tara sa inhibe recaptarea noradrenalinei. numite astfel dupa structura lor chimiea.1/4 din doza de intre!inere intr-o singura priza pe zi. iar altele sunt de tip psihoton. producand cre~terea starii de vigilen!a. fenomene atropiniee. Antidepresivele triciclice sunt medicamente de prima alegere. fenoxetina. 204 . repartizate in 2-3 prize. mai recent intrate in terapeutica. Avand in vedere ca sunt in general medicamente mult mai scumpe decat antidepresivele triciclice ele se utilizeaza de obicei atunci cand medicamentele antidepresive triciclice nu pot fi suportate din cauza reac!iilor adverse. Efieaeitatea lor este practic maxima pentru grupa terapeutica din care fae parte (70-80% din bolnavii cu depresie endogena). Exista unele studii clinice care sugereaza ea aceste medicamente ar putea fi mai eficace dedit antidepresivele triciclice in tratamentul fobiilor sociale. cum sunt protriptilina. trimipramina anxiolitice. care inhiba in mod specific recaptarea serotoninei. fluvoxamina. se poate trece la doza de intre!inere care este 1/3 . citalopramul. Se apeleaza la alte medicamente antidepresive de obicei numai din considerente de siguran!a. Efieacitatea lor clinica a fost clar demonstrata. Astfel sunt medicamente precum fluoxetina.

prezinta foarte puJine reaqii adverse de tip simpatomimetic (tahicardie. crize hipertensive. Un alt medicament din aceea~i categorie este nafazodona. oarecum asemanator cu rezultatul final al administrarii de inhibitoare ale recaptorii noradrenalinei. Aceste medicamente inhiba monoaminoxidazele in general. inclusiv monoaminoxidazele hepatice impiediciind in acest fel metabolizarea unor substanle endogene sau exogene.Antidepresivele atipice sunt 0 serie de medicamete care au efect antidepresiv comparabil cu al celorlalte medicamente antidepresive. sau. medicament care inhiba receptorii serotoninergici presinaptici de tip 5-HT lA: Efectul sau antidepresiv ar putea fi datorat unui mecanism oarecum asemanator mianserinei dar implidind neurotransmiJatorul serotonina. daea se accepta teoria conform careia efectul antidepresiv al medicamentelor care inhiba recaptarea noradrenalinei este datorat in ultima instanla scaderii numarului de receptori a.2-adrenergici presinaptici. Ele pot produce fenomene de hipotensiune arteriala. au un efect putin mai rapid. ~i care nu inhiba recaptarea nici unui neurotransmitator. mai ales la varstnici. delir. hiperreflexie. dopamina ~i serotonina din fanta sinaptica. dupa numai 2-3 zile de tratament. un amino acid care este un simpatomimetic 205 . iar mecanismul lor de aqiune este necunoscut ~i in orice caz nu implica inhibarea recaptarii neurotransmilatorilor din fanta sinaptiea. mianserina. nu noradrenalina. dimpotriva. Este posibil ca efectul antidepresiv al mianserinei sa fie datorat blocarii receptorilor a. In prezenla lor tiramina. Intre timp 0 mare parte din aceste medicamente s-au dovedit a fi inhibitoare specifice ale recaptarii serotoninei. Inhibil. aritmii) sau parasimpatolitice.2-presinaptici cu facilitarea transmisiei sinaptice. afectare hepatica. Crqterea disponibilului monoaminelor in organism sub influenla aces tor medicamente face ca reactiile adverse ale acestor medicamente sa fie mai frecvente decat in cazul antidepresivelor triciclice. Raman insa 0 serie de medicamente antidepresive care nu pot fi incadrate. Oarecum asemanator cu neurolepticele atipice aceste medicamente au fost denumite antidepresive atipice sau antidepresive de generalia a II-a. Antidepresivele IMAO sunt medicamente care inhiba cea de-a doua cale de eliminare a neurotransmitatorilor noradrenalina. dar de mai scurta durata. agitatie. cum este tranilcipromina. spre exemplu. cum este Cele reversibile fenelzina. dar spre deosebire de antidepresivele triciclice. Efectullor antidepresiv este probabil de aceea~i intensitate cu al antidepresivelor tricic1ice ~i se instaleaza cu aceea~i latenta de 2-3 saptarnini ca ~i in cazul antidepresivelor triciclice. altele 0 inhiba ireversibil. convulsii. nu numai pe cele din terminaliile neuronale. Astfel este. metabolizarea acestora de catre monoaminoxidaze (MAO). Aceasta ne face sa putem aprecia ca ~i in cazul antidepresivelor IMAO efectul antidepresiv este datorat cre~terii disponibilului de neurotransmiJator in fanta sinaptica cu producerea de modificari adaptative in sensul scaderii numarului de receptori presinaptici ~i facilitarea transmisiei sinaptice. Unele din aceste medicamente inhiba ireversibil MAO. spre exemplu. polinevrite. medicament care prezinta efecte antidepresive care se instaleaza foarte repede comparativ cu antidepresivele c1asice.

Antidepresivele IMAO au probabil aceea~i eficacitate ca ~i antidepresivele triciclice dar in principiu sunt mult mai greu suportate de bolnav. fiind ins a mult mai bine suportate deciit inhibitoarele nespecifice de monoaminoxidaza fenelzina ~i tranilcipromina. berea. Bolnavii sub tratament cu antidepresive IMAO trebuie sfiituiti consume astfel de alimente. se folosesc in principal ca antiparkinsoniene. determina crize severe de hipertensiune arteriala. 206 . nu ca antidepresive. Medicamentele inhibitoare specifice pentru monoaminoxidaza A cum sunt clorgilina ~imoclobemida au efect antidepresiv. cum este selegilina. etc. ~i 0 monoaminoxidaza B (MAO B) specifica pentru dopamina ~i in buna masura ~i pentru noradrenalina. poate intr-o vinul.indirect care determina eliberarea de catecolamine in fantele sinaptice. In ultima vreme au aparut medicamente inhibitoare specifice pentru una sau alta din cele doua monoaminoxidaze. Din aceste considerente aceste medicamente se utilizeaza de obicei pentru acelea~i indicatii ca ~i antidepresivele triciclice. 0 monoaminoxidaza numita MAO A specifica pentru serotonina. Or tiramina se gase~te serie de alimente fermentate cum sunt branzeturile fermentate. dar numai la bolnavii la care antidepresivele triciclice nu au avut efect ~i care au in acela~i timp contraindicatii pentru terapia electroconvulsivanta. sa nu Au fost descrise 2 tipuri de monoaminoxidaza. Inhibitoarele specifice de MAO B.

posibilitatea intervenliei sale in funqiile unor neurotransmilatori cu rol important in activitatea psihica. Nici la animale de laborator litiul nu produce efecte psihofarmacologice notabile. precum ~i posibilitatea interventiei litiului in activitatea unor mediatori secundari cum ar fi adenozinmonofosfatul ciclic (AMPc) sau inozitoltrifosfatul (IP3). dimpotriva. la animalele de laborator. este vesel ~i jovial. insotita de 0 cre~tere exagerata a activitatii psihice ~i motorii. 300 mg carbonat de litiu contin aproximativ 8 mEq litiu asrfel ineat doze Ie de carbonat de litiu variaza intre 600 ~i 3600 mg/zi. intre 10 ~i 70 mEq/zi. S-au investigat posibilitati de interventie a acestui ion in activitatea altor ioni monovalenli. litiul. astfel incat po ate fi administrat 0 singura data pe 24 de ore. caracterizata printr-o dispozitie afectiva pozitiva exagerata. Reactiile adverse ale litiului pot fi relativ numeroase iar unele din ele sunt chiar periculoase. aspartat. Din punet de vedere farmacocinetic litiul se absoarbe practic complet din tubul digestiv. in cadrul bolii numita psihoza maniaco-depresiva. noradrenalina. dopamina. dar al carui rol nu se cunoa~te. Bolnavulin atac acut de manie nu este agresiv ci. de regula. iar la omul normal. Frecvent starea de manie alterneaza. in doze netoxice. mai rar. acetat. Timpul de injumatatire este probabil in jur de 20 de ore. Litiul amendeaza to ate manifestarile maniei fara sa aiM alte efecte psihofarmacologice. sulfat. Din punct de vedere al sistemului nervos central cea 207 . Mecanismul de actiune al litiului nu este cunoscut. Pentru tratamentul maniei exista practic un singur medicament. Ideile se succed cu 0 viteza adesea mai mare de eat pot fi exprimate verbal. Dozele reeomandate sunt in limite largi. Numai la doze mari poate determina. Practic litiul nu produce nici sedare. bolnavul nu i~i recunoa~te boala. Este insa greu de corel at aceste efecte cu efectul antimaniacal pe care II exercita litiulla om. Antimaniaealele Mania este 0 stare oarecum opusa depresiei. se distribuie in toata apa din organism. nu se metabolizeaza ~i se elimina ca atare prin urina. cum ar fi potasiul ~i mai ales sodiul. sedare ~i scaderea agresivitatii. nici stimulare a activitatii sistemului nervos central. este practic lipsit de efecte. Se administreaza sub forma de saruri cum ar fi carbonatul de litiu sau. cu starea de depresie.17. Rezultatele tuturor cercetarilor sunt departe de a elucida mecanismul de aqiune al litiului. sunt intotdeauna idei pozitive ~i. la distante de luni de zile. etc. Este un ion monovalent care exista in mod normal in organism in cantitati foarte mici. cum ar fi acetilcolina. uneori au caracter delirant.

0 208 . latenta efectelor sale clinice fiind de cca. Poate produce de asemenea 0 nefropatie interstitiala ~i chiar sindrom nefrotic. diseutata in literatura de speeialitate. Uneori in aceasta perioada de timp bolnavul se poate realmente epuiza datorita hiperactivitiitii. spre exemplu. La nivelul cordului poate produce boala de nod sinusal. Litiul se utilizeaza in principal pentru tratamentul maniei. se poate renunta la sedare bolnavul ramamlnd numai in tratament eu litiu. Alte indicatii ale medieamentului sunt probabil discutabile. In aceste conditii la inceputul tratamentului crizei de manie acuta. avand in vedere intervalul foarte larg de doze in care se administreazii medicamentul. Exista. La nivelul rinichiului litiul poate afecta functia tubulara renal a crescand diureza pana la producerea unui diabet insipid nefrogen. un numar important de bolnavi cu psihoza maniaco-depresiva care sunt ~i alcoolici. alta posibila utilizare a litiului. dar aceasta posibila utilizare a medicamentului intampinii multe opozitii din punet de vedere etie. Probabil ca litiul afecteaza tiroida la toti bolnavii in tratament cu acest medicament. la litiu se asociaza medicamente neuroleptice de tip sedativ sau alte sedative putemice. se recomanda ca tratamentul oral cu litiu sa se faca numai pe baza monitorizarii concentratiei sanguine a ionului (litemiei). cu tahicardie altemand cu bradicardie. 5-10 zile. Edemele sunt de asemenea 0 reactie adversa posibiHi in cursul tratamentului cu acest medicament.mai frecventa reactie adversa este tremorul extremitatilor. In anumite situatii insii. La alcoolieii care nu prezinta psihoza maniaeo-depresiva litiul nu determina insa seaderea eonsumului de alcoo!. dar afectarea este de regula subclinica ~i neevolutiva. medicamentul poate produce insuficienta tiroidiana ~i chiar marirea de volum a tiroidei. care poate sa apara chiar la concentratii terapeutice. Administrarea de litiu determina nu numai ameliorarea bolii afective dar ~i sciiderea consumului de alcoo!. Dupa 5-10 zile cand litiul i~i manifesta efectele ~i stare a afectiva s-a corectat. Litiul afecteaza de asemenea tiroida. ar fi scaderea agresivitatii detinutilor. Toate aceste reactii adverse sunt aparent de tip toxic ~i.

la bolnavul cu depresie acuta. Argumentul principal al acestor autori este acela ca hipomania produsa ca reaqie adversa de medicamente antidepresive ar putea declan~a 0 stare de manie propriu-zisa la bolnavul cu psihoza maniaco-depresiva. cercetari clinice arata ea ~i alte medicamente ar putea fi utile ca stabilizatoare ale dispozitiei. In aceste conditii se afirma despre litiu ca este nu numai un medicament antimaniacal ci ~i un stabilizator al dispozitiei (starii timice). care este un neuroleptic atipic. Exista autori care afirma ea la bolnavii cu depresie acuta In cadrul unei psihoze maniaco-depresive litiul trebuie asociat medicatiei antidepresive. a~a cum nu este cunoscut nici mecanismul de acfiune al litiului ca antimaniacal. Stabilizatoarele dispozitiei Litiul nu este eficace numai in tratamentul crizei de manie ci administrat pe termen lung. 209 . Un alt medicament care s-a dovedit In studii clinice ca ar avea proprietati stabilizatoare ale dispozitiei este olanzapina.18. carbamazepina ~i acidul valproic. Nu exista insa studii clinice care sa demonstreze ea medicamentele antidepresive accelereaza ciclurile timice la bolnavii cu psihoza maniaco-depresiva. In afara de litiu. Exista unele studii clinice care arata ca oprirea unui tratament indelungat cu litiu este urmata in 3-6 luni de 0 cre~tere a frecventei suicidului. Este greu de spus daea la baza efectului lor ca stabilizatoare ale dispozitiei sta acela~i mecanism de aqiune cu cel implicat In efectul lor antiepileptic. ormand ca dupa ameliorarea starii depresive bolnavul sa ramana in tratament cronic cu litiu. Tratamentul cu litiu ca stabilizator al dispozitiei este pe 0 perioada nedefinita de timp. Printre cele mai vechi se situeaza doua antiepileptice. Este posibil ca efectele olanzapinei asupra starii timice sa fie datorate proprietatilor sale de a bloca unii receptori serotoninergici. litiul scade frecventa acceselor atat de manie cat ~i de depresie. la bolnavii cu psihoza maniaco-depresiva. Din aceste considerente litiul se recomanda nu numai pentru tratamentul crizei de manie ci ~i ca tratament de fond administrat intercritic la bolnavul cu psihoza maniaco-depresiva. 0 problema relativ delicata 0 reprezinta momentulin care trebuie Inceput tratamentul cu litiu. intercritic. ca stabilizator al dispozitiei. Dozele utilizate ca stabilizatoare ale dispozitiei sunt asemanatoare cu dozele utilizate ca antiepileptice. po sibil prin declan~area unei crize de depresie. Mecanismul de actiune al litiului ca stabilizator al dispozitiei nu este cunoscut.

Angoasa este 0 stare de anxietate sau frica resimtita organic. indiferent daea aceasta lini~tire se datoreaza sau nu fnlaturarii anxietatii. Intrucat anxietatea fnsote~te adesea depresia. Prin friea fntelegem fn general 0 teama justificata fata de un obiect real. cel mai frecvent inima. In aceasta viziune medicamentele sedative-hipnotice fn doze sedative ~i medicamentele anxiolitice erau denumite tranchilizante minore iar medicamentele neuroleptice erau denumite tranchilizante majore. astfel fncat la aceste medicamente fnlaturarea anxietatii apare ca fiind efectul principal. Medicamentele anxiolitice propriu-zise se caracterizeaza fnsa prin aceea ea au efect anxiolitic la doze care sunt foarte putin sedative. Fobia este 0 teama nejustificatii fata de un obiect real care fn mod normal nu produce teama. practic. fn sensul cre~terii curajului. de obicei ca 0 constrictie asupra unui organ. In mod obi~nuit anxietatea este mult diminuata prin sedare astfel fncat. In schimb medicamentele antidepresive nu fnlatura anxietatea de cat daca sunt de tip sedativ. Anxietatea trebuie deosebilta de o serie de alte trairi afective oarecum asemanatoare. termenul de tranchilizant nu este folosit fntotdeauna cu sensul de anxiolitic ~i apare ca fiind mai putin clar definit decat termenul anxiolitic: exista situatii fn care se considera ea anxiolitic ~i tranchilizant sunt termeni sinonimi. sedarii (ca fn cazul medicamentelor sedative-hipnotice) sau efectului neuroleptic. nici daea va veni.19. 210 . Anxioliticele Anxietatea a fost definita ca 0 teama tara motiv. toate medicamentele sedative sunt ~i anxiolitice. In acest context. Medicamentele anxiolitice fnlaturii anxietatea. Altfel antidepresivele de tip psihoton pot chiar produce anxietate ca reaqie adversa. ele nu fnlatura fnsa fobiile. Daea efectul anxiolitic este caracteristic acestor medicamente. Prin fnlaturarea anxietatii ele lini~tesc bolnavul ~i din aceste considerente au mai fost denumite medicamente tranchilizante. In lucriirile mai vechi. nu la tratamentul cu anxiolitice. Este greu de spus daea medicamentele anxiolitice fnlatura sau diminua frica propriu-zisa la om. exista situatii fn care prin tranchilizante se fnteleg to ate medicamentele care lini~tesc bolnavul. medicamentele anxiolitice se asociaza adesea medicamentelor antidepresive. manifestari afective care raspund de obicei la tratamentul cu antidepresive. prin tranchilizante se fntelegeau fnsa toate medicamentele care lini~tesc bolnavul indiferent daea aceasta lini~tire este datorata fnlaturarii anxietatii. fn legatura cu un eventual pericol despre care nu se ~tie nici cand va veni. 0 emotie traita penibil din punct de vedere afectiv.

de asemenea. Anxietatea nu este neaparat un fenomen patologic. franeaza. In depresiile endogene anxioliticele se asociaza medicamentelor antidepresive fie pentru a Inliitura 0 stare anxioasii care Insote~te depresia. frica de Inaltime. De asemenea se pot obtine efecte anxiolitice prin blocarea unor receptori ~-adrenergici. un anume comportament spontan sau Invatat al animalelor de laborator. astfel fncat nu trebuie tratata Intotdeauna cu medicamente. stare ce poate fi ameliorata prin medicamente anxiolitice. poate impropriu. Cele mai importante medicamente anxiolitice disponibile la ora actuala au ca mecanism de actiune stimularea receptorilor benzodiazepinici sau blocarea unar receptori serotoninergici. stimuli anxiogeni ~i ei pot fi foarte variati: stimuli durero~i sau alti stimuli nocivi. dar se pot produce stari de frica animalelor de laborator. fie pentru a preveni efectul anxiogen al eventualelor antidepresive psihotone. iar medicamentele anxiolitice Inlatura stare a de frica produsa In conditii experimentale. Stimulii prin intermediul carora se induce frica animalelor de laborator sunt numiti. Spre exemplu. oricare ar fi aceasta. Mecanismul de actiune al medicamentelor anxiolitice este greu de precizat cu exactitate. In legatura cu evolutia ~i prognosticul bolii sale. In fine. tipatul sau mirosul pradatorilor naturali.Evaluarea experimentalii a medicamentelor anxiolitice la animale de laborator se po ate face prin foarte multe teste psihocomportamentale. anxietatea sa fie mai degrabii mai bine suportata dedit Inlaturata. In depresiile reactive medicamentele anxiolitice pe langa Inlaturarea anxietatii amelioreaza. Defrenarea comportamentala exercitata de medicamentele anxiolitice se poate manifesta ~i In conditii de comportament social. Foarte adesea bolnavul care a dezvoltat 0 patologie. Foarte adesea anxietatea Insote~te stiirile depresive realizandu-se a~a-numitele stari anxios-depresive. Si. fara ca medicamentele anxiolitice sa creasca agresivitatea animalelor In alte conditii. 0 utilizare frecventa a medicamentelor anxiolitice 0 reprezinta starile anxioase reactive la diverse alte patologii organice. Este adevarat ca nu se poate ~ti daca animalele prezinta stari de anxietate. sub efectul acestor medicamnte. definita ca teama :tara motiv real. Indicatia terapeuticii principalii a acestor medicamente este fnlaturarea anxietatii. Exista ~i situatii In care psihozele cognitive pot prezenta stiiri anxioase a~a cum pot fi fnsotite ~i de manifestiiri depresive. Se pune problema tratamentului medicamentos al anxietiitii numai atunci cand aceasta atinge intensitati patologice. In prezenta medicamentelor anxiolitice acest comportament este defrenat ~i se des:ta~oara ca ~i cum nu s-ar fi exercitat nici un stimul anxiogen asupra lor. depresia. prezintii 0 teamii mai mult sau mai putin justificata. relativ frecvent medicamentele anxiolitice se folosesc 211 . etc. Practic se produce animalelor de laborator 0 stare de frica care inhiba. Este greu de spus Insa In ce masura medicamentele simpatolitice fnliitura anxietatea stricto sensu sau numai manifestiirile somatice ale acesteia ceea ce face ca. medicamentele anxiolitice cresc agresivitatea animalelor dominate fata de animalele dominante ca ~i cum nu le-ar mai fi frica de ele.

relaxarea musculaturii striate. el poate diminua reflexivitatea crescand riscul de accidente in special in anumite profesii (~oferi de exemplu) ~i potenteaza efectul altor substante sedative. insa se apreciaza efi sunt eficace pentru inducerea somnului numai la bolnavii care prezinta insomnie de inductie datorata unei stari de anxietate care nu Ie permite sa adoarma. astfel incat aceste medicamente se pot administra ~i in timpul zilei. insa 'anxietatea nu este atat de puternica incat sa perturbe invatarea. Chiar daca efectul anxiolitic se manifesta la doze care sunt foarte putin sedative. in sensul cii inlatura anxietatea la doze care sunt slab sedative. Benzodiazepinele reprezinta la ora actualii principala grupa chimicii cu proprietati anxiolitice. ~i deci este de a~teptat ca inclusiv benzodiazepinele anxiolitice sa posede aceste proprietati. inlaturarea anxietiitii produce probabil 0 stare de bine care preteaza la abuz. 212 . relativ slab exprimat. Nu to ate medicamentele cu structura benzodiazepinica pot fi incadrate insa categoric in categoria medicamentelor anxiolitice. Reactiile adverse cele mai frecvcllte ale acestor medicamente sunt legate de proprietatile lor sedative. de~i are un timp de injumatatire lung. iar in cazuri grave chiar convulsii. la care anxietatea nu permite invatarea ~i memorizarea. poate cu exceptia psihotoxicitatii care este foarte slab exprimata.ca hipnoinductoare. in ceea ce prive~te capacitatea de invatare ~i memorizare. de~i indicatia lor principala 0 reprezinta starile de anxietate. oxazepamul. alprazolamul. probabil prin distragerea atentiei. Dependenta este slaM dar comporta toate aspectele. halazolamul. medazepamul ~i altele pre cum lorazepamul. Cel mai utilzat anxiolitic ramine probabil diazepamul care se administreaza obi~nuit in doze 5-10 mg de 3 ori pe zi.hipnotice). efectul sedativ este 0 realitate. Toate benzodiazepinele poseda ~i alte proprietati farmacodinamice cum ar fi sedarea. diazepamul este categoric ~i un bun anticonvulsivant. dar la bolnavii cu anxietate severa. caracterizat prin agitatie psihomotorie cu anxietate. inlaturarea anxietatii cre~te capacitate a de invatare ~i memorizare. Celelalte anxiolitice se administreaza dupa un regim asemanator dar in doze corespunzatoare fiecarui produs in parte. etc. sau efectul anticonvulsivant. tremor. prin efectul lor sedativ medicamentele anxiolitice pot inriiutiiti capacitate a de inviitare ~i memorizare. clobazamul. desigur ca efectul sedativ se asociaza cu 0 diminuare a acesteia. Sedative . astfel incat aceste medicamente prezintii un oarecare risc de toxicomanie ~i dependenta. diazepamul. Toleranta este insa realii in utilizarea pe termen lung. Pentru unele din medicamentele respective unele din celelalte proprietati sunt clar exprimate. Dad. Spre exemplu. iar la oprirea brusca a administriirii dupa 0 utilizare foarte indelungatii se poate decla~a un sindrom de abstinentii. Cele mai tipice anxiolitice cu structura benzodiazepinica sunt considerate clordiazepoxidul. iar ca hipnoinductor in doza de 10 mg seara la culcare. Efectul sedativ al medicamentelor anxiolitice este de aceea~i natura cu cel dezvoltat de medicamentele sedative-hipnotice astfel incat prezinta toate neajunsurile corespunzatoare (a se vedea 11. in fine. inclusiv al acoolului etilic. prazepamul.

de ordinul a 5 mg de trei ori pe zi. strabate bariera hemato-encefalica. Efectul sedativ este slab. Situsul receptor benzodiazepinic este situat la nivelul canalelor de clor reprezentate de receptorii GABA-ergici de tip GABAA. probabil ~i datorita faptului ca. Agonistii inver~i ai receptorilor GABA-ergici. Se prefera propranololul. iar altele predominant anticonvulsivant nu este i'nsa elucidat la ora actuala. nu 213 . altele predominant sedativ. ametelile iar uneori stari de hiperexcitabilitate. buspirona este lipsita de efecte anticonvulsivante. Au fost descrise mai multe tipuri de receptori benzodiazepinici notate cu BZI_3 iar uneori ffil_3. Obi~nuit se administreaza pe cale orala i'n doze mici. ~i este posibil ca diferite benzodiazepine sa actioneze diferentiat asupra diferitelor tipuri de receptori benzodiazepinici. Este posibil ca i'ntr-un viitor. Efectele sedative ale propranololului sunt practic nule. nu produce dependenta ~i nu antagonizeaza sindromul de abstinenta la benzodiazepine. cum sum sunt cele din timpul examenelor studente~ti. sunt de asemenea utilizate uneori ca anxiolitice. fiind un J3-blocant Iiposolubil. ~i mai ales propranololul. Dezvoltat initial ca medicament antipsihotic care blocheaza receptorii serotoninergici de tip 5-HT IA fiira sa blocheze semnificativ receptorii dopaminergici. ceea ce explicii efectele anxiolitice. blocantele receptorilor GABA-ergici sa fie utilizate ca medicamente anxiolitice. Potentarea medicamentelor sedative este prezenta. care se cresc progresiv putandu-se ajunge pana la 60 mg pe zi. cefaleea. Efectul anxiolitic se instaleaza de obicei dupa 2-3 zile de tratament. au fost descri~i agoni~ti endogeni ai receptorilor GABA-ergici care aetioneaza ca agoni~ti de tip invers. care se fixeaza de situsul receptor GABA-ergic i'ngreunand aetiunea GABA asupra receptorilor GABA-ergici. Motivul pentru care unele benzodiazepine au efect predominant anxiolitic. cum sunt j3-carbolinele. Neactionand asupra receptorilor GABA-ergici. Medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv dar se metabolizeaza intens la primul pasaj hepatic. Mai mult decat atat.Mecanismul de actiune al benzodiazepinelor 11 reprezinta categoric capacitatea lor de a stimula receptorii benzodiazepinici. Un argument i'n acest sens 11 poate reprezenta medicamentul zolpidem care actioneaza selectiv asupra receptorilor benzodiazepinici de tip BZ I (ffil) ~i are proprietati sedative-hipnotice fiira sa exercite practic deloc efecte anxiolitice. Buspirona este un anxiolitic relativ recent introdus i'n terapeuticii ~i care pune interesante probleme privind mecanismul de actiune al medicamentelor psihotrope. dar de slaba intensitate. Cele mai importante reactii adverse sunt greata. buspirona s-a dovedit lipsita de efecte antipsihotice dar prezinta efecte anxiolitice. Efectul se exercita exclusiv asupra anxietatii. Fixarea benzodiazepinelor de situsul receptor benzodiazepinic de pe receptorii GABA-ergici determina modificarea alosterica a aces tor receptori de asemenea natura i'ncat favorizeaza actiunea GABA asupra receptorilor GABA-ergici cu consecinte inhibitoare. au efecte anxiogene. ~i care au fost gasiti i'n cantitati mari i'n organism i'n anumite stari de anxietate fiziologica. Beta-blocantele adrenergice. medicamentul nefiind eficace i'n fobii. asemanator j3-carbolinelor.

Exista studii care demonstreaza ca propranololul poate cre~te unele performante motorii sau intelectuale perturbate de anxietate. pot produce stari de anxietate. Alte tranchilizante includ meprobamatul ~ihidroxizina. Este de asemenea inductor enzimatic. iar sindromul de abstinenFi este de tip acool-barbiturice. Efectul anxiolitic propriu-zis al propranololului nu poate fi insa exclus. Hidroxizina are de asemenea proprietati anxiolitice ~i sedative ~i este de obicei preferata in starile de anxietate generate de bolile dermatologice cum ar fi. senzatia de constriqie toracica sau tremorul extremitatilor. dezvolta toleranta ~i dependenta. spre exemplu. medicamente care prezinta efecte anxiolitice.influenteaza capacitatea de invatare ~i memorizare. de obicei in doze mici care sunt bine suportate. eel mult 40 mg de doua ori pe zi. Ca anxiolitic propranololul se utilizeaza pe cale orala. mai ales daea este yorba de performate motorii implieand mi~eari de mare precizie. 214 . de eat unui efect anxiolitic stricto sensu. iar diminuarea anxietatii ar putea fi datorata in mare masura inlaturarii manifestarilor somatice simpato-adrenergice ale anxiet. Este considerat in general mai putin avantajos decat benzodiazepinele. cum ar fi tahicardia. mai ales ca medicamentele care cresc nivelul catecolaminelor in creier ~i chiar adrenalina ~i noradrenalina administrate sistemic. scade perfonnantele psiho-intelectuale. Aceasta s-ar putea datora nu neaparat inlaturarii anxietatii cat a manifestarilor simpato-adrenergice ale acesteia ~i tremorului. Meprobamatul are proprietiiti asemanatoare barbituricelor.ltii. potenteaza bauturile alcoolice. sedative ~i miorelaxante. urticaria sau alte dermatoze pruriginoase eu importanta eomponenta afectiva.

Fiziopatologia bolii Parkinson este cunoscuta din anii 1950-1960 cfmd s-a constatat cu claritate pierderea neuronilor dopaminergici caracteristidi acestei boli ~i s-a statu at ca intreaga simptomatologie a bolii este datorata deficitului in dopamina la nivelul corpului striat. ar fi responsabila de apari!ia mi~ciirilor coreice. pe cand dezechilibrarea sistemului in sensul scaderii relative a activita!ii acetilcolinei fa!a de activitatea dopaminergicii.20. de~i neuronii dopaminergici nu sunt distru~i. fie prin cre~terea activita!ii dopaminergice cerebrale (cre~terea disponibilului de dopamina sau stimularea directa a receptorilor dopaminergici cerebrali) fie prin sciiderea activita!ii colinergice (cu ajutorul medicamentelor blocante ale receptorilor colinergici). ar fi responsabila de apari!ia bolii Parkinson sau sindroamelor parkinsoniene. ~i tremor fin al extremita!ilor. de exemplu prin distrugerea idiopatica a neuronilor colinergici cum se intiimpla in coree. cu atiit mai mult cu cat la nivelul corpului striat exista ~i al!i neurotransmitatori printre care acidul glutamic. atetozice sau mixte. hipokinezie cu pierderea suple!ei mi~carilor voluntare. In producerea bolii Parkinson ~i a sindroamelor parkinsoniene sunt implica!i in principal receptorii dopaminergici D2 ~i probabil in mult mai mica masura receptorii dopaminergici D] (a se vedea 13. uneori chiar cu amimie. de exemplu prin medicamente neuroleptice care blocheaza receptorii doparninergici sau prin rezerpina care epuizeaza depozitele presinaptice de dopamina. coreo-atetozice. genereaza manifestari foarte asemanatoare bolii Parkinson. Teoria este sus!inuta ~i de faptul ca blocarea farmacologica a activita!ii dopaminergice in corpul striat. In principal boala se manifesta prin hipertonie generalizata a musculaturii striate. Antiparkinsonienele Boala Parkinson este caracterizata printr-un sindrom hiperton hipokinetic datorat dinstrugerii idiopatice a unor neuroni dopaminergici din corpul striat. Antipsihoticele). In realitate cre~terea activita!ii dopaminergice este mult mai eficace in tratamentul bolii Parkinson deciit sciiderea activita!ii colinergice. fie prin distrugerea neuroni1or dopaminergici fie prin blocarea sinapselor dopaminergice. GABA ~i unele 215 . In mod clasic se considera ca la nivelul corpului striat exista un echilibru dinamic intre dopamina ~i acetilcolina responsabil de bun a desfii~urare a activitatii motorii voluntare. Aceasta teorie presupune ca in abordarea terapeuticii a bolii Parkinson !inta trebuie sa fie reechilibrarea raportului intre dopamina ~i acetilcolina. adica un sindrom parkinsonian. ceea ce ridica importante semne de intrebare privind realitatea existen!ei echilibrului intre dopamina ~i acetilcolina. Dezechilibrarea acestui sistem in sensul scaderii relative a activita!ii dopaminergice fa!a de activitatea colinergica.

Levodopa este un precursor al dopaminei. pentru a ajunge in creier. cresc proportia de levodopa care ajunge sa strabata bariera hematoencefalicii. Transformarea are loc in principal la nivelul teminatiilor sinaptice care poseda aceasta enzima. ultima produsa probabil de dopamina prin intennediul unor receptori dopaminergici din periferie. medicamente care impiedica degradarea dopaminei (inhibitoare ale MAO cum ar fi selegilina ~i ale COMT cum ar fi entacapona). in functie de bagajul enzimatic continut de terminatiile sinaptice respective. sa ajunga in creier pentru a cre~te disponibilul cerebral de dopamina. In organism sub influenta enzimei dopadecarboxilaza se transforma in dopamina.. doua sub stante care inhibii dopadecarboxilaza dar nu strabat bariera hematoencefalicii. cre~terea consumului de oxigen al miocardului sau hipotensiune ortostaticii.. Aceste inconveniente au putut fi depa~ite prin asocierea levodopei cu carbidopa sau benserazida. levodopa. Pentru blocarea receptorilor colinergici se utilizeaza medicamente care blocheaza cu oarecare selectivitate receptorii muscarinici cerebrali (ex. Se apreciaza ca in corpul striat al bolnavilor de boala Parkinson tratati cu levodopa cantitatile de dopamina sunt de 8-10 ori mai mari de eat in cazul bolnavilor netratati. Aceasta 216 . Ea se absoarbe digestiv prin intermediul unui mecanism transportor specific. ceea ce permite scaderea cantitatilor de levodopa administrate cu aproximativ 75-80%. cum ar fi tahicardie. fie dopamina sufera in continuare transformari pana la noradrenalina sau adrenalina. de la 1-2% pana la cca.. Probabil ca in creier transformarea levodopei in dopamina are loc la nivelul un or terminatii colinergice. Aceasta face ca numai 0 mica parte din levodopa administrata. cca. substanta se transfonna fie in dopamina.. Pe de aWl parte insa. Piridoxina este un cofactor in procesul dopadecarboxilarii levodopei favorizand transformarea acesteia in dopamina in periferie. Benserazida ~i carbidopa. Pe de alta parte fonnarea unor cantitati mari de dopamina. neuronii dopaminergici sunt in buna parte distru~i in boala Parkinson. cre~terea exagerata a disponibilului de dopamina in creier po ate inlocui manifestarile parkinsoniene cu manifestari coreo-atetozice. Cea mai mare cantitate din levodopa administrata este metabolizata in periferie la nivelul sinapselor dopaminergice ~i adrenergice unde. Dopamina ca atare nu se poate utiliza deoarece nu strabate bariera hemato-encefalicii. 1-2%. In aceste conditii principal a modalitate de tratament al bolii Parkinson consta in cre~terea activitatii dopaminergice cerebrale.neuropeptide. inhiband dopadecarboxilaza din periferie. 10%. Pentru cre~terea activitafii dopaminergice cerebrale se utilizeaza un precursor al dopaminei. trixehifenidilul) dar eficacitatea acestora este mai micii. avand in vedere cii. motiv pentru care asocierea acestei vitamine este contraindicata in cursul tratamentului cu levodopa. noradrenalina ~i adrenalina in periferie face la levodopa sa prezinte importante reactii adverse sistemice de natura catecolaminergicii. aritmii cardiace. medica mente care cresc eliberarea sinaptica de dopamina (amantadina) sau medicamente agoniste directe ale receptorilor dopaminergici (bromocriptina). in principal la nivelul aparatului cardio-vascular.

Efectul se datoreaza indiscutabil cre~terii disponibilului de dopamina in corpul striat cu stimularea receptorilor dopaminergici ~i reluarea controlului fin al mi~ciirilor voluntare. dar pot fi prezente. reprezentate in special prin fenomene catecolaminergice cum ar fi hipotensiunea ortostatica. Reactiile adverse ale levodopei sunt de tip toxic ~i sunt datorate stimularii exagerate a receptorilor dopaminergici periferici sau centrali. probabil prin continuarea distrugerilor de neuroni doparninergici cerebrali. tremorul diminueaza foarte mult ~i bolnavii pot chiar sa i~i reia activitatea. pe de alta parte scade frecvenla ~i gravitatea reactiilor adverse periferice ale levodopei prin sciiderea producerii in periferie de dopamina. De obicei aceste manifestari "on-off' dispar prin administrarea mai frecventa a medicamentului in sensul cre~terii numarului de ameliorare a aces tor doze fiira sa se creasca doza totala pe 24 de ore. Aceasta diminuare progresiva a eficacitatii medicamentuluii datorata progresiei bolii impune adesea cre~terea progresiva a dozelor de levodopa. cre:. Sunt dependente de doza :. in fazele avansate ale bolii dupa 0 ameliorare spectaculoasa a simptomatologiei produsa de administrarea fiecarei doze de medicament urmeaza in scurt timp 0 revenire. Eficacitatea este apreciata la aproximativ 50-80% din bolnavii tratati.terea consumului de oxigen al miocardului. aritmiile. motiv pentru care aceste manifestari sunt cunoscute in literatura anglo-saxona prin expresia manifestari "on-off' (ca ~i cum s-ar cupla ~i s-ar decupla un intrerupator). Uneori.pe de 0 parte cre~te eficaeitatea levodopei in ceea ce prive~te cre~terea disponibilului cerebral in doparnina. Reactiile adverse nervos centrale sunt manifestari in oarecare masura inverse efectelor produse de medicamentele neuroleptice (a se vedea 13.inu pot fi tratate prin medicamente antivomitive deoarece majoritatea medicamentelor anti vomitive blocheaza 0 217 . Levodopa (in asociere cu carbidopa sau benserazida) corecteaza toate manifestarile patologice ale bolii Parkinson. a manifestarilor caracteristice acestei boli. noradrenalina ~i adrenalinei La ora actualii practic levodopa in tratamentul bolii Parkinson nu se mai utilizeaza dedit in asociere fie cu earbidopa fie eu benserazida. tahicardia.. Medicamentul nu incetine~te in nici un fel procesul de distrugere a neuronilor dopaminergici caraeteristic bolii Parkinson. ceea ce se asociaza cu cre~terea frecventei ~i gravitatii reaqiilor adverse. Cele mai frecvente sunt greturile ~i varsaturile. Fenomenele se petrec ca ~i cum ar functiona un sistem de cuplare ~i decuplare aItemativa a bolnavului la boala sa. 2 luni sau mai mult. de asemenea spectaculoasa. Hipertonia ~i hipokinezia pot sa dispara. Reactiile adverse periferice.. Efectul devine net manifest dupa 2-3 saptamiini de tratament ~i este maxim dupa cca. Antipsihoticele). Efectul levodopei este antagonizat in mod specific de medicamentele neuroleptice. Dupa caliva ani de tratament efectul levodopei diminueaza progresiv ~i poate chiar sa dispara. sunt putin frecvente in cazul asocierii levodopei cu carbidopa sau benserazida. fenomene se poate obtine de asemenea dad se asociaza la levodopa medicamente care prelungesc durata de viala a dopaminei prin impiedicarea eliminarii acesteia din fanta sinaptica.

ceea ce face ca medicamentul sa aiM efect anti parkinsonian.receptorii dopaminergici din creier antagoniziind efectul anti parkinsonian al levodopei. Pe de alta parte insa exista unele studii care arata ca efectul selegilinei se metine pe 0 perioada de timp mult mai lungii (mai multi ani) decat efectullevodopei. hepatici. Medicamentul este contraindicat la bolnavii cardiaci. Selegilina este un medicament care inhiba monoaminoxidaza B (MAO B ). In periferie poate sa produca hipotensiune ortostatica prin stimularea receptorilor dopaminergici dar reactiile adverse cardiace sunt mult mai rare. Bromocriptina se utilizeaza mai putin in tratamentul bolii Parkinson. atit in ceea ce prive~te intensitatea cat ~i durata acestuia. Inhiband MAO B selegilina cre~te disponibilul de dopamina in corpul striat. fie se asociaza ulterior la levodopa cand efectul acesteia incepe sa diminueze. La doze care depa~esc 10 mg pe zi selectivitatea selegilinei pentm MAO B dispare. selegilina fiind eficace in principal in formele u~oare ~i moderate de boala ~i mai putin in stadiile avansate ale bolii. ar incetini evolutia bolii. Eficacitatea selegilinei este apreciata ca fiind mai mica decat eficacitatea levodopei in tratamentul bolii Parkinson. dar selegilina potenteaza efectul antiparkinsoniuan allevodopei. pentm potentarea efectului levodopei. dar de mai mica intensitate. medicamentul putand inhiba ~i MAO A ~i put and prezenta toate inconvenientele caracteristice antidepresivelor IMAO (a se vedea 16. Aceasta a permis lansarea unei ipoteze conform careia distmgerea neuronilor dopaminergici cerebrali ar fi datoratii in boala Parkinson produ~ilor de metabolism ai dopaminei ~i din aceste considerente. Nu exista insa argumente suficient de convingatoare pentru aceasta teorie. Are proprietati antiparkinsoniene asemanatoare levodopei. Selegilina se utilizeaza fie in formele u~oare ~i moderate de boala ca tratament de prima intentie. Se apreciaza ca efectul sau este asemanator bromocriptinei ~i se folose~te 218 . Bromocriptina este un compus asemiinator chimic cu alcaloizii ergotoxinici (din secara cornutii) care este un agonist al receptorilor dopaminergici in special al celor de tip D2. Dozele mari de levodopa. renali. pot produce mi~cari coreo-atetozice sau chiar tulburari psihotice. in ideea incetinirii evolutiei bolii. Este contraindicat de asemenea la bolnavii cu melanom caruia ii favorizeaza dezvoltarea. Selegilina este un medicament bine suportat prezentiind aproximativ acelea~i reactii adverse ca ~i levodopa dar mai putin intens exprimate. care impiedica metabolizarea dopaminei. Antidepresivele). dar mai putin exprimate. enzima responsabila de degradarea dopaminei in creier. Entacapona este un alt medicament utilizat in tratamentul bolii Parkinson care inhibia COMT crescand astfel disponibilul de dopamina in fanta sinaptica. stimularea acestor receptori scade secretia hormonului). Reaetiile adverse sunt de asemenea asemanatoare levodopei. Medicamentul se utilizeaza de obicei in endocrinologie pentm scaderea secretiei de prolactina (invers decat in cazul neurolepticelor care blocheaza receptorii dopaminergici ~i prin acest mecanism cresc secretia de prolactina. psihotici. intalnite mai ales la bolnavii in stadii avansate de boaHi. selegilina.

limitat. sa intervina de asemenea cre~terea disponibilului sinaptic in dopamina prin impiedicarea recaptarii neurotransmitatorului din fanta sinaptiea. deoarece efectul lor antiparkinsonian nu presupune diminuarea efectului neuroleptic a~a cum s-ar intampla daea manifestarile extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice ar fi tratate cu medicamente dopaminergice. Amantadina este 0 amina triciclica care are efect anti parkinsonian probabil prin cre~terea eliberarii de dopamina in fanta sinaptica. Principala utilizare a acestor medicamente 0 constituie tratamentul manifestarilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice. In afara de efectul anti parkinsonian ~i independent de acesta amantadina are de asemenea proprietati antivirale. Ele influenteaza in principal hipertonia. 219 . este considerata in general bine venita. in special pentm ameliorarea fenomenelor de tip "on-off'. in asociere la levodopa. Reaqiile adverse sunt asemanatoare levodopei. Utilizarea lor in boala Parkinson este limitatiL De obicei se folosesc ca adjuvante la medicatia dopaminergica daca se considera necesara 0 scadere suplimentara a hipertoniei. daca bolnavii parkinsonieni prezinta ~i fenomene depresive. Eficacitatea este considerata relativ slaba ~i diminueaza progresiv dupa cateva luni de tratament. imipramina. Alte anticolinergice utilizate in tratamentul bolii Parkinson ~i sindroamelor parkinsoniene sunt benzotropina ~i difenhidramina. Reaqiile adverse ale acestor medicamente sunt cele caracteristice atropinei cum ar fi constipatia. eel mai utilizat medicament anticolinergic in boala Parkinson este trihexifenidilul (romparkin). pe langa blocarea receptorilor muscarinici. uscaciunea gurii. favorizarea globului vezical la bolnavii cu adenom de prostata. cum ar fi. Anticolinergicele utilizate ca antiparkinsoniene sunt medicamente care blocheaza cu oarecare selectivitate receptorii muscarinici cerebrali. agravarea glaucomului. In afara de anticolinergicele propriu-zise pot avea acela~i tip de efecte antiparkinsoniene ~i unele antidepresive triciclice care prezinta proprietati antimuscarinice. Eficacitatea lor este mai mica decat in cazul levodopei. Asocierea de astfel de antidepresive in tratamentul bolii Parkinson. Efecml anti parkinsonian este de mai mica intensitate decat efectullevodopei iar reaqiile adverse sunt asemanatoare levodopei dar mai putin intens exprimate. Este po sibil ca in cazul unar antidepresive triciclice. etc. tahicardia. de exemplu. mai putin tremorul ~i aproape deloc hipokinezia.

crize majore. sau cu pierderea cuno~tintei. In limba romana de obicei numai manifestarile motorii sunt numite convulsii. datorate unor activitati paroxistice sincrone ~i cu frecventa mare a acestora. uneori. cele senzoriale sau de alta natura fiind considerate echivalente ale convulsiilor. senzoriale. 220 . Exista insa ~i numeroase situatii de convulsii care apar in afara epilepsiei. in tulburarile metabolice grave. pana la intreg creierul. in pata de ulei. convulsiile care apar uneori in meningite. ~i sunt utilizate in tratamentul epilepsiei. etc. Aceste crize sunt numite absente. in funqie de rolul fiziologic al neuronilor implicati in aceasta disfunctie. Manifestiirile unei astfel de disfunctii pot fi motorii. Anticonvulsivantele Convulsiile reprezintii disfunqii paroxistice ale neuronilor cerebrali (apar brusc. care pot fi focalizate sau generalizate.21. sub forma unor contractii tonice. Focarul de excitatie astfel constituit se extinde din aproape in aproape. In cele ce urmeaza vor fi numite convulsii atat convulsiile tonico-c1onice (motorii) ci't ~i echivalentele senzoriale sau de alta natura. Alte crize generalizate nu sunt insotite de convulsii sau cadere ci se manifesta sub forma intreruperii bru~te a activitatii obi~nuite cu pierderea contactului cu mediul exterior pentru a perioada scurta de timp. ~i in funqie de aceasta crizele pot fi partiale sau generalizate. La baza aparitiei unei convulsii este un focar cerebral.. sau de alta natura. iar uneori opresc a criza convulsiva. situatie in care se numesc crize partiale simple. . . numit de obicei focar epileptogen. mic rau epileptic (petit mal) sau. c10nice sau tonico-c1onice. Medieamentele antieonvulsivante sunt substante care impiedicii aparitia convulsiilor. convulsiile produse de diverse substante chimice. Crizele partiale pot evolua tara pierderea cuno~tintei. caracterizata prin aparitia imprevizibilii de convulsii. motiv pentru care se mai numesc ~i medicamente antiepileptice. situatie in care se numesc crize partiale complexe. care incepe la un moment dat ~i imprevizibil sa descarce impulsuri sincron ~i cu a frecventa mare. Cele generalizate se insotesc practic intotdeauna de pierderea cuno~tintei. cum ar fi convulsiile febrile ale copiilor mici. Unele crize generalizate se manifesta sub forma unor contraqii tonice urmate de contractii tonico-c1onice generalizate pe fond de pierdere a cuno~tintei ~i ciiderea bolnavului ~i sunt numite mare rau epileptic (grand mal) sau. put and cuprinde zone cerebrale mai mult sau mai putin extinse. Cel mai adesea convulsiile sunt intalnite in cadrul bolii numita epilepsie. incontrolabil ~i sunt tranzitorii). uneon. dupa care bolnavul i~i reia activitatea ca ~i cum nu s-ar fi intamplat nimic. cnze mmore.

dar aceste mecanisme sunt complexe ~i. fenitoina) sunt eficace fata de convulsiile tonico-c1onice ~i fata de marele rau epileptic. In principiu aceste medicamente interfera mecanismele patogenice de producere a convulsiilor. fenitoina) sau canale de calciu de tip T (etosuximida). cum se intampla in timpul unei crize epileptice. tara sa fie eficace in convulsiile tonico-c1onice ~i in marele rau epileptic. foarte probabil. Cel mai adesea aceste medicamente blocheaza canale de sodiu (carbamazepina. Corelatia intre efectele experimentale ~i efectele c1inice nu este insa intotdeauna foarte buna. Exista ~i medicamente antiepileptice care scad activitatea aminoacizilor excitatori in creier. favorizand fenomenele de inhibitie. Exista insa ~i medicamente care sunt eficace atat in convulsiile tonico-c1onice ~i in marele rau epileptic cat ~i in l11iculrau epileptic (acidul valproic).Mecanismul de actiune al acestor medicamente se apreciaza a consta in faptul ca opresc sau impiedica aparilia focarului epileptogen ~i impiedica extinderea excitaliei de la focarul epileptogen catre restul creierului. Blocarea acestor canale de calciu de tip T prin etosuximida ar avea drept consecinta scaderea activitatii acestui pace-maker ~i ar fi responsabila de eficacitatea sa in micul rau epileptic. De regula medicamentele care blocheaza canalele de sodiu (carbamazepina. Efectul sedativ al anticonvulsivantelor care blocheaza canale de sodiu sau de calciu este insa mai slab de cat efectul sedativ al anticonvulsivantelor care potenteaza sistemul GABA-ergic. sau potenteaza activitatea sistemului GABA-ergic (barbiturice. benzodiazepine. uneori. ~i mai putin asupra neuronilor cu activitate normala. fara sa fie eficace in micul rau epileptic pe care. Cercetarea experimentaHi a acestor medicamente este posibila prin evaluarea masurii in care medicamentele il11piedica producerea experimentala de convulsii la animalele de laborator. inclusiv alcoolul etilic. Se apreciaza ca la nivelul talamusului existii un pace-maker responsabil de dec1an~area crizelor de l11icrau epileptic a carui activitate este dependenta de canale de calciu de tip T. fie prin aplicarea de electro~ocuri cerebrale (convulsii electrice). in cazul blocarii canalelor de sodiu se apreciaza ca blocantele canalelor de sodiu care au efect antiepileptic actioneaza numai asupra canalelor de sodiu deschise (efectul lor este dependent de voltaj) ~i prelungesc starea inactivabila a canalelor ionice respective. difera de la un tip de convulsii 1a altul. Cel mai adesea in evaluarea experil11entala a medicamentelor antiepileptice se utilizeaza doua tipuri de convulsii produse la animalele de laborator. Aceasta face ca aceste medicamente sa actioneze preponderent asupra neuronilor care descarca impulsuri cu frecventa mare. chiar il agraveaza. gabapentina). de exemplu pentetrazol. diminuand in acest fel fenomenele de excitatie. pe cand medicamentele care blocheaza canale de calciu (etosuximida) sunt eficace fata de micul rau epileptic. vigabatrina. In ceea 221 . Aceste mecanisme fac ca practic to ate medicamentele anticonvulsivante sa aiM ~i efect sedativ ~i sa potenteze efectul sedativ al altor sub stante. ceea ce arata 0 data in plus complexitatea fenomenului. in special a acidului glutamic (lamotrigina). fie prin administrarea de diverse substante convulsivante (convulsii chimice).

unele fiind eficace in marele rau epileptic ~i in convulsiile tonico-clonice (carbamazepina. De obicei medicamentele eficace fata de electro~ocul supra maximal sunt eficace fata de convulsiile tonico-clonice ~i fata de marele rau epileptic la om. Eliminarea din organism se face lent in principal prin metabolizare hepatica. acest gen de electro~oc fiind denumit electro~oc supramaximal. ~i a marelui rau epileptic se apeleaza la carbamazepina sau fenitoina. generalizate sau nu. dar ~i in funetie de reaetiile advese. cel mai adesea peste l2 ore. Din punet de vedere farmaeoeinetic medicamentele antiepileptice se comporta in general ca multe alte medicamente liposolubile. Metabolizarea acestor medicamente se face in principal prin intermediul citocromului P450 ~i multe dintre ele sunt inductoare enzimatice. de micul rau epileptic la om. eficacitatea terapeutica fiind apreciata la aproximativ 80% din bolnavii tratati. fenobarbital). Pentru 222 . Unele din aceste medicamente se pot elimina de asemenea la nivel bihar sub forma de metaboliti glucuronoconjugati.ce prive~te convulsiile electrice. dar nu intotdeauna medicamentele eficace fata de electro~ocul psihomotor sunt eficace fata de micul rau epileptic la om. de convulsiile chimice la animal sunt eficace fata . Indicatia terapeutidi principala a medicamentelor anticonvulsivante 0 reprezinta epilepsia. in sensul deplasarii reciproce de pe aceste proteine ~i cre~terea atat a efectului terapeutic cat ~i a celui toxic. ceea ce necesita ca aceste medicamente sa fie liposolubile. altele in micul rau epileptic (etosuximida). permitand in acest fel controlul bolii. mai rar la fenobarbital datorita efectului sau sedativ. lamotrigina). daca. De obicei. timpul de injumatatire fiind in general lung. Absorbtia digestiva este in general bun a sau foarte buna. animalele intra intr-o stare de stupoare asemanatoare micului rau epileptic la om. acidul valproic ~i benzodiazepinele se leaga mult de proteinele plasmatice put and suferi interferente farmacocinetice daca se administreaza concomitent cu alte medicamente care se leaga de asemenea de proteinele plasmatice. fenitoina. Unele din anticonvulsivante. iar altele in toate formele de epilepsie (acid valproic. Legarea de proteinele plasmatice este variabila de la un medicament la altul. cum ar fi fenitoina. dar de obicei medicamentele care sunt eficace fata . pentru tratamentul crizelor convulsive tonico-clonice. iar daca electro~ocul este cu 0 frecventa mai mare de 20 Hz ~i intensitate mare. se aplica cerebral un electro~oc cu frecventa sub 6 Hz ~i intensitate mica. acest gen de electro~oc fiind cunoscut sub numele de electro~oc psihomotor. Ele fiind destinate sa actioneze la nivelul creierului. In ceea ce prive~te convulsiile chimice. Efectul lor in aceasta boala consta in scaderea progresiva a frecventei de aparitie a convulsiilor pana la disparitia acestora. Alegerea medicamentului optim se face in funetie de tipul epilepsiei. respectiv de raportul risc/ beneficiu. trebuie sa traverseze bariera hematoencefalica. acestea se prezinta sub forma unor contractii tonico-clonice generalizate asemanatoare marelui rau epileptic la om. animalele prezinta convulsii tonico-clonice generalizate asemanatoare marelui rau epileptic la om. majoritatea absorbindu-se in proportie de 80-100%.

in functie de evolutia clinicii a bolii se poate ajunge ~i la asocieri de medicamente anticonvulsivante. mai rar. Tot la nivelul sistemului nervos central pot fi intalnite. D ~i K. cu excep!ia benzodiazepinelor. medicamentele se administreaza pe cale orala. diplopia. osteoporoza prin deficit in vitamina D. Tot prin inductie enzimaticii medicamentele antiepileptice pot agrava porfiria. Suplimentarea aportului vitaminic la bolnavii epileptici in tratament cronic cu anticonvulsivante este probabil bine venita. dar exista ~i unele medicamente antiepileptice care se pot utiliza pe cale injectabila pentru oprirea unei crize epileptice sau pentru tratamentul status-u!ui epileptic. Problema delicata in aprecierea raportului risc/ 223 . Fiind un tratament de lunga durata. Exista insa studii popula!ionale ample care demonstreaza cii bolnavii epileptici tratati cronic cu medicamente anticonvulsivante nu prezinta in medie performante intelectuale sub media populatiei generale. etc.tratamentul micului rau epileptic cel mai adesea se apeleaza la etosuximida. De asemenea unele anticonvulsivante se pot utiliza pentru tratamentul altor tipuri de convulsii decat cele epileptice. probabil in buna masura ~i datorita faptului ca se utilizeaza pe perioade foarte lungi de timp. In fine medicamentele antiepileptice sunt teratogene. Alte reactii adverse frecvente includ fenomene digestive pre cum greturi ~i varsiituri ~i reactii adverse dermatologice precum erup!ii cutanate diverse. Efectul sedativ este mai important pentru barbiturice ~i pentru benzodiazepine decat pentru celelalte antiepileptice. Se incearcii introducerea unui singur medicament in terapie dar. In situa!ii care combina fenomene de mic rau epileptic cu fenomene convulsive propriu-zise se apeleazii la un medicament anti epileptic cu spectru larg cum ar fi acidul valproic. Un aspect negativ al tuturor medicamenteleor sedative este scaderea capacitatii de invatare ~i memorizare. sau fenomene hemoragice prin deficit de vitamina K. In situatii de urgenta sau in status epilepticus se apeleaza la un antiepileptic injectabil. Probabil cea mai frecventa reaetie adversa este sedarea ~i potentarea efectului sedativ al altor substan!e. mai rar fenobarbital. medicament eficace ~i in general foarte bine tolerat de bolnavi. Cele mai putemice inductoare enzimatice sunt barbituricele ~i fenitoina. Reactiile adverse ale medicamentelor antiepileptice sunt relativ frecvente. 0 alta categorie de rectii adverse frecvent intalnite la medicamentele antiepileptice deriva din proprietiitile lor inductoare enzimatice. in special vitaminele B. de obicei diazepam. ~i reactii adverse precum nistagmusul. ataxia. Prin acest mecanism ele pot grabi eliminarea din organism a altor medicamente administrate concomitent dar ~i a unor substante fiziologice cum ar fi unele vitamine. Toleranta fata de efectul sedativ nu pare sa fie incruci~ata cu toleranta fata de efectul anticonvulsivant. Tratamentul este de lunga durata apreciindu-se in general ca se poate tenta oprirea unui tratament antiepileptic la 3-5 ani de la ultima criza. mai rar lamotrigina. In timp bolnavul dezvolta insa toleranta fata de efectul sedativ astfel incat acesta diminueaza in intensitate. Astfel se face di bolnavii epileptici tratati cu medicamente anticonvulsivante prezinta anemie megaloblastica prin deficit de acid folic. Convulsiile din afara epilepsiei cel mai adesea se trateaza cu fenobarbital.

La fel cu carbamazepina fenitoina poate fi eficace in tratamentul unor dureri nevralgice. pe care 11 agraveaza chiaro In afara de epilepsie carbamazepina este de asemenea eficace in tratamentul unor dureri nevralgice. efectul teratogen fiind un efect de tip toxic. nevrite. se leaga mult de proteinele plasmatice. Structura chimica a medicamentelor antiepileptice este foarte diferita de la un medicament la altul. In nevralgii se administreaza dozele mini me necesare. tara sa fie insa eficace in micul rau epileptic. ataxie. tara sa fie eficace in micul rau epileptic. In afara de aceasta carbamazepina poate produce unele reactii adverse de tip idiosincrazic precum eruptii cutanate. nistagmus. La nevoie se poate insa asocia ~i cu alte medicamente in functie de tipul de epilepsie tratat. vertij. Antiaritmicele). ceea ce determina scaderea fenomenelor de excitatie la nivelul sistemului nervos central in cazul epilepsiei ~i diminuarea conducerii impulsului dureros in cazul nevralgiilor. in blocarea canale lor de sodiu voltaj-dependente. Are de asemenea efecte inductoare enzimatice mai ales in tratament de lunga durata. dar lent. Carbamazepina este un anticonvulsivant cu structura chimica asemanatoare imipraminei ~i altor antidepresive triciclice fiind eficace in convulsiile tonico-clonice ~i in marele rau epileptic. Principalele reactii adverse sunt cele caracteristice medicamentelor antiepileptice. Mecanismul de actiune consta in blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente. Fenitoina este un antiepileptic cu structura chimica asemanatoare barbituricelor eficace in marele rau epileptic ~i in crizele convulsive tonico-clonice. in special in nevralgia de trigemen ~i glosofaringian ~i in durerile tabetice. Totu~i carbamazepina scade viteza de reaqie. fenitoina produce frecvent 0 224 . deci dependent de doza. Este considerata unul din antiepilepticele de prima alegere ~i se prefera sa se administreze in monoterapie. Se administreaza pe cale orala in doze care merg de la 100 mg de 2 ori pe zi pana la 600 mg pe zi repartizate in 2-4 prize. potenteaza efectul altor sedative ~i al biiuturilor alcoolice iar uneori. Din punct de vedere farmacocinetic medicamentul se absoarbe mult (90-100%) din tubul digestiv. Nu exista practic la ora actual a 0 clasificare unanim acceptata a medicamentelor antiepileptice. impunand prudenta la conducatorii auto. Sedarea este considerata de mica intensitate dar sunt relativ frecvente alte reactii adverse neurologice pre cum ataxie. dar sa se administreze dozele minime necesare.beneficiu 0 reprezinHi faptul ca ~i epilepsia in sine este teratogena. la doze mari. Fenitoina prezinta de asemenea proprietati antiaritrnice (a se vedea 39. afectare toxica a ficatului. Mecanismul de actiune consta. sedarea este insotita de alte fenomene neurologice precum ameteli. in afara reactiilor adverse caracteristice tuturor antiepilepticelor. diplopie. la fel ca in cazul carbamazepinei. diplopie. discrazii sanguine. Sedarea este considerata slaba. In aceste conditii se apreciaza ca atitudinea terapeuticii optima este ca la femeia gravida sa nu se intrerupa tratamentul anti epileptic. mi~cari coreiforme. se elimina prin metabolizare hepatica ~i are proprietati inductoare enzimatice.

prin metabolizare hepatica. bolnavul dezvolta toleranta fata de efectul sedativ. cumulate. Foarte rar poate prezenta reaqii adverse imunologice grave precum sindrom lupoid. la fel ca in cazul carbamazepinei ~i fenitoinei. cum ar fi greturi ~i varsaturi. La nevoie se poate asocia cu alte antiepileptice. tara sa fie eficace in l11icul rau epileptic. Se absoarbe complet din tubul digestiv. Este de asemenea unul din anticonvulsivantele preferate pentru tratamentul convulsiilor neepileptice cum ar fi convulsiile febrile ale copilului mic. fenobarbitalul nu agraveaza micul rau epileptic. Fenobarbitalul este principalul barbituric utilizat ca anti epileptic. Mecanismul de aqiune consta in potentarea alosterica a actiunii GABA asupra receptorilor GABA-ergici. Primidona este un anti epileptic eficace in crizele convulsive tonico-c1onice ~i in marele diu epileptic. Practic fenitoina reprezinta 0 altemativa la carbamazepina fiind utilizata de obicei in monoterapie. se leaga moderat de proteinele plasmatice ~i se elimina din organism prin metabolizare hepatica fiind un foarte putemic inductor enzimatic. la care se adauga potentarea efectelor GABA-ergice prin fenobarbitalul rezultat in organism prin metabolizarea pril11idonei. Mecanismul de actiune consta in blocarea canalelor de calciu de tip T. Este de preferat la bolnavii care prezinta simptomatologie mixta asociind fenomene tonico-c1onice cu manifestari de mic rau epileptic. se transforma in fenobarbital. discrazii sanguine diverse. Eficacitatea este sil11ilara medicamentelor descrise mai sus wr reaqiile adverse sunt cele caracteristice blocantelor canalelor de sodiu ~i fenobarbitalului. Rareori pot sa apara tulburari digestive. Dozele obi~nuit utilizaze in tratamentul epilepsiei sunt intre 60 mg ~i 300 mg pe zi repartizate in mai multe prize. Principalul efect nedorit este sedarea care este de mai mare intensitate decat in cazul carbamazepinei ~i fenitoinei dar. Medicamentul este foarte bine suportat. tara sa fie eficace in crizele convulsive tonico-c1onice sau in marele rau epileptic. reactii adverse cutanate precum eruptii. fiind eficace in convulsiile tonico-c1onice ~i in marele fiiu epileptic. Este de asemenea considerat unul din antiepilepticele de prima alegere fiind utilizat in principal in monoterapie la bolnavii cu mare rau epileptic sau crize convulsive tonico-c1onice. limfadenopatie mimand boala Hodgkin. Mecanismul de actiune al primidonei consta in blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente. Dozele administrate variaza intre 100 mg de doua ori pe zi pana la 500 mg pe zi repartizate in mai multe prize. in timp. fiind uneori chiar eficace in aceasta boala.hipertrofie gingivala. acnee sau hirsutism. F enomenele inductoare enzimatice sunt frecvent intalnite. Etosuximida este un medicament eficace in micul diu epileptic. dar se poate asocia de asemenea cu alte antiepileptice in funetie de raspunsul bolnavului la terapie. Foarte rar 225 . tara sa dezvolte toleranta fata de efectul anticonvulsivant. Din punct de vedere chimic este un analog de fenobarbital care. dar acestea sunt foarte mult atenuate daca tratamentul se incepe cu doze mici care se cresc progresiv. Spre deosebire de carbamazepina ~i fenitoina.

ceea ce limiteaza utilizarea lor pe termen lung. enzima care degradeaza GABA. cre~terea transaminazelor serice ~i chiar afectarea toxica a ficatului. ceea ce rididi serioase semne de intrebare privind implicarea acestor fenomene in producerea efectului anticonvulsivant. ~i scade disponibilul sinaptic de acid glutamic. pentru tratamentul crizei convulsive sau pentru tratamentul status-ului epileptic. eel mai frecvent se utilizeaza diazepamul in administrare injectabila. probabil prin diminuarea eliberarii acestuia in fanta sinaptica. care poate merge pana la hepatita toxid. dad acestea s-au dovedit nesatistacatoare in monoterapie. Lamotrigina este un alt antiepileptic cu spectru larg. in special greturi ~i varsaturi. De asemenea medicamentul se poate asocia la alte antiepileptice dad monoterapia cu alte antiepileptice nu s-a dovedit satistadtoare. insa efectul antiepileptic al acestor medicamente este autolimitat in timp putand sa dispara practic complet dupa 2-3 luni de tratament. Reactiile adverse sunt in principiu cele caracteristice medicamentelor antiepileptice. In conditii experimentale acidul valproic blocheaza canalele de sodiu voltaj-dependente ~i canalele de calciu de tip T. In afara de diazepam se utilizeaza 226 . Benzodiazepinele in principiu au toate efect anticonvulsivant. Medicamentul este relativ bine suportat dar poate sa produca relativ frecvent tulburari digestive. Nu toate aceste efecte sunt produse insa la concentratii terapeutice. Acidul valproic este un antiepileptic cu spectru larg fiind eficace atilt in crizele convulsive tonico-c1onice ~i marele diu epileptic cat ~i in micul rau epileptic. Mecanismul de actiune nu este foarte clar precizat.medicamentul determina reaetii adverse idiosincrazice cum ar fi eruptii cutanate sau discrazii sanguine. de obicei intravenoasa. In aceste conditii medicamentul se utilizeaza ca alternativa la fenitoina ~i carbamazepina in tratamentul crizelor convulsive tonico-c1onice ~i marelui rau epileptic. Se apreciaza ca acidul valproic prezinta 0 toxicitate relativ apropiata ca frecventa ~i gravitate cu fenitoina ~i carbamazepina dar mai mare deeat a etosuximidei. eficace atilt in convulsiile tonico-c1onice ~i marele rau epileptic cat ~i in micul rau epileptic. unele din ele fiind produse la concentratii mult mai mari dedit cele eficace terapeutic. Sedarea este apreciata ca fiind de mica intensitate dar au fost semnalate fenomene neurologice precum ameteli ~i tulburari de vedere ~i fenomene dermatologice ~i reactii adverse digestive. Acidul valproic reprezinta insa un medicament de electie pentru tratamentul bolnavilor care asociaza crize de mic rau epileptic cu convulsii tonico-donice. Medicamentul se utilizeaza de preferinta in tratamentul crizelor convulsive partiale cu sau tara generalizare secundara ~i mai ales in asociere la alte antiepileptice. cum ar fi greturi ~i varsiHuri. Medicamentul actioneaza atat prin blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente eat ~i prin scaderea disponibilului sinaptic de acid glutamic. cre~te disponibilul de GABA in sinapsele GABA-ergice probabil prin inhibarea GABA-transaminazei. discrazii sanguine. In micul rau epileptic se prefera etosuximida apelandu-se la acid valproic numai dad etosuximida nu a avut efect sau nu a fost suportata de bolnav.

~i este posibil ca inhibarea acestei enzime la nivel cerebral sa fie responsabila de efectul sau anticonvulsivant. dupa etosuximida ~i acid valproic. S-ar putea de asemenea ca prin inhibarea anhidrazei carbonice acetazolamida sa modifice pH-ul in anumite zone din creier ~i in acest fel sa fie modificata functionalitatea receptorilor glutamatergici. Medicamentele sunt considerate la ora actuala ca antiepileptice de rezerva fiind utilizate in asociere la alte antiepileptice dind acestea s-au dovedit insuficient de eficace in monoterapie.relativ frecvent ca antiepileptic clonazepamuI. Acetazolamida este un medicament eficace rata de micul rau epileptic fiira sa fie eficace in alte tipuri de convulsii. cunoscut fiind ca ace~ti receptori sunt foarte sensibili la varia!iile de pH ~i di pH-ul la nivel cerebral poate suferi mari varia!ii. iar gabapentina favorizand eliberarea GABA in sinapsele GABA-ergice. Clonazepamul se utilizeaza in principal pentru tratamentul crizelor mioclonice. Pentru tratamentul micului rau epileptic clonazepamul este considerat de obicei un medicament de a treia alegere. vigabatrina inhiband GABA-transaminaza. Efectele pe termen lung sunt deocamdata pu!in cunoscute. care este un anti epileptic cu spectru larg fiind eficace atat in convulsiile tonico-clonice cat ~i in micul rau epileptic. Ambele medicamente cresc disponibilul de GABA in sinapsele GABA-ergice. dar eficacitatea sa este autolimitata in timp. Mecanismul de actiune al benzodiazepinelor consta in modificarea alosterica a receptorului GABA-ergic de asemenea natura incat favorizeaza fixarea GABA de acest receptor. Unele experimente pe animale de laborator arata ca aceste medicamente administrate pe term en lung ar putea produce unele vacuolizari neuronale a caror semnifica!ie nu este deocamdata cunoscuta. Acetazolamida este pu!in utilizatii ca antiepileptic. 227 . enzima care metabolizeaza GABA la nivelul sinapselor. de pana la 3 luni de tratament. numai in micul rau epileptic ~i numai pe perioade scurte de timp. Mecanismul prin care ac!ioneaza acetazolamida ca anti epileptic este neclar. e'nzima care favorizeaza formarea acidului carbonic din bioxid de carbon ~i apa. Medicamentul inhibii anhidraza carbonica. Aite medicamente care influenteaza sistemul GABA-ergic includ vigabatrina ~i gabapentina. Un alt benzodiazepinic considerat antiepileptic cu spectru larg este clobazamul.

Se utilizeaza in mod eurent ca miorelaxant in tratamentul spondilozei lombare ~i a altor dureri de cauza vertebrala. cat ~ide medieamentele care relaxeaza alte tipuri de fibre musculare decat cele scheletice. Miorelaxantele nervos centrale In limbajul medical curent. Se apreciaza cii beneficiul este datorat intreruperii unui cerc vicios. deoarece miorelaxarea inlatura accentuarea suplimentara a durerii vertebrale prin compresia radacinilor nervilor spinali intre 2 vertebre adiacente. aducandu-se drept argument faptul cii se poate obtine fnlaturarea anxietatii prin tehnici de autorelaxare in care pacientuli~i propune sa-~i relaxeze (sa-~i decontractureze) prin propria vointa musculatura striata. In acest sens se afirma in general ca diazepamul are unul din eele mai intense . in functie de rezultatul terapeutie. tocolitice. fn limba romana. In principiu toate medicamentele sedative-hipnotice ~itoate medicamente anxiolitice au efeet miorelaxant.). efecte miorelaxante chiar la doze care sunt foarte putin anxiolitice ~i aproape deloc sedative. Cele mai multe miorelaxante actioneaza prin intermediul sistemului nervos central. direct asupra fibrei musculare striate. Medieamentele care relaxeaza alte fibre musculare decat eele scheletiee contractate spastic se numesc fie antispastice (spre exemplu papaverina este un antispastic musculotrop iar atropina este un antispastie neurotrop). Diazepamul este de asemenea util ~i in alte tipuri de contracturi spastice ale musculaturii striate care pot sa apara fn 228 . se poate merge pana la doze de ordinul a 60 mg pe zi. fn aceasta grupa este discutat ~i dandrolenul care are efeet miorelaxant prin aqiune periferica. Totu~i se pare cii unele din medicamentele anxiolitice au un efect miorelaxant mai intens. vasodilatatoare. Efectul miorelaxant al diazepamului incepe la doze de ordinul a 4 mg pe zi dar la nevoie. aparent ~i spre deosebire de alte benzodiazepine. prin miorelaxante se fnteleg medicamentele care relaxeaza musculatura scheletica contractata spastic.22. diazepamul se leaga complet nespecific de toate tipurile de receptori benzodiazepinici. fie poarta denumiri fn acord cu organul asupra caruia actioneazii (bronhodilatatoare. dar de obicei. Efectul miorelaxant este atat de caracteristic asociat efectului anxiolitic fncat au existat autori care au afirmat di fnlaturarea anxietatii de catre medicamentele anxiolitice este rezultatul miorelaxarii. ca urmare a unei contracturi paravertebrale reflexe. Este posibil ca efeetul miorelaxant al diazepamului sa fie datorat faptului ca. etc. Ele se deosebesc atat de curarizante care paralizeaza musculatura striata indiferent daca aceasta este contractata spastic sau este fntr-o stare normala de contractura.

In durerile de tip spondilozic pe de 0 parte sunt necesare doze relativ mici de diazepam. Principala reactie adversa 0 constituie sedarea ~i deprimarea activitatii sistemului nervos central in general. 229 . In general. cum ar fi leziunile vechi de neuron motor central sau scleroza lateraHi amiotrofica. In boli neurologice propru-zise insa. Efectul pare sa fie foarte intens ~i nu depinde de natura mecanismului care a produs starea de contractura a fibrei musculare striate. Dandrolenul este 0 alta substanta cu efecte miorelaxante dar care. inclusiv la nivelul maduvei spinarii. care nu raspund la eelelalte tratamente. in scleroza laterala amiotrofica. numai ca baclofenul este un agonist cu oarecare selectivitate pentru receptorii GABAB• Miorelaxarea se produce probabil in principal prin actionarea acestor receptori la nivelul sistemului nervos central. Baclofenul este un alt medicament miorelaxant cu actiune nervos centrala. In leziunile de cauza vertebrala bacIofenul pare sa aiM ~i efect analgetic exercitat probabil prin intermediul subastantei P. Probabil meeanismul este interferat intr-o maniera specifica fibrei musculare striate deoarece dandrolenul nu afecteaza nici fibrele musculare cardiace. in care sunt necesare doze mari. Efectul miorelaxant este intens ~i este util in contracturi spastice ale musculaturii striate produse in afectari patologice ale coloanei vertebrale. sedarea po ate constitui 0 reactie adversa importanta. actioneaza printr-un mecanism periferic. etc. rezervat cazurilor speciale. spre deosebire de celelalte medicamente discutate. cunoscut neurotransmitator al durerii. Foarte probabil dandrolenul impiedica eliberarea ealciului din depozitele intracelulare la nivelul fibrelor musculare striate impiedicand in acest fel cuplarea excitatiei cu contraqia. in leziuni de neuron motor central. nici fibrele musculare netede. Medicamentul este util atat in tratamentul starilor de contractura a musculaturii striate descrise mai sus cat ~i in situatii speciale cum ar fi starile de hipertermie maligna induse de anestezice generale sau de suxametoniu.diverse boli neurologice. care. Mecanismul de actiune al baclofenului implica de asemenea receptorii GABA-ergici ca ~i in cazul diazepamului. pe de alta parte limitarea activitatii motorii ca urmare a sedarii este benefica pentru evolutia bolii. este considerat un medicament de exceptie. Principala reactie adversa este reprezentata de sedare. la doze mari poate merge pana la coma.

dar se po ate spune ca exista 2 tipuri de durere. cum ar fi morfina. In aceasta categorie de substante se discuta de obicei ~i 0 serie de substante naturale eu structura peptidica dar care au proprietati de opioizi endogeni ~i antagoni~tii opioizilor care nu au efecte analgezice ci antagonizeaza efectul analgezic al opioizilor. iar uneori nici macar nu se pot decela astfel de leziuni care sa explice aceasta durere. In unele lucrari se face distinctie intre termenii de opioizi ~i opiacee. are caracter ascutit. iar morfina este cel mai intens analgezic de care dispune medicina la ora actuala. dupa MOI/eus. Durerea fazicii apare brusc datorita anumitor leziuni. dar care prezinta proprietati foarte asemanatoare cu aceasta. prezenta in opiu in eoneentratie de cca. Morfina este mult l11ai eficace fata de durerea tonica 230 . Aeeste substante se numesc opioizi sau opiacee. Reprezentantul prototip al opioizilor ramane in continuare morfina. iar uneori foarte diferita de structura ehimica a morfinei. Ulterior s-a dezvoltat 0 gama larga de substante cu structura ~i proprietati asemanatoare morfinei sau numai cu proprietati asemanatoare acesteia. dar nu alcaloizii cu structura izochinolinica din opiu cum ar fi noscapina prezenta in opiu in concentratie de cca. Prin opiacee se inteleg substante cu struetura fenantrenica continute in opiu ~i care au proprietati analgetice. Durerea este 0 notiune primara ce nu se poate defini. Durerea tonica este 0 durere de lunga durata a carei intensitate nu este proportionala eu intensitatea unar leziuni. ~i care nu au efecte analgezice. intensitatea sa este direct proportionala eu intensitatea producerii leziunilor ~i dispare odata cu incetarea producerii leziunilor. numele zeului grec al viselor. I Principalul efect al marfinei este indiscutabil efectul analgezic.5%. dar prin 1803-1805 Serturner a demonstrat ca efectele opiului sunt datorate unei anume substante chimiee pe care el a denumit-o morfina. Termenul de opioizi este rezervat multoI' substante chimice a carol' structura chimica este relativ diferita. %. Foarte adesea insa termenii opiacee ~i opioizi se considera a fi sinonimi. ~i este insotita de 0 foarte il11portanta cOl11ponenta afectiva. 6% sau papaverina. 0 durere fazica ~i 0 durere tonica. prezenta in opiu in eoncentratie de aproximativ 10% sau codeina prezenta in opiu in concentratie de aproximativ 0. Analgezicele opioide ~i antagoni~tii Prin analgezice opioide se inteleg 0 serie de medicamente care combat durerea ~i care se constituie intr-o clasa al carei cap de serie este opiul ~i morfina. Gpiul este latexul uscat obtinut prin crestarea capsulelor imature de mac (Papaver somniferum). chiar milenii.23. ProprieHitile analgezice ale opiului sunt cunoscute de multe secole. adica acela de a combate durerea.

Este foarte interesant de remarcat cii la prime Ie administrari utilizatorul traiqte 0 stare foarte neplacuta. Astfel spre exemplu. La doze mari deprimarea respiratorie este atat de importanta incat poate produce oprirea respiratiei ~i moartea bolnavului prin asfixie. in conditii clinice este mult mai eficace fata de durerea provocata de 0 boala decat fata de durerea ~rovocata experimental. fiind cel mai putemic antitusiv de care dispune medicina. La nivelul aparatului respirator morfina determina deprimarea centrului respirator cu scaderea frecventei respiratiilor ~i cre~terea amplitudinii acestora. determina miqorarea secretiilor bron~ice. ~i cre~te remarcabil de mult capacitatea de a accepta absurdul. morfina cre~te intensitatea stimulilor pozitivi din punct de vedere afectiv. de obicei. iar prin eliberare de histamina poate determina bronhospasm. de 0 stare de foarte mare bine cunoscuta sub numele de euforie.dedit fata de durerea fazica. starea de disforie este inlocuita de starea de euforie. in timp insa. Toate aceste fenomene se insotesc. Efectul analgezic al morfinei se manifesta mai putin asupra inensitatii perceptiei dureroase cat mai ales asupra componentelor afective ale durerii. Spre exemplu. Eficacitatea foarte mare a morfinei fata de durerea tonica ar putea fi datorata in buna masura inliiturarii componentei afective a acestei dureri ~i mai putin ridiciirii pragului sensibilitatii dureroase. Asemenea disociatie poate fi demonstrata chiar ~i in conditii experimentale. Deprimarea respiratiei este probabil cea mai importanta reaetie adversa de tip toxic a morfinei in administrare acuta. in plus de aceasta. Efectul anxiolitic se insote~te de un important efect sedativ care poate merge pana la efect hipnotic. Determina de asemenea deprimarea centrului bulbar al tusei. Morfina are de asemenea un foarte intens efect anxiolitic fiind practic cel mai putemic anxiolitic de care dispune medicina. Aceste efecte sunt foarte intense la doze foarte mici. cunoscuta sub numele de disforie. Aceasta permite utilizarea morfinei ~i opioizilor pentru combaterea diareei. Din aceste considerente morfina pune unele probleme in 231 . De asemenea morfina cre~te foarte mult capacitatea de imaginatie. Foarte adesea bolnavii sub tratament cu morfina declara ca percep in continuare durerea dar aceasta nu ii mai deranjeaza. La nivelul aparatului digestiv morfina produce scaderea contraqiilor propulsive ~i cre~terea contractiilor sfincterelor provocand diminuarea tranzitului intestinal ~i constipatie. dar practic niciodata pana la efect anestezic. inclusiv analgezie. Morfina nu diminueaza numai intensitatea componentei afective a durerii ci intensitatea oricarui stimul negativ din punct de vedere afectiv. mult mai mici de cat dozele care produc efecte psihofarmacologice. puii de animale separati de mama lor plang mai putin dacii Ii se administreaza morfina. iar intr-un alt context. constipatia este una din cele mai frecvente reaqii adverse ale opioizilor. acesta mergand uneori pana la vizualizarea efectiva a fenomenelor imaginate. La nivelul sfincterului biliar (Odi) ~i ureterelor morfina determina cre~terea tonusului acestora. la animale de laborator. prin antrenament ~i utilizari repetate. in afara efectelor psihofannacologice morfina determina de asemenea 0 serie de efeete somatiee. puii de animale se joaca mai mult daca li se administreaza morfina.

Probabil dependenta psihica este core1ata In foarte mare masura cu efectele psihofarmacologice ale drogului percepute de utilizator ca favorabile: starea de euforie. de incapacitate a de adaptare a individului la societate. dependent a psihidi. In administrare cronidi principala reactie adversa a morfinei 0 reprezinta toxicomania ~i dependenta. cum ar fi atropina. Toxicomania ~i dependenta este categoric 0 reaqie adversa de tip toxic care este cu atat mai frecventa cu cat dozele administrate sunt mai mari iar administrarea se face cu 0 frecventa mai mare. La anumiti bolnavi morfina are efect histaminoeliberator ~i prin acest mecanism poate determina brohoconstriqie ~i scaderea marcata a tensiunii arteriale precum ~i fenomene cutanate precum prurit ~i urticarie. dar aceasta se Intampla relativ rar. sub inf1uenta anturajului utilizatorul continua sa-~i administreze drogul pana cand starea de disforie este Inlocuita cu stare a de euforie. foarte cunoscuta sub numele de morfinomanie. Prin efectul sau analgezic este diminuata durerea din colici °dar cre~terea tonusului sfincterelor poate crea probleme de genul cre~terii amilazelor la bolnavii cu colici biliare la care exista un canal coledoc ~i pancreatic comun. Un exemplu sugestiv In acest sens este faptul ca initial morfina produce disforie. La doze foarte mari poate produce chiar hipotensiune arteriala ~i colaps. Din aceste considerente In tratamentul colicilor morfina se folose~te numai In asociatie cu antispastice eficace. Asupra ochiului morfina determina mioza. Probabil pe acest fenomen se bazeaza ~i vanzatorii c1andestini de droguri care initial of era gratuit drogul pana cand utilizatorul devine dependent. eu toate acestea. Stimuleaza zona chemoreceptoare dec1an~atoare a vomei producand uneori greturi ~ivarsaturi. Indiscutabil aceasta dependenta psihica deprinde foarte mult de factori de ordin social. asupra aparatului urinal' determina cre~terea diurezei. La nivelul aparatului cardio-vascular morfina determina vasodilatatie sistemica ~i deprimarea cordului. de anturaj. toxicomania ~i dependenta Imbraca forma completa implicand dependenta fizica. toleranta ~i psihotoxicitate. Dependenta psihica este caracterizata prin dorinta foarte mare a utilizatorului de a-~i administra mereu drogul. care fac ca ceea ce este rau sa para mai putin rau iar ceea ce este bun sa para ~i mai bun. cre~terea intensitatii stimulilor pozitivi din punct de vedere afectiv ~i diminuarea intensitatii stimuli lor negativi din punct de vedere afectiv. In cazul morfinei. In principiu toxicomania ~i dependenta se poate deja instala dupa 0 saptamana de utilizare zilnidi. cre~terea capacitatii de imaginatie ~i a capacitatii de a accepta absurdul. Vasodilatatia cerebraHi poate fi cauza de cre~tere a presiunii intracraniene ~i din aceste considerente morfina poate pune serioase probleme la bolnavii cu accidente vasculare cerebrale ~i boli neurologice In general. Inlaturarea anxietatii. Dadi In administrare acuta principala reaqie adversa a morfinei 0 reprezinta deprimarea respiratiei. 232 . 0 stare foarte neplacuta din punct de vedere psihic.utilizarea sa ca analgezic pentru tratamentului colicilor.

Tensiunea arteriala poate fi u~or crescuta ~i este tahicardic.Dependenta fizica se refera la faptul ca oprirea brusca a administrarii drogului dupa un timp suficient de indelungat determina 0 serie de manifestari obiective incadrate in ceea ce se nume~te sindrom de abstinenta. Sindromul de abstinenta este incruci~at pentru toti opioizii. Administrarea unui antagonist opioid la un morfinoman declan~eaza de obicei un sindrom de abstinenta foarte sever. cum ar fi euforia. in timp. Ele dispar intotdeauna spectaculos la administrarea de morfina sau un alt opioid. efectul anxiolitic. cre~terea capacitatii de imaginatie ~i a capacitatii de a accepta absurdul. ~i opioizilor in general. Toleranta consta in faptul ca. un morfinoman tolerant poate ajunge sa suporte doze de pana la 5 g de heroina pe 24 de ore. sindromul de abstinenta este sever. hipotensiune arteriala ~i chiar colaps ~i moarte. In fapt severitatea sindromului de abstinenta este foarte dificil de apreciat deoarece practic intotdeauna morfinomanul exagereaza simptomatologia pentru a-~i convinge anturajul ca el are nevoie de 0 noua administrare a drogului. cu pupile midriatice. ~i un sindrom de abstinenta declan~at la oprirea unui opioid poate fi intrerupt prin administrarea altuia. Toleranta in cazul opioizilor este incruci~ata pentru toti opioizii ~i este 0 toleranta de tip farmaeodinamie. crampe abdominale ~i diaree. Bolnavulin sindrom de abstinenta este agitat. organismul obi~nuindu-se efectiv cu efectele drogului. spectaculos ~i periculos. Aceasta este de asemenea important pentru ca morfinomanul nu numai cii dore~te sa-~i administreze doze din ce in ce mai mari. adverse ale drogului cum ar fi efectul de deprimare a respiratiei ~i efectul vomitiv. Fenomenul este foarte important pentru ca acestea sunt in fapt efectele cautate de morfinoman ~i pentru atingerea lor morfinomanul este tentat sa utilizeze doze din ce in ce mai mari. Toate aceste manifestari apar la citeva ore de la oprirea administrarii drogului. se manifesta oarecum asemanator pentru toti opioizii. Daca doza obi~nuita de heroina este in jur de 5 mg. In cazul morfinei. In cazul opioizilor toleranta po ate atinge uneori valori absolut impresionante. anxios. Toleranta nu se instaleaza ehiar pentru toate efectele morfinei. In principiu severitatea sindromului de abstinenta este eu atat mai mica cu cat timpul de injumatatire al toxicului este mai lung. Se instaleaza toleranta pentru majoritatea efectelor psihofarmaeologice ale morfinei. Manifestarile pot fi uneori foarte severe ~i se pot instala fenomene de deshidratare. primele manifestari ale sindromului de abstinenta incep sa se manifeste la 2-4 ore de la ultima administrare ceea ce il face pe morfinoman sa i~i administreze foarte freevent drogul. Sindromul de abstinenta este indiscutabil un important factor care il determina pe toxic oman sa nu renunte la drog. sunt maxi me la 24-48 de ore ~i dispar progresiv in aproximativ 0 saptamana. In cazuri severe. In principiu manifestarile sindromului de abstinenta sunt inverse fata de efectele morfinei. Prezinta dureri generalizate. tahipneic. In ceea ce prive~te efectul analgezic se dezvolta toleranta fata de efectul morfinei in durerea 233 . Se instaleaza de asemenea toleranta fata de reactiile " . pentru a se obtine anumite efecte ale drogului trebuie administrate doze din ee in ce mai mari. dar ~i po ate sa realizeze acest lucru prin cre~terea suportabilitatii drogului. cu piloerectie.

spre exemplu. mai rar morfina. prostitutia ~i chiar crima. dar morfina devine din ce in ce mai bine suportata. Practic. deoarece organismul devine tolerant fata de reactiile adverse ale medicamentului. Metadona. Tratamentul intoxicatiei acute cu morfina sau cu alti opioizi consta in principal in administrarea de antagoni~ti opioizi. pentru morfinomanul in sindrom de abstinenta. uneori. iar in cea de-a doua etapa se impun masuri care sa impiedice utilizatorul sa revina la toxicomanie. Tratamentul morfinomaniei este 0 problema delicata. singurul lucru care prezinta importanta este procurarea drogului ~i intregul sau comportament este orientat catre atingerea acestui scop. determina. Intr-o prima etapa se pune problema intreruperii administrarii drogului in conditii de siguranta pentru pacient. Pentru atingerea scopului respectiv el nu ezita. sunt in fapt efecte psihotoxice. In principiu se poate apela la 2 metode. Aceasta diminuare rapida a tolerantei este unul din cei mai importanti factori care face ca in toxicomania de strada sa se intalneasca. Una din aceste metode consta in inloeuirea toxicului. de obicei heroina. incepand cu a doua saptamana de utilizare. fenomenul de supradoza. din considerente diverse. este de durata relativ scurta ~i nu presupune foarte mari dificultati. un sindrom de abstinenta mai slab 234 . prin disparitia tolerantei se poate intampla ca aceasta doza sa fie pre a mare ~i sa apara fenomene de intoxicatie acuta.fazica. fenomenelor sociale. Morfinomanul care este constrans. daca i~i administreaza aceea~i doza cu care era obi~nuit inainte de pauza. relativ frecvent. El comporta in principiu 2 etape. Psihotoxicitatea. Fenomenul este deosebit de important pentru utilizarea clinica a morfinei pentru tratamentul durerilor cronice. de tip psihotoxic este insa sciiderea remarcabila a discemamantului. la oprirea administrarii ei. 10 zile. avand un timp de injumatatire lung. nu este nevoie de cre~terea dozelor de morfina mai mult decat s-ar putea explica prin agravarea bolii. Morfinomanul nu mai este capabil sa aprecieze valoarea exacta a lucrurilor. sa apeleze la fapte antisociale cum ar fi furtul. la reluarea administrarii. deoarece nu se instaleaza toleranta fata de efectul analgezic. faptelor. Toleranta la morfina se instaleaza relativ reprede. inclusiv cu oprirea respiratiei ~i moarte. ~i ulterior oprirea administrarii metadonei. consta in producerea unor fenomene psihice de tip toxic. Unele din aceste aspecte au fost deja prezentate. probabil foarte important. eu un opioid cu durata lunga de aqiune. dar toleranta este extrem de slaM fat a de efectul analgezic al morfinei in durerea tonica. Cre~terea exagerata a imaginatiei ~i chiar euforia. Prima etapa este una pur medicala. Pe termen lung in tratamentul durerilor cronice practic nu trebuie crescute dozele. utilizata pe tennent lung in tratamentul durerilor neoplazice. Aceasta face ca delincventa sa fie foarte frecventa in randul morfinomanilor. de obieei metadona. Un aspect. dupa cum ii spune numele. Exista studii clinice care demonstreaza ca. fiind mult diminuata dupa 3 zile de pauza ~i dispanlnd practic dupa cca. sa faca 0 pauza de cateva zile in administrarea drogului (spre exemplu nu are bani sau nu i~i gase~te dealer-ul). La oprirea administrarii toleranta scade de asemenea relativ repede. etc.

In mare aqionarea receptorilor }-l determina anagezie supraspinala. Initial au fost descrise 3 tipuri de receptori opioizi notati cu }-l. cu rezultate slabe. in general. Incercarile de diminuare progresiva a dozelor de opioid ~i ulterior incetarea administrarii de obicei nu dau rezultate bune. Aceastii intensitate po ate fi diminuatii prin intermediul unor receptori opioizi de tip }-l situati in substanta cenu~ie periapeductalii. diareea se poate trata cu antidiareice obi~nuite. dar care nu este opioid. etc. creierul. Astazi se considera ca exista eel putin 3 tipuri de receptori opioizi. Aqionarea receptorilor 8 favorizeaza efectele actionarii receptorilor }-l ~i k astfel incat in unele lucrari se vorbe~te de 0 cooperare }-l-8. un alt drag utilizat in toxicomania de strada. spre exemplu codeina. iar actionarea receptorilor k determina analgezie spinal a. Mecanismul de actiune al morfinei ~i al celorlalti opioizi consta in actionarea unoI' receptori specifici care au fost numiti receptori opioizi. este 0 etapa de durata lunga. Morfina aetioneaza agonist asupra tuturor acestor receptori. In generai dupa 7-10 zile manifestarile sindromului de abstinenta dispar complet. care presupune masuri care sa impiedice reluarea toxicomaniei. In arice caz receptorii }-l. mai bine suportat ~i mult mai putin periculos. . dependentii fizicii. deprimarea activitatii tubului digestiv ~i mioza. disforie ~i halucinatii. realizandu-se a~a-numita analgezie supraspinala. In ceea ce prive~te analgezia. }-l. euforie. La nivelul acestor sinapse medulare. dar se discuta de asemenea posibilitatea existentei ~i a altora. deprimare respiratorie slabii. cum ar fi administrarea cronica de antagoni~ti ai opioizilor. k ~i a. k ~i 8 au fost relativ bine descri~i atat din punct de vedere al efectelor specifice. Diverse incercari de utilizare a unoI' medicamente care sa impiedice revenirea la toxicomanie. extrem de dificila ~i. k ~i 8. Alte substante endogene care 235 I j. constipatie. sau prin intennediul unor receptori opioizi de tip k situati la nivelul maduvei spinarii. respectiv k-o.1 exprimat. scoaterea din anturaj. contraleaza intensitatea informatiei referitoare la sensibilitatea dureroasii. Starea de excitatie psihomotorie se poate trata cu medicamente sedative sau anxiolitice de tip diazepam. in general nu au dat rezultate. In ceea ce prive~te ce-a de-a doua etapa de tratament al morfinomaniei. al agoni~tilor ~i antagoni~tilor selectivi. realizandu-se a~a-numita analgezie spinalii. Ce-a de-a doua metoda consta in oprirea brusca a administarii dragului ~i tratamentul simptomatic al manifestarilor sindromului de abstinenta. cat ~i din punct de vedere al structurii lor determinata prin clonare. prin intennediul unor axoni descendenti ai unor neuroni situati in principal in substanta cenu~ie din jurul apeductului lui Silvius (substanta cenu~ie periapeductala). Aceasta presupune mai putin masuri medicale cat mai ales masuri psihologice ~i sociale. durerile generalizate se pot trata cu analgezice neopioide de tip paracetamol. Ulterior s-a constatat ca receptorii a nu sunt de fapt receptori opioizi ci receptori pentru fenciclidina. deprimare respiratorie marcata. In schimb a fost descrisa 0 noua categorie de receptori opioizi notata cu 8. opioizii intervin in controlul descendent al intensitatii informatiei referitoare la durere transmise prin intermediul sinapselor din maduva spinarii catre creier.

pot determina de asemenea deschiderea unor canale de potasiu sau Inchiderea unor canale de calciu voltaj-dependente.. ~i De~i unii Pentru receptorii de tip au fost descrise 2 subtipuri notate autori descriu posibilitatea existentei de substante care sa actioneze selectiv datele obtinute prin clonare arata asupra celor doua subtipuri de receptori nu este situata ca diferenta de structura Intre cele doua subtipuri de receptori In zona In care se afla situsul receptor. Unele din aceste substan!e endogene sunt penta peptide numite enkefaline ~i sunt formate din succesiunea de aminoacizi tirozina.1. notati ORL (opioid receptor like). desprinse de subunitatea a a proteinei G In urma fixarii opioizilor de receptorii lor specifici..1.l. ).la Intreruperea administrarii drogului celulele ar avea In interiorullor prea mult AMPc ~i ar desfii~ura 0 activitate inversa celei produse de opioid. Subunitatile Pr.exercita un astfel de control spinal asupra intensitatii semnalului purtator al informatiei dureroase sunt probabil serotonina ~i noradrenalina. In afara receptorilor opioizi propriu-zi~i. glicina.. Subtipurile k1 ~i k2 pot fi de tip kla ~i klb. Referitor la scaderea concentratiei intracelulare a AMPc exista autori care considera ca administrarea cronidi de opioizi ar determina 0 cre~tere a sintezei de AMPc intracelular pe alte cai decat adenilatciclaza inhibata de opioizi. Se vorbe~te despre subtipurile k" k2 ~i k3. Receptorii opioizi fac parte din categoria receptorilor cuplati cu preteinele Gi. actionarea lor determinand inhibarea activitatii adenilatciclazei cu scaderea consecutiva concentratiei intracelulare de AMPc..1.I.. Ace~ti receptori sunt numiti fie receptori orfani. fie cu receptori k.-8 respectiv k-o.1 ). fie cu receptori ). deoarece la vremea la care au fast descoperiti nu se cuno~tea nici un agonist sau antagonist al lor. Pentru receptorii k au fast descrise foarte multe subtipuri ~i sub-sub-tipuri. Receptorii opioizi corespund unor substante endogene cu structura peptidica numite opioizi endogeni care sunt agoni~tii fiziologici ai acestor receptori. Evaluarea structurii chimice a receptorilor opioizi prin clonare a scos de asemenea In evidenta faptul ca. Receptorii k2a pot fi de tip k2a1 ~i k2a2 ~. ). notati 8c:1' pe cand receptorii °1 sunt distincti ~i mai sunt numiti receptori necomplexati.m. Unele cercetari au aratat ca receptorii °2 sunt combinati.2' ). fie receptori de tip opioid. ° 236 .. exista unii receptori care se aseamana foarte mult ca structura cu receptorii opioizi.. ). notati 0ncx' Este posibil ca tocmai aceasta complexare sa fie responsabila de a~a-numita cooperare )..I. Motivul consta In faptul ca diferentele de structura foarte mici sunt situate chiar In zona situsului receptor..d.cat ~i sindromul de abstinenta . ).I. Aceasta cre~tere compensatorie de AMPc ar explica atat fenomenele de toleranta ..a. Prin clonare s-au descris mai multe subtipuri de receptori opioizi. respectiv k2a ~i k2b. ceea ce exclude posibilitatea aetionarii Pentru receptorii au fast descrise de selective a subtipurilor de receptori asemenea doua tipuri de receptori notati °1 ~i °2..ar fi necesare doze de opioizi din ce In ce mai mari pentru a scadea cantitatea de AMPc .I. ~i mai sunt numiti ~i receptori complexati. dar de ace~ti receptori nu se fixa nici una din substantele opioide cunoscute la vremea respectiva.

Asupra acestui sistem complex de reglare a organismului pot aqiona mai multe medicamente cunoscute sub numele de opioizi indiferent de structura lor chimid. Dintre durerile acute opioizii sunt indicati in 237 . ~i genereaza. Unele din aceste substante actioneaza agonist. $i aceste peptide au in structura lor tetrapeptida tyr-glz-gly-phe ~i au fost numite dinorfine. Enkefalinele aqioneaza asupra receptorilor ~l ~i 8. iar altele actioneaza antagonist asupra tuturor sau numai unora din receptorii opioizi. In principiu morfina ~i alti opioizi sunt indicate in tratamentul durerilor foarte intense care nu pot fi calmate prin alte mijloace. Enkefalinele au ca precursori proenkefalinele. POMC contine in structura sa. numiti initial orfani. fenilalanina (tyr-gly-gly-phe). altele sunt agoni~ti paqiali. iar endorfinele au ca precursor proopiomelanocortina (POMC). Utilizarea morfinei ~i a altor opioizi este mult restrictionata datorWi riscului de a dezvolta toxicomanie ~i dependenta. Aceste substante au fost numite nociceptine ~i nu contin in structura lor secventa tyr-gly-gly-phe. situatie in care enkefalina respectiva se nume~te leuenkefalina. hormonul adenocorticotrop (ACTH) ~i hormonul melanostimulant (MSH) astfel incat endorfina ~i ACTH se elibereaza in organism in cantitati echimoleculare. In fine s-au descris ~i substante endogene cu structura peptidicii care actioneaza asupra receptorilor ORL. Toate aceste peptide endogene care actioneaza asupra receptorilor opioizi se produc in organism sub forma un or precursori polipeptidici de dimensiuni mari care sunt lizati de enzime specifice generfmd astfel peptidele opioide. nociceptinele au ca precursori pronociceptinele. Aceasta nu inseamna ins a cii medicamentele respective nu trebuie pres crise dad bolnavul are realmente nevoie de ele ~i dad beneficiile depa~esc riscurile. care sa impiedice detumarea acestor substante de la utilizarea lor medicala legal a ciitre utilizarea lor nemedicala ilegala (ilicita). Au fost descrise de asemenea unele peptide care actioneaza asupra receptorilor k ~i foarte putin asupra receptorilor 11 ~i d. Aceste substante sunt cunoscute sub numele de agoni~ti-antagoni~ti. ceea ce a tacut ca aceste substante sa fie considerate substante toxice ~i stupefiante sau droguri de mare rise fapt care a impus restrictionarea utilizarii lor. endorfina.I glicina. In afara de enkefaline exista unele lanturi mai mari de aminoacizi care contin in structura lor secventa de 4 aminoacizi tyr-gly-gly-phe ~i care pot actiona asupra receptorilor opioizi 11 ~i 8 tara sa fie nevoie sa fie lizate la pentapeptidele numite enkefaline. Aceste polipeptide au fost numite endorfine. dinorfinele au ca precursori prodinorfinele. situatie in care enkefalina respectiva se nume~te metenkefalina. Prin legi specifice este interzisa utilizarea nemedicala a acestor substante iar utilizarea medicala presupune respectarea unor rigori legislative foarte severe. fie leucina (leu). Principala indicatie terapeutica pentru care sunt utilizate aceste medicamente 0 reprezinta efectul analgetic foarte intens. iar nerespectarea aces tor legi se pedepse~te aspru. Exista unele substante care aqioneaza agonist asupra un or receptori opioizi ~i antagonist asupra altor receptori opioizi. dar foarte putin asupra receptorilor k. al cincilea aminoacid fiind fie metionina (met).

absorbtia digestiva este mica. Opioizii pot fi utili de asemenea ca antidiareice. Probabil ca morfina nu este indispensabila In edemul pulmonar acut. durerilor traumatice intense. iar riscul de toxicomanie ~i dependen!a este foarte mare. De obicei pentru aceasta indica!ie se folosesc doze foarte mici in administrare oraUi. iar medicamentul devine din ce In ce mai bine suportat. pe cale sistemica sau peridural. Se prefera formele orale de opioizi care sunt mai comod de adrninistrat pe termen lung. lipsindu-l de durere. evitandu-se astfel riscul de a dezvolta dependenta. in tratamentul edemului pulmonar acut. iar la bolnavii cu pancreatita ~i canal biliopancreatic comun exista riscul agravarii pancreatitei prin cre~terea tonusului sfincterului Odi. In aceasta eonditie clinica medicamentul actioneaza probabil prin deprimarea respiratiei ~i scaderea consumului de oxigen al mu~chilor respiratori. pancreatita acuta. ~i alte dureri cronice pot beneficia de administrarea de opioizi pe termen lung Insa se apeleaza la opioizi numai daca durerile nu pot fi calmate prin alte mijloaee.tratamentul durerilor din infarctul miocardic acut. aceasta cale de administrare oferind un efect analgezic intens cu riscuri extrem de mici pentru nou-nascut. ci sa se administreze In mod continuu pentru a realiza 0 concentratie aproape constanta de medicament In organism. etc. ceea ce previne agravarea brutal a a hipoxemiei datorata inundarii alveolelor pulmonare eu revarsat caracteristic edemului pulmonar acut. Morfina este indicata. ceea ce asigura confortul bolnavului. pentru tratamentul durerilor postoperatorii. spre exemplu durerile dentare. Nu se utilizeaza Insa In tratamentul unor dureri acute care pot fi calmate prin alte mijloace. Nu se utilizeaza opioizii pentru tratamentul durerilor reumatice care raspund de obicei slab la opioizi. Se apreeiaza ca In aceste condi!ii toleranta este mica pentru efectul analgezic astfel incat nu este nevoie de cre~terea progresiva a dozelor dedit la intervale mari de timp prin agravarea bolii. efectele sistemice sunt neglijabile iar aceasta 238 . probabil mai mult prin traditie. Alte indicatii ale opioizilor sunt probabil de mai mica importanta. opioizii tredind In general bariera fetoplacentara. de exemplu pompe automate de perfuzie pentru administrarea continua de morfina. In asemenea cazuri tendinta este. colici biliare sau renale care nu cedeaza la alte mijloace de tratament. In timpul interventiilor chirurgicale pentru a completa efectul analgezic al anestezicelor ~i a scadea astfel dozele de anestezice. Dintre durerile cronice cel mai adesea opioizii sunt indieati In tratamentul durerilor de lunga durata ale bolnavilor neoplazici. In cazuri excep!ionale se apeleaza insa ~i la alte modalitati de administrare. oridit de intense ar fi aceste dureri. Utilizarea morfinei sau altor opioizi pentru combaterea durerilor la na~tere impune prudenta datorita riseului de deprimare respiratorie a nou-naseutului. La bolnavii cu dureri posttraumatice se va avea In vedere ca aceste medicamente pot cre~te presiunea intracraniana ~i vor fi evitate la cei cu leziuni cranio-cerebrale. Existii Insa studii privind utilizarea morfinei In administrare intrarahidiana sau peridural a ca analgezic la na~tere. nu sa se recomande opioidul la nevoie. In colici sau In pancreatita de obicei se asociaza cu un antispastic putemic deoarece exista riscul prelungirii spasmului sub efectul opioizilor.

23. in general impuse de faptul ca durerea bolnavului cedeaza greu ~i necesita repetarea frecventa a administrarilor. Doza analgezica obi~nuita este de 10 mg administrata de obicei pe cale subcutanata. ca antidiareic tinctura Davila. 0 ora de la administrare ~i se mentine aproximativ 4-6 ore. Morfina se poate utiliza ca antitusiv numai in cazuri foarte speciale cand este nevoie de un efect antitusiv foarte intens iar riscurile pe care Ie prezinta tusea sunt mari. 0 aha indicatie o reprezinta efectul antitusiv. Dintre durerile cronice raspund relativ slab la morfina durerile reumatice. Spre exemplu se poate administra morfina ca antitusiv la bolnavii cu fractura costala la care tusea poate mobiliza coastele rupte cu lezarea pleurei ~i eventual producerea de pneumotorax sau hemotorax. in supradozarea care apare in toxicomania de strada. Dependenta. care raspund mult mai bine la analgezice-antiinflamatoare. Administrata la intervale regulate de timp pe cale orala. De obicei ca antitusiv se utilizeaza codeina. Ea aqioneaza agonist asupra tuturor tipurilor de receptori opioizi cu exceptia receptorilor ORL. Mai frecvent intalnita este in anesteziologie ~i. desigur. iar pentru atingerea acestui obiectiv nu este nevoie de cre~terea progresiva a dozelor. dar are un efect mai intens asupra receptorilor opioizi de tip 11. Eliminarea 239 . absorbtia digestiva a morfinei cre~te astfel incat se poate ajunge ca doza de 10 mg morfiml administrata prin injectie subcutanata sa fie echivalenta cu doza de 30 mg morfina administrata pe cale orala. principalul obiectiv este calmarea durerii. Se apreciaza ca doza de 10 mg adrninistrata prin injeqie subcutanata este aproximativ echivalenta din punct de vedere analgezic cu doza de 60 mg administrata pe cale orala. Agoni~tii receptorilor opioizi Aceasta grupa cuprinde 0 serie de substante agoniste ale tuturor sau numai un ora din receptorii opioizi folosite in principal ca analgezice. La dozele obi~nuite este relativ rar intalnita ~i raspunde foarte prompt la administrarea de antagoni~ti opioizi. Deprimarea respiratorie este 0 reactie adversa de tip toxic ~i apare numai dad se administreaza doze mari. in tratamentul durerilor neoplazice.1. Este cel mai putemic analgezic ~i este mai eficace in durerile cronice decat in durerile acute. de~i extrem de periculoasa in toxicomania de strada. Cele mai importante reactii adverse sunt deprimarea respiratorie in administrare acuta ~i toxicomania ~i dependenta in administrare cronica. este neglijabila in cazul utilizarii medicale corecte a opioizilor. In fine. La noi in tara se utilizeaza. Morfina este nu numai cea mai veche dar poate ~i cea mai importanta substanta opioidiL Toate celelalte substante opioide se analizeaza de obicei prin comparatie cu morfina.face ca riscul toxicomaniei ~i dependentei practic sa lipseasca. Efectul analgezic al morfinei este maxim la cca. Absorbtia digestiva a morfinei este relativ slaM ~i variabila. In tratamentul durerilor acute medicamentul se administreaza pe durate foarte scurte de timp. un opioid care prezinta un risc minim de a dezvolta toxicomanie ~i dependenta. prin traditie. Principala utilizare terapeuticii a morfinei este ca analgezic.

Riscul ca heroina sa dezvo1te mai repede toxicomanie ~i dependenta face ca in une1e tari. Spre deosebire de morfina insa. Ele pot fi insa utile ca antidiareice in cazuri selectionate de boala. De asemenea spre deosebire de morfina 240 . are efect antidiareic fiind practic lipsitii de reactii adverse datorita absorbtiei reduse a morfinei.morfinei din organism se face prin metabolizare hepatica. La noi in tara se utilizeaza prin traditie tinctura Davila care contine 0. sau de 30 mg pentru 0 data dad medicamentu1 se adrninistreaza pe termen lung la intervale regulate de timp. avand un timp de injumatatire de aproximativ 3 ore. heroina este utilizata ca analgezic fiind 0 altemativii a morfinei.17% morfina ~i care. daca medicamentul se administreaza rar. cu unele particularitati. metadona se absoarbe mult mai bine digestiv dozele administrate pe cale injectabilli ~i dozele administrate pe cale orala fiind aproximativ egale din punct de vedere al efectului analgezic. fie peridural. utilizatii pe cale orala.5 mg hidromorfona. doza de 10 mg morfina fiind echivalenta cu aproximativ 5 mg de heroina. Este posibil ca acesta sa fie de asemenea motivul pentru care heroina este preferata morfinei in toxicomania de strada. Obi~nuit se administreza prin injectii subcutanate in doza de 10 mg pentru 0 data. In plus heroin a pare sa strabata mai bine dedit morfina bariera hemato-encefalica. Unul din metabolitii sai. la nevoie. ceea ce poate constitui un avantaj in cazul administrarii pe termen lung de injeqii subcutanate sau intramusculare. inclusiv Romania. Dozele sunt de regula de 60 mg pentru 0 data. spre exemplu in Anglia. Exista ~i posibilitatea administrarii morfinei pe cale oralii sub forma de preparate galenice standardizate de opiu cum ar fi pulberea de opiu care contine 10% morfina sau tinctura de opiu care contine 1% morfina. in administrare injectabila doza de 10 mg morfina fiind echivalenta din punct de vedere analgezic cu doza de 1. Morfina se utilizeaza in principal ca analgezic pentru tratamentul durerilor intense care nu raspund la alte mijloace terapeutice. Potenta heroinei este aproximativ de 2 ori mai mare dedit potenta morfinei. Are ins a potenta mai mare de cat morfina. are efect analgezic mai intens decat morfina dar se elimina rapid pe cale urinara. In durerile neoplazice cronice morfina se poate administra de asemenea in mod continuu cu ajutorul pompelor automate de perfuzie. Exista ~i preparate orale de morfina utilizate in general in tratamentul durerilor cronice. fie pe cale sistemid. Heroina este de asemenea un opioid agonist asupra tuturor receptorilor opioizi avand practic toate efectele morfinei. heroin a sa nu fie autorizata pentru a fi utilizata ca medicament. glucuronilmorfina. Hidromorfona este un derivat semisintetic al morfinei care are practic acelea~i proprietati cu morfina. Metadona este de asemenea un agonist a1 tuturor receptorilor opioizi avand 0 potenta analgezica asemanatoare morfinei. Datorita potentei mai mari vo1umul injectabil este mai mic. In alte tari. In ultima vreme aceste preparate sunt din ce in ce mai putin fo10site ca analgezice. Acesta este probabil motivul pentru care heroina dezvo1ta mai repede decat morfina toleranta ~i sindrom de abstinentii. Exista ~i preparate orale de morfina cu absorbtie controlata care se pot administra la intervale de 12 ore.

meta dona are un timp de 1njumiHatire mai lung. Practic se 1nlocuie~te morfina sau heroina cu metadona ~i ulterior se opre~te brusc administrarea metadonei. mai putin spectaculos. Practic codeina este metilmorfina. Efectul sau are 0 durata de aproximativ 3-5 ore dupa 0 singura administrare dar 1n administrari repetate durata efectului se alunge~te mull. Este 1nsa preferata morfinei 1n tratamentul colicilor. Exista ~i tari 1n care metadona se distribuie gratuit morfinomanilor dependenti de morfina sau heroinii. sunt foarte mult dirniuate 1n5a alte riscuri legate de toxicomanie: scade traficul ilicit de morfina ~i heroinii. dacii se intrerupe brusc 0 administrare de lunga durata. spre deosebire de morfina. Potent? analgezica a petidinei este de aproximativ 10 ori mai micii decat potenta analgezica a morfinei. Au fost semnalate ~i cazuri de toxicomanie ~i dependenta la codeinii dar aces tea 241 . Aceasta durata mai lunga de actiune ~i absorbtia orala buna sunt unele avantaje 1n utilizarea metadonei ca analgezic comparativ cu morfina. 1n jur de 35 de ore. 1n oarecare masura. Codeina se gase~te ca atare 1n opiu dar obi~nuit se prepara industrial plecand de la morfina. Metadona administrandu-se gratuit ~i pe cale oralii. petidina sa nu produca mioza. apreciindu-se ca efectul analgezic al codeinei este aproximativ de aceea~i intensitate cu efectul analgezic al paracetamolului sau aspirinei. Petidina (meperidina) este de asemenea un opioid agonist asupra tuturor receptorilor opioizi dar cu alta structura chimica decat morfina. In organism codeina se poate transforma in morfina prin demetilare ~i este po sibil ca unele efecte ale codeinei sa fie de fapt efecte ale morfinei formata in organism prin demetilarea codeinei. scade ~i criminalitatea asociata morfinomaniei. Efectul analgezic al codeinei este slab comparativ cu al morfinei. sa dezvolte un sindrom de abstinentii care se instaleaza mai tardiv ~i este mai bine suportat. mai putin periculos ~i mai u~or de contracaral. petidina avand o structura chimicii oarecum intermediara 1ntre morfina ~i atropina. morfina. Administrarea de metadona produce practic acelea~i efecte ca ~i administrarea de morfina sau heroina. Aceasta face ca. heroina ~i metadona avand practic acelea~i efecte. doza de 10 mg morfina fiind echivalentii din punct de vedere analgezic cu doza de 100 mg petidina. scade frecventa infeqiilor grave asociate administrarii injectabile necontrolate a drogurilor cum ar fi SIDA ~i hepatita viralii ~i. In plus fata de morfina 1nsa petidina are ~i efect parasimpatolitic. Petidina este utilizata ca analgezic. Timpul de 1njumatatire lung face de asemenea ca metadona. Codeina este un agonist al tuturor receptorilor opioizi care seamana foarte bine din punct de vedere al structurii chimice cu morfina. sindromul de abstinenta fiind astfel mai tardiv. 1nlocuirea morfinei sau heroinei cu meta dona 1nseamna practic 1nlocuirea toxicomaniei la morfina sau heroinii cu toxicomania la metadona. Aceasta pennite utilizarea metadonei in cura de dezintoxicare a morfinomanilor. avand practic acelea~i indicatii ca ~i morfina. iar riscul codeinei de a produce toxicomanie ~i dependenlii este practic neglijabil. Codeina difera relativ mult de morfina din punct de vedere al efectelor sale asupra organismului. iar administrata 1n tratamentul colicilor sa nu agraveze spasmul sfincterelor a~a cum face morfina. Din punct de vedere strict medical ~i fannacologic 1nsa. uneori poate produce chiar midriaza u~oara.

Efectul antitusiv al codeinei se manifesta la doze mai mici decat efectul analgezic. ~i are 0 potenta de aproximativ 100 de ori mai mare de cat morfina. se mentine constant pe perioada ciit exista un astfel de dispozitiv aplicat pe tegumente ~i dispare dupa aproximativ 12-24 de ore de la inlaturarea dispozitivului transdermic. Ca analgezic fentanilul se utilizeaza in administrare transdermica cu ajutorul unor dispozitive care permit absorbtia lenta ~i controlata in mod continuu pentru 0 perioada de aproximativ 3 zile (72 de ore). dozele de codeina utilizata ca antitusiv fiind de 15-30 mg pe dind dozele de codeina utilizate ca analgezic sunt de 30-60 mg. este un agonist selectiv asupra receptorilor opioizi de tip ~. medicamentul fiind indicat in tratamentul tusei seci. Aceasta permite utilizarea sa in anesteziologie in asociatie cu droperidolul. apar numai la utilizarea indelungata a unor doze foarte mari ~i este posibil sa fie datorate morfinei formate in organism prin metabolizarea codeinei. halucinatiile sau cre~terea diurezei. spre deosebire de opioizii de mai sus. in 24-48 de ore de la aplicarea dispozitivului transdermic. de 30-60 mg pentru 0 data. Daca se administreaza pe cale injectabila intravenoasa patrunde foarte repede in creier. iritative. cand se utilizeaza in doze relativ mari. Fentanilul (fentanyl). deoarece medicamentul este repede redistribuit din creier catre tesutul adipos. fie in compozitia unor preparate numite antinevralgice. Agoni~tii-antagoni~ti ai receptorilor opioizi Substantele din aceasta grupa actioneaza agonist asupra receptorilor opiozi de tip k ~i antagonist asupra receptorilor opioizi de tip ~. spastice. Codeina este de asemenea utilizata ca analgezic.sunt foarte rare. In schimb codeina mentine un intens efect antitusiv ~i un efect de incetinire a tranzitului intestinal. pana la valori care ulterior se stabilizeaza in platou. Efectul antitusiv constituie principala utilizare terapeutica a codeinei. Efectul de incetinire a tranzitului intestinal permite utilizarea codeinei in tratamentul anumitor cazuri seleetionate de boli diareice iar intr-un alt context. Faptul ca fentanilul nu actioneaza pe receptorii k face ca medicamentul sa nu prezinte efecte specifice acestor receptori precum disforia. cand medicamentul se utilizeaza in general in doze mici de lO-30 mg in combinatie cu alte anlgezice de tip antipiretic antiinflamator. ceea ce face sa aiM un efect foarte rapid ~i intens dar de scurta durata. Sub aceasta forma fentanilul se utilizeaza pentru tratamentul durerilor cronice ~i continue ale bolnavilor neoplazici. de regula inaintea introducerii morfinei ca analgezic curent in terapia acestor bolnavi. In aceasta forma de utilizare efectul analgezic al medicamentului se instaleaza lent. Este de asemenea un medicament foarte liposolubil ~i se elimina din organism prin metabolizare foarte lenta la nivelul ficatului. Ele se utilizeaza ca analgezice sau pentru a antagoniza deprimarea respiratorie produsa de agoni~tii 242 . constipatia este una din reactiile adverse comune ale codeinei. fie ca atare. Aceasta absorbtie lenta continua face ca medicamentul sa realizeze concentratii progresiv crescatoare in paralel in tesutul adipos ~i in creier.2. de regula in oncologie. 23.

Nalorfina este de asemenea un agonist al receptorilor opoizi de tip k ~i un antagonist al receptorilor opioizi de tip ~. Poten!a sa este mai mid decat poten!a morfinei. Dad se administreazii morfinomanilor sau la persoane in tratament cronic cu opioizi agoni~ti ai receptorilor ~. pentazocina prezintii efect de analgezie spinalii. la doze mari. Dozele la care nalorfina prezinta efecte analgezice sunt mai mari decat dozele la care medicamentul antagonizeazii deprimarea respiratorie produsa de opioizi astfel incat nalorfina . Efectul agonist asupra receptorilor k este probabil mai intens decat efectul antagonist asupra receptorilor ~ astfel inc~lt. ac!ionand asupra receptorilor k. in funqie de raportul intre doza care stimuleaza receptorii k ~i doza care blocheazii receptorii ~. prin blocarea acestora pentazocina poate declan~a un sever sindrom de abstinen!ii. De obicei. doza de 10 mg morfinii fiind aproximativ echivalentii cu doza 50 mg pentazocinii in administrare parenteralii. Efectul analgezic produs prin stimularea receptorilor k face ca medicamentul administrat postoperator la bolnavii care au primit intra operator morfina sau un alt agonist al receptorilor ~. 243 . Pentazocina poate de asemenea sii diminueze deprimarea respiratorie acutii produsii de dozele mari de agoni~ti ai receptorilor ~ dar de obicei se utilizeazii rar pentru aceastii indica!ie. Spre deosebire de pentazocina. In administrare oralii efectul analgezic al pentazocinei este mai slab. Uneori poate declan~a un astfel de sindrom de abstinen!ii ~i la morfinomanii care sunt trata!i cu nalorfina pentru combaterea unui fenomen de supradozii. in cazul nalorfinei efectele blocante ale receptorilor opioizi de tip ~ se manifestii la doze de aproximativ lO ori mai mici decat efectele agoniste asupra receptorilor opioizi de tip k. Pentazocina (fortral) este un medicament opioid care este agonist asupra receptorilor opioizi de tip k ~i antagonist asupra receptorilor opioizi de tip ~. Aceasta face ca nalorfina sa se utilizeze in principal pentru combaterea deprimarii respiratorii acute la persoanele cu intoxica!ie acuta cu agoni~ti ai receptorilor opioizi de tip ~. Neavand efecte agoniste asupra receptorilor ~ pentazocina nu prezintii efectele specifice morfinei ~i datorate stimuliirii acestor receptori. iar deprimarea respiratorie este slaM. pentazocina se utilizeazii ca analgezic avand aproximativ acelea~i indica!ii ca ~i morfina ~i reprezentiind in general 0 etapii de analgezie premergatoare deciziei de a se apela la morfina. Administrat la morfinomani sau la bolnavi in tratament cronic cu opioizi agoni~ti ai receptorilor opioizi de tip ~ nalorfina declan~eaza un sever sindrom de abstinen!a.receptorilor ~. ceea ce prezinta un avantaj pentru acesta indica!ie. sa combata semnificativ deprimarea respiratorie fiira sa antagonizeze complet efectul analgezic. Se utilizeaza in tratamentul supradoziirilor de opioizi intalnite in toxicomania de strada ~i in combaterea deprimiirii respira!iei produsii eventual prin administrarea intraoperatorie de opioizi. Riscul de dependen!ii este mai mic decat in cazul morfinei dar nu este neglijabil. probabil datoritii biodisponibilitii!ii reduse ca urmare a metaboliziirii sale la primul pasaj hepatic. stare de disfone ~i halucinatii. In schimb prezintii efecte caracteristice stimuliirii receptorilor k pnntre care.

ar impiedica revenirea toxieomanului la morfinomanie. La persoanele dependente de opioizi naloxona declan~eaza un sever sindrom de abstinenta.nu se utilizeaza ca analgezic. Antagoni~tii receptorilor opioizi In aceasta grupa sunt cuprinse substante care blocheaza receptorii opioizi. spre deosebire de nalorfina. naloxona. Ea este un blocant pur al tuturor receptorilor opioizi cu exceptia receptorilor ORL. In doze mari nalorfina poate produce efecte tipice stimularii receptorilor opioizi de tip k cum ar fi stare de disforie sau halucinatii.3. deoareee administrarea unui opioid In prezenta blocantului receptorilor opioizi nu ar mai avea efecte psihofarmacologice. Naloxona se utilizeaza pentru tratamentul intoxicatiei acute cu opioizi eum ar fi supradozarea aparuta la morfinomani In toxicomania de strada. are dezavantajul ea Inlatura nu numai deprimarea respiratorie ci ~i efeetul analgezic. naltrexona se absoarbe bine din tubul digestiv ~i se po ate administra pe cale oral a. Faptul ca naloxona nu are efecte la omul normal sugereaza ca opioizii endogeni se elibereaza In organism mai degraba de 0 maniera fazica. Efectul naloxonei se instaleaza In 1-2 minute de la administrare ~i dureaza eea. 23. Naloxona este medicamentul prototip al acestei grupe. Practic se considera ea un tratament de lunga durata cu naltrexona. deprimarea respiratorie a nou-nascutului din mama care a primit opioizi la na~tere sau deprimarea respiratorie produsa de opioizi administrati intra operator. Din paeate Insa studiile clinice au aratat cii naltrexona nu amelioreaza rata de revenire la toxicomanie. In doze In jur de 0. :tara sa existe probabil un tonus opioidergic. 23. dar antagonizeaza toate efectele tuturor opioizilor. In cazul administrarii postoperatorii pentru combaterea deprimarii respiratorii prod usa de opioizii administrati intraoperator. Administrata la omul normal nalorfina nu produce practic nici un efect. Naltrexona este un alt antagonist pur al tuturor receptorilor opioizi care antagonizeaza prompt to ate efectele agoni~tilor opioizi :tara sa aiM practic efecte proprii daea se administreaza la omul normal.5 mg ~i antagonizeaza toate efectele agoni~tilor opioizi. iar efectul sau este de relativ lung a durata mentinandu-se aproximativ 24 de ore. Spre deosebire de naloxona. aplieat toxieomanilor dupa cura de dezintoxicare. 2-4 ore. Aceste particularitati farmacocinetice au permis utilizarea naltrexonei pentru combaterea morfinomaniei pe termen lung. A1ti opioizi Levorfanolul ~i dextrometorfanul sunt doi izomeri OptiCl ai unei substan!e asemanatoare codeinei. Levorfanolul este izomerul levogir ~i are 244 . Naloxona se administreaza injeetabil intravenos sau intramuscular. atat ale agoni~tilor (de tipul morfinei) cat ~i efectele k ale agoni~tilor-antagoni~ti (de tipul pentazocinei).4.

numit dextropropoxifen.proprietati foarte asemanatoare morfinei. Propoxifenul este un opioid asemanator structural cu metadona. este complet lips it de efect analgezic. Dextrometorfanul este izomerul dextrogir. Efectul antitusiv al dextrometorfanului se exercita foarte probabil printr-un alt mecanism de cat stimularea receptorilor opioizi. este lipsit de proprietati analgezice dar prezinta proprietati antitusive. levopropoxifenul. 245 . Are proprietati de tip opioid numai izomerul dextrogir. Loperamida este un opioid asemanator petidinei. dar poseda proprietati antitusive de aceea~i intensitate ca ~i codeina. Loperamida se utilizeaza numai in administrare orala ca antidiareic. Riscul de toxicomanie ~i dependenta este practic nul. se absoarbe foarte putin din tubul digestiv ~i nu strabate bariera hemato-encefalica. dar spre deosebire de aceasta. Izomerul levogir. nu produce deioc dependenta.

medicatia de substitutie in anumite deficiente hormonale. Notiunea de toxicomanie se refera la faptul ca respectiva persoana se intoxica in mod voluntar ~i con~tient. 0 astfel de substanta se utilizeaza pentru propria satisfaqie a utilizatorului.24. dependenta de un anume mediu social (dependenta copilului de familie. Toxicomania ~i dependenta trebuie in orice caz diferentiata de situatia in care bolnavul este obligat de 0 anume boala sa urmeze un tratament indelungat care permite mentinerea sub control a bolii. Aspecte generale ale toxicomaniei ~i dependentei Toxicomania ~i dependenta reprezinta un caz particular de reaqii adverse toxice. cum ar fi dependenta de alimente.ament cronic cu medicamente anticonvulsivante. :tara ca acea persoana sa aiM motive medicale care sa justifice administrarea substantei respective ~i in ciuda faptului ca persoana este con~tienta ca prin aceasta se expune unor riscuri de ordin medical. fiind cu atat mai frecventa ~i mai grava cu cat doze Ie utilizate sunt mai mari ~i durata administrarii este mai lunga. In esenta. dependenta de anumite medica mente care tin sub control boala (medicamente antihipertensive. persoana este putin capabila sa renunte la toxic astfel incat depinde de el. Un epileptic in tr<. Altfel exista foarte multe tipuri de dependenta de cu totul alta natura. Dependenta este in fapt 0 stare de intoxicatie cronica. medicatia insuficientei cardiace. ~. Ea presupune in orice caz un anume comportament in cadrul caruia 0 persoana i~i administreaza 0 anume substanta farmacologic activa care produce unele efecte psihofarmacologice percepute de utilizator ca favorabile. de exemplu). Termenul reinforcement din limba engleza ~i termenul renforcement din limba franceza se refera la un fenomen biologic in cadrul ciiruia anume substan!e produc asemenea modificari psihocomportamentale incat obliga la administrarea repetata..a. spre exemplu. Fenomenul poate fi demonstrat ~i la animale de laborator care. nu poate fi considerat un toxicoman. aparent cel putin. in principiu cu frecventa din ce in ce mai mare. situatii care nu pot fi incadrate in ceea ce numim in mod obi~nuit toxicomanie ~i dependenta. Notiunea de dependenta se refera la faptul ca.. in anumite modele experimentale 246 . mai U$or de in!eles din punct de vedere biologic. etc. In aite limbi exista ~i alti termeni corelati cu fenomenul de toxicomanie ~i dependenta. Starea de toxicomanie ~i dependenta este greu de definit.). Probabil cii termenii toxicomanie ~i dependenta trebuiesc utilizati impreuna in limba romana pentru a defini mai apropiat de realitate starea despre care se vorbe~te.

indiferent de efeetele psihofarmacologiee ale drogului. cocaina administrata pe cale inhalatorie (crack). dependenta de jocurile de noroc). Greu de incadrat prin efectele lor specifice sunt de asemenea opioizii ~i ketamina. Exista in acest domeniu ~i dispute de terminologie. Uneori sunt idilice. Unele din ele sunt sedative. Utilizatorii. sunt stimulante ale sistemului nervos central. benzodiazepinele. invers. Altele sunt halucinogene. termenul psihotomimetic semnificii faptul cii respectiva substanta produce modifican care mimeaza 0 boala psihidi majora (0 psihoza). Spre exemplu unele stimulante psihomotorii. Fenciclidina actioneaza prin intermediul unor receptori specifici notati (J ~i eonsiderati initial receptori opioizi. poate chiar pejorative. cum ar fi amfetaminele. Substantele eapabile sa provoace toxieomanie ~i dependenta au actiuni psihofarmacologice variate. alcoolul etilic. de substante care ar putea fi incadrate concomitent in mai multe grupe. Spre exemplu termenii halucinogen. ha~i~).i~i autoadministreaza. produc halucinatii. ~i poate chiar ~i de dependenta de alti factori dedit substantele chimice (spre exemplu. anumite substante ehimiee eapabile sa producii toxieomanie ~i dependenta. Alteori sunt banale. sau ecstasy pentru MDMA. tetrahidrocanabinolul aqioneaza prin intermediul un or reeeptori specifici numiti receptori canabinoizi. spre exemplu. cum ar fi barbiturieele. Astfel sunt amfetarnirele in doze mari. Este posibil insa ca in nervos centrala to ate cazurile sa intervina 0 stimulare dopaminergica responsabiHi de toxicomanie ~i dependenta. repetat ~i eu freeventa mare. spre exemplu dietilamida acidului lisergic (LSD) sau fenciclidina (PCP). in doze mari sau in adrninistrari (intravenos sau inhalator) care realizeaza concentratii man intr-un timp scurt. cafeina sau nicotina. tetrahidrocanabinolul continut in ha~i~ sau marijuana. Denumirile sub care se utilizeaza aceste substante in scop de toxicomanie ~i dependenta sunt extrem de variate. Termenul halucinogen are semnificatia ca produce halueinatii. Exista ~i situatii intermediare. La animale de laborator s-a constatat ea foarte multe din 247 . LSD este posibil sa aqioneze prin intermediul unor reeeptori serotoninergiei de tip 5-HTz. sau crack pentru cocaina administrata pe cale inhalatorie (crack vine probabil de la zgomotul pe care il face ruperea fiolei care contine astfel de cocaina). dar au semnificatie diferita. cum ar fi iarba pentru canabis (marijuana. prin lllJeetie. Altele. cocaina. distineta dar corelata eu mecanismul prin care se produc foarte variatele efecte psihofarmacologice. Mecanismul de actiune al acestor substante este foarte diferit. care au cultura corespunzatoare. iar termenul de psihedelic are in esenta semnificatia de a deschide mintea (psihicul) sau de a face mintea vizibila. Altele produc modificiiri disociative greu de incadrat cum este. sau unele feniletilamine de tipul MDMA (ecstasy). etc. Aceasta stimulare dopaminergicii ar putea fi responsabila de toxicomanie ~i dependenta in general. de cat termenul de psihotornimetic. spre exemplu angel dust (praful ingerilor) pentru feneiclidina. psihotomimetic ~i psihede1ic trebuie considerati sinonimi ~i se refera la acela~i grup de substante. iar alte mecanisme de aqiune au fost descrise in eapitolele preeedente. mai departat de idee a de boala. prefera termenul de psihedelic.

Si din punct de vedere social atitudinea este diferitii de la un drog la altul ~i de la 0 cultura la alta. Ea este influentata ~i de 0 serie de manifestari patologice inlaturate prin administrare. dependenta fizica.dependenta psihicii. psihologic ~i social. In Europa exista 0 foarte mare toleranta fata de alcoolul etilic. cum ar fi trihexifenidilul dintre medicamente sau solventii unor vopsele (aurolac). Dependenta psihica este determinata de interactiunea unui complex de factori de ordin farmacologic. spre exemplu. Aceasta atitudine juridicii nu se coreleaza cu grupa chimicii din care fac parte respectivele substante. Unele din ele sunt complet interzise de lege. Atitudinea juridicii fata de aceste substante este foarte diferita. Nu in toate cazurile se dezvolta toate cele patru manifestari ale toxicomaniei ~i dependentei. Efectul placut. canabinoizii sau LSD. Dependenta psihicii este 0 stare psihicii particulara care 11determina pe utilizator sa apeleze mereu la toxic pentru a obtine un anume efect considerat de el ca favorabil. ~i prin aceasta mai putin restrictionate de lege. iar intensitatea acestora depinde de la un caz la altul . In fine. 11 obliga pe toxicoman sa recurga la repetarea administrarii drogului respectiv. in conditiile interdictiilor legale ~i lipsurilor materiale. In grupa opioizilor morfina este permisa a se utiliza ca medicament dar nu In scop de toxicomanie ~i dependenta. invers dedit in tarile musulmane care nu tolereaza in general alcoolul. cum este morfina). Altele sunt premise a se utiliza legal ca medicamente dar nu In scop de toxicomanie ~i dependenta (de exemplu majoritatea medicamentelor sedative-hipnotice sau chiar droguri dure. fenomenul de toxicomanie ~i dependenta presupune 4 tipuri de manifestari . spre exemplu. dintre substantele cu alte utilizari. utilizarea in scop de toxicomanie ~i dependenta a un or substante neobi~nuite In acest sens. spre exemplu. direct sau indirect. recurg la metode substitutive ale drogului care se constituie in fapt in dezvoltarea de noi toxicomanii. exista ~i situatii de substante pentru care este permisa utilizarea legala in scop de toxicomanie ~i dependenta cum este. acesta este pus In contact cu un aliment dulce sau cu un partener sexual. Nu numai cii este permisa utilizarea lor dar uneori Ii se face chiar reclama. etc. Astfel este. situatia alcoolului etilic sau a nicotinei. metadona In unele tari se administreaza gratuit toxicomanilor In cadrul unor programe speciale de sanatate. toleranta si psihotoxicitate. Asemenea fenomene au fost observate de asemenea la ~obolan dad. Dependenta este uneori atat de importanta incat toxicomanii. in America Latina se consuma In mod traditional frunze de coca care contin cocaina. Astfel sunt. In general. iar codeina sub forma unor preparate antinevralgice se poate elibera fiira reteta. Foarte frecvente sunt efectele apreciate ca 248 . Spre exemplu.substantele care produc fenomenul numit In iimba engleza reinforcement cresc activitatea dopaminergicii In nucleul accumbens. care nu se folosesc ca medicamente. in India se consuma canabinoizi in anume scopuri cultural-religioase. heroina este complet interzisa de lege. consecutiv calmarii un or simptome neplacute ca durerea sau anxietatea.

Astfel de exemplu. la benzodiazepine prin anxietate severa. etc.placute ~i favorabile pe care Ie are drogul. spre exemplu. este necesara invatarea componentei placute a efectului psihic :Iacand abstractie de reaetiile neplacute. Despre canabinoizi (ha~i~. la oprirea bruscii a administriirii. ~i chiar societatea. eel putin aparent drogul este administrat pentru propria pliicere. la opioide. greata. Uneori efectele despre care spunem ea sunt placute sunt imperceptibile pentru utilizator. diaree. nivelul cultural. denumit sindrom de abstinenta. De regula sindromul de abstinenta este incruci~at pe grupe farmacodinamice de substante. Sindromul de abstinenta este caracteristic pentru fiecare grupa de medicamente care dezvolta dependenta. benzodiazepinele produc 0 stare de lini~te. factorii sociali pot fi importanti. stare de le~in. dezvoltarea sociala ~i acceptarea sociala a drogului respectiv au 0 contributie importanta. la amfetamine prin oboseala exagerata ~i hiperfagie. Sindromul de abstinenta cedeaza in mod spectaculos daea se administreaza drogul. Starile placute provocate de diverse droguri sunt de intensitati foarte variabile. Aceasta presupune ca pentru aceea~i grupa farmacodinamiea manifestarile sindromului de abstinenta sunt asemanatoare ~i cedeaza la administrarea unei substante din grupa respectiva indiferent de substanta 249 . etc. Spre exemplu. ale caror actiuni pot avea initial un caracter predominant neplacut (disforic). Spre exemplu. Influentele de grup. opioizii (morfina ~i heroina) produc la primele administrari disforie ~i numai ulterior produc euforie. Dependenta fizica consta in aparitia. foarte putini fumatori descriu 0 stare de reala placere produsa de fumat. sindromul de abstinenta se manifesta prin tremor. In orice caz aceastii dependenta psihicii este responsabila in bun a masura de faptul ca toxicomanul i~i administreaza drogul de~i nu are nevoie de el ~i de~i este con~tient ca se expune un or riscuri. amfetaminele inHitura oboseala ~i indue 0 senzatie de buna-dispozitie. marijuana) se spune cii provoacii 0 euforie asemanatoare cu cea produsa de consumul a 2 stide de bere. In oarecare masura asemanator. Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse decat cele provocate de drog. Pentru unele toxice. Procesul este favorizat de prezenta continua a un or concentratii mari de substanta activii la nivelul tesuturilor. delir. a unui compex de semne ~i simptome caracteristice fieciirui drog. nicotina (fumatul) dezvolta dependenta. de~i provoacii initial fenomene neplacute. Alcoolul. paloare. convulsii. Spre exemplu la alcool ~i barbiturice. Frecvent este dificil de apreciat severitatea sindromului de abstinentii deoarece toxicomanul are tendinta de a exagera manifestiirile acestuia pentru a convinge anturajul ea el are nevoie de drog. este extrem de tolerat de societate. manifestarile sunt severe putand merge pana la colaps ~i chiar deces. In anumite situatii. Probabil ea grupul din care face parte toxicomanul. realizeaza un fel de presiune sociala responsabila de continuarea administrarii de la prima doza care a produs efecte neplacute pana cand se ajunge in situatia ca drogul sa producii efecte placute. Despre opioizi se spune cii produc 0 stare de euforie care este asemanatoare cu un orgasm generalizat in intreg organismul.

Fenomenul prezinta specificitate de grupa chimica. 0 modalitate de detoxifiere a toxicomanului consta in inlocuirea unui toxic cu durata scurta de actiune cu un toxic cu durata lunga de actiune din aceea~i grupa farmacodinamicii ~i. In cazul heroinei. Sindromul de abstinenta trebuie diferentiat foarte clar de decompensarea unei boli (revenirea simptomatologiei bolii tratate cu medicamente) sau de fenomenele de rebound (exagerarea simptomatologiei bolii tratate) care apar la oprirea unui tratament cu anumite medicamente. care rea par cu 0 intensitate mai mare sau mai mica ~i care. nu sunt sindroame de abstinenta ci decompensari ale bolii scapate de sub control. saptamiini sau lurri. Indiscutabil. Experimente pe animale ~i cercetari pe om au aratat ca toleranta ~i dependenta fizica incep sa se dezvolte de la prill1ele doze ~i se ll1aresc progresiv in decurs de zile. de obicei. Morfinomanii ajung sa i~i administreze morfina din 4 in 4 ore. Toleranta consta in necesitatea ll1aririi progresive a dozei pentru a ohtine un anume efect. spre exemplu. 250 . De aceea. Toleranta fata de efectele psihofarmacologice il determina pe toxicoman sa i~i adll1inistreze doze din ce in ce mai mari perrtru a obtine efectul cautat iar toleranta fata de efectele toxice ii permite sa-~i creasca dozele. Frecvent toleranta intereseaza atiit efectele psihofarll1acologice cautate de utilizator cat ~i efectele toxice. spre exemplu. nu cedeaza spontan. Uneori. Nici cre~terea exagerata a valorilor tensionale la oprirea brusca a unui tratament antihipertensiv cu clonidina. aparitia fenomenelor de hipocorticism la bolnavul cu boala Addison care ~i-a intrerupt tratamentul cortizonic de substitutie. sau decompensarea unei insuficiente cardiace la bolnavul care ~i-a intrerupt tratamentul digitalic. nu depa~e~te niciodata 1-2 saptamiini. Sindromul de abstinenta are intotdeauna 0 evolutie autolimitata. sau agravarea periculoasa a cardiopatiei ischemice la oprirea brusca a unui tratament antianginos cu propranolol. chiar sever. oprirea admininistrarii acestuia. se poate ajunge prin dezvoltarea tolerantei la administrarea unor doze de ordinul gramelor pe 24 de ore. dependenta fizica ~i sindromul de abstinenta creaza 0 presiune psihologica de natura sa 11 oblige pe toxicoman sa continue toxicomania. In ambele situatii este yorba de manifestari patologice care existau inaintea introducerii medicamentului in terapie. in funetie de cantitatea de medicament ~i de frecventa administrarii.care a produs respectivul sindrom de abstinenta. Dupa atingerea unei intensitati maxime el diminueaza progresiv in intensitate ~i nu reapare daca toxicomanul renunta la drog. In general substantele cu durata scurta de actiune produc un sindrom de abstinenta mai sever dedit substantele cu durata lunga de actiune. Practic durata unui sindrom de abstinenta. dar mai ales farmacodinamica. nu sunt sindroame de abstinenta ci fenomene de rebound. doza obi~nuitii de heroina fiind de 5 mg pentru 0 data. ulterior. In timp manifestari minore ale sindromului de abstinenta apar tot mai precoce dupa ultma administrare a drogului ceea ce 11 obliga pe toxic oman sa i~i creasca progresiv frecventa de administrare. Astfel. toleranta este absolut impresionanta.

ca in 251 . important a procuriirii drogului devine atiit de mare incat utilizatorul nu se abtine de la a comite acte antisociale cum ar fi prostitutia. Pentru drogurile la care toleranta este atat de mare incat toxicomanul ajunge sa i~i administreze doze care sunt toxice la 0 persoana netoleranta. mecanismele opuse sunt in exces ~i detennina manifestarile legate de sindromul de abstinenta. cum este cazul opioizilor. Pentru droguri u~oare. face ca aceea~i doza sa realizeze progresiv. Toleranta poate avea 0 explicatie farmacocinetica. furtul sau chiar crima. Ea se manifesta prin tulburari de comportament. acelea~i concentratii de medicament produc progresiv raspunsuri mai slabe. Spre exemplu. Uneori toleranta dispare relativ repede. Psihotoxicitatea consta in principiu in producerea de manifestari toxice de ordin psihofarmacologic. prin autoinduqie enzimatica. Drogul determina efecte prin care organismul se opune aqiunilor lui. iar uneori chiar al amfetaminelor. indiferent de conditia sociala a utilizatorului. ca urmare a interventiei unor mecanisme adptative.Acest gen de toleranta intiHnit in toxicomanie ~i dependenta trebuie deosebit de necesitatea cre~terii dozelor ca urmare a progesiei ~i agravihii bolii. Astfel. disparitia tolerantei face ca administrarea de doze mari dupa 0 pauza involuntara. in numai cateva zile. Deci. de tipul heroinei sau morfinei. Modificarea ierarhiei valorilor este intotdeauna in sensul cre~terii importantei procurarii drogului. Componenta farmacodinamica explica aparitia sindromului de abstinenta. altele produc haJl1cinatii cum este cazul LSD. insa. cunoscute in general sub numele de fenomene de supradoza. care apar in cazul folosirii indelungate de substante care dezvoltii toxicomanie ~i dependenta. Pentru drogurile de mare risc. iar dind administrarea se opre~te brusc. cum ar Ii nicotina. Unele produc 0 stare de bine de 0 intensitate cu totul speciala numitii euforie. concentratii sanguine mai mici datorita stimularii procesului de metabolizare a medicamentului respectiv. se manifestii de obicei prin a cere 0 doza (de exemplu 0 tigara) atunci cand nu dispune. De regula. altele produc fenomene de tip maniacal. manifestari care sunt astfel inverse efectelor produse de drog. sau necesitatea cre~terii dozelor de morfina la bolnavii cu dureri neoplazice ca urmare a agravarii cancerului. nu sunt fenomene de toleranta in sensul celor specifice toxicomaniei ~i dependentei. fiind produsa printr-o scadere a reactivitatii neuronilor respectivi. necesitatea cre~terii doze lor de neostigmina la bolnavii cu miastenia gravis ca urmare a diminuarii numarului de receptori nicotinici musculari prin progresia bolii. barbiturice ~i alte hipnotice. Aceste fenomene de supradoza sunt intalnite mai ales la morfinomani. Alte modificiiri de tip psihotoxic depind de fiecare substantii in parte. administrarea repetata de alcool. toleranta este in principal de natura farmacodinamica. mergand de la 0 modificare a ierarhiei valorilor pana la manifestari cu aspect psihotic. necesitatea cre~terii dozelor de levodopa ca urmare a continuarii distrugerii neuronilor dopaminergici din boala Parkinson. sa produca fenomene de intoxicatie acuta. manifestare prezenta practic intotdeauna.

ceea ce permite mentinerea unei evidente a toxicomanilor la nivel national. Administrarea gratuita de metadona la morfinomani in cadrul unor programe nationale a redus frecventa bolilor infectioase asociate toxicomaniei de strada. metadona se po ate procUl·a numai de la anumite centre specializate. Si. spre exemplu. utilizandu-se medicamente care fac neplacuta administrarea drogului. aplicate sustinut pe term en lung. sfera de activitate medicala. in fine.un aspect medical ~i un aspect psiho-social. Se pot utiliza diverse metode cum ar fi scaderea progresiva a dozelor pana la renuntarea la administrare. inlocuirea unui drog cu altul. la a carui oprire sindromul de abstinenta este mai bland. Spre exemplu. Tratamentul curativ al dependentei se face in conditii de spitalizare.cazul dozelor mari de stimulante psihomotorii. precum SIDA ~i hepatita viral a. in general. Administrarea de antagoni~ti a fost practic lipsita de efect. a redus frecventa fenomenelor de supradoza. exista situatii in care se administreaza substituenti ai drogului. ele constand intr-o serie de masuri de ordin social ~i psihosocial care. In cadrul programelor nationale respective. administrarea de acool etilic la un bolnav in tratament cu disulfiram determina 0 serie de manifestari neplacute de natura sa 11 convinga pe utilizator ca alcoolul este nociv pentru el. 252 . pe cale orala nu injectabil ca morfina sau heroina. gratuit ~i mai simplu de administrat. ca cel al ketarninei care poate produce trairi foarte asemanatoare cu cele descrise de persoanele care au revenit din moarte clinica. pe baza unor documente de identitate. cu supraveghere medicala stricta. Si. Alteori se poate apela la administrarea de antagoni~ti in speranta ca lipsa de efect al drogului administrat la 0 persoana sub tratament cu antagoni~ti va conduce la renuntarea la drog. fenomene care nu sunt de neglijat. Pe de alta parte toxicomanii sunt interesati sa fie 1uati in evidenta pentru a putea procura gratuit drogul. nu in ultimul rand. Aspectele psihosociale depa~esc. In acest caz insa nu este yorba de renuntarea la toxicomanie ci la inlocuirea toxicomaniei la un drog ilegal cu 0 toxicomanie de acela~i tip dar la un drog legal. Cele mai bune rezultate s-au obtinut prin administrarea gratuita de metadona la toxicomani. mai putin zgomotos. sau oprirea brusca a administrarii insotita de tratamentul simptomatic al manifestarilor sindromului de abstinenta. Astfel. fumatul se substituie cu administrarea transdermicii de nicotina. Aspectul medical se refera la inlaturarea utilizarii drogului tara riscurile legate de aparitia sindromului de abstinenta. sa impiedice revenirea la utilizarea de droguri. a scazut amploarea traficului ilicit ~i a redus criminalitatea in randul toxicomanilor. Totu~i. uneori se poate apela la un tratament de aversiune. Tratamentul cu nicotina adrninistrata trans dermic are un efect mai degraba modest. Exista ~i cazuri cu totul speciale. rezultatele medicale ~i sociale sunt remarcabile. de exemplu morfina sau heroina se inlocuie~te cu metadona. Tratamentul toxicomaniei ~i dependentei este foarte dificil ~i urmare~te in principal 2 aspecte . fenomenul este tinut sub control. Din punct de vedere medical. sau morfina ~i heroina sunt substituite prin administrarea gratuita de metadona in cadrul unor programe nationale aplicate in unele tari occidentale.

Lista substantelor interzise de Legea nr.4-diphenylheptane = alpha-3-acetoxy-6-dimethylamino-4.5-dimethoxy-alpha-methylphenylethylamine DMHP 3-(1 . tara ca aceasta sa fie necesara din punct de vedere cu inchisoare de la 1 an la 5 ani.001 I .5-dimethoxyamfetamine (DMA) = dl-2.4.4-methylenedioxy-N.)-cis-2-amino-4-methyl-5-phenyl-2-oxazoline Methyl-3.N-diethyllysergamidc (d-lysergic acid diethylamide) Methadone intermediar = 4-cyano-2-dimethylamino-4.2-dimethylhepthyl)-I-hydroxy7.fentanyl = N-(3-methyl-I-phenethyl-4-piperidyl)propionanilide aminorex 253 -·---------··--·---------·-.N-dimethyltryptamine pha-methyl2 .5 -dimethoxy-4-ethyl-al phenylethylamine Dioxaphetyl butyrate = ethyl-4-morpholino-2.4-(methylenediox y )pheneth y lamine 14-endoetheno-oripavine Etorphine = tetrahydro-7-alpha-( I-hydroxy-l-methylbuthyl)-6.)-N-[ al pha-methyl-3. 1.)-alpha-aminopropiophenone Codeine-N-oxide Desomorphine = dihydrodeoxymorphine DET = N.1.1 O-tetrahydro-6. Substantele sunt trecute 1n forma ~i 1n ordinea prevazuta 1n lege.4-methylene- = (+1.9-trimethy 1-6H-dibenzo[b.5-dimethoxy-4-ethyl amfetamine (DOET) = dl-2. phenylethylamine 5-Methoxy-3.4-diphenylbutane Methcathinone = 2-(methylamino )-l-phenylpropan-l-one alpha-dimethyl3.4-methylenedioxyamfetamine d ioxy -al pha -methy Ipheny Iethylamine Mescaline = 3.2-diphenylbutyrate Eticyclidine (PCE) = N-ethyl-l-phenylcyclohexylamine N-ethyl methylenedioxyamfetamine (N-ethyl MDA) = (+!-)-N-ethyl-alpha-methyl-3. 14-endoetheno-oripavine Acetyl-al pha-methy lfentanyl = N -[ 1-(al pha-methy Iphenethy 1)-4-pi peridyl)acetanilide Acetylmethadol = 3-acetoxy-6-dimethylamino-4.24. 4-diphenylheptane Alphacetylmethadol Al phamethylfentany I = N -[ I (alpha-methy Iphenethy l)-4-pi peridy! )propionanilide Benzoylmorphine = N-[ l-(beta-hydroxyphenethy 1)-4-pi peridy I)propionanilide Beta-hydroxyfentanyl Beta-hydroxy-methyl-3-fentanyl = N -[ 1-(beta-hydroxyphencthyl)-3-methyl-4-piperidyl]propionanilide Brolamfetamine (DOB) = 2. se pedepsqte Acetorphine .N-diethyltryptamine 2.d]pyran DMT = N.derivat de tebaina = 3-0-acetyltetrahydro-7-alpha-(I-hydroxy-I-methylbutyl)6. de catre medic. medical.Tabel nr.9.6.5-trimethoxyphenethylamine Methyl-4 (MMDA) = dl-5-methoxy-3. indole Etryptamine = 3-(2-aminobutyl) Heroin = Diacethylmorphine N-hydroxy methylenedioxyamfetamine (N-hydroxy-MDA) = (+!. iar prescrierea lor. 143 din 26/07/ 2000 privind combaterea traficului si consumului ilicit de droguri. Droguri de mare risco Utilizarea lor se pedepse$te cu inchisoare de la 2 ani la 5 ani.5-dimethoxy-4-bromoamphetamine Cathinone = (.8.4-Methylenedioxymetamfetamine (MDMA) = dl-3. cu intentie.4-(methylencdioxy)phenethyl]hydroxylamine Ketobemidone = 4-meta-hydroxyphenyl-l-methyl-4-propionylpiperidine (+ )-Lysergide (LSD) = (+ )N.

N-( l-phencthyl-4-piperidy l)propionanilide Parahe-xyI = 3-hexyl-I-hydroxy-7.4-methylenedioxyamphetamine Tenocyclidine (TCP) = 1-[ 1-(2-thienyl)cyclohexyl)piperidine Tetrahydrocannabinol Thiofentanyl = N -[ 1-[2-(2-thienyl)ethyl)-4-piperidyl]propionanilide 3.9-trimethyl-6H-dibenzo[b. Dimepheptanol = 6-dimethylamino-4.4.Methyl-3-tiofentanyl = N-[ 3-methyl-l-[2-(2-thienyl)ethyl)-4-piperidyl)propionanilide Morphine-N-oxide propionate (ester) MPPP = l-methyl-4-phenyl-4-piperidinol Oxycodone = 14-hydroxydihydrocodeinone Para.3-dimethyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine Bezitramine = 1-(3-cyano-3.4-diphenyl-3-heptanol Alphamethylthiofentanyl = N-[ 1-[ l-methyl-2-(2-thienyl)ethyl)-4-piperidyl]propionanilide Alphaprodine = alpha-I.fluoro.)-2-amino-I-phenylpropane Anileridine = l-para-aminophenethyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester Benzethidinc = 1-(2-benzyloxyethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester Benzylmorphine = 3-benzylmorphine Betacety Imethado I = beta -3-acetoxy -6-dimethy lamino-4.3-diphenylpropyl)-4-phenylisonipecotic acid Dihydrocodeine Dihydromorphine I-diphenylacetate Dimenoxadol = 2-dimcthylaminoethyl-l-ethoxy-l.5-trimethoxy-alpha-methylphenylethylamine Acetyldihydrocodeine Acetylmethadol = 3-acetoxy-6-dimethylamino-4. DOM = 2-amino-I-(2.4-diphenyl-3-heptanol Betaprodine = beta-I.5-dihydro-5-oxo-1 H-tetrazol-I-yl)ethyl)-4-(methoxyAlfentanil methy I)-4.6. IO-tetrahydro-6. 4-di pheny lheptane Betameprodine = beta-3-ethyl-I-methyl-4-propionoxypiperidine Betamethadol = beta-6-dimethylamino-4.3-dimethyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine Amfetamine == (+/. l-di-(2'-thienyl)-I-butere Diehylthiambutene Difenoxine = 1-(3-cyano-3.4.4-diphenyl-3-heptanol 254 .5-dimethoxy-4-methyl)phcnylpropane Tenamfetaminc (MDA) = 3.4-diphenylheptanc = N -[ 1-[2-( 4-ethyl-4.3-diphenyl-4-( I-pyrrol idiny I)butyl )morpholine Diampromide = N-[2-methylphenethylamino propyl]propionanilide = alpha-( +)-4-dimethylamino-1 .5-Trimethoxyamfetaminc (TMA) = dl-3.8.fluorofentanyl = 4'.2-diphenyl-3-methyl-2-butanol propionate Dextropropoxyphene = 3-diethylamino-l.pi peri -diny 1)-N -pheny Ipropanamide Allylprodinc = 3-allil-I-methyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine Alphameprodine = alpha-3-ethyl-I-methyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine Alphamethadol = alpha-6-dimethylamino-4.3-diphenylpropyl)-4-(2-oxo-3-propionyl-I-benzimidazolinyl)piperidine Clonitazene = (2-para-chlorbenzyl)-I-diethylaminoethy Coca frunze l-5-nitrobenzimidazole Cocaine = methyl ester de benzoylecgonine Codeine = 3-methylmorphine Codoxime = dihydrocodeinone-6-carboxymethyloxime Concentrat de tulpini de mac Dexamfetamine = (+ )-2-amino-l-phenylpropane Dextromoramide = (+)-4-[2-methyl-4-oxo-3 .9.d)pyran Paramethoxyamfetaminc (PMA) = 4-methoxy-alpha-methylphenylethylamine PEPAP = I-phencthyl-4-phenyl-4-piperidinol acetate (ester) Psilocine = 3-(2 dimethylaminoethyl)-4-hydroxyindole Psilocybinc = 3-(2 dimethylaminoethyl)indol-4-yl dihydrogen phosphate Rolicyclidine = I-(l-phenylcyclohexyl)pyrrolidine STP.

2-diphenylbutyrate Diphenoxylate = 1-(3-cyano-3. I-di-(2'-thienyl)-I-butene Ethylmethyltiambutene Ethylmorphine = 3-ethylmorphine Etonitazene = I-diethylaminoethyl.6-dinicotinylmorphine Noracymethadol = (+1.4-diphenyl-6-piperidino-3-hexanone N-oxymorhine Opium Oxycodone = 14-hydroxydihydrocodeinone Oxymorphone = 14-hydroxydihydromorphinone acid ethyl ester Pethidine = l-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic 255 . alpha-dimethylphenethylamine Methaqualone = 2-methyl-3-o-tolyl-4(3H)-quinazolinone Methylphenidate = 2-phenyl-2-(2-piperidy1)acetic acid methyl ester Metazocine = 2'-hydroxy-2.2-para-ethoxybenzyl-5-nitrobenzimidazole Etoxeridine = 1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester = dl-3.3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester Dipipanone = 4. I-di-(2'-thienyl)-I-butene.Dimethylthiambutene = 3-dimethylamino-l. Dioxaphetyl butyrate = ethyl-4-morpholino-2. 14 diol Ecgonine = 3-ethylmethylamino-l.4-diphenyl-heptan Norcodeine = N-demethylcodeine Norlevorphanol = (-)-3-hidroxymorphinan Normethadone = 6-dimethylamino-4.4-dimethoxy-17-methylmorphinan-6 beta.4-diphenyl-6-piperidine-3-heptanone Drotebanol = 3.7-benzomorphan Methadone = 6-dimethylamino-4.)-4-[2-methyl-4-oxo-3.4-diphenyl-3-hexanone Normorphine = demethylmorphine Norpipanone = 4.3-acetoxy-6-methy lamino-4.4-di phenyl. I-diphenylpropane carboxylic acid acid ethyl ester Morpheridine = 1-(2-morpholinoethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic Morphine ~i saruri Myrophine = myristylbenzylmorphine Nicocodine = 6-nicitinylcodeine Nicodicodinc = 6-nicotinyldihydrocodeine Nicomorphine = 3.3-hexanone Levamfetamine = l-alpha-methylphenylethylamine = I-N-alpha-dimethylphenylethylamine Levometamfetamine Levomethorphane = (-)-3-methoxy-N-methylmorphinan Levomoramide = (.3-diphenyl-4-( I-pyrrolidinyl) butyl]morpholine = (-)-3-hydroxy-N-phenacylmorphinan Levophenacylmorphane Levorphanol = (.7 -dihydro-l .6-dione Fentanyl = I-phenethyl-4-N-propionylanilinopiperidine Furethidine = 1-(2-tetrahydrofurfuryloxyethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester Hidrocodone = dihydrocodeinone Hydromorphinol = 14-hydroxydihydromorphine Hydromorphone = dihydromorphinone acid ethyl ester Hydroxypethidine = 4-meta-hydroxyphenyl-l-methylpiperidine-4-carboxylic Isomethadone = 6-dimethy lamino.2.4-diphenyl-3-heptanone Methyldesorphine = 6-methyl-delta-6-deoxymorphine = 6-methyldihydromorphine Methyldihydromorphine Metopon = 5-methyldihydromorphinone Moramide intermediate = 2-methyl-3-morpholino-l.)-3-hydroxy-N-methylmorphinan Mecloqualone = 3-(-chlorophenyl)2-methyl-4-(3H)-quinazolinone Metamfetamine = (+ )-2-methylamino-l-phenylpropane Metamfetamine racemate = (+I-)-N.5.)-alpha.3-dimethyl-7-(2-[( l-methyl-2-phenylethyl)amino ]ethyl)Fenetylline I H -purine.9-trimethyl-6.5-methy 1-4.

3-dihydro-3-hydroxy-l-methyl-5-phenyl-2H-l .4-benzodiazepine-4-oxide Chlordiazepoxide Clobazam = 7-chloro-l-methyl-5-phenyl-1 H-l.3-dimetyl-4-phenyl-4-propionoxyazacycloheptane acid isopropyl ester Properidine = l-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic Propiram = N-( l-methyJ-2-piperidinoethyl)-N-2-pyridylpropionamide Racemethorphane = (+/.5H)-dione benzodiazepin-2-one Clonazepam = 5-(o-chlorophenyl)-1 .3diphenylpropyl)-4-(l-piperidino )-piperidine-4-carboxylic acid amide Proheptazine = 1.2-trimethylpropyl]-6.4-benzodiazeCamazepam pin-2-one-dimethylcarbamate (ester) = 7-chloro-2-(methylamino )-5-phenyl-3H -1 .3-a][ 1.2. Droguri de rise.4] Brotizolam = 2-bromo-4-(o-chlorophenyl)-9-methyl-6H-thienol[3.7 .3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-I [4.4(3H. 14-endoethano-6.4-benzodiazepin-2-ore Bromazepam = 7-bromo-1 .Pethidire intermediar A = 4-cyano-l-methyl-4-phenylpiperidine acid ethyl ester Pethidire intermediar B = 4-phenylpiperidine-4-carboxylic Pethidire intermediar C = l-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Phenadoxone = 6-morpholino-4. 14-tetrahydrooripavine acid Butobarbital = 5-butyl-5-ethylbarbituric Butalbital = 5-allyl-5-isobutylbarbituric acid Cannabis.N -methylmorphinan acid Secobarbital = 5-allyl-5-( l-methylbutyl)barbituric propionanilide Sufentanil = N-[4-(methoxymethyl)-I-[2-(2-thienyl)-ethyl]-4-piperidyl] Thebacone = acetyldihydrocodeinone Thebaine Tilidine = (+/.4.)-3-hydroxy-N-methylmorphinan butyl] morpholine Racemoramide = (+/.benzodiazepine 3-carboxylic acid 256 .5-benzodiazepinc 2.3-dihydro-7-nitro-2H-l. Allobarbital = 5.4]benzodiazepine Alprazolam = 8-chloro-I-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[ Amfepramone = 2-( diethylamino )propiophenone acid Amobarbital = 5-ethyl-5-(3-methylbutyl)barbituric Aminorex = 2-amino-5-phenyJ-2-oxazoline Barbital = 5.3-a][1 . Consumul ilegal se pedepse~te cu lnchisoare de la 2 la 5 ani.9-dimethyl.2-phenethyl-6.2-fJ-s-triazolo diazepine Buprenorphine = 21-cyclopropyl-7-alpha-[(S)-1-hydroxy-l .2.5-trimethyJ-4-phenyl-4-propionoxypiperidine Zipeprol = alpha-(alpha-methoxybenzyl)-4-(beta-methoxyphenethyl)-1-pipenazineethanol 2.8.)-4-[2-methyl-4-oxo-3)-diphenyl-4-(1-pyrroJidinyl) Racemorphane = (+/ -)-3-hydroxy.4Clorazepate = 7-chloro-2.4-diphenyl-3-heptanone Phenampromide = N-( l-methyl-2-piperidinoethyl)-propionanilide Phenazocine = 2' -hydroxy-5. rezina de cannabis ~i ulei de cannabis Cathine = d-threo-2-amino-l-hydroxy-l-phenylpropane Cyelobarbital = 5-(l-cyclohexan-l-yl)-5-ethylbarbituric acid = 7-chloro-l .)-ethyl-trans-2-( dimethylamino )-I-phenyl-3-cyclohexene-I-carboxylate Trimeperidine = 1.5-diethylbarbituric acid Benzfetamine = N-benzyl-N-alpha-dimethylpherethylamine .5-diallylbarbituric acid 4.3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l . 7-benzomorphan Phcncyclidire = l-(l-phencyclohexyl)piperidine Phenmetrazine = 3-methyl-2-phenylmorpholine Phenomorphane = 3-hydroxy-N-phenethylmorphinan Phenoperidine = 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester Pholcodine = morpholinylethylmorphine acid ethyl ester Piminodine = 4-phenyl-I-(3-phenylaminopropyl)piperidine-4-carboxyJic Piritramide = 1-(3-cyano-3.

4-bcnzodiazepin-2-onc Oxazepam = 7-chloro-1 J-dihidro-3-hydroxy-5-phenyl-2-H-l Oxazolam = I 0-chloro-2.3-dihydro-I-methyl-7-nitro-2H-I Flurazepam = 7-chloro-I-[2-( diethylamino )ethylJ-5-( o-fluorophenyl)-I . 7.4) benzod iaze.3-dihydro-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-2H-I Nitrazepam = 1.6-hexahydro-6.4-benzodiazepin-2-one Flunitrazepam = 5-(0-fluorophenyl)-1 .4-benzodia-zepin-2-one Glutethimide = 2-ethyl-2-phenylglutarimide Halazepam = 7-chloro-1 .3-dihydro-3-hydroxy-2H-1 .3-dihydro-I-methyl-2H-thieno[2.4-benzodiazepin-2-one Nimetazepam = 1.3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l .2-aJ[ I .4J Cloxazolam benzodia -zepin -6( 5H)-one .5.8-dimethyl-12b-phenyl-4H-[ benzo-diazepine-4.3-e J-I . II b-tetrahydro-2-methyl-11 b-phenyloxazolo(3.3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-1 . II b-tetrahydrooxazolo[3. 12b-dihydro-2.)-I-dimethylamino-I .4-dimethyl-2-phenylmorpholine Phenobarbital = 5-ethyl-5-phenylbarbituric acid Phentermine = alpha-alpha-dimethylphenethylamine Pinazepam = 7-chloro-1 .4-benzodiazepin-2-one Nordazepam = 7-chloro-1 .2.fluorophenyl)-1 .3-dihydro-l-methy 1-5-phenyl-1 H-I .3 . Medazepam = 7-chloro-2.4-benLormetazepam zodiaze-pin-2-one l-a)-isoindol-5-01 Mazindol = 5-(p-chlorophenyl)-2. II b-tetrahydro-oxazolo-[3.4-henzodiazepine.4 J Haloxazolam benzod ia-ze pin -6( 5H)-one I.3.one Pentazocine = 1.4-benzodiazepin-2-one = 1O-bromo-II b-(o-fluorophenyl)2.4-benzodiazepin-2-one 4.4-diazepin-2-one = I O-chloro-II b-( o-chlorophenyl)-2.2.::'d] [I AJ Ketazolam = II-chloro-8.4]benzodiazepin-I-one Lorazepam = 7-chloro-5-(0-chlorophenyl)-1 .2-d) (l.4-benzodiazepin-2-one Fludiazepam = 7-chloro-5-( 0.2.3-dihydro-5-phenyl-2H-l .3]-oxazinol[3.6-methano-3-benza-zocin-8-01 Pentobarbital = 5-ethyl-5-(l-methylbutyl) barbituric acid Pemoline = 2-amino-5-phenyl-2-oxazolin-4-one Phendimetrazine = (+)-3.5-dihydro-3H-imidazo-(2.2-dJ [1.pin -6( 5H). 7.3-dihydro-2H -I .5-a) (l. 7.4-benzodiazepine Mefenorex = dl-N-(3-chloropropyl)-alpha-methylphencthylamine dicarbamate Meprobamate = 2-methyl-2-propyl-I.4-benzodiazepin-2-one .4-benzodiazepin-2-one = 7-chloro-5-( o-chlorophenyl )-1 .4-benzodiazepin-2-onc Delorazepam = 7-chloro-5-(o-chlorophenyl)-1 Diazepam = 7-chloro-1 . 7( 6H)-dione Lefetamine = (.4-piperidine-dionc Midazolam = 8-chloro-6-( o-fluorophenyl)-I-methyl-4H-imidazol( 1.2-trifluoroethyl)-2H-l . Il-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2.3-dihydro-2-oxo-1 H-I .3-diethyl-5-methyl-2.Clotiazepam = 5-(o-chlorophenyl)-7-ethyl-1 .3.3 -carboxylate Etilamfetamine = dl-N-cthyl-alpha-mcthylphenylethylamine )-heptan-2-amine Fcncamfamine = dl-N-ethyl-3-phenylbicyclo(2.3-dihydro-I-mcthyl-2H-I .3-dihydro-2H-I .3-diphenylethane methylene J-8-nitroLoprazolam = 6-( o-chlorophenyl)-2.3-dihydro-5-phenyl-I-(2.2-dJ [1.4J benzodiazcpine Estazolam = 8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo[ Ethchlorvynol = ethyl-2-chlorovinylethinylcarbinol Ethinamate = I-ethylcyclohexanolcarbamate Ethyl Ioflazepate = ethyl-7-chloro-5-( o-fluorophenyl)-2.3.4.3-propanediol Mesocarbe = 3-(alpha-methylphenethyl)-N-(phenylcarbamoyl)sydnone imine = 5-ethyl-I-methyl-5-phenylbarbituric acid Methylphenobarbital Methyprylone = 3.4) benzodiazepine .1 Fenproporex = dl-3-[(alpha-methylphenylethyl)amino Jpropionitrile .3-a J[ 1.4-benzodiazepin-2-one 257 .4-dihydro-2-[(4-methyl-I-piperazinyl) 1H-imi-dazo[1 .3-dihydro-5-phenyl-I-(2-propynyl)-2H-l .3-dihydro-3-hydroxy-l-methyl-2H-I .

l-diphenyl-l-(2-piperidyl)-methanol Prazepam = 7-chloro-l-( cyclopropylmethyl)-l .4-benzodiazepin-2-one 4.3-dihydro-5-phenyl-2H-l .3-dihydro-3-hydroxy-I-methyl-5-phenyl-2H-I.4-benzodiazepin-2-one Tetrazepam = 7-chloro-5-( cyclohexen-I-yl)-l .4-benzodiazepin-2-one Pyrovalerone = dl-l-( 4-methylphenyl)-2-( I-pyrrolidinyl)-l-pentanone acid Secobutabarbital = 5-sec-butyl-5-ethylbarbituric Temazepam = 7-chloro-l .4 ]benzodiazepine Triazolam = 8-chloro-6-( o-chlorophenyl)-I-methyl-4H-s-triazolo[ Vinylbital = 5-(l-methylbuthyl)-5-vinylbarbituric acid 258 .3-dihydro-I-methyl-2H-I .Pipradrol = 1.3-a] [1.

determinii formarea un or endoperoxizi instabili (PGGz ~i PGHz).1: Formarea metabolicii a eicosanoidelor ~i actiunea inhibitoare a glucocorticoizilor.1: Forrnarea rnetabolica a eicosanoidelor ~i aqiunea inhibitoare a glucocorticoizilor. 25. PGH1) lzornera:ao " Hidroperoxizi (HPETE) smtetaza pr. .slacic~n smtetaza Hidroxizi ~ (LTB. Lcucotriene . antiinflamatoare nesteroidiene inhjbi~ie Endopcroxizi ciclici (PG~. indeosebi fosfolipaza Az ~i fosfolipaza C. se produce 0 cascadii de reaetii metabolice. nr. care se ramificii in 2 ciii: a ciclooxigenazei ~i a lipooxigenazei ( a se vedea fig. Influentarea sistemului eicosanoid . PG~.LTD4.:. 0 enzimii membranarii. inhibare arahidonic lipooxigenaza \Glucocorticoizi [ Acid acetilsaliciJic.. acidului aceti1sa1icilic ~i antiinflamatoarelor nesteroidiene).) (PG~ Fig. provcniti din fosfolipidele membranare. etc.) \ (TXA2 etc. care apoi formeazii alti derivati 259 . prostaciclinii.) \ tromboxan / Prostaglandinc Tromboxani (PG&.prostaglandine. indeosebi ai acidului arahidonic. acidului acetilsalicilic ~i antiinflarnatoarelor nesteroidiene Ciclooxigenaza (COX). Eicosanoidele . leucotriene ~i factorul activator plachetar sunt autacoizi din clasa lipidelor. 25. Punctul de plecare al sintezei celulare de eicosanoide constii in activarea prin diferiti stimuli chimici sau mecanici a unor enzime lipolitice. care desfac acidul arahidonic din glicerofosfolipidele membranare. tromboxan Az. Glicerofosfolipide membranare fosfobpaza AJ~ 1 . ill.) (HETE) Prostaciclina L4Il"C4. etc. In continuare.25. Eicosanoidele sunt derivati ai unor acizi gra~i polinesaturati esentiali cu 20 de atomi de carbon.

spre exemplu. numita proteina activatoare a lipooxigenazei 5 (five lipooxigenase activator protein . lipooxigenaza 5. in funetie de compus. aceste grupe sunt caracterizate prin anumite particularitati ale structurii inelare. durere ~i febra. iar ulterior leucotriena C4 se transforma in leucotriena D4. este de 36 de secunde. prostaciclina ~i tromboxan (TX). notata COX 1 ~i a unei ciclooxigenaze inductibile. unele inactive ca atare.in principal LTB4. amelioreaza circulatia locala.FLAP). 0 importantii majora. PGEz cre~te fluxul sanguin renal. mare~te 260 . care se transfonna in leucotriene B4 ~i C4. LTC4 ~i LTD4 scad tensiunea arteriala. dar care pot fi activate prin cre~terea concentratiei calciului intracelular.ciclici . PGEz in doze mari ~i prostaciclina relaxeaza miometru1. derivati hidroperoxieicosatetraenoici (HPETE). notata COX 2. Se fonneaza initialleucotriena A4. Fiecare grupa cuprinde diferite serii. 0 enzima din citosol. plamanii avand. Musculatura intestinal a este in general contractatii. dozele mari provoaca arterioloconstrictie ~i reduc exudarea plasmei. notate CLl litere mari de la A la I pentru prostaglandine. Prostaglandinele F contracta musculatura neteda bron~ica. Ace~tia se reduc in analogi hidroxieicosatetraenoici (HETE) sau formeaza leucotriene . Majoritatea prostaglandinelor provoaca vasodilatatie in muIte teritorii. probabil datorita deprimiirii inimii (prin vasoconstrietie coronariana) ~i diminuarii volemiei (prin favorizarea exudiirii plasmei). iar prostaciclina 0 inhibii. cresc secretia de mucus. Eicosanoidele sunt repede inactivate metabolic. Unii autori nu au ezitat sa numeasca COX 1 ciclooxigenaza buna. COX I functioneaza in permanent a ~i este responsabila in principal de efectele de mentinere a integritatii mucoasei digestive ~i de efectele asupra agregabilitatii plachetare. transfonna acidul arahidonic in Lipooxigenaza. Cu siguranta exista mai multe tipuri de ciclooxigenaza. Astfel este. protejeaza fata de agresiuni ~i favorizeaza procesele de vindecare a ulceratiilor. Prostaglandinele influenteaza circulatia renala ~i excretia de electroliti ~i apii. efectele sunt variabile la astmatici. Eicosanoidele ciclice se clasifica in diferite grupe. LTB4 aqioneaza chimiotactic fata de leucocitele polimorfonucleare. in funetie de numarul dublelor legaturi ale celor 2 catene laterale. Musculatura uterului gravid este contractata de prostaglandinele F ~i de concentratiile mici de PGE2. Prostaglandinele E ~i prostaciclina inhiba secretia gastrica de acid clorhidric. respecti v prostaciclina (PGI21 ~i A sau B pentru tomboxani. Timpul de injumatiitire pentru PGEz ~i PGF. COX 2 intra in functie numai sub influenta anumitor stimuli ~i este responsabila in principal de fenomenele de inflamatie. Exista mai muIte tipuri de lipooxigenaza. S-a descris existenta unei ciclooxigenaze constitutive. exercitand un "efect citoprotector" fata de mucoasa gastroduodenala. notate cu 1-3. care poate fi activata de 0 proteina specifica. Eicosanoidele au un spectru larg de actiuni. iar COX 2 ciclooxigenaza rea. LTC4 ~i LTD4.prostaglandine (PG). in aceasta privintii. iar prostaglandinele E ~i prostaciclinele o relaxeaza. TXA favorizeaza agregarea plachetara. monocite ~i eozinofile. tromboxanul Az are aetiune vasoconstrictoare. prostaciclina are actiune vasodilatatoare. diferite calitativ ~i cantitativ.

PGE2 ~i prostaciclina. Receptorii pentru prostaglandine sunt notati. Interventii medicamentoase la nivelul sistemului eicosanoidelor pot avea implicatii terapeutice de interes. In conditii de vasoconstriqie sistemicii. In exces. Prostaglandinele E. Diferiti analogi ai PGE1.~i PGE2 -dinoprostona . Injectarea intravenoasa de PGE1 provoacii erectie. formarea trombusului plachetar sunt control ate de sistemul tromboxan . Reactia antigen-anticorp stimuleaza sinteza diferitelor prostaglandine ~i leucotriene. PGE2 ~i prostaciclina intervin ca autacoizi vasodilatatori loeali. mecanici sau chimici. bronhoconstrictia ~i reactivitatea crescuta timp Indelungat a musculaturii netede bron~ice la bolnavii astmatici sunt atribuite formarii locale de leucotriene. pentru profilaxia ulcerului gastroduodenal in cursul tratamentului indelungat cu antiinflamatoare nesteroidiene. Prostaciclina poate fi utilii pentru inhibarea agregarii plachetare In sistemele de circulatie extraeorporala ~i In tratamentul hipertensiunii pulmonare primitive.prostaciclina. PGF2 .alprostadil ~i prostaciclina . cu form are de AMPc (pentru inhibarea agregarii plachetare prin prostaciclina) sau fosfolipaza C cu formare de inozitol-trifosfat. prostaciclina ~i LTB4 au efect algogen. sensibilizand terminatiile nervoase pentru durere la diver~i stimuli nociceptivi.sunt folosite ca ocitocice. ca ~i PGE2 ~i prostaciclina au un rol important in patogenia biochimicii a inflamatiei favorizand vasodilatatia. peptidoleucotrienele ~i LTB4. de asemenea. de obicei.salureza ~i stimuleaza secretia de renina. la bolnavii eu obstructie arteriala periferica severa. cu litera P precedata de initial a prostaglandinelor care Ii activeaza (spre exemplu receptorii EP pentru PGE. pot fi cauza persistentei canalului arterial la nou-nascuti.epoprostenol . contribuie la sustinerea contractiilor uterine initiate de oxitocina. fiind indieata In cazuri seleetionate de impotentii. atunci cand circulatia renala este diminuata (prin actiunea simpaticului ~i a angiotensinei). Prin aqiunea vasodilatatoare. Astfel. intervenind In situatii fiziologice sau patologice. PGE1 . respectiv al anti261 . de asemenea. enprostil .dinoprost . receptorii TP pentru tromboxan. interes terapeutic.sunt recomandate pentru actiunea vasodilatatoare. contribuie la mentinerea fluxului sanguin ~i functiei rinichiului. Eicosanoidele sunt sintetizate in funetie de nevoie ~i nu se depoziteaza intracelular. diacilglicerol ~i cre~terea concentratiei Ca2+ (pentru contraetia mu~chilor netezi prin unele prostaglandine sau pentru actiunile leucotrienelor).receptor stimuleaza adenilat ciclaza. Interaqiunea plachete-endoteliu vascular. Este posibil ca prostaglandinele sa favorizeze conceptia u~uriind ajungerea spermatozoizilor la ovul.sunt folositi datorWi efectului citoprotector ~i de inhibare a secretiei acide. Principalele efecte ale acidului acetilsalicilic. de asemenea. Efectele eicosanoidelor se datoreaza aqionarii unor receptori specifici. cum este misoprostolul ~i ai PGE2 -de ex. cuplati cu proteine G. Antagonizarea eicosanoidelor poate prezenta. in scopul provociirii avortului terapeutic In trimestrul 2 al sarcinii ~i In caz de avort incomplet. Ele sunt factori de reglare ~i modulare a unei multitudini de funqii celulare. exudarea ~i acumularea leucocitelor. Formarea complexelor eicosanoid . etc).

Analgezicele. din trombocitele stimulate prin trombina. analgezic. care sunt contractate. 262 . Glucocorticoizii).6. Implicarea PAF In inflamatie. De asemenea. intervine In fenomenele alergice. din macrofagele sensibilizate ~i din bazofile. edem. Are efect spasmogen la nivelul bronhiilor. De asemenea. Este algogen la concentratii mari. apoi a mononuclearelor. ca urmare a inhibiirii fosfolipazei Az prin proteinele din sistemul lipocortinei (a se vedea 28. efectul antiinflamator al glucocorticoizilor. La eficacitatea glucocorticoizilor in afeqiunile inflamatorii ~i In astmul bron~ic contribuie Impiedicarea formarii de eicosanoide. In agregarea plachetara arata interesul posibil al antagoni~tilor specifici. Are actiune vasodilatatoare (cu exceptia vaselor pulmonare ~i a coronarelor. corespunzator. cre~te permeabilitatea capilara ~i favonzeaza exudarea. El se formeaza ~i se elibereaza din leucocitele polimorfonucleare In cursul fagocitozei particulelor opsonizate. fiind produs de celulele inflamatorii ~i provociind local congestie. Inhibarea sistemului leucotrienelor are. ca urmare a reaqiei cu antigenul. formarea complexului PAF-receptor permite exprimarea unor proteine membranare responsabile de aderarea plachetelor la endoteliu. dar au mai putine reactii adverse digestive. iar zileutonul este eficace ca antiastmatic datorita capacitatii lui de a inhiba lipooxigenaza prin intermediul FLAP (a se vedea 45. Acestea au efect analgezic. antipiretic. Astfel eficacitatea zafirlukast ~i rnontelukast In tratamentul astmului bron~ic este datorata antagonizarii receptorilor pentru leucotriene. provoaca acumularea neutrofilelor. in mod caractenstic la doze man). antipireticele ~i antiinflamatoarele nesteroidiene). Participa la procesul de tromboza. a~a pot fi explicate efectele antiinflamator. Factorul activator plachetar (PAF) se fOffileaza din fosfatidilcolina. coxibii sunt lipsiti de efecte plachetare (a se vedea 64. infiltratie celulara ~i durere. astm. edem al mucoasei. sunt atribuite deficitului de prostaglandine.inflamatoarelor nesteroidiene In general. cu activarea fosfolipazei C ~i a sistemului fosfatidil inozitol. Au fost sintetizate medicamente inhibitoare selective ale COX 2. antiplachetar ~i ulcerigen. gratie favorizarii procesului de agregare plachetara. Efectele PAF sunt datorate actionarii unor receptori membranari specifici. in special la initierea trombozei arteriale. desfacerea acidului arahidonic ~i sinteza de prostanoizi. secundar inhibarii ciclooxigenazei de ciitre medicamentele din aceasta clasa. induce agregarea plachetarii. stimuleaza fonnarea ~i eliberarea de eicosanoide. hipersecretie de mucus ~i hiperreactivitate bron~ica. cu agregarea lor. intestinului ~i uterului. antipiretic ~i antiinflamator. ca ~i beneficiul lor terapeutic In astm sunt datorate In parte inhibiirii formarii PAF. ~i cu activarea fosfolipazei Az ~i. Eficacitatea cromoglicatului In astmul alergic este atribuita in parte ~i unui asemenea mecanism de actiune. In astmul bron~ic contribuie la procesul obstructiv prin bronhoconstrictie.1. Antagoni~tiii leucotrienelor ~i inhibitorii lipooxigenazei). cu formare ~i eliberare de tromboxan. numite In general coxibi. In cazul plachetelor. interes terapeutic. De asemenea. PAF este un factor important In aparitia fenomenelor inflamatorii. de asemenea.

Exista dovezi indirecte privind existen!a unor sinapse histaminergice in creier. Cantita!i mai mici se formeaza in alte celule . Ac!iunea. mucoasa gastrica. in unele plante. Ea intervine cu certitudine ca stimulator al secre!iei gastrice (fmpreuna cu acetilcolina vagal a ~i cu gastrina). este 0 amina biogena care se gase$te in tesuturile animale. se manifesta. 0 cantitate mare este continuta in plamiini. Principalele cai de metabolizare a histaminei la om constau in: N-metilare. La om. in anumiti neuroni ~i in tesuturile care se dezvolta repede. in mucoasa intestinului $i la primul pasaj hepatic. cu formare de acid N-metilimizadol acetic. asemanatoare papulei Ul1icariene. Histamina endogena rezultii prin decarboxilarea histidinei. imidazoletilamina. ca $i in multe veninuri ~i secretii iritante. de altfel slaM. prin cre$terea presiunii arteriale la injectarea intravenoasa de histamina. unde se gase$te depozitata in forma!iuni granulare (impreuna cu heparina $i ATP). Histamina are aqiuni circulatorii importante. dezaminare oxidativa (sub influen!a DAO). In cazul administrarii orale amina este practic in intregime inactivata de catre flora intestinala (se formeaza N-acetilhistamina). Majoritatea histaminei este formata in mastocite ~i in leucocitele bazofile. la om. la locul injectarii apare. Stimuleaza termina!iiie senzitive responsabile de prurit ~i durere. Funqioneaza probabil ca factor de reglare local a a microcircula!iei. Histamina ~i antihistaminicele Histamina. un rol de favorizare a proceselor anabolice ale cre~terii $i repararii tisulare. Metabolizarea se face repede. bacterii. prurit $i dezvolta rapid 0 reaqie vasculara caracteristica "tripla reac!ie" (descrisa de Lewis). care este in parte ribozoconjugat. de asemenea. cu form are de acid imidazol acetic. Permeabilitatea capilara cre~te ~i 0 cantitate sporita de lichid trece In afara vaselor. de stimulare a secre!iei medulosuprarenale. determinand 0 stare de $OC. ceea ce explica durata scurta a aqiunii. I se atribuie. Dozele mari scad marcat presiunea arteriala prin vasodilata!ie ~i hipovolemie. provoaca congestia pielii.epiderm. la bolnavii cu feocromocitom. mai ales la nivelul capului $i trunchiului.26. Introdusa intravenos. aceasta histamina are un turnover rapid ~i este secretata pe masura formarii.Histamina produce dilata!ia marcata a arteriolelor terminale $i a venulelor postcapilare $i constriqia slaM a arteriolelor $i venulelor ceva mai largi. piele $i mucoasa gastrointestinala. Introducerea intradermic a provoaca durere. tendin!a la hipotensiune ~i tahicardie reflexa. urmata in parte de dezaminare oxidativa (sub influen!a MAO). reactie catalizata de 0 enzima specifica histidindecarboxilaza. 263 . cefalee pulsatila. Funqiile histaminei nu sunt bine precizate. Histamina ingerata sau cea provenita de la bacteriile intestinale este repede epurata In organism.

in cazul vasodilatatiei. miqorarii sintezei de AMPc. Astmaticii sunt extrem de sensibili la aceasta actiune. tubocurarina. Histamina este putin folosita clinic. endotoxine bacteriene. de asemenea. proteine. o serie de substante sunt capabile sa elibereze histarnina. prostaglandine). iar cea a receptorilor H3 inhibarea adenilat ciclazei ~i se interpun ~i proteine G reglatoare. formata prin transudarea lichidului din capilarele permeabilizate. aceasta este repede inlocuita printr-o papula. histaminei. apartinand la trei subtipuri: HI. veninuri. hipotensiune.morfina. doze foarte mici provocand dispnee marcata. mecanismele intime sunt complexe. de exemplu. edem angioneurotic. stimuleaza specific receptorii HI (2-metilhistarnina) sau receptorii H2 (4-metilhistamina). A~a reactioneaza unele medicamente . in oarecare miisura. cu impiedicarea consecutiva a aqiunilor HI ale histaminei eliberate prin reaqia antigen-anticorp. vasodilatatie. efect slab la omul normal. H3. a carar stimulare este responsabila de bronhoconstrictie ~i vasodilatatie. aetionarea receptorilor HI implidi activitatea sistemului fosfatidilinozitol/Ca2+. Histamina este unul dintre principalii mediatori chimici ai alergiilor de tip sau anafilactice (alaturi de substanta lent reactiva a anafilaxiei. Manifestiirile clinice ale acestui tip de alergie . care pravoadi hipersecretie gastricii de acid clorhidric ~i.urticarie.sunt datorate. illfuditi chimic cu histamina. unde actioneaza prin bloc area receptorilor histaminergici. producerea locala de factor endotelial relaxant (EDRF) ~i de prostaciclina. H2. care contribuie la relaxarea musculaturii netede vasculare. Antihistaminicele (btocante HI) sunt folosite in unele reactii alergice de tip I.. ~oc anafilactic . I 264 . inconjurata de 0 areola ro~ie neregulata. Histamina provoaca bronhoconstrictie. secundar. fiind eliberata de mastocite prin reaqia antigen-anticorp. o alta actiune importanta consta in stimularea secretiei gastrice de acid clorhidric ~i pepsina. ca bronhospasm. dextrani etc. bradikinina. Ea poate fi utila pentru testarea capacitatii secretorii acide a stomacului. Acestea pot produce fenomene de tip histaminic. Pentru anumite efecte. datorita dilatatiei arteriolare prin reflex de axon. Efectele histaminei se datoreaza aetionarii unor receptori specifici.datorita dilatatiei directe a arteriolelor ~i venulelor mici. actionarea receptorilor HI stimuleaza. 0 pata ro~ie circulara. care funqioneaza ca autoreceptori presinaptici cu funetie inhibitorie la nivelul unor terminatii histaminergice din sistemul nervos central. Ca mecanism intim. unele polipeptide bazice. cre~terii concentratiei ionilor de calciu din citoplasma sau activarii metabolismului acidului arahidronic. rinita seroasa. Anumiti compu~i. cu fenomene patologice locale sau generale. Eliberarea histaminei prin reaetia antigen-anticorp este atribuitii activarii un or proteaze. Agresiunile fizice sau chimice pot determina eliberarea de histaminii. cel putin in parte. bronhospasm cu dispnee. ca ~i diferite enzime proteolitice. polimixine. uneori severe.

piperazine ~i piperidine. combaterii efectelor alergice prin actiunea antiinflamatorie ~i antilimfokinica. de felul cromoglicatului disodic ~i al ketotifenului.care impiedica efectele excitosecretorii gastrice ale histaminei. ca urmare a inhibarii proliferarii limfocitare determinate de stimulul antigenic. introduse in terapeutica in ultimii ani blocantele H2. Antihistaminicele clasice. Eficacitatea fata de diferitele manifestari clinice ale acestui tip de alergie este variabila. fiind indicate pentm tratamentul bolii ulceroase. deprima procesul imun. arilalkilamine. Dupa nucleul lor de baza. medicament esential in tratamentul ~ocului anafilactic. in mare parte. etanolamine. ~i Antihistaminicele blocante HI impiedica efectul bronhoconstrictor stimularea altoI' mu~chi netezi de catre histamina. de 265 . Glucocorticoizii sunt foarte eficace fata de un spectru larg de reaqii alergice ~i autoimune. Efectul antihistaminic are drept consecinte protectia paI1iala sau totala fata de unele simptome ale reactiilor alergice de tip I. Ele au un potential toxic mare. de felul bolilor autoimune. Reaqia exagerata a astmaticilor la histamina este atenuata. din categoria chimioterapicelor anticanceroase.permeabilizarea capilarelor ~i. in principal. pot fi combatute printr-o serie de medicamente apaI1iniind diferitelor grupe farmacodinamice. fiind rezervate unoI' boli autoimune ~i pentm profilaxia rejetului de greta. ca ~i de masura in care actiunile histaminei sunt de tip HI' La om. aceste antihistaminice se pot clasifica in: etilendiamine. care mediaza reaqia alergicii. Antagoni~tii fiziologici ai histaminei ~i ai altoI' autacoide.Reaqiile alergice ~i alte stari patologice inrudite. impiedid eliberarea histaminei ~i altoI' autacoide din mas to cite prin reactia antigen-anti corp. Substantele citotoxice. Ele aqioneaza mai ales la nivelul plamiinului ~i sunt utile pentru profilaxia de durata a crizelor de astm bron~ic alergic. in funqie de ponderea histaminei (fata de alti autacoizi eliberati) in generarea fenomenelor patologice respective. de felul cimetidinei ~i ranitidinei . de asemenea indicata pentm combaterea crizelor de astm bron~ic. inhibate. Exemplul cel mai cunoscut este adrenalina. vasodilatatia la nivelul microcirculatiei sunt. de asemenea. fenotiazine. cunoscute sub denumirea de blocante HI' sunt compu~i de sinteza care blocheaza receptorii histaminei. imidazoline. Efectele circulatorii . ceea ce se traduce prin protejarea partiala fata de hipotensiunea histaminica ~i prin impiedicarea triplei reac!ii la injectarea intradermica de hi stamina. prezenta ~i in molecula histaminei. ocupa un loc insemnat in tratamentul reactiilor alergice de tip 1. care implica eliberarea de histamina. Ele trebuie deosebite de 0 alta grupa de antihistaminice. Inhibitoarele degranularii mastocitelor. antihistaminicele sunt. Structura chimici'i a antihistaminicelor blocante HI cuprinde 0 catena etilenamino (liberii sau incadrata intr-un ciclu). Efectullor se datoreaza.

Diferite medicamente antihistaminice au eficacitate asemanatoare. Pruritul cutanat poate fi atenuat. antihistaminicul injectat intravenos reprezentand doar 0 medicatie adjuvanta. 266 . fiind eficace pe cale orala. Antihistaminicele se absorb bine din intestin. cu efect de durata mai scurta sau mai lunga. Durata efectului. eventual de glucocorticoizi. sunt epurate predominant prin metabolizare. mai ales cand acestea se manifesta acut. pot fi utile in diferite tulburari vestibulare. Antihistaminicele sunt.regula. in formele grave este obligatorie injectarea de adrenalina. in funetie de medicament ~i de bolnav. in raul de mi~care. efectul fiind limitat numai la una din componentele patogenice ale alergiei . Unele au proprietati antitusive. bine suportate. Cele cu efect sedativ intens trebuie evitate in tratament ambulator. injectarea de adrenalina ~i glucocorticoizi. prin procese exudative. Unele medicamente din aceasta grupa sunt indicate pentru combaterea vomei ~i a raului de mi~care. eliberate prin reactia antigen-anticorp). In conditii clinice. eficacitatea antihistaminicelor fiind slaM. de unde denumirea de "antihistaminice de noapte".6 ore. ~ocul anafilactic impune. pentru unele. Alte indicatii sunt reprezentate de fenomenele histaminice provocate de catre medicamentele histaminoeliberatoare. este obi~nuit de 4 . senzatie de oboseala ~i potenteaza efectul deprimant al bauturilor alcoolice. Majoritatea au efecte anticolinergice periferice ~i centrale. de intepaturile de insecte. antihistaminicele sunt eficace intr-o serie de afeqiuni alergice. se prelunge~te pana la 24 de ore. in principal. de asemenea. de felul bolii Meniere ~i vertijelor. Antihistaminicele cu actiune sedativa marcata pot fi utilizate in starile de nelini~te ~i agitatie. Maj oritatea antihistaminicelor au proprietati sedative de intensitate variabila. In general. ca ~i pentru u~urarea instalarii sonmului. Raspunsul individual variabil.actiunea histaminei asupra structurilor efectoare (mai exact asupra receptorilor HI)' Rezultate bune se obtin in rinitele ~i conjunctivitele din cadrul febrei de fan ~i polinozei ~i in urticarie. de obicei. mai ales cea acuta. Beneficiul este simptomatic ~i paleativ. influenteaza limitat hipotensiunea de natura anafilactica ~i nu impiedica accesul de astm bron~ic alergic (bronhoconstrictia in astmul alergic este atribuita. explica gama larga de medicamente din aceasta grupa. deplin eficace fata de edemele alergice. in timpul zilei. active. Edemullaringian ~i edemul Quincke justifica tratamentul antihistaminic atunci cand sunt moderate. pentru dozele terapeutice. Sedarea ~i somnolenta pot aparea uneori ca efecte nedorite. Parte dintre antihistaminice sunt anti vomitive. ca ~i necesitatea de a alege intre compu~:i mai mult sau mai putin sedativi. mai ales. Antihistaminicele apartinand celei de a 2-a generatii sunt lipsite de efect sedativ. la aceasta contribuind ~i efectul sedativ. Efectul anestezic local este evident pentru ciiteva dintre aceste medicamente. ca ~i de atingerea unor plante. Proprietatile farmacocinetice variaza cu compusul. substantei lent reactive a anafilaxiei. ele pot provoca diminuarea performantelor. de asemenea.

are oarecare aqiune anticolinergica §i antiserotoninergica. Este contraindicata la §oferi §i la cei care manuiesc ma§inile. Consumul biiuturilor alcoolice trebuie evitat. se introduc 50 I11gintramuscular sau in perfuzie intravenoasa (sub forma de clorhidrat). Ca reaqii adverse poate produce sedare excesiva. este anestezic local ~i analgezic. Cloropiramina (0 etilendiamina) are efect sedativ mai slab. este utila ca antivomitiv. Este folosita ca medicatie preanestezica. Este sedativ §i anticolinergic. 25 . in cazurile de urgenta. 50 I11gintramuscular. Este indicata in raul de mi~care.se administreaza 0 data/zi . mentimlndu-se 12 ore sau mai mult. injectat intramuscular sau administrat oral.~i prin lipsa efectelor sedativ ~i anticolinergic.50 mg seara. caracterizate prin efect de lunga durata . 267 . Cetirizina (0 piperazina). Clemastina (0 etanolamina) are potenta mare ~i efect prelungit. Se poate utiliza ca sedativ ~i pentru combaterea insomniei. terfenadina (col11pu§i piperidinici) sunt antihistal11inice active de a 2-a generatie. Are actiune sedativa marcata. la nevoie. De asemenea. alteori este necesara adaugarea a inca 1-2 doze a 25 I11gIn cursul zilei (la mese). pe parcursul acesteia. in administrare orala. este un antivomitiv eficace. astemizolul. la intervale de 12 ore.Prometazina (derivat de fenotiazina inrudit cu neurolepticele) are efecte antihistaminice ce se instaleaza relativ lent ~i sunt durabile. inaintea calatoriei sau. loratadina. In afeqiunile alergice se administreaza oral 25 mg seara la culcare.

rezultand acid 5-hidroxiindolacetic. Serotonina ~i antiserotoninicele Serotonina (5-hidroxitriptamina) este 0 amina derivata de indoL larg raspandita in lesuturile vegetale. edeme.1. In orice caz. Influentarea altor sisteme autacoide . sau substanle paracrine. termenul avand semnificalia ca aclioneaza asupra structurilor din vecinatatea celor care Ie-au format. Serotonina aclioneaza ca autocoid.se manifesta prin diaree ~i colici. in funcliile motorii ~i senzitivo-senzoriale. S-au mai numit ~i substanle autocrine. in unele procese mintale ~i afective. La om se formeaza din triptofan prin hidroxilare ~i decarboxilare. Aceste fenomene. controland stimulator peristaltismul intestinal. sistemul nervos central ~i in plachete. termenul avand semnificalia ca aclioneaza asupra structurilor care Ie-au format. in tennoreglare. Ea intervine in diverse procese fiziologice ~i fiziopatologice.tumora cu celule enterocromafine . Plachetele capteaza serotonina ~i 0 elibereaza in cadrul procesului de agregare. 27. bronhonstriclie. ele reprezinta un sistem de reglare al organismului care poate fi interferat prin medicamente. precum ~i antagoni~tii acestora. Termenul de autacoid se refera tocmai la faptul ca aclioneaza la locul de formare. In aceasta grupa sunt incluse 0 serie de substanle biologic active care intervin in diverse procese fiziologice sau patologice. un antagonist 5-HT 2 serotoninergic. pot fi combatute prin metisergida. Serotonina funclioneaza ~i ca neurotransmilator in sistemul nervos central. 0 alta denumire a acestor substanle este cea de hormoni locali. atribuite excesului de serotonina. Probabil ca termenul de autacoizi este cel mai potrivit. Este catabolizata prin dezaminare oxidativa (catalizata de MAG). in periferie. avand funetii importante: intervine in producerea somnului. Ele se formeaza prin procese metabolice la nivelul diverselor structuri ~i aetioneaza de regula local. animale ~i in veninuri. Se gase~te in celulele enterocromafine din mucoasa intestinala. apoi dehidrogenare. vasodilatalie cu congestie.27. Sindromul provocat de carcinoid . Serotonina eliberata din plachete in anumite condilii patologice poate fi cauza de vasoconstrietie in ateroscleroza. 268 . sindromul Raynaud ~i unele forme de hipertensiune esenliala. Unele din aces tea insa pot patrunde in circulalie ~i sa produca efecte la distanla de locul formarii. Se gase~te mai ales la nivelul peretelui intestinal.

provoaca hipotensiune ~i tahicardie. cu implicarea consecutiva a sistemului mesager fosfatidilinozitollcalciu. in actul VOlllel. un antagonist al receptorilor 5-HT 3' este folosit ca antiemetic mai ales pentru combaterea vomei produsii de l11edicatia citostatica. Actionarea receptorilor 5-HT 2 ~i 5-HT 3 provoaca fenomene excitatorii. Ergotamina aqioneaza ca agonist partial iar ciproheptadina ca antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT 2' Ambele substante sunt utile ca antillligrenoase. Dozele mici provoacii vasoconstrictie carotidiana (prin actiune agonista la nivelul receptorilor serotoninici de la nivelul vaselor). fiind indicate pentru profilaxia acceselor migrenoase. sub forma de crize. cu consecinte inhibitorii. se recomanda ca tratamentul de durata (necesar pentru profilaxia migrenei) sa fie intrerupt prin pauze. Metisergida este contraindicata in sarcina (are aqiune ocitocica) ~i in afeqiunile vas cuIare (provoaca vasoconstrictie). Efectele farl11acologice ale serotoninei sunt complexe ~i variaza cu specia. In cazul receptorilor 5-HT1C se produce stimularea fosfolipazei C (tot prin interl11ediul unei proteine G). stimuleaza peristaltisl11ul intestinal ~i produce colici ~i diaree. in carcinoidoza intestinal a cu celule argenta fine secretorii de serotonina. Ergotamina ~i ciproheptadina interfera. Provoaca frecvent efecte nedorite. pentru a evita acest accident gray. Buspirona este un compus care aqioneaza ca agonist partial la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT 1A ~i care este util ca anxiolitic (a se vedea 19. bronhoconstriqie ~i dispnee.5-HT lA-D' Aqionarea receptorilor serotoninergici 5-HT lA deterl11ina cre~terea conductantei pentru clor sau pentru potasiu (prin intermediul unei proteine reglatoare G). sistemul serotoninergic. provoc5.in reglarea presiunii arteriale. in functiile horlllonale ale hipotalal11usului. Aceste fenomene apar. substanta care aqioneazii ca agonist al receptorilor 'I5-HT]BIJD' este ~i acesta uti I pentru tratamentul crizelor migrenoase. Serotonina actioneaza asupra unor receptori specifici. receptorii 5-HT I sunt clasificati in 4 subtipuri . Administrarea indelungata poate fi cauza de fibroza retroperitoneala (probabil ca urmare a vasoconstrictiei prelungite). Metisergida (compus de sinteza asemanator cu alcaloizii din secara cornuta ~i cu lisergida) este un agonist serotoninergic partial. de asemenea. Ondansetronul. ergotamina fiind utila mai ales pentru cOlllbaterea crizelor acute iar ciproheptadina ca tratament profilactic al crizelor. care evolueaza uneori spre obstructie ureterala. pentru ultimii.nd efectele caracteristice. La om. respectiv cre~terii conductantei cationice. La bolnavii cu carcinoid (tumora secretoare de serotonina) realizeaza beneficiu simptomatic prin aqiune antagonista. atribuite blocarii canalelor potasiului pentru primii. Anxioliticele). notati cu 5-HT ]-5-HT 4. Sumatriptanul. 269 . Au fost descrise 4 tipuri de receptori serotoninergici.

Kininele sunt transformate rapid (t Y2 <15 secunde). Efectele kininelor sunt datorate actiunii a 3 tipuri de receptori membranari. Arteriolodilatatia poate fi provocata prin efectul relaxant direct asupra musculaturii netede arteriolare sau mediate prin factorul de relaxare endotelial (monoxidul de azot) ~i prostaglandine vasodilatatoare (PGE2. Kininele au proprietiiti algogene prin stimularea aferentelor nociceptive tegumentare ~i viscerale. deocamdata. tisular este prezent cel cu greutate moleculara mica. Dilatatia arteriolarii produsii determinii cre~terea fluxului sanguin in patul capilar.2. notati BI_3 ~i. sub aetiunea kalicreinei plasmatic. in inflamatia gutoasii. PGI2) a caror eliberare este favorizata de kinine. Exista 2 kinine principale: kalidina.27. Kinogenii sunt prezenti in plasma sub 2 forme: un kininogen cu greutate moleculara mare ~i altul cu greutate moleculara mica. in special actioniirii receptorilor B2. care se formeaza din kininogenul cu greutate moleculara mica sub actiunea kalicreinelor tisulare ~i bradikinina. intestin. kininele declan~eaza activarea unor sisteme de mesageri secunzi (diferite in functie de tesut): stimuleazii fosfolipaza C. favorizand astfel transvazarea ~i aparitia edemelor. glande salivare ~i sudoripare. in fenomenele inflamatorii ale ~ocului endotoxinic. Consecutiv legarii de receptorul specific. Kininele au efect arteriolodilatator ~i venoconstrictor. Kininaza II este prezenta in plasma ~i in celulele endoteliului vascular ~i este identica cu enzima de conversie a angiotensinei I. 0 polipeptidii tisulara. care se formeaza din kininogenul cu greutate moleculara mare. participarea lor fiind doveditii in manifestarile de rinitii. fosfolipaza A2. in fragmente peptidice inactive. functie reglatoare a motiliHitii gastrointestinale ~i a activitatii secretorii salivare. de importantii limitatii. Kininele Kininele sunt un grup de peptide vasoactive care se formeaza in plasma ~i in tesuturi din kininogeni sub aetiunea enzimatica a kalicreinelor. Influentarea medicamentoasa a sistemului kininelor este. inclusiv pancreas. rinichi. Se atribuie kininelor. Antihipertensivele). kininaza I ~i kininaza II. in plus. de 2 kininaze. inhibii kalicreinele ~i alte enzime Aprotinina. Venoconstrietia poate fi determinatii prin stimulare directii sau prin eliberare de PGF2u. Inhibitorii enzimei de conversie favorizeazii acumularea de bradikininii gratie inhibiirii kininazei II (a se vedea 41. Acest efect este favorizat ~i de cre~terea presiunii venoase consecutiv venoconstrictiei. pancreatice ~i a altor glande exocrine. 270 . Kalicreinele sunt enzime glicoproteice prezente in plasma ~i diferite tesuturi. proteolitice ~i este utilizata cu rezultate discutabile in tratamentul pancreatitei acute. adenilatciclaza ~i formarea de monoxid de azot. Kininele joacii un rol important in procesul inflamator. Ace~tia fac parte din familia receptorilor cuplati cu proteine G.

localizata pe suprafata luminal a a celulelor endoteliale vasculare. aqioneaza prin intermediul receptorilor membranari Angiotensina specifici. 40 de ori mai puternic decat noradrenalina). Renina este 0 proteaza de origine renala care catalizeaza reactia de desfacere a decapeptidei angiotensina I din angiotensinogen (glicoproteina de origine hepatica). care. se formeaza din angiotensinogen.proteaze serice. Renina este sintetizata la nivelul aparatului juxtaglomerular.3. cre~terea reabsorbtiei de sodiu In tubul contort proximal ~i inhibarea secretiei de renina.2. la randul ei. este larg raspandita In organism. contribuind astfel la reglarea echilibrului hidroelectrolitic ~i. Angiotensina II are un timp de Injumatatire de 15 .27. cat ~i prin cre~terea influentei simpatice vasomotorii. odata In plus. La nivel corticosuprarenal. situat cel mai probabilla nivelul arteriolei aferente). Majoritatea efectelor sunt datorate activarii receptorilor AT l' cu stimularea. Angiotensina II stimuleaza ingestia de apa (efect dipsogen) ~i stimuleaza secretia de ACTH ~i vasopresina. vasopresina ~i hiperkaliemia scad secretia de renina. Astfel este explicata contractia mu~chiului neted. notati AT 1 ~i AT 2' larg raspanditi In organism. dependente de alte enzime . fiind rapid metabolizata In fragmente peptidice de catre angiotensinaze. decat EC ~i a caror importanta este deocamdata insuficient clarificata. angiotensina II stimuleaza direct sinteza de aldosteron.60 secunde. Rata la care renina este secretata de rinichi reprezinta determinantul primar al activitatii sistemului renina-angiotensina. In prezent este cunoscut faptul ca exista ~i alte cai metabolice de formare a angiotensinei II. La nivel renal angiotensina II determina vasoconstrictie (cre~te presiunea intraglomerulara). Angiotensina II determina arterioloconstrictie. peptidil dipeptidaza. I II II 271 . sub aqiunea reninei. desprinsa din angiotensina I. Efectul este at at direct. care participa ~i la inactivarea bradikininei. In alte tesuturi stimularea AT I determina inhibarea adenilat ciclazei. iar secretia ei este stimulata de scaderea presiunii de perfuzie renala (prin intermediul unui receptor de presiune. Angiotensina Sub denumirea de "angiotensina" se Intelege de obicei la angiotensina II. (inactiva biologic) este transformata In angiotensina Angiotensina (octapeptida) activa sub aetiunea enzimei de conversie (EC.diacilglicerol ~i cre~terea consecutiva a concentratiei intracelulare de calciu. a tensiunii arteriale. de stimularea simpatica (prin intermediul PI receptorilor). EC. octapeptida activa biologic. fiind practic cel mai puternic agent pres or endogen (de cca.inozitol trifosfat . Angiotensina II. cu scaderea cantitatii de AMPc. prin intermediul proteinelor Gq a sistemului fosfolipaza C . de scaderea concentratiei urinare de clorura de sodiu la nivelul tubului contort distal (prin intermediul unui chemoreceptor din macula densa). Kininele). Au fast descrise 2 tipuri de receptori ai angiotensinei II. aceea~i enzima cu cea denumita in alt context kininaza II) (a se vedea 27.

responsabil de actiunea lor vasodilatatoare. efectele angiotensinei II sunt scazute (direct sau indirect) prin: 131 blocante (de tip Propranolol. Astfel. nitratii organici formeaza in organism monoxid de azot. Toate aceste medicamente au efect hipotensor ~i sunt utilizate (mai putin saralazina . tisular. Enzima de conversie a endotelinei se gase~te la nivelul a numeroase structuri ale oraganismului (celule endoteliale vasculare.. Metoprolol) .EDRF. contribuind. este sintetizat in celulele endoteliului vascular ~i in alte celule (neuroni. ~i sartanii (Losartan. prin antagoni~ti ai receptorilor pentru angiotensina II Saralazina antagonist neselectiv. a carui sinteza este indusa in macrofage ~i neutrofile de catre unele citokine. angiotensina mitogen pentru celulele musculare cardiace ~i vasculare. contribuie la citotoxicitatea acestor celule fata de tumori. existii este factor astfel de sisteme ~i la nivel local. cu cre~terea cantitatii de GMPc' Actiunea vasodilatatoare a acetilcolinei.angiotensina cu functie endocrina.care inhibii secretia de renina la nivelul aparatului juxtaglomerular. germeni bacterieni ~i virusuri. 27. 272 . Antihipertensivele).4. daca este prezenta in exces. bradikininei se exercita prin intermediul monoxidului de azo1. Monoxidul de azot. sistem endocrin. Valsartan. inhiband functiile plachetare ~i impiedicand proliferarea celulelor musculare netede vasculare. la procesul de remodelare vasculara ~i miocardica ~i favorizand hipertrofia ventriculului stang. La nivelul molecular a fost descrisii 0 stimulare a guanilat ciclazei. provocand vasodilatatie marcata.5. Monoxidul de azot format de endoteliul vascular actioneaza paracrin.utilizata rar doar pentru diagnosticul hipertensiunii arteriale cu activitate reninica plasmaticii crescutii) in tratamentul hipertensiunii arteriale (a se vedea 41. Actual au fost identificate 3 izopeptide de acest tip numite endotelina 1-3 (ET-1-3). Monoxidul de azot Monoxidul de azot . Endotelinele Endotelinele sunt peptide produse in organism plecand de la precursori polipeptidici (preproendoteline) care sunt tranformati in proendoteline ~i apoi in endoteline sub actiunea enzimei de conversie a endotelinei.angiotensina se face pentru a scadea efectele nefavorabile ale excesului de angiotensina II. Astfel. De asemenea. cunoscut ~i sub denumirea de factor endotetial relaxant sau endothelial derived relaxing factor .In afara sistemului renina . etc) antagoni~ti selectivi AT I' care blocheaza specific aetiunile angiotensinei II. Atenolol. II I 27. macrofage. plachete.NO . lnfluentarea prin medicamente a sistemului renina . neutrofile). celule pancreatice beta. ATP-ului. prin inhibitori ai enzimei de conversie in (Captopril. sistem nervos. Enalapril) care scad rata de transformare a angiotensinei angiotensina II.

La nivelul vaselor sanguine endotelina produce vasoconstrictie. etc. contraqia uterului. ET B sunt cuplati cu proteine Gj sau Gq ~i la nivel vascular produc vasodilatatie prin cre~terea formarii ~i eliberarii de monoxid de azot sau a diferite prostaglandine.aparat de reproducere. Medicamentul este actual aprobat pentru utilizare terapeutica in hipertensiunea arteriala pulmonara primitiva ~i in hipertensiunea arteriala pulmonara asociata cu sclerodermie. prin aqiune direcHi asupra l11usculaturii netede vasculare. precedata. avand 0 afinitate mai mare pentru receptorii ETA. Administrat la gravide poate deterl11ina malformatii congenitale. bronhoconstriqie ~i constrictie traheala. 273 . etc. Pe langa efectele vasculare endotelinele l11aiproduc cre~terea contractilitatii l11iocardice. in anumite conditii. eliberare de hormon natriuretic atrial. Efectele endotelinelor sunt datorate actionarii un or receptori specifici. Efectul vasoconstrictor al endotelinei este mult mai intens decat cel al noradrenalinei (de aproximativ 100 de ori). de vasodilatatie datorata eliberarii de l11onoxid de azot. proliferarea celulelor musculare netede. De asemenea. Sunt descrise 3 subtipuri de receptori endotelinici notati ETA_C. distributia tisulara a diferitelor subtipuri receptoare este foarte diferita. Bosentanul este un antagonist al receptorilor endotelinei de tip ETA ~i ET B. endotelinele au un 1'01 important in procesele de organogeneza (mai ales in formarea aparatului respirator ~i cardiovascular). ETA sunt cuplati cu proteine Gs ~i Gq ~i la nivel vascular produc vasoconstrictie. De asemenea. Afinitatea diferitelor endoteline pentru subtipurile receptoare este diferita. fiira patologie interstitiala semnificativa asociata.). contraqia l11usculaturii intrestinale.

In faze Ie tarzii ale inflamatiei. stabilizeaza capilarele ~i Ie impiedicii permeabilizarea. care se produce in cantitati mici in orgarusm. proliferarea eapilarelor este limitata. fiind acti vi in toate fazele inflamatiei: exsudativa. Secretia de glucocorticoizi este controlata de sistemul hipotalamohipofizar prin intermediul corticotrofinei ~i al hormonului de eliberare a corticotrofinei. indiferent de stimulul provocator al inflamatiei . formarea colagenului este perturbata. fenomenele de regenerare sunt intarziate seade numarul ~i proliferarea fibrobla~tilor. cu actiuni importante asupra metabolismului glucidic ~i proteic ~i cu proprietati antiinflamatorii marcate. Glucocorticoizii ~i mineralocorticoizii Corticosuprarenala secreta glucocorticoizii in zona fasciculata a glandei. Cortizonul este un metabolit al acestuia. Secretia corticosuprarenala de glucocorticoizi ~i mineralocorticoizi este controlata sistemul hipotalamo-hipofizar prin intermediul corticotrofinei ~i al hormonului de eliberare a corticotrofinei. inhiba migrarea leucocitelor ~i proeesul de fagocitoza.1. Se acumuleaza in tesutul in flam at. necrotiea. mineralocorticoizii. proliferativa. 274 . din zona glomerulosa ~i hormonii sexuali din zona reticularis. ceea ce are drept rezultat mic~orarea secretiei de hidrocortizon. Glucocorticoizii au efeete antiinflamatorii intense. chimici sau biologici (infectii. Principalul glucocorticoid natural este hidrocortizonul sau cortizolul. reactii alergiee). Glucocorticoizii in exces inhiba secretia celor 2 hormoni.28. Glucocorticoizii Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenali natura Ii ~i analogi de sinteza ai acestora. analogi ai hormonilor ~i medicamente care influenteaza activitatea acestor hormoni. numite de obieei doze farmacologice. scad formarea edemului local ~i mentin reaetivitatea vaselor la eatecolamine. Atat hormonii naturali cat ~i 0 serie de analogi de sinteza ai acestora prezinta 0 multitudine de efecte asupra organismului manifestate mai ales daca se administreaza doze mai mari decat cele fiziologice. In continuare vor fi prezentate modalitatile de influentare farmacologicii a acestui sistem prin hormoni folositi ca medicament. 28.agenti fizici. deficitul de glucocorticoizi stimuleaza secretia de hormon eliberator al corticotrofinei ~i de corticotrofina.

determinand retentie hidrosalina ~i excretie urinara de ioni de potasiu ~i protoni. foliculii germinativi ai ganglionilor limfatici ~i ai splinei ~i limfocitele circulante. la nivelul giitului ~i la nivelul fetei. Cre~te ~i numarul hematiilor precum ~i concentratia hemoglobinei. Sinteza proteidi este mihita In fica!. in mare parte. cu diminuarea sintezei proteice. Sub actiunea glucocorticoizilor scade numarul monocitelor. Sunt eficace ~i in eombaterea unor manifesHiri alergice. Pot fi inhibate reactii de tip anafilactic. datorita redistribuirii ~i cre~te numarul neutrofilelor. inhiba eliberarea de catre limfocitele T activate a interleukinei 2 ~i actiunea acesteia de stimulare a limfocitelor T activate ~i po sibil a limfocitelor citotoxice. Catabolismul proteie este crescut la nivelul mu~chilor. cat ~i prin miqorarea migrarii dinspre siinge spre tesuturi. stimuleaza lipogeneza favorizand depunerea de grasimi ~i redistribuirea caracteristica a tesutului adipos. fiind esentiali pentru mentinerea homeostaziei In conditii de criza. de tip glucocorticoid. asiguriind mentinerea glicemiei fiziologice ~i aprovizionarea normalii a creierului eu glucoza. durata vietii hematiilor este prelungita. reactii de tip intiirziat (reactia la tuberculina. rejetul grefelor. Sunt indispensabili pentru conservarea homeostaziei glucidice. atiit prin sporirea trecerii din maduva hematopoietica catre siinge. prin efectul imunosupresor ~i actiunea antiinflamatorie. Limfocitele sensibilizate sunt putin influentate. 275 . Concentratiile fiziologice de hidrocortizon conditioneaza functia renala normala. tesutului limfoid. Leucoeitoza poate pune uneori probleme dificile de diagnostic. prin stimularea reabsorbtiei tubulare a Na+ ~i a secretiei (prin schimb) de K+ ~i H+. in schimb cre~terea reactiva a secretiei de insulina (ca raspuns la tendinta de hiperglicemie). hidrocortizonul are ~i efecte de tip mineralcorticoid. redistribuirii acestor elemente figurate din siinge catre tesutul limfoid. Glucocorticoizii au proprieHiti limfolitice: produc tulburari metabolice la nivelul celulelor limfatice. Indeosebi filtrarea glomerulara ~i eliminarea excesului de apa. tesutului conjunctiv. teste de hipersensibilitate intiirziata in vitro). eozinofilelor ~i bazofilelor din siinge.Glucocorticoizii au efeete antialergice marcate indiferent de stimulul provocator. oaselor. 0 contributie majora la efectul antialergic o are ~i aqiunea antiinflamatorie. Glucocorticoizii deprima predominant imunitatea mediata celular. Stimuleaza glicogenogeneza hepatica ~i museularil ~i favorizeaza lipoliza prin favorizarea desfaeerii triglieeridelor din tesutul adipos sub influenta catecolaminelor. In afara acestor actiuni metabolice. hormonului de cre~tere ~i hormonilor tiroidieni. cu depunere tronculara. glucagonului. Favorizeaza gluconeogeneza pe seama aminoacizilor ~i scad utilizarea tisulara a glucozei. pielii. Glucocorticoizii provoaca limfopenie evidenta dar trecatoare datorata. inhiba eliberarea interleukinei 1 ~i a factorului de necroza tumoral a de catre monocitele activate prin antigen. reaqii prin complexe imune circulante. Sunt mai vulnerabile limfocitele din zona corticala a timusului. miqoreaza proliferarea limfocitelor T ~i inhiba inflamatia generata de reactia antigen-anticorp. dezintegrarea nucleului ~i revarsarea citoplasmei. Glucocorticoizii au actiuni metaboliee importante.

Pentru tratament se folosesc cortizonul sau hidrocortizonul. inhiba functia fosfolipazei A2. Receptorul. infeetiei. enzima responsabila de initierea cascadei metabolice a acidului arahidonic. enzima responsabiH'i de initierea transcriptiei ~i forma rea de ARN mesager. cancerului) este caracterizata prin deficitul de glucocorticoizi ~i mineralcorticoizi. Insuficienta corticosuprarenala acuta poate aparea pe un fond de insuficienta cronicii. Complexul glucocorticoid-receptor intra in nucleu ~i se fixeaza de ADN la nivelul unui situs specific denumit element care raspunde la glucocorticoid . cu formarea de eicosanoide . Instalarea lenta a efectelor glucocorticoizilor se explicii prin complexitatea mare a mecanismului de aetiune. fixarea se face. Atat eicosanoidele. Reglarea pozitiva a un or gene de catre glucocorticoizi determina sinteza de proteine enzimatice ~i alte proteine importante pentru metabolismul celular. dar care are 0 capacitate de legare mare. de 0 globulina specificii (CBG corticosteroid binding globulin). avand efect antiinflamator. domeniul prin care receptorul activat se leaga de ADN ~i domeniul de reglare a transcriptiei genice. Forma lib era este singura activa. rezulta derivati hidroxilati care se elimina prin urina. efectele sunt vizibile dupa 2-8 ore de la administrare. In majoritatea cazurilor este necesara ~i asocierea unui mineral corticoid. glucocorticoizii se pot folosi ca medicatie de substitutie in insuficienta corticosuprarenala ~i ca agenti farmacologici in multiple afectiuni in principal datorita proprietatilor antiint1amatorii ~i antialergice. Ajuns in sange.GRE (<<glucocorticoid responsive element»). Terapeutic.HSP 90 ~i HSP 70 (heat shock protein) ~i 0 proteina din familia imunofilinelor (imunofilina 56 kDa). fiind 276 . Cand concentratia hormonului cre~te. situat in citoplasma. 0 proteina sintetizata sub actiunea glucocorticoizilor. Lipocortina. In conditii clinice.prostaglandine (PG) ~i leucotriene (LT) . fn parte sub forma conjugata. fixarea hormonului de receptor determina desfacerea proteinelor de ~oc caloric ~i a imunofilinei. in continuare. care substituie secretia insuficienta. glucocorticoizi naturali. impiedicarea formarii lor. in primul rand. fata de care are 0 afinitate mare. Receptorii au 0 portiune specificii conferita de 3 domenii functionale: domeniul de legare a moleculelor de glucocorticoizi. HSP 90 favorizeaza legarea glucocorticoizilor. de 0 albumina. depa~ind capacitate a sediilor de legare de pe globulina. Fannacodinamia generala). produsa prin distrugerea treptatii a tesutului glandular (datorata unor procese autoimune. este mentinut in stare inactiva prin asocierea cu doua proteine de ~oc termic . cat ~i PAF sunt metaboliti proinflamatori. fata de care afinitatea este micii. Insuficienta corticosuprarenala cronicii sau boala Addison. Complexul hormon-receptor actioneaza asupra unor gene regland activitatea ARN-polimerazei.~i de sinteza PAF.Glucocorticoizii aetioneaza la nivelul un or receptori specifici care fac parte din categoria receptorilor nucleari (a se vedea 1. Legarea se face. Metabolizarea hidrocortizonului se produce predominant In ficat. hidrocortizonul se fixeaza de proteine in proportie de peste 90%.

In unele cazuri de ciroza ~i In formele grave de ileita ~i colita ulceroasa. cu edem mare al mucoasei nazale. invalidante.5 Glucocorticoizii In astmul bron~ic). unele cazuri de tromboflebita toxica. 277 . de lupusul eritematos diseminat acut. care are caracter de urgenta. In encefalitele virale acute glucocorticoizii pot atenua inflamatia ~i reduc edemul cerebral. se pot utiliza glucocorticoizi administrati oral. In rinita alergica severa. Cortizonii nu vindedi. impune folosirea unor doze mari de preparate de hidrocortizon injectabile intravenos. febra tifoida cu complicatii viscerale severe.beneficiaza de tratament cortizonic. ca ~i preparate locale. Antibioticele ~i chimioterapicele antiinfectioase specifice trebuie administrate obligatoriu. necroliza epidermica . lupusul nervos central. Medicamentele cu actiune specifica In poliartrita reumatoida). granulomatozii Wegener. Glucocorticoizii sunt indicati in necroza hepatica subacuta. Starea de rau astmatic ~i formele severe de astm bron~ic. anumite cazuri de tuberculoza a seroaselor ~i meningita tuberculoasa unde ac!ioneaza favorabil prin cre~terea rezistentei organismului ~i/sau prin efectul antiinflamator. Reactiile alergice grave la medicamente pot fi tratate de asemenea de cortizoni. poliserozita lupica.sindrom Stevens-Johnson. Glucocorticoizii sunt larg folositi pentru efectele antiinflamator ~i antialergic. In hepatita cronica activii severa. In formele grave de hepatita alcoolica. Alte indicatii sunt reprezentate de cazurile grave de reumatism poliarticular acut care nu raspund la salicilati ~i/sau care intereseaza inima. In poliartrita reumatoida cortizonii atenueaza inflamatia sinoviala ~i amelioreaza functia articulatiilor. formele grave de tuberculoza pulmonara acuta. se injecteaza intravenos un preparat cortizonic care preia controlul simptomelor dupa un interval de 2 ore (necesar inceperii efectului glucocorticoid). Pentru profilaxia rejetului de greta. Mai pot fi utilizati In glomerulonefrita rapid progresiva ~i in cazuri seleqionate de sindrom nefrotic. inima). necesita administrarea de doze mari de cortizoni (a se vedea 45. In ~ocul anafilactic. rebele la alte tratamente. Sunt indicati In cazurile grave. dupa injectia de adrenalina care rezolva situatia de urgenta.precipitata de stress. Dozele necesare sunt In general mai mari dedit cele corespunzatoare secretiei fiziologice. nefrita lupica. situatia. Efectul antiinflamator poate fi util In unele boli reumatice severe. evitand sau Intarziind leziunile biochimice ~i prevenind complicatiile fibrotice. Medicatia cortizonica este utila In cazuri selectionate de infectii infectiile grave insotite de ~oc. Beneficiul terapeutic are caracter simptomatic ~i paliativ. poliarterita nodoasa.polimiozitii. continuand apoi timp Indelungat cu doze de Intretinere. rebele la alte tratamente (a se vedea 65. ca ~i alte colagenoze . se folosesc doze mari de glucocorticiozi imediat inaintea ~i dupa transplantele de organe (rinichi. Medicatia cortizonica este utilii ~i pentru combaterea artritei acute gutoase. ci atenueaza reactiile la agentul cauzal. Glucocorticoizii se pot folosi in tratamentul unor reactii alergice grave. Dermatozele alergice grave de tip boala serului .

Administrarea la mama a unui preparat cortizonic. se incepe cu doze mici. In eazurile grave tratamentul se incepe cu doze mari. La bolnavii cu tumora cerebral a ~i hipertensiune intracranina. protejarea fata de actiunea nociva a endotoxinelor. Glucocorticoizii pot fi utili pentru prevenirea na~terii premature. favorizeaza ie~irea din coma. impiedicarea formarii un or metaboliti toxici. in scopul controlului rapid al situatiei. Dozarea glucocorticoizilor urmare~te realizarea eficacitatii terapeutice cu reactii adverse minime ~i evitarea corticodependentei. lichen plan. in cazurile grave. injectate intravenos. In leucemie tratamentul se incepe cu doze mari (0bi~nui t in asociatie cu vincristina). ea ~i din cauza riscului de dezvoltare a corticodependentei. In continuare. doza se reduce treptat pana la reaparitia simptomelor. Dozele mari administrate pe durata scurta (eel mult 0 saptamana) sunt de regula lip site de nocivitate. realizeaza profilaxia sindromul de detresa respiratorie la noul-nascut prematur.exeme de contact. stabilind doza minima de intretinere. In situatii care nu pun viata in pericol. apoi dozele se reduc progresiv pana la doza de intretinere.Anemia hemoliticii imuna ~i formele grave de purpura trombocitopenicii idiopatica reprezinta alte indicatii. Dozele de intretinere trebuie administrate intr-o singura priza zilnicii. dimineata. care se cresc progresiv pana la obtinerea unui beneficiu terapeutic convenabil. dermatita atopicii. incercand eventual 0 schema alternativa (administrare 0 data la 2 zile). care trece in proportie mare prin bariera placentara (dexametazona). In acest caz intervin atat proprietatea fiziologica de sustinere a organismului in conditii de stress. glucocorticoizii sunt utili in leucemia acuta la copii ~i in limfoamele maligne. Glucoeorticoizii sunt 0 grupa de medicamente greu de manuit din cauza freeven!ei mari a reactiilor adverse. ceea ce permi te inducerea remlSlUllll. Datorita proprietatii limfolitice. in aplicatie locala sau pe cale sistemicii. proprii dozelor mari: protejarea endoteliului capilar ~i mentinerea reactivitatii vaselor la catecolamine. In conditiile obtinerii efectului dorit se ineearcii oprirea treptata a medieatiei. actionand prin diminuarea edemului cerebral. exeme lichenificate. Cortizonii sunt de mare utili tate in tratamentul afectiunilor dermatologice . psoriazis. Intreruperea brusea a tratamentului indelungat poate declan~a fenomene de insufieienta suprarenala. Corticoizii. stabilizarea membrane lor celulare ~i lizozomale. in scopul realizarii maturarii pulmonare ~i al producerii fiziologice de surfactant. Hidrocortizonul ~i alti glucocorticoizi pot ameliora starea bolnavilor cu ~oc-colaps. Ei pot fi folositi in aplicare local a sau. 278 . dar riscurile eresc pe masura prelungirii administrarii. lupus eritematos diseminat. sunt larg folositi intr-o serie de boli oftalmologice cu componenta inf1amatorie sau/~i alergicii. dozele mari de glucocorticoizi. pe cale sistemicii. cat ~i unele actiuni farmacologice.

timp indelungat pot produce fenomene de hipercorticism exogen. micotice ~i parazitare. bolnavul devine corticodependent nu din cauza bolii care necesitii terapie cortizonicii. Cu timpul se po ate produce hipotrofia sau atrofia corticosuprarenalei cu insuficientii glandularii ireversi bilii. Daea survine 279 . Insuficienta corticosuprarenaBi iatrogena. ca ~i in unele viroze in evolutie . anestezie generalii . interventii chirurgicale.infectii. hiperglicemia.care solicitii corticosuprarenala. pilozitate. ci din cauza insuficientei corticosuprarenale induse. Tratamentul trebuie intrerupt incii de la primele semne de hipercorticism. prin proliferare celularii ~i cicatrizare. dar este relevantii clinic. se produc edeme. dupii mai mult de 3 siiptiimani de tratament cu doze mari. determinand mic~orarea secretiei factorului de eliberare a corticotrofinei ~i a secretiei de corticotrofina. Aspectul bolnavului sugereazii un sindrom Cushing iatrogen: redistribuirea tesutului adipos la trunchi ~i fatii. In conditii clinice. osteoporozii. Reactiile adverse cronice depind de doza ~i de durata tratamentului ~i se manifestii prin simptome de tip Cushing iatrogen ~i/sau prin fenomene de insuficientii suprarenalii (relevante clinic i11anumite conditii).indeosebi herpesul ~i zona cu manifestiiri oculare. ca ~i procesele de reparare a tesuturilor lezate. Mai pot apiirea obezitate. traumatisme. cu exceptia situatiilor cand medicatia cortizonicii este obligatorie. Sunt inhibate reaetia inflamatorie. infeetii bacteriene localizate se pot generaliza. sub tratament cortizonic cresc frecventa ~i gravitate a diferitelor infectii bacteriene. obi~nuit mascata prin corticoterapie. Consecutiv apare insuficienta functionalii a corticosuprarenalelor.Dintre reactiile adverse cele mai frecvente pot fi amintite: retentia hidrosalinii cu sau tarii hipokaliemie. corticoterapia este contraindicatii in to ate infectiile bacteriene ~i micotice. hipertensiu!'~a arterialii. tulburiirile psihotice (mai ales la doze mari). virale. cu fenomene de hipocorticism endogen. acnee. obosealii muscularii. reaqia febrilii. diabet. In general. insomnie. La copil este intreruptii cre~terea. Inhibarea hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalii apare dupii primele zile de tratament. care nu pot fi controlate prin tratament specific. Glucocorticoizii utilizati terapeutic in doze mari. acumularea macrofagelor. cre~te tensiunea arterial ii. cat ~i timp de siiptiimani sau luni dupii oprirea acestuia. Prevenirea insuficientei corticosuprarenale se realizeazii prin indicarea corectii a corticoterapiei ~i prin evitarea tratamentului prelungit cu doze mari. tulburiirile gastrointestinale. Intreruperea brusea a corticoterapiei de lungii duratii poate declan~a fenomene de insuficientii suprarenala. Corticoterapia sistemicii poate realiza niveluri plasmatice mari. fagocitoza. cre~terea apetitului. de regulii. simptomatologia este evidentii atiit in timpul tratamentului cu doze mici de glucocorticoizi. poate deveni manifestii in caz de agresiuni . In cursul tratamentului cu glucocorticoizi seade apararea organismului la infeetii precum ~i capacitatea de localizare a acestora din cauza efectului antiinflamator ~i imunosupresor. cu actiune inhibitorie asupra sistemului hipotalamo-hipofizar. Astfel.

un H2-blocant. poliartrita reumatoida ~i aite afectiuni Insotite de osteoporoza. poate fi evitat printr-o dieta bogata in proteine ~i saraca in glucide ~i lipide. Diabetul steroidic de novo este de obicei u~or ~i reversibil la oprirea medicatiei. La copii. 0 dieta bogata in proteine ~i mentinerea activitatii fizice. care au 0 structura trabeculara accentuata. de asemenea se pot administra vitamina D. La nevoie se asociaza un inhibitor al secretiei gastrice . cu atrofia masei musculare mai ales la coapse ~i brate. Pentru profilaxia osteoporozei cortizonice se recomanda folosirea de doze cat mai mici. Acest efect poate fi minimalizat prin marirea intervalului intre doze (atunci cand este posibil). diabetul manifest reprezinta 0 contraindicatie relativa 280 . Vaccinarea In timpul corticoterapiei este interzisa. In cursul tratamentului cu doze mari de glucocorticoizi administrati timp indelungat. pe care o pot activa sau agrava. evitarea preparatelor cu efect de lunga durata. leziuni purpurice.«miopatia cortizonica». ca urmare a cre~terii catabolismului proteic .o infectie in timpul tratamentului cortizonic. este obligatorie instituirea tratamentului antiinfectios specific ~i marirea dozei de hormon (tinand seama ca infectia genereaza 0 stare de stress). stimularea osteocla~tilor. Leziunea are un aspect caracteristic . bifosfonati. Diabetul latent poate fi activat. cu tendinta mica la fibroza. Osteoporoza este 0 complicatie relativ frecventa ~i uneori severa favorizata de tratamentul prelungit (mai mult de I an). varsta inaintata. imobilizarea prelungita la pat. starea de postmenopauza. care primesc asociat antiinflamatorii nesteroidiene. Sunt interesate Indeosebi coastele ~i vertebrele. In general. Dezvoltarea ulcerului cortizonic este consecinta scaderii rezistentei mucoasei la agresiunea clorhidropeptica prin inhibarea proliferarii celulelor epiteliale ~i diminuarea barierei mucoase (blocarea sintezei de prostagiandine la nivelul mucoasei gastrice) ~i cre~terea secretiei de acid clorhidric. echimoze. Ulcerul este mai frecvent la bolnavii reumatici. cortizonii inhibii maturarea osoasa ~i pot intarzia sau opri cre~terea. Uneori se produc tasari ~i fracturi. La nivelul pie Iii pot aparea striuri ~i vergeturi. Mu~chii pot fi de asemenea afectati. regimul sarac in proteine ~i in calciu. La producerea osteoporozei contribuie cre~terea proceselor de catabolizare a matricei proteice osteoide. atunci cand se face un tratament cortizonic prelungit. estrogeni (la femeia in menopauza). se pot dezvolta ulcere gastrice sau duodenale. scaderea absorbtiei intestinale a calciului ~i marirea eliminarii sale urinare. tara fenomene inflamatorii. Bolnavii se plang de oboseala musculara ~i slabiciune In extremitati.uicerul este moale. calcitonina. telangiectazii. cortizonii sunt contraindicati In boala ulceroasa (atunci cand nu sunt indispensabili). inhibarea activitatii osteobla~tilor (prin actiune directa a cortizonilor). Aceste tulburari sunt mai frecvente in conditiile apliciirii locale prelungite de preparate cortizonice pentru uz dermatologic. fenomene atrofice de tip senil.

in eazul eompu~ilor de tip L\l-glueoeortieoizi . Preparatele eortizoniee pot determina cre~terea presiunii intraoculare prin diminuarea drenarii umorii apoase. pentru a mentine glicemia sub control. Nou-nascutul trebuie supravegheat cu atentie daca mama a primit doze mari de eortizoni in timpul sareinii. de asemenea pot inhiba ere~terea. Compu~ii disponibili aetualmente euprind un nucleu pregnan (steroid C 21). Din punet de vedere al potentei antiinflamatorii. Mamele obligate sa ia glucoeortieoizi in doze mari nu trebuie sa alapteze. in functie de particularitatile de ordin farmaeodinamie. mai putin cei de sinteza. unitate de doza 20-25 mg .glucocorticoizii se pot administra la nevoie cu reevaluarea tratamentului antidiabetic. Glueoeorticoizii trebuie evitati la bolnavii cu glaueom. Cataracta steroidica este de obieei ireversibila. Pierderea de potasiu poate determina hipokaliemie. in conditiile aplicarii locale. favorizeaza retentia hidrosalina ~i pot cre~te presiunea arteriala.eu potenta mica. La bolnavii cu anteeedente psihotiee se reeomanda evitarea administrarii glueoeortieoizilor. glucoeortieoizii folositi terapeutie se impart in 3 eategorii. farmaeoeinetie ~i farmaeeutic ale diferitelor preparate. Glucocorticoizii naturali. Aceste actiuni . care apare uneori dupa tratament inde1ungat ~i este mai frecventa la copii.aeeese de tip maniacal. mai ales in primul trimestru.sunt dezavantajoase in prezenta hipertensiunii arteriale ~i a insuficientei cardiace ~i impun dieta hiposodata.5.eortizonul ~i hidroeortizonul. pentru a decela eventualele semne de insufieienta suprarenala. Utilizarea terapeutica a glueoeortieoizilor se face diferentiat. Prezenta unei duble legaturi 1. In general. eu 0 dubla legatura 4.2 . tulburari psihotice . 0 funetie oxigen in pozitia 11. insomnie.ere~te efeetul antiinflamator ~i glucoreglator (dar nu pe eel de retentie hidrosalina). sau dupa luni sau ani de tratament sistemie ~i este de obieei reversibil la oprirea tratamentului. tin and seama de posibilitatea reactivarii tulburarilor psihiee. Rareori se produe eonvulsii.de tip mineralcorticoid . Substituirea 6 alfa-metil ~i 9 alfa-fluor marese potenta privind toate efeetele glueocortieoizilor. Existenta un or astfel de relatii intre struetura ehimica ~i proprietatile farmaeologiee a permis sinteza unui numar important de glueoeortieoizi de sinteza cu anumite particularitati. se apreciaza ca prescrierea acestei medieatii la femeile insareinate impune prudenta. 0 alta eomplieatie este cataracta subcapsulara posterioara. 16 alfa-metilarea anuleaza praetic efeetul de tip mineral corticoid. 281 . stari confuzionale ~i onirice. Fenomenul poate aparea dupa cateva saptamani. Stimularea sistemului nervos central se po ate manifesta prin stari de excitatie. deoareee hormonii tree in lapte ~i pot afeeta funetia eortieosuprarenalei sugarului. . o grupare hidroxil in pozitia 17 alfa ~i alta in pozitia 21. insotita uneori de alcaloza (datorita eliminarii simultane de ioni de hidrogen). Informatiile privind riseurile fetale ale glucoeorticoizilor sunt saraee.

Steroizii naturali . De~i potenta este diferita.durata medie (timp de injumatiitire 12-36 ore) pentru prednison. prednisolonul. In conditii clinice efectul glucocorticoizilor se instaleaza relativ lent apare dupa cel putin 2 ore de la administrare (chiar atunci cand se injecteaza intravenos) ~i este maxim dupa circa 6 ore. In aceste conditii. betametazona sunt activi ca atare. metilprednisolon ~i triamcinolona. . unitate de doza 4-5 mg . Ei trebuie evitati in to ate situatiile in care retentia hidrosalina este daunatoare hipertensiune arteriala. in afeqiuni inflamatorii ~i alergice. insuficienta cardiaca. Durata efectului difera astfel: . metilprednisolonul ~i triamcinolona. .glucocorticoizii din aceasta categorie nu sunt potriviti pentru tratamente prelungite. Durata lunga de aqiune determina 0 deprimare marcata a sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal. Steroizii de sinteza.cu potenta mare. care are unitatea de doza de 25 mg va necesita o doza de 20 mg de prednison. intensitatea de aqiune ca antiinflamatoare ~i in ceea ce prive~te efectul de tip glucocorticoid este practic aceea~i pentru toate preparatele cortizonice. prednisolonul ~i metilprednisolonul.prednisonul. Din punct de vedere al retentiei hidrosaline se impart in: . Glucocorticoizii de tip ll-hidroxi: hidrocortizon. sunt avantajo~i in bolile inflamatorii ~i pot fi utilizati (cu grija) la hipertensivi ~i cardiaci.durata lunga (timp de injumiHatire 36-54 ore) pentru dexametazona ~i betametazona. unde actiunea de retentie hidrosalina este favorabila.cortizonul ~i hidrocortizonul. .triamcinolona. Ei 282 . triamcinolona. deci risc mare de insuficienta suprarenala ~i corticodependenta .cu potenta medie.care au intreg spectrul de actiune al hormonilor corticosuprarenali. unitate de doza 0. In general steroizii cu durata de actiune medie sunt mai avantajo~i pentru tratamentul de duratii. pentru a se mentine aceea~i intensitate de aqiune.cortizonul ~i hidrocortizonul . care au efect de retentie hidrosalina slab sau nul. dexametazona ~i betametazona.glucocorticoizi care au efect de retentie hidrosalina marcat .prednisonul. Spre exemplu..dexametazona ~i betametazona. prednisolon. De asemenea sunt avantajo~i in conditii de ~oc-colaps. sunt de ales ca medicatie de substitutie in insuficienta suprarenala. . prednisolon. dexametazona.durata scurta (timp de injumatatire de 8-12 ore) pentru cortizon ~i hidrocortizon. un bolnav care a fost tratat cu 100 mg hidrocortizon pe zi. . care are unitatea de doza de 5 mg. metilprednisolon.75 mg .glucocorticoizi cu efect de retentie hidrosalina slab . cunoa~terea potentei este in mod special necesara atunci cand se decide schimbarea unui preparat cortizonic cu un altul cu potenta diferita.glucocorticoizi tara efect de retentie hidrosalina .

periarticulare. in continuare. Este avantajos ca medicatie de substitutie in insuficienta corticosuprarenala. 1a administrarea orala. Se folose~te ca atare ~i sub forma de acetat (la oxidrilul din pozitia 21). in seroase. transtimpanic. se absoarbe bine. trecand. Efectul se men tine 8-12 ore. Utilizarea este limitata la tratamentul de substitutie al insuficientei corticosuprarenale. realizand concentratia plasmatiea maxima dupa 0 ora de la administrare. in injectii intraarticulare. rau astmatic. Posedii toate aqiunile caracteristice hormonilor naturali: actiuni asupra metabolismului glucoproteic. ca medicament. Cortizonul este un glucocorticoid fiziologic. considerand absorbtia de la locul injectiei. Este indicat pentru efectul antiinflamator. se injecteaza intramuscular. Injeqiile trebuie fie ute in conditii de asepsie riguroasa. Hidrocortizonul este principalul glucocorticoid fiziologic. Deoarece efectul se dezvo1ta in 2-6 ore. la nivelul ochiului subconjunctival. encefalita acuta. Hidrocortizonul sodiu succinat sau hidrocortizonul hemisuccinat. edem laringian. in conditiile tratamentului cortizonic in scop substitutiv. sub forma de suspensie apoasa. De aceea ei pot fi folositi numai pe cale sistemica (fiind practic inactivi local). de uz dermatologic ~i of talmo logic. aerosoli pentru inhalatie. tratamentul este de scuIta durata. meningita acuta.injectii intraarticulare. este un preparat hidrosolubi1 (la pH alcalin). Este indicat in starile de ~oc. actiune antiinflamatorie ~i produce retentie hidrosalina. Se introduce intravenos in injectii sau perfuzii. insuficienta respiratorie acuta. ester la gruparea oxidril din pozitia 21. Contraindicatiile obi~nuite nu sunt valabile sau sunt relative in cazul tratamentului de substitutie. sub forma de suspensie. se absoarbe bine din tubul digestiv. daea este cazu1. care au 0 grupare ceto in pozitia 11. Hidrocortizonul 283 . edem pulmonar toxic. Se absoarbe lent.de exemp1u adrenalina in ~oc. realizand concentratia plasmaticii maxima dupa 2-4 ore. in anumite situatii este necesara asocierea altor medicamente. In general. Contraindicatiile sunt eele obi~nuite pentru glucocorticoizi. intracamerular sau retrobulbar.tl anafi1actic.pot fi folositi atat in administrarea sisterniea cat ~i topic . realizand concentratia plasmaticii maxima dupa 1 ora. realizand un efect local prelungit. cu aqiune rapida . intraligamentare. Ei devin eficace abia dupa ce sunt 11-hidroxilati enzimatic la nivelul ficatului. Cortizonul este practic inactiv in aplicatii sau injectii locale. lotiuni. intrarahidiene. Cortizonul ~i prednisonul. se absoarbe mai lent. Are aqiune asupra metabolismului glucoproteic. criza addisoniana. Contraindicatiile obi~nuite nu sunt valabile sau au un caracter relativ. edem Quincke. Injectat intramuscular. In situatii1e in care nu este posibila fo1osirea ciiii orale (de exemplu in gastroenterite severe). actiune de retinere a sarii ~i apei. epidurale. aqiune antiinflamatorie. intrasinuzal. Administrat oral. forma activii biologic. submucos. fiind de ales in situatiile de urgenta. nu sunt activi ca atare. colire. Hidrocortizonul ace tat se folose~te sub forma de suspensie apoasa in injeqii locale. in administrare interna. sprayuri nazale. unguente. Administrat oral ca medicament. In organism este transformat la nivelul ficatului in hidrocortizon. Exista preparate de hidrocortizon acetat pentru aplicatii locale.

se injecteaza local . Sunt de ales in situatii de urgentii. se obtine prin semisinteza din steroizi de origine vegetala.unguente sau colire. considerand riscurile mari legate de gravitate a afectiunii tratate. Prednisonul. Metilprednisolonul. derivat 6 alfa-metil al prednisolonului are acelea~i proprietati ca acesta. Este avantajos pentru tratamente de durata relativ scurtii (diteva siiptamani) . Timpul de injumatatire plasmatic este de 36 ore. ulcerul evolutiv.preparate pentru uz dem1atologic sau oftalmo logic. Prednisolonul.sub forma de suspensie sau se aplica la nivelul pielii sau ochilor . Se administreaza oral in acelea~i doze. dezavantajele care ar putea decurge din acesta sunt neglijabile. Administrarea hidrocortizonului timp scurt. constituind un pre par at retard. are proprietati asemanatoare prednisonului. Se administreaza oral. Metilprednisolonul acetat se folose~te sub forma de suspensie apoasa. datoritii inhibiirii permanente a sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal. Durata de aqiune este ceva mai lunga dedit cea a glucocorticoizilor naturali. limfolitic. care pot fi administrate intravenos. Nu trebuie folosit timp indelungat deoarece. zona) impun evaluarea atenta a raportului beneficiu-risc. Prednisonul este larg folosit pentru efectele generale antiinflamator ~i antialergic. Potenta este ceva mai mare. ~l-cortizonul. ~l-hidrocortizonul. este slab. riscul insuficientei corticosuprarenalei ~i al corticodependentei este 284 . tuberculoza activa. Prednisolonul acetat se administreaza oral. herpes corneean. Prednisolonul sodiu succinat ~i prednisolonul sodiu fosfat sunt preparate hidrosolubile. dozele echiactive fiind de 4 mg metilprednisolon ~i 5 mg prednisolon. Reactiile adverse ~i contraindicatiile sunt cele obi~nuite medicatiei cortizonice. Este necesara supravegherea glicemiei ~i glicozuriei. nu provoacii obi~nuit reactii adverse. chiar in doze foarte mari. Contraindicatiile sunt relative. in acelea~i doze. psihozele. fiind utilizat indeosebi pentru efectul antiinflamator. Efectul de retentie hidrosalina. Are 0 potenta mai mare dedit cortizonul ~i hidrocortizonul.5 mg prednison au aceea~i intensitate de actiune ca 20 mg hidrocortizon ~i 25 mg cortizon (administrate oral). in poliartrita reumatoida. astmul bron~ic etc. Este eficace ~i in aplicatii locale . Datorita efectului mineralcorticoid slab. de tip mineralcorticoid. Durata efectului este de 12-36 ore. Diabetul gray. Se administreaza oral. Prednisonul este practic ineficace topic. in care se transforma in ficat.de exemplu in scopul depa~irii etapelor de agravare a bolii. Se absoarbe bine din intestin. unele infectii virotice (varicela. Prednisonul acetat are acelea~i proprietati ca prednisonul. privind efectul antiinflamator ~i glucoreglator . de sustinere a organismului in conditii de criza.hemisuccinat este practic ineficace local (devine activ numai dupa desfacerea metabolica a hidrocortizonului). iar in caz de infectii este obligatoriu tratamentul antibiotic-chimioterapic potrivit. Forma activa in organism este prednisolonul. Injectat intramuscular profund se absoarbe lent.

In acelea~i doze ca dexametazona. in administrare orala. Se injecteaza intramuscular sau intraarticular. 16 alfa-hidroxi al prednisolonului. Se administreaza oral. Betametazona un izomer al dexametazonei (cu substituent metil In pozitia 16 beta) are proprietati similare acesteia. Dexametazona este utila ca test diagnostic pentru hiperfunqia corticosuprarenala . Se injecteaza intravenos sau intramuscular. Triamcinolona diacetat are proprietati similare triamcinolonei. Are efect de lunga durata .testul de supresie. In urgente. care actioneaza rapid ~i betametazona dipropionat. Sub forma de suspensie apoasa se injecteaza intramuscular. dozele echivalente fiind de 4 mg triamcinolona ~i 5 mg prednisolon. are efect prelungit. Dexametazona este un glucocorticoid de sinteza cu potenta mare . Este practic lipsita de efecte de tip mineralcorticoid. S-a semnalat o frecventa mai mare a fenomenelor de miopatie. efectul dureaza mai mull de 2 luni.36-54 ore .deprimand continuu funqia hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenala. intralezional. Triamcinolona este derivatul 9 alfa-fluoro.care contin triamcinolona acetonid.75 mg este echivalent cu cel a 5 mg prednison. Timpul de injumatatire plasmatic este de 3 ore. In injectie intramusculara are efect mai Indelungat decat triamcinolona acetonid. Provoaca efectele nedorite ~i are contraindicatiile obi~nuite medicatiei cortizonice. Este de ales in situatii de urgenta. Durata de actiune este ceva mai mare dedit pentru prednisolon. Nu provoaca practic retentie hidrosalina. Dupa obtinerea efectului dorit se trece la calea orala. Riscurile legate de retentia hidrosalina sunt neglijabile. Preparatele diprophos suspensie injectabila ~i flosteron asociaza betametzona sodiu fosfat. Triamcinolona acetonid. Metilprednisolonul acetat poate fi injectat ~i local. se injecteaza intravenos sau intramuscular. Poate fi folosita ~i in injeqii locale. Se folose~te ca atare sau sub forma de fosfat (cu 0 disponibilitate mai buna pentru absorbtie). in articulatii ~i periarticular. indeosebi In injectii intraarticulare. intralezional sau in infiltratii ale tesuturilor moi. In diferite afectiuni cutanate inflamatorii. Dexametazona sodiu fosfat este un derivat hidrosolubil. creme. administnlndu-se in injeqii intravenoase sau intramusculare.unguente. injectat intramuscular ca preparat retard. 285 . avand efect prelungit. in acelea~i doze. Triamcinolona hexaacetonid se folose~te sub forma de suspensie. In sinusuri. Metilprednisolonul ciclopentilpropionat se utilizeaza in suspensie apoasa. ceea ce face ca administrarea Indelungata sa nu fie recomandabila. fiind indicata in cazurile care necesita tratament cortizonic de urgenta. Poate fi injectata ~i intralezional sau sublezional. Solutia poate fi injectata ~i local intraarticular. Dexametazona acetat in suspensie apoasa poate fi injectata local. care au actiune de lunga durata (se mentine 3-5 saptamani). Metilprednisolonul sodiu succinat este hidrosolubil. respectiv acetat.mare. injectata intramuscular.efectul antiinflamator al unei doze de 0. Potenta este ceva mai mare. In suspensie apoasa. Betametazona so diu fosfat hidrosolubila. lotiuni . Exista ~i preparate pentru uz of talmo logic ~i dermatologic. Exista ~i preparate locale dermatologice .

Aceasta se poate evita 286 . sunt secretati (nu se pot depozita).2.28. aldosteron ~i steroizi androgeni. De asemenea. efectele corticotrotinei se suprapun. Hormonii. Utilizata terapeutic. Eficacitatea ~i intensitatea actiunii sunt limitate de capacitate a secretorie a cortieosuprarenalei. lipoliza la nivelul tesutului adipos (pentru dozele mari). care este produs de hipotalamus ~i secretat in sistemul port hipofizar. Corticotrofina ~i tetracosactidul Corticotrofina sau ACTH-ul. Corticotrofina are indicatiile terapeutice ale glucocorticoizilor. Au fost descrise ~i efecte in afara celor datorate stimularii corticosuprarenalei: pigmentarea pielii (apare la doze mari ~i se datore~te stimularii melanocitelor). constituind 0 modalitate de corticoterapie endogena. Secretia de corticotrofina prezinta un ritm circadian. administrata oral. Raspunsul corticosuprarenal se masoara prin dozarea corticosteroizilor in urina. care se manifesta prin simptome de insuficienta suprarenala. actionand asupra unor receptori membranari specifici. celor ale hidrocortizonului prin intermediul caruia actioneaza. in mare masura. Curele prelungite cu doze mari provoaca un sindrom Cushing iatrogen ~i melanodermie. fiind maxima in primele ore ale diminetii ~i minima la inceputul serii. atrofia pielii . formati in cantitate mare. cand aceasta este datorata hipopituitarismului. Aceasta are consecinte stimulatoare asupra steroidogenezei corticosuprarenale. insuficienta cardiaca ~i la renali. Retentia hidrosalina este frecventa ~i reprezinta un dezavantaj la bolnavii eu hipertensiune arteriala. efectele nedorite legate de cre~terea catabolismului proteic . Hormonul este utilizat in scop diagnostic pentru testarea capacitatii secretorii a corticosuprarenalei in boala Addison ~i in hipopituitarism. Se absoarbe lent de la locul injectiei intramusculare. care au proprietati anabolizante. Tratamentul prelungit cu corticotrofina provoaca inhibarea sistemului hipotalmo-hipofizar. Intreruperea brusca a medicatiei poate declan~a fenomene de sevraj. dar beneficiul terapeutic nu este superior celui obtinut prin cortizoni. ca urmare a secretiei excesive de hidrocortizon. este inactivata de catre sucurile digestive (ineficacitatea orala este un dezavantaj in conditii clinice).sunt mai putin importante. Controlul activitatii secretorii a adenohipofizei este realizat prin hormonul eliberator al corticotrofinei (CRH). De asemenea. Corticotrofina stimuleaza secretia de hidrocortizon.osteoporoza. Aceasta explica proprietatile metabolice ~i antiinflamatorii. este indicata in diferite afectiuni inflamatorii. probabil datorita stimularii simultane a secretiei de steroizi androgeni. Corticotrofina. Riscul inhibarii cre~terii la copii este acela~i ca ~i pentru glucocorticoizi. este un hormon cu structura peptidica secretat de celule corticotrofe ale hipofizei anterioare. Frecventa uIcerului este mai mica dedit pentru eortizoni. Corticotrofina este folosita pentru tratamentul insuficientei corticosuprarenale. Reactiile adverse sunt asemanatoare eelor produse de medicatia eortizonica.

in vederea opririi tratamentului. dar hipokaliemia persistii. Presiunea arteriala se miqoreaza. probabil datorita maririi reactivitatii vase lor la catecolamine ~i angiotensina. Reactiile adverse alergice sunt posibile. Mineralocorticoizii Mineralocorticoizii sunt hormoni suprarenali sau substituenti de sinteza cu actiuni asupra metabolismului hidrornineral. care se dezvolta in cursul hipertensiunii arteriale ~i insuficientei cardiace. Presiunea arterial a cre~te. sindrom dureros radicular. se formeaza in zona glomerulara a corticosuprarenlei ~i are actiuni importante asupra echilibrului hidroelectrolitic. 287 . bolnavul este astenic. urina este bogata in potasiu ~i acida. Corticotrofina exercita un efect exci tosecretor. Se folose~te ca acetat. unele forme de epilepsie la copii.3. contribuind probabil la tulburarile functionale ~i structurale ale vaselor inimii. episoade acute ale sclerozei in pliici. Tetracosactidul este 0 peptidii de sintezii. kaliemia este scazuta. In insuficienta corticosuprarenala se produce hiponatriemie. in injectii intramusculare sau intravenoase. Natriemia este normalii sau uneori crescuta. care cuprinde secventa primilor 24 aminoacizi din structura corticotrofinei naturale. cu expansiunea lichidului extracelular. fiind indicate in afectiuni reumatice inflamatorii. ca ~i secretia tubulara concomitenta a ionilor de potasiu ~i ionilor de hidrogen. in schimbul sodiului reabsorbit. Reglarea secretiei se realizeaza in functie de volemie (variatiile volumului circulant controleaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron). rnineralocorticoizii (mai ales aldosteronul) produc vasoconstrietie ~i favorizeaza remodelarea miocardului. de bilantul sodic ~i de bilantul potasic. scade volumul lichidului extracelular ~i cre~te volumul intracelular. Se injecteaza intramuscular. accesul de guta. exista tendinta la alcaloza.prin diminuarea treptata a dozelor ~i cre~terea intervalului intre doze. Se poate folosi limitat in boala Addison cand cortizonul sau hidrocortizonul (care au efecte atat de tip glucocorticoid cat ~i mineralcorticoid) nu sunt suficienti pentru a limita pierderea de sodiu. Administrarea de aldosteron sau alti mineralcorticoizi reproduce aceste fenomene. 28. colagenoze. pentru diagnosticul insuficientei corticosuprarenale. In conditii de hiperfunctie corticosuprarenalii se produce retentie sodica. Au fost semnalate cazuri rare de ~oc anafilactic. Cazurile de hipoaldosteronism izolat sunt foarte rare. Cu timpul efectul de retentie a sodiului dispare ~i echilibrul sodiului se reface. Preparate de tetracosactid retard cuprind suspensii de tetracosactid acetat cu hidroxid de zinc. In afara efectelor renale. Riscul reactiilor alergice este ceva mai mic decat pentru corticotrofina naturala. hiperkaliernie. Aldosteronul este este principalul mineralocorticoid. Hormonii stimuleaza reabsorbtia activa a ionilor de sodiu din tubul contort distal ~i tubul colector.

Poate realiza beneficii ~i in hipotensiunea arteriala esentiala sau in sindromul ortostatic. postoperator sau in toxicoza sugarului. sub forma de solutie uleioasa sau de suspensie apoasa po ate fi util in insuficienta suprarenala acuta (ca 0 suplimentare a injeqiilor cu cortizon acetat). 9 alfa-fluorohidrocortizonul. Dezoxicortonul ace tat sau dezoxicorticosteronul. Fludrocortizonul. diaree. in suspensie. Este indicat in insuficienta suprarenala cronica asociat cortizonului sau hidrocortizonului. steroid de sinteza. 288 . are efecte de tip mineralcorticoid putemice ~i efecte de tip glucocorticoid moderate. Mai poate fi utilizat in starile de deshidratare marcata prin voma. Fludrocortizonul acetat. este recomandat pentru actiunea antiinflamatorie. Ca medicament injectat intramuscular. unul dintre hormonii mineralcorticoizi. in injectii peri.~i intraarticulare ~i sub forma de colire ~i unguente of tal mice. Este folosit limitat ~i in insuficienta suprarenal a cronica.Aldosteronul nu este practic utilizat ca medicament. deoarece are 0 potenta micii in comparatie cu aldosteronul. este putin important fiziologic.

printr-un mecanism feedback negativ. l110difidndu-le til11pul de injul11atatire plasmaticii. ca ~i de sarurile de litiu.se formeazii in celulele foliculare active ale glandei. Calcitonina). Iodocaptarea. timpul de injumiitatire al T 3 este de 1-2 zile. seeretia de tirotrofina. dezaminare oxidativa ~i conjugare. pornind de la tirozinii. Hormonii tiroidieni ~i antitiroidienele Tiroida este sursa principalii pentru douii categorii diferite tiroxina (T 4) ~i triiodotironina (T 3)' implicati in procese de cre~tere ~i calcitonina. mici de formand tetraiodotironina sau levotiroxina (T 4) ~i cantitati triiodotironina sau liotironina (T 3)' cuprinse in tiroglobulina. Fenitoina. Ace~ti fi utilizati ca medicament ~i existii de asemenea posibilitatea farmacologice a activitiitii lor. Secretia de tirotrofinii este controlatii de hormonuI de eliberare a tirotrofinei (TRH). hormon metabolismul fosfo-calcic. de hormoni: ~i dezvoltare implicat in hormoni pot interferarii 29. Scaderea cantitatii de iod din tiroida determina cre~terea iodocaptiirii in glandii.29. Se formeazii monoiodotirozinii ~i diiodotirozina care se pot cupla in cursul un or reaqii oxidative catalizate de peroxidaza tiroidiana. realizand organificarea iodului. cu formarea de radicali liberi (I+). produs de hipotalamus. Tetraiodotironina ~i triiodotironina sunt metabolizate predominant in fie at. apoi oxidat. tiroglobulina depozitatii in folieulii glandulari suferii un proces de proteoliza in urma earuia se elibereazii T 3' T 4 ~i iodotirozina. Oxidarea ~i organificarea se realizeaza sub actiunea unei peroxidaze tiroidiene ~i a apei oxigenate.1. Timpul de injumiitiitire al T 4 este de 7 zile la eutiroidieni.3. Hormonii tiroidieni Triiodotironina ~i tetraiodotironina . de asemenea. Iodarea tirozinei este impiedicatii de 0 serie de tioamide antitiroidiene. Hipertiroidisl11ul accelereazii ~i hipotiroidisl11ul incetine~te metabolizarea hormonilor tiroidieni. Iodul ionic necesar este captat de celulele foliculare. secretatii de celulele parafoliculare C. Nivelul sangvin al hormonilor tiroidieni influenteazii. suferind procese de deiodare. ace~tia iodeaza radiealii tirozil din constitutia tiroglobulinei. 3 zile la hipertiroidieni ~i 14 zile la hipotiroidieni.aminoacizi iodati . In continuare. administrarea de ioduri in exees 0 inhiba. (a se vedea 35. prin interventia unui meeanism transportor. rifal11picina cresc metabolizarea T 4' 289 . sinteza ~i eliberarea hormonilor sunt stimulate de tirotrofina hipofizara (TSH). Se elil11ina prin bilii iar parte din metaboliti sunt reabsorbiti in cireulatia enterohepatica. carbamazepina.

Inhibil secretia de tirotrofina hipofizara . este mai mare. oftalmopatie cu edem periorbitar. tahicardie cu palpitatii. Hipotiroidismul se datore~te afectarii primare a glandei tiroide sau lipsei tirotrofinei (hipotiroidism secundar) sau a hormonului hipotalamic de eliberare a tirotrofinei (hipotiroidism tertiar). rinichi. diafragm. Hormonii tiroidieni favorizeaza sinteza proteicii (inclusiv sinteza unor proteine enzimatice). mai ales cele din complexul B. La persoanele mai in varsta se poate dezvolta 0 alta forma de hipertiroidie . Hormonii tiroidieni stimuleaza cre~terea ~i dezvoltarea ~i intervin in maturarea sistemului nervos. Cre~terea oaselor. Receptorii hormonilor tiroidieni sunt de tip nuclear ~ise gasesc in cantitati mari in hipofiza. Hormonii tiroidieni cresc metabolismul bazal . apetit crescut. nelini~te. Sistemul nervos este stimulat. La doze mari determina cre~terea activitatii unor enzime microzomiale cu degajare sporita de ciildura . amiodarona ~i substante iodate de contrast. care apare mai ales la adultii tineri. tremor. amiodarona. hipereflectivitate. plamani. pierdere ponderala. in principal. respectiv hiperfunctia tiroidiana in procesul de adaptare la frig.gu~a toxica nodulara. in nervozitate. intestin. sunt stimulate.ceea ce poate explica interventia in termoreglare. ficat. mu~chi striati. Afinitatea T3 pentru receptori este de 10 ori mai mare decat cea a T4' Complexul hormon tiroidian-receptor actioneaza in nucleu. creier. diaree.este 0 afectiune autoimuna. dozele mari de hormoni provocand iritabilitate. miocard. Farmacodinamia generala) Hipertiroidismul insotit de gu~a difuza . Necesarul de calorii ~i de vitamine.efect calorigen . ~i metabolismul lipidic. legandu-se de secvente specifice ale ADN-ului ~i moduland initierea transcriptiei anumitor gene. Hormonii tiroidieni sunt indicati. ca medicatie de substitutie in hipotiroidism.efect supresiv. La nivelul cordului provoaca tahicardie ~i cresc forta contractila a miocardului. glucidic ~i lipidic. iar conversia perifericii a T4 in T3 este inhibata de tioamide. ca ~i procesul de osteoliza.Patrunderea in celulele tinta a hormonilor tiroidieni este inhibata de propranolol. mucoasa gastricii). cu marirea debitului sistolic ~i a debitului pe minut ca urmare a cre~terii cerintelor metabolice. Simptomele hipertiroidismului sunt provocate de excesul de hormoni tiroidieni ~i constau. Prin efectele calorigen ~i de stimulare a cre~terii ~i dezvoltarii pot fi explicate ~i modificarile metabolismului proteic. anxietate.~i maresc consumul de oxigen al unor tesuturi (miocard. 290 .boala Graves-Basedow sau gu~a toxica difuza . acest efect corespunde mecanismului fiziologic de autoreglare a functiei tiroidei. intoleranta la caldura. (a se vedea 1. parenchim hepatic ~i renal. hiperfunctie simpaticii. in principal. cu marirea lipolizei. sciiderea colesterolemiei ~i mic~orarea rezervelor de lipide. palpebral ~i exoftalmie. accelereaza gluconeogeneza. substante iodate de contrast ~i corticosteroizi. cresc absorbtia intestinala a glucozei ~i utilizarea sa tisulara. iar raspunsul la hormonul paratiroidian ~i la calcitonina este favorizat.

corticosteroizi sau somatostatina. diaree. Nu trebuie folosite aceste preparate hormonale la bolnavii cu insuficienta cardiaca decompensata. uneori absorbtia fiind foarte redusa. Din acest motiv. In exces provoaca hipertrofia. care cuprinde levotiroxina ~i liotironina. care controleaza stimulator funqia tiroidei. actioneaza la nivelul celulelor tiroidiene. Efectul este maxim dupa 10 zile ~i dureaza 2-3 saptamani. In mixedemul sever se folosesc forme injectabile. Stimularea secretiei de tirotrofina poate fi Impiedicata de hormonii tiroidieni. pierdere In greutate.Levotiroxina sodidi substituie hormonul corespunzator ~i asigura formarea tisulara de triiodotironina. Alimentele miqoreaza biodisponibilitatea. insuficienta corticosuprarenala. iritabilitate. Tiroida pulbere este un preparat de origine animala. greata. Liotironina sodidi are potenta mai mare. Supradozarea hormonilor tiroidieni determina fenomene de hipertiroidism ca: tahicardie. hipertensiune arterial a. sinteza hormonilor tiroidieni ~i eliberarea lor din coloid. pentru diagnosticul disfunetiilor tiroidiene. Protirelina . Aceste simptome impun oprirea tratamentului cateva zile. la nivelul hipofizei anterioare provoaca cre~terea productiei ~i eliberarii de tirotrofina ~i prolactina. Poate fi folosita pentru tratamentul comei mixedematoase ~i pentru supresia pe termen scurt a secretiei de tirotrofina. Biodisponibilitatea dupa administrarea orala este de 95%. sudoratie. Este necesara muIta prudenta In caz de hipertensiune arteriala. Preparatele hormonale tiroidiene agraveaza cardiopatia ischemicii ~i pot provoca sau agrava tulburarile de ritm cardiac. uneori. apoi reluarea cu doze mai mici. Efectul se instaleaza dupa 4-6 ore. confuzie . diabet. intoleranta la caldura. boala coronariana ~i aritmii ectopice (ultimele 2 sunt contraindicatii relative). hiperplazia ~i cre~terea vascularizatiei glandei. Se poate utiliza ca medicament pentru diagnosticul diferential al hipotiroidismului primar sau secundar sau In tratamentul un or cazuri selectionate 291 .hormonul eliberator al tirotrofinei secretat de hipotalamus. cre~terea temperaturii. Preparatele brute ~i extractele naturale de tiroida sunt actualmente putin folosite deoarece au dezavantaje importante: efect biologic inegal (continutul In iod nu se suprapune deplin celui In hormoni activi). Ca reaqii adverse poate provoca gust metalic. tuberculoza. Tirotrofina este un hormon secretat de hipofiza anterioara. efect mai rapid ~i de durata mai scurta de cat levotiroxina. Palpitatiile sunt frecvente ~i. palpitatii. suparatoare.In general minore ~i rapid reversibile. prezenta de impuritati proteice cu risc alergen. cefalee. este maxim dupa 1-2 zile ~i se termina In circa 1 saptamana. anorexie cu denutritie. Exista preparate care asociaza levotiroxina ~i liotironina In pro portia cuprinsa obi~nuit In pulberea de tiroida (411-511). nevoie de a urina. administrate intravenos. crescand captarea iodului. Dozele echivalente sunt de 25 /lg liotironina ~i 100 I-lglevotiroxina. inclusiv In scop diagnostic. Se folosesc preparate obtinute prin sinteza. compozitie variata In levotiroxina ~i liotironina (ceea ce determina fluctuatii nefiziologice ale liotironinei serice).

respectiv oxidarea ~i organificarea iodului. care impune Intreruperea tratamentului cand leucocitele ajung la mai pujin de 3000/mm3. Injumatajirea In tiroida se face mai lent. Efectul antitiroidian poate fi crescut de catre sulfamidele antidiabetice. fiind utilizaji In tratamentul hipertiroidismului. tulburarilor vasomotorii ~i tremorul (fenomene predominant adrenergice). 292 . Timpul de Injumatajire plasmatic variaza cu compusul. Antitiroidienele Compu~i cu structura tioamidica . Ca efecte nedorite au fost semnalate greaja. Se distribuie preferenjial in tiroida. artralgiile. ca ~i procesul de cuplare. din cauza riscului de hipotiroidism la sugari. prin tiroidectomie sau prin radioiod. tioamidele pot readuce funcjia tiroidei la normal. Tioamidele se folosesc In tratamentul bolii Graves-Basedow ~i In alte forme de tireotoxicoza cu hiperfunejie tiroidiana global a pre cum ~i ca medica!ie adjuvanta a tratamentului radical al hipertiroidismului. Efectul apare dupa cateva zile pana la cateva saptamani de la Inceputul tratamentului. earbimazol . dependent de tirotrofina. Administrate la bolnavii cu hipertiroidism. poate fi cauza de hipotiroidism la copil. Asocierea cu propranololul grabe~te disparijia tahicardiei. leucopenie. dupa luna a 3-a. In scopul favorizarii capHirii iodului. Tioamidele inhibii reactiile eatalizate de peroxidaza tiroidiana. Administrarea de tioamide la femeia Insarcinata.metiltiouracil. Cancerul de tiroida. hidantoinele antiepileptice. propiltiouracil. reacjii alergice. Impiedicand formarea de tiroxina ~i triiodotironina. In general. prudenja la cardiaci. sunt cefaleea. ceea ce explica efectul relativ durabil. icterul. agranulocitoza cu caracter idiosincrazic ~i evolujie severa. reversibile la oprirea medicajiei. Alte efecte nedorite. fenomene de hipertiroidism. Asocierea substanjelor cu potenjial toxic hematopoietic este contraindicata. iod ~i ioduri. Sunt epurate prin metabolizare hepatica ~i eliminare urinara. metimazol.2. iar tiamazolul inhiba sinteza antieorpilor eu tropism pentru reeeptorii tirotrofinci din boala Graves. tulburarile de tip colagenoza (reversibile). rare.de carcinom tiroidian. febra alergica. pentru realizarea efectului deplin sunt necesare 6-8 saptamani de tratament. Tioamidele se absorb repede din intestin. contraindica tioamidele. Pentru unele tioamide antitiroidiene (propiltiouracil) au fost semnalate efecte teratogene. administrarea la mama In timpul alaptarii nu este recomandabila. 29. scazand nivelul hormonal tiroidian.au proprietaji antitiroidiene sau tireostatice. Propiltiouracilul inhiba eonversia periferica a tiroxinei in triiodotironina. Trec prin bariera placentara ~i In lapte. voma. cu manrea consecutiva a acjiunii distructive a radioiodului asupra tumorii. In cursul tratamentului cu tioamide antitiroidiene pot sa apara erupjii cutanate urticariene sau purpurice.

Iodurile ~i iodul (care se transforma in ioduri in tubul digestiv) se absorb repede din intestin. crescand activitatea limfocitelor T supresoare ~i miqorand concentratia serid a imunoglobulinelor stimulatoare ale tiroidei. Se concentreaza in tiroida (indeosebi la bolnavii cu 293 . impiedica sinteza iodotirozinelor ~i iodotironinelor ~i blocheaza procesul de eliberare a hormonilor tiroidieni. corespunziitoare necesamlui de iod pentm formarea hormonilor tiroidieni. se folosesc in scopul substituirii iodului insuficient din apa ~i alimente. Tiamazolul este un antitiroidian tioamidic care. dar efectul medicamentului acumulat in tiroidii este mai durabil . Iodurile in exces inhibii mecanismul transportor care asigura iodocaptarea tiroidiana. riscul agranulocitozei este mai mic decat pentm propiltiouracil ~i alte antitiroidiene de sintezii. Efectul apare in circa 24 ore ~i este maxim dupa 10-15 zile.0 dozii unicii de 100 mg inhiba organificarea iodului in proportie de 65-70% timp de 7 ore. Se leagii putemic de proteinele plasmatice. pot aparea uneori fenomene de hipertiroidism. dupa administrarea de radioiod sau pentm combatere crizei tireotoxice. Absorbtia dupa administrarea oraUi este rapidii. Ca efect nedorit. are proprietati imunodepresive specifice. Timpul de injumatatire plasmatic este de circa 2 ore. fenomenele de hipertiroidism revin. De aceea tratamentul cu ioduri se face pe tennen scurt. La persoanele normale starea de eutiroidie nu este de obicei modificata prin administrare de ioduri. Beneficiul terapeutic se evidentiazii ceva mai repede decat pentru propiltiouracil. astfel incat sii se asigure aportul a cel put in 100-200 Ilg iod zilnic. daca tratamentul continua. respectiv pentm profilaxia ~i tratamentul gu~ii endemice simple. pentru pregatirea tiroidectomiei. Este bine suportat. Propiltiouracilul este relativ bine tolerat. Se recomanda utilizarea sarii de bucatarie iodate (20 mg iodura la fiecare kg de sare) sau administrarea de comprimate continand I mg iodura de potasiu. Iodul se transfonna ~i iodurile in organism in tiamazol activo Iodurile in doze mici.3. de aceea trecerea prin bariera placentarii ~i in laptele mat em este limitatii propiltiouracilul este tioamida de ales la femeile insarcinate sau care alapteaza. uneori cu 0 intensitate mai mare de cat cea initialii. In acest fel se poate realiza eradicarea gu~ii.Propiltiouracilul impiedicii sinteza hormonilor tiroidieni ~i inhibii monodeiodarea extraglandularii a tiroxinei. Carbimazolul 29. pe langii inhibarea sintezei hormonilor tiroidieni. Metiltiouracilul este actualmente putin folosit deoarece efectele nedorite sunt relativ frecvente. respectiv impiedicii formarea triiodotironinei in periferie. Dozele mari de ioduri administrate la bolnavi cu hipertiroidism provoaca rapid 0 scadere a metabolismului bazal ~i corecteaza simptomele patologice.

29. inclusiv monitorizarea valorilor tiroxinei ~i tirotrofinei in plasma.este recomandabila corectarea prealabila a hipertiroidiei prin tioamide. Ameliorarea simptomatica se produce dupa ciiteva zile sau cateva saptamani ~i este deplina dupa minim 3 luni de la inceperea tratamentului.4. Trec in saliva. 294 . tratati cu radioiod. Administrat la gravida. deoarece inhibii captarea iodului radioactiv. administrat oral sub forma de solutie de iodura de sodiu. eruptii cutanate acneiforme. iodurile se folosesc ca expectorante. rinita ~i conjunctivita seroasa. Iodurile sunt indicate pentru pregatirea tiroidectomiei ~i in tratamentul medical al hipertiroidismului asociate cu tioamide ~i propranolol pentru blocarea rapida a secretiei hormonale. iodul poate determina dezvoltarea gu~ii la fat. Sunt posibile reaetii alergice. deoarece inhiba iodocaptarea. In hipertiroidie este necesara evaluarea evolutiei bolii. La femeile insarcinate administrarea de radioiod poate afecta fatuI poate leza tiroida copilului dupa primul trimestru de sarcina. difuzeaza prin bariera placentara.hipertiroidism) ~1 1ll glandele salivare. Folosirea de ioduri este contraindicata. De asemenea iodurile trebuie evitate dacii se preconizeaza administrarea de radioiod in saptamanile care urmeaza. In cancerul tiroidian. Riscul hipotiroidismului face ca tratamentul cu iod radioactiv sa nu fie recomandabil la copii ~i tineri. Au mai fost semnalate cre~teri ale frecventei cancerului gastric ~i de san la distanta mare (l0-30 ani) de la tratamentul cu iod radioactiv. Se pot folosi ~i in boala Graves-Basedow cu exoftalmie marcata sau in criza tireotoxicii. Radioiodul este util in tratamentul hipertiroidismului ~i al cancerului tiroidian. In afara interferarii funqiei tiroidei. relativ rare. Administrarea de ioduri determina cre~terea depozitelor de iod in tiroida ~i intarzie efectul tioamidelor . Eliminarea se face predominant prin urina.2 Expectorantele) Fenomenele de intoxicatie cronicii.nu se administreaza iodura inaintea acestora. sudoratie ~i lapte. radioiodul este util pentru tratamentul tumorilor recurente sau al metastazelor in cazul in care tesutul este capabil sa capteze iodul Aproximativ 50% dintre bolnavii cu gu~a toxica difuza. administrarea acestora trebuie intrerupta cu 5-7 zile inaintea administrarii iodului radioactiv. boli cardiace. are un timp de injumatalire de 8 zile. manifestate obi~nuit prin prurit ~i eruptii urticariene (in cazul produ~ilor iodati radioopaci. dezvolta in curs de ciitiva ani fenomene de hipotiroidism. Radioiodul Izotopul radioactiv I 13l. sunt cunoscute sub numele de iodism ~i se manifesta prin: hipersalivatie. injectati intravenos. (a se vedea 46. varsta inaintata . alergia la iod poate provoca fenomene severe de tip anafilactic sau boala serului). In anumite situatii clinice tireotoxicoza grava. se absoarbe repede ~i se acumuleaza in tiroida un de emite raze beta ~i gamma.

Razele X emise de radioiod au putere de patrundere mare ~i servesc drept trasor. realizeaza iradierea locala a tiroidei cu actiune toxidi asupra celulelor foliculare si distrugerea glandei. care au 0 penetrabilitate midi. permite explorarea ~i evaluarea unor tulburiiri ale tiroidei .Razele beta. folosita in scop diagnostic. riispuns modificat la tirotrofina sau supresie produsii de hormonii tiroidieni. hipofunqie.hiperfunqie. Masurarea ~i localizarea acumuliirii dozei mici de radioiod. 295 . gu~ii.

Insulina aetioneaza asupra unor receptori membranari specifici formati din 2 heterodimeri. Alti hormoni care cresc secretia insulinei. unde este fosforilata de catre glucokinaza. glucagonul intestinal ~i colecistokinina. acest proees metabolic este. grasimile ~i corpii cetonici au de asemenea actiune stimulanHi. lactogenul placentar ~i adrenalina (aetiune betaTadrenergica).K+-ATP-azei membranare). este ere~terea glicemiei In url1la ingestiei de glucide. 30. hormonul de cre~tere.1 mg de insulina standard contine 24-28 u. Glueoza patrunde prin transport facilitat In eelulele beta-insulare. glueagonul Pancreasul endocrin (insular) secreta insulina ~i glucagonul. Insulina. favorizarea sintezei proteice musculare datorita cre~terii disponibilului de aminoacizi (ca url1lare a inhibiirii glueoneogenezei hepatice) ~i maririi sintezei ribozomale In celulele museulare. hormoni care controleaza disponibilitatea glucozei ~i a altor principii nutritive la nivelul celulelor. fiecare compus dintr-o subunitate alfa ~i 0 subunitate beta reunite printr-o legatura disulfidica. cre~terea influxului celular al ionilor de potasiu (datorita stimularii Na+. fiind il1lplicati In l1lentinerea homeostaziei glueidice. secretina. Pentru preparatele moderne. determinant pentru stil1lularea secretiei de insulina. la iepure. probabil. sunt glucagonul. purificate. cre~terea depozitelor de glicogen prin favorizarea transformarii glueozei In glicogen ~i miqorarea procesului de glicogenoliza hepatica. stimularea beta2-adrenergica cre~te secretia. Tractul digestiv controleaza stimulator secretia honnonului beta-insular prin polipeptida inhibitoare gastrica.30. pentru a scadea glicemia pe nel1lancate la 45 l1lg/l 00 m!. a fost initial dozata biologic. cre~terea anabolismului lipidic datorita maririi disponibilului de aeizi gra~i (prin hidroliza lipoproteinelor de catre lipoproteinlipaza). Stimularea alfa-adrenergica scade secretia de insulina. favorizarii sintezei trigliceridelor (prin glucofosfati) ~i mic~orarii lipolizei (prin inhibarea lipazei din adipocite). la om. Insulina Insulina este seeretata de eelulele beta ale insulelor pancreatiee. antidiabetieele orale. corticotrofina. Aminoacizii. Aetiunile metabolice ale insulinei sunt: asigurarea utilizarii tisulare a glucozei prin u~urarea patrunderii sale In celulele musculare ~i In adipocite. Principalul stimul pentru secretia insulinei. unitatea se define~te la greutate . gastrina. 0 unitate fiind definita drept eantitatea neeesara.1. Subunitatile alfa proemina la suprafata 296 .

este maxim la 6-12 ore ~i se men tine 18-24 ore. care nu poate fi controlat satisfaciitor prin dieta ~i antidiabetice orale.coli la care s-a inserat gena specifica pentm insulina. exista 0 lipsa importanta a hormonului. Actualmente insulina umana se prepara In cantitati mari prin inginerie genetica . care se administreaza pentru suplimentarea sau substituirea hormonului endogen deficitar. datorita incapacitatii secretorii a pancreasului beta-insular. celulele beta-insulare nu raspund la stimulii insulinogeni. . determinand activarea tirozinkinazei. In situatiile clinice mai dificile pot fi considerate ca acceptabile concentraJii ale glucozei sanguine In jurul a 140 mgll 00 m!. Administrarea de insulina este obligatorie pentm a reduce hiperglicemia. Tratamentul medicamentos trebuie corelat riguros cu 0 dieta corecta ~i controlul efortului fizic. Dupa rapiditatea ~i durata aetiunii. insulino-dependent sau de tip I. se datore~te unui deficit relativ al hormonului. este maxima dupa 2-3 ore ~i se mentine 6-8 ore. Diabetul adultului. Insulina bovina se deosebe~te de cea umana prin 3 aminoacizi. pentm a combate starea catabolicii ~i a preveni cetoza. Insulina circulanta este practic absenta. nivelul plasmatic al glucagonului este crescut.fiind produsa de tulpini nepatogene de E. insulino-independent. Tratamentul de baza al diabetului este reprezentat de insulina. 297 . care Incepe In 15-30 minute.membranei. urmarind controlul glicemiei pentm a evita simptomele diabetice.insuline cu aCJiune rapida ~i de scurta durata. ca ~i In cazurile de diabet de tip II. Legarea insulinei la nivelul subunitaJilor alfa activeaza subunitaJile beta. cu fosforilari In cascada ~i reglarea funcJiilor unor proteine. Insulina solubila se poate introduce intravenos pentm tratamentul cetoacidozei sau al comei hiperglicemice necetozice. In general mai sever decat eel al adultului. Scopul maximal este obtirerea urei glicemii de 90-120 mg/lOO ml pe nemancate. Alte indicatii sunt diabetul gestational ~i cel care urmeaza pancreatectomiei. Insulina circulanta este suficienta pentm evitarea cetoacidozei.insulina umana biosintetica . se administreaza de 2-4 ori In 24 ore. se administreaza obi~nuit de 2 ori/zi. In mediul extracelular ~i poseda sediul de legare a insulinei In timp ce subunitaJile beta traverseaza membrana ~i proemina intracelular. preparatele de insulina pot fi Impartite conventional In 3 grupe: . In diabetul juvenil. cea porcina printr-un singur aminoacid. Diabetul zaharat este caracterizat printr-un deficit relativ sau absolut de insulina.~i insulina umana. Insulinele folosite In terapie se obtin de la diferite specii animale insuline din pancreasul de bovine sau porcine . Insulina injectata subcutanat este indicata In diabetul de tip I sau insulino-dependent.insuline cu actiune intermediara: efectul Incepe In 1-2 ore. dar raspunsul tisular la hormon este inadecvat ~i reactivitatea celulelor beta la glucoza este subnormala. pentm a preveni complicatiile diabetului cronic ~i pentm a prelungi viata bolnavului. non-insulino-dependent sau de tip II.

IMAO. Asocierea de blocante alfa-adrenergice. Sulfamidele alltidiabetice Sulfamidele antidiabetice sunt medicamente cu proprietati hipoglicemiante. provocate mai ales de insulinele traditionale cand insulina este injectata frecvent in acela~i Ioc. Glucocorticoizii. amfetamina. 30. metildopa. Se manifesta prin fenomene de tip anafilactic: urticarie. heparina. iar insulina umana a eliminat acest risc aproape in totalitate. o serie de medicamente pot produce modificari ale raspunsului la insulina. clofibrat. cand bolnavul se treze~te. Lipoatrofia dispare progresiv cand se trece la un preparat purificat.sunt compu~i de sinteza activi pe cale orala. Injectarea subcutanata de insulina produce uneori fenomene Iipodistrofice locale.sulfamide ~i biguanide . steroizi anabolizanti. fenilbutazona. ehiar ~oc ~i apar in cazul utilizarii insulinelor putin purificate ~i preparatelor de insulina bovina. utile in cazuri selectionate de diabet la adulti sau varstnici cu diabet non-insulino-dependent. Propranololul ~i alte blocante beta adrenergice mascheaza semnele simpato-adrenergice ale hipoglicemiei ~i 0 prelungesc. avand hiperglicemie mica sau moderata care nu pot 298 .. 30.1. favorizeaza reaqiile hipoglicemice.2. Hipoglicemia se combate eu ingestie de zahar (in solutie) sau sucuri de fructe. miqoreaza efectul insulinei ~i favorizeaza hiperglicemia. tetraciclina ~i bauturi alcoolice. Acestea pot fi provoeate prin supradozarea hormonului. cand bolnavul nu consuma cantitatea cuvenita de glucide. diazoxidul. In coma hipoglicemica se introduce intravenos 0 solutie de glucoza 30%. edem Quincke. atunci cand boala nu po ate fi controlata numaiprin dieta iar injectarea insulinei nu este indispensabila.insuline cu actiune lenta ~i durabila care incepe in 4-6 ore. continuand. cu 0 perfuzie cu glucoza 5% (prelungita 48 ore.2. grasimea subcutanata se reface cand insulina purificata se injecteaza in zona afectata. diureticele tiazidice. nu mananca la timp sau face un efort fizie neobi~nuit. se injecteaza obi~nuit 0 datalzi. Alergia la preparatele de insulina este relativ rara. Insulina umana provoaca exceptionallipoatrofie ~i amelioreaza spectaculos leziunea produsa de insulinele mai imunogene. estrogenii ~i progestativele. 100-150 ml (sau mai mult). se pot datora unei scaderi spontane a necesarului de insulina (fenomen frecvent in forma labila a diabetului) sau apar ocazional. Antidiabetieele orale Antidiabeticele orale . care pot fi eficace in unele forme u~oare sau medii de diabet. Insulinele purificate moderne produc foarte rar reactii alergice. este maxima la 14-20 ore ~i se mentine 20-36 ore. In timpul tratamentului insulinic pot aparea reactii hipoglicemice. daca hipoglicemia a fost provocata prin supradozarea unui preparat insulinic cu efect de lunga durata). hormonii tiroidieni. fenitoina.

aqiunii de stimulare a secretiei pancreatice de insulina. Se absoarbe bine din tubul digestiv. epurarea se face prin metabolizare hepatica. Se absoarbe bine ~i repede din intestin. sulfafenazol. eficacitatea fiind conditionata de pastrarea. eruptii maculopapulare. Poate provoca hipoglicernie. Riscul reaqiilor hipoglicemice este crescut prin asocierea de anticoagulante cumarinice. fi echilibrati numai prin dieta. Glipizida are efect de durata scurta. clofibrat (deplaseaza de pe proteine). de aceea bauturile alcoolice trebuie evitate. Poate provoca hipoglicemie prelungitii. simpatomimeticele. inhiba metabolizarea).prurit. cefalee. mai ales la batrani. in oarecare masura. anxietate. cloramfenicol (deplaseaza de pe proteine. congestia fetei.astfel aqioneaza barbituricele. dureri abdominale. greata. Varsta inaintata favorizeaza de asemenea accidentele hipoglicemice. in scopul evitarii complicatiilor acute ~i cronice ale diabetului ~i sdiderii greutatii corporale catre normal. mai rar hipotensiune . in circa 30% din cazuri. 299 .I ~ I . Are efect de lunga durata. deoarece efectul este u~or controlabil. la doze mari. Tolbutarnida este avantajoasa la varstnici. greata. Glibenclamida este 0 sulfoniluree de generatia a 2-a. deoarece existii risc de anomalii fetale. Adlllinistrarea la star~itul sarcinii poate fi cauza de hipoglicemie la nou-nascut. pentru unele preparate. riscul de reaqii hipoglicemice severe este Illic. diabetul insulino-dependent ~i la bolnavii cu pancreatectomie totala. cu potenta mare ~i efect de lunga durata. glucocorticoizii. dozele necesare la batrani fiind mai mici. 0 sulfoniluree din prima generatie. Alte medicamente scad eficacitatea sulfamidelor . Datorita duratei scurte a efectului. acid acetilsalicilic ~i in general salicilati in doze mari. Este inactivata prin metabolizare hepatica. Au fost semnalate cazuri rare de icter colestatic. Foiosirea la bolnavii cu insuficienta hepatica sau insuficienta renala prezinta risc de toxicitate cumulativa. estrogenii (au aqiuni metabolice contrarii). Asocierea cu anticoagulantele cumarinice sau fenilbutazona poate favoriza dezvoltarea de reactii hipoglicemice prelungite datorita inhibarii metabolizarii tolbutamidei (competitie pentru enzilllele oxidative hepatice). tahicardie. voma. Scaderea glicemiei se datore~te. dar nu este eficace in diabetul juvenil. diureticele tiazidice (inhibii functia pancreasului beta-insular).reactii de tip disulfiram. Tolbutamida. se absoarbe repede ~i complet din tubul digestiv. Ca reactii adverse pot apiirea anorexie. a capacitati secretorii betainsulare. diaree. voma. mai ales fenobarbitalul (favorizeaza metabolizarea prin inductie enzimaticii). reaqii cutanate . Acestea survin in caz de supradozare sau in conditii de insuficienta renala sau hepatica. dar absorbtia este intarziata de alimente. Acest tip de actiune este avantajos la diabeticii non-insulino-dependenti. fenilbutazona. ingestia de alcool poate provoca reaqii congestive la unele persoane. Sulfamidele antidiabetice se absorb rapid ~i complet dupa adlllinistrarea orala. Reactiile adverse obi~nuite pentru sulfamidele antidiabetice sunt relativ rare. in principal. Sulfamidele antidiabetice pot fi responsabile de reactii hipoglicemice. Ingestia de alcool sub tratamentul cu sulfamide antidiabetice determina. Clorpropamida se absoarbe bine ~i complet din intestin. Folosirea in timpul sarcinii impune multa prudenta sau trebuie evitata.

Biguullidele ulltidiubetice Biguanidele antidiabetice scad glicemia crescuHi a diabeticilor. In plus. La nivelul mu~chilor este favorizatii captarea glucozei sub influenta insulinei. diabetul neechilibrat. cetoza diabetica. Biguanidele provoaca relativ frecvent tulburari digestive. este acidoza lactidi favorizata de dozele mari de biguanide. De asemenea. Folosirea la bolnavii cu insuficienta hepatica sau renala impune prudenla sau trebuie evitata.2. gust metalic. mai ales la inceputul tratamentului: anorexie marcata. Este epurata prin metabolizare hepatica ~i se elimina urinar ca metabolili putin activi. Ca reaetii adverse. Amelioreaza evolutia retinopatiei diabetice. rezultand metaboliti tara efect hipoglicemiant semnificativ. Ca reaclii adverse pot aparea tulburari digestive. Indicalia principaHi a biguanidelor este diabetulla adultul obez. prin inhibarea gluconeogenezei de catre insulina ~i inhibarea stimularii gluconeogenezei de catre glucagon. au fost semnalate hipoglicemie.6-12 ore. mai rar diaree. tesutul adipos capteazii ~i oxideaza mai mult glucoza. datoritii sciiderii sintezei hepatice a lipoproteinelor cu densitate foarte mica. Metabolismul lipidic este influentat in sensul scaderii oxidarii acizilor gra~i. eruptii cutanate ~i fenomene de iritatie gastrica. 300 . Se absoarbe repede din intestin. Biguanidele miqoreaza capacitatea ficatului de a produce glucoza. Glibonurida este 0 sulfamida antidiabetica cu efect de durata relativ scurtii . biguanidele fiind contraindicate in aceste situalii.se mentine circa 3 ore.se comporta ca substante antihiperglicemiante (spre deosebire de insulina ~i sulfamidele antidiabetice. Tratamentul indelungat poate determina 0 absorbtie deficitara a vitaminei B 12 ~i acidului folic.Gliclazida are proprietati asemanatoare glibenclamidei. Ca reaclii adverse au fost semnalate tulburari gastrointestinale ~i eruptii cutanate. Este metabolizata in ficat. Un accident rar. tara sa modifice practic glicemia normala . 30. Pot reduce excesul ponderal la diabetici ~i scad concentratia plasmatidi a trigliceridelor ~i VLDL. 0 alta actiune metabolica consta in cre~terea modestii a lactacidemiei. voma. biguanidele intarzie absorblia glucozei din intestin. Diabetul gray ~i diabetul juvenil nu pot fi controlate. Insuficienta hepatica ~i insuficienta renala maresc riscul toxicitatii cumulative. reaetii cutanate minore ~i tulburari sangvine (reversibile la oprirea medicatiei). Gliquidona este 0 sulfamida din generalia a 2-a cu efect de scurta durata . care sunt hipoglicemiante). Odatii cu miqorarea hiperglicemiei se produce ~i scaderea nivelului plasmatic al insulinei. Efectul biguanidelor este conditionat de pastrarea unei funclionalitiiti limita a pancreasului. dar foarte periculos. crescand toleranla la glucoza administrata oral.2. dar potenta mai mica. greata. Cre~te capacitatea insulinei de a se fixa de receptori ~i de a-i acliona. Tratamentul prelungit provoaca sciiderea trigliceridelor plasmatice.

Stimuleaza miocardul. Miqoreaza motilitatea gastro-intestinala. diaree. hipokaliemie moderata. stressul. Poate provoca tulburari digestive. Inhibitorii alfa-glicozidazei ac!ioneaza prin limitarea absorbJiei glucidelor din intestin. Este folosit de asemenea in scop diagnostic. 301 . Glucagonul se fixeaza pe receptorii specifici determinand activarea adenilat ciclazei. atenuand efectul hiperglicemiant al excesului glucidic alimentar prin inhibarea alfa-glicozidazei din peretele intestinal. insuficien!a hepatica. cre~teri ale transaminazelor. voma. cre~te forta contractila ~i frecven!a sinusala. se absoarbe repede dupa administrarea orala. Hipoglicemia. in sensul stimularii secretiei de insulina prin glucagon ~i al inhibarii secretiei de glucagon prin insulina. cu cre~terea AMPc intracelular. grea!a. Poate produce ame!eli ~i cre~terea tranzitorie a transaminazelor hepatice Epalrestatul este alt inhibitor de aldoreductaza recomandat pentru tratamentul neuropatiei diabetice. Glucagonul Glucagonul este un hormon cu structura polipeptidicii secretat de celulele alfa2 ale insulelor pancreatice. Tolrestatul este un derivat de glicina care inhibii aldoreductaza ~i mic~oreaza formarea de sorbitolla diabetici. Acarboza scade absorb!ia glucidelor din intestinul sublire. Metformina. absorb!ia alimentelor favorizeaza secrelia de glucagon.insuficienla renal a organicii sau funqionala. voma. contraindicarea acestor medicamente in insuficien!a renala.3. 30. pot produce greata. Poate produce diaree. 0 alta biguanida antidiabeticii. in insuficienJa hepaticii severa. Intre insulina ~i glucagon exista interrelatii. anorexie. injectate intravenos. dureri abdominale. reprezinta 0 alternativa a metforminei. miqoreaza mult riscul dezvoltarii acidozei lactice. Hiperglicemia inhibii secre!ia. Cre~te disponibilul de acizi gra~i ~i corpi cetonici. 30. Glucagonul cre~te glicemia prin intensificarea proceselor de glicogenoliza ~i gluconeogeneza hepatica. Glucagonul poate fi eficace pentru combaterea deprimarii cardiace produsa prin doze excesive de bloc ante beta-adrenergice. responsabil de efectele metabolice ~i miocardice ale horn1onului.3. Efectul se instaleaza lent dar este durabil. in cadrul examenului radiologic al tractului gastro-intestinal.2. Evitarea dozelor mari de biguanide. Illhibitorii de aldoreductazii !ji de alfa-glicozidazii Medicamentele inhibitoare ale aldoreductazei ac!ioneaza prin impiedicarea transformarii glucozei in sorbitol. ca urmare a stimularii lipolizei ~i a cetogenezei. Buformina. Dozele mari. dimetilbiguanida. La bolnavii insulino-dependenti tratamentul cu metformina nu este recomandabil. Principal a indica!ie terapeutica a glucagonului este hipoglicemia.

Hipersecre!ia de somatotropina apare ca urmare a unei tummi hipofizare ~i se manifesta. Secre!ia are caracter pulsatil ~i se realizeaza sub ac!iunea unor factori fiziologici: efort. ac!iomlnd in rela!ie cu androgenii ~i hormonii tiroidieni. asemanatori insulinei (insulin-like growth factors . hormonul somatotrop (STH) sau hormonul de cre~tere (GH). stimuleaza proliferarea cartilajelor.sintetiza!i mai ales in ficat sub influen!a somatotropinei. stress. prurit. noduli sau fenomene de lipoatrofie la locul injec!iilor. la nevoie in asociere cu levotiroxina. in prezen!a neoplasmelor. este secretata de adenohipofiza ~i se depoziteaza in granule intracelulare la nivelul glandei. cu mic~orarea captarii glucozei ~i cre~terea lipolizei. Somatostatina. cu marirea captarii tisulare a glucozei ~i aminoacizilor ~i scaderea lipolizei. Somatotropina are ~i efecte metabolice care variaza in timp. la copil. edeme. hipertensiune intracraniana benigna. Acest efect se exercita prin intermediul somatomedinelor . la diabetici este necesara pruden!a ~i ajustarea medica!iei antidiabetice.factori de cre~tere. Somatropina se administreaza intramuscular in tratamentul copiilor cu nanism hipofizar. congenitala ~i se datore~te unor leziuni hipofizare sau deficitului de hormon hipotalamic eliberator. la efort ~i la stress. are structura polipeptidicii. somn (la copii). poate fi utilizata pentro tratamentul hemoragiilor digestive superioare. Somatotropina. Somatostatina acetat. hipoglicemie. prin nanismul hipofizar. dupa diteva ore apar efecte de tip antiinsulinic. Somatotropina favorizeaza cre~terea !esuturilor ~i organelor. Secre!ia este controlata de 2 hormoni hipotalamici: hormonul e1iberator al somatotropinei (GH-RH) ~i somatostatina sau hormonul inhibitor al eliberarii somatotropinei. cu cre~terea in lungime a oaselor. la copil prin gigantism ~i la adult prin acromegalie. Lipsa somatotropinei se traduce clinic. la starile de hipoglicemie. Aceste fenomene sunt importante pentro adaptarea la post. ca medicament se poate folosi limitat pentru tratamentul acromegaliei din cauza efectului de durata scurta ~i a spectrolui larg al ac!iunilor farmacologice. in caz de leziuni intracraniene. la adult secre!ia scade semnificativ. Uneori se produc eritem. Ini!ial se produce un efect de tip insulinic. somatostatina.31. hipotiroidism. Secre!ia insuficienta de somatotropina este. in perfuzie intravenoasa. 302 . Tratamentul hormonal este contraindicat dad epifizele sunt inchise. prolactina ~i bromocriptina Somatotropina. Ca efecte nedorite se pot produce fenomene de intoleran!a la glucoza prin rezisten!a la insulina.IGF) . de regula.

Prolactina este un hormon secretat de celulele acidofile lactotrofe din adenohipofiza ~i din !esutul placentar. dependente de doza. metildopa cresc secre!ia de prolactina. ulcer ~i sangerari digestive. sunt de obicei control ate prin reducerea acesteia. Uneori. Efortul. In plus. Ca reac!ii adverse mai frecvente pot fi amintite: tulburari digestive anorexie. care corecteaza hiperprolactinemia ~i indeparteaza simptomele clinice ale bolii. Rezerpina. tulburari vizuale. Poate fi utilizata in tratamentul acromegaliei. ame!eli ~i oboseala. Sindromul amenoree-galactoree se poate trata cu bromocriptina. iar la barba!i seaderea libidoului. dependent de prolactina. in primele zile pot aparea grea!a. voma.Octreotida are proprieta!i similare somatostatinei. aceste reaqii. Hipoprolactinemia se manifesta prin imposibilitatea alaptarii sau deficit al fazei luteale. la barb at se poate utiliza in tratamentul hipogonadismului cu impoten!a ~i oligospermie. prin dezvoltarea sanilor in timpul sarcinii ~i alaptarii ~i favorizarea secre!iei lactate. seaderea toleran!ei la glucoza cu hiperglicemie. Secre!ia hipofizara este controlaHi de un hormon inhibitor al eliberarii de prolactina (P-RIH). la femei. cu inhibarea consecutiva a func!iei ovariene. de hipotiroidism. pot surveni voma ~i hipotensiune ortostatiea. Poate fi cauzata iatrogen. ac!ionand prin stimulare dopaminergiea la nivelul corpului striat. atenueaza caracteristicile somatice ale bolii ~i amelioreaza toleran!a la glucide. 303 . produs de neuroni din hipotalamus. hiperbilirubinemie ~i cre~terea enzimelor hepatice. useaciunea gurii. neurolepticele fenotiazinice ~i butirofenonice. mai ales daea tratamentul se incepe cu doze mari. fiind utila simptomatic in diferite tumori ale sistemului endocrin gastroenteropancreatic: insulinom. hiperkinezie ~i tulburari psihice. concentra!ia hormonului cre~te in timpul sarcinii (sub influen!a estrogenilor ~i a secre!iei placentare) ~i in cursul alaptarii (suptul stimuleaza reflex secre!ia de prolactina). Se administreaza la femei in stari de hiperprolactinemie ~i infertilitate prin sindrom amenoree-galactoree. semnalate mai ales la doze Ie mari sunt: constipa!ie (relativ frecvent). grea!a. Hiperprolactinemia provoaca la femei sindrom amenoree-galactoree. calculoza biliara. secre!ia este diminuata de levodopa ~i bromocriptina. Inhiba secre!ia peptidelor apar!inand sistemului endocrin gastroenterohepatic. colici. Antiparkinsonienele). tumori secretante de glucagon. cazuri rare de hepatita acuta. Alte reaqii adverse. stressul. flatulen!a diaree. Bromocriptina poate fi utila ca anti parkinsonian. la randul lor stimula!i dopaminergic. de leziuni hipotalamice sau de unele tumori hipofizare. La acromegali. gastrinom (respectiv sindromul Zollinger-Ellison). Principala ac!iune a prolactinei se eviden!iaza. Ca efecte nedorite. somnul. prolactina are efect supresiv asupra secre!iei de gonadotrofine. hipoglicemia maresc secre!ia de prolactina. in caz de adenom hipofizar voluminos. impoten!a ~i uneori galactoree. Bromocriptina inhiba secre!ia de prolactina posibil prin ac!iunea agonista la nivelul receptorilor dopaminergici (a se vedea 20.

in foliculul Graff avand precursor testosteronul. placenta. care contribuie la asigurarea ciclului menstrual normal.1. in cantita!i progresiv crescande pana la na~tere. din care rezultii prin aromatizarea inelului A al nucleului steroidic. In cursul ciclului menstrual stimuleaza proliferarea mucoasei uterine ~i secre!ia glandelor endocervicale ~i favorizeaza maturarea epiteliului vaginal. Hormonii sexuali serie de medicamente hormonale ~i antihormonale. mai putin activi . a caracterelor ~i comportamentului sexual. In timpul sarcinii.se formeazii in ovar. Secre!ia prezinta variatii in cursul ciclului menstrual. in alte !esuturi. naturale sau ob!inute prin sinteza. dezvoltarea sexual caracterelor sexuale secundare ~i determina comportamentul feminin. tesut adipos. Acestea sunt raspunzatoare de ciclurile menstruale ovulatorii. Modificarile ciclice ale secretiei de estrogen (~i progesteron) sunt determinate de descarcarile cu caracter pulsatil ale sistemului gonadorelina gonadotropine. Estrogenii Aceasta grupii cuprinde hormoni steroizi naturali ~i compu~i de sintezii.SHBP (<<sexhormone-binding protein») ~i de albumina. fiind maxima imediat inaintea zilei a l4-a. Estradiolul incepe sa fie secretat de ovar la pubertate. Estrogenii provoaca maturarea organelor sexuale. estrogenii sunt produ~i mai ales de catre placenta. atunci cand se produce ovulatia. pot interveni specific in dezvoltarea ~i maturarea organelor sexuale. creier. piele (mai ales in regiunea genital a). a 32. ca ~i in blastocist. Principalul estrogen natural. testicul. legati de 0 globulina . Aromataza este localizata in ovar. 304 . cu proprietiiti feminizante.se formeaza din estradiol mai ales in ficat ~i din steroizi androgeni. Estrogenii ~i progesteronul exercita un control retroaferent negativ asupra sistemului hipotalmo-hipofizar. menite sa asigure fertilizarea ~i nidarea. uterului ~i vaginului. pregatind tractul genital feminin pentru fertilizare. Alti doi estrogeni naturali. Sunt inactivati predominant in ficat ~i se elimina prin urina su forma glucurono~i sulfoconjugata. sub influenta hormonului foliculostimulant (FSH).32.estrona ~i estriolul . Principalul estrogen secretat de placenta este estriolul. Estrogenii naturali circula in sange ca atare ~i sub forma de conjugati. cand valorile ajung de circa 100 de ori mai mari de cat in afara sarcinii.estradiolul . ca ~i de modificarile corespunzatoare de la nivelul trompelor.

cresc debitul cardiac. Estrogenii pot fi utili ~i in cazuri selectionate de neoplazii hormonodependente (cancerul de prostata). cresc cantitatea de factori ai coagularii II. glanda mamara. Administrati in doze terapeutice. cloasma. diaree. sangerari genitale nediagnosticate. VII. IX ~i X in sange ~i scad cantitatea de antitrombina III. Estrogenii se fixeaza prin inelul aromatic A de un sediu de legare de pe receptor. cre$terea presiunii 305 . anorexie. vag in. cancer mamar. La menopauza scade producerea de estrogeni avand drept consecinta atrofierea genitala. ca ~i in sangerarile uterine anormale din cadrul ciclurilor anovulatorii se recomandii administrarea unui estrogen asociat cu un progestativ in cure ciclice. Estrogenii aqioneaza asupra unar receptori specifici de tip nuclear din uter. Favorizeaza retentia hidrosalina cu aparitia edemelor. aparitia osteoporozei. Sdiderea activitatii estrogenice ~i progestative la sfaqitul ciclului menstrual declan~eaza menstruatia. La biirbat estrogenii pot provoca scaderea libidoului. mai ales in primul trimestru.pregatesc tractul genital ~i glanda mamara in vederea sarcinii. tratamentul de substitutie hormonala cu estrogeni poate atenua tulburarile cardiovasculare ~i osteoporoza (a se vedea 35. tulburari cardiovasculare ischemice. Sub aqiunea estrogenilor cre~te cantitatea de HDL ~i scade cantitatea de LDL ~i colesterol. modificarea libidoului. respectiv functia ARN-polimerazei ~i procesul de transcriptie. transaminazelor ~i fosfatazei alcaline. candidoza vaginala. Estrogenii sunt contraindicati in timpul sarcinii. In caz de tratament prelungit cu doze mari. scad rezistenta periferidi ~i favorizeaza vasodilatatia. Inhiba resorbtia osoasa (prin antagonizarea horl11onului paratiroidian). pot aparea reaqii adverse grave care impun uneori intreruperea tratamentului: tromboflebite. Cre~terea cantitatii de estrogeni exercita un control inhibitor asupra secretiei de hormon foliculostimulant. inimii ~i membrelor. cresc nivelul fibrinogenului ~i plasminogenului ~i scad adezivitatea plachetara. tensiune mamara. valvulopatii. depresie. hipertensiune arteriala. cefalee. afectare hepatica cu cre~terea valorilor bilirubinemiei. Estrogenii provoadi greata. cre~tere in greutate. Tratamentul indelungat cu estrogeni provoaca hiperplazie a endometrului cu sangerari uterine ~i risc de carcinom endometrial. Trebuie evitati in bolile hepatice severe. in caz de antecedente tromboembolice. sistel11ul hipotalal11o-hipofizar. accidente coronariene ~i cerebrovasculare. tulburarile oculare. Reglatorii homeostaziei minerale osoase) In amenoreea prin insuficienta estrogenica. sunt contraindicati ~i in perioada de alaptare. tromboembolii. favorizand coagularea sangelui. tulburari cerebrovasculare. estrogenii pot produce ~i alte efecte semnificative clinic. atrofie testiculara. Complexul format interaqioneaza cu ADN l110duland expresia unor gene. iritabilitate. Cefaleea severa. oase. ginecomastie. deoarece pot provoca malfonnatii la nivelul tractului genital. intervin in mentinerea structurii normale a pielii la femei. Estrogenii sunt utilizati terapeutic pentru corectarea deficitului hormonal in unele stari patologice.

Dietilstilbestrolul este un compus de sinteza nesteroidic. Reactiile adverse sunt frecvente. . potenta este mai mica.steroizi naturali . are proprietati asemanatoare estradiolului. Etinilestradiolul un derivat sintetic al estradiolului. indeosebi a cancerului vaginal la fetii de sex feminin. Estrogenii nu trebuie folositi la bolnavii cu porfirie (deoarece stimuleaza sinteza porfirinelor). dietilstilbestrol fosfat. are proprietati asemanatoare. estrogen de sinteza inrudit cu dietilstilbestrolul. Este inactivat lent in ficat ~i alte tesuturi spre deosebire de hormonul natural. in injectii intramusculare sau in aplicatii locale. Este recomandat in principal in cancerul de prostata. in menometroragii severe.estradiol. Estriolul este un estrogen natural activ indeosebi la nivelul vaginului. pentru tratamentul vaginitei atrofice sau in cancerul de prostata. Se utilizeaza in tulburarile de menopauza. Clorotrianisenul.dietilstilbestrol. Se depoziteaza in tesutul adipos ~i are efect de lunga durata.etinilestradiol. Fosfestrol. Este eficace pe cale orala. Estradiolul este principalul estrogen secretat de ovar. Hexestrolul. asemanator steric cu estradiolul. Administrarea concomitenta de inductoare enzimatice .barbiturice.steroizi sintetici derivati de stilben . Estrona. Este folosit pentru tratamentul cancerului de prostata.arteriale impun oprirea medicatiei. este activ pe cale orala. estrona. Se folose~te in preparate care asociaza estrogeni cu progestative. Se folose~te in injeqii intramusculare sau in aplicatii locale (la nivelul vaginului). clorotrianisen. mestranol. . Administrat ca medicament se absoarbe repede din tractul digestiv ~i este rapid metabolizat hepatic. formeaza in organism dietilstilbestrol. 306 . Inactivat lent in ficat. fenitoina . Se utilizeaza ca tratament de substitutie la menopauza. Estrogenii folositi terapeutic cuprind: . este ceva mai bine suportat. dienestrol. in menopauza sau dupa castrare. hexestrol. Este avantajos pentru combaterea tulburarilor trofice vulvovaginale. benzestrol. Se administreaza oral. Etinilestradiolul intra in compozitia a numeroase preparate estro-progestative.scade eficacitatea tratamentului estrogenic prin accelerarea metabolizarii hormonilor. rifampicina. Se administreaza oral in tratamentul cancerului de prostata ~i in tulburarile de menopauza. compus nesteroidic de sinteza. are efect estrogenic relativ slab. Daca se administreaza in cursul sarcinii favorizeaza dezvoltarea tumorilor estrogeno-dependente. Mestranolul se transforma in organism in etinilestradiol. hormon natural. este foarte eficace pe cale orala. estriol.steroizi sintetici derivati de estradiol .

32.2. Progestativele Progesteronul, principalul progestativ natural, este un hormon indispensabil pentru nidare ~i mentinerea sarcinii. Progesteronul este secretat de corpul galben ovarian ~i de ditre placenta ~i in cantitati mici de corticosuprarenala ~i testicul. Se formeaza pornind de la colesterol ~i este precursor pentru estrogeni, androgeni ~i corticosteroizi. Secretia ovariana are caracter ciclic: incepe sa creasca imediat inaintea ovulatiei sub influenta hormonului luteinizant (LH), atinge un maxim la mijlocul fazei luteale, care se mentine circa 5 zile, apoi scade mult in ultimele 2 zile inaintea debutului menstruatiei. Daca femeia ramane insarcinata corpul galben continua sa secrete hormonul timp de 4-6 saptamani, dupa care activitatea secretorie este preluata de ciitre placenta, crescand progresiv pana la na~tere. Progesteronul secretat de corpul galben determina transformarea secretorie a endometrului, devenit proliferativ sub actiunea estradiolului, mucoasa fiind favorabila nidarii. Se produce, de asemenea, ingro~are ~i rarefierea glerei cervicale. Cre~terea temperaturii corpului (cu 0,5°C), incepand de la jumatatea ciclului pana la inceperea menstruatiei, se datore~te tot progesteronului. Nidarea ~i mentinerea sarcinii depind de secretia progesteronului, la inceput de catre corpul gal ben, apoi de ciitre placenta. Volumul uterului cre~te, se mare~te continutul miometrului in acizi nucleici, glicogen, lipide ~i colagen; de asemenea, este impiedicat efectul ocitocic al oxitocinei. La nivelul glandei mamare se produce dezvoltarea alveolelor secretorii. Insuficienta luteala in primele saptamani de sarcina determina avortul, care poate fi evitat prin administrarea hormonului. In continuare, riscul pierderii sarcinii prin deficit de progesteron scade, datorita producerii hormonului in cantitati mari de catre placenta. Progesteronul actioneaza asupra unor receptori nucleari. Patruns in celula, se leaga de 0 proteina specifica din citosol. Complexul activ format se fixeazii pe 0 anumita portiune de ADN ~i se comporta ca factor de transcriptie, moduland expresla unor gene. Progesteronul are ~i actiune antiestrogenica manifestata prin mic~orarea proliferarii endometriale, sciiderea secretiei glandelor endocervicale, transformarea epiteliului vaginal. Injectarea de progesteron inhibii cre~terea foliculara ~i ovulatia. Antagonismul fata de estrogeni se realizeaza prin scaderea cantitatii de receptori estrogenici, sinteza unor produ~i care scad reactivitatea celulara la estrogeni ~i favorizarea inactivarii metabolice a estrogenilor. Progesteronul are actiuni metabolice multiple: stimuleaza lipoproteinlipaza ~i favorizeaza depunerea grasimilor; provoaca scaderea nivelului plasmatic al HDL, cre~terea insulinemiei ~i favorizeaza depunerea glicogenului, scade nivelul plasmatic al unor aminoacizi ~i mare~te azoturia, favorizeaza excretia renal a a sodiului (impiedicand competitiv actiunea tubulara a aldosteronului), ceea ce determina secretia reactiva de aldosteron, scade PCOz in sangele arterial (prin sensibilizarea centrului respirator la bioxidul de carbon). 307

Progesteronul este folosit limitat ca medicament; este inactiv in administrare orala, deoarece este metabolizat la primul pasaj hepatic. Este indicat ocazional pentru tratamentul sangerarilor uterine disfunctionale prin insuficienta luteala. Progestativele de sinteza, care au inlocuit practic progesteronul in terapeutica, au mole cuIa derivata de la pregnan sau de la estran. Derivatii de pregnan au activitate progestativa ~i antiestrogenica marcata ~i pot inhiba ovulatia. Derivatii de estran au activitate progestativa ~i antiestrogenidi mai slabe dar inhibii marcat eliberarea de hormon luteinizant ~i ovulatia. Progestativele de sinteza au ~i efecte androgenice slabe. Progestativele de sinteza sunt active pe cale arala. Indicatia principala este contraceptia hormonaHi. De asemenea, sunt larg folosite, in asociatie cu un estrogen, ca terapie substitutiva in postmenopauza ~i pentru a reduce riscurile tratamentului estrogenic indelungat. Se mai folosesc pentru tratamentul menometroragiilor functionale care survin mai ales la fetele tinere inaintea instaliirii ciclurilor ovulatorii regulate sau la femei inaintea menopauzei ~i care se datoresc hiperplaziei uterine sub influenta continua a estrogenilor, in conditiile insuficientei secretiei de progesteron. Tratamentul progestativ urmare~te oprirea sangerarii, evitarea recurentelor ~i regularizarea ciclurilor. In endometrioze dozele maTi de progestative, administrate indelungat, realizeaza frecvent atenuarea simptomelor ~i permit fertilizarea in circa 50% din cazuri. In cancerul endometrial recurent sau metastatic doze mari de progestativ determina ameliorarea simptomatidi la jumatate din bolnave. Beneficii paliative pot fi obtinute in cancerul de san ~i in cancerul renal. Anumite progestative, administrate in primul trimestru de sarcina, pot fi utile in cazuri selectionate de avort habitual prin deficit dovedit de progesteron. Hidroxiprogesteronul caproat are proprietati asemanatoare progesteronului, dar efectul este prelungit - se mentine circa 10 zile in conditiile injectarii intramusculare. Este recomandat in tulburarile menstruale prin insuficienta luteinica sau pentru prevenirea avortului habitual. Gestonorona caproat este un progestativ de sinteza derivat de 17 alfa-hidroxiprogesteron, cu efect marcat ~i durabil. Nu are actiune androgenica ~i estrogenica. Este folosit ca tratament adjuvant in cancerul endometrial. Medroxiprogesteronul derivat al 17 afla-acetoxiprogesteronului, folosit sub forma de acetat, este un progestativ activ cu aqiune antiestrogenica moderata; inhiba marcat ovulatia, are actiune androgenica slaM dar relevanta clinic. Este eficace pe cale orala. Epurarea se face prin catabolizare hepatica lenta. Este unul dintre cele mai folosite progestative in menometroragiile functionale la adolescente sau in conditiile ciclurilor anovulatorii prin insuficienta stimulare a ovarului de catre hipofiza. Se mai poate utiliza in cancerul endometrial ~i in endometrioza. Medroxiprogesteronul acetat, ca ~i alte progestative cu actiune androgenica, este contraindicat in timpul sarcinii. 308

Clormadinona, derivat de pregnan, are proprietati progestative marc ate, actiune antiestrogenica ~i inhibitoare a ovulatiei moderate ~i efecte androgenice slabe. Se administreaza pe cale intern a In tulburarile ginecologice datorate insuficientei luteinice absolute sau relative. Nu trebuie folosita In timpul sarcinii. Megestrolul, compus Inrudit cu clormadinona, este un progestativ eficace pe cale orala folosit In cancerul endometrial. Noretisteronul este un derivat de estran de tip 19-nortestosteron. Inhiba eliberarea de gonadotrofine hipofizare ~i ovulatia. Se administreaza pe cale oralii, fiind folosit In scop contraceptiv, In asociatie cu un estrogen, precum ~i pentru tratamentul menometroragiilor. Levonorgestrelul ~i noretinodrelul, progestative de sinteza derivate de 19-nortestosteron, au proprietati asemanatoare noretisteronului, fiind inhibitori puternici ai secretiei de gonadotrofine ~i ai ovulatiei. Intra In compozitia unor asociatii estroprogestative contraceptive. Etinodiolul folosit ca diacetat, are de asemenea proprietati asemanatoare noretisteronului. Are activitate progestativa, antiestrogenica ~i androgenica slaba. Scade secretia de hormon luteinizant. Se utilizeaza In tratamentul siingerarilor uterine funetionale ~i al altor afectiuni ginecologice caracterizate prin insuficienta luteinica, In endometrioza ~i ca tratament complementar In formele avansate de cancer de endometru. Nu trebuie folosit In timpul sarcinii. Linestrenolul, derivat de 19-nortestosteron, are efecte progestative moderate, efecte estrogenice, antiestrogenice ~i androgenice slabe, inhiba ovulatia. Intra In compozitia unar asociatii estroprogestative contraceptive; se folose~te ~i In insuficienta luteal a ~i endometrioza. Sarcina constituie 0 contraindicatie. Desogestrelul, norgestimatul ~i gestodenul sunt progestative derivate de 19-nortestosteron Inrudite cu levonorgestrelul, lipsite practic de aetiuni androgenice. Intra In compozitia un or asociatii estroprogestative contraceptive. Alilestrenolul, derivat de 19-nortestosteron, are proprietati asemanatoare progesteronului. In plus, stimuleaza secretia placentara de oxitocinaza, marind nivelul seric al acestei enzime, care inactiveaza oxitocina. Este utilizat In caz de avort habitual. Ca reactii adverse, progestativele de sinteza provoaca, rareori, greata, varsaturi, epigastralgii, cefalee, iritabilitate, cloasma, cre~tere ponderala, seboree, acnee, hipercolesterolemie, stari depresive, mai frecvente cand se folosesc doze mari. In conditiile folosirii sub forma de asociatii estroprogestative contraceptive orale, se pot produce modificarea nefavorabiHi a lipoproteinelor plasmatice ~i cre~teri ale presiunii arteriale. Atunci ciind sunt utilizate singure, pentru mentinerea endometrului, pot genera siingerari uterine, neregulate, iar oprirea tratamentului este urmata de 0 hemoragie de privatie. Folosirea In hemoragiile uterine nu este permisa filra un diagnostic precis al acestora. Progestativele derivate de 19-nortestosteron, care au efecte androgenice, pot provoca fenomene de virilizare. Administrarea la femeile Insarcinate poate determina virilizarea filtului feminin ~i malformatii genitale 309

la fatuI masculin sau feminin. De aceea, In timpul sarcinii folosirea progestativelor cu acliune androgenica este contraindicata, iar eelelalte progestative nu trebuie recomandate dedit daca pericolul de avort este datorat cu certitudioo insuficienlei progesteronului endogen. 0 alta contraindicalie este insuficienla hepatica grava (consideriind rolul ficatului In epurarea progestativelor). Pentru noretisteron ~i alli steroizi 17-alchilsubstituiti, au fost semnalate ciiteva cazuri de icter colestatic. 32.3. Steroizii androgeni

Steroizii hormonali androgeni sunt secretati de testicul ~i, In masura mica, de ovar ~i de corticosuprarenala. Testosteronul, principalul hormon androgen, se formeaza ~i este secretat de catre celulele interstitiale sau celulele Leydig din testicul, pornind de la colesterol, prin intermediul progesteronului ~i androstendionei. Circula legat de 0 globulina care leaga hormoni sexuali (SHBG), de trans cortina (globulina care fixeaza hidrocortizonul) ~i de 0 albumina. Inainte de pubertate secretia de testosteron este minima. La femei, ovarul produce mici cantitati de testosteron. In timpul sarcinii concentralia plasmatica cre~te progresiv ajungiind, la termen, la nivelul celei de la barbati ~i revenind la normal dupa 1-2 saptamani de la na~tere. In unele tesuturi extraglandulare, testosteronul este aromatizat, transformiindu-se In estradiol, proces responsabil de sinteza estrogenului la femeile In menopauza ~i la barbali; de asemeooa, explica uoole efecte estrogenice ale testosteronului folosit ca medicament (de exemplul gioocomastia). In afara testosteronului, alli steroizi cu activitate androgenica, comparativ slaba, sunt androstendiona, androstandiona, androsteronul ~i dehidroepiandrosteronul, compu~i cu structura 17-cetonica. Steroidogeneza testiculara este sub controlul gonadotrofinelor adenohipofizare. Hormonul luteinizant (LH) este In acela~i timp stimulant al celulelor interstitiale testiculare (ICSH), crescand formarea androgenilor. Hormonul foliculostimulant (FSH) are, de asemeooa, oarecare acliune de stimulare a secretiei de testosteron ~i favorizeaza actiuooa hormonului luteinizant. La riindul sau, testosteronul, In cantitali mari, suprima secretia de gonadotrofine. Testosteronul ~i alti androgeni provoaca doua categorii principale de efecte: virilizante ~i anabolizante. Testosteronul, care lncepe sa fie secretat In cantitati mari la pubertate (sub influenta LH), provoaca maturarea organelor genitale masculine ~i dezvoltarea caracterelor sexuale secundare caracteristice. Se produce cre~terea organelor genitale externe ~i a prostatei, cre~terea ~i distribuirea de tip mas cuIin a parului, modificarea laringelui cu lngro~area vocii, dezvoltarea musculaturii de tip maseulin, maturarea oaselor cu cre~terea In lungime, apoi lnchiderea epifizelor, eu oprirea ere~terii. Este stimulata cre~terea ~i aetivitatea seeretorie a glandelor sebaeee ~i uneori apare 0 acnee earaeteristica. Comportamentul sexual al barbalilor, vigoarea fizica sunt de asemenea In legatura cu secrelia androgenilor. 310

Efectul anabolizant este evident mai ales la nivelul mu~chilor striati ~i al oaselor. In afara dezvoltarii mu~chilor In cadrul caracterelor sexuale secundare masculine, testosteronul ~i alti steroizi Inruditi determina marirea masei musculare a adultului. Acest efect este favorizat de exercitiul muscular intens ~i prelungit, a~a cum a fost dovedit la atleti. Hormonul u~ureaza fixarea calciului In oase, probabil datorita dezvoltarii matricei proteice osteoide; este posibila ~i miqorarea reactivitatii tesutului osos la hormonul paratiroidian. Metabolic, se produce 0 retenlie de azot, potasiu ~i fosfat, cre~te anabolismul proteic ~i scade catabolismul aminoacizilor. Testosteronul ~i alli androgeni stimuleaza hematopoieza, Indeosebi eritropoieza. Efectul se datore~te stimularii formarii de eritropoietina. Este de asemenea favorizata leucopoieza ~i formarea trombocitelor. Testosteronul aclioneaza la nivelul organelor genitale masculine mai ales sub forma de dihidrotestosteron, care se formeaza local. Glandele pilo-sebacee sunt capabile sa foloseasea un precursor l7-cetonic - androstendiona, care este slab activa, dar se transforma In testosteron, apoi In dihidrotestosteron. La nivelul mu~chilor striali ~i maduvei hematopoietice, testosteronul este activ ca atare ~i sub forma unor metabolili diferiti de dihidrotestosteron. In hipotalamus ~i hipofiza este posibil ca metabolitul activ sa fie un estrogen format din testosteron. Testosteronul ~i alli steroizi androgenici ~i anabolizanli actioneaza asupra unor receptori nucleari speeifici. Afinitatea pentru receptori este mare ~i legarea este mai stabila pentru dihidrotestosteron, In comparalie cu testosteronul. Complexul activ format cu receptorul se leaga de ADN ~i se comporta ca factor de transeriplie, determinand ere~terea sintezei de ARN ~i de proteine speeifiee importante pentru funeliile testosteronului - diferenlierea ~i maturarea sexuala, spermatogeneza, reglarea seeretiei gonadotropinice. Testosteronul ~i alli steroizi androgeni sunt indieali pentru aetiunile virilizanta ~i anabolizanta, In primul rand In seopul eoreetarii hipogonadismului maseulin. In hipogonadismul peripubertar primar tratamentul androgenic stimuleaza proeesul de dezvoltare a earacterelor sexuale secundare ~i a libidoului. La eopiii cu hipopituitarism, androgenii se adauga tratamentului numai la pubertate, Ineepand eu doze mici, care se crese progresiv. In hipogonadismul dobandit, la adult, tratamentul androgenic permite normalizarea caracterelor sexuale ~i a libidoului. Androgenii In doze mari sunt indicati In cancerul de san hormonodependent la femeia In premenopauza, mai ales In caz de recurenta sau metastaza. Sunt de preferat eompu~i sintetiei eu proprietati androgenice relativ slabe - inclusiv steroizi anabolizanti - ~i cu efect de scurta durata. Anumiti steroizi Inruditi cu testosteronul, care au predominant proprietati anabolizante, se folosesc In situatiile clinice caracterizate prin bilant azotat negativ, datorit carentei, consumului exagerat sau pierderii de proteine. Tratamentul androgenic ~i anabolizant poate realiza beneficii ~i In osteoporoza, eventual asociat estrogenilor.
311

Steroizii androgeni ~i anabolizanti administrati in doze mari timp indelungat sunt utili in tratamentul hipoplaziilor ~i aplaziilor maduvei hematopoietice, in anemia din boala canceroasa, limfoame ~i leucemie, in anemia insuficiemei renale cronice, ca ~i in anemiile hemolitice cronice. Efectele androgenilor In sfera sexuala pot avea consecinte nedorite. La femei se produc fenomene de virilizare, uneori chiar la doze mai mici: acnee, ingro~area vocii, hirsutism, mai rar calvi tie temporala sau difuza, cre~terea libidoului, tulburari menstruale, chiar amenoree (prin inhibarea secretiei de gonadotrofine), hipertrofia clitorisului, dezvoltarea musculaturii. Biirbatii se plang uneori de priapism, ll1ai ales la inceputul tratamentului. Administrarea indelungata determina diminuarea spermatogenezei (secundar mic~orarii stimulului gonadotrofinic); Intreruperea medicatiei poate fi urmatii de mic~orarea potentei sexuale (prin insuficienta testosteronului endogen). La barbatii in varsta se poate produce hipertrofia prostatei. Ginecomastia, care apare uneori la barbati (mai ales in prezenta insuficientei hepatice) sau la biiieti, este atribuita formarii de estradiol. La copii exista riscul opririi cre~terii. Baietii pot prezenta 0 dezvoltare sexuala precoce. La fetite, administrarea de androgeni in primii ani de viata poate provoca modificari profunde ale procesului de maturare a centrilor nervo~i, care comanda ~i regleaza dezvoltarea sexuala fiziologicii. In timpul sarcinii androgenii pot provoca virilizarea flitului feminin. Favorizeaza retentia hidrosalina, iar la dozele mari pot aparea edeme. La bolnavele cu cancer de san, ca ~i la persoanele care stau la pat timp indelungat, androgenii pot produce 0 cre~tere a calcemiei, care impune oprirea tratall1entului. Testosteronul are actiuni virilizante ~i anabolizante intense. Este putin folosit ca atare, din cauza cineticii sale neprielnice - cand este injectat intramuscular se absoarbe, se metabolizeazii ~i se elimina repede (timpul de injumatatire este de 10-20 minute), iar cand se administreaza oral este inactivat, in majoritate, la primul pasaj hepatic. Pentru tratamentul hipogonadismului ll1asculin este avantajoasa folosirea sub forma de implant subcutanat care asigura nivelele fiziologice de testosteron timp de 4-5 luni. Existii, de asemenea, un preparat de eliberare transdermicii, care contine 15 mg testosteron. Aplicat pe pielea scrotului, furnizeaza circa 3,6 mg hormon pentru 24 ore. Esterii testosteronului la gruparea l7-0H - acetat, propionat, enantat, cipionat, fenilacetat, fenilpropionat - sunt mai putin polari, avand un tranzit mai lent in organism. Injectati intramuscular in solutie uleioasa, se absorb incet, avand aqiune prelungita. Testosteronul propionat se injecteaza intramuscular in hipogonadism ~i in cancerul mamar. Testosteronul fenilpropionat se injecteaza intramuscular in hipogonadism, in cancerul' de san la femeie ~i in aplazia medularii. Testosteronul enantat este un ester cu efect mult prelungit. Se utilizeazii in hipogonadism, in cancerul de san al femeii ~i in aplazia medulara. Testosteronul undeeilat administrat oral, se absoarbe predominant in ciiile lill1fatice, ceea ce reduce fenomenul de prim pasaj hepatic. Se folose~te in administrare oralii prntru tratamentul hipogonadismului masculin. 312

t

j

I

Metiltestosteronul este mai putin activ decat preparatele injectabile de testosteron, dar este mai lent metabolizat hepatic. Se administreaza pe cale oraUi sau perlingual In tratamentul hipogonadismului sau al cancerului de san. Poate provoca icter colestatic. Fluoximesteronul derivat fluorat al metiltestosteronului, are 0 potenta de 5 ori mai mare decat acesta. Nu formeaza estradiol In organism. Se ztilizeaza pentru tratamentul hipogonadismului ~i ca stimulant al hematopoiezei. Poate provoca icter colestatic. Mesterolona derivatul I alfa-metil al 5 alfa-dihidrotestosteronului este mai activ de cat testosteronul. Deprima mai putin spermatogeneza, nu formeaza estradiol ~i nu inhiba secretia de gonadotropine. Este indicat pentru tratamentul hipogonadismului mascuLin, mai ales In prezenta oligospermiei. Danazolul este derivatul izoxazol de 17a-etiniltestosteronului (etisteron). Are proprietati androgenice ~i progestative slabe. Inhiba secretia hipofizara de gonadotrofine. Principala indicatie este endometrioza, danazolul determinand inactivitatea ~i atrofia tesutului endometrial normal ~i ectopic. Danazolul este utilizat ~i pentru prevenirea crizelor la bolnavii cu edem angioneurotic ereditar deoarece favorizeaza sinteza hepatica a unei proteine inhibitoare a primei componente a complementului, corectl'ind tulburarea metabolica generatoare a crizelor de angioedem. Reaqiile adverse sunt frecvente: cre~tere ponderala, edeme, miqorarea sanilor, piele grasa ~i acnee, hirsutism, Ingro~area vocii, modificari de libido, bufeuri, cefalee, crampe musculare. Dozele mari pot afecta ficatul, provocand cre~terea enzimelor serice sau icter. Danazolul poate produce virilizarea flitului feminin, de aceea tratamentul este incompatibil cu sarcina. Nu se administreaza In timpul alaptarii. Sangerarile uterine nediagnosticate, insuficienta hepatica, renal a sau cardiaca marc ate reprezinta contraindicatii. Inaintea Inceperii tratamentului mastozei fibrochistice trebuie exclusa posibilitatea cancerului de san.

32.4. Antiestrogenii
Medicamentele din aceasta grupa antagonizeaza specific estrogenii ~i determina 0 cre~tere a secretiei de gonadotrofine. Ele actioneaza antagonist competitiv cu estrogenii fata de receptorii specifici de la nivelul sistemului hipotalamo-hipofizar ~i din celulele cancerului de san la femeie. Se folosesc pentru tratamentul amenoreei ~i pentru inducerea ovulatiei, In scopul fertilizarii. De asemenea, pot fi utile In cazuri selectionate de cancer mamar. Clomifenul provoaca marirea ovarului, induce ovulatia ~i permite fertilizarea. 0 cura de tratament provoaca 0 singura ovulatie, de aceea trebuie repetata pana la obtinerea sarcinii. In conditiile In care sistemul hipotalmo-hipofizo-ovarian este functional, clomifenul induce ovulatia la circa 80% din femeile cu tulburari de ovulatie, iar sarcina survine la jumatate din acestea. Clomifenul aqioneaza ca agonist partial, Impiedicand stimularea receptorilor hipotalamici 313

specifici de catre estrogenii endogeni (care se comporta ca agoni~ti deplini). Consecutiv cre~te secretia de gonadotropine hipofizare ~i este stimulata functia ovarului. Antagonismul competitiv se exercita ~i la nivelul celulelor cancerului de san. Indicatia principala consta in inducerea fertilitatii, cand ovulatia lipse~te dar functia hipofizei este pastrata. Tratamentul se face obligatoriu dupa un diagnostic precis ~i obliga la un control strict, medical ~i biologic (dozari hormonale ). Clomifenul este contraindicat la femeile insarcinate; absenta menstruatiei sub tratament obliga la investigarea sarcinii. Hemoragiile genitale nediagnosticate, chisturile de ovar (cu exceptia ovaritei polichistice), cancerele organelor genitale, insuficienta ovariana reprezinta alte contraindicatii. Medicamentul trebuie evitat in afeetiunile hepatice. Tamoxifenul un antagonist al estrogenilor, este folosit pentru tratamentul cancerului de san metastatic, la femeie. Este eficace mai ales cand tumora contine receptori estrogenici, situatie mai frecventa dupa menopauza. Poate fi folosit ~i in perioada genitala, dar rezultatele sunt mai slabe. Se administreaza oral. Provoaca relativ frecvent reactii adverse. Aminoglutetimida impiedica sinteza estrogenilor action and prin inhibarea aromatazei. Este folosita pentru tratamentul cancerului mamar metastatic la femeia in postmenopauza. Formestanul un alt inhibitor al sintezei estrogenilor, este folosit ca medicatie adjuvanta la femeile cu cancer de san.

32.5. Antiprogestativele
Antagoni~tii progesteronului impiedica actiunile hormonului la nivelul uterului, importante pentru nidare ~i dezvoltarea sarcinii. Consecutiv poate fi provocat avortul. Mifepristona un derivat 19-norsteoridic, actioneaza ca antagonist competitiv la nivelul receptorilor progesteronului ~i glucocorticoizilor. Blocarea receptorilor progesteronului are consecinte luteolitice la 80% din femeile carora Ii s-a administrat medicamentul la mijlocul fazei luteale. Actiurea antiprogestativa poate fi utilizata pentru provocarea avortului in primul trimestru de sarcina; asocierea de prostaglandina E[, introdusa intravaginal in scopul inmuierii colului ~i stimularii contractiilor uterine, cre~te proportia avortului la 95%. Acest procedeu abortiv de inceput de sarcina este eficace ~i putin nociv. Mifepristona poate fi utila ~i pentru inducerea avortului in trimestrul II de sarcina. Reactiile adverse care pot fi produse de asociatia mifepristona-prostaglandina sunt: greata, voma, dureri abdominale, ameteli, astenie, sangerari uterine. Mifepristona este utilizata ca anticonceptional, inclusiv pentru contraceptia postcoitala, dar are dezavantajul de a deregla ciclul menstrual. Alte indicatii sunt endometrioza, leiomioamele, cancerul de san ~i alte cancere care contin receptori pentru progesteron ~i glucocorticoizi, sindromul Cushing. 314

32.6. Antiandrogenii
In afara antagoni~tilor fiziologici ai testosteronului - estrogenii ~i progesteronul - efectele hormonului androgen pot fi impiedicate prin antagonism competitiv la nivelul receptorilor specifici. Ciproterona acetat este un derivat de clormadinona (progestativ de sinteza) cu activitate antiandrogenicii marcata ~i proprietiiti progestative; inhiba secretia de gonadotropine, cu sciiderea consecutiva a nivelului plasmatic al testosteronului. Actiunea antiandrogenica se realizeaza prin blocarea competitiva a receptorilor dihidrotestosteronului. Ciproterona este utila la biirbati pentru combaterea deviatiilor sexuale cu hipersexualitate ~i a sexualitatii psihopatice de natura hormonala, provocand sciiderea libidoului ~i a capacitatii functionale sexuale. 0 alta indicatie este cancerul de prostata la bolnavii la care alte medicamente s-au dovedit ineficace sau nu sunt suportate, ca ~i pentru a impiedica unele efecte ale analogi lor antagoni~ti ai gonadorelinei. La femeie, ciproterona este uneori indicata pentru combaterea fenomenelor de virilizare, ca hirsutismul excesiv, alopecia androgenicii, formele severe de acnee ~i seboree. In caz de hirsutism, cre~terea parului diminueaza dupa 4-5 luni de tratament, iar parul epilat nu mai apare. Pentru aceasta indicatie se recomanda doze mici in asociatie cu un estrogen (exista combinatii fixe de ciproterona ~i etinilestradiol care au ~i proprietati contraceptive). La baieti se folose~te in caz de pubertate precoce idiopatica. Impiedicii dezvoltarea sexuala precoce, miqoreaza impulsurile sexuale ~i permite dezvoltarea somatica normala. Ca efect nedorit, ciproterona inhiba spermatogeneza, cu oligospermie, chiar azoospermie consecutive, reversibile doar dupa cateva luni de la oprirea tratamentului. De asemenea, uneori se dezvolta 0 ginecomastie. Unii bolnavi se plang de adinamie. La femei pot aparea tulburari menstruale sau amenoree. Ciproterona este contraindicata la femeia insarcinata, deoarece impiedica dezvoltarea organelor genitale exteme ~i poate feminiza fatuI masculin; din acela~i motiv utilizarea trebuie evitata la femeile in perioada de activitate genitala. Flutamida 0 anilida substituita, are efect anti androgenic asemanator celui al ciproteronei. Se folose~te in cancerul de prostata, in asociatie cu analogi ai gonadorelinei. Administrata pe cale general a provoaca frecvent ginecomastie ~i poate afecta toxic ficatul. Finasterida impiedicii formarea dihidrotestosteronului actionand prin inhibarea 5a-reductazei. Este utila pentru tratamentul medical al adenomului de prostata. Eficacitatea se evidentiaza lent - uneori dupa 6 luni - ~i consta in miqorarea volumului prostatei ~i, in oarecare masura, ameliorarea simptomatologiei. Asocierea cu un alfa-blocant poate realiza beneficii suplimentare. Ca efecte nedorite au fost semnalate sciiderea libidoului, reducerea volumului ejacularii, impotenta, ginecomastie. Folosirea la bolnavii cu cancer de prostata trebuie evitata, deoarece medicamentul poate diminua nivelul seric al markerilor specifici. Finasterida este prezenta in sperma ~i poate fi cauza de 315

malformatii genitale la copiii rezultati din contactul sexual cu barbati sub tratament; aceasta face necesara folosirea de mijloace contraceptive de catre partenera.

32.7. Gonadotropinele

~i gonadorelina

Gonadotropinele ~i gonadorelina (hormonul de eliberare a gonadotropinelor) stimuleaza dezvoltarea ~i functia ovarelor ~i a testiculelor. Sunt indicate, in principal, pentru tratamentul starilor de hipogonadism de origine hi potalamo-hi pofizari'i.

32.7.1. Gonadotropinele
Gonadotropinele sunt hormoni cu structura glicoproteica cu rol important in reglarea functiei ovariene ~i testiculare. Hormonul foliculostimulant (FSH) ~i hormonul luteinizant (LH) sunt secretati de adenohipofiza; gonadotrofina corionica este secretata de placenta. Hormonul foliculostimulant induce dezvoltarea ~i maturarea foliculilor ovarieni ~i, impreuna cu hormonul luteinizant, stimuleaza sinteza ~i secretia estrogenilor de catre celulele foliculare. Hormonul luteinizant declan~eaza ovulatia, induce formarea corpului galben ~i stimuleaza sinteza ~i secretia progesteronului de catre celulele luteinice. Gondotrofina corionica are predominant actiune de tip LH, favorizand mentinerea corpului galben ~i secretia progesteronului pana in luna a 3-a a sarcinii cand secretia de hormoni sexuali feminini este preluata de placenta. La barbati, hormonul foliculostimulant stimuleaza gametogeneza iar hormonul luteinizant stimuleaza producerea ~i secretia de testosteron de catre celulele interstitiale - hormon stimulant al celulelor interstitiale (ICSH). Efectele asupra gonadelor se datoresc fixarii de receptorii specifici, urmata de activarea adenilat ciclazei ~i cre~terea consecutiva a cantitatii de adenilat ciclic la nivelul celulelor tinta din ovar ~i testicul. Secretia hipofizara de gonadotrofine este controlata stimulator de catre hipotalmus, prin intermediul unui hormon eliberator specific - gonadorelina (LH/FSH-RH). Estradiolul ~i testosteronul exercita 0 actiune inhibitoare asupra secretiei hipotalamice de gonadorelina. Gonadotrofina umana de menopauza (HMG) este obtinuta din urina femeilor la menopauza, perioada cand se elimina cantitati mari de gonadotropine din cauza lipsei actiunii inhibitoare a estrogenilor. Menotropina este un preparat de gonadotrofina umana de menopauza, care consta intr-un amestec de FSH ~i LH, cu predominanta actiunii foliculostimulante. Urofolitropina un alt extract din urina de menopauza, are practic numai actiune foliculostimulanta. Gonadotrofina corionidi se obtine din urina de femeie gravida, la care placenta secreta cantitati mari de gonadotropine. Preparatele de acest tip au activitate luteinizanta. Gonadotropinele folosite ca medicamente sunt indicate pentru tratamentul sterilitatii. La femeie favorizeaza dezvoltarea foliculului ovarian, ovulatia ~i 316

nidarea, la barbat stimuleaza spermatogeneza ~i producerea de testosteron. Gonadotropinele sunt utilizate ~i pentru pregatirea femeilor sterile in vederea fertilizarii in vitro sau pentru tratamentul amenoreei la bolnavele cu amenoree sau cicluri anovulatorii asociate cu galactoree sau hirsutism. Gonadotropinele sunt indicate la barbati pentru tratamentul hipogonadismului prin hipopituitarism ~i la baietii cu criptorhidism, mai ales bilateral. Gonadotrofinele pot provoca reaqii adverse severe. Pericolul principal decurge din stimularea excesiva a ovarelor, in conditii de supradozare, cu eliminarea in urina a unei cantitati mari de estrogen ~i pregnandiol ~i marirea volumului ovarelor, care devin dureroase, cu formare de chisturi foliculinice sau luteale. Exista riscul rupturii de ovar, care impune interventia chirurgicala de urgenta.

32.7.2. GOlladorelilla :ji allalogii sai
Gonadorelina sau honnonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH) este a decapeptidii produsa la nivelul hipotalamusului. Preparatele folosite ca medicamente cantin gonadorelina obtinuta prin sinteza. Gonadorelina controleaza producerea ~i eliberarea gonadotropinelor hipofizare. Este secretata periodic de hipotalamus asigurand eliberarea ritmica a gonadotrofinelor de catre hipofiza - hormonul foliculo-stimulant (FSH) ~i hormonul luteinizant (LH) - cu controlul secretiei de estrogeni ~i progesteroni ~i men!inerea ciclurilor menstruale ovulatorii. Administrarea continua de gonadorelina determina reducerea secre!iei de hormoni sexuali, ca urmare a unui fenomen de "down regulation", cu sinteza scazuta de proteine receptoare ale gonadorelinei de la nivelul hipofizei. Gonadorelina se leaga de receptorii specifici ai celulelor de la nivelul celulelor gonadotrofe, stimuland procesul de biosinteza a gonadotropinelor. Cand este utilizata ca medicament, gonadorelina stimuleaza secre!ia de gonadotropine ~i poate provoca ovulatia. In acest scop, gonadorelina se folose~te la femeile cu amenoree ~i infertilitate prin hipogonadism hipogonadotropic ~i ovare multifoliculare. Gonadorelina este indicata ~i pentru diagnosticul hipogonadismului hipogonadotrop la adolescentii cu pubertate intarziata. Analogii gonadorelinei ob!inuti prin sinteza au a poten!a superioara ~i efect mai durabil, datorita afinitatii mai mari pentru receptori ~i stabilitatii moleculare. Se folosesc ca medicamente buserelina, goserelina, nafarelina, deslorelina, leuprorelina ~i triptorelina. Analogii gonadorelinei sunt utilizati la bolnavii cu cancer de prostata, inhiband secretia de androgeni, respectiv provocand a castrare biochimica. Alte indicatii sunt endometrioza ~i pubertatea precoce. Analogii gonadorelinei pot provoca bufeuri, uscarea mucoasei vaginale, dispareunie, osteoporoza. In cancerul de prostata, in primele 2-3 saptamani de tratament se poate produce exacerbarea durerilor osoase (datorita cre~terii trecatoare a secretiei de testosteron). La femei, tratamentul prelungit mai mult de 6 luni nu este recomandabil din cauza riscului mare de osteoporoza. 317

33. Substantele , anabolizante

Cativa steroizi de sinteza, derivati de testosteron, 19-nortestosteron alfa-dihidrotestosteron, prezinta 0 predominanta a efectelor anabolizante de cele virilizante.

~i 5 fata

In conditii clinice, sunt indicati la batranii cu stare de denutritie ~i ca~exie, dupa interventiile chirurgicale majore, in caz de arsuri intinse ~i escare, in osteoporoza. Eficacitatea terapeutica este slaM iar beneficiul este conditionat de 0 alimentatie suficienta ~i echilibrata. Steroizii anabolizanti ca ~i testosteronul, cresc masa musculara, mai ales in conditii de antrenament sustinut. Utilizarea abuziva de doze mari care prezinta rise important de reaqii adverse a determinat trecerea steroizilor anabolizanti printre substantele dopante, interzise sportivilor. Steroizii anabolizanti utilizati terapeutic au efecte virilizante de tipul celor ale testosteronului. Nu trebuie folositi inaintea pubertatii, la femeile tinere, in timpul sarcinii. Metandienona se administreaza oral. Poate provoca icter colestatic, mai ales cand se administreaza in doze mari, pre lung it. Potenteaza efectul anticoagulantelor cumarinice. N androlona decanoat ester de 19-nortestosteron, este un preparat cu efect prelungit pana la 3 saptamani. Datorita activitatii antiestrogenice poate fi cauza de tulburari menstruale ~i anovulatie. Scade toleranta la glucide ~i potenteaza efectul medicamentelor hipoglicemiante. La bolnavii cu hiperlipidemie poate determina cre~terea trigliceridelor serice. Stanozololul un derivat de 17 alfa-metildihidrotestosteron, are proprietati anabolizante ~i androgenice. Este indicat pentru tratamentul angioedemului ereditar ~i al manifestarilor vasculare din sindromul Behyet. Ca ~i alti derivati 17 alfa-alchilati, trebuie evitat la hepatici.

318

contraqie musculara. exista carbonatul de calciu (40% Ca). din care aproximativ 50% 0 reprezintii calciul ionizat. coagularea sangelui). sunt elemente esentiale in remodelarea osoasa. parestezii. Concentratia serica normal a a calciului este de 8. Dinamica osoasa este complexa. ultima.34. Restul se gase~te in sange. levulinatul de calciu.~i intracelular. functia mitocondriilor. pe cale parenterala sau oraHi. confuzie mintalii. glubionatul de calciu (6. fiind in echilibru cu cel osos. citratul de calciu (17% Ca). pentru tratamentul injectabil se prefera gluconatul de calciu. sindroame de malabsorbtie. Calciul ~i fosfatii Calciul ~i fosfatii. Sunt excretate renal ~i in mare parte (peste 85%) reabsorbite in tubii contorti distali. hipovitaminoza D. sub influenta diferitilor factori umorali ~i hormonali. suferind remodeliiri constante in timpul vietii. comunicare intracelularii. datorita efectului iritant. responsabile de resorbtia osoasa. dintre ace~tia hormonii sexuali fiind cei esentiali. Dintre formele orale. Peste 95% din cantitatea totala de calciu (1-2 kg) din organismul unui adult ~i 85% din cea de fosfati (1 kg) se afla in oase. Calciul ~i fosfatii sunt absorbiti la nivel intestinal (duoden ~i jejunul proximal) intr-un procent de aproximativ 30% din cantitatea ingerata. iar pentru tratamentul 319 . gluconatul de calciu (9% Ca). deoarece are cel mai redus efect iritant asupra venelor. responsabil de activitatea biologica (reaqii enzimatice. lactatul de calciu (13% Ca). medicamente) care influenteaza astfel masa totala a osului. Hipocalcemia de multiple cauze (hipoparatiroidism.5% Ca).4 mg/dl. Preparatele parenterale de calciu (Ca) sunt gluconatul de calciu.5 -10. hormoni. principalul rezervor al acestor minerale. in lichidul extra. levulinatul de calciu ~i clorura de calciu. insuficienta renal a) se manifesta prin tetanie cu hiperexcitabilitate musculara. transmisie sinaptica. nu se injecteaza deeat pe eale intravenoasa. glubionatul de calciu. constituenti minerali majori ai osului ~i care prezinta de asemenea roluri importante pentru functionarea celulara in ansamblu. riispunziitoare de formarea osului ~i osteoclastele. Secventa continua sinteza-distruqie (remodel area osoasii) evolueaza sub forma de cic1uri de 6 luni ~i este influentata de diver~i stimuli (dieta. Este 0 indicatie majora de administrare de saruri de calciu. Remodelarea fiziologica a osului este un proces de reglare locala ~i se realizeaza prin interventia principalelor tipuri de celule osoase: osteoblastele. convulsii. In esenta.

Alaturi de indicatia majora in hipocalcemii. Are dezavanta jul efectului constipant la doze de peste 2 g Ca/zi. a efectelor antiacide suplimentare ~i a unui pre! scazut. caz in care care calciul combate unele efecte miocardice ale concentra!iilor serice mari de potasiu.oral se prefera carbonatul de calciu. 320 . sarurile de calciu pot fi indicate ~i in osteoporoza. datorita con!inutului crescut in calciu (40%). definita ca o distruqie osoasa anormaHi. pre cum ~i in hiperkaliemie. cu predispozi!ie la fracturi.

in terapia osteoporozei. stimuleaza.35. La myel renal cre~te reabsorbtia tubulara a calciului ~i scade reabsorbtia fosfatului. Secretia sa este stimulata de scaderea nivelului calcemiei. cu cre~terea cantitatii de AMPc in celulele tinta mentionate anterior. hormonii tiroidieni (T3 ~i T4).prolactina. Reglatorii homeostaziei minerale osoase Principalii reglatori ai homeostaziei calciului ~i fosfatilor sunt parathormonul sau paratirina (PTH). 35. osos ~i renal.1) Actiunile paratirinei se datoreaza in principal activarii adenilat ciclazei. Astfel. In prezent. In doze mari stimuleaza activitatea ~i numarul osteocla~tilor. In plus. aceasta este utilizata in scop diagnostic al hipoparatiroidismului ~i.25 dihidroxivitamina D) . recent. prin actiunea sa la nivel renal. Alti hormoni . 35. rinichi. rezultatul fiind cre~terea nivelului calcemiei serice ~i scaderea potasemiei. in doze mici stimuleaza formarea osoasa. rezultatul final fiind de reducere a excretiei calciului ~i de cre~tere a eliminarii fosfatului. prin cre~terea activitatii osteobla~tilor. productia de calcitriol (l. prin interventia lor asupra organelor tinta: oase.a se vedea fig. cu eliberare de calciu ~i fosfati in circulatie. Regleaza fluxul de calciu ~i fosfati prin membrane Ie celulare de la nivel intestinal. cre~te absorbtia calciului ~i fosfatului. 321 . glucocorticoizii ~i hormonii sexuali pot fi considerati reglatori secundari ai homeostaziei calciului ~i fosfatilor. cum ar fi teriparatida. Parathormonul (paratirina) Paratirina (PTH) este un hormon peptidic secretat de paratiroide. Actualmente se folosesc analogi de sinteza. La mvel intestinal. polipeptida ce contine doar 34 aminoacizi din structura paratirinei. vitamina D ~i calcitonina. Utilizarile sale terapeutice au fost initial ca tratament de substitutie al starilor acute de hipoparatiroidism cu tetanie. responsabili de resorbtia osoasa. prin intermediul calcitriolului (forma activa a vitaminei D). hormonul de cre~tere (GH).l. Efectul osos global al PTH este de cre~tere a turnover-ului osos sau de stimulare a remodelarii osoase (a se vedea tabel ill. insulin a. intestin. sunt in studiu analogi ai PTH pentru utilizarea in tratamentul osteoporozei. 35.1. La nivel osos efectele difera in functie de nivelul plasmatic al PTH.

doze ~i ~i seade fosfamari foseiului (prin absorbtia stimularea ealSeade ealcitriol) ~ifosfati exeretia prin stimularea aetivitatii Cre~te eiului ~i absorbtia fosfatilor-prin eal~i proximale fosfati (ealeifediol inhibarea Parathormon reabsorb\iei tubulare eu ealciului dinmobilizarea oase (ealcitriol) 35. ealcemia ealcemia. printr-o hidroxilare fie in pozitia I.1. Actiunile PTH.25 dihidroxivitamina D (24. rezultand 1. iar depozitarea are loc in ficat ~i 322 . rezultand colecalciferolul (vitamina D3).25 dihidroxivitamina D (1. 35.1. Aceste procese de activare au loc in ficat. Este un secosteroid produs in piele din 4-dehidrocolesterol sub influenta razelor ultraviolete (a se vedea fig. rezultand 24. unde sufera 0 prima hidroxilare in pozitia 25 ~i se formeaza 25-hidroxivitamina D (25-0H-calciferol = calcifediol). servind ca precursori unor metaboliti biologic activi. ceilalti avand un efect biologic mai redus. Circulatia in sange se face sub forma legata de 0 alfa globulina specifica. 0 noua activare. Dintre toti ace~ti compu~i. Exista ~i un alt precursor continut in mucegaiuri ~i fungi. care. aHituri de parathormon. Vitamina D Vitamina D este. tot sub influenta radiatiilor UV. in osteocla~tii. vitaminei D ~i calcitoninei asupra procesului de mineralizare metabolismului osoasa fosfocalcil ~i a a In tubulara) eireulatiereabi (inhiba ere~te man forma Calcitonina eea mai aeliva In seaderea formarii Vitamina de ealcitriol D in fatemia fosfatemia temia osteoelastelor Stimuleaza osteogeneza riniehi) (ealcitriol) ~i mineralizarea osoasa Inhiba reabsorbtiei exere\ia osteoliza lor de tubulare ealciu prin doze normal a (ealcifediol ~i Seade Cre~te stimuleaza ealcitriol). apoi sunt transportati la ficat inclu~i in chilomicroni.).Tabel Ill: 35. formeaza ergocalciferolul (vitamin a D2). Vitamina D (in speta formele D2 ~i D3) sunt prohormoni-calciferoli.2. ergosterolul. in rinichi. Acest calcifediol sufera. calcitriolul este cel mai activ.25-dihidroxicalciferol-secalciferol). un reglator principal al homeostaziei calciului ~i fosfatilor.25-dihidroxicalciferol-calcitriol) fie in pozitia 24. Calciferolii se absorb in intestinul proximal in prezenta bilei.

oase .tesutul gras. este esentia1a in homeostazia calciului ~i fosfatilor. moduleaza transcriptia genicii.25 (OHh calciferol (secalciferol) 1. asigurand cre~terea calcemiei ~i a fosfatemiei. dupa fixarea de ADN.intestin . rinichi. vitamina D. Fiind derivati steroidieni. Eliminarea biliara. se face in special pe cale Dupa cum se ~tie.intestin. i cre~te. pentru mai multe lurn.ultraviolete 323 .1. 35. Calea de activare a vitaminei D ~i mecanismele (a se vedea textul) e inhiba.rinichi . (vitaminele DJ ~i Dz) / ~ forma activii ~Ficat 25-0H-calciferoli (calcifediol) Rinichi PTH 24.pentru a mentine homeostazia fosfocalcicii. UV .25 (OHh calciferol calcitriol (forma cea mai activii) je ~ Actioneazii pe . Dupa cum se observa in tabelul nr.1 vitamina D actioneaza la toate cele 3 nivele . nr. 35. sub to ate formele sale. actioneaza asupra unor receptori nucleari care apartin superfamiliei receptorilor steroidieni ~i. 7 dehidrocolesterol UV (in pie Ie) ergosterol (origine vegetalii) colecalciferol (vitamina (endogen) DJ) ergocalciferol (vitamina (exogen) Dz) ~c a I·f( CI era I·· I clrculantl . calcemia fosfatemia de control Fig.oase i i Legenda: EB stimuleaza.

100 000 u. cu perturbarea homeostaziei calciului al carui nivel plasmatic scade. Profilaxia rahitismului la sugari se face prin suplimentarea a 400 u. manifestiindu-se prin scaderea mineralizarii osoase la copii (rahitism) sau la adulti (osteomalacie). . . irL~iba sinteza de ARNm pentru PTH (realizeaza un control de tip feed-back negativ . cu inhibarea eliberarii sale din oase §i protectia acestora./zi la copii §i 2000 u.i. se pot utiliza preparate injectabile i. fiind minora la adulti. cre§terea concentratiei serice a calciului determina cre§terea secretiei sale.1. In plus. cu stimularea diferentierii celulare (calcipotriolul utilizat In tratamentul psoriazisului).calcitriolul). a§a cum se observa In tabelul 35. regleaza sinteza de citokine. in aplicatii topice. controlata §i de PTH. ./zi) in asociatie cu suplimente orale de calciu pot fi utilizate cu oarecare succes pentru a stimula absorbtia intestinala a calciului. Acestea sunt datorate unui deficit de vitamina D.3. actiunile sale se manifesta la cele 3 niveluri: intestinal.m. cu scaderea ulterioara a dozelor.se folose§te calcipotriolul. in formele u§oare sau medii de psoriazis vulgar. mai rar calcifediolul.vitamina D (400-800 u.profilaxia §i tratamentul rahitismului §i osteomalaciei. Actiunea sa fiziologicii este importanta mai ales la copiii In cre§tere. §i a fosfatilor carora Ie cresc nivelurile serice. sau In urgente. un analog sintetic al calcitriolului. compu§i care nu necesita activare renala.i. In hipovitaminoze.i. Calcitonina Este un hormon peptidic secretat de celulele parafoliculare ale tiroidei mamiferelor.i.i.hipoparatiroidism . Derivatii de vitamina D au indicatii variate: ./ zi) cateva zile. cu tulburari digestive. Se folosesc mai ales colecalciferolul (vitamina D3) sau ergocalciferolul (vitamina D2). renal §i osos.osteoporoza . 35. Se poate folosi §i calcitriolul. vitamina D zilnic. deficitara frecvent In caz de osteoporoza./zi la adulti. derivatii de vitamina D favorizeaza actiunea PTH pe rinichi (calcifediolul).i. inhiba secretia de PTH §i stimularea tum-over-ului osos de ditre acesta. 324 . Ca atare. cu efect mai rapid de cre§tere a calcemiei sau dihidrotahisterolul (derivat de ergosterol) cu actiune semnificativa la nivel osos §i care nu necesita activare renala. In formele severe. Se folose§te dihidrotahisterol. cu stimularea secundara a secretiei de PTH. . Curativ.osteodistrofia din insuficienta renaHi cronicii este data de inhibarea formarii de calcitriol.psoriazis .200 000 u. Ca §i pentru PTH §i vitamina D. de 3 ori/saptamana) In asociere cu preparate orale de calciu. In ansamblu. alfacalcidol sau calcitriol. este un harmon de crutare a calciului. se dau intre 4000 u. In asociere cu preparate de calciu §i fosfati §i cu 0 dieta hipercalcica.se folose§te vitamina D (25 000 .In plus fata de efectele mentionate In tabel. Studii recente au aratat ca atiit calcitriolul ciit §i analogul sau I a (OH) D3 -alfacalcidol cresc mas a osoasa §i reduc incidenta fracturilor. In doze mari (fntre 50 000 .

Acestea se administreaza in urgente subcutanat. Se ~tie cii administrarea prelungita de glucocorticoizi induce osteoporoza la adulti ~i afecteaza cre~terea scheletului la copii.Principalele indicatii terapeutice sunt boala Paget. asupra cre~terii masei osoase ~i a reducerii numarului de fracturi. cu cre~terea numarului de osteocla~ti ~i osteobla~ti. Se folosesc terapeutic calcitonina umana sau de somon (cu durata de aqiune mai lunga ~i potenta mai mare). Din aceste considerente. prin blocarea sintezei de colagen osos ~i prin cre~terea actiunii PTH de tip osteolitic (efect incert). Sunt indicate ~i in starile de hipercalcemie de diverse cauze precum ~i in pancreatita acuta. Glucocorticoizii Altereaza homeostazia minerala osoasa prin antagonizarea actiunii vitaminei D de cre~tere a transportului intestinal de calciu. Glucocorticoizii).4.1. Prezenta de receptori estrogenici la nivel osos sugereaza cii ace~ti hormoni sexuali au un efect direct asupra procesului de remaniere osoasa. in care calcitonina este eficienta mai ales cand tum-over-ul as as este mare. Estrogenii Pomind de la observatia cii estrogenii pot preveni pierderea osoasa accelerata imediat in postmenopauza. 35. Nu se cunoa~te exact dacii are un efect cert. principal a utilizare terapeuticii a estrogenilor in ceea ce privesc tulburarile homeostaziei minerale osoase este osteoporoza postmenopauza. in care exista un turn-over as as exagerat. sub forma de spray nazal. osteoporoza postmenopauza. pentru cii inhibii secretia gastricii ~i pancreaticii. 35.5. 325 . pe termen lung. intramuscular sau in tratamentul de intretinere. prin stimularea excretiei renale de calciu. (a se vedea 28. s-a avansat ipoteza cii ace~tia reduc aqiunea de cre~tere a resorbtiei osoase a PTH.

ce contin in molecula gruparea P-C-P nonhidrolizabila. Utilizarea sa este limitata de faptul ca poate induce defecte de mineralizare a osului neoformat. de generatie mai recenta. afectiune caracterizata printr-o distructie anormala a matricei osoase. utilizati ~i in osteoporoza. cu scaderea numarului ~i activitatii osteoclastelor. timp de mai multe luni. cu risc crescut de fracturi. Principalele lor contraindicatii sunt insuficienta renal a ~i ulcerul gastric sau esofagian. 36. cu risc crescut de iritatie gastrica. ~i restul este excretat neschimbat in urina. 326 . procent redus de alimentele administrate concomitent. De aceea. Utilitatea lor clinica se datoreaza capacitatii de a inhiba selectiv procesul de resorbtie osoasa. forma retard de 70 mg. in sensul ca doar lO% din doza orala se absoarbe. Aproximativ jumatate din doza absorbita se acumuleaza in oase. Etidronatul sodie este indicat in boala Paget deoarece inhiba resorbtia osoasa. toate substantele mentionate anterior fiind active practic in profilaxia sau tratarea acestei afeetiuni. de 40 mg/zi. este bifosfonatul de ales pentru tratamentul osteoporozei la femeile in postmenopauza. Bifosfonatii Sunt analogi ai pirofosfatului. alaturi de risedronat. Bifosfonatii au 0 farmacocinetica aparte. Deoarece se absoarbe putin.1. In cele ce urmeaza vor fi analizati bifosfonatii ~i fluorul.36. are multiple cauze. Medicafia osteoporozei Osteoporoza. inclusiv cea indusii de terapia cu glucocorticoizi. Medicatia osteoporozei este complexa. alendronatul. Studii clinice aflate in curs indica faptul ca alendronatul poate fi util ~i in alte forme de osteoporozii. sau 0 data pe siiptamana. In plus. se administreaza cu minim 0 jumatate de ora inaintea mesei de dimineatii. impiedicand in schimb resorbtia osoasa. cea mai frecventa fiind scaderea marcata a secretiei de estrogeni la femeile in postmenopauza sau care au suferit 0 castrare chirurgicala. utilizat in boala Paget. Se poate administra zilnic 10 mg. este indicat in boala Paget. Exista in uz clinic mai multe forme: etinodratul din prima generatie. Alendronatul sodie are avantajul ca nu are practic actiune demineralizanta. In doze mai mari. pacientul pastrandu-~i in acest interval de timp pozitia ortostatica. Alte indicatii sunt hipercalcemia din bolile maligne sau calcificarile ectopice. reglator fiziologic al remanierii osoase. crescandu-Ie stabilitatea. este intarziata atat forma rea cat ~i dizolvarea cristalelor de hidroxiapatita.

Risedronatul sodic este aprobat in SUA. artralgii ~i chiar artrite). tratamentul osteoporozei. in SUA sunt in curs studii clinice care utilizeaza un nou preparat de fluor cu eliberare lenta. unde formeaza cristale de hidroxiapatita. pentru a preveni aparilia osteomalaciei. varsaturi. indeosebi a celei trabeculare. folosirea fluorurilor in terapia osteoporozei trebuie fiicuta prin asocierea preparatelor de calciu. Oricum. este cel mai eficient mod de preventie a cariilor dentare. cu cre~terea progresiva a densitatii osoase. cu 0 frecvenla mare de aparitie a reaqiilor adverse la doze terapeutice (greata. Suplimentarea aportului de fluor fie prin imbogalirea apei. cu conditia consumului inaintea eruptiei dentitiei permanente. In prezent. fie prin comprimate zilnice. prelungita ~i dozaj mai redus. Fluorul Fluorul se concentreaza la nivelul oaselor ~i al dintilor. 327 . eu toate ca fluorul este singurul agent cunoscut pana in prezent care poate stimula direct formarea masei osoase. utilizarea fluorurilor in prevenlia sau tratamentul osteoporozei de postmenopauza este controversata.2. Aceasta se datoreaza indicelui lor terapeutic redus. Sub forma de fluorura de sodiu este demonstrat a fi eficient in profilaxia cariei dentare ~i se afla sub investigatii clinice in terapia osteoporozei. pentru 36. sangerari gastrointestinale. Aplicatia topic a de preparate de fluor are eficacitate maxima dad se face in momentul eruptiei dentare. alaturi de alendronat.

328 . Debitul cardiac. fiind necesara indepartarea sau corectarea cauzei declan~atoare. Este 0 situatie mai rar intiilnita (hipertiroidism. beriberi. Ace~tia se afla sub controlul unor factori nervo~i ~i umorali care asigura mentinerea unui debit cardiac adecvat necesitatilor periferice. insu~i debitul cardiac) se afla prin influenle multiple sub control vegetativ simpatic ~i umoral (predominant sistemul renina . Insuficienla cardiaea (IC) apare cand debitul cardiac nu reu~e~te sa asigure necesarul de oxigen al organismului. ceea ce conduce la sci'iderea fractiei de ejectie. Disfunclia ventriculara poate fi primar diastolici'i . umplerea este defectuoasa. se vorbe~te des pre "Ie cu debit crescut". consecutiv. Daci'i necesarul este foarte mare. Este exprimata prin tensiunea parietala telediastoliea ~i este influenlata de proprietalile diastolice ventriculare (complianta). sau biventriculara. drept. volumul sanguin circulant ~i tonusul venos. Digitalicele ~i alte inotrop pozitive Medicamentele cu efect inotrop pozitiv cresc forta ~i viteza de contractie a fibre lor miocardului ~i sunt utile in tratamentul de fond sau de urgenta al insuficientei cardiace cronice sau acute. ca expresie a functiei pompei cardiace. in cat nici chiar un debit cardiac crescut nu reu~e~te sa 11asigure. Disfunqia ventriculara poate fi primar sistoliea . Presarcina reprezinta inearcarea ventriculara de la care porne~te efortul sistolic. Mult mai frecvent este intalnita IC cu debit seazut. Postsarcina reprezinta rezistenta pe care trebuie sa 0 invinga ventriculul in sistola ~i se exprima prin tensiunea parietal a sistolici'i dezvoltata de contraqia ventriculara.aldosteron). volumul ~i viiscozitatea siingelui ~i de factori parietali ventriculari. dar cu eficienta limitata ~i cu pretul cre~terii importante a consumului de oxigen al miocardului. care poate implica 0 disfunclie a ventriculului stang.angiotensina . prin ei. Este determinata de impedanla aortiea. este determinat de interrelatia intre 4 parametri fiziologici: frecventa cardiaea. presarcina. ~unturi arteriovenoase) ~i care de obicei nu raspunde (sau raspunde prost) la tratamentul cu agenli inotrop pozitivi.ventriculul este incapabil sa genereze 0 forta suficienta pentru expulzarea normalii a siingelui.37. Contractilitatea este calitatea proprie a fibrelor musculare de a genera presiune. postsarcina ~i contractilitatea miocardiea. anemie severa. Determinantii debitului cardiac (~i.ventriculul nu este capabil de relaxare diastolici'i sau are complianta seazuta ~i. Cre~terea postsarcinii cre~te consumul de oxigen al miocardului ~i poate sci'idea performanla cardiaca. Cre~terea frecventei cardiace reprezinta modul cel mai rapid de cre~tere a debitului cardiac.

printre care cele mai importante sunt reprezentate de stimularea simpaticii ~i stimularea sistemului renina . Pe scurt: mecanismele compensatorii cardiace ("centrale") sunt reprezentate de tahicardie. Ulterior. Extracardiac ("periferic") are loc redistribuirea debitului cardiac. favorizarea fibrozei ~i remodelarii miocardice). de obicei. simpatomimetice ~i inhibitori ai fosfodiesterazei (In principal bipiridine). cu cre~terea consecutiva a pre ~i postsarcinii ~i ingreunarea muncii inimii. Stimularea neuroendocrina duce la: vasoconstriqie sistemicii (atiit in teritoriul arteriolar cat ~i venos). Un alt obiectiv important al tratamentului patogenic al IC este reprezentat de corectarea efectelor activarii excesive a mecanisme!or neuroendocrine. crescute lent. Mecanismele compensatorii sunt initial benefice. Manifestarile clinice ale IC sunt parte consecinta directa a debitului cardiac scazut (sciiderea tolerantei la efortul fizic. prin: sciiderea pre ~i postsarcinii prin vasodilatatoare ~i diuretice ~i sciiderea volumului sanguin circulant . inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei I in angiotensina II (IEC). dar ~i ~l blocante de tip metoprolol. cat ~i pentru efectul de inhibare a remodelarii cardiace ~i vasculare . dovedite a ameliora simptomatologia ~i a cre~te durata de supravietuire a bolnavilor).aldosteron (RAA). in doze initial mici. utilizate atiit pentru efectul lor vasodilatator. cre~terea desaturarii hemoglobinei.de tip carvedilol. de~i debitul cardiac este sciizut. fraqia de ejeqie poate fi normalii. retentie hidrosalina. reu~ind sa readuca debitul cardiac la valori apropiate de normal. la retentie hidrosalina.prin diuretice. astfel. in special ~ blocante cu efect a blocant . Fiecare dintre agentii inotrop pozitivi i~i datoresc efectul de stimulare a scurtarii sarcomerilor miocardici cre~terii (In diferite moduri) a disponibilului de ioni de caIciu din sarcoplasma. parte sunt consecinta mecanisme lor compensatorii (cardiace ~i extracardiace) prin care organismul tinde sa corecteze debitul cardiac scazut. Agentii inotrop pozitiv se impart in mai multe clase: glicozizi digitalici. IC prin disfunctie diastolicii nu riispunde. sau riispunde prost la tratamentul inotrop pozitiv. aceste mecanisme ajung sa fie depa~ite ~i sa reprezinte ele insele cauza de mentinere ~i agravare a starii clinice a bolnavului. 329 . ca tratamentul patogenic al IC sa se adreseze nu numai cre~terii contractilitatii miocardului (prin agenti inotrop pozitivi).angiotensina . cu: ~ bloc ante (In anumite tipuri de IC. Ionii de caIciu sunt esentiali pentru modificarile ciclice care asigura contractia ~i relaxarea miocardului. insa. Este logic.efect care poate fi responsabil de sciiderea mortalitatii ~i a morbiditatii dovedita in studii clinice la bolnavii cu Ie care primesc IEe (a se vedea 38: Vasodilatatoarele in tratamentul insuficientei cardiace).1 frecvent apare in urma hipertrofiei ventriculare ~i. dilatatia ~i hipertrofia ventriculara. Declan~area ~i coordonarea tuturor mecanismelor compensatorii la nivel central ~i periferic sunt consecinta activarii unor mecanisme neuroumorale complexe. la tahicardie (cu cre~terea consumului de oxigen al miocarduluil) ~i la aparitia efectelor locale cardiace (accentuarea ischemiei. ci ~i ameliorarii conditiilor de lucru ale inimii. oboseala musculara).

fiind mai evident la nivel ventricular ~i in condi!ii de insuficien!a cardiaca. substan!e de origine exclusiv vegetala. Principalele medica mente din aceasti'i clasa sunt: digoxina (care poate fi considerata prototipul clasei). fiind utile terapeutic in insuficien!a cardiaca ~i tahiaritmiile supraventriculare. 330 . sau digitalicele. ceea ce explica eficacitatea slaba in condi!ii de insuficienla cardiaca terminala.efectul inotrop pozitiv. 37. doar istorica ). sunt utilizate terapeutic sistematic de mai bine de 200 de ani (Withering 1785). Pentru dozele uzuale efectul este de natura parasimpatica.extrase din frunzele de Digitalis lanata. practic. kombe (in prezent cu valoare. respectiv S. 37. dar stimularea miocardica este condilionata de existenla unei rezerve contractile miocardice. Acest efect se manifesta in tot miocardul contractil. Dr.1: Structura chimicii a principalelor Principala ac!iune a digitalicelor este reprezentata de cre~terea vitezei ~i fortei de contrac!ie a fibrelor miocardice . glicozide cardiace (digitoxoza)3 Fig.37. digitoxina . R o OH / o R = H digitoxim.extras a din frunzele de Digitalis purpureea. Efectul stimulant se manifesta ~i asupra musculaturii netede vasculare. Ele stimuleaza contrac!ia miocardica ~i deprima conducerea atrioventriculara. Aqiunea inotrop pozitivii este propoqionala cu doza.1: Structura chimica a principalelor glicozide cardiace) cuprinde: un aglicon steroidic (genina) substituit in pozi!ia 17 cu un inel lactonic nesaturat (esenliale pentru aqiune) ~i cu 1-5 grupari hidroxil substituite in diferite pozi!ii .1 Glicozizii digifalici Glicozizii digitalici. R = OH digoxim. dar pentru dozele utilizate in practicii vasconstriqia este nesernnificativa. strofantina G sau ouabaina ~i strofantina K. Structura digitalicelor (a se vedea fig. ill. sau glicozizii cardiaci sau tonicardiacele. Digitalicele au acliune cronotrop negativa . extrase din semin!ele de Strophantus gratus.scad frecvenla de descarcare a nodului sinusal.importante din punct de vedere farmacocinetic ~i 0 portiune glucidica alcatuita din 1-4 inele zaharidice specifice ~i care adauga unele particularita!i de solubilitate ~i poten!a. Ianatozida C ~i deslanozida .

Digitalicele au efect batmotrop pozitiv . Pe langa efectele de tip parasimpatic au fost descrise 0 inhibare simpatica reflexa. Efectul dromotrop negativ este util in tratamentul fibrilatiei ~i flutterului atrial. In conditii de insuficienta cardiacii crqterea contractilitatii miocardice determina cre~terea debitului bataie. digitalicele sunt contraindicate in prezenta blocului atrioventricular. Mecanismul molecular de actiune al digitalicelor este reprezentat de inhibarea ATP-azei Na+/K+. Pe electrocardiograma semnele de "impregnare" digitalicii sunt: sciiderea frecventei sinusale. Indirect scade tonusul simpatic periferic. Datorita efectului dromotrop negativ. cu reducerea pre ~i postsarcinii ~i imbunatatirea conditiilor de lucru ale inimii. 0 stimulare simpaticii centrala ~i 0 componenta mediata adrenergic a efectului vasoconstrictor. insa. Asupra inimii normale digitalicele au efecte nesemnificative. digitalicele pot produce in doze toxice: tahicardie atriala. extrasistole ventriculare. In anumite cazuri de sindrom de preexcitatie cu fibrilatie atriala digitalizarea po ate favoriza conducerea anterograda prin fascicolul anormal (datorita cre~terii funqiei de frana a nodului atrioventricular) ~i poate astfel precipita fibrilatia ventriculariL Din acest motiv digitalicele sunt contraindicate in sindroamele de preexcitatie. Aqiunea este datorata in parte stimularii vagale (po ate fi indepartata prin atropina). Digitalicele au efect dromotrop negativ . In doze toxice digitalicele pot determina bradicardie importanta. 331 . Digitalicele au actiuni vegetative ~i centrale importante. cu ameliorarea consecutiva a perfuziei tisulare. Dozele toxice sau anumite conditii particulare care modificii sensibilitatea miocardului la digoxin sunt capabile sa genereze aritmii ectopice atriale sau ventriculare prin grabirea depolarizihii spontane diastolice sau prin postdepolarizari intarziate. miqorarea intervalului QT (surtarea potentialului de actiune in miocardul ventricular). alungirea intervalului PR (prin dromotropism negativ). in parte influentarii directe a nodului atrioventricular. tahicardie sau fibrilatie ventriculara. La nivelul miocardului atrial ~i ventricular se produce cre~terea excitabilitatii ~i sciiderea perioadei refractare.incetinesc conducerea la nivelul nodului atrioventricular.favorizeaza automatismul ectopic. efectul dromotrop negativ po ate duce la aparitia blocului atrioventricular. Cre~terea inotropismului poate fi insa daunatoare in prezenta stenozei aortice sau a cardiomiopatiei hipertrofice. cand accentueaza gradul de obstructie la ejeetia sangelui din ventriculul stang (digitalicele sunt contraindicate in astfel de afectiuni).fiind blocat de atropina ~i neexistand la bolnavii cu cord transplantat. determinand scaderea frecventei ventriculare ~i ameliorand astfel conditile hemodinamice. ceea ce explicii variabilitatea afinitatii fata de digital ice a diverselor altor tesuturi. Pe de alta parte. subdenivelarea segmentului ST ~i aplatizarea sau inversarea undei T (modificare de repolarizare). ritm jonctional. Au fost identificate izoforme diferite ale enzimei. ceea ce duce la vasodilatatie arteriolara ~i venoasa. Astfel. bigeminism ventricular. pe care 11pot agrava.

cu favorizarea efluxului de sodiu ~i a influxului de calciu.. Inhibarea ATP-azei Na+/K+ de la nivelul musculaturii striate determina scaderea concentratiei potasiului in fibra musculara. cu vedere cu halouri colorate in verde sau galben (discromatopsie).1. Tot inhibarea ATP-azei Na+/K+ dar de la nivel ocular sta la baza tulburarii perceptiei culorilor. precum ~i cre~terea influxului de calciu prin canalele lente transmembranare. Tabel Ill: 37. Cre~terea disponibilului de calciu pentru mecanismul contractil explica aqiunea inotrop po ziti va a digitalicelor. digoxina are 2 grupari hidroxil. in special de polaritatea moleculei. Principalele caracteristici farmacocinetice ale glicozidelor cardiace sunt prezentate in tabelul ill.1 Principalele caracteristici G farmacocinetice ale digitalicelor. Digitoxina are 0 singura grupare hidroxil la nivelul nucleului sterolic. fiind intens polarii ~i deci hidrosolubila.5 0. mai departe. iar strofantina 5 grupiiri. Prin inhibarea ATP-azei Na+/K+ de la nivel renal digitalicele determina inhibarea secretiei de renina. Concentratia mare de calciu intracelular determina.6 6. Modificarile potentialului membranar de repaus induse de cre~terea calciului ~i sdiderea potasiului intracelular explica favorizarea automatismului ectopic. Cu alte cuvinte: digitalicele stimuleaza patrunderea calciului in celulele miocardice secundar inhibiirii ATP-azei Na+/K+ ~i cre~terii concentratiei sodiului intracelular. Comportarea farmacocinetidi a glicozidelor este in functie de proprietatile lor fizicochimice.6 D1GITOXIN. Cre~terea concentratiei de sodiu intracelular determina activarea pompei de Na+/Ca2+. 37.\ Inalta >90 >80 >10 >20 168 20 0. se schimba 3 ioni de sodiu contra un ion de calciu.\ Integral Medic DIGOXIN.Consecutiv inhibiirii ATP-azei Na+/K+ cre~te concentratia intracelulara a ionilor de Na+ ~i scade cea a ionilor de K+. care apare ca reaqie adversa in cadrul intoxicatiei digitalice.4-0. procesul este electrogen.\ 332 .3 STROFANTIN. eliberare suplimentara de calciu din reticulul sarcoplasmic..5-1.. astfel incat ea este intens liposolubila. ceea ce explica durerile musculare care apar ca reaqii adverse in cadrul intoxicatiei digitalice. -750 80 >2 18 20-400 <200 40 21 Joasa 0.

Pentru atingerea concentra!iei plasmatice de platou care sii fie eficientii terapeutic se poate opta pentru una din urmiitoarele variante: digitalizare rapidii . Legarea de proteinele plasmatice in propoqie mare explica instalarea lentii ~i durata mare a efectului. Dintre aritmii. dureri musculare. Dintre formele de Ie. varsaturi. greata. !inand cont de cantitatea totalii din organism in condi!ii de compensare ~i de proportia de epurare . Efectul lor este aditiv cu cel al diureticelor ~i al vasodilatatoarelor. fibrilatia atriala cronica este principala care beneficiazii de tratamentul digitalic pentru sciiderea frecven!ei ventriculare ~i astfel ameliorare hemodinamicii. Frecventa reactiilor adverse la bolnavii digitaliza!i este cuprinsa intre 12-20%. 0 frecven!a cardiaca acceptabilii. digitalizare lenta . Administrarea digitalicelor se face oral sau injectabil in func!ie de preparat ~i de starea clinicii a bolnavului. La unele persoane (aproximativ 10% din populatie) preparatele digital ice pot fi inactivate de flora intestinala (Eubacterium tel/tum converte~te digoxina in dihidrodigoxina inactivii). Decurge dupa 0 cineticii de ordinul I. cea cu disfunctie sistolidi importantii (± dilata!ie ventriculara) reprezinta categoria cu raspuns evident favorabil la digitalice. deci. pot aparea fenomene toxice cardiace la concentra!ii plasmatice considerate terapeutice. discromatopsie.Absorbtia intestinal a se face mai mult prin difuziune decat prin transport activ. care realizeazii digitalizarea in ciiteva zile.adicii administrarea unor doze mari in timp scurt (urmate de tratamentul de intretinere).cu doze relativ mici. Dozele de intre!inere administrate dupa atingerea platoului corespund cantitii!ii eliminate in 24 ore. cantitatea epuratii fiind propoqionalii cu cantitatea totalii din organism. Factorii favorizanti ai aritmiilor sunt miocardul hiperexcitabil (cu ischemie sau necroza) ~i hipokaliemia (posibil favorizatii de asocierea diureticelor saluretice). oricare dintre 333 . Principalele tulburari cu caracter toxic sunt reprezentate de anorexie.proprii fiecarei glicozide. tulburari psihice (mai ales la varstnici). 37. In flutter-ul atrial cronic digitalicele permit ob!inerea unui grad mare de bloc atrioventricular (3-4/1) ~i. este de retinut cii in mod practic. de aceea este in foarte mare masura dependenta de liposolubilitate. Exista 0 corelatie aproximativa intre concentratia plasmaticii ~i efectele terapeutice ~i toxice ale digitalicelor. Indicatiile clinice majore ale digitalicelor sunt insuficienta cardiadi (pentru efectul lor inotrop pozitiv) ~i tulburarile de ritm atriale (pentru efectul lor dromotrop negativ). De~i in mod clasic instalarea manifestarilor intoxicatiei digitalice se face in ordinea de mai sus. aritmii ~i tulburari de conducere diverse la nivel miocardic (a se vedea mai sus).tratament de atac . Toxicitatea digitalicelor este relativ mare. de exemplu. In conditii de hipokaliemie. Epurarea glicozidelor se face prin metabolizare ~i eliminare (a se vedea tabelul ill. In prezent existii posibilitatea monitorizarii concentratiei plasmatice a digoxinului.1: Principalele caracteristici farmacocinetice ale digitalicelor).

mai ales In prezenta aritmiilor cu potential malign.3mglzi. concentratia de platou se realizeaza abia dupii aproximativ 28 zile. Este de evitat la bolnavii cu afectare a functiei hepatice. Preparatele cu actiune foarte rapid a ~i de scurta durata (strofantina) nu prezinta avantaje deosbite fatii de digoxina In urgente (lnceputul actiunii In administrare intravenoasa 5 . Prezenta aritmiilor impune tratament specific. Digitoxina se administreaza doar oral. ~i anume se administreaza lidocaina sau fenitoina.aceste manifesHiri (inclusiv aritmiile maligne!) poate aparea ca prim simptom al intoxicatiei digitalice.1 mg/zi.25mg/zi. dupii care se trece la tratamentul de Intretinere.4 zile. efect maxim la 1 . De~i tonicardiacele au proprietati farmacodinamice similare. In prezenta unui obstacol la ejectia din ventriculul stang. care nu afecteaza semnificativ conducerea atrioventriculara. dar poate fi Insotit de hipokaliemie (activitatea ATP-azei este reluata ~i potasiul este "pompat" din sange In musculatura scheletica). Selectia glicozidului depinde de situatia clinica. Digoxina se administreaza atat oral cat ~i injectabil. Gradul de bloc atrioventricular scade la administrarea de atropina.30 minute. In prezent digoxina este cel mai frecvent utilizata. In prezent. Pentru preparatele cu actiune ~i timp de Injumatatire lung riscul de intoxicatie este mai mare ~i timpul de eliminare la un bolnav intoxicat mult mai lung. logicii.1 mg/zi (considerand proportia de epurare 10%). Tratamentul intoxicatiei digitalice depinde In mare masura de severitatea manifesHirilor. avand efect lent ~i durabil.2 ore pentru ambele preparate). deci doza de Intretinere este de cca 0. cu bloc atrioventricular. respectiv de viteza dorita pentru instalarea actiunii ~i de durata estimata a administrarii. Doza de Intretinere In cazul tratamentului cu digoxina este de 0. cu sindrom de preexcitatie. se administreaza anticorpi specifici antidigoxin (sunt numiti astfel de~i ei sunt activi fata de to ate digitalicele). de tip digoxin. De aceea. De aceea. urmand ca tratamentul sa fie ulterior reluat cu doze mai mici. impune administrarea In perfuzie intravenoasa a potasiului.10 minute fata de 15 . tratamentul se Ineepe cu 0 doza de atac de 0. Digitalizarea rapida a bolnavului eu IC decompensatii poate fi obtinutii prin administrarea dozelor de Incarcare: oral: 334 . Efectullor este rapid ~i lipsit de reaetii adverse. Daca se administreaza de la Inceput 0. In cazul intoxicatiei digitalice extrem de severe. Prima masura. De aceea ele nu mai sunt astazi In uzul curent. In cazul hipokaliemiei severe. dar au un risc de intoxicatie acutii grava foarte mare. este oprirea temporara a digitalicului. ele se folosesc diferentiat. preparatele lente de tip digitoxina sunt practic Inlocuite cu preparate cu parametri medii. Medicatia digitalica este contraindicata la bolnavii cu bradicardie sinusala. cu aritmie ventriculara preexistenta. care pune In pericol viata bolnavului. timp de 3 . Hipokaliemia. la care de obicei raspunde supradozajul cu manifestari u~oare. dau uneori poate fi nec-esara aplicarea unui stimulator electric temporar. Cantitatea de glicozidii care realizeaza compensarea este de cca Img In organism. antiaritmice din clasa IB.

caracteristic. renala .5mg de 3 ori pe zi timp de 1 zi sau O.4 zile) cu dobutamina dezvolta toleranta la efectul inotrop pozitiv. pentru ca dimineata (de obicei dupa 12 ore) sa se poata recolta probe pentru evaluarea digoxinemiei. Acesta.20 Ilg/Kg ~i min este utilii in insuficienta ventriculara stanga acuta.25mg oral (2 prize) timp de 1 zi.prin actionarea receptorilor dopaminergici periferici. Simpatomimeticele au. 37. Digoxina se administreaza in priza uniea.5 . determina . Poate fi cauza de aritmii ~i ischemie miocardiea. Dobutamina este un agonist ~l adrenergic relativ selectiv care. se administreaza digitoxina. posibil ~i datorita scaderii tonusului simpatic in urma ameliorarii perfuziei tisulare sub tratament. la bolnavii cu insuficienta renala este necesara ajustarea dozelor dupa nivelul digoxinemiei plasmatice sau.7. Efectul inotrop pozitiv 11depa~e~te net ca intensitate pe cel cronotrop pozitiv (deci consumul de oxigen al miocardului nu cre~te excesiv) din motive insuficient elucidate. cerebrala ~i.indirect. probabil datorita unui fenomen de hiposensibilizare ("down regulation") provocat de prezenta continua a unei cantitati mari de agonist la nivelul receptorilor. Deoarece eliminarea digoxinei se face preponderent renal. eventual seara. Perfuzia indelungata (3 . Simpatomimeticele au efect inotrop pozitiv datorat in principal stimularii receptorilor ~ I adrenergici. dozele mari (10 . de asemenea. efecte de stimulare cardiaca globala: efecte cronotrop. stimuleaza miocardul prin efect ~ I adrenergic direct ~i prin stimularea eliberarii de noradrenalina .2.5mg injectabil iv + O. in jur de 10Ilg/Kg ~i min.5Ilg/Kg ~i min ) provoacii vasodilatatie mezenterica. in administrare injectabila intravenoasa. dromotrop ~i batmotrop pozitive. administrata in perfuzie intravenoasa 5 .fosforilarea unei proteine reglatoare de la nivelul membranei sarcolemale care comanda deschiderea canalelor lente de calciu.in ultima instantii . al ciiror numar scade compensator.O. Dozele uzuale. in ~ocul cardiogen ~i in episoadele de acutizare reversibila a IC cronice. Dopamina este 0 amina simpatomimeticii cu efecte diferentiate in funqie de doza: dozele mici (1.l5llg/Kg ~i min) provoacii predominant vasoconstriqie mediata a adrenergic. Dobutamina este contraindicata in prezenta stenozei aortice ~i a cardiomiopatiei hipertrofice (datoritii cre~terii fortei de contraqie a ventriculului stang poate cre~te gradul de obstruetie la ejectia sangelui din ventricul). la randul lui. Cre~terea disponibilului de calciu pentru mecanismul contractil explica actiunea inotrop pozitiva a simpatomimeticelor. Este indicata in tratamentul 335 . cu influx de ioni de calciu ~i cre~terea consecutivii a concentratiei sarcoplasmice a acestora. cu stimularea consecutiva a adenilat ciclazei ~i cre~terea cantitatii de AMPc. daea acest lucru nu este posibil. Simpatomimeticele Medicatia simpatomimetica este utila doar in tratamentul IC acute.

Teofilina §i aminofilina au aqiune inhibitoare putin selectiva §i efect inotrop pozitiv slab. dar acesta se obtine cu pretul unei stimulari adrenergice globale. cre§tere a consumului de oxigen al miocardului §i efect proaritmogen important. Sunt contraindicate in cazurile de IC cu obstructie la ejeqia ventriculului stang. Ele inhibii degradarea AMPc de catre fosfodiesteraza. Poate fi cauza de aritmii ventriculare. Adrenalina §i izoprenalina au efect inotrop pozitiv. intrucat exista risc aritmic important (ceva mai mare pentru milrinona).§ocului cardiogen §i non cardiogen. tromboeitopenie §i modifiearea enzimelor hepatiee. derivatii bipiridinici (amrinona. insotit de tahicardizare.3. 37. Se administreaza pentru tratamentul pe termen scurt (48 ore) al IC acute. 336 . iar al milrinonei intre 3 . favorizand acumularea lui intracelularii. Milrinona administrata oral pe termen lung a fost asociata cu cre§terea incidentei aritmiilor ventriculare §i a mortalitatii. Amrinona este mai prost tolerata de cat milrinona.120 minute. putand determina greata §i varsaturi (relativ freevent).5 ore. In consecinta. sub stricta monitorizare. este cu mult mai mare dedit in cazul dobutaminei §i dopaminei. chiar a infarctului acut de miocard. Ele au proprietati inotrop pozitive §i vasodilatatoare. prezenta la nivelul celulelor miocardice §i a mu§chiului neted vascular. Sunt utilizate extrem de rar pentru efectul lor inotrop pozitiv. greata §i varsaturi. ischemie miocardicii. Derivatii bipiridinici actioneaza specific asupra fosfodiesterazei III. fiind explicat astfel efectul inotrop pozitiv. Cre§terea cantitatii de AMPc in celula miocardicii se soldeaza in ultima instanta cu cre§terea cantitatii de calciu intracelular disponibil pentru contractie. milrinona) §i altele. Inhibitorii fosfodiesterazei Sub aceasta denumire sunt cuprinse teofilina §i aminofilina. fiira cardioselectivitate. Efectul amrinonei persista intre 50 . riscul de aparitie a aritmiilor §i a ischemiei miocardice severe.

Vasodilatatoarele in tratamentul insuficientei . care produc atat 337 . filra a cre~te forta de contraetie ~i fiira 0 scadere importanta a tensiunii arteriale. Arteriolodilatatoarele scad rezisten!a periferiea (scad rezistenta la ejeqiel ~i pennit marirea debitului cardiac la bolnavul cu insuficienta cardiaca. Corectarea acestui mecanism compensator. dispneea se amelioreaza semnificativ. practic. Venodilatatoarele cresc volumul vaselor de capacitanta ~i determina sciiderea presarcinii cu men!inerea debitului cardiac ~i ameliorarea simptomatologiei determinate de staza In sistemul venos pulll1onar. Aceasta spre deosebire de subiectul normal. care au aratat cre~terea sperantei de viata la ace~tia. La bolnavul cu IC. la care scaderea presarcinii poate detennina scaderea debitului cardiac. Activarea mecanismelor compensatorii in insuficicn!a cardiaca (IC) determina. cardiace . astfel Incat nu se mai declan~eaza reflexe simpatice.38. Crqterea debitului cardiac amelioreaza. uneori simptomatica (ex. Consecutiv. a~a cum am mai aratat. tendinta de a seadea tensiunea arterial a ca urmare a vasodilatatiei este compensata de cre~terea debitului cardiac. se rei a diureza. toata simptomatologia IC. la care induc scaderea tensiunii arteriale. In tratamentul insuficientei cardiace se utilizeaza arteriolodilatatoare. controlate. cu tahicardie consecutiva ~i cre~terea consumului de oxigen miocardic. Aceasta spre deosebire de administrarea de venodilatatoare la subiectulnormal. ca urmare a scaderii rezistentei periferice. se poate face prin veno. atunci cand depa~e~te limitele de adaptabilitate.~i a postsarcinii impun inimii 0 munca suplimentara ~i Ii accentueaza deficitul. dar. ~i vasoconstriqic in teritoriul de rezistenla (arteriolar) ~i in cel de capacitate (venos). Bolnavii cu insuficienta cardiaca datorata unor stenoze valvulare nu beneficiazii de tratament vasodilatator (este chiar contraindicat) deoarece vasodilatatia ilU poate determina cre~terea debitului cardiac datorita obstacolului mecanic. hipotensiunea arterial a indusa de nitra!i).~i arteriolodilatatie. La subiectul normal tendin!a de a scadea tensiunea arteriala prin vasodilatatie genereaza reflexe simpatice presoare cu producerea de tahicardie. venodilatatoare ~i a~a numitele vasodilatatoare "balansate". etc. efect oarecull1 asemanator diureticclor. Cre~terea pre. Tratall1entul vasodilatator este indicat In insuficientele cardiace eu sdiderea contractilita!ii ~i In cele provocate sau asociate cu regurgitari valvulare. In primul rand a~a-numitele fenomene de debit ll1ic: dispare astenia. Ameliorarea evoluliei bolnavilor cu insuficientii cardiaca tratati eu vasodilatatoare a fost eviden!iata ~i prin numeroase studii clinice. insa.

Dintre blocantele cananelor calciului . practic. Combinatia hidralazina + izosorbid dinitrat asigura atilt dilatatia arteriala. atilt pentru evidenta ameliorare simptomatica pe care 0 produc.3. nitroglicerina in perfuzie intravenoasa. sau asociatii de venodilatatoare cu arteriolodilatatoare. este utila mai ales la bolnavii care asociaza ~i disfunctie renala la insuficienta cardiaca ~i nu pot tolera inhibitorii enzimei de conversie. Inhibitorii sistemului renina-angiotensina-aldosteron). In insuficienta cardiaca acuta se prefera. Hidralazina are actiune vasodilatatoare predominant arteriolara. 338 . de efect inotrop negativ (a se vedea 41.arteriolo. cat ~i in cea cronicii.4. Eficacitatea lor clinica a fost clar demonstrata.1 adrenergice selective de tipul prazosinului.3 luni de tratament). insa. In prezent cea mai utilizata clasa de vasodilatatoare in insuficienta cardiaca este cea a inhibitorilor enzimei de conversie (IEC). In principiu se apreciaza clinic ca dispneea indica mai degraba venodilatatoare.in tratamentul insuficientei cardiace prin disfunctie sistolica se pot folosi doar dihidropiridinele lipsite. Nitratii organici au efect predominant venodilatator ~i scad presiunile de umplere (presarcina) atilt in insuficienta cardiaca acuta. de tipul izosorbid dinitratului sau izosorbid mononitratului. o aWL grupa de vasodilatatoare balansate 0 reprezinta blocantele 0. Se utilizeaza cu precadere nitratii cu durata lunga de actiune. Ambele grupe terapeutice apartin clasei vasodilatatoarelor balansate. Antagoni~tii receptorilor pentru angiotensina II (sartanii) au efecte similare IEC in tratamentul insuficientei cardiace. pe cand astenia impune mai degraba un arteriolodilatator. Blocantele canalelor calciului). cat ~i venoasa ~i a fost dovedita ca superioara placebo sau prazosinului in ceea ce prive~te prelungirea duratei de supravietuire la bolnavii cu insuficienta cardiaca.cilt ~i venodilatatie. dit ~i pentru efectele benefice dovedite asupra mortali tarii (a se vedea 41. dar dispare in timp (2 .

Faza 1 a potentialului de actiune este produsa printr-un curent de potasiu repolarizant 339 . prin cre~terea funetiei de franii a jonetiunii atrio-ventriculare. motiv pentru care aceste fibre se mai numesc ~i fibre cu riispuns lent. in final. Aceastii evolutie ciclica a potentialului de aetiune este datorata unor curenti ionici care apar la un moment dat bine definit (se activeaza) ~i dispar. La nivelul fibrelor dotate cu automatism propriu. La nivelul fibrelor miocardice dotate cu automatism propriu. care sunt curenti depolarizanti. Faza 0 a potentialului de actiune. Antiaritmicele Medicamentele antiaritmice sunt substante capabile sii opreascii 0 artimie cardiacii. In afara antiaritmicelor in tratamentul aritmiilor supraventriculare se pot utiliza de asemenea medicamente digitalice care insii nu opresc aritmia ci. faza 0 a potentialului de aetiune este produsii printr-un curent de calciu notat iCa' care este de intensitate mai micii dar de durata mai lunga ~i depolarizeaza lent fibra miocardicii. care aduce potentialul fibrei miocardice la valorile dinaintea debutului fazei O. in repaus fibra miocardicii se depolarizeaza lent panii cand potentialul fibrei miocardice atinge 0 valoare capabilii sa declan~eze un nou potential de actiune. Aceasta depolarizare lenta care se produce in diastola este numita faza 4 sau depolarizare lentil diastolica. scad frecventa ventricularii de~i aritmia se mentine (a se vedea medicamente digital ice). Sunt importante trei tipuri de curenti ionici. Antiaritmicele actioneazii prin influentarea activitiitii electrice a fibrei miocardice caracterizatii prin aparitia periodicii a unor potentiale de actiune. Dupii aceastii depolarizare rapidii urmeaza repolaritarea care se produce in 3 faze. un curent de sodiu ~i un curent de calciu. la nivelul fibrei miocardice de lucru.39. 0 repolarizare rapidii ~i de scurta durata numita faza l. motiv pentru care aceste fibre miocardice se mai numesc ~i fibre cu raspuns rapid. Intre doua astfel de depolarizari potentialul fibrei miocardice de lucru se mentine constant. Potentialul de actiune debuteazii cu 0 depolarizare rapidii a fibrei miocardice care genereazii sistola inimii. de asemenea la un moment dat bine definit (se inactiveaza). urmata de 0 perioada in care potentialul fibrei miocardice se mentine relativ constant numitii faza 2 sau de platou ~i. din nodul sinusal ~i nodul atrio-ventricular. 0 noua repolarizare rapida numitii faza 3. ~i un curent de potasiu care este un curent repolarizant. care este de mare intensitate dar de duratii scurta ~i depolarizeaza foarte rapid fibra miocardica. este produsii printr-un curent de sodiu notat iNa. numitii depolarizare rapidii sistolicii sau faza 0 a potentialului de actiune.

:'ji din punct de vedere al intensita!ii electrice. ceca ce !Lentine potentialu: fj brei miocardice relativ constant. de cca. Ace$ti curenti ionici sunt produ$i prin mi$carea ionilor respectivi sub influenta gradientului electro-chimic membranar prin unele structuri specifice numite canale ianice. curentul de potasiu fiind responsabil de producerea fazei 1. Dupa aproximativ 0.5 msec. 0 stare activabilii. In ceea ce prive$te faza 4. Faza 3 este produsa printr-ul1 curcnt repoiarizant de potasiu.notat i10]' In faza 2 exista concomitcnt un eurent de calciu depolarizant (iea) $i un curent de potasiu repolarizant (i. In care canalul nu permite trecerea ionilor dar poate 1'ideschls. iK.. $i 0 stare inaetivabilii. Dupa ce au fost desehise volwj-dependent. Aeeasta inac~iveaza curentul de calciu depolarizant. Canalele ionice prezinta selectivitate pentru diferitii ioni implicati in proces existfmd astfel canale de sodiu. corespunzator latentei canalului lent de cakiu.. se inchid automat $i tree intr-o stare inaetivabiHi in care canalul nu poate permite trecerea ionilor dar nici nu poate fi deschis. se inchid automat canalele de calei II $i tree In stare inactivabila. de cca. 50 m. Dupa 50 msee. Canalele de calciu sunt insa a~a-numite canale lente. Cre$terea potemialului transmembranar deschide canalele de sodiu ~i activeaza cureutul de sodiu care dcpolarizeaza rapid fibra miocardicii ~i se produce astfel faza 0 a potemialului de aqiune. canalele de sodiu se inchid automat ~i tree in stare inactivabilii. Practic canalele ionice au 3 stari posibile. Depolarizarea sisto1icii deschide canalele de potasiu $i calciu. curentul de potasiu repolarizant fiind astfel contraearat de curentul de ealciu depolarizant ~i realizandu-se astfel faza 2. singurul curent ionic ramas activ fiind curentul de potasiu care repolarizeaza membrana eelularil realizand in 340 . la formarea caruia participa un curent de sodiu. La sfar~itul fazei 1. constanta de timp a canaluJui de calciu. in care canalul nu permite trecerea ionilor dar nici nu poate fi deschis.) care sunt e. astfel incit putina vre'l1e dupa inchiderea canalelor de sodiu. acolo unde ca exist:'!.5 msec. 0 stare deschisa san activa in care canalul pennite trecerea ionilor. cel pu!in canal de de sodiu $i calciu. 500 msec. Toate aceste canale ionice sunt voltaj-dependente funqia lor fiind dependenta de poten!ialul electric transmemvranar. iar in ultima portiune a fazei 4 $i un curent de calciu. probabil datoritii existen!ei unui senzor de voltaj in componenta acestof canale. de platou.. Perioada de timp cat un canal ionic poate ramane deschis este numitil constanta de timp a canalului ~i ea este de aproximativ 0. In tenneni de canale ionice evolutia potentialului de aqiune se produce aproximativ dupa cum urmeaza. canale de potasiu $i canale de calciu. ceea ce opre$te depolarizarea sistolica. Cre~lcrca potenfialului electric transmembranar deschide aceste canale aeti vand emen(ii ionici corespunzatori. singurele canale deschise sunt eanalele de potasiu.. pentru canalul de calciu si foarte iunga. un curent de potasiu. care se deschid de aproximativ lO ori mai lent de cat canalele de potasiu. se deschid ?! aeeste canale activand curentul de calciu. pentru canalul de sodiu. conSTanta de timp a eanalului de sodiu.sec. este produsa printr-un curent complex numit curent Je pace-m?ker. pentru canalul de potasiu.

Se remarca cele 4 faze caracteristice ale poten. Corespunzator acestor curen. m. Reprezentare schematica a evolu\iei In timp poten. In termeni de canale ionice perioada refractara efectiva este corelatacu existenta starii inactivabile a canalelor ionice. starea activa In care este activ curentu] ionic... Unele medicamente care ingreuneazii trecerea canalelor ionice din starea inactivabila in starea activabilii cresc durata perioadei refractare efective.ine constant astfel incat la aceste fibre nu exista 0 faza 4 sau de depoJarizare Ienta diastolica.ialului de ac. fibrele vecine se depolarizeazii ~i in acest fel impulsul circulii in intreg miocardul. Perioada refractara efectiva este definita ca a perioadii de timp in care o fibra miocardica nu poate fi depolarizatii.'. Aceste proprietiiri electrofiziologice ale fibrei miocardice stau la baza proprietiirilor electrofiziologice ale cordului in ansamblu. Clueont d~ ~odl11 I J. Curen.iune al unci fibre miocardice cu raspuins rapid. faza ] de repoiarizare initiala. Repolarizarea din faza 3 trece canaleie de sodiu ~i caiciu din starea inactivabilii in stare activabilii ~i aceea~i repolarizare inchide canalele de potasiu chiar dad nu a fast atinsii constanta de timp.ie este prezentata imediat sub reprezentarea poten\iaJului de aqiunc. Viteza cu care impulsul circulii in miocard este cu atiit mai mare eu cat viteza depolariziirii sistolice este mai mare. faza 2 sau de platou ~i faza 3 de repolarizare propriu-zisa. Trecerea canale10r din starea inactivabilii in starea activabilii este realizata 341 ..I eM 1 taltal de' dE' {"J(lll potaj'Oin ~ --'- ~~~-'I Can.ialul fibrei miocardice de lucru se men. starea activabilii sau de repaus ~i starea inactivabilii in care canalul nu pennite trecerea ionilor (curentul ionic este inactiv) dar nici nu poate fi activat (a se vedea textul).mal dE' sorliu '.acest fel faza 3 a potentialului de aqiune. __ ..ii de sodiu ~i calciu depoJarizan. Aceste faze corespund unor curen.i ionici a caror evolu. Depolarizarea unei fibre miocardice deschide canalele de sodiu ale fibreior miocardiee vecine.1.1 Fig. Intre 2 depolarizari poten. 39. Unele medicamente care scad viteza depolarizarii sistolice scad implicit conductibilitatea.-' I ('. faza 0 sau depolarizarea sistolica.ialuJui de aqiune.i ionici este reprezentata evolulia In timp a starilor funqionale ale canalelor ionice.i sunt reprezenta\i cu valori pozitive iar curentul de potasiu repolarizant este rcprezentat cu valori negative. Cordul poate fi considerat un sincitiu funqional.

dar este interesant de semnalat ca aceste medicamente nu refac practic dezechilibrul stricat ci produc dezechilibre suplimentare incompatibile cu existenta circuitului. Unele medicamente care alungesc durata potentialului de aqiune determina astfel inclusiv 0 cre~tere a perioadei refractare efective pe cand medicamentele care scurteaza durata potentialului de aqiune produc implicit o scurtare a perioadei refractare efective. Daca.Insa de repolarizarea fibrei miocardice In faza 3. scaderea conductibilitatii produsa de digitalice (a se vedea 37. In acest context medicamentele care produc 0 depolarizare paqiala a fibrei miocardice In repaus scad viteza depolarizarii sisto lice ~i implicit conductibilitatea. Medicamentele antiaritmice pot opri 0 aritmie prin reintrare. In principiu. Cu cat aceasta repolarizare se produce mai tardiv. Unele din aceste medicamente cresc durata perioadei refractare efective tara sa modifice semnificativ conductibilitatea. In aceste conditii stimulul care 342 . Unele medicamente Ingreuneaza deschiderea canalelor de sodiu sau de calciu (lngreuneaza trecerea lor din stare a activabila In stare activa) ~i In acest fei scad excitabilitatea. Echilibrul dinamic Intre parametrii electrofiziologici ai cordului. cand ajunge In zona de Intalnire a celor doua ramuri poate evolua retrograd.1. de pilda datorita unei ischemii locale. cu atat mai mare cu cat canalele de sodiu (sau de calciu In cazul fibrelor cu raspuns lent) se deschid mai u~or. pe una din ramurile unui astfel de circuit apare 0 zona de fibre miocardice la care perioada refractara efectiva a crescut mult. ~i In special Intre conductibilitate ~i perioada refractara efectiva asigura buna funqionare a cordului. Excitabilitatea fibrei miocardice este. spre exemplu. Astfel se explica. deoarece fibrele miocardice din aceasta zona nu au fost depolarizate ~i nu sunt In perioada refractara. spre exemplu. Legea responsivitatii membranare spune ca viteza depolarizarii sisto lice este cu atat mai mica cu cat depolarizarea Incepe de la un potential membranar mai electropozitiv. Pana cand stimulul ajunge In zona patologica. Glicozizii digitalici). fibrele din aceasta zona pot ie~i din perioada refractara efectiva astfel Incat stimulul este condus retrograd ~i evolueaza In continuare circular genenlnd 0 aritmie prin reintrare cu frecventa mare. Pe parcursul evolutiei sale impulsul poate merge pe cai divergente care ulterior se Intalnesc realizand adevarate circuite functionale. cu atat perioada refractara efectiva este mai lunga ~i invers. Cand ace~ti parametrii sunt In echilibru impulsul care ia na~tere In nodul sino-atrial circula exclusiv anterograd deoarece retrograd fibrele miocardice sunt In perioada refractara efectiva ~i nu pot fi depolarizate. stimulul care circula anterograd poate gasi aceste fibre In perioada refractara efectiva ~i va fi bloc at. Cand pe parcursul unor astfel de circuite apar dezechilibre Intre conductibilitate ~i perioada refractadi efectiva pot lua na~tere aritmii. a~a-numite prin reintrare. Astfel de aritmii prin reintrare pot fi declan~ate In zone cu l110dificari patologice minime de catre depolarizari miocardice precoce (extrasistole). Stimulul care circula pe celalta ramura a circuitului. In fine 0 alta proprietate electrofiziologica a cordului este responsivitatea membranara.

Cilnut llonn"l Cil-nut pe tnieO"ul dlllU" s-a illst"l"t lilt blo( flill((ioll"l \midirectioll"l Fig_ nT. In aceste conditii stimulului care circula anterograd ii va trebui un timp mai lung pana sa ajunga in zona patologica. Unele din medicamentele antiaritmice scad viteza depolarizarii lente diastolice (faza 4). dar stimulul retrograd poate fi condus astfel incat impulsul circulii in mod continuu pe traicctul unui astfel de circuit (a se vedea textul). Circuitul se intrerupe iar aritmia dispare. in imaginea din dreapta pc una din caile latcrale (cea din dreapta) este reprezentat un bloc functional unidirectional.2. De obicei in aceasta situatie aceste l11edical11ente scad frecventa de deascarcare a impulsurilor in focarul ectopic sub frecventa de descarcare a impulsurilor in nodul sino-atrial astfel incat nodul sino-atrial i~i poate relua functia sa de pace-maker fiziologic. Circuitul se intrerupe ~i aritmia dispare de asemenea. circula retrograd va gasi fibre Ie din zona patologica a circuitului in perioada refractara efectiva iar blocul care era unidirectional se transforma in bloc bidirectional. Alte medical11ente ingreuneaza deschiderea 343 . Se remarca in imaginca din stanga evolulia fiziologicii a stimulului care dupa ce a parcurs doua ciii divergente la reunirea acestora evolueazii in continuarc anterograd. Alte medicamente antiaritmice scad conductibilitatea fara sa modifice semnificativ perioada refractara efectiva. In aceste conditii va fi necesar un timp l11ai indelungat pentru atingerea potentialului prag de declan~are a unui potential de aetiune ~i in astfel scade frecventa de descarcare a impulsurilor in focarul ectopic. Acest bloc nu permite stimulului anterograd sa cvolueze in mod fiziologic (este blocat). atat de lung incat fibrele din zona patologica apuca sa iasa din perioada refractara efectiva ~i stimulul este condus la fel ca in conditii normale. Scema de reprezentare a mecanismului de formare a aritmiilor prin reintrare. Medicamentele antiaritmice sunt capabile de asemenea sa opreasca 0 aritmie prin focar ectopic. Practic blocul unidirectional a fost astfel anulat. 39.

Sub intluenta antiaritmicului urmatorul stimu! se produce mai tardiv decat s-ar produce in lipsa antiaritmicului. In partea de jos (8) se aratii evolu!ia in timp a potentialelor de aqiune sub influen!a unui antiaritmic care scade excitabilitatea ceea ce intr-o astfel de reprezentare graticii este echivalent cu iniil\area poten\ialului prag de dee!an~are a unui potential de aqiune. = poten\ialu! prag de declan~are a unui potential de aqillne ina!(at de antiaritmic (sciiderea excitabilitiitii) (a se vedea textlll). 344 . Principalele mecanisme de aqiune ale medicamentelor antiaritmice constau in blocarea canelelor de sodiu.d. Clasa I cuprinde medicamente care bloeheaza canalele de sodiu.a. = poten\ialul prag de declan~are a lInui potential de aqiune. Aceastii sciidere a pantei fazei 4 tace sa fie necesar un timp mai lung pentru a se atinge potentialul prag de declan~are a unui potential de aqiune astfel incat urmiitorul stimul se produce mai tardiv decat s-ar produce in lipsa antiaritmicului.iune sub intluen(a unui antiaritmic eare scade viteza depolariziirii lente diastolice.p. De asemenea frecventa de descarcare a impulsurilor in focarul ectopic scade. Este prezentat mecanismul prin care aceste medicamente scad frecventa desdircarilor de impulsuri in focaru! ectopic. Reprezentare schematica a mecanismului de aqiune al antiaritmicelor in aritmiile prin t(xar ectopic.i. iar clasa IV cuprinde medicamente care blocheaza canalele de calciu. In partea de sus (A) se arata evolutia in timp a potentialelor de ac. clasa II euprinde medieamente care bloeheaza receptorii ~-adrenergici.a. ill.p. blocarea canalelor de calciu. clasa III cuprinde medieamente care crese durata potentialului de aqiune.canalului de sodiu sau de calciu sci'izand deci excitabilitatea.p. A Tim!. 39. TnnI' > Fig. Aceasta presupune ca acest canal poate fi deschis numai la potentiale membranare mai inalte ceea ce necesita un timp mai indelungat chiar in conditiile unei viteze nonnale de depolarizare lentil diastolica.p. Este reprezentata punctat evolu(ia in timp a poten\ialului de ac\iune in absen(a antiaritmicului iar cu linie continua evolu\ia in timp a potentialului de aqiune sub influen\a antiaritmicu!ui. Foarte adesea ele se clasificii in patru mari clase de medicamente antiaritmice dupa o clasificare initiata de Vaughan-Williams ~i modificata ulterior.d. cre~terea duratei potentialului de actiune sau blocarea receptorilor ~l-adrenergici. p.3. p.

iar alta situata la capiitul intracelular al canalului.39. perioada refractara efectivii po ate chiar sa scada. Pentru trecerea canalului din starea inactivabila in sta. ulterior. Cre~terea potentialului membranar comanda modifiearea pozitiei eel or doua porti. nu vor modifica perioada refractara efectiva in ciuda cre~terii duratei starii inactivabile a canalelor ionice sau. numitii poarta m.nd in stare activa. Toate blocantele canalelor de sodiu scad conductibilitatea de~i nu cu aceea~i intensitate.t unele dintre blocantele canalelor de sodiu. Fixarea blocantului canalului de sodiu de situsul sau receptor detennina scaderea intensita!ii curentului de sodiu (scade viteza de circulatie a ionilor de sodiu prin canalele de sodiu) ~i ingreuneazii trecerea canalelor de sodiu dintr-o stare in alta. In starea sa activabilii canalul este cu poarta m inehisa ~i eu poarta h desehisa. Toate blocantele canalelor de sodiu cresc insa raportul intre durata perioadei refractare efective ~i durata poten!ialului de actiune (pcrioada refractara efectiva devine mai lunga decat ar fi de a~teptat sa fie corespunzator duratei potentialului de actiune). in ciuda cre~terii duratei starii inactivabile a canelelor ionice. dar poarta h raspundc la stimul cu 0 latenta mai mare decat poarta m. Dupa cum se arata mai sus insii.5 msec. canalul tred. cu ambele por!i deschise ~i. Ele au multe proprietiiti ill comun dar prezinta ~i unele particularitiiti. ceea ce are drept consecintii sciiderea conductibilita!ii. Repolarizarea membranara i'nchide poarta m ~i deschide poarta h. In acest fel stimulul care deschide canalul este unul ~i acela~i cu cel care trece canalul din starea activa in starea inaetivabila. daca scurtarea duratei potentialului de actiune este suficient de mare. iar i'ngreunarea trecerii canalului din starea inactivabila in starea activabila (prelungirea duratei starii inactivabile) are drept consecinta alungirea perioadei refractare efective. care scad durata potentialului de actiune (printr-un alt mecanism de cat blocarea canalelor de sodiu). Canalul de sodiu voltaj-dependent prezinta doua porti. Ingreunarea trecerii canalul ui din stare a activabila in starea activii (ingreunarea deschiderii canalului) scade excitabilitatea. in acord cu constanta sa de timp (0. se inchide poarta h. numita poarta h.'ea activabilii este nevoie de un al doilea stimul ~i acesta este repolarizarea membranara. Situsul de legare al blocantului canalului de sodiu de canalul de sodiu este situ at intracanalicular i'ntre cele doua poni. canalul trecand in stare inactivabilii. una situatii intracanalicular. In aceste conditii initial se deschide poarta m. Antiaritmicele blocante ale canalelor de sodiu (clasa I) Aceasta clasa cuprinde multe medicamente care blocheazii canalele de sodiu voltaj-dependente ~i au efect antiaritmic.). cu poarta m deschisii ~i poarta h inchisa. perioada refractara efectiva depinde de asemenea de durata potentialului de aqiune astfel ind. 345 . Sciiderea intensitatii curentului de sodiu scade viteza depolarizarii sisto lice (panta fazei 0).1. Sciiderea excitabilitiitii este responsabilii de eficacitatea acestor medicamente in aritmiile prin focar ectopic iar modifiearea raportului intre conductibilitate ~i perioada refractarii efectiva este responsabilii de eficacitatea acestor medicamente in aritmiile prin reintrare.

Faptul ca situsul de legare al blocantelor canalelor de sodiu de canalele de sodiu este situat intracanalicular Intre cele 2 poTti face ca blocantul sa nu se poata fixa oricand de canal. deoarece in buna masura moleculele de medicament care s-au fixat de canalele ionice la deschiderea lor precedenta se vor desprinde de aceste canale la deschiderea lor urmatoare. Practic de la 0 depolarizare la alta numarul de canale de sodiu de care s-a fixat antiaritmicul cre~te pana cand se ajunge la un echilibru in functie de constanta de disociere medicament-canal ionic. se fixeaza mai putin bine cand canalul este in stare inactivabila. Aceasta face ca fixarea moleeulelor de blocant de eanalele ionice sa se produca practic numai in timpul cand fibra miocardica este depolarizata ~i sa fie eu atat mai intensa cu cat depolarizarile sunt mai frecvente. nr. cum este spre exemplu encainida.~ 1I-Ioj(>{\u:\. cu poarta m inchisa ~i poarta h deschisa. dli' blo! ~ltt -M (~llallllui dli' sown Fig. Se remarca eele doua poqi m ~i h ~i situsuI de Iegare a bloeantelor de sodiu situat intracanalicular intre cele doua portio Se remarca de asemenea modul de legare a blocantelor canalelor de sodiu de canale Ie de sodiu in [unc(ie de starea acestor canale. Pe de alta parte se poate aprecia di imediat dupa terminarea unui potential de actiune va exista 0 inomogenitate a canalelor de sodiu din punct de vedere functional. Medicamentele care disociaza greu de pe canalele ionice. Medicamentele care disociaza foarte u~or de pe canelele ionice. cu poarta m deschisa ~i poarta h inehisa. El se fixeaza foarte bine de canalul ionic cand acesta este in stare activa. Intensitatea efeetului aces tor medicamente va depinde astfel nu numai de frecventa cordului dar ~i de viteza cu care disociaza medicamentul de pe canalul ionic. ~i practic nu se fixeaza deloc ciind canalul este in stare activabila. cu ambele pOTti deschise. Vor exista canale de sodiu de care nu s-a fixat antiaritmicul ~i pe 346 . vor influenta putin proprietatile electrofiziologice ale inimii. vor avea dimpotriva efecte electrofiziologice foarte intense deoarece de la 0 depolarizare la alta numarul canalelor ionice blocate cre~te progresiv. Toate acestea confera blocantelor eanalelor de sodiu oarecare selectivitate fata de tahiaritmii. 4. cum este spre exemplu lidocaina. Reprezentare schematica a eanalelor de sodiu voltaj-dependente de la nivelul fibrelor miocardice. In stare activa legarea este maxima (reprezentata printr-o sageata continua) in starea inactivabila legarea este de mai mica importanl:'i (reprezentat:'i printr-o s:'igeata discontinua) iar in stare a activabiI:'i legarea nu este posibiI:'i (reprezentat:'i printr-o s:'igeata blocat:'i de poarta m).

au fost descrise trei tipuri de antiaritmice bloc ante ale canale lor de sodiu care corespund la trei subclase in clasificarea initiatii de Vaughan-Williams. in timp ce pentru dozele mari se produce intotdeauna 0 scadere a vitezei de conducere atrio-ventriculare (efectul parasimpatolitic este slab). Subclasa IA de antiaritmice cuprinde blocante ale canalelor de sodiu care deprimii moderat viteza depolarizarii sistolice ~i alungesc durata potentialului de actiune. In funqie de modul cum influenteaza viteza depolariziirii sistolice (faza 0) ~i durata potentialului de actiune. spre exemplu. Scaderea excitabilitatii este responsabila de eficacitatea chinidinei in aritmiile prin focar ectopic. la doze mici chinidina produce u~oara tahicardie prin efect parasimpatolitic pe cand la doze mari produce intotdeuna bradicardie. 347 . dad urmiitorul stimul cade in apropiere de stimulul precedent. astfelincat conductibilitatea practic nu este modificata. notate lA. deoarece antiaritmicul ingreuneaza acesta trecere. Asupra nodului atrio-ventricular. un alcaloid din scoarta arborelui cinchona. pe cand daca el cade la distanta in timp de stimulul precedent sa gaseasca toate canalele de sodiu in stare activabila ~i sa se valideze intr-o depolarizare. IE ~i Ie. Aceasta face ca. In afarii de efectele directe asupra fibrei miocardice chinidina are de asemenea slabe efecte parasimpatolitice (de tip atropinic) care tind sa antagonizeze unele din efectele directe. mai ales pentru dozele mici (efectul parasimpatolitic are intensitate mica astfel incat la doze mari este depa~it in intensitate de efectul direct). iar modificarea raportului lntre conductibilitate ~i perioada refractara efectivii este responsabilii de eficacitatea chinidinei in aritmiile prin reintrare. subclasa IE cuprinde blocante ale canalelor de sodiu care deprimii slab viteza depolariziirii sistolice ~i scurteazii durata potentialului de actiune. la doze mici tendinta de scadere a vitezei de conducere atrio-ventriculara prin efect direct este contracarata de tendinta de cre~tere a vitezei de conducere prin efect parasimpatolitic. cre~terea perioadei refractare efective (atH prin cre~terea raportului intre perioada refractara efectiva ~i durata potentialului de aqiune cat ~i prin alungirea duratei potentialului de aqiune). Pe masura ce inaintam in timp tot mai multe canale de sodiu trec din starea inactivabila in starea activabila.care repolarizarea le-a trecut din stare a inactivabilii in starea activabilii concomitent cu canale de sodiu de care s-a fix at antiaritmicul ~i pe care repolarizarea nu le-a trecut inca in stare activabila. scaderea excitabilitiitii (ca urmare a ingreunarii deschiderii canalelor de sodiu). iar subclasa Ie cuprinde blocante ale canalelor de sodiu care deprimii mult viteza depolarizarii sistolice ~i nu modifid semnificativ durata potentialului de aqiune. Astfel. Subclasa IA are ca reprezentant principal chinidina. Toate acestea fac ca blocantele canalelor de sodiu sa prezinte selectivitate fat a de biitiiile precoce (extrasistole) pe care Ie inhiba preferential. sa gaseasca foarte multe canale de sodiu in stare inactivabila ~i sa nu poata produce 0 depolarizare. Prin aceste mecanisme chinidina determinii sciiderea conductibilitiitii (ca urmare a sciiderii vitezei depolariziirii sistolice). Medicamentul deprima moderat viteza depolariziirii sisto lice ~i alunge~te durata potentialului de actiune prin blocarea canalelor de sodiu.

ceea ce face ca medicamentul sa nu fie foarte u~or de manuit. varsaturi. Chinidina este relativ greu suportata digestiv putand produce disconfort abdominal. 25% din bolnavii trata!i. Chinidina prezinta insa frecvente reac!ii adverse. Practic procainamida are acelea~i efecte farmaeodinamice cu chinidina cu excep!ia faptului ca proprietatile parasimpatolitice sunt mult mai slab exprimate. intalnite insa uneori chiar la doze mici la persoanele sensibile. deprimarea funqiei de pompa a inimii. flutter atrial paroxistic. In cazul administrarii 348 .Aceste efecte ale chinidinei pot fi evaluate ~i electrocardiografic. tulburari de auz. Chinidina este un antiartimic cu spectru larg fiind indicata in foarte multe tipuri de aritmii atriale sau ventriculare: extrasistole ventriculare sau supraventriculare. Aceste fenomene toxice. Chinidina se administreazii numai pe cale oral a (administrarea intravenoasa este eonsiderata extrem de periculoasa). Asupra cordului poate produce bloc atrio-ventricular sau agravarea unui bloc atrio-ventricular. cefalee. La ace~ti bolnavi. Seaderea vitezei de conducere atrio-ventriculara are drept expresie electrocardiografica alungirea intervalului PQ sau PR pe electrocardiograma iar alungirea duratei potentialului de aetiune are ca expresie electrocardiografica alungirea intervalului QT. ca urmare a efectului sau antiaritmic. Chinidina este considerata absolut contraindicata la bolnavii cu bloc atrio-ventricular complet. chinidina poate opri activitatea focarului idioventricular astfel incat bolnavul sa intre in asistolie. tahicardii paroxistice ventriculare sau supraventriculare. Prezinta de asemenea risc de asistolie administrarea chinidinei la bolnavii cu bloc atrio-ventricular de gradul II deoarece sub efectul chinidinei blocul de gradul II poate evolua catre bloc complet (de gradul III) ~i datorita efectului alltiaritmic al chinidinei nu este posibila intrarea In functie a unui focal' idio-ventricular. tulburari de vedere. scaderea tensiunii arteriale. Eficacitatea este considerata convenabila put and ajunge in jur de 75% din bolnavii trata!i. crampe abdominale. Asupra sistemului nervos central chinidina poate produce ame!eli. Aceasta face ca procainamida sa nu produca niciodatii tahicardie ~i sa scada intotdeauna viteza de conducere atrio-ventriculara. La ace~ti bolnavi administrarea chinidinei poate opri fibrila!ia iar ritmul sinusal astfel instalat po ate mobiliza eventuale cheaguri de siinge prezente In atrii eu produeerea de embolii. frecventa acestora atingand cca. fibrilatie atriali'i paroxistidi. Chinidina poate produce de asemenea reac!ii adverse de tip alergic. sunt in general cunoscute sub numele de cinconism. De asemenea chinidina necesitii pruden!ii la bolnavii cu fibrilatia atriala cronica veche. Efieaeitatea este similara cu cea a ehinidinei dar reaqiile adverse. gre!uri. etc. Procainamida este un alt antiaritmic din subclasa IA foarte asemanator chinidinei. Obi~nuit se administreaza initial doze relativ mari ca tratament de atac (de exemplu intre 200-600 mg la 6 ore) iar ulterior se administreazii un tratament de Intretinere eu doze mai mici (de exemplu 200-400 mg la 8 ore).

medicamentul este un bun antiaritmic in special fata de artimiile vcntriculare. cand fibrele miocardice sunt partial depolarizate ~i canalele de sodiu raman deschise perioade mai lungi de timp. Administrarea este de obicei de scurta durata. In principiu sunt tot reactii adverse digestive. pana la rezolvarea situatiei de urgenta. In conditii patologice insa. sunt mult mai trecvente putand atinge 80% din bolnavii tratati. coma. Probabil ca nici excitabilitatea nu este mult scazuta ~i nici raportul intre perioada retractara efectiva ~i durata potentialul ui de aetiune nu crqte mult. eel mai adesea este recomandata in tratamentul arit111iilO1" produse de infarctul miocardic acut recent instalat. Aceasta face ca lidocaina sa deprime pUfin viteza depolarizarii sisto lice ~i pe cale de consecintii sa scada putin conductibilitatea.orale pe termen lung. cardiace ~i neurologice. In principiu se apreciaza ca moleculele care s-au fixat de canalele de sodiu la 0 prima depolarizare membranara se desprind de canalele de sodiu la depolarizarea Uflnatoare. Toate acestea fac ca lidocaina sa fie practic "lipsitii de efecte asupra miocardului normal. Durata poten!ialului de aqiune este insa scurtata probabil prin deschiderea unor canale de potasiu. prin stabilizarea ~i cicatrizarea zonei infarctizate. In asemenea situatii de obicei se administreaza 0 doza intravenos in bolus de 50-100 mg ~i daea aritmia raspunde la administrarea de lidocaina se instaleazii 0 perfuzie intravenoasa continua care sa nu depa~easea 2-4 g lidocaina pe 24 de ore. Peioada refractara efectiva este putin intluentatii in sensul reducerii acesteia. In administrare intravenoasa durata persistentei lidocainei in organism este foarte scurta (de ordinul minute lor). Medieamentul este contraindicat la bolnavii ell bloc atrio-ventricular total (rise de asistolie ca ~i in cazul chinidinei) $i necesita prudenta la bolnavii hepatici ~i la bolnavii cu insuficientii 349 . In cazul administrarii in perfuzie intravenoasa continua durata efectului lidocainei este aproximativ egalii. de obicei aritmiile nu mai apaL Medicamcntul este bine tolera!. Lidocaina este un blocant al canalelor de sodiu care disociaza foarte repede de situsul de legare. Subclasa IB de antiaritmice are ca medicament prototip lidocaina. dupa care. Obi~nuit procainamida se administreaza pe cale intravenoasa pentru tratamentul diverselor aritmii care reprezinta urgente cardiologice. cu durata perfuziei. se continua tratamentul cu un alt antiaritmic. Pot sa apara parestezii. Din punct de vedere farmacocinetic lidocaina este practic complet metabolizata la prima trecere prin ficat a5tfel incat nu este eficace ca antiaritmic in administrare orala. Principalele reactii adverse sunt reactii de tip toxic care intereseaza sistemul nervos central. deprimare nervos centrala. eventual. Spre deosebire de chinidina procainamida se poate administra pe cale parenterala. convulsii. Lidocaina se utilizeaza ca antiaritmic pentru tratamentul aritmiilor ventriculare. In plus procainamida poate produce unele reac!ii adverse imunologice sistemice cum ar fi un sindrom lupoid care este insa rar inta1nit. In artimiile din infarctul miocardic aeut durata perfuziei este de obicei in jur de 24-48 de ore dupa care.

Aceasta face ca encainida sa fie foarte eficace in aritmiile prin reintrare la care blocul functional unidirectional care a stat la baza aritmiei este anulat. amenintatoare de viata. ~i perioada refractara efectiva. care scade mult. Reactiile adverse constau in afectarea tubului digestiv ~i a sistemului nervos central. Subclasa Ie are ca prototip medicamentul encainidii care deprima mult viteza depolarizarii sisto lice. In ciuda eficacitatii foarte mari. in special al aritmiilor. Difera insa de lidocaina din punet de vedere farmacocinetic. Este utilizat de obicei pentru tratamentul aritmiilor digitalice (care sunt aritmii ventriculare). :tara sa modifice semnificativ durata potentialului de actiune ~i prin urmare nici perioada refractara efectiva. Encainida este de asemenea foarte eficace in aritmiile prin focar ectopic.eardiaca la care metabolizarea hepatica este scazuta (in insuficienta cardiaca prin scaderea debitului sanguin hepatic). . Farmacocinetica medicamentului permite administrarea sa atat pe cale orala cat ~i in perfuzie intravenoasa. In aritmiile digitalice de obicei se administreaza pe cale orala. ~i a altor medicamente din aceasta grupa este de peste 90% din bolnavii tratati. In aritmiile din infarctul miocardic acut recent instal at de obicei se administreaza in perfuzie intravenoasa. Fenitoina este un alt medicament din subclasa IE ale carui proprietati antiaritmice sunt foarte asemanatoare lidocainei. Mexiletina este un antiaritmic oarecum intermediar intre lidocaina ~i chinidina. Lidocaina nu este avantajoasa in tratamentul aritmiilor digitalice in principal datorita farmacocineticii (trebuie administrata in perfuzie) iar alte antiaritmice deprima in general conductibilitatea. medicamentul disociind greu de pe situsul de legare. Flecainida este un alt medicament deprima 350 mult viteza depolarizarii blocant al canalelor Spre deosebire de sodiu care de encainida sistolice. cum ar fi torsada varfurilor. riscul reactiilor adverse. pe langa eficacitatea sa fata de artimiile ventriculare. Dar intrucat asemenea dezechilibre stau la baza aparitiei aritmiilor prin reintrare. face ca encainida sa fie considerata un antiaritmic de rezerva utilizabil numai in tratamentul aritmiilor maligne. In aceste conditii encainida produce un marc at dezechilibru intre conductibilitate. Frecventa aritmiilor ventriculare produse de encainida este in jur de 8% iar uneori acestea sunt severe. la fel cu lidocaina. la fel cu chinidina. probabil prin scaderea marcata a excitabilitatii. dar scurteaza durata potentialului de actiune. care este putin influentata. la care se vor administra doze mai mlC!. Mexiletina este utilizata pentru tratamentul aritmiilor ventriculare. ~i prin urmare scade mult conductibilitatea. encainida poate produce ea insa astfel de aritmii. Din punct de vedere al efectului antiaritmic mexiletina se comporta ca un antiaritmic din clasa IE fiind eficace fata de aritmiile ventriculare. Mexiletina deprima moderat viteza depolarizarii sistolice. fenitoina of era avantajul ca nu int1uenteaza practic eonducerea atrio-ventriculara scazuta adesea de digitaliee. Medicamentul se absoarbe complet dar lent din tubul digestiv. Se apreciaza ca eficacitatea encainidei. In aritmiile digitalice.

flecainida alunge~te Insa durata potentialului de aqiune. ceea ce 0 apropie In oarecare masura de antiaritmicele din clasa III. Alte antiaritmice din aceasta clasa. acebutololul) constand In sciiderea u~oara a vitezei depolarizarii sistolice (probabil prin blocarea canalelor de sodiu sau prin deschiderea canalelor de potasiu). Teoretic acest efect chinidinic de membrana ar putea aduce un plus de eficacitate antiaritmica dar acest fenomen nu a fost demonstrat. inclusiv torsada varfurilor. greu de identificat clinic. Antiaritmicele blocante ~ adrenergice (clasa II) Toate blocantele ~ I adrenergice deprima activitatea miocardica In ansamblul sau produdnd scaderea excitabilitatii. includ. spre exemplu. ~. Reactiile adverse sunt cele datorate blocarii receptorilor P2-adrenergici (agravarea astmului bron~ic sau a arteritelor periferice) sau blocarii receptorilor 351 . In extrasistolia adultului tanar ~i la bolnavii cu aritmii cardiace pe fond de hipertiroidism (hormonii tiroidieni poten!eaza catecolaminele). lorcainida. Scaderea vitezei de conducere atrio-ventriculare permite utilizarea acestor medicamente pentru controlul frecven!ei ventriculare la bolnavii cu tahiaritmii supraventriculare. dar care raspund foarte bine la tratament cu ~-blocante. Scaderea frecven!ei sinusale permite utilizarea aces tor medicamente pentru tratamentul tahicardiilor sinusale. Se apreciaza di exista de asemenea aritmii cardiace datorate un or modificari foarte focalizate ale inerva!iei adrenergice. amenintatoare de viata. fiind un foarte eficace antiaritmic atat fa!a de aritmiile prin reintrare dt ~i fata de aritmiile prin focar ectopic.a. scaderea frecventei sinusale ~i scaderea contractilitatii. Sciiderea excitabilita!ii face ca aceste medicamente sa fie utile In tratamentul aritmiilor prin focar ectopic. de regula asociate digitalicelor. Din punct de vedere clinic flecainida se comporta ca un medicament din subclasa Ie. cand digitalicul singur nu realizeaza un control satisfilcator din punct de vedere clinic. propafenona. Eficacitatea acestor medicamente este cu atat mai mare cu dt In producerea aritmiei intervine un mecanism simpatoadrenergic. Si encainida este considerata tot un antiaritmic de rezerva utilizabil numai pentru tratamentul aritmiilor maligne. Teoretic ~-blocantele cu activitate simpatomimetica intrinseca (agoni~ti par!iali ai receptorilor ~-adrenergici cum sunt pindololul ~i acebutololul) ar putea avea efect antiaritmic mai slab dedt ~-blocantele filra activitate simpatomimeticii intrinseca. Se considera ca p-blocantele sunt foarte bine suportate ca antiaritmice. dar prezentand riscul de a produce aritmii ventriculare severe ca reaetii adverse. Astfel se considera. ca ~-blocantele sunt medicamente de ales la bolnavii cu tahicardie sinusala.2. Se apreciaza In general ca toate blocantele ~-adrenergice au eficacitate antiaritmicii similara. foarte eficace dar cu risc aritmogen ~i rezervate tratamentului aritmiilor maligne. 39. scaderea conductibilita!ii. tocainida. Unele p-blocante prezinta de asemenea un slab efect chinidinic de membrana (propranololul.

3. la fel ca antiaritmicele din clasa IC. Datoritii faptului ca nu modifica substantial viteza depolarizarii sistolice. bloc atrio-ventricuiar sau agravarea unui bloc atrio-ventricular preexistent. Este posibil ca aceastii prelungire a duratei potentialului de actiune sa fie datorata blocarii canalelor de potasiu. dar probabil cii este de ales la bolnavii cu aritmii amenintatoare de via!a care sunt In acela~i timp angjno~i. prezillta efecte bradicardizante ~i este de asemenea un foarte bun antianginos. sotalolul ~i bretiliul) care cresc mult cturata potentialului de actiune. sunt considerate antiaritmice de rezervii. Nu se utilizeaza ca antianginos datoritii riscurilor pe care Ie prezinta ~i care sunt mai mari decat ale altoI' medicamente antianginoase. Obi~nuit In tratamentul aritmiilor se preferii administrarea oralii a ~-blocantelor. Antiaritmicele care prelungesc actiune (clasa Ill) durata potentiaiului de Aceasta grupii cuprinde un numar de 3 medicamente antiaritmice (amiodarona. spre exemplu. utile numai in tratamentul aritmiilor maligne. amenill!iitoare de viata. explicii eficacitatea foarte mare a acestor l11edical11ente in tratamentul aritmiilor prin reintrare. ~i aceste medicamente pot prezenta risc aritmogen. pe langii proprietatile clasei din care face parte. sau un alt ~-blocant In doze echivalente. Acest dezechilibru intre conductibilitate. La fel ca in cazul antiaritmicelor din clasa Ie Insa. F armaeocinetica amiodaronei se caracterizeazii printr-o eliminare lenta eu acumularea sa in organism. Pentru tratamentul urgentelor cardiologice se prefera de obicci esmololul care este un ~ blocant Cll 0 durata foarte scurta de aetiune. hipotensiune arteriala). 39. ~i perioada refractara efectiva. el fiind metabolizat foarte rapid (timp de injumiitatire de aproximativ 9 minute) prin intermediul unor esteraze la nivelul hematiilor. Efectul esmololului fiind controlabil. ele transformand blocul functional unidirectional in bloc bidirectionaL Eficacitatea lor in aritmiile prin reintrare este similara antiaritmicelor din clasa IC (de tip encainidii). cum este spre exemplu torsada varfurilor. care este l11ult crescuta. In funqie de raspunsul clinic al bolnavului.~I-adrenergici (bradicardie excesiva. La bolnavii pulmonari sau la cei cu fenomene de ischemie perifericii sunt de prefer at blocantele adrenergice ~I selective (~ blocantele cardio-selective) care necesitii totu~i prudentii. uneori severe. Din aceste considerente ~i antiaritmicele din clasa Ill. medicamentul se poate administra intravenos. lara sa modifice semnificativ viteza depolarizarii sistolice. Prin cre~terea duratei potentialului de aqiune aceste medicamente prelungesc mult perioada refractara efectiva. care este putin inf1uentata. putand produce cu 0 frecventa de pana la 8% aritmii ventriculare. Amiodarona. Uneori po ate realiza depozite in allumite zone ale 352 . propranolol In doze variind Intre 80 mg ~i 320 mg pe 24 de ore. scaderea functiei de pompa a miocardului ~i decompensarea unei insuficiente cardiace. repartizat In 2-4 prize. conductibilitatea este insa putin influentata.

Antiaritmicele blocante ale canalelor de calciu (clasa IV) In aceasta grupa sunt incluse medicamente care blocheaza canalele de caIciu de la nivelul cordului cum ar fi blocantele de calciu cu structura fenilalchilaminica. scad excitabilitatea. Foarte rar a fost descrisa de asemenea 0 afectare a ficatului. 39. Vasodilatatia ~i deprimarea cordului determina scaderea tensi'. Asupra fibrelor miocardice cu raspuns rapid blocantele canalelor de calciu scad intensitatea curentului de calciu in faza de platou. In concIuzie aceste medicamente deprima activitatea cardiaca in ansamblul sau scazand frecventa cal"diaca. Asupra vaselor de sange produc vasodilatatie. alteori fenomene de hipertiroidism. a caror depolarizare sistolica se produce prin intermediul unor canale de sodiu. In cazul sotalolului insa. efecte asemanatoare cu cele produse de blocantele canalelor de sodiu asnpra fibrelor miocardice cn raspuns rapid.organismului. prin ingreunarea trecerii canalului de calciu din starea inactivabila in starea activabila. de tipul verapamilului. Sotalolul este un ~ blocant. aceste medicall1ente scad viteza depolarizarii sisto lice ~i deci scad conductibilitatea. Asupra fibrelor miocardice cu raspuns lent. de tipul diltiazemului. conductibilitatea ~i contractilitatea ~i crescand perioada refractara efectiva. poate crqte siguranta utilizarii clinice a acestui antiaritlllic. Monitorizarea intensitatii blocarii ~ adrenergice (de exemplu. in conditii c1inice. ~i alungesc perioada refractara efectiva. Este util in tratamentul urgentelor cardiologice. practic nu au efecte asupra cordului. Ele sunt antiaritmice eficace in to ate tipurile de aritmii supraventriculare dar sunt considerate in general ineficace in aritmiile ventriculare. a caror depolarizare sistolica se produce prin intermediul unui curent de ca1ciu. Pe langa efectele caracteristice grupei din care face parte bretiliul detennina de asemenea eliberarea de catecolallline in fanta sinaptica astfel incat este tahicardizant. riscul aritmiilor ventriculare cre~te paralel cu intensitatea efectului ~ blocant. ceea ce are drept consecinta scaderea contractilitatii. prin monitorizarea duratei intervalului PQ sau PR pe electrocardiograll1a) ca expresie a riscului aritlllogen.lnii arteriale. Bretiliul este un antiaritmic de administrare intravenoasa care cre~te foarte mult pragul fibrilatiei ventriculare. care. dar pe langa efectul ~ blocant prelunge~te mult durata potentialului de actiune astfel incat proprietatile lui antiaritl1lice corespund acestei clasei III. sau blocantele de calciu cu structura benzotiazepinica. de tipul nifedipinei. situate supraventricular. uneori producand fenol1lene de hipotiroidisll1. excitabilitatea. Blocarea canalelor de calciu face ca aceste medicamente sa produca asupra fibrelor miocardice cu raspuns lent. Nu sunt incluse 1nsa blocante1e de calciu cu structura dihidropiridinica. Amiodarona poate de asel1lenea afecta glanda tiroida.4. Poate realiza astfel depozite pigmentare la nivelul corueei cu producerea de tulburari de vedere. Depozitarea la nivelul tegumentelor poate fi cauza de fenomene de fotosensibilizare. 353 . prin ingreunarea deschiderii canalelor de calciu.

diminuarea vitezei depolarizarii sistolice ~i scurtarea duratei potentialului de actiune. Aceste efecte se manifesta prin intermediul unor receptori muscarinici.5. 39. probabil in special receptori de tip M2 (a se vedea 7. ceea ce determina eliberarea de acetilcolina in sinapsele parasimpatice neuroefectorii de la nivelul cordului.Verapamilul este medicamentul cel mai utilizat din aceasta grupa. sciiderea vitezei depolarizarii sistolice de scaderea conductibilita!ii. excitabilitatea. 354 . asocierea celor doua tipuri de medicamente necesitii foarte multa prudentii datorita cre~terii riscului de reaetii adverse. Hiperpolarizarea este probabil responsabila de sciiderea excitabilitatii.6. Sistemul colinergic). Alte medicamente antiaritmice Exista unele substante ale caror efecte antiaritmice sunt recunoscute dar care nu pot fi incadrate in nici una din cele 4 clase ale clasificarii initiata de Vaughan. iar scurtarea duratei poten!ialului de actiune determina scurtarea duratei perioadei refractare efective. bloc atrio-ventricular sau agravarea unui bloc atrio-ventricular preexistent. Acetilcolina a fost utilizata ca antiaritmic dar astazi nu mai este interesantii ca medicament. Dezechilibrul intre conductibilitate ~i perioada refractara efectiva face ca acetilcolina sa fie eficace in artimiile prin reintrare. Aceste manevre vagale sunt considerate cert eficace in oprirea unor aritmii paroxistice supraventriculare. Aceasta determina hiperpolarizare membranarii in repaus. Prin intermediul acestor receptori acetilcolina deschide canale de potasiu crescand intensitatea curentului transmembranar de potasiu. Diltiazemul este un medicament in buna masura as em ana tor cu verapamilul. Avand in vedere ca efectele verapamilului sunt foarte asemanatoare eu efectele P blocantelor. Acetilcolina deprima cordul sub toate aspectele scazand conductibilitatea. In tratament de fond se administreaza pe cale oral a iar in urgente se administreaza pe cale intravenoasa. Se apreeiaza insa ca deprimarea cardiaea produsa de verapamil este mai slaM dar vasodilatatia sistemica este mai intensa. Sdiderea excitabilitatii poate fi la baza unui efect antiaritmic in aritmiile prin focar ectopic. Principalele reaqii adverse constau in cele care rezulta din deprimarea activitatii cardiace (bradicardie excesiva. Tot prin intermediul acetilcolinei actioncazii edrofoniul.Williams. un anticolinesterazic a§a-zis reversibil cu durata foarte scurta de aqiune (a se vedea 7. deprimarea contractilitatii ~i eventual decompensarea unei insuficiente cardiace) ~i hipotensiune arteriala (se apreciaza ca este contraindicata administrarea de verapamil daca tensiunea arterial a sistolica este mai mica de 100 mm Hg. contractilitatea ~i frecventa cardiaca la nivel supraventricular (ventriculii nu sunt inervati vagal). Se poate utiliza ca antiaritmic in toate tipurile de aritmii supraventriculare. manevre prin care se stimuleaza reflex nervul vag.). Din punct de vedere istoric ~i de exemplaritate se impune discutarea initial a acetilcolinei. Prin intennediul acetilcolinei endogene aqioneaza insa a~a-numitele manevre vagale.

in principiu eu mentinerea aritmiei. Glicozidele tonieardiaee sunt medieamente utilizate in tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare pentru scaderea frecventei ventriculare. Mecanismul de aetiune al adenozinei ca antiaritmic nu este cIar explicat. Medicamentul aetioneaza prin intermediul unor receptori specifici. implicit.1. eel mai important risc este oprirea cordului. care este scurtata prin scurtarea duratei potentialului de actiune. durata perioadei refractare efective. de aceea se administreaza de obicei daca manevre1e vag ale s-au dovedit ineficace (de aItfel manevrele vagale sunt ~i mai simplu de administrat ~i sunt mai bine suportate de cat edrofoniul). Efectul edrofoniului este considerat mai intens decat cel produs prin manevrele vagale. . care scade. In anumite situatii insa digitalieele pot opri 0 aritmie. Edrofoniul cre~te disponibilul de acetilcolina in sinapsele parasimpatice neuroefectorii de la nivelul cordului put and opri 0 aritmie paroxistica supraventriculara. numiti receptori adenozinici ~i care sunt din categoria receptorilor cupla!i cu proteine G. Adenozina este de asemenea un medicament eficace ca antiaritmic in special in tahiaritmiile paroxistice supraventriculare prin reintrare. In fine. Glicozizii digitaliei). scade viteza depolarizarii sistolice ~i scurteaza durata potentialului de ac!iune ~i. Digitalicele sunt in primul rand medieamente aritmogene (a se vedea 37. Aceasta se datoreaza probabil dezechilibrului intre conduetibilitate. Durata scurta a efectului face ca adenozina sa nu implice riscuri majore. ~i deschide canalele de potasiu de pendente de aceti1colina. Se apreciaza insa ca oprirea activitatii cardiace nu depa~e~te niciodata 6 secunde ~i chiar este un element important in oprirea aritmiei. Prin deschiderea aces tor canale produce hiperpolarizare membranara de repaus.Anticolinesterazicele). trebuie amintit de digitalice. ~i perioada refraetara efeetiva.

cu deficit de sinteza ~i eliberare a factorului de relaxare endoteliala (EDRF). blocantele 13 adrenergice ~i blocantele canalelor calciului. In angina de efort medicatia antianginoasa aqioneaza in principal prin sdiderea necesarului de oxigen al miocardului. emotii sau alte echivalente ale efortului.NO. In cazul anginei vasospastice. de tipul fenilalchilaminelor ~i benzotiazepinelor. crqterea activitatii cordului ~i. implicit. stramtorata ~i nedilatabila. sau disfunctia endoteliala coronariana. Scaderea necesarului de oxigen al miocardului in angina de efort este posibila. reprezentat de monoxidul de azot . Apare astfel a~a-numita "angina de efort". medicamentele antianginoase aqioneaza prin inlaturarea spasmului coronar ~i prevenirea aparitiei acestuia. de asemenea. Uneori poate interveni ~i un spasm focal al coronarelor (angina Prinzmeta\. Medicamentele antianginoase real eficace sunt cuprinse in trei grupe majore: nitratii organici. 356 . decupleaza. Medicamentele 13 blocante impiedica prin bloc area receptorilor 131 adrenergici stimularea cardiaca indus a de catecholamine.in principiu asemanator 13 blocantelor (dar prin alt mecanism). a necesarului de oxigen al miocardului. excitatia de contractie. Medicamentele blocante ale canalelor calciului. este realizata prin stimularea sistemului simpato-adrenergic prod usa de efort. Antianginoasele In aceasta grupa terapeutica sunt cuprinse medicamentele capabile sa opreasca sau sa impiedice aparitia crizelor de angina pectorala. prin scaderea concentratiei calciului intracelular ~i prin aceasta impiedica stimularea cordului de catre catecholamine . cu scaderea rezistentei periferice. Cea mai frecventa cauza a bolii coronariene ischemice este obstructia ateromatoasa a coronarelor man. Nitratii produc in acest sens in principal venodilatatie sistemica. In principiu. cu scaderea intoarcerii venoase. Angina pectorala este manifestarea cardinala a cardiopatiei ischemice ~i reprezinta durerea toracica severa care apare atunci cand fluxul sanguin coronarian este insuficient pentru asigurarea consumului de oxigen al miocardului. practic. angina vasospastica). prin scaderea muncii cordului ca urmare a vasodilatatiei sistemice. Astfel aqioneaza nitratii organici ~i toate blocantele canalelor calciului. iar blocantele canalelor calciului produc in principal arteriolodilatatie. In aceste conditii cre~terea activitatii cardiace determina 0 cre~tere a nevoilor de oxigen ale miocardului mai mari decat posibilitatile de aport ale circulatiei coronariene.40.

administrati inaintea efortului declan~ator. SCADEREA CONSUMULUI DE OXIGEN prin: iL Deprimarea cordului (bradicardie ~i scaderea contractilitiitii) pnn blocante P adrenergice ~i blocante ale canalelor calciului Q. Mecanismul prin care se produce vasodilatatia consta in eliberarea de oxid nitric (NO) din molecula nitratilor. ca urmare a bradicardiei pe care 0 determina. 40. Tinand seama de acest mecanism de actiune. se poate considera cii in angina produsa ca urmare a disfunctiei endoteliale nitratii se apropie de caracteristicile unei medicatii substitutive. 40. 0 imbunatatire globala a irigatiei miocardului.1 este prezentat sintetic modul de actiune a medicatiei antianginoase. Ameliorarea conditiilor de muncii ale inimii prin nitrati organici ~i blocante ale canalelor calciului. Coronarodilatatie prin nitrati organici ~i blocante ale canalelor calciului b. Administrati pe tennen lung scad frecventa de aparitie a crizelor anginoase. cu sciiderea consecutiva a muncii inimii. Modul de actiune a medicatiei antianginoase. preparatele de nitroglicerina utilizate terapeutic nu sunt explozive.In ambele tipuri de angina un efect favorabil pe termen lung este. realizand nitrozo-tioli. In angina pectorala de efort. Ameliorarea presiunii de perfuzie (prelungirea diastolei) prin blocante P adrenergice ~i blocante ale canalelor calciului 2. de asemenea.1. De~i este utilizata industrial pentru fabricarea dinamitei. Aceasta este produsa de ciitre nitrati ~i blocantele canalelor calciului prin dilatatia coronarelor mari. NO stimuleaza guanilat 357 .1. Aceasta datorita cre~terii duratei diastolei. avand in vedere cii arterele coronare sunt umplute cu sange in diastola. CRESTEREA APORTULUI DE OXIGEN prin: a. Pentru a elibera NO nitratii se fixeaza la nivel celular de unele grupari tiolice. impiedica aparitia crizei. uneori pana la disparitia lor completa. Nitroglicerina poate fi considerata prototipul acestei grope de medicamente. In ambele tipuri de angina pectoral a trebuie sa intervina favorabil imbunatatirea globala a irigatiei miocardice. Nitratii organici Nitratii organici sunt esteri polialcoolici ai acidului azotic sau azotos. datorat imbunatatirii globale a irigatiei miocardice. In angina de efort actioneaza prin venodilatatie sistemica. Blocantele calciului de tip fenilalchilamine ~i benzotiazepine ~i P blocantele pot produce. Tabel Ill: 40. I. Eficacitatea nitratilor in angina pectoral a este datorata efectului lor vasodilatator. descrisa mai sus. din care ulterior se elibereaza NO. In tabelul Uf. probabil. Administrati in timpul crizei 0 opresc in mod caracteristic. In angina pectorala vasospastic a actioneaza prin inlaturarea spasmului coronar ~i prevenirea aparitiei lui. Nitratii sunt medicamente real eficace in tratamentul anginei pectorale.

cefaleea este foarte intensa. deci dependenta de doza. dar persista foarte putina vreme in organism. indiferent de calea de administrare . astfel incat administrarea unor cantitati mari de nitrati la intervale scurte le satureaza. Exista situatii in care sdderea dozei de nitrat face sa nu mai apara cefalee. transdermic. Aceasta face ca dozele mici de nitrati sa fie complet inactive dad se administreaza pe cale orala. Aceasta are. insa. Molsidomina elibereaza NO printr-un alt mecanism. insa. insa. finit. fiind complet metabolizati dupa ce sangele a trecut 0 singura data prin fical. sublingual. Sensibilitatea mare a mu~chiului neted vascular fata de aetiunea relaxanta a nitratilor pare sa tin a de disponibilul mare de grupari tiol de la acest nivel. Toleranla este incruci~ata pentru toti nitratii. In cazul administrarii intravenoase. palpitalii. tahicardie. dispare foarte repede (de indata ce nitratul s-a eliminat ~i a eliberat gruparile tiol) ~i se instaleaza numai in cazul nitratilor cu durata lung a de actiune (nitratii care dispar repede din organism nu au cum sa mentina gruparile tiol ocupate). Sub aceasta forma nitratii se utilizeaza ca tratament de fond al anginei pectorale. independent de gruparile tiol. In cazul administrarii sublinguale durata efectului este de ordinul minute lor. se absorb foarte bine. scaderea tensiunii arteriale. unele particularitati: apare foarte repede (de indata ce s-au ocupat toate gruparile tiol). pe cale sublinguala. durata efectului este aproximativ egala cu durata perfuziei. Din punct de vedere farmacocinetic. de~i efectul antianginos se mentine. Se elimina din organism prin metabolizare hepatica. Principalele lor reactii adverse sunt datorate vasodilatatiei. prin obi~nuinta bolnavului cu medicamentul. respectiv de rata mare de conversie a nitratilor in NO.ciclaza ~i intensifidi producerea de guanozinmonofosfat ciclic (GMPc). Dozele mici de nitrati sunt complet metabolizate la prima trecere prin fical. De obicei sunt tranzitorii ~i apar numai la inceputul tratamentului. Numarul de grupari tiol este. Cefaleea este 0 reactie adversa de tip toxic.oral. Aceasta face imposibila eliberarea de noi molecule de NO. Aceste doze mari administrate pe cale orala sunt active ca antianginoase ~i persista in organism un timp relativ indelungat (4-6 ore). instalandu-se in acest fel un fenomen de toleranta la nitrali. GMPc comanda procesele de defosforilare a complexului actomiozinic ~i favorizeaza astfel relaxarea musculara. nitratii fiind substante foarte liposolubile. Cea mai frecventa reactie adversa este cefaleea. In cazul administrarii transdermice. cu caracter pulsatil ~i aspect migrenoid. Nitratii sunt medicamente relativ bine suportate. insa. Capacitatea ficatului de a metaboliza nitratii este limitata ~i poate fi depa~ita dad se administreaza doze mari de nitrati. De obicei este de mica intensitate ~i dispare dupa 1-2 saptamani de tratament. Aceste doze mari nu trebuie administrate. Scaderea tensiunii 358 . durata efectului este aproximativ egala cu timpul cat dispozitivul trans dermic a fost mentinut pe piele. Alte reactii adverse sunt mai rare ~i constau in inro~irea tegumentelor. Daea se administreaza pe 0 cale care scurtcircuiteaza circulatia hepatica sunt activi. Uneori.

Biodisponibilitatea ei dupa administrare sublinguala este de aproape 40%. pentru tratamentul de fond al bolii coronariene ischemice. sau la pranz ~i seara.isodinitrat) ~i izosorbid mononitratul (mono Mack. 0 reaetie adversa la nitrati. spray-uri). Are proprietati farmacodinamice asemanatoare nitratilor. Nitroglicerina se poate administra ~i intern. maycor. nitroderm TTS) administrata sublingual reprezinta in prezent unicul mijloc de tratament eficace ~i rapid al erizei de angina peetorala. administrate de obicei oral. Nitroglicerina (nitroglicerina. In acest tip de administrare riseul de aparitie a hipotensiunii cu tahicardie consecutiva este mai mare ~i deci tensiunea arterial a a bolnavului trebuie monitorizata. al anginei vasospastiee ~i al infaretului acut de miocard. asimetric. nitropeetor) este tot un preparat retard cu administrare orala. Toleranta la nitrati poate fi considerata. isoket. molsidomina nu dezvolta toleranta. Pentaeritritil tetranitratul (pentalong. Se utilizeaza in tratamentul de fond al anginei pectorale clasiee (aterosclerotice). ea poate fi evitata prin a~a-numita administrare asimetridi a nitratilor: dimineata ~i la pranz. Nitratii organici se utilizeaza sub fonna de preparate pentru absorbtie prin mueoasa buealii (tablete sublinguale sau pentru mesteeat. Durerea anginoasii eedeaza in mod caracteristic in interval de 2-5 minute de la dizolvarea completa a comprimatului sublingual. preparate pentru administrare orala (comprimate.6mg odata. Izosorbid dinitratul (iso Mack. de aseme~~a. Deoarece nitroglicerina este volatila ~i se pierde dupa un timp in aer. Preparatele de nitroglicerina pentru uz transdermic (unguente ~i plasturi retard sau diseuri autoadezive) se aplicii pe piele ~i elibereaza treptat substanta activa. aceasta cale fiind de ales in tratamentul infarctului mioeardic acut ~i al insuficientei cardiace acute. trebuie pastrate in flaeoane bine inchise ~i trebuie innoite periodic. preparate topice pentru administrare transdermicii ~i solutii pentru administrare intravenoasa.arteriale poate fi importanta in cazul administrarii intravenoase a nitroglicerinei. comprimatele au un termen de valabilitate limitat. trinitrosan. capsule obi~nuite sau retard). Izosorbid mononitratul are biodisponibilitate mai mare dupa administrarea orala decat dinitratul deoarece nu este metabolizat intensiv la primul pasaj hepatic. Mecanismul intim de aetiune este asemanator cu cel al nitratilor.5 . pentru a satura capacitatea hepatica de metabolizare. Avand in vedere caracterele acestei tolerante. avand efeet lent ~i persistent. Molsidomina impreuna cu nitratii organici ~i cu nitroprusiatul de so diu face parte din grupa nitrovasodilatatoarelor. olicard) sunt preparate retard. Spray-ul sublingual cu nitroglicerina este mai sigur din aeest punet de vedere. dar mai micii de 1% pentru administrarea orala. din cauza metabolizarii la primul pasaj hepatic. monocord. isodinit. dar transforInarile metaboliee prin care molsidomina stimuleaza guanilat ciclaza nu sunt tiol dependente ~i. 359 . Nitroglicerina poate fi introdusa in perfuzie intravenoasa. ca atare. eate 2.

Efectele favorabile in tratamentul cardiopatiei ischemice deriva din blocarea receptorilor ~l adrenergici. Ca 0 eonseeintii. bloc atrioventricular. emotii sau alte echivalente ale efortului (explicfmd astfel utilizarea~ blocantelor in tratal11entul de fond al anginei de efort). cu at dominanta relativa. asupra nodului atrioventricular (efect dromotrop negativ . deoarece a] receptorii adrenergici lipsesc de la nivel coronarian. privarea cordului de stimularea simpatica po ate duce la aparitia reactiilor adverse. agravarea insuficientei cardiace. Aceasta se realizeaza NU prin vasodilatatie. astfel in cat blocarea receptorilor ~2 adrenergici ramane :lara consecinte la acest nivel. de fapt 0 exagerare nedorita a efectului lor terapeutic. Este de mentionat faptul ca ~ blocantele NU produc nici vasoconstriqie coronariana. Prin sdiderea frecventei cardiace (mai ales in timpul efortului) ~i prin deprimarea contractilitatii miocardice ~ blocantele adrenergice reduc necesarul miocardic de oxigen. s-au dovedit a fi utile.2.40. cu exceptia anginei vasospastice. ~ blocantele sunt valoroase in tratamentul antihipertensiv ~i antiaritl11ic ~i. in ultima vrel11e. Astfel ele pot produce bradicardie excesiva. fiind utile in terapia tuturor tipurilor de angina pectorala. In plus. bloeantele ~ adrenergice neselective sunt contraindicate la bolnavii astmatici 360 . Exista nUl11eroasestudii clinice care au dovedit faptul ca adl11inistrarea ~ blocantelor precoce in infarctul miocardic acut ~i in tratal11entul de fond al anginei pectorale deterl11ina scaderea mortalitatii ~i a riscului de reinfarctizare. fiind lipsite de efect coronarodilatator. ele sunt capabile sa amelioreze ~i aportul de oxigen la nivelul miocardului. cu decuplarea consecutiva a cordului de stimularea sil11pato-catecholaminergica produsa de efort. ci prin prelungirea diastolei ~i in acest fel cre~terea perfuziei coronariene. Pe de aha parte. Administrarea ~ blocantelor in anumite tipuri de insuficienta cardiaca se face cu foarte multii prudentii. gratie blocarii receptorilor ~l adrenergici. ~ blocantele pot induce sau agrava bronhospasmul ~i pot agrava bolile vasculospastice periferice gratie blocarii reeeptorilor ~2 adrenergiei. dar ~i de ce ele nu sunt considerate medicamente de prima intentie. In plus. ~ blocarea are consecinte inhibitorii asupra nodului sinusal (efect cronotrop negativ . Blocantele ~ adrenergice Blocantele ~ adrenergice (a se vedea ~i 39. eu initierea tratamentului sub strictii supraveghere medicala. insii. Antiaritmicele $i 40.bradicardizant). Aceasta explica de ce ~ blocantele nu sunt contraindicate in angina vasospastica. boalii de nod sinusal) ~i la bolnavii cu bloc atrioventricular preexistent. in anumite conditii. Din aceste motive ~ blocantele sunt contraindicate la bolnavii cu disfunctie cronotropa (bradicardie sinusala. ~i in tratamentul de fond al insuficientei cardiace (unde scad mortalitatea pe tennen lung).de scadere a conducerii atrioventriculare) ~i asupra contractilitatii miocardice (efect inotrop negativ de scadere a vi tezei ~i foqei de contractie a fibrelor miocardice). Antihi pertensivele) reprezinta "piatra de incercare" pentru tratamentul bolii coronariene ischemice.

eu actiune prelungita ~i liposolubilitate relativ mica. betaloc. iar administrarea lor in boli vasculare periferice pre cum sindromul Raynaud trebuie facuta cu atentie. in doze de 40-60mg de 2-4 ori pe zi. Ele scad disponibilul de calciu la nivel miocardic ~i la nivelul mu~chiului neted vascular prin bloearea eanalelor lente ale calciului (canale de tip L) de la nivelulmembranei eelulare. blocant selectiv. Antiaritmicele ~i 40. bloxan. Este avantajos la viirstnici ~i depresivi. Antihipertensivele) au efect antianginos aqioniind atiit prin cre~terea aportului de oxigen la inima. in priza unica. Antagonizeaza neselectiv receptorii 13 adrenergici. cat ~i prin sciiderea necesarului de oxigen miocardic. Tratamentul cronic cu 13 blocante poate altera profilullipidic._---- ~--~-- .sau cu bronhospasm important. mai liposolubil decat atenololul. il protejeaza. La bolnavii diabetici sub tratament hipoglicemiant cresc riscul reactiilor hipoglicemice ~i pot masca tahicardia tipica pentru hipoglicemie. in 2 prize. 40. vascoten. Se administreaza oral. care traverseaza bine bariera hematoeneefalica) fenomenele depresive mai ales la varstniei ~i la bolnavii deja depresivi. Sciiderea necesarului de oxigen miocardic este obtinuta ~i prin efectul deprimant miocardic (scaderea contractilitatii ~i a frecvenlei cardiace) secundaI' scaderii disponibilului de ioni de calciu pentru procesul 361 . Propranololul (propranolol. Se administreaza de regula oral. Toate 13 bloeantele au in principiu eficaeitate similara in tratamentul anginei pectorale. scazand necesarul de oxigen al miocardului prin reducerea pre. cu cre~terea frecventei ~i a intensitatii erizelor anginoase ~i de aeeea aeeste medieamente trebuie intrerupte treptat. de~i stimuleaza intr-o oarecare masura cordul. drept pentru care administrarea 13 blocantelor la bolnavul diabetic trebuie tacuta cu grija. inderal) este eel mai veehi 13blocant utilizat in practica medicala. in doze de 100-200mg/zi. Atenolulul (atenolol. Produc vasodilatatie coronariana cu ameliorarea consecutivii a fluxului coronarian ~i vasodilatatie sistemica. Meeanismul aparitiei acestui fenomen nu este pe deplin elueidat: este posibil sa apara 0 ere~tere a sensibilitiitii cordului la aqiunea cateeholaminelor ca urmare a denervarii chimice realizate de 13bloeante. de actiunea catecholaminelor circulante. Blocarea 13 receptorilor de la nivel central poate detennina senzatie de C'boseala ~i poate agrava (in cazull3 bloeantelor intens liposolubile. Intreruperea brusca a tratamentului eu 13bloeante poate agrava starea bolnavilor angino~i.~i a postsarcinii. care se administreaza in condilii cronice oral.~~--~~ ----_.3. Metoprololul (metoprolol. 50-l00mg/zi. Blocantele canalelor calciului Medicamentele din aceasta clasa (a se vedea ~i 39. tenormin) este un 131blocant selectiv. u~uriind conditiile de lucru ale inimii. egylok) este un 13. cu cre~terea trigliceridelor ~i scaderea HDL colesterolului. inclusiv eele eu proprietati simpatomimetice intrinseci care. totu~i. datorita traversarii in propoqie micii a barierei hematoencefalice.

Verapamilul (verapamil. mai ales pentru verapamil. insa. Fenilalehilaminele ~i benzotiazepinele. la cei cu bradicardie sinusala sau bloc atrioventricular. cu aetiune direeta asupra mioeardului. Blocantele canalelor calciului se utilizeaza in tratamentul tuturor formelor de angina. Nifedipina. 362 . din acest punct de vedere. isoptin) are efectul deprimant miocardic cel mai important ~i este utilizat mai ales ca antiaritmic. un de realizeaza profilaxia crizelor anginoase ~i sunt capabile sa previna spasmul coronarian indus de ergonovina. dar au 0 eficacitate clinica deosebita in tratamentul anginei vasospastiee. decupleaza. ele au ~i proprietati vasodilatatoare. Amlodipina (norvasc) este 0 dihidropiridina retard ~i este eficace ca antianginos. Diltiazemul (diltiazem. dilzem) este cel mai des utilizat ca antianginos. este intrucatva asemanatoare ~ blocantelor. excitatia de contraqie gratie scaderii concentratiei calciului intracelular. Astfel dihidropiridinele prin vasodilatatie (sistemicii ~i partial coronariana). Ele sunt practic lipsite de aqiune deprimanta miocardica. asemanandu-se din acest punct de vedere cu nitratii organici. se utilizeaza sub forma retard in special ca antihipertensiv. ciite 30-60mg de 3 ori pe zi. diacordin.contractil. datorita riscului de potentare a efectelor deprimante miocardice. astfel incat se aseamana ca efect ~i nitratilor orgamcl. in administrare orala. in administrare unica zilnicii. Este de evitat asocierea cu ~ blocante. In acela~i timp. prototipul clasei dihidropiridinelor. Toate blocantele canalelor calciului au proprietati antianginoase ~i pot fi utilizate in tratamentul oriciirui tip de angina pectorala. Sunt utile din pricina proprietatilor lor vasodilatatoare ~i in tratamentul bolilor vasculospastice periferice. chiar dacii intre actioneaza in principal ele existii 0 oarecare diferenta. Blocantele canalelor calciului sunt de evitat la bolnavii cu insuficienta cardiaca. Aqiunea lor. practic.

Pentru diagnosticul corect de HTA este necesarii oblinerea a minimum 3 seturi de valori tensionale crescute peste no