STUDII EPIDEMIOLOGICE Studiile epidemiologice sunt studii care urmresc s determine frecvena i distribuia unui fenomen al strii de sntate

n populaie, s identifice cauzele apariiei acestuia sau s msoare eficacitatea unei intervenii destinate modificrii evoluiei evenimentului de sntate. Studierea preponderent a distribuiei aspectelor i evenimentelor legate de starea de sntate sau a determinanilor acestora n anumite populaii, determin dou strategii de baz n cercetarea epidemiologic i anume epidemiologia descriptiv i epidemiologia analitic. Prin abordarea descriptiv se urmrete stabilirea distribuiilor aspectelor strii de sntate, incluznd caracteristici ale populaiei sau a subgrupului care dezvolt sau nu boala, localizarea geografic i evoluia n timp. Pe baza informaiilor obinute n acest fel, se pot formula ipoteze epidemiologice legate de aspectele analizate. Epidemiologia analitic are ca scop stabilirea determinanilor unui aspect al strii de sntate, testnd ipotezele formulate prin studiile descriptive. Determinanii strii de sntate pot s fie reprezentai de o gam variat de factori fizici, biologici, sociali, culturali sau comportamentali. Sub influena determinanilor (de multe ori se utilizeaz termenul de expunere n loc de determinant), starea de sntate poate s se menin, poate s apar boala, vindecarea, ameliorarea acesteia sau boala poate fi prevenit. Relaiile ntre aspectele strii de sntate i diferii determinani constituie modelul tranziiei, care poate fi schematizat astfel:

Urmrind modelul tranziiei, prin studiile epidemiologice, se caut n principal obinerea a ct mai multor informaii despre determinanii bolilor, avnd ca scop prevenirea mbolnvirilor, tratarea lor mai eficient i dezvoltarea de ngrijiri medicale optime. Prin studii epidemiologice se culeg informaii necesare pentru identificarea unei probleme de sntate sau pentru a stabili determinani ai strii de sntate. Adesea aceste informaii se nregistreaz ntr-un eantion derivat din populaia int. Motivele alegerii unui eantion sunt legate de faptul c procedeul este mult mai ieftin fa de culegerea de informaii pentru populaia n ntregime, timpul necesar este mai scurt, informaia obinut este de obicei mai exact, iar gradul de eroare introdus prin procedeul de eantionare este msurabil. Datorit variabilitii biologice existente i a variabilitii n msurtorile efectuate (variaia msurrii de la un individ la altul, la acelai individ funcie de momentul efecturii msurtorii, de la un observator la altul etc.), pentru a putea face comparaii ntre grupuri sau deducii (n cadrul generalizrii rezultatelor) pentru populaia

int, sunt necesare tehnici statistice. Metoda statistic intervine din momentul organizrii studiului (are rol capital, interpretarea rezultatelor depinznd de modul de organizare al studiului) pentru ca n momentul analizei, aceasta s fie baza interpretrilor medicale. CLASIFICAREA SE Exist mai multe tipuri de studii epidemiologice. Clasificarea acestora se poate face dup existena unei ipoteze de lucru stabilit a priori i care trebuie verificat (studii descriptive i studii analitice) sau dup intervenia sau nu a investigatorului asupra subiecilor care intr n studiu (studii observaionale i studii experimentale) (tabel nr. 1).

Tabel 1: Clasificarea studiilor epidemiologice. STUDIILE DESCRIPTIVE NU au o ipotez de lucru prestabilit, ele stabilesc totdeauna distribuii dup caracteristici de timp, loc i persoan. STUDIILE ANALITICE au o ipotez de lucru stabilit anterior pe care urmresc s o dovedeasc. STUDIILE OBSERVAIONALE, permit studierea unor evenimente sau fenomene de sntate n desfurarea lor natural, fr a fi supuse interveniei cercettorului. STUDIILE EXPERIMENTALE SAU DE INTERVENIE, sunt studiile n care cercettorul intervine activ asupra subiecilor influennd evoluia prin administrarea unui tratament sau modificnd expunerea la un factor de risc.

Fiecare tip de studiu epidemiologic are unele avantaje i limite. n studierea unui aspect legat de starea de sntate se utilizeaz mai multe tipuri de studii epidemiologice. mbinarea studiilor epidemiologice respect urmtoarea strategie: aspectul (sau aspectele) particular (particulare) este semnalat prin studiile descriptive individuale (raportare de caz sau serie de cazuri), se contureaz prin studiile populaionale (corelaionale sau transversale) permind lansarea unei (unor) ipoteze care vor fi dovedite prin studii analitice i verificate prin studii experimentale. PROIECTUL UNUI STUDIU EPIDEMIOLOGIC Elaborarea unui studiu populaional trebuie s urmreasc cuprinderea tuturor elementelor care pot s contribuie la realizarea acestuia. n prezentarea proiectului unui studiu epidemiologic se vor include: 1. rezumatul 2. descrierea studiului 3. precizarea aspectelor etice 4. impactul rezultatelor ateptate asupra strii de sntate 5. prezentarea bugetului 6. rolul fiecrui investigator. REZUMATUL trebuie s prezinte concis scopurile principale ale studiului, un plan general i beneficiile ateptate de la acesta. Rezumatul se elaboreaz la sfritul proiectului dar este plasat la nceputul acestuia. DESCRIEREA UNUI STUDIU va cuprinde urmtoarele: 1. ntrebarea la care trebuie s rspund studiul sau ipoteza de lucru 2. raionamentele fcute naintea nceperii studiului n cauz 3. scopurile i obiectivele studiului 4. design-ul studiului i metodele de lucru: design-ul populaia studiat mrimea eantionului i puterea statistic subiecii: definiie, selectarea lor metode de culegerea datelor: msurtori, definiii managementul datelor i analiza statistic. 5. aspectele manageriale: personalul necesar durata studiului urmrirea subiecilor. 6. limitele i avantajele studiului 7. bibliografia

Precizarea clar a ntrebrii (ntrebrilor) sau ipotezei (ipotezelor) de lucru are importan maxim deoarece, ntregul proiect de studiu care se va realiza trebuie s poat furniza rspunsurile sau s demonstreze ipoteza de lucru. Dezvoltarea acestora se face innd cont de nivelul cunotinelor n domeniul respectiv. Cutrile bibliografice urmresc precizri att pentru raionamentul care se face naintea nceperii studiului ct i pentru identificarea cercetrilor anterioare n tema respectiv, descrierea metodelor standard i realizarea analizei statistice. Prin raionamentul anterior studiului se stabilete modalitatea de conturare a ntrebrii de studiu (sau a ipotezei) ca derivat al cunotinelor actuale despre subiect. n cadrul raionamentului noua idee lansat trebuie s fie pus ntr-o secven logic, reieind importana acesteia i lipsa de date suficiente n cunoaterea fenomenului n cauz. Aplicabilitatea noilor cunotine achiziionate poate s fie legat de proceduri care pot mbuntii starea de sntate sau de dezvoltarea de metode (de investigaii sau tratament) care reduc cheltuielile materiale ale asistenei medicale. ASPECTE ETICE Proiectarea i realizarea oricrui studiu populaional trebuie s in cont i s respecte principiile Declaraiei Helsinki. Pentru aceasta se vor descrie calitile tehnice privind msurtorile care se vor efectua, modalitatea de realizare a expunerii, beneficiile acesteia, respectarea prioritii intereselor pacientului fa de interesul tiinific, modalitatea de informare a participanilor la studiu i consimirea voluntar a participrii. IMPACTUL REZULTATELOR anticipate pentru politica de sntate, comunitate sau alte cercetri, sunt un element important de justificare a realizrii studiului. I. Design-ul studiilor epidemiologice Design-ul unui studiu epidemiologic reprezint procedurile i metodele predeterminate de investigator n vederea realizrii unei cercetri. Cel mai important rol al design-ului unui studiu epidemiologic este s identifice diferenele reale, fr erori sistematice ntre grupul expus la factorul studiat (sau cu intervenia) i cel neexpus (sau fr intervenie). Un design bine conceput va permite: efectuarea de comparaii dup o variabil (frecvena bolii) ntre dou sau mai multe grupuri la un moment dat sau nainte i dup intervenie sau expunere la un factor; msurarea diferenei att n termeni absolui (diferena de risc) ct i relativi (risc relativ, odds ratio); determinarea momentului apariiei expunerii i a bolii pentru a stabilii relaia temporar ntre acestea; minimalizarea erorilor sistematice, a confuziei i a altor factori care pot modifica interpretarea datelor. Uneori este posibil ca pentru obinerea aceluiai rspuns la ntrebarea de studiu (sau posibilitate de demonstrare a ipotezei), s poat fi utilizate mai multe tipuri diferite de studii. Alegerea tipului de studiu se face dup rapiditatea realizrii lui, cost i disponibilitatea datelor.

I.1. Studiile descriptive. Urmresc descrierea caracteristicilor generale ale distribuiilor diferitelor variabile, cu ajutorul datelor existente, n principal dup relaiile persoan, loc i timp. Fiecare tip de studiu descriptiv ofer informaii despre cine este afectat de boal (persoane), unde este sau nu obinuit boala ca apariie (loc) i cnd a aprut (timp). Prin caracteristicile de persoan, se descrie: cine dezvolt boala? Indicii de persoan includ factori demografici de baz (vrsta, sexul), statusul marital, tipul de personalitate, nivelul educaional, rasa, ocupaia, stilul de via urmrit prin variabile de tipul consum al unor alimente, uzul de medicamete, etc. Caracteristicile de persoan pot influena riscul de dezvoltare a unei boli, datorit modificrii att a expunerii ct i a susceptibilitii individuale la boal. Particularitile legate de vrst i sex determin diferene anatomice, fiziologice i imunologice, influeneaz natura i durata expunerii la anumii ageni, apariia anumitor invaliditi sau procese degenerative. Statusul marital are influene principale asupra stilului de via. Apartenena etnic poate influena susceptibilitatea genetic, cea legat de mediu i determin practici culturale specifice. Factorul familial este legat de motenirea genetic, influenele de mediu, obiceiuri i tradiii. Ocupaia i statusul socioeconomic favorizeaz expuneri la diferite noxe, la anumii ageni infecioi, apartenena la o zon rezidenial, efectuarea unor cltorii i anumite resurse economice. Caracteristicile de loc stabilesc unde rata bolii este nalt sau joas? Aceste caracteristici se refer la distribuia geografic a bolii, incluznd variaii ntre zone ale rii (urban i rural), ntre ri diferite, localiti sau instituii. Acest tip de reprezentare (topografic) poate s dea relaii despre sursa de contaminare i transmitere. Distribuiile dup caracteristici de timp, rspund ntrebrilor: cnd apariia bolii este obinuit sau nu? Frecvena bolii n prezent este diferit de cea din trecut? Prin caracteristicile de timp, se pot examina modele de evoluie a bolilor sau se compar frecvena actual a unei boli cu cea de 5, 10, 50, 100 de ani n urm, avnd importan n analiza epidemiilor, a evoluiilor ciclice, descrierea sezonalitii i a tendinei seculare (pentru patologia cronic). Datele descriptive oferite de aceste studii, sunt informaii valoroase pentru furnizorii de asisten medical i administratorii acestora pentru a aloca mai eficient resursele, pentru a planifica programe prevenionale sau educaionale eficace (intit pentru anumite segmente populaionale). Aceste studii, adesea ofer primele informaii despre posibilii determinani ai bolii si permit formularea preliminar a ipotezelor care pot s fie testate subsecvent utiliznd studii analitice. Limitele studiilor descriptive sunt legate de faptul c ofer n principal date populaionale (mai puin individuale), anumite date despre boal nu sunt disponibile sau sunt ntr-o alt form dect cea necesar studiului, metodele de culegere a datelor i de diagnosticare NU sunt standardizate, NU au grup de comparaie adecvat,

NU fac diferenierea temporar a relaiei ntre expunere i boal i deci nu pot s testeze o ipotez epidemiologic.

Tipurile de studii descriptive sunt urmtoarele: Studii individuale: - raportarea unui caz, - raportarea unei serii de cazuri. Studii populaionale: - studii corelaionale, - transversale.

I.1.1. Raportarea de caz i seria de cazuri RAPORTAREA DE CAZ nseamn identificarea unui aspect particular legat de manifestarea clinic a unei boli sau legat de istoricul pacientului. Ipoteza lansat, plecnd de la o singur observaie este formulat pe baza comparrii cu ceea ce este cunoscut conform experienei clinice de pn atunci. Raportarea de caz realizeaz legtura ntre cercetarea clinic i cea epidemiologic. Identificarea unui caz particular, poate s reprezinte prima observaie n identificarea unei boli noi sau a efectelor unei expuneri. Raportarea de caz poate fi extins la o SERIE DE CAZURI, descriindu-se caracteristicile unui numr de pacieni cu o boal dat i care pot s apar ntr-o perioad scurt de timp. Seria de cazuri a fost utilizat n trecut, n epidemiologie ca mijloc de a identifica debutul sau prezena unei epidemii. Actual, programele de supraveghere de rutin, utilizeaz cumularea de raportri de cazuri pentru sugerarea apariiei unei noi boli sau a debutului unei epidemii. De exemplu descrierea la nceputul anilor 1980 a unei noi boli care a fost denumit Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), s-a bazat pe o serie de 5 cazuri de pneumonie cu Pneumocistis carinii, aprute la tineri, anterior sntoi, homosexuali, diagnosticai n 3 spitale din Los Angeles n o perioad de 6 luni ntre 1980 i 1981. LIMITA important a raportrii de caz este c se bazeaz pe experiena unei singure persoane iar, prezena unui factor sugestiv a fi de risc, poate s fie de fapt o simpl coinciden. Seria de cazuri adesea este suficient de mare pentru a permite cuantificarea frecvenei unei expuneri dar, interpretabilitatea informaiilor este limitat

de lipsa unui grup de comparaie, fiind posibil s nu sesizeze o relaie sau s sugereze o asociere cnd n realitate nu exist. I.1.2. Studii corelaionale (ecologice) Utilizeaz date despre populaia n ntregime pentru a compara frecvena unei bolii ntre grupuri diferite existente n aceeai perioad de timp (studii ecologice transversale) sau, se compar aceeai populaie la momente diferite de timp (studii ecologice longitudinale), n relaie cu diferii factori de interes (vrst, calendar, utilizarea de servicii medicale, consumul unor tipuri de alimente, utilizarea unor produse, etc.).

Figura 1: Reprezentarea grafic i valoarea coeficientului de corelaie n corelarea perfect i lipsa de corelare. Msurarea asocierii se face prin coeficientul de corelaie, r, care cuantific existena unei relai liniare ntre expunere i boal, respectiv dac pentru modificri n nivelul de expunere, frecvena bolii scade sau crete proporional. Coeficientul de corelaie poate s ia valori ntre +1 i 1, funcie de fora de asociere i de variaia n sens pozitiv a lui x care pote s determine o modificare pozitiv sau negativ a lui y. Valoarea coeficientului de corelaie de

0 nseamn lipsa legturii ntre cele dou variabile, valoarea de +1 nseamn o corelaie pozitiv perfect valoarea de 1 o corelaie negativ perfect (Fig.1).

Funcie de valoarea coeficientului de corelaie gradul asocierii poate s fie apreciat ca fiind puternic, moderat, slab sau neglijabil (Tabel 2).

Tabel 2: Interpretarea valorilor coeficientului de corelaie. Asocierea msurat prin coeficientul de corelaie poate s fie real sau aparenta asociere s fie ntmpltoare. Evaluarea interveniei ntmplrii se face prin testarea semnificaiei statistice. Prin faptul c aceste studii utilizeaz date care sunt raportate n mod curent prin sistemele informaionale obinuite, cum sunt datele demografice sau de consum al unor produse face ca AVANTAJELE importante rapiditatea, uurina realizrii costul redus. Corelarea acestor date se face cu ratele de inciden, mortalitate sau utilizarea de servicii de sntate fiind frecvent primul pas n investigarea unei posibile asocieri ntre o expunere i o boal. DEZAVANTAJE nu au abilitatea corelrii expunerii cu boala la anumii indivizi, prin faptul c ele se refer la populaia n ntregime mai degrab dect la indivizi. msurarea concomitent a bolii cu expunerea, astfel c nu se poate determina dac aceasta precede dezvoltatea bolii, ceea ce ar sugera rolul etiologic, sau dac de fapt este rezultatul modificrilor generate de prezena bolii. reprezint nivelul mediu al expunerii (nu reprezint valori individuale actuale) iar asocierea liniar pozitiv sau negativ, poate s mascheze o relaie complex ntre expunere i boal (relaie neliniar). Prezena corelrii n aceste studii, nu nseamn o asociere statistic valid sau invers lipsa de corelare nu implic n mod necesar absena unei asocieri statistice valide.

I.1.3. Studiile transversale Sunt studiile epidemiologice descriptive, n care expunerea i boala sunt evaluate simultan la indivizii dintr-o populaie bine definit. Studiul poate s se desfoare pe o perioad de timp specific, cum ar fi un an calendaristic sau la un moment fixat n cursul unor evenimente particulare i variabile n timp de la o persoan la alta, cum sunt examenul clinic la angajare, intrarea la colegiu sau facultate, cstorie, natere, obinerea carnetului de conducere auto, pensionare etc. Datele din studiile transversale se folosesc pentru a evalua prevalena unor boli acute sau cronice, distribuia unor msurtori ca greutatea, nlimea, nivelul colesterolului, acuitatea vizual, impactul unor evenimete de sntate msurat prin zile de spitalizare, zile pierdute de la serviciu, frecvena vizitelor la medic sau la dentist, acoperirea asigurrilor de sntate etc. Astfel de date pot fi utilizate de adminstratorii din sntatea public n evaluarea strii de sntate i a necesitilor n servicii de sntate a unei populaii. AVANTAJE relativ simplu de realizat, rapide, ieftine utile pentru evaluarea caracteristicilor unei populaii definite. Utilitate - Acestea se utilizeaz ca prim etap n investigarea unei izbucniri epidemice de cauz necunoscut, conturnd implicarea unei posibile asocieri, ceea ce va permite identificarea factorului (factorilor) care a dus la acea manifestare ampl la nivel populaional. DEZAVANTAJELE utilizarea prevalenei, care reflect doar ceea ce a fost gsit la momentul sau intervalul analizat i faptul c ele nu pot s determine dac expunerea precede dezvoltatea bolii sau dac aceasta este un rezultat al bolii. Prin faptul c n studiile transversale sunt incluse preponderent cazurile prevalente i nu cele incidente, rezultatele acestora vor reflecta att determinanii care favorizeaz supravieuirea ct i cei etiologici. De exemplu dac se face un studiu transversal la un moment dat i se gsete o prevalen sczut a unei afeciuni indiferent de statusul socioeconomic, acesta va reflecta situaia din momentul respectiv, pe cnd n realitate pentru subgrupul populaional cu standard socioeconomic sczut att incidena ct i mortalitatea sunt mai crescute dect n subgrupul cu status socio-economic crescut. Prin studiile transversale nu pot fi conturate astfel de explicaii alternative.

Figura 2: Modificarea prevalenei unei bolii ntr-un studiu transversal prin migrarea pacienilor din grupul expus ctre cel neexpus Un alt fenomen care poate s apar n cazul studiilor transversale efectuate n grupuri cu expunere diferit la un anumit factor este MIGRAREA CTRE GRUPUL NEEXPUS n special a celor care au dezvoltat o mbolnvire. Migrarea este consecina presupunerii c boala a fost indus de expunere sau evitrii oricrei expuneri la pacienii cu boala respectiv. Efectul asupra studiului transversal efectuat la un moment dat, poate s fie de prevalen aparent mult mai mare n grupul celor care nu au fost i nu sunt expui la factorul respectiv (Fig.2). Uneori, n situaia n care expunerea la un factor de risc nu variaz n timp (are aceleai valori cu cele din momentul debutului bolii), studiile transversale, datorit avantajelor sale (uor de realizat, ieftine), pot s fie utilizate pentru evaluarea asocierii ntre expunere i o boal. Eantionul este constituit din subieci prezeni n momentul efecturii studiului iar starea de sntate i expunerea vor putea fi msurate n momentul respectiv. Metoda de analiz a datelor este asemntoare cu a studiilor analitice, ns interpretarea trebuie s se fac cu mai mult pruden innd cont de relaia temporar expunere-dezvoltarea bolii.

I.2. STUDIILE ANALITICE n studiile analitice compararea se face ntre grupuri de indivizi, pentru a determina dac riscul de boal este diferit la indivizii expui fa de cei neexpui la factorul de interes. Principalele tipuri de studii analitice sunt studiul cazmartor i de cohort. Msurarea asocierii, n mod teoretic, este posibil s se fac prin utilizarea oricrui tip de studiu analitic. Alegerea tipului de studiu pentru evaluarea unei relaii particulare expunereboal, depinde de natura bolii care se investigheaz, nivelul cunotinelor teoretice pn n momentul respectiv, tipul de expunere i resursele la dispoziie. De exemplu studiul cazmartor este adecvat pentru investigarea unei boli relativ rare, deoarece sunt selectai indivizii care au deja dezvoltat boala. Deoarece studiile de cohort include indivizi care iniial sunt sntoi i se observ dezvoltarea subsecvent a bolii n timp, se prefer pentru investigarea unor boli relativ comune, care vor aprea n numr suficient de mare dup un interval de timp de urmrire rezonabil ca durat. Termenii de studiu retrospectiv, respectiv prospectiv, au fost utilizai pentru studiile caz-martor i studiile de cohort, dup considerentul cutrii n trecut, plecnd de la o boal la o posibil cauz, respectiv cutarea n viitor plecnd de la o expunere la dezvoltarea mbolnvirii. Utilizarea acestor termeni este mai informativ pentru referirea la relaia temporar ntre iniierea studiului de ctre investigator, expunere i dezvoltarea bolii studiate. Aceast terminologie poate fi utilizat pentru a diferenia dou tipuri principale de studii de cohort: studii de cohort retrospective i prospective (Fig. 3). I.2.1. Studiile de cohort sau expui-nonexpui, de inciden, longitudinale sau prospective. Fiecare din aceste calificative pun accentul pe un aspect particular: termenul de cohort desemneaz grupul studiat; termenul de inciden arat faptul c aceast rat poate fi calculat n acest tip de studiu; termenul prospectiv subnelege faptul c grupul studiat este urmrit n timp spre viitor; termenul longitudinal semnific faptul c subiecii studiului odat identificai sunt urmrii individual pe perioada ntregului studiu. Studiile de cohort sunt studiile analitice n care se compar subgrupurile unei populaii bine definite (cohort), de persoane expuse la un determinant i respectiv de persoane neexpuse la acel determinant pentru a evalua probabilitatea de apariie a unei boli sau alte evenimente de sntate. n cadrul acestor studii se analizeaz, n general, un singur factor de risc (o singur expunere) dar se poate studia incidena mai multor boli care apar. Exist dou tipuri de studii de cohort: prospectiv i retrospectiv, n funcie de relaia temporar ntre nceperea studiului i apariia bolii. n studiul de cohort PROSPECTIV, cohorta este constituit n momentul prezent (data calendaristic a nceperii studiului) i supravegheat n viitor pentru stabilirea momentului debutului unui fenomen de sntate. Studiul de cohort RETROSPECTIV (istoric) identific cohorta n trecut pe baza nregistrrilor existente i supravegherea se face spre momentul prezent (data calendaristic la care se face studiul).

Figura 3: Constituirea studiilor cazmartor, cohort prospectiv i cohort retrospectiv dup relaia: nceperea studiului - expunere dezvoltarea efectului Datorit costului mult mai redus i a timpului de realizare mai rapid a studiului de cohort retrospectiv fa de cel prospectiv, aceste dou tipuri de studii de cohort pot s fie combinate sub forma studiului de cohort mixt. n design-ul mixt este important asigurarea obinerii de informaii comparabile cu cele prospective. Studiile de cohort ofer cele mai bune informaii legate de cauzalitatea bolilor i cea mai bun metod de msurare a riscului. Sursa pentru selectarea populaiei expuse poate fi variat: - pentru expunerile relativ comune, ca obiceiul de a fuma sau consumul de cafea, este suficient un numr reprezentativ de subieci din populaia general; - pentru expunerile rare ca cele legate de o profesie sau de un mediu se alege un grup specific: dup ocupaie, cei care efectueaz o anumit terapie, indivizii care locuiesc n zone suspectate a fi expuse la toxice sau substane radioactive n urma experimentelor sau accidentelor industriale, subiecii care au o anumit diet sau un anumit stil de via etc.; - alegerea dup abilitatea de a facilita colectarea de date relevante cum sunt medicii, asistente, angajaii cu anumite profesii, o companie n ntregime, membrii unor societi, studenii, membrii unei anumite comuniti etc. Selectarea grupului de comparaie ine cont de faptul c acesta trebuie s fie similar dar, neexpus. Se poate pleca de la un eantion (fig. nr. 4) care ulterior va fi mprit n expui i neexpui, grupul de comparaie fiind un grup intern. Pentru

expunerile particulare, se utilizeaz un grup extern de comparaie cum ar fi populaia general din zona n care locuiesc cei cu expunerea particular. n acest caz este posibil s apar fenomenul de muncitori sntoi, n populaia general, s-ar putea s fie muli subieci care nu sunt angajai datorit faptului c prezint diferite afeciuni, pe cnd muncitorii sunt alei pe baza unei stri de sntate bun. O alt posibilitate este de a alege o cohort similar de muncitori care nu sunt expui la factorul de interes.

Figura 4: Constituirea grupurilor de comparaie n studiile de cohort (a, b, c, d fiind notarea grupurilor utilizat n completarea tabelului de contingen tip 2 x 2). Informaiile despre expunere pot s fie obinute din nscrierile existente: medicale, de angajare, diferite determinri (nivelul colesterolului), examen clinic, msurtori de mediu (dioxid de sulf, particule, sulfai, etc.). Expunerea poate s se modifice pe perioada de supraveghere, de aceea este necesar ca aceasta s se reevalueze periodic. Sursa datelor pentru apariia boli poate s fie reprezentat de certificatele de deces, nregistrrile medicale, direct de la participant sau se pot obine n urma examinrilor periodice ale membrilor cohortei. Supravegherea pentru toi subiecii participani, n studiile de cohort prospective ct i cele retrospective, se desfoar din momentul expunerii spre dezvolarea bolii de interes, a decesului, recuren sau vindecare. Pentru bolile cu perioad de laten scurt, de ordinul zilelor, sptmnilor (boli acute) sau al lunilor (malformaii congenitale) perioada de supraveghere este mai scurt fa de bolile cu perioad de laten lung (boli cardio-vasculare, cancere) n care supravegherea trebuie s se desfoare pe perioade mult mai lungi, de ani de zile. n cadrul unui studiu de cohort se poate efectua un studiu caz-martor prin care lucrnd cu un numr mult mai mic de subieci fa de toat cohorta, se pot obine informaii mai detaliate asupra expunerii i a factorilor de confuzie. Studiul caz-martor n cohort va selecta numai subieci inclui n studiul de cohort, respectnd eantionarea i puterea statistic a studiului. Studiile de cohort sunt avantajoase prin valoarea particular n expuneri rare, pot evalua efectele multiple ale unei expuneri, stabilesc exact relaia temporar ntre expunere i boal, minimalizeaz erorile n stabilirea expunerii i permit msurarea direct a incidenei la expui i neexpui. Dezavantajele studiilor de cohort sunt c nu se pot aplica n studiul bolilor rare, studiile de cohort prospective sunt extrem de costisitoare i de durat, cele retrospective

necesit dispunerea de nregistrri adecvate, validitatea poate s fie influenat de subiecii pierdui din vedere i necesit un numr mare de subieci. I.2.2. Studiile caz-martor I.2.2. Studiile caz-martor sau caz-control, sau retrospective (este denumirea anterioar considerat actual neadecvat). Sunt studiile n care se compar frecvena unui determinant (expunere la un agent i/sau caracteristici personale) ntr-un grup de subieci care prezint o anumit boal (cazuri) fa de un alt grup de subieci care nu au boala respectiv (martori) (fig. nr. 5). Termenul de studiu retrospectiv nu este adecvat deoarece, studiile caz-martor pot s fie att retrospective, cnd n momentul nceperii studiului toate cazurile au fost diagnosticate ct i prospective, atunci cnd n studiu vor fi incluse cazurile noi care apar n urmtoarea perioad de timp dup iniierea studiului. Se utilizeaz n special pentru investigarea cauzelor unor boli rare, cu perioada de laten lung sau evaluarea programelor screening. Pentru ca asocierea statistic ntre expunere i boal s fie valid este esenial comparabilitatea cazurilor i a martorilor. n comparabilitate sunt importante selectarea grupurilor de studiu i sursele de informaie despre expunere i boal.

Figura 5: Constituirea grupurilor de comparaie n studiul cazmartor (a, b, c, d este notarea grupurilor de comparaie, utilizat n completarea tabelului de contingen de tip 2 x 2). Definiia de caz trebuie s permit alegerea unui lot omogen deoarece manifestri clinice similare pot s aib etiologii diferite. De aceea, n primul rnd se vor stabilii criterii stricte de diagnostic pentru boala de interes. n funcie de certitudinea diagnosticului este bine s se fac analiza separat pentru cazurile clasificate ca sigure, probabile sau posibile. Alegerea loturilor din care se vor selecta subiecii i selectarea propriu-zis a subiecilor se face pe baza prezenei sau absenei bolii n studiu (cazuri, respectiv martori) ambele grupuri avnd aceleai caracteristici (vrsta, sex, status economico-social).

Alegerea cazurilor se poate face din variate surse posibile. Pot fi inclui pacieni tratai ntr-un anumit spital sau serviciu medical ntr-o perioad stabilit sau se selecteaz toate persoanele cu boala respectiv dintro populaie definit, prezente la un moment dat sau ntr-o perioad de timp. Cel mai frecvent se utilizeaz cazurile din spitale, datorit faptului c realizarea este mult mai uor i mai ieftin. Dar aceast procedur poate s duc la erori sistematice, datorit faptului c va selecta factori legai de anumii pacieni care utilizeaz un anumit tip de ngrijire medical sau un anumit medic. O alt posibilitate este de a identifica i obine date despre toi indivizii afectai de boala respectiv, populaie definit din care s se aleag la ntmplare un eantion. n acest fel n eantion o s existe cazuri cu toate caracteristicile populaiei int. Nu se utilizeaz de rutin datorit dificultilor n realizare i a considerentelor de cost. Numrul de cazuri trebuie s fie reprezentativ pentru populaia cu boala analizat. Pe de alt parte, studiul trebuie s fie valid (mai degrab dect reprezentativ). Studiu poate fi restricionat la un tip particular de cazuri de la care se pot culege informaii sigure despre expunere. Restricia se poate face dup vrst, sex, gravitatea bolii, frecvena expunerii etc. Alegerea unui grup martor (control) are drept scop estimarea frecvenei ateptate a determinantului n populaia din care provin cazurile. Selectarea martorilor se poate face din spitale, ca pacieni spitalizai cu alte diagnostice, din populaia aceleiai localiti, din listele electorale, colare, telefonice sau din grupuri particulare: prieteni, vecini, rudenii ale cazului. La nceputul studiului se stabilete cte grupuri de comparaie se vor utiliza unul sau mai multe, ideal fiind s se utilizeze unul dar, este posibil s se aleag mai multe. Asigurarea comparabilitii ntre cazuri i martori, dup caracteristicile mai importante se face prin procedura de formare de perechi (mperechere). Caracteristicile dup care se formeaz perechile sunt poteniali factori de confuzie ca vrsta, sexul, statusul social, marital etc. Numrul de martori pentru fiecare caz poate s fie unul, doi, trei sau chiar 4 (1:1, 1:2, 1:3 sau 1:4). Cnd numrul de cazuri i martori este mare i costul pentru obinerea informaiilor pentru ambele grupuri de comparaie este crescut, raportul optim fiind 1:1. Cu ct numrul de martori per caz crete cu att puterea studiului crete. Nu se recomand s se depeasc raportul 1:4. Stabilirea statusului de boal i de expunere se face pe baza informaiilor despre cazul de boal din certificate de deces, fiele pacienilor, foile de observaie, registre etc. Informaii despre expunere se obin prin interviu, prin completarea de chestionare sau din nregistrrile medicale. Procedura trebuie s fie similar la cazuri i martori. Direcia de urmrire este retrospectiv dar, ntotdeauna expunerea precede apariia bolii. Se utilizeaz att cazurile noi ct i cele vechi. Numrul total de cazuri prezente la un moment dat (prevalena) se utilizeaz n studierea bolilor rare, constituindu-se n acest fel un eantion mai mare. n situaia n care datele de prevalen nu sunt disponibile (ex. studierea malformaiilor congenitale) se utilizeaz cazurile noi (incidena) cu afeciunea respectiv. Ideal este ca atunci cnd exist ambele date legate de prevalen i inciden, s se utilizeze cazurile noi de boal. Studiile cazmartor sunt studii relativ mai rapide i mai puin costisitoare fa de alte studii analitice. Aceste studii se utilizeaz n particular pentru evaluarea bolilor cu perioad de laten lung fiind optime pentru evaluarea bolilor rare. Factorii etiologici care pot s fie evaluai pentru o singur boal sunt multipli.

Limitele studiilor cazmartor se datoreaz imposibilitii evalurii expunerilor rare, nu poate calcula direct rata de inciden la indivizii expui i neexpui, uneori relaia temporar ntre expunere i boal se stabilete dificil i n mod particular fa de alte studii analitice, pot s apar frecvent erori sistematice (n special n selectarea martorilor i de informaie de memorie). Studiile caz-martor bazate pe cazuri sunt studii derivate din studile caz-martor, n care martorii sunt alei din acelai studiu de baz din care provin cazurile (aceeai cohort), fr s se in cont se starea lor de boal. Cazurile cu boala de interes sunt identificate iar martorii vor constitui un eantion ales din ntreaga cohort (cazuri i noncazuri). Studiile de acest tip permit msurarea riscului deoarece, ansa de expunere poate fi estimat. Diferena fa de studiile caz-martor este c pe cnd acestea aleg att cazurile ct i martorii dintr-o populaie de referin, studiile caz-martor bazate pe cazuri aleg subiecii dintr-o cohort mai mult sau mai puin bine definit.Aceste tipuri de studii sunt utilizate mai ales n ultimii ani, datorit faptului c a devenit tot mai dificil realizarea de studii, la fel ca n trecut, pe un numr mare de subieci care n mare parte participau pn la finele studiului iar pe de alt parte acest tip de studii au fost facilitate de progresele n statistica analitic. Studiile caz-martor ntr-o cohort definit sunt: studiul caz-cohort i caz-cohort n cuiburi. Aceste studii se mai numesc studii hibrid sau cu design ambidirecional deoarece combin caracteristicile i avantajele studiilor de cohort i cazmartor. Cazurile sunt reprezentate de toi subiecii (sau un eantion reprezentativ) dintr-o cohort definit, care au dezvoltat boala de interes dup o perioad de supraveghere precizat. Alegerea martorilor se poate face n dou modaliti: fie acetia sunt selectai din ntreaga cohort fiind metoda utilizat n studiul caz-cohort, fie martorii sunt selectai dintre indivizii la risc pe msur ce debuteaz cte un caz metod utilizat n studiul cazcohort n cuiburi. Informaiile detaliate culese din aceste grupuri sunt mult mai fidele. Studiile caz-martor ntr-o cohort se utilizeaz atunci cnd sunt necesare informaii adiionale sau efectuarea de msurtori pentru o ntreag cohort. Aceste informaii adiionale sunt mult mai uor i mai ieftin obinute prin astfel de studii. De exemplu pot fi utilizate n studiile serologice cu congelarea probelor dup recoltare sau n evaluarea unei expuneri cheie sau a unei variabile de confuzie. Studiul caz-caz este studiul n care cazurile cu o caracteristic specific (cum este mutaia genetic) sunt comparate cu alte cazuri cu aceeai boal dar care nu au caracteristica respectiv, cu scopul de a identifica factori etiologici specifici subgrupului de cazuri cu aceast caracteristic. Studiul case-crossover este studiul n care se compar statusul privind expunerea cazurilor naintea debutului bolii cu statusul dintr-o perioad anterioar (de exemplu cu un an anterior). Acest tip de studiu este adecvat pentru studierea expunerilor acute care produc modificri tranzitorii a unor afeciuni acute (de exemplu studierea factorilor care declaneaz infarctul miocardic, sau a asocierii activitate sexual angin pectoral). n acest studiu se realizeaz un tip particular de formare de perechi i anume fiecare subiect este propriul lui martor evitnd astfel factorii de confuzie legai de caracteristicile de persoan. Metoda se poate utiliza dac expunerea nu este de tip cumulativ i dac afeciunea de interes nu are o perioad preclinic care s influeneze expunerea analizat.

I.3. Studiile experimentale Denumite i studii de intervenie sunt asemntoare studiului de cohort prospectiv, deoarece participanii sunt identificai pe baza expunerii i urmrii pentru a determina dac dezvolt mbolnvirea (sau un alt efect). Particularitatea este legat de faptul c statusul de expunere este stabilit de ctre investigator i alocat la ntmplare. Alocarea ntmpltoare a unei expuneri particulare permite controlul tuturor altor factori care pot s influeneze riscul de boal. Aceste studii sunt particulare i prin cost i fezabilitatea interveniilor studiate. Cnd un astfel de studiu este bine realizat i condus, el poate s furnizeze cele mai directe informaii epidemiologice pentru a putea judeca cnd o expunere cauzeaz sau previne o boal. Studiile experimentale dup cum pot s intervin n profilaxia primar sau cea secundar, pot s fie studii preventive sau terapeutice. Studiile terapeutice (trial clinic) sunt utile n profilaxia secundar i se efectueaz pe pacieni care au o anumit boal i care vor fi expui la un anumit agent (medicament) sau procedur, urmrindu-se diminuarea simptomatologiei, prevenirea recderilor sau reducerea riscului de deces prin boala respectiv. Studiile preventive, se adreseaz profilaxiei primare i implic evaluarea unui agent sau procedur care reduce riscul de dezvoltare a unei boli n rndul celor care nu au afeciunea respectiv. Cnd aceste studii sunt conduse pe grupuri de indivizi se numesc studii n teren iar cnd sunt conduse n toat populaia de interes se numesc studii de intervenie n comunitate (populaie). Dificultile n realizarea studiile experimentale sunt legate de problemele etice care pot s apar i de condiiile de fezabilitate a unui studiu. Considerentele etice vor mpiedeca expunerea subiecilor la substane cunoscute deja ca nocive, acestea ns pot fi studiate invers sub forma evitrii expunerii i urmrind influenarea morbiditii i a mortalitii. n mod asemntor, tratamentele cunoscut a avea efect benefic nu pot fi allocate randomizat cu un placebo, atunci cnd n studiu se iau cazurile cu forme grave de evoluie a bolii. Lipsa de fezabilitate prin dificultatea gsirii unui eantion suficient de mare care s respecte alocarea tratamentului sau a practicii presupus a fi benefic, pentru toat durata studiului (mai ales atunci cnd sunt puine date n acest sens), va face un studiu s devin imposibil de realizat. I.3.1. Studiul (trialul) clinic Obiectivele principale ale studiilor clinice sunt de msurare a eficacitii unei proceduri terapeutice, msurare a reaciilor adverse i a variaiilor acestora n rndul pacienilor cu diferite caracteristici. Aceste studii mai pot fi utilizate pentru compararea costurilor diferitelor proceduri care au beneficii similare. Cele mai utilizate studii experimentale sunt trialurile sau studiile clinice randomizate controlate, cu larg aplicabilitate n medicin pentru evaluarea unor proceduri terapeutice, testarea tuturor produselor farmaceutice nainte de obinerea licenei i lansarea pe pia etc. Populaia creia i se adreseaz noul tratament, respectiv pentru care rezultatele studiului clinic vor fi aplicabile, este denumit POPULAIE DE REFERIN i este

reprezentat de toi pacienii care prezint afeciunea n cauz. Din acest populaie de referin se alege un eantion care s reprezinte caracteristicile populaiei de referin (pentru a se asigura ulterior posibilitatea de generalizare a rezultatelor) i pe care va fi condus studiul fiind denumit POPULAIE EXPERIMENTAL. Toi subiecii din populaia experimental constituit vor fi invitai s participe la studiu i vor fi informai despre scopurile acestuia, procedeele folosite, posibilele riscuri, posibilitatea de alocare la grupul tratat sau la un grup placebo, alocare pe care subiectul nu trebuie s o cunoasc pn la sfritul studiului. Aceast populaie se va micora n urma renunrilor exprimate de ctre o parte din subieci iar dintre cei care sunt dispui s participe vor fi selectai doar o parte dup criteriile de eligibilitate fixate anterior. Criteriile de eligibilitate se bazeaz pe anumite caracteristici bine definite, legate de aspectele bolii n cauz, legate de individ i pe contraindicaiile de utilizare a medicamentului. Eantionul rezultat n acest fel reprezentnd populaia de studiu, va fi mult mai mic i va fi format din subieci care pe de o parte sunt eligibili i pe de alt parte sunt dispui s participe (voluntar) la studiu. Acest subgrup este format foarte probabil din subieci diferii fa de cei care nu particip la studiu. Participarea voluntar se asociaz cel mai frecvent cu vrsta, sexul, statusul socioeconomic, nivelul educaional etc., toi aceti factori influennd morbiditatea i mortalitatea. Este important ca, dac se pot obine date despre cei care sunt eligibili dar, au refuzat participarea, s se evalueze diferena i nivelul acestei diferene fa de subiecii participani. Mrimea eantionului se calculeaz pentru o putere statistic adecvat identificrii unei diferene cu importan clinic, care este cel mai probabil s apar (poate s fie o diferen mic sau moderat) ntre grupurile de comparaie. n studiile clinice randomizate alocarea fiecrui subiect la grupul tratat sau care nu primete noul tratamentul (ci primete tratamentul obinuit, placebo sau nimic), se face la ntmplare. Randomizarea asigur anse egale pentru fiecare pacient de a primii oricare din tratamentele posibile. Metodele de randomizare cele mai utilizate sunt metoda tabelelor cu numere ntmpltoare sau a generrii listei randomizate prin program informatic. Cnd efectul studiat, se tie de la nceput c variaz ntre anumite subgrupuri din populaia studiat cum ar fi la subiecii de sex diferit (femeile rspund diferit fa de brbai) sau la pacienii cu diferite stadii de evoluie a bolii, se apeleaz la procedura de randomizare stratificat. Prin randomizarea stratificat se formeaz n populaia de studiu, straturi dup caracteristicile care determin efecte cunoscut a fi diferite, straturi n care alocarea tratamentului este la ntmplare. n administrarea tratamentului se va ine cont de modalitatea de nregistrare a rezultatelor. Cnd efectele noului tratament sunt interpretate subiectiv n sensul ameliorrii, pstrrii aceleai stri sau agravrii, frecvena reaciilor adverse, etc., se utilizeaz procedura orb: SIMPLU ORB (cnd pacientul nu tie dac primete tratamentul activ sau un placebo) sau DUBLU ORB (cnd nici medicul care administreaz tratamentul nu tie ce administreaz, tratamentul activ sau placebo). Cnd efectul poate s fie nregistrat n mod obiectiv (modificri ale traseului ECG, modificarea volumelor respiratorii, valorile glicemiei, diagnosticul negativ de deces, etc.) nu este necesar procedura orb. Situaiile n care este dificil aplicarea acestei proceduri sunt cele de aplicare a unui regim foarte evident pentru pacient i cel care culege datele, ca de ex. schimbarea stilului de via, renunarea la fumat, exerciii fizice, regim alimentar etc.

n studiile clinice care compar dou grupuri dintre care unul primete noul tratament, iar cel de al doilea, un placebo, s-a evideniat faptul c exist uneori tendina indivizilor de a prezenta efecte favorabile indifferent de preparatul administrat: tratamentul activ rezultat al unui efect specific sau placebo, reflectnd un efect nespecific. Acest fenomen s-a denumit effect placebo. n evaluarea noului tratament este important s se poat stabilii msura n care efectul nregistrat este unul nespecific, datorat ateniei medicale mai deosebite celor care au intrat n studiu sau ideii preconcepute a participanilor c efectul tratamentului este unul bun, ceea ce se poate realiza numai prin studiile care utilizeaz un control placebo. Pe durata supravegherii care poate s fie mai lung sau mai scurt, funcie de tipul de efect urmrit este necesar asigurarea unei compliane ct mai bune. Compliana poate s fie influenat de efectele secundare care pot aprea, uitarea administrrii tratamentului, subiectul nu mai dorete s participe etc. Dac nu se asigur o bun complian, grupurile vor devenii aproape similare privind regimul de tratament iar nivelul real al diferenei ntre grupuri nu va fi evideniat. n consecin, compliana trebuie monitorizat, compliana redus duce la scderea puterii statistice a studiului, adic a capacitii lui de a identifica efectul real al tratamentului atunci cnd n realitate el exist. Un tip de studiu experimental nerandomizat este de a compara grupuri. Experiena unui grup spitalizat, care urmeaz noul tratament, este comparat cu grupul de pacieni din acelai spital care urmeaz tratamentul standard (de ex. tratamentul hipertensiunii arteriale maligne). Datele sunt culese pentru perioade diferite de timp, cele pentru tratamentul nou, sunt actuale iar cele pentru tratamentul standart, sunt mai vechi. Studiile necontrolate sunt studiile care utilizeaz un singur grup de pacieni, crora li se aplic noul tratament sau noua procedur terapeutic, comparaia fcndu-se nainte i dup aplicarea interveniei. Acest tip de studiu experimental se aplic pentru afeciunile n care evoluia clinic poate s fie prevzut anterior foarte exact (ex. endocardite, rabie etc.). Alocarea tratamentului ntre grupurile comparate poate s se fac nerandomizat avnd ca i criterii formele de gravitate a bolii, prezena unor patologii asociate, cooperarea pacientului etc. n aceste studii evaluarea efectului noului tratament este mult mai dificil. Studiul clinic randomizat se consider un standard de aur datorit capacitii de a reduce la minim erorile fiind studiul de referin cu care sunt comparate celelalte tipuri de studii. Costul ridicat, considerentele etice, necesitatea participrii voluntare fr ca subiectul s tie la care grup aparine i compliana uneori redus a participanilor pot constitui dezavantaje importante ce limiteaz desfurarea unui astfel de studiu. Unele erori sistematice sunt minimalizate prin randomizare, modul prospectiv de proiectare a studiului i procedura orb. Pot ns s apar erori sistematice n special prin pierderea de subieci pe parcursul desfurrii perioadei de supraveghere care uneori este lung. I.3.2. Studiile de teren (trialul n teren) cuprind persoane care nu prezint boala urmrit, dar care se presupune c ar fi expuse riscului de a o face. Metoda este util n evaluarea msurilor de control preconizate a reduce expunerea la un factor cauzal, fr a impune neaprat determinarea efectelor factorului cauzal asupra sntii. Grupurile care se compar sunt unul protejat i unul neprotejat.

Un trial randomizat controlat de teren este similar trialului clinic cu excepia interveniei care este preventiv. Subiecii considerai adecvai studiului sunt distribuii la ntmplare pentru administrarea msurilor preventive (ex. vaccin sau medicaie oral cu rol protector fa de o boal) sau un placebo. Apoi sunt urmrii n timp pentru a determina rata de dezvoltare a bolii n fiecare grup. Un dezavantaj este c pentru a obine rezultatele trebuie s treac un timp lung de supraveghere. Validitatea extern poate s fie un alt dezavantaj reprezentnd abilitatea de a generaliza constatrile pentru alte grupuri din popualie. Dup ce se aleg subiecii pentru studiu, unii dintre acetia vor fi exclui pe baza criteriilor de excludere, iar pentru cei rmai n studiu se va putea stabilii mai greu populaia pe care o reprezint. Este posibil ca cei rmai n studiu s reprezinte doar un subgrup limitat al populaiei care ar beneficia de intervenia testat. I.3.3. Studiile de intervenie populaional folosesc o comunitate sau o populaie n grupul supus metodei de control (protejat). Sunt studii folosite n cercetarea unor boli cu componen social i care ar putea fi uor influenate prin intervenie direct asupra comportamentului acelei populaii. Limita major a acestui tip de studiu este aceea c se poate aplica unui numr mic de colectiviti i alegerea lor nu poate fi randomizat. Trebuie excluse influenele exercitate asupra rezultatelor de ctre diferitele particulariti ale colectivitilor cuprinse n studiu.