PSICHIKOS SUTRIKIM IR LIG ETIOLOGIJA veikiamas pasmonini mini, nor, fantazij ar baimi.

Vis trij modeli atstovai pripasta, kad psichologinms funkcijoms bdinga savita raida, o vykstanios fiksacijos ir regresijos turi takos vlesniems sutrikimams ir sunkumams. Pagrindinis bendriausias dinamins sampratos teiginys bt tas, kad individas turi savo vidin gyvenim, kurio pripainimas ir supratimas padeda suvokti iorin asmens elges ir jo gyvenimo istorij. Kaip jau buvo minta, psichika, jos raida ir patologija suprantama vertinant biologini, socialini ir dinamini veiksni tak. Klinicistas, ityrs pacient, vertina visus etiologinius veiksnius ir planuoja atitinkam gydymo taktik. Net ir tais atvejais, kai kiti veiksniai (biologiniai, genetiniai ar organiniai) turi lemiam tak ligai, pasirenkant gydym negalima ignoruoti dinamini veiksni. Antra vertus, net ir nedinamini veiksni slygoti simptomai pacientui gali turti dinamin prasm.

Psichikos lig genetika

Artras Petronis

vadas
Genetikos poiriu psichikos ligos buvo pradtos tirti XX a. pirmoje pusje. Jau tada, psichiatrijai engiant pirmuosius ingsnius ir nesant psichikos lig klasifikacijos bei diagnostini kriterij, buvo pastebta, jog neretai psichikos ligoni eimose ar giminje yra ir daugiau panaiomis ligomis sergani asmen. Tokie empiriniai duomenys palaipsniui iaugo plaius metodikai gerai parengtus genetiniusepidemiologinius psichikos lig tyrimus. vairi ali tyrintojai, skirtingu metu atlik tyrimus, beveik be iimi prijo prie tos paios ivados: nemaa dalis psichikos lig, pradedant izofrenija ir baigiant vairiomis neurozmis, yra paveldimos. i ivada i esms pakeit
92

PSICHIATRIJA supratim apie psichikos lig kilm ir tapo vienu i kertini biologins psichiatrijos akmen. Atsiradus molekulinei genetikai, izofrenija ir dvipol liga tapo vienos pirmj mogaus lig, pradt tirti molekuliniu lygmeniu. Pastaruoju metu molekuliniai genetiniai tyrimai yra viena i svarbiausi psichiatrijos biologini tyrim krypi. Genetini tyrim reikm yra akivaizdi: konkrei ligos gen suradimas turt lemiam reikm rizikos grups iaikinimui, ligos profilaktikai, objektyviai ligos diagnostikai, optimalios gydymo taktikos parinkimui, taip pat nauj vaist bei kit gydymo metod sukrimui. Kaip pavyzdys iame skyriuje yra apvelgti izofrenijos genetini tyrim epidemiologiniai ir molekuliniai aspektai, aprayti pagrindiniai genetiniai tyrimo metodai ir trumpai aptartos psichiatrins genetikos perspektyvos.

Genetiniai epidemiologiniai izofrenijos tyrimai

Genetiniai epidemiologiniai izofrenijos tyrimai susideda i trij pagrindini dali: eim, dvyni ir vaikinimo analizs. eim tyrim esm yra nustatyti: Koks yra psichikos ligos danis tarp probando eimos nari, tiek genetini (pvz., tv, broli, seser), tiek negenetini (pvz., mon, vyr). Probandu vadinamas sergantis asmuo, nuo kurio pradedama genetin eimos analiz. Ar ligos danis tarp giminaii susijs su j genetiniu artumu probandui? Paprastai tiriami pirmos eils (tvai, broliai ir seserys, taip pat vaikai, su kuriais probandas turi vidutinikai ~50% bendros genetins mediagos), antros eils (seneliai, ankai, dds, tetos; ~25% bendr gen) ir treios eils (pusbroliai, pussesers; ~12,5% bendr gen) giminaiiai. Ar ligos danis tarp giminaii yra didesnis nei bendras populiacijos danis, kuris izofrenijos atveju yra ~1%? Deimi 19201987 metais Europos kratuose atlikt tyrim sudtiniais duomenimis (r. 3 pav., 96 psl.), probando pirmos eils giminaii rizika susirgti svyruoja tarp 6% (tv) ir 13% (vaik), vidurkis 10%, t.y. ji 10 kart didesn negu populiacijos danis. Lig iol nra aiku, kodl probando vaik rizika susirgti izofrenija yra 2 kartus didesn negu jo tv, nes probando genetinio tapatumo su vaikais ir tvais laipsnis yra vienodas. Yra manoma, kad sunkiau ir anksiau izofrenija susirg ligoniai danai nesukuria eim ir neturi pali93

PSICHIKOS SUTRIKIM IR LIG ETIOLOGIJA kuoni (kurie iuo atveju bt probandai), todl nepakliva probando ir tv analizs dal. Tie 6% susirgusi tv atspindi tik lengvesnius, vlyvesniu laikotarpiu prasidjusios izofrenijos atvejus. Silpnjant giminysts ryiui, maja ir rizika sirgti izofrenija, taiau tarp antros ir treios eils giminaii ji vis tiek lieka didesn nei populiacijos danis. ie eim tyrim rezultatai gerai dera su genetine izofrenijos hipoteze i i duomen galima spti, jog paveldimumas turi takos ligos atsiradimui. Kita vertus, eimos narius sieja ne tik genetinis panaumas jie gyvena toje paioje aplinkoje ir juos gali veikti tie patys alingi aplinkos veiksniai: psichologiniai stresai, netinkama mityba, infekcins ligos ir t.t. Tokia eimai bendra aplinka irgi gali bti ligos veiksnys. Vienas i bd atskirti aplinkos tak nuo genetini veiksni yra paremtas monozigotini (MZ), ir dizigotini (DZ), dvyni lyginimu. MZ dvyniai isivysto i vienos kiauialsts, apvaisintos vieno spermatozoido, t.y. i vienos zigotos (i ia kils terminas monozigotinis), ir genetiniu poiriu yra 100% identiki (su retomis iimtimis). DZ dvyniai isivysto i dviej atskir zigot ir j genetinis tapatumas yra toks pat kaip ir kit broli bei seser (~50%). Tiek MZ, tiek DZ vienos poros dvynius supa ta pati aplinka: jie vystosi toje paioje gimdoje, o gim daniausiai auga toje paioje eimoje. Dvyni tyrimo esm yra palyginti MZ ir DZ dvyni por konkordantikumo laipsn. Konkordantin dvyni pora yra tokia, kurioje abu dvyniai serga ta paia liga (panai pagal ligos fenotip), tuo tarpu toki dvyni, i kuri vienas serga, o kitas yra sveikas, pora bus vadinama diskordantine (fenotipikai nepanai). Jeigu ligos atsiradimui lemiam tak turi aplinka, o ne paveldimumas, MZ dvyni konkordantikumo laipsnis neturt labai skirtis nuo DZ dvyni konkordantikumo, nes jeigu aplinka yra suklusi lig vienam dvyniui, ir antrojo dvynio galimyb susirgti ta paia liga turt bti panai, nesvarbu, ar jie yra genetikai identiki (MZ) dvyniai, ar genetikai gana skirtingi (DZ) dvyniai. Taiau jeigu MZ dvyni ligos konkordantikumas yra didesnis negu DZ dvyni, tai rodo genetini veiksni svarb. Akivaizdu, jog jeigu vienas MZ dvynys susirgo paveldima liga, nes paveldjo ligos genus i tv, tai ir kitas tos paios poros dvynys turjo paveldti tuos paius ligos genus, taigi ir rizik susirgti. i taisykl netinka DZ dvyniams: jeigu vienas i dviej dvyni yra paveldjs ligos gen (ar genus), tai nereikia, kad ir antrasis DZ dvynys bus paveldjs tuos paius ligos genus. Kaip jau minta, DZ dvyni genetinio panaumo laipsnis yra apie 50%, taigi tikimyb, kad kiekvienas polinkio susirgti tam tikra liga genas bus perduotas abiem dvyniams, yra tik 1/2. Keli imt izofrenijos dvyni analiz, atlikta kartu sudjus Vakar Europos ir iaurs Amerikos tyrim duomenis,
94

PSICHIATRIJA parod, jog MZ dvyni konkordantikumas yra 48%, tuo tarpu dizigotini dvyni siekia tik 17%. Tas faktas, kad MZ dvyni izofrenijos konkordantikumo laipsnis beveik tris kartus didesnis negu DZ dvyni, yra svarus argumentas, jog genai turi reikming poveik izofrenijos atsiradimui. vaikinimo tyrimai dar kart patvirtino paveldimumo svarb ir paneig psichodinamin izofrenijos interpretacij. Pagal i prie 35 deimtmeius psichiatrijoje vyravusi teorij izofrenijos atsiradimas buvo siejamas su izofrenogeniniais tvais, netinkamu aukljimu ir eimos aplinka. vaikinimo tyrimai aikiai parod, jog izofrenija sirgusi tv vaikai, vaikinti ir aug eimose, kuriose n vienas i tvi ar kit eimos nari nesirgo psichikos ligomis, rizikuoja sirgti izofrenija ne maiau, negu gyvendami su biologiniais tvais. Jeigu lemiam reikm turt ne paveldimumas, bet psichologiniai eim ypatumai, vaikint psichikos ligoni palikuoni rizika susirgti turt gerokai sumati. Taiau ji nesumaja, tad galima teigti, kad paveldimumas, o ne aplinka yra pagrindin izofrenijos prieastis. Prie panaios ivados buvo prieita ir tyrinjant diskordantini MZ ir DZ dvyni palikuonis. Kokia yra t vaik, kuri tvai ar motinos yra i diskordantins SCZ MZ dvyni poros, rizika susirgti izofrenija? Akivaizdu, jog sergant dvyn psichodinamins izofrenijos teorijos terminais galima pavadinti izofrenogeniniu, bet tai nebt taikoma sveikajam dvyniui ir jo eimai. Pagal psichodinamin teorij ieit, jog galimyb, kad izofrenija serganio dvynio vaikams isivystys psichikos liga, yra ymiai didesn, palyginti su jo sveiko dvynio vaikais. Taiau taip nra. Tiek serganio, tiek neserganio dvynio vaikai rizikuoja beveik vienodai: atitinkamai 16,8% ir 17,4%, tuo tarpu diskordantini dizigotini izofrenijos dvyni atveju serganio dvynio vaik rizika buvo 17,4%, neserganio DZ dvynio vaik tik 2,1%. ie dvyni tyrimai dar kart rodo biologini, o ne psichologini veiksni svarb izofrenijos atsiradimui. Genetiniu poiriu domu tai, kad izofrenijos polinkio genai gali nepasireikti vienoje kartoje (sveikajam dvyniui), taiau gali sukelti lig kitoje kartoje (sveikojo dvynio vaikams). is reikinys vadinamas nevisika gen skvarba (incomplete penetrance). is plaiai paplits biologinis reikinys buvo apraytas beveik prie 80 met, taiau kodl kai kurie genai yra nevisikai skvarbs, tebra neaiku lig iol. Apibendrinant eim, dvyni ir vaikinimo tyrimus galima teigti, jog paveldimumo reikm yra neabejotina. Tad kokia dalis vis izofrenijos prieasi yra nulemta genetini ir kokia kitoki veiksni? Daugiau negu pus (52%) MZ dvyni izofrenijos poiriu yra diskordantiki, t.y. penkiose i deimties izofrenija sergani dvyni
95

PSICHIKOS SUTRIKIM IR LIG ETIOLOGIJA

Bendras populiacinis danis (1%) Pusbroliams, pusseserms (2%) Ddems, tetoms (2%) Sunnams, dukterioms (4%) Ankams (5%) Broliams, seserims (tik vienas bendras tvas) (6%) Tvui, motinai (6%) Seseriai, broliui (9%) Vaikams (13%) Dizigotiniam dvyniui (17%) Vaikui, kurio abu tvai serga izofrenija (46%) Monizigotiniam dvyniui (48%) 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50%

3 pav. Rizika sirgti izofrenija

por tik vienas MZ dvynys serga izofrenija, o j genetikai identiki broliai ir seserys (genetiniai klonai) yra sveiki. Tradicikai dvyni diskordantikumas yra aikinamas tuo, kad genetinio polinkio sirgti neutenka, dar reikia ir aling aplinkos veiksni, kurie skirtingai veikt du MZ dvynius (angl. non-shared environment). Nepaisant dideli pastang (pastaruosius pus imto met tirti vairiausi egzogeniniai veiksniai dieta, geografinis arealas, infekcijos, stresas ir t.t.), kol kas nerasta n vieno aplinkos veiksnio, kuris aikiai didint rizik sirgti izofrenija. Kita vertus, vaikinimo ir diskordantini dvyni vaik tyrimai, aprayti ankstesniame skirsnyje, rodo, jog i esms viskas priklauso nuo paveldimumo, o aplinkos veiksni taka yra minimali. iam prigimties ir aplinkos (angl. nature versus nurture) paradoksui paaikinimo kol kas nra. Panaiai genetiniu-epidemiologiniu poiriu (iskyrus vaikinim) buvo tirtos ir kitos psichikos ligos: dvipol ir vienpol liga, autizmas, alkoholizmas, obsesin-kompulsin liga, dmesio sutrikimo ir hiperaktyvumo sindromai, panikos sutrikimas ir t.t. Visoms be iimties ioms ligoms bdingi tie patys dsningumai kaip ir izofrenijai: 1) kuo artimesnis giminysts ryys su probandu, tuo didesn rizika, be to, toji rizika yra ymiai didesn nei bendras populiacijos danis; 2) didioji dalis atvej yra sporadiniai, taiau yra ir akivaizdi eimini atvej, kai ta paia psichikos liga serga du ir daugiau genetikai susijusi eimos nari; 3) MZ dvyniai rodo ymiai didesn konkordantikumo laipsn palyginti su DZ dvyniais; 4) nemaa dalis MZ dvyni yra diskordantiki, nors aplinkos taka ligos atsiradimui yra neaiki.

96

PSICHIATRIJA

Paprastos (mendelins) ir sudtingos (nemendelins) mogaus genetins ligos

Nepaisant paveldimumo svarbos izofrenijos atsiradimui, i liga genetiniu poiriu labai skiriasi nuo klasikini genetini lig, pvz. pjautuvins anemijos, talasemijos, hemofilijos, mukoviscidozs (cistins fibrozs), Diueno miodistrofijos, Huntingtono ligos. Pastarosios ligos yra vadinamos paprastomis genetinmis ligomis ir j skiriamasis bruoas yra tas, kad visos paprastos ligos yra paveldimos pagal tuos paius dsnius, kuriuos Mendelis daugiau kaip prie imt met atrado tirdamas irnius. Panaiai kaip iedlapi spalva, irni raukltumas ar lygumas, paprastos ligos yra perduodamos i vienos kartos kit pagal autosomin dominantin (Huntingtono liga), autosomin recesin (pjautuvin anemija, mukoviscidoz) ar susijus su lytine chromosoma (Diueno miodistrofija, hemofilija) paveldimumo tip. Paprastos mendelins ligos sudaro tik 2% visos mogaus lig visumos. Likusi didioji dalis (98%) yra vadinamos sudtingomis nemendelinmis ligomis (angl. complex non-Mendelian disorders). Prie j priklauso visos danos psichikos ligos, pradedant izofrenija ir baigiant neuroziniais sindromais, taip pat danos somatins bei infekcins ligos: vairi lokalizacij viai, abiej tip diabetas, istin skleroz, reumatoidinis artritas, psoriaz, astma, tuberkulioz ir t.t. Kaip galima suprasti i pavadinimo, sudting lig paveldimumui aprayti Mendelio dsni neutenka. Nors genetini veiksni taka yra akivaizdi, i lig paveldimumo tipas neaikus. Didioji dalis sudting lig daniausiai yra sporadiniai atvejai, o eiminiai sudaro ma dal (tik ~10% izofrenijos atvej galima laikyti eiminiais). Sudtingoms ligoms bdinga palyginti vlyva pradia. is poymis, kaip ir visi kiti, ivardyti emiau, nra specifinis: kai kurios sudtingos ligos prasideda anksti (astma, autizmas), o paprastos ligos pradia gali bti vlyva (Huntingtono liga), taiau apskritai mendelins ligos pasireikia ymiai anksiau negu nemendelins. Lytinis dimorfizmas (vyr ir moter sergamumas skiriasi pvz., autizmas yra ymiai, 5 k., danesnis tarp berniuk, tuo tarpu depresija tarp moter) yra kitas sudting lig poymis. Lytinio dimorfizmo nereikia painioti su lytinmis chromosomomis sukibusiais poymiais (hemofilija). Viena i svarbesni lytinio dimorfizmo prieasi yra su lytiniais hormonais susij vyr ir moter homeostazs skir97

PSICHIKOS SUTRIKIM IR LIG ETIOLOGIJA tumai. Sudting lig atvej eim analiz parod, jog nuo to, kuris i tv, tvas ar motina, serga, priklausys ir rizika sirgti j vaikams. Pavyzdiui, jeigu dvipole liga serga moteris, galimyb, kad jos vaikai susirgs ia liga, yra didesn negu ta paia liga serganio vyro palikuoni atveju. Viena i svarbiausi nemendelini lig savybi yra dvyni diskordantikumas. Jis ypa retai sutinkamas paprast mendelini lig atveju, taiau yra labai tipikas sudtingoms ligoms. Su dvyni diskordantikumu yra siejama aplinkos taka ligos atsiradimui ji yra minimali didiajai daliai paprast lig, taiau gali bti svarbi sudting lig atveju. Vlgi, aplinkos vaidmuo nra vienaprasmikas: rkymo taka plaui viui ar alergen vaidmuo astmos atsiradimui yra akivaizds, bet, kaip jau minta, izofrenijos ir kit psichikos lig atsiradimui aplinkos reikm tebra nerodyta. I kit mendelini ir nemendelini lig skiriamj poymi galima paminti ligos klinikini poymi vairov ir ligos eig. Paprast lig diagnostika palyginti nesunki, nes visos jos turi specifini poymi, kurie leidia atmesti kitas ligas, tuo tarpu sudting lig klinikinis diapazonas neretai bna labai platus ir diferencin diagnostika kartais gali bti labai sunki. Kai kurioms (bet ne visoms) sudtingoms ligoms bdingi atoslgiai, o kartais ir dalinis arba visikas pasveikimas, kas retai pasitaiko paprast lig atvejais. Tiek klinikini poymi vairove, tiek eigos svyravimais psichikos ligos yra tipikas sudtingos ligos pavyzdys. Sudting ir paprast genetini lig skirtumai yra glaustai apibendrinti 4 lentelje. 4 lentel. Paprast (mendelini) ir sudting (nemendelini) mogaus genetini lig skirtumai
Poymis
Paveldimos pagal Mendelio dsnius Ligos danis populiacijose Dominuoja eiminiai ar sporadiniai ligos atvejai Ligos pradia Lyi skirtumai (sergamumas; klinikiniai ypatumai) Vaik rizika sirgti priklausomai nuo to, kuris i tv serga tvas ar motina Ligos klinikini poymi vairov Monozigotini dvyni diskordantikumas Aplinkos veiksni taka Atoslgiai (remisijos) Visikas pasveikimas

Paprastos ligos
Taip emas (<0.1%) eiminiai Ankstyva Reti Nesiskiria Siaura Labai retas Beveik nra Nebdingos Nebdingas

Sudtingos ligos
Ne Auktas (>0.1%) Sporadiniai Vlyva Dani Skiriasi Plati Danas Yra Bdingos Galimas

98

PSICHIATRIJA Lig skirstymas paprastas ir sudtingas turi didel praktin reikm. Nuo to, kuriai kategorijai priklauso liga, priklausys ir eksperimentin taktika bandant surasti (klonuoti) ligos gen. Paprast lig genus rasti palyginti nesudtinga, todl toki lig ir ret sindrom genai jau skaiiuojami imtais. Sudting lig gen paieka yra ymiai sunkesne ir kol kas retai skminga.

Molekulini genetini mogaus lig tyrim vadas

Molekuliniai genetiniai tyrimai yra pagrsti atskir individ DNR sekos skirtum nustatymu. Normos atveju mogaus somatinse lstelse yra du chromosom rinkiniai, kiekviename po 23 chromosomas. Vienas rinkinys yra paveldimas i tvo, kitas i motinos. Dvi chromosomos i vienos poros yra vadinamos homologinmis. Tokie homologai turi po vien identik gen. Vis vieno rinkinio (genomo) chromosom DNR sekos, sudtos kartu, sudaro apie 3,2 x 109 nukleotid. Tik 5% genomo uima baltymus koduojantys genai, kuri mogus turi ~35 000, o visa kita genomo dalis susideda i vairaus evoliucinio balasto. moni DNR sekos yra panaios: dviej individ DNR sek tapatumas, priklausomai nuo genomo dalies, svyruoja tarp 99,7% ir 99,9%, t.y. i 1000 nukleotid skiriasi tik 13. Nukleotid sekos skirtumai yra vadinami gen polimorfizmu. Gen polimorfizmas gali bti keli ri: vieno nukleotido pakaita (pavyzdiui, seka ATACTACAGCAG ir seka ATACTGCAGCAG), nukleotid trkumas (ATACT CAGCAG), nukleotido intarpas (ATACTAGCAGCAG) ar pasikartojani sek ilgi skirtumai (ATACTACAGCAG; ATACTACAGCAGCAGCAG; ATACTACAGCAGCAGCAGCAG). Tokie gen polimorfizmo variantai yra vadinami aleliais. Palyginti maas santykinis skirtumas tarp keli individ genom yra gana didelis absoliuiu dydiu, nes per vis genom susidaro imtai tkstani skirting nukleotid. Jeigu genetiniai-epidemiologiniai tyrimai rodo, kad liga bent i dalies yra paveldima, genetinis ligos pradas turi bti susijs su DNR sekos pokyiais. Ligos molekulinio genetinio tyrimo esm yra surasti tai ligai specifinius DNR sekos skirtumus. DNR sekos polimorfizmai, kuri buvimas vienaprasmikai lemia lig, vadinami genetinmis mutacijomis. Mutacij pavyzdiai yra nukleotid pakaitos arba trkumai chloro kanalo gene, esaniame ilgajame 7 chromosomos petyje, kurie sukelia mukoviscidoz (cistin fibroz), arba nestabilieji trinukleotidai trumpajame 4 chromosomos petyje, sukeliantys Huntingtono lig.
99

PSICHIKOS SUTRIKIM IR LIG ETIOLOGIJA Galima iskirti tokias molekulini genetini tyrim grupes: Gen sukibimo (angl. genetic linkage) tyrimai. Gen ssajos (angl. genetic association) tyrimai. Citogenetiniai tyrimai. Gen sukibimo tyrimai atliekami eimose, kuriose yra bent du ta paia liga sergantys asmenys (pvz., du vaikai). Kuo toki ligoni yra daugiau, tuo eima yra informatyvesn gen sukibimo analizs poiriu. Sukibimo tyrimai naudojami tuo atveju, kai inoma, jog liga bent i dalies yra genetin, taiau konkrets genai ir genetiniai ligos mechanizmai nra aiks. Sukibimo analizs tikslas nustatyti ligos geno adres, t.y. chromosomos viet, kurioje yra toks genas. Tokios sukibimo vietos daniausiai yra gana plaios ir gali siekti 1030 milijon nukleotid, kurie gali koduoti imtus gen. Sukibimo analiz atliekama naudojant aukiau apraytus gen polimorfizmus, kurie sukibimo tyrime kartais dar vadinami molekuliniais genetiniais ymekliais. ymekliai parodo, kuri i dviej homologini tvini ir kuri i dviej homologini motinini chromosom buvo perduota kiekvienam i vaik. Kiekvienas vaikas paveldi vien homologin chromosom i tvo ir vien homologin chromosom i motinos. Kuri i dviej tvini/dviej motinini homologini chromosom bus perduota kiekvienam i vaik, lemia atsitiktinumas. Jeigu tiriamoji chromosoma neturi jokios takos ligos atsiradimui, nemanoma velgti jokio jos perdavimo dsningumo, t.y. numatyti, kuris i dviej ios chromosomos tvini/dviej motinini homolog buvo perduotas sergantiems vaikams, kuris sveikiems vaikams. Prieingu atveju, t.y. jeigu tiriamoji chromosoma turi takos ligos atsiradimui, vienas jos tvini ar motinini homolog turi bti randamas tik pas serganius vaikus, o kitas tik pas sveikus vaikus. Sukibimo analizs esm nustatyti, kurios i sergani vaik tvini ar motinini homologini chromosom sutampa (i chromosom neturt bti paveldj sveiki vaikai). Kitaip tariant, sergani vaik fenotipiniai panaumai, t.y. liga, yra slygoti genotipo panaumo. Ir atvirkiai, fenotipo skirtumai (vieni vaikai serga, kiti sveiki) yra nulemti j genetini skirtum. Konkretus pavyzdys, parodantis dviej ri ymeklius, nesukibusius su liga ir sukibusius su liga, pateiktas 4 paveiksle (108 psl.). Gen sukibimo tyrimai bt paprasti, jeigu kiekvienai homologini chromosom porai utekt vieno molekulinio genetinio ymeklio, deja, j reikia deimtis kart daugiau. Lytini lsteli brendimo (mejozs) metu vyksta homologini chromosom rekombinacija chromosomos i tos paios poros (pvz., chr 17A ir 17B) apsikeiia homologiniais fragmentais. Tokios rekombinuotos 17 chro100

PSICHIATRIJA mosomos viena dalis bus kilusi i 17 chromosomos A, o kita dalis i 17 chromosomos B.Vienas molekulinis ymeklis gali palyginti patikimai atstovauti 1020 milijon nukleotid chromosomos fragmentui. Tad jeigu vidutins chromosomos ilgis yra 150 milijon nukleotid, tokios chromosomos sukibimo analizei reiks bent deimt molekulini ymekli. Visam mogaus genomui (3,2109 nukleotid) itirti pastaruoju metu naudojama apie 300 ymekli. Tokia sisteminga viso genomo sukibimo analiz yra vadinama genomo skenavimu (angl. genome scanning). I vienos eimos toli siekiani ivad apie gen sukibim negalima padaryti (nebent tai bt labai didel eima), taiau jeigu itiriama kelios deimtys panai eim ir didiojoje j dalyje nustatomas tos paios chromosomos tos paios ligos dsningumas, galima manyti, kad ligos genas yra btent toje chromosomoje. Kaip jau buvo minta, gen sukibimo analiz dar nenurodo konkretaus geno, kuris sukelia lig arba padidina rizik ja susirgti. Radus gen sukibimo region, reikia itirti visus tame regione esanius genus, kuri gali bti deimtys, o kartais ir imtai. iame etape, kuris vadinamas poziciniu klonavimu, atliekama detali sukibimo regione esani gen analiz siekiant surasti specifin genetin pakitim, arba mutacij, kuris bt bdingas tik sergantiems individams, o sveikiems ne. Tokie mutav genai produkuoja nevisaverius baltymus (receptorius, fermentus, struktrinius baltymus ir t.t.), kurie negali deramai atlikti savo funkcijos lstelje. Gen mutacijos daniausiai randamos paprast mendelini lig ir kai kuriais eiminio tipo sudting nemendelini lig atvejais. Pavyzdiui, gali bti eiminio tipo krties vys ir BRCA1 bei BRCA2 (BRreast Cancer sutrumpinimas) gen mutacijos arba eimin ankstyvos pradios Alzheimerio liga ir presenilino gen (PS1, PS2) mutacijos. Kaip jau minta, eiminio tipo nemendelins ligos yra gana retos, didioji susirgim jomis dalis yra sporadiniai atvejai, tad ir genetinio sukibimo taisykls taikymas sudtingoms ligoms yra gana ribotas. Sudting nemendelini lig grupei ymiai tipikesni yra DNR polimorfizm danio skirtumai. Tokie polimorfizmai nra specifiki ligai, jie gali bti randami ir pas sveikus asmenis, taiau palyginti su sveikais sergani asmen grupje tas pats DNR polimorfizmas rodo visai kit aleli dan. Pavyzdiui, geno, koduojanio apolipoprotein E, alelio e4 danis Alzheimerio liga sergani asmen grupje yra 40%-50%, tuo tarpu tarp ia liga nesirgusi asmen tik 15%. io ApoE e4 alelio neutenka ligai sukelti, taiau jis akivaizdiai didina rizik susirgti Alzheimerio liga. Aleli danio lyginimas sveik ir sergani asmen grupse yra gen ssajos esm (r. 5 pav., 108 psl.). Gen ssaja daniausiai naudojama sporadiniams ligos atvejams tirti
101

PSICHIKOS SUTRIKIM IR LIG ETIOLOGIJA ir iuo metu yra viena i pagrindini molekulini genetini tyrim bd, kuriais tiriamos sudtingos ligos. Pastaruoju metu manoma, kad sudtingas nemendelines ligas daniausiai sukelia ne vienas genas (kartais tokie genai vadinami didiaisiais genais), bet polinkio genai (maieji genai). Liga atsiranda, kai organizme susikaupia kritin mas toki polinkio gen patogenini variant, i kuri kiekvienas tik neymiai padidina rizik susirgti. Akivaizdu, kad toki ligos gen variant galima rasti ir pas visikai sveikus asmenis. Gen ssaja daniausiai taikoma konkretiems genams. Kiekvienam genui itirti reikia bent keli polimorfizm, nes vienas polimorfizmas reprezentuoja tik palyginti siaur 15 tkstani nukleotid fragment (vidutinis geno ilgis yra 2040 tkstani nukleotid). Genai kandidatai (angl. candidate genes) yra tokie genai, kuri koduojami baltymai gali kaip nors bti susij su ligos etiopatogeneze. Pavyzdiui, iekant polinkio sirgti izofrenija gen, dopamino receptori genai yra ymiai tinkamesni kandidatai ssajos tyrimui negu keratino arba insulino genai. Pastarieji du genai tiesiogins takos smegen veiklai neturi, ir apskritai, nei keratinas, nei insulinas nra sintetinami smegenyse. Tuo tarpu dopamino sistema yra ypa svarbi normaliai smegen veiklai. Negana to, seniai inoma, kad dopamino mimetikai (amfetaminas) gali sukelti psichoz ir kad antipsichoziniai vaistai blokuoja dopamino receptorius, taip pat kad dopamino receptori skaiius bent dalies izofrenija sergani moni smegen poievio branduoliuose yra padidjs. Tam tikri dopamino sistemos gen variantai (aleliai) gali bti aktyvesni ir sintetinti daugiau dopamino receptori, o tai gali didinti rizik sirgti izofrenija. Serganij izofrenija grupje tokio alelio danis turt bti didesnis palyginti su sveik individ grupe. Vykusi gen kandidat atranka yra viena i pagrindini ssajos tyrim skms garantij. Gen ssajos ir gen sukibimo palyginimas pateiktas 5 lentelje. 5 lentel. Gen sukibimo ir gen ssajos palyginimas
Skiriamieji poymiai
Tyrimo objektas Molekulinis genetinis ymeklis ymekliai turi bti idstyti kas Labiausiai tinkami surasti (klonuoti) Labiausiai tinkami tirti

Gen sukibimas
eimos su keliais tos paios ligos atvejais Daniausiai nesusijs su konkreiu genu 1020 milijon nukleotid Lig lemianius, didiuosius ligos genus Paprastas mendelines ligas ir eiminius sudting lig atvejus

Gen ssaja
Atskiri individai, daniausiai sporadiniai ligos atvejai Daniausiai susijs su konkreiu genu 15 tkstanius nukleotid Polink sirgti didinanius, mauosius ligos genus Sudtingas nemendelines ligas

102

PSICHIATRIJA Be gen sukibimo ir ssajos tyrim, dar reikia paminti citogenetinius tyrimus. Citogenetini tyrim tikslas nustatyti, ar nra chromosom pertekliaus (pvz., 21 chromosomos trisomija sukelia Downo sindrom), chromosom stygiaus (pvz., tik viena X chromosoma pas moteris yra Turnerio sindromo prieastis), chromosomos segment delecij (ikritim) ar duplikacij (padvigubjim), taip pat chromosomini translokacij, kurios atsiranda dl nehomologini chromosom rekombinacijos, kai, pavyzdiui, 1-os chromosomos dalis prikimba prie 12-os chromosomos. Visi ie chromosominiai nukrypimai vienu ar kitu bdu sutrikdo dviej to paties geno kopij (diploidinio genomo) pagrst lstels homeostaz. Chromosomos dalies padvigubjimas ar trkumas rodo, kad toje srityje esani gen perprodukcija arba nepakankama produkcija gali bti viena i ligos prieasi. Toki kiekybini geno aktyvumo (ekspresijos) pokyi galima rasti ir nesant struktrini chromosom pasikeitim, ir tai priklauso nuo geno reguliacini mechanizm. Chromosominiai nukrypimai rodo, kuri gen aktyvumo reguliavimas gali bti sutriks ligos atveju. Gen polimorfizmas, turintis takos geno aktyvumui, gali bti tiriamas ssajos tyrimais. Jeigu rekombinuoja nehomologins chromosomos ir translokacija vyksta koduojaniame gene, tokio geno seka bus suardyta. Akivaizdu, jog toks genas negals sintetinti tinkamo baltymo. Ityrus translokacijos viet ligoni chromosomose, galima identifikuoti paeist gen, kuris bt geras genas kandidatas ssajos tyrimams, analizuojant atvejus, kai nra joki chromosomini defekt ir kai genetiniai pakitimai gali bti ymiai subtilesni (takins mutacijos, keli nukleotid ikritimai ar intarpai). Tiek akivaizds, viesiniu mikroskopu matomi translokaciniai pokyiai, tiek vieno nukleotido pakitimai, kuri nebt manoma nustatyti net atominiu mikroskopu, gali bti vienodai svarbs ligos atsiradimo poiriu. Tad gana reti citogenetiniai pakitimai gali rodyti danai pasitaikanius, rizik sirgti didinanius molekulinius genetinius pokyius.

Molekuliniai genetiniai izofrenijos tyrimai

Molekuliniai genetiniai izofrenijos tyrimai buvo pradti madaug prie 1520 met, o iuo metu psichiatrin genetika yra viena i spariausiai besivystani biologins psichiatrijos ak. eiminiams izofrenijos atvejams yra taikoma gen sukibimo analiz. Nors kol kas nra surastas (klonuotas) n vienas izofrenijos genas, i sukibimo
103

PSICHIKOS SUTRIKIM IR LIG ETIOLOGIJA analizi, atlikt vairiose pasaulio laboratorijose, akivaizdu, kad izofrenijos genas yra ne vienas, kad toki gen gali bti palyginti daug. Dabartiniai rezultatai leidia tiktis, kad polinkio sirgti izofrenija genai gali bti lokalizuoti iose chromosomose: 22q11-q12 (22 chrom ilgojo [q] peties 1122 segmentuose), 6p2422 (6 chromosomos trumpojo [p] peties 2422 segmentuose), 8p22p21, 6q, 13q14.1q32, 5q21q31, 10p15p11, 1q21q22, 1q32, Xp11 ir t.t. (r. 6 pav., 110 psl.). Reikinys, kai panai ar identik lig gali sukelti visikai skirtingi genai, yra vadinamas genetiniu heterogenikumu. Manoma, kad izofrenija genetiniu poiriu yra labai heterogenika liga. Didioji dalis sudting lig yra heterogenikos, tuo tarpu didioji dalis paprast mendelini lig yra genetikai homogenikos. Pavyzdiui, kad ir kokioje pasaulio dalyje bt diagnozuojama Huntingtono chorja, visais atvejais ji bus sukelta vieno ir to paties geno, esanio trumpajame 4 chromosomos petyje (4p16.3). Heterogenikumas labai apsunkina konkretaus ligos geno identifikavim. Pavyzdiui, jeigu kiekvienam genui surasti reikia, tarkime, 100 informatyvi (bent du ligos atvejai toje paioje kartoje) eim ir yra trys skirtingi ligos genai, tai jiems surasti reiks jau 300 eim. Jeigu toki gen yra 30, teorikai reikt jau 10030=3000 eim. O jeigu izofrenijos polinkio gen yra 300? iuo metu nra metod, kurie leist nustatyti, koks yra izofrenijos gen skaiius ir kiek gali bti genetini izofrenijos ri. Labai tiktina, kad izofrenija yra ne viena liga, o kompleksas keleto lig, kuri kol kas negalima atskirti klinikiniais metodais. Panaiai yra buv XX a. pradioje su maakraujyste, kurios vairiausi sindrom (pjautuvins, sukeltos vitamino B12 stokos , aplastins, hemolitins ir t.t.) nebuvo galima iskirti be objektyvi laboratorini tyrim. Sporadiniai ligos atvejai tiriami gen ssajos, bdu toki izofrenijos tyrim kiekvienais metais atliekama imtais. Taiau, kaip ir tiriant sukibim, lig iol nerasta n vieno polinkio sirgti izofrenija geno. Tarp kandidat tokius polinkio genus gali bti dopamino D3 receptoriaus (DRD3), serotonino 2A receptoriaus (HTR2A) ir katechol-O-transferazs (COMT) genai, kurie yra labai svarbs normaliai smegen veiklai. Nepaisant statistikos duomen, bylojani, kad i trij gen aleliai gali turti takos izofrenijos atsiradimui, yra tam tikr neaikum. HTR2A genas yra polimorfikas 102-o nukleotido pozicijoje, vienas i aleli yra timinas (T), o kitas citozinas (C) (pats polimorfizmas yra ymimas T102C). 102T ir 102C aleli danis izofrenija sergani asmen grupje, palyginti su kontroline grupe, skiriasi statistikai patikimai, taiau is gen polimorfizmas nekeiia amino rgi sekos serotonino 2A receptoriaus variantuose, t.y. receptoriai, koduojami 102T ir 102C, alelio amino sekos poiriu yra
104

PSICHIATRIJA identiki. Kol kas neinoma, kaip DNR sekos skirtumai iame gene slygoja funkcinius skirtumus. Ne maiau mslingi yra ir DRD3 geno tyrimo rezultatai. is genas yra polimorfikas 9-a aminorgt koduojanioje geno dalyje ir todl vienas io geno alelis ioje pozicijoje turi serin, o kitas glicin (Ser9Gly). Sudjus vairi laboratorij atlikt keli deimi tyrim duomenis, paaikjo, jog Ser9 ir Gly9 aleli danis izofrenija sergani ir sveik asmen grupse yra panaus, taiau labai skiriasi ligoni grups ir sveik asmen grups homozigotini (Ser/Ser ir Gly/Gly) ir heterozigotini (Ser/Gly) individ proporcijos. Kodl ligoni grupje yra abiej aleli homozigotini individ perteklius, nra aiku (vienos ries homozigot perteklius bt lengvai paaikinamas geno varianto recesyvumu). Katechol-Omethyltransferazs, kuri inaktyvuoja dopamin, noradrenalin ir adrenalin, genas 108 aminorgties padtyje yra polimorfikas ir gali koduoti arba funkciniu poiriu aktyvesnio COMT fermento turint valin (Val), arba maiau aktyvaus fermento 108 pozicijoje turint metionin (Met). Kelios, taiau ne visos, gen tyrusios laboratorijos nustat, jog COMT geno Val alelis yra daniau sutinkamas izofrenijos grupje negu Met alelis. Be jau mint gen kandidat, yra tiriama daug vairi gen, koduojani baltymus vairiausioms neuron signal perdavimo sistemoms: kiti dopamino (iuo metu yra inomi 5 atskiri dopamino receptori tipai), serotonino, glutamato, -aminosviesto rgties ir t.t. Visos ios sistemos rodo vienokius ar kitokius pakitimus serganij izofrenija smegenyse, tik nra aiku, ar neurocheminiai sutrikimai atspindi pirminius pokyius, ar yra tik toki pokyi padarinys; ar tai kompensaciniai pokyiai smegenyse, ar jie sukelti genetini nukrypim, ar aplinkos veiksni. Tarp kit paskutiniuoju deimtmeiu plaiai tiriam gen yra ir genai, susij su smegen vystymusi, ypa neuron augimu. Net labai mai nukrypimai nuo normalios toki gyvybikai svarbi gen funkcijos gali bti bding izofrenijai, nors ir nespecifini pokyi (padidjusi onini skilveli, sumajusi smilkinini ievs skili, citoarchitektrini anomalij kaktinje ir smilkininje skiltyse bei hipokampe) prieastis. izofrenijos atveju buvo nustatyta ir citogenetini chromosomini nukrypim. I toki galima paminti pavienius atvejus, kai izofrenija sergantiems asmenis buvo nustatyta dalin 5q11-13 trisomija (i 5-os chromosomos ilgojo peties 1113 segment buvo rastos trys kopijos, normos atveju turt bti dvi); 5p14.1 trisomija; 2-os ir 18-os chromosom translokacija t(2;18)(p11.2; p11.2) (antruose skliaustuose nurodomi abiej chromosom segmentai, kuriuose vyko translokacija), 1-os ir 7-os chromosom translokacija t(1;7)(p22;q22). Prie deimtmet buvo aprayta daugiaak, keturias
105

PSICHIKOS SUTRIKIM IR LIG ETIOLOGIJA kartas apimanti kot eima, kurioje beveik tredalis nari sirgo izofrenija ar kit tip endogeninmis psichozmis. Beveik pas visus serganius asmenis buvo rasta 1-os ir 11-os chromosom translokacija t(1; 11)(q42.1;q14.3). Nuodugniai ityrus translokacijos viet nustatyta, jog 1-oje chromosomoje buvo paeisti net du genai, pavadinti DISC1 ir DISC2 (DISC Disrupted In Schizophrenia). Kol kas nra aiku, ar i gen paeidimas yra specifinis tik iai eimai, ar jis turi takos ir kit izofrenijos atvej atsiradimui. I kit chromosomini pokyi, rast pas izofrenija serganius ligonius, galima paminti 9-os ir 4-os chromosom segment inversij (inv 9p11-9q13; inv 4p15.2-q21.3), taip pat vairius lytini chromosom pakitimus. Vienas i domiausi citogenetini izofrenijos tyrim radini yra tas, kad 1,52 milijon nukleotid delecija 22 chromosomos ilgojo peties 11.2 segmente (22q11.2) tarp serganij izofrenija yra ymiai danesn nei tarp psichikos ligomis nesirgusi individ. 22q11.2 mikrodelecijos sukelia struktrinius smegen pokyius ir daugiau kaip 10% toki delecij neiotoj suserga izofrenij panaia psichoze. Daugiau nei 6% vaik izofrenijos atvej yra susij su 22q11.2 delecijomis. I naujesni psichiatrijos molekulini genetini tyrim krypi galima paminti farmakogenetik. Gerai inoma, jog skirtingi individai labai vairiai reaguoja identikas to paties vaisto dozes. Toki reakcij spektras gali svyruoti nuo atsako nebuvimo iki medikamentins intoksikacijos ir rimt nepageidaujam reikini. Veiksminga vaisto doz priklauso nuo amiaus, lyties, svorio, mitybos ypatum, rkymo, alkoholio vartojimo. Be vis i aspekt, dar yra ir genetinbiochemin organizmo individualyb. Vien individ genai sintetina labai aktyvius kepen fermentus, kurie greitai metabolizuoja medikamentus, kit fermentai dl savo genetini ypatum vaistus inaktyvuoja ltai. Pavyzdiui, buvo nustatyta, jog atipinio antipsichozinio preparato klozapino koncentracija skirting ligoni plazmoje skyrsi iki 45 kart. Ta pati vaisto doz gali bti nepakankama vieniems ligoniams ir toksika kitiems. Net jeigu vaisto koncentracija plazmoje yra vienoda, ta paia liga, pvz. izofrenija, sergantiems monms to paties vaisto poveikis gali bti labai skirtingas. Viena i gydymo atsako skirtumo prieasi gali bti vaisto ir jam specifinio receptoriaus sveika. Skirtingi genetiniai to paties receptoriaus variantai gali skirtingai veikti lstels atsak vaist. Anksiau minti dopamino ir serotonino receptori genetiniai skirtumai gali lemti vieno ar kito neuroleptiko gydomj poveik. inant genetinius individo ypatumus, galima tiksliau prognozuoti, koks vaistas (pvz., haloperidolis ar klozapinas) ir kokia jo doz (pvz., 2mg ar 5mg haloperidolio) turi bti skirta kiekvienam konkreiam ligoniui, kad kuo greiiau bt pasiektas gydo106

PSICHIATRIJA masis poveikis ir ivengta nepageidaujam reikini (pvz., vlyvosios diskinezijos). Farmakogenetikos tikslas isiaikinti genetinius veiksnius, kurie lemia skirting individ reakcij vaist ir kurie padt numatyti vaisto veiksmingum, toksikum ir kitus nepageidaujamus reikinius, t.y. optimizuoti gydym. Kita nauja molekulins psichiatrijos aka yra psichiatrin epigenetika. Kitaip nei tradicin genetika, kurios pagrindinis tikslas yra rasti ligai bdingus struktrinius DNR sekos pakitimus, epigenetika tiria funkcinius gen ypatumus, t.y. veiksnius, reguliuojanius geno aktyvum. Kad lstel normaliai funkcionuot, nepakanka vien normalios, nemutavusios gen DNR sekos. Tokios DNR sekos yra tik genetinis potencialas, o kaip is potencialas realizuosis, priklauso nuo epigenetini veiksni. Genetiniai nukleotid sekos ypatumai lemia, koks baltymas bus pagamintas (kokybinis aspektas), tuo tarpu epigenetin reguliacija lemia, kiek tokio baltymo bus pagaminta (kiekybinis aspektas). Epigenetins izofrenijos teorijos pranaumas yra tas, kad ji gali lengviau negu genetin teorija paaikinti vairius nemendelinius ligos ypatumus, idstytus pirmoje lentelje. Apibendrinant molekulinius genetinius izofrenijos tyrimus tenka pripainti, kad ios, nors ir daug adanios, srities laimjimai kol kas yra kukls. Nepaisant dideli pastang, kol kas nerasta n vieno geno, kuris vienaprasmikai bt susijs su izofrenijos atsiradimu. Tokie sunkumai yra bdingi ne tik izofrenijos, bet ir vis kit sudting nemendelini lig tyrimams. Kita vertus, genetika yra viena spariausiai besivystani mogaus biologijos srii, jau yra iaikinta didioji mogaus genomo dalis. Molekuliniai ir genetins statistikos metodai tobulja ypa spariai ir kai kuri iuo metu mokslinse laboratorijose atliekam kasdieni tyrim dar visai neseniai buvo nemanoma net sivaizduoti. Galima tiktis, kad per kelis ateinanius deimtmeius bus iaikinti molekuliniai genetiniai psichikos lig mechanizmai ir molekulin psichiatrija taps svarbia klinikins psichiatrijos dalimi. Atliekant gen sukibimo analiz yra tiriama, kaip molekulini genetini ymekli variantai (aleliai) buvo perduoti i tv vaikams ir ar yra ryys tarp genetini ymekli ir ligos fenotipo. Pateiktoje eimos schemoje (r. 4 pav., 108 psl.) rodykle paymtas izofrenija sergantis probandas, kuris turi tris izofrenija serganius ir tris sveikus sibsus (sibsas yra bendras terminas broliams ir seserims pavadinti i angl. sisters and brothers). Be to, probando dd ir teta i tvo puss taip pat serga izofrenija. Juodos figros izofrenija sergantys asmenys, baltos sveiki asmenys; kvadratai ymi vyrik lyt, apskritimai moterik. Paveiksle parodyta, kaip susij dviej genetini ymekli (1 ymeklis, 2 ymeklis) aleliai. Aleliai patogumo dlei
107

PSICHIKOS SUTRIKIM IR LIG ETIOLOGIJA

Markeris 1 Markeris 1

13 42

23 13

13 12

23 13

14 56

Markeris 1 Markeris 2

12 15

34 36

13 16

13 35

12 36

24 16

34 15

4 pav. Gen sukibimo principas

yra ymimi skaiiais, kiekvienas skaiius atitinka atskir DNR sekos variant. Pirmojo ymeklio aleliai nerodo jokio ryio su ligos fenotipu. Tuo tarpu antrasis ymeklis aikiai siejasi su ligos fenotipu, nes vienas i jo aleli (4 paveiksle is alelis yra rmintas) randamas tik pas serganius asmenis, iskyrus probando tv, kuris, nors pats ir nesirgo, taiau galjo perduoti ligos genus savo vaikams. Jeigu panaus antrojo ymeklio ryys su liga yra nustatomas ir kitose izofrenija sergani asmen eimose, galima manyti, kad ligos genas yra 1020 milijon nukleotid, supani antrj ymekl, srityje. Probando tvas yra nevisikos izofrenijos geno skvarbos pavyzdys.

Genas 1 Genas 2

11 11

13 12

23 11

12 11

22 13

14 11

23 12

12 11

22 12

Genas 1 Genas 2

22 12

24 11

12 22

23 12

13 11

14 11

24 12

22 11

12 11

Genas 1 Genas 2

12 22

23 12

22 12

13 23

12 12

14 12

23 22

22 12

12 12

Genas 1 Genas 2

12 22

14 23

13 23

22 13

23 22

24 12

14 12

11 22

12 22

5 pav. Gen ssajos principas

108

PSICHIATRIJA Gen ssajos esm palyginti geno aleli dan ligoni ir sveik asmen grupse (r. 5 pav., 108 psl.). Tiek ligoniai (juodos figros), tiek sveiki asmenys (baltos figros) yra genetikai nesusij individai. Ligoni susirgimas daniausiai bna sporadinis. Kaip ir pirmojoje schemoje, aleliai yra paymti skaiiais, kiekvienas skaiius atitinka atskir DNR sekos variant. 6 lentel.
Alelis Pirmojo geno aleli danio pasiskirstymas
Ligoni grupje Alelis 1 Alelis 2 Alelis 3 Alelis 4 28% (10/36) 47% (17/36) 14% (5/36) 11% (4/36) Sveik asmen grupje 33% (12/36 42% (15/36) 14% (5/36) 11% (4/36) Skirtumas tarp grupi 5% 5% 0% 0%

Antrojo geno aleli danio pasiskirstymas

Ligoni grupje 75% (27/36) 22% (8/36) 3% (1/36) Sveik asmen grupje 25% (9/36) 64% (23/36) 11% (4/36) Skirtumas tarp grupi 50% 42% 8%

Pirmojo geno aleli skirtumai ligoni ir sveik asmen grupje yra labai panas, todl maai tiktina, kad is genas turi kokios nors takos ligos atsiradimui. Antrojo geno aleli pasiskirstymas ligoni ir kontrolinje grupse labai skiriasi, todl galima spti, kad is genas yra susijs su ligos etiologija. io geno pirmasis alelis (ymiai daniau sutinkamas tarp ligoni) turi turti neigiamos takos geno funkcijai, o tai ir slygoja io geno ssaj su liga. Schemoje parodytos labai maos grups; iuolaikiniams ssajos tyrimams yra naudojami imtai, o kartais ir tkstaniai sergani ir sveik individ.

109

PSICHIKOS SUTRIKIM IR LIG ETIOLOGIJA

5p13 -p14 1q21 -q22 1q32 -q41 1 2 3 10p15 -p11 13q14 -q32 10 11 12 13 14 4 5 5q21 -q31 6

6p24 -p22

8p22 -p21

9q21 -q22 9

15q15

15 Xp11 22q11

16

17

18

19

20

21

22

23

24

6 pav. Chromosom vietos, kuriose gali bti izofrenijos genai

110