MEDICAMENTE ANTIDEPRESIVE

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ

IMAO au fost iniial utilizai la nceputul anilor 1950 pentru tratamentul tuberculozei i hipertensiunii, fiind apoi recunoscui ca ageni eficieni n controlarea depresiei; Utilizarea lor a fost limitat de potenialul de a determina interaciuni medicamentoase i alimentare i de toxicitatea lor n caz de supradozare, fiind nlocuite n mare msur de ATC n anii 1980: o revenire pentru tratamentul depresiei refractare, a fobiilor i a tulburrilor anxioase La ora actual pacienii sunt strict selectai pe baza caracteristicilor clinice i a capacitii de a respecta restriciile dietetice 3 clase de medicamente:
Clasice inhibitori MAO A i MAO B neselectivi i ireversibili Inhibitori selectivi ai MAO A (clorgilina) Inhibitori selectivi i reversibili ai MAO A (moclobemid)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ: Etiologia intoxicaiilor

Intoxicaii acute:
supradozri accidentale sau tentative de sinucidere

Interaciuni potenial letale cu:

Alimente ce conin tiramin (clasele 1 i 2) Medicamente (mai ales cu ISRS inclusiv pentru inhibitorii selectivi reversibili)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ: Toxicocinetica

Absorbie

Metabolizare:

Bun dup administrare oral; picul concentraiilor n 2-3 ore Hepatic oxidare, acetilare (dependent de fenotipul acetilator) Moclobemid CYP2C19 diferii metabolii oxidai inactivi Renal, sub form de metabolii

Eliminare:

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ: Metabolizarea iproniazidei

CH3 CONH NH CH CH3 (a) N (b) CONH NH2 CH3 C N izoniazida CH3 O CH3 HC CH3 CH3 HC CH3 sau NH N H CH3 CH3 HC CH3 N N OH CH3 HC N NH N acid izonicotinic COOH CH3 HC CH3 NH NH2

izopropil hidrazina

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ: Mecanismul de aciune

Inhibarea MAO creterea concentraiei neuromediatorilor:

Inhibitorii selectivi MAO-A n special toxicitate serotoninergic i n msur mai mic toxicitate datorat excesului de noradrenalin i dopamin (se pstreaz activitatea MAO-B) Inhibitorii neselectivi toxicitate mai mare (lipsa unei ci alternative de metabolism) Inhibarea MAO-B creterea concentraiilor de feniletilamin poate contribui la efectele toxice (experimental a produs convulsii)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ: Mecanismul de aciune

Aciune de tip amfetamin important n etiologia hipertensiunii din primele etape ale intoxicaiei Efect excitant i apoi deprimant al SNC Toxicitate cardiovascular i respiratorie Iproniazida lezare hepatic autoimun (metabolii reactivi)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ: Simptomatologia intoxicaiei acute

Evoluia intoxicaiei:
Timp de laten pn la apariia simptomelor minime este n general de 12-24 ore de la ingestie Dezorientarea apare chiar la 24 ore de la ingestie Moartea n general la 35 ore de la ingestie masiv, exceptnd cazul cnd survine ca urmare a complicaiilor (insuficien respiratorie, coagulare intravascular diseminat, IRA)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ: Simptomatologia intoxicaiei acute

Tulburri neuropsihice: cefalee, iritabilitate, anxietate, agitaie, delir, halucinaii Tulburri neuromusculare: nistagmus, iritabilitate neuromuscular, rigiditate, convulsii Tulburri cardiovasculare: tensiune fluctuant hipertensiune urmat de hipotensiune i colaps, disritmii, tahicardie Hipertermie Coagulopatie intravascular diseminat

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ: Efecte adverse

Hipotensiune Stimulare excesiv a SNC ce conduce la: tremor, excitaie, insomnie Cretere n greutate prin creterea apetitului Efecte de tip atropin: uscciunea gurii, vedere n cea, retenie urinar Hepatotoxicitate sever la IMAO de tip hidrazin (fenelzin, iproniazid)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ: Interaciuni cu alimente

Alimente ce conin TIRAMIN simpatomimetic indirect ce determin eliberarea de noradrenalin n fanta sinaptic; administrarea IMAO scderea degradrii NA i creterea depozitelor presinaptice de mediator sindrom hiperadrenergic cu reacie hipertensiv:
Hipertensiune i tahicardie Sechele: Cefalee, status mental alterat, hemoragie intracranian, ischemie miocardic, convulsii

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ: Interaciuni cu alimente

Alimente cu coninut crescut de tiramin:

Brnz fermentat Carne sau pete afumat, maturat sau n saramur Extracte de drojdie Vin rou

Alimente cu coninut moderat de tiramin:

Berea blond pasteurizat, Avocado

Alimente cu coninut redus de tiramin: alcool

distilat, brnz de vac, smntn, ciocolat, buturi cu cafein, fructe, sos de soia, iaurt

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ: Interaciuni cu medicamente

Simpatomimetice cu aciune indirect

(amfetamin, cocain, efedrin) criz hipertensiv, deces Levodopa, triptofan criz hipertensiv Opioide, cocain, teofilin hipertermie, deces Antidepresive triciclice dezorientare, crize epileptiforme, deces Derivai barbiturici potenarea sedrii Hipoglicemiante potenarea hipoglicemiei Fluoxetin sindrom serotoninergic

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ: Tratamentul intoxicaiei

Stabilizarea pacientului Asigurarea ventilaiei Stabilizarea tensiunii (nitroprusiat de Na, nitroglicerin, fentolamin; contraindicate blocantele) Tratamentul hipertermiei (agresiv bi cu ghea, ap rece) Tratamentul convulsiilor, rigiditii musculare (benzodiazepine) Decontaminarea gastric (spltur gastric, crbune activat) pentru IMAO de prim generaie Antidot: ciproheptadien, clorpromazin pentru contracararea toxicitii determinate de serotonin

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Etiologia intoxicaiilor

Imipramina utilizat n tratamentul depresiei n 1950 ntre 1960-1980 ATC = principala clas de medicamente utilizate n tratamentul depresiei La nceputul anilor 1960 recunoscut toxicitatea lor, n special cardiovascular i SNC

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Etiologia intoxicaiilor

Intoxicaii acute:
Voluntare una din cauzele majore de sinucidere: uor accesibile pentru pacienii deprimai, la care tendina de sinucidere este crescut ntre 1993-1997 95% din decesele prin sinucidere cu medicamente n Anglia i Tara Galilor au fost asociate cu ATC (dothiepin, amitriptilin) Rata decesului: 5,3 decese la 100.000 prescripii Frecvent coctailuri ce conin alcool, diazepam, propoxifen sau codein Intoxicaii accidentale la copii - sub 6 ani 12-13% din totalul expunerilor la ATC n ultimii 10 ani F. sensibili la efectele cardiovasculare i convulsivante Diagnosticul este adesea tardiv

Risc de teratogenez

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Etiologia intoxicaiilor

Factori care agraveaz toxicitatea:
Absorbia rapid Legarea puternic de proteinele plasmatice i tisulare Reciclarea enterohepatic Marja terapeutic redus

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Toxicocinetica

Absorbia:
Rapid i aproape complet din tractul GI, cu picul concentraiilor n aprox. 2 ore Efectele secundare anticolinergice pot ntrzia absorbia efecte ntrziate, chiar dup 42 ore

Distribuia:
Legare puternic de proteinele plasmatice, > 90% Volum de distribuie mare : 5-20 l/kg Miocardul are afinitate mare pentru ATC, dar i creierul, ficatul i rinichiul Traverseaz bariera placentar

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Toxicocinetica

Metabolizarea:
La caten:

La nivelul ciclului:

Demetilare, N-oxidare metabolii activi Dezaminare, dezalchilare metabolii inactivi Hidroxilare ( metabolii activi, pot contribui la toxicitate dup primele 12-24 ore), urmat de conjugare ( metabolii inactivi) Enzima implicat CYP2D6 polimorfism)

Eliminarea:

Renal, sub form de metabolii; t1/2 prelungit n caz de supradozare datorit saturrii metabolismului O mic fraciune prin bil i secreie gastric circuit enterohepatic

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Mecanismul de aciune

Inhib recaptarea noradrenalinei i a serotoninei n terminaiile presinaptice Blocheaz receptorii:

colinergici efecte anticolinergice histaminergici sedare 1-adrenergici vasodilataie GABAA convulsii serotoninergici

Efect excitant i apoi deprimant asupra SNC Toxicitatea cardiovascular:

Blocarea canalelor ionice de Na prelungirea intervalului QRS este corelat cu conc. ATC, fiind un factor predictiv pentru apariia convulsiilor i a aritmiilor cardiace Probabil - alterarea funciei mitocondriale i decuplarea fosforilrii oxidative n celulele miocardice

Potenarea toxicitii la asociere cu IMAO, DB, amfetamine

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Simptomatologia intoxicaiei acute

Simptome anticolinergice

Manifestri cardiovasculare:

Semnalate timpuriu sau tardiv Midriaz, tulburri de vedere, uscciunea gurii i a pielii, tahicardie, retenie urinar, scderea peristaltismului Sindrom colinergic central: vorbire sacadat, tremurturi fine ale extremitilor, agitaie, delir) Dau nota de gravitate a intoxicaiei principala cauz de morbiditate i mortalitate Hipotensiune, uneori cu colaps (cauza cea mai frecven de deces) Tahicardie sinusal Bloc atrio-ventricular rar Tahicardie ventricular Prelungirea duratei complexului QRS

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Simptomatologia intoxicaiei acute

Simptome neuropsihice:

Alte efecte clinice:

Status mental alterat Convulsii Letargie ce evolueaz spre obnubilare i com (durat variabil, nu se coreleaz cu anomaliile EKG) Uneori: mioclonii i simptome extrapiramidale

Complicaii pulmonare: aspirare, edem pulmonar Rabdomioliz Hipertermie - rar

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Tratamentul intoxicaiei

Urgen medical serioas se recomand internarea tuturor pacienilor (unele simptome pot aprea tardiv) Stabilizarea pacientului:
Resuscitare cardiac - disponibil Controlarea aritmiilor: lidocain, fenitoin Tratamentul hipotensiunii: perfuzii lichide Tratamentul convulsiilor: diazepam

Decontaminare gastric

Eficient pn la 12 ore, datorit efectului anticolinergic Spltur gastric Doze multiple de crbune activat ntrerup circuitul enterohepatic

ANTIDEPRESIVE INHIBITOARE ALE RECAPTRII SEROTONINEI

Reprezentani:
Fluoxetin (Prozac) Paroxetin (Deroxat) Sertralin (Zoloft)

Intoxicaiile acute mai puin severe dect cele cu ATC, dar asocierea cu alte medicamente (IMAO, Li, ATC, morfinomimetice), chiar i n doze terapeutice, poate declana Sindromul

serotoninergic

ANTIDEPRESIVE INHIBITOARE ALE RECAPTRII SEROTONINEI

Sindromul serotoninergic:
Grav sau letal Hipertermie (> 40,5C) Aritmii Convulsii Stop respirator Coagulare intravascular diseminat rabdomioliz

LITIUL: etiologia intoxicaiilor

Intoxicaia acut:
Voluntar tentativ de suicid Accidental, medicamentoas la pacieni care nu au fost anterior tratai cu litiu
Riscul este redus, iar simptomatologia este independent de concentraiile serice ale Li Dac eliminarea este ntrziat pot apare fenomene grave

LITIUL: etiologia intoxicaiilor

Intoxicaia acut/cronic:
Supradozare la pacieni aflai sub tratament cu Li Litemia > 3-4 mmoli/l Simptomatologie sever

LITIUL: etiologia intoxicaiilor

Intoxicaia cronic (terapeutic)

Pacieni aflai sub tratament cu Li Toxicitate instalat progresiv, ca urmare a:

Creterii dozei Scderii eliminrii renale (ex. Vrst) Apariiei unei patologii concomitente Administrrii unor medicamente ce modific farmacocinetica (diuretice, AINS, antibiotice tetracicline, metronidazol, spectinomicin)

Simptomatologia bine corelat cu concentraiile serice, dei semnele de toxicitate pot s apar i la litemii considerate terapeutice

LITIUL: toxicocinetica

Absorbia:

Distribuia:

Rapid i aproape complet dup administrare oral Viteza de absorbie >>viteza de distribuie n esuturi concentraia seric se mrete brusc n prima or dup ingestie coincide cu unele reacii adverse iniiale: iritaie GI, ameeal, slbiciune muscular

Nu se leag de proteinele plasmatice Model bi- sau pluricompartimentat difuzia din compartimentul extracelular n cel intracelular i invers lent Strbate bariera placentar concentraii la ft aproximativ egale

LITIUL: toxicocinetica

Metabolizarea:
Nu se metabolizeaz

Eliminarea:
Aproape exclusiv renal (95%) 5% prin: sudoare, fecale, secreie lactat, saliv T1/2: 20-24 ore

LITIUL: Doze toxice

Semnele de toxicitate sunt n general corelate cu valorile litemiei i apar la depirea intervalului terapeutic care se consider a fi situat ntre 0,60-1,50 mmoli/l:
Toxicitate uoar : 1,5-2,5 mmoli/l Toxicitate moderat : 2,5-3,5 mmoli/l Simptome severe la litemii > 3,5 mmoli/l

LITIUL: Doze toxice

Mare variabilitate interindividual :

Efecte neurologice severe la pacieni cu concentraii serice n domeniul terapeutic Pacieni cu litemii de 8 sau chiar 14 mmoli/l la care fenomenele de toxicitate nu au fost evidente

La aceeai concentraie seric, manifestrile toxice sunt mai severe la persoanele cu intoxicaie cronic dect la cele cu intoxicaie acut.

LITIUL: Mecanism de aciune toxic

Litiul afecteaz n special organele care se caracterizeaz prin: - transport ionic intens - aciune a hormonilor polipeptidici ex: SNC, aparat cardiovascular, aparat renal, glanda tiroid. 1) SNC - neurotoxic la conc. > 3 mmoli/l lezarea ireversibil a creierului - ganglionilor bazali - substituent imperfect al unor cationi care particip n mod normal n procesele de transfer ionic - inhib rspunsurile mediate de adenilat ciclaz - interacioneaz cu receptorii muscarinici (inhibarea cGMP asemnare intoxicaie cu atropin)

LITIUL: Mecanism de aciune toxic

2) Sistemul cardiovascular - acumulare n

celula miocardic, nlocuind K 3) Aparatul renal scade rspunsul la hormonul antidiuretic 4) Metabolismul mineral la conc. terapeutice hipercalcemie i creterea concentraiei de H. paratiroidian blocarea sintezei de tiroxin 6) Snge : neutrofilie (stimularea granulopoiezei)

5) Aciune asupra funciei tiroidiene :

LITIUL: Simptomatologia intoxicaiei acute

Simptomatologia neurologic domin tabloul intoxicaiei; cu excepia intoxicaiilor masive, debutul este progresiv

Semne incipiente: G,V,D agraveaz intoxicaia prin dezechilibrul hidro-electrolitic Semne neurologice incipiente: tremurturi ale extremitilor, dizartrie, vertij, somnolen, dezorientare temporal Com: dup cteva zile Hipertonie muscular Crize epileptiforme Simptome psihice: sindrom Capgras

LITIUL: Simptomatologia intoxicaiei acute

Simptomatologia cardiac: modificri ale EKG Simptome renale: proteinurie, oligurie, rar IRA Simptome hematologice: neutrofilie
Moarte prin:
Insuficien cardiovascular cu anurie Consecutiv infeciilor bronhopulmonare care sunt relativ frecvente

LITIUL: Simptomatologia intoxicaiei cronice

Simptome neuropsihice: cele mai frecvente

Tremurturi ale degetelor n perioada de debut a terapiei Stri confuzionale discrete Slbiciune muscular Dureri Arsuri gastrice

Simptome gastrointestinale:

Simptome legate de echilibrul hidric:

Poliurie care antreneaz o polidipsie compensatorie

LITIUL: Efecte secundare

Apar la litemii normale i sunt foarte frecvente (90% din pacienii tratai) Pot s apar la nceputul tratamentului sau tardiv n general nu sunt grave, dar jena funcional pe care o determin poate s conduc la ntreruperea tratamentului

LITIUL: Efecte secundare

1) Efecte secundare la nivelul SNC:

2) Efecte secundare renale:

Tremorul minilor precoce Mai rar: semne extrapiramidale, crize epileptiforme Diminuarea iniiativei, memoriei, capacitii creatoare Scderea capacitii de concentrare a urinei cu poliurie i polidipsie Uneori diabet nefrogenic insipid Nefropatie interstiial specific discutabil la ora actual Aritmii Modificri ale EKG

3) Efecte secundare cardiovasculare:

LITIUL: Efecte secundare

4) Efecte hematologice: granulocitoza 5) Efecte secundare metabolice i endocrine:

6) Efecte secundare gastrointestinale:

Hipotiroidism i gu - 5-15% din pacieni Hiperparatiroidism manifestat pe plan clinic prin: hipercalcemie; poate evolua la adenom obezitate G,V,D pot s reprezinte i semne incipiente ale toxicitii Psoriazis Erupii acneiforme

7) Efecte secundare cutanate:

LITIUL: Efecte secundare

8) Teratogenitate

9) Efecte la nou-nscui
Insuficien cardiac Diabet nefrogenic insipid

Malformaii cardiace (anomalia Ebstein) La ora actual se pare c riscul teratogen n primul trimestru de sarcin este mai mic dect s-a crezut iniial

LITIUL: Tratamentul intoxicaiei

Eliminarea din organism:

Corectarea tulburrilor hidroelectrolitice Tratament simptomatic:

Deoarece majoritatea deceselor sunt atribuite complicaiilor pulmonare:

Epurare gastric: emez, spltur gastric Epurare renal: diurez alcalin forat Epurare extrarenal: hemodializ n special n intoxicaii foarte grave

Convulsiile factor agravant al intoxicaiei - tratate cu fenobarbital, diazepam i.v. sau cu fenitoin

Control radiologic pulmonar Tratarea cu antibiotice a focarelor de infecie