ANALGEZICELE, ANTIPIRETICELE, ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE Medicamentele antiinflamatorii, analgezice i antipiretice cuprind un grup heterogen de compui, cu structura chimica diferita,

dar cu efecte farmacologice i reactii adverse asemanatoare. Prototipul acestui tip de substante este aspirina de unde i denumirea de substante "aspirin-like" ce se acorda actualmente acestor substante. Toate medicamentele din aceasta grupa asociaza, in proportie variata, actiunile analgezice, antiinflamatorii i antipiretice, fiind folosite fie ca medicamente simptomatice pentru actiunile analgezice i antipiretice in diferite algii i stari febrile, fie pentru actiunea antiinflamatorie in boli reumatice. Analgezia, actiunea antipiretica i cea antiiflamatoare sunt a tribuite unui mecanism metabolic comun de diminuare a sintezei prostaglandinelor, ca urmare a inhibarii ciclooxigenazei, enzima ce catalizeaza ciclizarea oxidativa a acidului arahidonic cu formarea endoperoxizilor ciclici substante precursoare ale prosta glandinelor, tromboxanilor i prostaciclinei. Prin inhibarea ciclooxigenazei, antiinflamatoarele nesteroidiene impiedica i formarea de peroxizi intermediari, iar prin inhibarea activitatii celulelor inflamatorii este impiedicata formarea de radicali liberi. De asemenea, se considera ca prostaglandinele E i F ar intensifica efectul altar mediatori ai inflamatiei (in special al bradikininei). Inrudit cu proprietatile antiinflamatorii este efectul protector fata de arsurile solare i prin ultraviolete. Administrarea unei doze unice de acid acetilsalicilic, ibuprofen sau indometacina, inaintea expunerii excesive la soare, impiedica sinteza locala de PGE2, respectiv aparitia eritemului dureros. Actiunea antipiretica consta in scaderea temperaturii crescute din cadrul sindromului febril. Febra este atribuita actiunii la nivelul hipotalamusului a prostaglandinelor-E i F, care se formeaza sub influenta piogenilor, ca i a actiunii interleukinei1, produsa i eliberata de marcofage. Actiunea antipiretica s-ar datora inhibarii formarii de prostaglandine i impiedicarii raspunsului sistemului nerves central la interleukina1, cu normalizarea mecanismelor termoreglatoare. Analgezicele antipiretice i antiinflamatorii 1 disponibile actualmente apartin

urmatoarelor structuri chimice: -salicilati (ac. acetilsalicilic, salicilatul de sodiu, diflunisal); -derivati de pirazol (fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina i dipirona); -derivati de p-aminofenol (paracetamol); -acizi indolacetici i analogi (indometacina, sulindac); -acizi heteroarilacetici (tolmetin, diclofenac, ketorolac) -acizi arilpropionici (ibuprofen, ketoprofen, naproxen) -acizi antranilici sau fenamati (acidul mefenamic, acidul meclofenamic). -acizi enolici (piroxicam, tenoxicam). 1. Salicilatii In aceasta grupa sunt cuprini o serie de derivati ai acidului salicilic (care nu poate fi folosit ca atare pe cale generala, din cauza actiunii iritante), care in doze mici au efect antipiretic i analgezic, iar in doza mare au efect antiinflamator. Acidul acetilsalicilic sau aspirina este esterul acidului acetic cu acidul salicilic. Are actiune analgezica, antipiretica i antiinflamatoare de intensitate moderata. In conditii clinice pot fi uurate sau inlaturate durerile in cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii, dismenoree. Este eficace in durerile indus de procese inflamatorii dentare, in durerile post-extractie, in durerile ce insotesc disfunctia temporornandibulara. Efectul este superior celui unui placebo i comparabil cu cel al codeinei. Actiunea analgezica s-ar datora influentarii hipotalamusului i interferarii unor mecanism periferice care genereaza durerea (inhibarea sintezei prostaglandinei in tesutul inflamat). Utilizare a cronica nu determina toleranta sau dependenta, iar toxicitatea este redusa. Actiunea antiinflamatorie este evidenta in diferite boli reumatice unde acidul acetilsalicilic este, deseori, capabil sa liniteasc fenomenele exudative acute. In reumatismul poliarticular acut, doze terapeutice mari reduc mult inflamatia articulara, diminueaza durerea, scad febra, amelioreaza starea generala, chiar 2

in primele 1-2 zile de tratament; efectul antiinflamator, nespecific, poate fi favorabil i fata de exudatul pericardic sau pleural, ca i in cardita reumatismala sever (dei in ultimul caz sunt de preferat cortizonii). Totui durata bolii nu este scurtata, iar complicatiile cardiace nu sunt influentate. In poliartrita reumatoida, aspirina administrata timp indelungat linitete de multe ori durerea i inflamatia i. poate intarzia dezvoltare deformarilor. Actiunea antiinflamatorie s-ar datora in principal deprimarii sintezei prostaglandinelor, PGE1 i PGE2, urmare a inhibarii prostaglandin-sintetazei . Acidul acetilsalicilic este un antipiretic cu actiune prompta, util in stari febrile, atunci cand acestea sunt cauza de disconfort important sau atunci cand valorile mari ale temepraturii provoaca fenomene de epuizare, reflexe nocive sau convulsii (mai ales la copii). Efectul se datoreaza impiedicarii dereglarii centrului termoreglator sub influena pirogenilor. Este posibil ca i in acest caz, sa intervina actiunea de inhibare a formarii de prostaglandine (pirogenii eliberati de leucocite polinucleare ar stimula formarea prostaglandinei E1 in creier influentand centrul termoreglator prin intermediul acesteia). Acidul acetilsalicilic are actiune de stimulare a SNC manifestat prin influentarea respiratiei, prin modificari de comportament i prin greturi i varsaturi. Dozele medii de salicilati cresc ritmul i amplitudinea respiratiei. Dozele mari, toxice, deprima respiratia, conducand initial la alcaloz respiratorie care, ulterior, va fi inlocuita de acidoza metabolica. Acidul acetilsalicilic, in doze medii i mari, poate produce uneori excitatie, convulsii i exceptional psihoza toxica. Greturile i varsaturile produse de aspirina, atunci cand sunt severe, se datoreaza numai in mica masura actiunii iritante a mucoasei gastrice, fiind de origine nervoasa. Acidul acetilsalicilic are, de asemenea, o serie de efecte metabolice i endocrine. Favorizeaza eliberarea de ACTH, fara insa ca actiunea antiinflamatorie sa fie mediata prin glucocorticoizi. Inhiba puternic sinteza hepatica de protrombina. Produce disfunctie plachetara, inhiband prelungit agregarea plachetara, datorita tot inhibarii, prin acetilare ireversibila, a ciclooxigenazei plachetare cu reducerea consecutiva a tromboxanului A2 3

(TxA2). Este prelungit astfel timpul de sangerare. Inhibarea functiilor plachetare poate fi utila pentru profilaxia trombozelor arteriale la bolnavii cu risc de infarct de miocard sau accidente cerebro-vasculare. Dozele crescute de acid acetilsalicilic (peste 5 g/zi) au efect uricozuric. Dozele mici (1-2 g/zi) pot, din contra, sa diminueze excretia urinara a uratilor. Acidul acetilsalicilic se absoarbe rapid din stomac i portiunea initiala a intestinului subtire. Teoretic, alcalinizarea continutului gastric scade absorbtia substantei favorizand ionizarea aspirinei i creterea proportiei formei ionizate, neliposolubile i deci neabsorbabile. Practic insa alcalinizarea continutului gastric nu diminueaza, uneori chiar crete, absorbtia aspirinei datorita creterii solubilitatii medicamentului, cretere de solubilitate care anihileaza (compenseaza) ionizarea. Absorbtia rectala este lenta i incompleta. Acidul acetilsalicilic se leaga in proportie medie (50%) de proteineie plasmatice. Se repartizeaza in toate tesuturile, dar inegal. Realizeaza concentratii ridicate in plamani, ficat, saliva, rinichi. n muchi i creier se distribuie putin. Trece repede prin BHE i placenta. In tesutul inflamat nu se acumuleaza, ci se oxideaza la acid gentizic (2,5 dihidroxibenzoic) i acid resorcilic (2,6 dihidroxibenzoic). In organism, aspirina, ca i majoritatea salicilatilor, este metabolizata in ficat prin conjugare cu glicina, cu formarea acidului saliciluric. Se formeaza de asemenea derivati glucuronici i mici cantitati de acid gentizic, un metabolit activ. In leziuni hepatice, toxicitatea asprinei i a celorlalti salicilati este crescuta. Epurarea salicilatului se face dupa o cinetica dependenta de doza, deoarece enzimele care catalizeaza formarea acidului saliciluric i fenolglucuronidei sunt saturabile - capacitatea maxima de metabolizare corespunde une i concentratii plasmatice de 50 mcg/ml. Concentratiile sanguine de salicilat (rezultat prin hidroliza) sunt de circa 60 mcg/ml pentru o doza terapeutica unica i de 150-300 mcg/ml, pentru administrarea cronica de doze antiinflamatorii. Fenomenele de salici lism pot aparea incepand de la 200 mcg/ml, iar tulburarile metabolice grave survin la concentratii peste 450 mcg/ml. Timpul de injumatatire plasmatic este de circa 20 minute pentru acidul acetilsalicilic, 3-30 ore pentru salicilat (capacitatea de metaboli zare a ficatului este limitata, de aceea in cazul dozelor mari slicilatul persista timp indelungat in sange). 4

Eliminarea se face renal prin filtrare glomerulara i secretie tubulara. Salicilatul liber se elimina prin filtrare glomerulara, reabsorbindu-se in parte tubular. Alcalinizarea urinei crescand mult proportia formei ionizate, neabsorbabile, marete eliminarea salicilatului - 85% din cantitatea de aspirina administrata se elimina in acest caz sub forma de salicilat. Ca reactii adverse, acidul acetilsalicilic produce curent disconfort epigastric, anorexie, arsuri gastrice, greturi, voma. Cauza iritarii mucoasei gastrice i a efectului ulcerigen consta, foarte probabil, in ihibarea (prin formarii unor prostaglandine, AMPc). In in special efectului de tip E. Aceste al prostaglandine micoreaza secretia clorhidropeptidica i maresc secretia de mucus intermediul lipsa citoprotector prostaglandinelor apar leziunile caracteristice. Actiunea iritanta este evidenta mai ales cand comprimatele, luate cu putina apa, se desfac incomplet sau realizeaza concentratii mari in stomac. Dozele terapeutice cresc pierderea de sange prin scaun de la 0,5-1 ml/zi (valoare normala) la 2-8 ml; hemoragiile abundante sunt foarte rare. La nivelul mucoasei gastrice se produc leziuni u lcerative i hemoragice discrete. Pierderea de sange este favorizata de inhibarea agregarii plachetare i pentru doze mari de scaderea protrombinemiei. Prin acelai mecanism, salicilatii cresc tendinta la sangerare in afectiunile hematologice, exemplu boala Willebrand. Dozele mari i tratamementul prelungit determina tinitus i alte semne de salicilism. Acidul acetilsalicilic poate provoca afectare parenchimatoasa hepatica i renala, reversibila la intreruperea tratamentului. Salicilatii sunt incriminati in producerea leziunilor hepatice severe i a encefalopatiei din sindromul Reye's, care poate apare la copii cu varicela sau virusul influenei i care poate fi fatal. Acidul acetilsalicilic provoaca reactii alergice n proporie de 2% (numarul absolut de cazuri este mare, datorita utilizarii extensive a acestui medicament). Aspirina poate produce fenomene de hipersensibilizare, probabil consecutiv inhibarii ciclooxigenazei cu devierea acidului arahidonic spre calea lipooxigenazica i producerea de cantitai crescute de leucotriene (SRS anafilaxis). Aceasta reacie include bronhospasm, rinita, urticarie, crampe abdominale i chiar edem angioneurotic sau oc hipotensiv. Frecvena acestei 5

reacii este mai mare la adulii cu astm bronic i polipi nazali. Dozele terapeutice mari sau administrarea timp Indelungat provoaca fenomene cunoscute sub numele de salicism. Sindromul consta n ameeli, cefalee, tinitus i surditate pariala, tulburari de vedere, greaa, voma, somnolena sau excitaie cu stare confuziva, hipertermie, erupii acneiforme. Daca dozele sunt foarte mari, se produce intoxicatie acuta - tulburarile neuropsihice se agraveaza, apar fenomene psihotice, paranoide i halucinatorii, convulsii, bolnavul intra n coma, face colaps prin dilatare vasculara directa i paralizie vasomotorie centrala i poate muri prin insuficiena respiratorie. Intoxicaia salicilica este caracterizata i prin dezechilibre metabolice importante. Dozele mari stimuleaza centrul respirator (prin acumulare metabolica de bioxid de carbon i prin aciune directa); alcaloza respiratorie care rezulta se compenseaza repede. Dozele toxice provoaca acidoza respiratorie prin deprimarea respiraiei, la care se adauga ulterior o acidoza metabolica (prin acumulare de metabolii acizi). Tratamentul intoxicaiei acute este simptomatic: combaterea hipertermiei prin mpachetari reci, corectarea dezechilibrului hidroelectrolitic i acido-bazic. Perfuzia intravenoasa cu soluie de bicarbonat de sodiu este foarte importanta deoarece, pe lnga corectarea acidozei, favorizeaza deplasarea salicilailor din creier spre snge i eliminarea lor renala (crete proporia formei disociate). Acidul acetilsalicilic se administreaza pe cale orala, de preferina pe stomacul plin. Ingestia comprimatelor desfacute n prealabil ntr-un pahar cu apa sau folosirea preparatelor tamponate reduce iritaia gastrica. Doza analgezica i antipiretica pentru o data este de 0,5-1 g, eventual repetat la 4 ore; la copii se recomanda 10-20 mg/kgc la fiecare 6 ore (fara a depai 3,5 g/zi). In reumatismul poliarticular acut se administreaza 5-8 g/zi (fractionat, cate 1 g o data), in perioada activa a bolii i doua saptamani dupa disparitia simptomelor, apoi doza se micoreaza pana la suprimarea medicatiei. In poliartrita reumatoida sunt necesare 3-5 g/zi. In ultimul timp asipirina a fost recomandat pentru profilaxia afectiunilor tromboembolice. Folosirea aspirinei trebuie evitata la bolnavii cu insuficient hepatica severa, la ulceroi, in boli hemoragice (hipoprotrombinemie, hemofilie), la copii sub 5 ani, iar cu ocazia interventiilor chirurgicale se intrerupe administrarea cu o saptamana inainte. 6

Acetilsalicilatul de lizin este mai solubil n apa decat acidul acetilsalicilic i mai bine suportat gastric, neproducand sangerari digest ive. Se injecteaza intramuscular sau intravenos cantitatea corespunzatoare la 1 g acid acetilsalicilic. Salicilatul de sodiu are proprietati asemanatoare acidului acetilsalicilic, dar este mai slab analgezic. Gustul este neplacut, iritatia gastrica frecventa, iar fenomenele de salicism apar deseori chiar la doze terapeutice. Utilizarea este limitata, singura indicatie fiind reumatismul poliarticular. Diflunisalul este derivat fluorat al acidului acetilsalicilic, cu polenta antiinflamatoare i analgezica superioara aspirinei i actiune prelungita, 8-12 ore. Este util in stomatologie, administrat naintea unor proceduri chirurgicale minore. Doza curenta este de 0,5 g la 12 ore. Metilsalicilatul este un lichid uleios cu miros aromatic. Are actiune iritanta, cu consecinte revulsive. Este folosit in aplicatii Iocale, in afectiunile reumatice cronice, mialgii, artralgii. 2. Derivatii de pirazolon Acest grup de medicamente include fenilbutazona, oxifenbutazona,

antipirina, aminopirina i dipirona. Actualmente au importanta terapeutica nu mai fenilbutazona i oxifenbutazona, celelalte substante, mult folosite in trecut sunt parasite. Fenilbutazona (butazolidina) i oxifenbutazona (tanderil) sunt derivati de pirazolidin 3-5 diona, cu actiune predominanta antiinflama torie-antireumatica. Calmeaza durerea i scad fenomenele inflamatorii n poliartrita reumatoida, spondilita ankilopoetica, reumatismul cronic, criza gutoasa, tromboflebita. Efectul unei doze de 300 mg echivaleaza cu cel al 2,7-3 g acid acetilsalicilic. Fenilbutazona se absoarbe bine i repede din intestin, dar absorbtia de la locul injectarii intramusculare este lenta (se fixeaza local de proteine). Cocentratia sanguina se obtine la doua ore de la administrarea orala i la 8 ore de la injectarea intramusculara. Se leaga in proportie mare de proteineie plasmatice (97-98%) i poate deplasa de pe proteine alte medicamente carora le crete efectul i toxicitatea (anticoagulante orale, sulfamide antidiabetice, 7

sulfamide antibacteriene). Metabolizarea decurge incet, timpul de injumatatire in plasma fiind de aproximativ trei zile; parte dintre produii de metabolism sunt activi. Aceasta explica efectul durabil i pericolul de cumulare. Se elimina foarte lent, ca atare i sub forma de metaboliti; este filtrata glomer ular, dar se reabsoarbe tubular in cea mai mare parte. Fenilbutazona provoaca efecte nedorite la 25-40% dintre bolnavi, obligand la oprirea tratamentului in 10-15% din cazuri. Fenomenele cele mai suparatoare sunt: iritaia gastrica cu arsuri, dureri epigastrice, greata, voma; activarea ulcerului gastroduodenal i favorizarea complicatiilor sale (hemoragie digestiva, perforatii). Uneori, se produce retenje hidrosalina (prin actiune directa asupra rinichiului); volumul plasmatic crete, pot apare edeme, este favorizata decompensarea insuficientei cardiace. Rareori, pot surveni: necroza tubulara renala, necroza hepatica, dermatita (care poate evolua catre o forma exfoliativa), agranulocitoza sau reactii leucemoide. Datorita frecventei i gravitatii efectelor nedorite, este necesar ca fenilbutazona sa fie indicata cu judiciozitate. Este contraindicata la ulceroi, cardiaci, hipertensivi, renali, hepatici, in boli de sange i la alergici; de asemenea, trebuie evitata la batrani, deoarece riscul reactiilor alergice este crescut. Se administreaza obinuit oral, 600 mg/zi, timp de 7-10 zile. Pentru a diminua riscul reactiilor adverse, mai ales iritatia gastrica, doza zilnica se fractioneaza in trei prize, imediat dupa mese. La nevoie, se poate continua cu doze de intretinere de 200 mg/zi (in doua prize, dupa mese), dar tratamentul de durata trebuie evitat. Se poate administra i pe cale rectala (in supozitoare) sau injectabil intramuscular profund. Metamizolul sodic (algocalmin, novalgin) este un derivat de aminotenazona bine solubil n apa, care se poate administra atat oral, cat i parenteral. Are efecte analgezice-antipiretice asemanatoare acidului acetilsalicilic, dar efecte antiinflamatoare reduse. Are i oarecare actiune anstispastica. Este eficace in cefalee, mialgii, nevralgii, dureri post-extractii dentare, durerea din disfunctia temporo-mandibular. Reaciie adverse relativ rare sunt de natura alergica. Se administreaza 0,5 g oral sau paranteral, la nevoie. Antipirina (fenazona) i aminopirina (amidopirin, piramidon) folosite larg ca 8

agenti analgezici antiinflamatori, nca din sec. XIX, sunt astazi parasite datorita potentialului toxic asupra maduvei hematoformatoare i unor discutabile potente carcinogenetice. Antipirina mai este folosita sporadic, aplicata Iocal, pentru efectul de hipoestezie a mucoaselor i oprire a hemoragiilor capilare. 3.Derivaii de para-amino-fenol Derivatii de para-amino-fenol sunt reprezentati prin paracetamol (acetaminofen), substanta cu potenta antipiretica i analgezica medie, dar fara etecte antiinflamatorii. Este util In special la bolnavii cu hipersensibilitate la aspirina sau care prezinta afectiuni gastrointestinale. Actioneaza predominant la nivelul sistemului nervos central, unde inhiba ciclooxigenaza. Enzima din tesuturile periferice este putin influentata, ceea ce justifica In parte lipsa efectului antiinflamator. Poate fi ca uza de trombocitopenie. Se administreaza oral, 500 mg o data (fara a depai 2,5 g/zi). Administrat timp ndelungat, n doze mari, poate provoca nefrita interstitiala i necroza papilara. Ingerat n doze mari, poate provoca intoxicatie acuta, avand ca principale manifestari voma, hemoragii digestive, leziuni hepatice, necroza tubulara renala, edemn cerebral, hiper- sau hipoglicemie. Este caracteristic fenomenul de citoliza hepatica masiva, indusa probabil de un metabolit toxic. Cum acest metabolit toxic este inactivat de glutation, tratamentul intoxicatiei se face cu doze mari de acetilcisteina, sursa de gluation pentru ficat. 4. Derivatii indolacetici Indometacina este un derivat de acid indol-acetic, foarte activ ca antiinflamator. Administrata in poliartrita reumatoida, atenueaza fenomenele inflamatorii la circa 60% din bolnavi. Efectul favorabil, de ordin subiectiv i obiectiv, se manifesta prin diminuarea redorii matinale, micorarea volumului articulatiilor inflamate, reducerea durerii, creterea functionalitatii, etc. Eficacitatea are caracter simptomatic. Rezultatele bune pot fi obtinute i in spondilartrita ankilopoetica, coxartroza, crize de guta. Actiunea antiinflamatoare a fost pusa pe seama 9

inhibarii sintezei prostaglandinelor, indometacina fiind cel mai puternic inhibitor al sintezei PG, atat in tesuturile periferice, cat i in creier. Indometacina are i proprietati analgezice i antipiretice. Eficacitatea indometacinei este, in general, superioara celei a acidului acetilsalicilic, dar riscul reactiilor adverse este mare, fapt pentru care utilizarea este limitata la cazuri selectionate, severe de boli reumatice. Frecventa reactiilor adverse este de 25-50%, iar 1520% dintre bolnavi sunt obligati sa intrerupa tratamentul. In sfera digestiva pot apare: anorexie, greata, epigastralgii, diaree, mai rar stomatita, ulcer, icter. Un numar mare de bolnavi, circa 25%, care primesc tratament cronic, prezinta o cefalee frontala, uneori intensa. S-au semnalat, mai ales in caz de tratament indelungat, tulburari de vedere (prin depozite corneene, chiar lezarea retinei), neutropenie, trombocitopenie, mai rar anemie aplastica. Alte efecte nedorite au caracter alergic de tip anafilactic: eruptii urticariene, crize de astm. Indometacina este contraindicatii la copii, in timpul sarcinii; trebuie folosita cu prudenta la batrani i la renali. Trebuie evitata la ulceroi, psihotici, parkinsonieni i epileptici (poate agrava boala). Se administreaza oral, doza obinuita fiind de 25 mg de 3-4 ori/zi, in timpul meselor sau imediat dupa. La nevoie, se pot folosi doze mari, dar depairea a 150 mg/zi, crete considerabil pericolul reactiilor adverse. Sulindacul este analogul inden al indometacinei. Are jumatate din potenta acesteia ca antiinflamator, analgetic i antipiretic. Este mai bine suportat decat indometacina. Sulindacul este transformat, de catre flora intestinala i la nivelul ficatului, intr-un metabolit sulfidic responsabil de activitatea biologica. 5. Alte antiinflamatorii - antireumatice Ibuprofenul (brufen) este un compus de sinteza cu structura arilpropionica. Eficacitatea este net superioara acidului acetilsalicilic in condiii experimentale, dar asemanatoare clinic la bolnavii cu poliartrita reumatoida. Este eficace in durerea de cauza dentara. Administrat inaintea extraciei celui de-al treilea molar, diminua semnificativ durerea intra- i post-extracie. Ibuprofenul poate fi cauza de tulburari dispeptice, mai ales gastralgii; dintre accidentele rare sau foarte rare s-au semnalat hemoragii digestive i ulcer , citoliza hepatica, tulburari de 10

vedere, tulburari hematologice. Ketoprofenul i diclofenacul (voltaren), au proprietati asemanatoare ibuprofenului, dar sunt mai active ca acesta. Efectul este comparabil cu cel al fenilbutazonei sau indometacinei. Acidul flufenamic (arlef), compus din grupa fenamatilor, este un antiinflamator antireumatic cu aciune intensa. Este relativ bine suportat. Poate fi cauza de tulburari digestive, foarte rar citoliza hepatica. Piroxicamul (feldene) este un oxicam - acid enolic benzotiazinocarbozamidic, cu proprietai antiinflamatoare marcate i tolerana relativ buna.

11